SE409709B - Forfarande for framstellning av 1,4-bensodiozepinderivat - Google Patents

Forfarande for framstellning av 1,4-bensodiozepinderivat

Info

Publication number
SE409709B
SE409709B SE7306128A SE7306128A SE409709B SE 409709 B SE409709 B SE 409709B SE 7306128 A SE7306128 A SE 7306128A SE 7306128 A SE7306128 A SE 7306128A SE 409709 B SE409709 B SE 409709B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
group
phenyl
derivative
methyl
hydroxy
Prior art date
Application number
SE7306128A
Other languages
English (en)
Inventor
W Milkowski
R Budden
S Funke
R Huschens
H-G Liepmann
W Stuhmer
H Zeugner
Original Assignee
Kali Chemie Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kali Chemie Ag filed Critical Kali Chemie Ag
Publication of SE409709B publication Critical patent/SE409709B/sv

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/5545—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having eight-membered rings not containing additional condensed or non-condensed nitrogen-containing 3-7 membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D245/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D245/04—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D245/06—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

7306128-s 2 rak eller förgrenad, eller R3 och Ru betecknar tillsammans en eventu- ellt med en syre- eller kväveatom avbruten alkylengrupp, som, när det rör sig om en kväveatom, kan bära en lågmolekylär alkylgrupp, en ure- ido-, en lågmolekylär, rak eller grenad alkyl-, eller en fenylureido- grupp, en ftalimidogrupp, en lågmolekylär alkoxikarbonylaminogrupp, en alkyl- eller fenyluretangrupp eller en NHC0-R5-grupp, vari R5 be- tecknar en lågmolekylär alkylgrupp eller en eventuellt substituerad fenylgrupp och A och B betecknar fenylrester, som eventuellt kan vara substituerade med en eller 2 substituenter, nämligen nitro, trifluor- metyl, halogen, alkyl, alkyltio eller alkoxi och i vilka eventuellt två närliggande kolatomer i fenylresten kan vara sammanbundna med den alkylendioxigrupp, såväl som syraadditionssalter därav.
Som lågmolekylära alkylrester för vilka Rl står i den allmänna formeln, kan t.ex. nämnas metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl,s.-bu- tyl, t.-butyl- amyl, hexyl. Lågmolekylär cykloalkyl kan vara cyklopen- tyl, cyklohexyl eller cyklopropylmetyl. Bensenringarna A och B kan in- nehålla en eller flera lika eller olika substituenter, t.ex. nitro, trifluormetyl, halogen (klor, brom, fluor och jod), alkyl (t.ex. metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl eller s.-butyl) och alkoxi (t.ex. me- toxi, etoxi, propoxi och butoxi).
Från litteraturen är det känt att föreningar med benso-l,ß-di- azepin-struktur utgör värdefulla läkemedel (s. Burger, Medicinal Che- mistry, (1970), 3:e upplagan).
Benso-1,H-diazepinföreningarna med den allmänna formeln I är hittills inte beskrivna. De nya föreningarna har en värdefull inverkan på det centrala nervsystemet. Substanserna har antikonvulsiva, sedati- va, muskelavslappnande såväl som lugnande verkan. Detta har kunnat vi- sas med farmakologiska standardförsök på små försöksdjur. i, De nya föreningarna särskiljer sig överraskande mycket speciellt genom god fördragbarhet (terapeutisk bredd) jämfört med handelspreparat.
Undersökningarna omfattar bestämning av följande aktiviteter: 1. Prövning av antikonvulsiva egenskaper: a) Elektrochockanfall: ššššš:-----+f- Undersökningssubstanserna prövades efter peroral administrering till grupper om vardera 5 möss i logaritmiska doseringsavstånd :av 0,l673 (Hackenberg, U. och H. Bartling, Naunyn-Schmiede- berg's Arch.exp.Path. u. Pharmak. gäâ, N37-H63 (1959)). En tim- me efter administreringen fästes 2 elektroder på djurens öron, och den elektriska kretsen slöts. Uppträdandet el1er-ávsakna- 7306128-Sid den av toniska extensoranfall registrerades, och den procen- tuella skyddsverkan mot anfallet beräknades. b) Pentetrazolkramp: Metod: Undersökningssubstanserna administrerades även denna gång i logaritmisk dosering (avstånd 0,l673) till grupper om vardera möss per os. 60 minuter efter administreringen av försöks- substansen injicerades pentetrazol subkutan i en dos av 100 mg/kg. Bíldningen av kloniska och toniska konvulsioner och död betraktades M5 minuter. Den totala observationstiden sträcktes ut upp till 3 timmar. Skyddsverkan mot konvulsion och död bestämdes genom samtidigt utförda kontrollförsök. Den effektiva dosen ED50 mot konvulsioner beräknades med sannolik- hetskalkyl från log. doseringskurvor. 2. Undersökning_av antiaggressiva egenskaper hos den på elektrisk våg till kramp retade musen: EE-LÉEÉ Tedeschi, R.E. et al. J.Pharmacol.Exptl.Therap. lgä, 28 (1959). 1 timme efter administrering per os av provsubstansen undersök- tes enligt den ovan angivna metoden 8 muspar per dos i kramptestet.
Det logaritmiska doseringsavståndet var ävenledes 0,l673. Retningstiden var 3 minuter. 3. Prövning av narkoseptoniserande egenskaper efter administre- ring av hexobarbital: MBL? Provsubstanserna administrerades logaritmiskt i dosavstånd av 0,332U per os. 30 minuter efter administreringen gavs hexobarbital i en dos av 65 mg/kg i.v.. Sömntíden mättes. ED5O = 30 minuter aidoläge.
R. Akut toxicitet: p D Den akuta toxiciteten bestämdes efter administrering en gång per os på vita fastande NMRI-möss. Beräkningen skedde med metoden enligt Litchfield, J.T. and F.Wi1coxon (J.Pharmacol.Expt1.Therap. gå, 99 (191l9). 7306128-s T a b e 1 1 1 Försöksresultat vid genómföring av testet med LD Elektro- Pentet- Kramp- Narkos- 50 check razol möss potenti- gfiâí ' Subst. kramp Subst. eríng mg/kg ååo. E50. ååo. Subst. so so 50 gå* 1 50 7-klor-1-metyl-2- acetylamínometyl-5- -fenyl-2,3-dihydro- lH-l,4-bensodiaze- pin-hydroklorid 1 1280 215 180 82 30 7~k1or-1-metyl-2- -isppropy1karbox- amidomety1-5-feny1- 2,3-dihydr0-lH-1,4- bensodiazepín-hydro- t klor-ia 1136 36 19 118 " 30 7-klor-1-mety1-2- metoximetylf5-(2- -k1orfeny1)-2,3- -dinyarø-lfl-l, 11- -bensodiazepin- -nyarøkloria 11:70 1:6 2 ,2 115 . 1 , 6 7-k1or-1-metyl-2- -hydroximety1-5- (2-klorfenyl)-2,3- -dihydro-1H-1,U- bensociazepín U640 46,H 13,2 H6 2,0 7306128-5 Under cykliseringstemperaturen kan såsom mellanprodukter acyldi- amínen med den allmänna formeln II, i vilken hydroxylgruppen är sub- stituerad med halogen, isoleras.
Förfarandet enligt uppfinningen för framställning av förening- arna med formel I, kännetecknas av att en acyldiamin med den allmän- n-cHZ-oH-cnz-NH-g II R1 OH O vari A, B och R1 har ovan angivna betydelser eller syraadditionssal- ter därav behandlas med ett cykliserande medel, nämligen fosforoxi- halogenier, företrädesvis fosforoxikloríd, eventuellt i närvaro av en organisk bas, såsom trietylamin, vid en temperatur mellan 110 och l30°C, varvid föreningen IV hl R na formeln II 3 IV II vari R1, A och B har ovan angivna betydelser, och R2' betecknar halo- gen, i synnerhet klor eller brom och substituenten R2' överföras till en annan under R2 nämnd grupp och/eller i fenylresten A avlägsnas och/ eller införes substituenter, och de därvid erhållna fria baserna över- föres till syraadditionssalterna eller de erhållna syraadditionssal- terna överföres till de fria baserna. vid ringförslutningsreaktionen kan cykliseringsreagenset tjäna som lösningsmedel. Efter avslutad omsättning kan reaktionsprodukten upparbetas enligt vanliga förfaranden, och produkten isoleras som bas eller i form av sitt salt med oorganiska eller organiska syror (hydro- kloríd, sulfat, nitrat eller maleinat). Så kan t.ex. råbasen utvinnas ur reaktionsprodukten genom extraktion med lämpliga lösningsmedel, t.ex. 7306128-5 kloroform och indunstning av extraktet. Reningen av råbaset kan sek på vanligt sätt genom behandling med aktivt kol eller aluminiumoxid.
Det är överraskande att man på detta sätt direkt erhåller Z-ha- logenmetylbenøodiazepinderivat enligt uppfinningen, eftersom man skulle kunna vänta sig att vid ringförslutningsreaktionen cykliseringen skulle ge ett bensodiazocinderivat IV.
För utvinning av de övriga föreningarna med formeln I kan 2-halo- genmetylbensodiazepinerna på i och för sig känt sätt överföras till de önskade derivaten med formeln I. Sålunda kan 2-ha1ogenmetylbensodi- azepinerna direkt omsättas med aminer, amider, imider, alkoholater, fe- nolater, cyanider, tioalkoholater eller tiofenolater, eventuellt i när- varo av ett inert lösningsmedel och vid förhöjd temperatur. Det är även möjligt att utvinna dessa föreningar via en reaktiv ester. Genom alka- lisk hydrolys kan 2-hydroximetylbensodiazepin erhållas. Även den efterföljande substitutionen av fenylringarna A och B i den allmänna formeln I är möjlig. Så kan exempelvis substituenter, så- som halogen eller nitrogrupper införas i bensodiazepinsystemet med kän- da förfaranden. Med halogeneringsmedel, som t.ex. N-klorsuccinimid, 7- -klorföreningar och med vanliga nitreringsreagens, som t.ex. kaliumni- trat och koncentrerad svavelsyra erhålles 7-nitroföreningarna. Därvid kan nitreringen genomföras så att samtidigt en avalkylering sker vid kvåvet i 1-ställning i bensodiaxepinsystemet.
Enligt en utföringsform av förfarandet cykliseras acyldiaminer med formeln g Û n-GHZ-cH-cflz-NH-E II.
R R O l i vilken H1, A och B har de i krav 1 angivna betyäelserna och R kan va- ra en hydroxi- eller acyloxigrupp, vid temperaturer mellan 50 och 150°C när R betecknar en acyloxigrupp och vid 50-10000, när R betecknar en hydroxigrupp, i ett inert lösningsmedel med fosforoxihalogenider till bensodiazocinderivat med formeln R vl' R N o H e vari R3 är en halogenatom, i synnerhet klor eller brom, eller en acyloxigrupp, acyloxigruppen överföres till en hydroxigrupp ochadåref- 7306128-5 ter genomföres en omlagring under ringförslutning av dessa förenin- gar IV till bensocíazepinderivaten I genom att ett 3-halogenben- sodiazocinderivat IV eller syraadditionssalterna därav ntsättes för en termisk behandling i ett inert lösningsmedel, och det där- vid erhållna 2-halogen-metylbensodiazepinderivatet I överföras till det önskade derivatet I, eller genom att 3-halogenbensodiazocínde- rivatet IV vid förhöjd temperatur i ett inert lösningsmedel överfö- res med nucleofila reagens till bensodiazepinderivatet I, eller ge- nom att 3-acyloxibensodiazocinderivatet IV överföras till 3-hydroxi- bensodiazocínderivatet IV, detta omsättes med en Lewissyra som sam- tidigt kan användas som halogeneringsmedel, till 2-halogenmetylben- sodiazepinföreningen I, och detta överföres eventuellt till det öns- kade derivatet I.
Enligt föreliggande förfarande utsättes acyldiaminen II'för en ringförslutningsreaktion under reaktionsbetingelser, som leder till bildning av ett bensodiazocinderivat. Om R är en hydroxigrupp användes företrädesvis som cykliseringsreagens fosforoxiklorid.
Som lösningsmedel lämpar sig i synnerhet nitrobensen. Omsättningen genomföras företrädesvis vid temperaturer mellan 50 och l00°C,.ef- tersom vid högre temperaturer bildningen av biprodukter kan ske under ringförslutning. Vid cykliseringen äger samtidigt ett utbyte av hydroxylgruppen mot en halogenatom rum, så att vid omsättningen 3-halogenbensodiazocinen IV bildas. Halogenacyldiaminerna kan iso- leras som mellanprodukter.
För skydd av hydroxylgruppen R i acyldiamínen II' kan även före cykliseringsreaktionen hydroxigruppen överföras till en acy- loxigrupp. Detta har den fördelen att bildningen av biprodukter un- der ringförslutningen förhindras. Cykliseringen med fosforoxiklorid kan genomföras vid temperaturer mellan 50 och l50°C, företrädesvis mellan 110 och l30°C. Som inerta lösningsmedel kan därvid nitro- bensen, tetrakloretan eller också överskott av cykliseringsreagens satsas. De därvid bildade 3-acyloxiföreningarna kan på vanligt sätt överföras till 3-hydroxiderivaten IV.
Bensodiazocinderivaten IV, som är substítuerade i 3-stäl1- ning med halogen, acyloxi eller hydroxi, är nya föreningar. Dessa föreningar, som på enkelt sätt kan utvinnas, är värdefulla mellan- produkter för framställningen av de nya, farmakologiskt verksamma 73øe12s-s bensodiazepinderivaten I. Helt överraskande har det nämligen visat sig, att halogen- respektive hydroxiföreningarna under ringförminsk- ning och omlagring med bra utbyte kan överföras till de i 2-ställ- ning substituerade bensodiazepinderivaten I.
.Halogenföreningarna kan i ett inert lösningsmedel utsättas för en termisk behandling eller kan omsättas med nucleofila reagens i inerta lösningsmedel under lämpliga betingelser. I första fallet erhålles 2-halogenmetylbensodiazepinderivaten I, som genom ytterli- gare substitution av halogenatomerna eventuellt kan överföras till de önskade derivaten. I andra fallet kan direkt enligt formelsche- _ mat ' R Hal _ ñæïš CH2'R2 ___.. ,. . ett stort antal farmaceutiskt intressanta bensodiazepinderivat I erhållas. Genom användning av nucleofila reagens kan resten H2, t.ex. vara en hydroxi-, alkoxi-, fenoxi-, bensoyloxi-, alkyltio-, /Ra -N _, Ru varvid H3 och Ru har ovan angivna betydelser. överraskande nog sker omlagringen under ringförminskning av bensodiazocinderivatet IV obe- roende av respektive valda nucleofila reagens. Omsättningen sker där- vid vid förhöjd temperatur i ett inert lösningsmedel, varvid eventu- ellt även reagenset kan tjäna som lösningsmedel. e 3-hydroxylbensodiazocinderivaten IV kan genom behandling med Lewissyror i synnerhet med sådana föreningar, som samtidigt också kan användas som halogeneringsmedel, t.ex. med tionylklorid, omvan- las till 2-halogenmetylbensodiazepinderivaten I. Omsättningen kan genomföras i ett inert lösningsmedel, eventuellt vid förhöjd tempe- ratur. aryltiogrupp, eller en substituerad aminogrupp med formeln 7366128-5 Utgångsmaterialen vid framställningen enligt uppfinningen är acyldiaminer med formeln N-CH -CH-CH -NH-C II' I 2 I 2 II Bl R O i vilken A, B, R1 och R har ovan angivna betydelser. Dessa före- ningar kan framställas genom att en diamin med formeln n-cHZ-oH-cnz-NHZ III Bl OH i vilken A och Bl har ovan angivna betydelser, med kända förfaran- den bringas att reagera med ett för framställning av karbonsyra- amider och -estrar lämpligt karbonsyraderivat i ett lämpligt lös- ningsmedel. Som karbonsyraderivat kan företrädesvis karbonsyraes- trar, karbonsyraanhydrider, blandade karbonsyraanhydrider såväl som karbonsyrahalogenider satsas. i g Reaktionen kan genomföras i ett inert lösningsmedel i närvaro av ett syrabindande reagens. Som syrabindande reagens lämpar sig i synnerhet tertiära aminer, såsom trietylamin eller pyridin. När det syrabindande reagenset satsas í överskott, kan det samtidigt tjäna som lösningsmedel för reaktionen. Å andra sidan kan omsättningen genomföras också i frånvaro av ett syrabindande reagens i ett inert lösningsmedel. Lämpliga lösningsmedel är t.ex. metylenklorid, klor-o- form, aceton, dioxan, bensen, toluen, klorbensen och dylikt. Reak- tionstemperaturen bestäms av det använda karbonsyraderivatet och ligger mellan -50°C och det eventuellt använda lösningsmedlets kok- punkt. Omsättningen kan genomföras vid normaltryck, men även vid förhöjt tryck.
Om reaktionen genomföres under satsning av ekvimolära mäng- der erhålles företrädesvis amider med den allmänna formeln II', i vilken R är OH. Hydroxylgruppen i de nämnda föreningarna kan 1366123-5 företrädesvis försättas med lämpliga karbonsyraderivat, såsom kar- bonsyraanhydrider, -estrar eller -klorider. Om 2 mol av motsvaran- de karbonsyraderivat användes per mol diamin, sker förutom amidbind- ningen samtidigt förestring av hydroxylgruppen. Om föreningar med den allmänna formeln III, i vilken R1 = H, föresättes med 3 mol av ett lämpligt karbonsyraderivat, erhålles ett triacylderivat.
Acyldiaminerna med formeln II', som utgör grunden för fram- ställning av de farmaceutiskt värdefulla föreningarna I, är nya föreningar.
Uppfinningen beskrives med följande exempel utan att den där- vid inskränkes.
För framställning av icke toxiska syraadditionssalter lämpar sig t.ex. även ättiksyra, propionsyra, dietylättiksyra, malonsyra, bärnstenssyra, fumarsyra, maleinsyra, mjölksyra, vinsyra, äppel- syra, citronsyra, svavelsyra; bromvätesyra eller ortofosforsyra.
Dessa syraadditionssalt kan såväl som de fria baserna användas far- maceutiskt och har i synnerhet den fördelen att de är lösliga i vat- ten.
Substanserna enligt uppfinningen kan administreras i form av vanliga farmaceutiska beredningar som lugnande medel med ringa muskulotropa egenskaper för behandling av psykiskt sjuka människor.
Substanserna kan administreras såväl per os som även parenteralt.
Exempel 1 En lösning av 128 g N-metyl-N-(2-hydroxi-3-aminopropyl)-4'- ~kloranilin i 200 ml kloroform försattes med 84 ml trietylamin och därefter 69,5 ml bensoylklorid. Efter 2ü timmar tvättades kloroform- lösningen med vatten och torkades. Därefter destillerades klorofor- men i vakuum, och râprodukten omkristalliserades ur bensen. lü2,5 g N-metyl-N-(2~hydroxi-3-bensoylaminopropyl)-U'-kloranilin erhölls med en smäitpunkt av 136 - 137%.
Exempel 2 En lösning bestående av 59 g N-metyl-N-(2-hydroxi-5-aminopropyl)- H'-kloranilin i 1 l kloroform försattes med 85 ml tüetylamin och där- efter med 70 ml bensoylklorid. Därefter återloppskokades reaktions- bland- L- 7306128-5 11 ningen H timmar och upparbetades enligt exempel Ä. Råprodukten omkris- talliserades ur isopropanol. 61 g N-metyl-N-(2-bensoyloxi-3-bensoyl- aminopropyl)-H'-kloranilin med en smältpunkt av 1%5 - 1H8°C erhölls.
Exempel 3 En lösning bestående av #5,% g N-metyl-N1ŧ-hydrox1-3-(3',H',5'- -trimetoxibensoyl)-aminopropyl7-anilin i 250 ml pyridin försattes med 250 ml ättiksyraanhydrid. Efter 48 timmar hälldes lösningen 1 vatten och extraherades med kloroform. Kloroformlösningen indunstades i vakuum, och återstoden kristalliserades ur eter. Därvid erhölls N-metyl-N1[§Ä -acetoxi-3-(3',H',5'-trimetoxibensoyl)-aminopropy;7-anilin med en smält- punk: av 90 - 9a°c.
Med det enligt ovanstående exemplen beskrivna förfarandet fram- ställdes följande föreningar: N-mety1-N1ŧ-hydroxi-3-(3',#'-dimetoxibensoyl)-aminopropy17-3',#'- -dimetoxianilin, olja.
N-mety1-N1¿§-hydroxi-3-(3',#'-dimetoxibensoyl)~aminopropy17-3',H'- ~etylendioxiani1in, olja.
N-meuyl-N-[ë-hyaroxi-ß-(z Gklorbensoyl) -amiIw-PrOPYÜ-š, ' J* '- -euyLena1Ox1-an111n, smp. 105 - 1o7°c.
Nfmetyl-N-(2-hydroxi-3-bensoylaminopropyl)-H'-metyltioanilin, Smpo _ 1)+2oco i N-metyl-N1ŧ-hydroxi-3-(2',6'-dlklorbensoyl)-aminopropyI7ÄH'- -kloranilin, olja. . _ N-metyl-N1[§Ähydroxi-3-(2',3'-diklorbensoyl)-aminopropyl7-H'- kloranilin, smp. 91 - 95°C.
N-metyl-N1ŧ¥hydroxi-3-(2'-metylbensoyl)-aminopropyI7-H*- kloranilin, smp. 1o8 - 113°c.
N-metyl-N1ŧ-hydroxi-3-(2'-brombensoyl)-aminopropyI7ÄH'- -k1o1-an111n, smp. 118 - 123°c.
N-metyl-Nglë-hydroxi-3f(2'-nitrobensoyl)-aminopropyl7-H'- -k1oren111n, smp. 132 - 133°c.
N-etyl-N-(2-hydroxi-3-bensoylaminopropyl)-H'-kloranilin, smp. 121 - 123°c. 7šfié12s-5 12 N-ß-metoxiety1-N-(2-hydroxi-3-bensoylaminopropyl)-4'- -moran111n, smp. 120 - 122°c.
N-mety1-N¿Å§-hydrøxi-3-(3',4',5'-trimetoxibensoyl)-aminopropyl7- 41111111, smp. 126 - 129°c.
N-metyl-N-(2-hydroxí-3-bensoylaminopropyl)-Ä'-fluoranilin, smp. 115 - 118°C.
N-metyl-N1¿§-hydroxi-3-(2'~fluorbensoyl)-amínopropyl7-Ä'-kloranilin, smp. 105 - 1o7°c.
N-mety1-N-(2-hydroxi-3-bensoylaminøpropyl)-anilin, smp. 1oo - 1o3°c.
N-(2-hydroxi-3-bensoylaminopropyl)-H'-kloranilin, smp. 175 - 177005- N-cyklopropy1mety1-N-(2-hydroxi-3-bensoylaminopropyl)-H'-kloranilin, smp. 110 - 112°c.
N-mety1-N-(2-acetoxi-3-bensoylaminopropyl)-anilin, olja.
N-mety1-N¶[§-acetoxi-3-(2'-fluorbensoyl)-aminopropyl7-H'-kloranilin, olja.
N-mety1-N1[§-hydroxi-3-(2'-klorbensoyl)-aminopropyl7-4'-kloranilin, smp. 113 - 115°C.
N-metyl-Nflë-hydroxi-3-(2'-trifluormetylbensoyl)-aminopropy17¥H'- -k1oran111n, smp. 107 - 1o9°c.
N-metyl-N¶¿§éhydroxi-3-(3',%'-dimetoxibensoyl)-aminopropyl7-4'- -kloranilin, smp. 118 - 121°C.
N-metyl-N-[ë-hydroxi-[å- (3 ' ,11 fidiklorbensoyl) -amínopropyfl-H '- -kloranilirh smp. 115 - 117°c.
N-metyl-N-(2-bensoyloxí-3-bensoylaminopropyl)-anilin, Smpo "' 13O0Cø N-metyl-N-Åš-hydroxi-få- (2 ' ,11 Gdiklorbensoyl) -aminoprøpyfl-H '- -k1orani11n, smp. 98 - 99°c.
N-mety1-N-(2-hydroxi-3-bensoylamínopropyl)-R'-metylanilin, smp. 115°C.
N-mety1-N-(2-hydroxi-3-bensoylaminopropyl)-Ä'-metoxi- anilin, amp. 12o°c. 7306128-5 13 N-mety1-N-¿§-hydroxi-3-(3'-trifluormetylbensoyl)-aminopropyl7-Ä'- -kloranilin, olja.
N-bensyl-N-(2-hydroxi-3-bensoylaminopropyl)-Ä'-kloranilin, smp. 128 - 132%.
Exempel H 205 g N-metyl~N-(2-hydroxi-3-bensoylaminopropyl)-Ä'-kloranilin värmdes i 200 ml fosforoxiklorid 40 timmar till 120°C. Efter avkylning hälldes reaktionsblandningen på is, natronlut tillsattes tills alkalisk reaktion, varefter extraherades med kloroform. De förenade kloroform- extrakten indunstades i vakuum, återstoden blandades med isopropanol, behandlades med aktivt kol och försattes med eterisk saltsyra. 150 g 7-klor-1 -metyl-Z-klormetyl-S-fenyl-2,3-dihydro-1H-1 fl-bensodiazepin- hydroklorid erhölls, som innehöll 1 mol isopropanol. Genom omkristal- lisation ur isopropanol kunde två modifikationer erhållas med smält- punkterna 110 - 112°C och 170 - 180°C. NMB-spektrarna av de båda modi- fikationerna var identiska.
Exempel 5 16 g N-metyl-N-(2-hydroxi-3-bensoylaminopropyl)-Ä'-kloranilin satsades under kylning i 50 ml fosforoxiklorid, varefter 5,5 g trietyl- amin tillsattes och värmdes 18 timmar vid 115°C. Enligt det i exempel H angivna upparbetningsförfarandet erhölls 6 g 7-klor-1-metyl-2-klor- metyl-5-fenyl-2,3-dihydro-1H-1,Ä-bensodiazepinhydroklorid, som var identisk med den enligt exempel 4 erhållna produkten.
Exempel 6 g av den enligt exempel M erhållna kloriden återloppskokades med 100 ml piperidin 1% timmar. Därefter avdestillerades överskottet av piperidin, återstoden försattes med vatten och extraherades med kloro- form. Kloroformextraktet indunstades i vakuum, och återstoden kristal- liserades ur eter. 6,8 g 7-klor-1-metyl-2-piperidinometyl-5-fenyl-2,3- -dihydro-1H-1,4-bensodiazepin i form av svagt gulaktiga färgade kris- taller erhölls med en smältpunkt av 1H3 - 145°C.
Exempel 7 70 g av den enligt exempel M erhållna kloriden i 1 1 vatten och 1 l dioxan återloppskokades med 500 ml 20%-ig natronlut 1 timme.
Därefter avdestillerades dioxanen i vakuum, vattenlösningen extraherades med kloroform och kloroformextraktet vakuumindunstades. Den oljiga 1396123-s 14 återstoden försattes med isopropanol och eterisk saltsyra. 7-klor-1- -mety1-2-hydroximetyl-5-fenyl-2,3-dihydro-1H-1,%-bensodiazepinhydro- klorid med en smältpunkt av 227 - 235°C erhölls. 0 Exempel 8 7,5 g av den enligt exempel 4 erhållna kloriden återloppskoka- des med en lösning bestående av 2 g natrium i 100 ml metanol 24 timmar.
Därefter avdestillerades en del av metanolen, reaktionsblandningen för- sattes med vatten och extraherades med kloroform. Kloroformextrakten indunstades i vakuum, återstoden försattes med bensen och filtrerades över aluminiumoxid (aktivitetssteg II) med bensen. Benseneluaten sam- lades och indunstades. Den erhållna oljan löstes 1 ísopropanol och försattes med eterisk saltsyra. 3,H g 7-klor-1-metyl-2-metoximety1- -2,3-dihydro-5-fenyl-1H-1,H-bensodiazepin-hydroklorid erhölls med en smältpunkt av 198 - 21o°c.
Exempel 9 '5 g N-metyl~N-(2-hydroxi-3-bensoylaminopropyl)-M'-fluoranilin värmdes med 5 ml fosforoxiklorid 27 timmar vid 120°C. Efter den i exem- pel 4 beskrivna upparbetningen erhölls 7-fluor-1-metyl-2-klormetyl-5- -fenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-bensodiazepin-hydroklorid med en smältpunkt av 173 - 188°c.
Exempel 10 o H,1 g 1-metyl-2-klormetyl-5-fenyl-2,3-dihydro-1H-1,#-bensodi- azepin och 1,94 g N-klorsuccinimid återloppskokades i 50 ml metylen- klorid Zsltimmar._Lösningsmedlet avdestillerades i vakuum, råprodukten försattes med eter och isopropanolhaltig saltsyra. 3 g 7-klor-1-metyl- -2-klormetyl-5-fenyl-2,3-dihydro-1H-1,H-bensodiazepin-hydroklorid er- hölls. Produkten var identisk med den enligt exempel M erhållna.
Exempel 11 En lösning bestående av 3,7 g 1-metyl-2-klormetyí-5-fenyl-2,3- -dihydro-1H-1,H-bensodiazepin i 20 ml ättiksyra och 6 ml koncentrerad svavelsyra försattes vid 5°C med en lösning bestående av 3,2 g kalium- nitrat i 7 ml koncentrerad svavelsyra. Reaktionsblandningen omrördes 1 timme vid rumstemperatur, hälldes därefter på is, gjordes alkalisk med utspådd natronlut och extraherades med kloroform. De sammanslagna kloroformextrakten torkades och indunstades 1 vakuum. Den återstående 7306128-5 oljan löstes i isopropanol och försattes med eterisk saltsyra. 7-nitro- -2-klormetyl-5-fenyl-2,3-díhydro-1H-1,4-bensodiazepinfhydroklorid med en smältpunkt av 213 - 21#°C erhölls.
Med det enligt exemplen 4 - 11 beskrivna förfarandet framställ- des följande föreningar i tabell 2: ~1so612s-s 16 Taggll 2 1:1 ï "R Substi- Substi- B R1- R2 Smältpunkt tution på tution_pa_ OC fenylríngen fenylrlngen A l B 7-c1 H C113 ocgns olja 7-Cl H CH3 i-OC3H7 olja 7-01 H CH3 CEN 210-2174- à (väteklorid) 7-c1 H cH 237~21+5 3 KJ (aiväuekloria) H H 0113 cl 195498 (väteklorid, inne- håller 0,65 mol isopropanol och 1 1/2 mol vatten) I H H CH3 IQ I N-CH3 olja 7-c1 2-c1 C113 oH 166-168 7-c1 z-F C113 c1 161-165 (väteklorid) 7-c1 » z-F C113 oH 173-175 7-c1 2,11-d1-c1 cH3 oH 225 (väteklorid) 7-131- H C113 G1 95-98 (väteklorid) 7-cH3 H cH3 cl 139-133 . (váteklrgd, inne- håller 1 mol iso- prqpanol) 7306128-5 17 subsui- subsui- _ H1 H2 Smältpwflfifl tution på tution pa OC femrlringen fenylringen A B -cH H cH oH ¶ 192-195 7 3 3 (väteklorid) 7-0CH3 H CH3 Cl 191-193 (väteklorid) 7-ocfl3 H cH3 2 oH 186-189 2 (väteklorid) -c1 3 n-ai-cl cH c1 139-11+1 7 ' 3 (väveklorid) 7-01 3-CF3 CHä OH 226-228 (vänekloria) 7-c1 H cH3 1¶ N-cH3 211+-215 (trärääklorichl inn å er 1 mo (ü etanol) 7-01 H cH3 151-152 ll 0 'Z-Cl H CH3 NHZ 206-209 - (diväteklorid, innehåller 0,5 mol 0 isopropanol) I| 741 H CH3 'Û'C“© 175 (efter si_.n- 'Éringárån šbO) väte crid 7-Cl,9-NO2 H , H Cl _d) va e 01-1 7-01 H CH3 Br olja O 7-01 H CH3 Cíoc H 204-206 2 5' (väteklorid) /O 7-01 H cH3 cíNH 224-226 2 (väteklorid) 7~Cl H CH S 185487 3 Q (väteldoríd) ?30e12s-5 18 Substi- Substi- R1 R2 " Smältpunkt tution på tuxion på . oc fenylriflšen fenylringen A B 7-c1 H cH2- Q oH 208 (ZeI-S.) 2 - (väteklorid) 7-c1 2-cF3 cH3 1 oH 196-201 (väteklorid) 7-c1 2-01 cH3 cN 171-171+ (väteklorid) 7-01 2-c1 C113 o-cH(cH3) 2 193-196 ' ¶ (väteklorid) fz-Nøz H cl 11+8-11+9 9-1102 H c1 123-125 H " 2-c1 cH3 c1 198-200 (väteklorid) 7,9-a1-No2 H H c1 170-174 7-01 cH2cH2c1 cl 111m 1 6 7-01 H c2H5 oH 196-202 f (väteldorid) 7-c1 ¶ 2-c1 CH3 cooH 221-222 (väteklorid) 7,28-"a1-ocH3 3,4-ai-ocH3 cH3 oH 111-115 (väteklorid) 7_-cH3s H 2 cH3 cl olja 7-c1 2-c1 cH3 coNHcH(cH3) 2411-2111 (väteklorid) 7-c1 H cH3 NHcoNHcH3 1110-1 50 ¶ (aiväcekloria) 7-c1 H cH3 NHGONHQ 231-232 (väteklorid) 7-01 H cH3 NHcoNHcH(cH3)2 180-182 ¶ (aiväneklorid) 7-Br 2 H C113 oH 2111-242 2 (väteklorid) _! 7306128-s 19 Substi- Substi- R1 R2 Smältpunkt 'tuxion på tuxion på 0 oc fenylringen fenylringen A B 7-F H CH3 OH 99-101 (väteklorid + 1 mol isopropanol) 7,8-o-cH2- _ _ 01-12-0- 3 ,)-i--d1-0CH3 CH3 Cl 173-176 7-CH3S H CH3 OH 213-21 6 (vätekloríd) 7-c1 2,6-d1-c1 cH3 oH 218-220 (väteklorid) 7-01 Zß-di-Cl CH3 OH 226-229 (väteklorid) 7-c1 2 3 ,1+-a1-c1 cH3 oH alfa-zh; (vän eklorid) 7-01 2-CH3 CH3 OH 186-189 (väteklorid) 7-01 2-BI' CH3 OH 205- 205 (väteklorid) H 2-Cl CH3 OH 133-13)+ 7-01 2-01 cH3 00x13 192-191+ (väteklorid) 7-01 2-Cl CH3 Cl 176-178 (vän ekloria) 7-01 2-61 cH oc H 158-161 2 3 2 5 (väteklorid) 7-01 H CH3 0- 1 80 (väteklorid) 7 -Cl H CH3 O Cl 192-200 7 _ (väteklorid) 7 -Cl H CH3 0C0NHCH3 157 -158 7-c1 H cH3 ocom¶® 11+o-11+5 7-c1 H cH3 ocoNHc 2115 17 5-1 77 J -.%7sosi2s-s Substi- Substi- H1 H2 Smältpurnkt tution på tution på oc. fenylringen fenylringen A B 7-c1 _ H cH3 coon 229 (väteklorid) 7-c1 H cH3 coNHcH(cH3)2 220-223 (väteklorid) 7-c1 H cH3 NHCHZ-Q 165-168 2 ' (diväteklørid) 0CH3 'f-Cl H CH3 NHCO OCH3 180 (väteklorid) OCH 3 7-01 H cH3 NHcocH3 1312136 (väteklorid) 7-01 H C113 NHcoc2H5 196-197 2 (väteklorid) 7-01 H C113 NHcoNH® 193-207 (väteklorid) 7306120-5 _ 21 Exempel 12 61 g N-metyl-N-(2-bensoy1oxi-3-bensoylaminopropyl)-H'-k1or- anilin värmdes vid l20°C med 60 ml fosforoxiklorid 16 timmar. För upparbetning hälldes reaktíonsblandningen på is, försattes med na- tronlut till alkalisk reaktion och extraherades med kloroform.
Kloroformlösningen vakuumindunstades, och återstoden kristallisera- des ur aceton. 8-k1or-l-mety1-3-bensoyloxi-öëfenyl-1,2,3,N-tetra- hydro-1,5-bensodiazocin erhölls med en smältpunkt av 179 - l80°C.
Exempel 13 ,9 g av den enligt exempel 12 erhållna bensodiazocinen åter- loppskokades i 200 ml dioxan med 50 ml 5 %-ig natronlut 20 minuter.
Därefter avdestillerades dioxanen i vakuum, och vattenlösningen ex- traherades med kloroform. Kloroformextrakten indunstades i vakuum, och återstoden kristalliserades ur eter. 8-klor-l-metyl-3-hydroxi- 6-fenyl-1,2,3,N-tetrahydro-1,5-bensodiazocin erhölls med en smält- punkt av 169 - 17o°c. 3 Exempel lä 32 g N-mety1-N-(2-hydroxi-3-bensoylaminopropyl)-Ä'-kloranilin värmdes med 50 ml fosforoxiklorid i 100 ml nitrobensen i 22 timmar vid 95°C. Därefter avdestillerades överskottet av fosforoxikloriden och nitrobensenen i vakuum, återstoden försattes med kloroform och behandlades med isvatten och utspädd natronlut. Kloroformlösningen indunstades i vakuum, återstoden behandlades med eter, och eterlös- ningen försattes med isopropanolísk saltsyra. Efter omkristallisa- tion ur etanol/eter erhölls 3,8-dik1or-l-metyl-6-fenyl-1,2,3,ü-te- trahydro-1,5-bensodiazocin-hydroklorid med en smältpunkt av 195 - 196°c.
Med det enligt exemplen 12 - lü beskrivna förfarandet erhölls ytterligare följande föreningar: Q l-metyl-3-acetoxi-6-fenyl-1,2,3,N-tetrahydro-1,5-bensodiazo- cin olja. l-metyl-3-hydroxi-6-fenyl-1,2,3,H-tetrahydro-1,5-bensodiazo- cin, maleinatets smp. 135 - 13700. l-metyl-3-acetoxi-6-(3,ü,5-trimetoxifenyl)-1,2,3,H-tetrahyd- ro-1,5-bensodiazocín, smp. 191 - l92°C. l-metyl-3-bensoyloxi-6-fenyl-1,2,3,H-tetrahydro-1,5-bensodi- azocin, smp. 192 - 19M°c. ?3o612e-5 22 8-klor-l-metyl-Bfhydroxie6-(2'-klorfenyl)-l,2,3,H-tetrahydro- 1,5-bensodiazocin. Hydroklorídens smp. 180 - 18H°C. 3,8-diklor-l-metyl-6-(2'-klorfenyl)-l,2,3,U-tetrahydro-l,5- -bensodiazocin. Dihydroklorídens smp. 166 - l69°C.
Exempel 15,. 100 mg 3,8-dik1or-1-metyl-6-fenyl-1,2,3,U-tetrahydro-1,5-bensodia- zocin-hydroklorid återloppskokades i 3 ml vatten och M ml dioxan med 0,5 ml 20 %-ig natronlut 3 timmar. Därefter vakuumdestillerades di- oxanén, råprodukten extraherades med Kloroform, och de sammanslagna kloroformextrakten indunstades i vakuum. Den ur isopropanol under tillsats av eterisk saltiyra erhållna hydrokloriden omkristallise- rades ur isopropanol. 7-klor-1-metyl-2-hydroximetyl-5-fenyl-2,3- -dihydro-lH-1,H-bensodiazepin-hydroklorid erhölls, som var identisk med den enligt exempel 7 utvunna produkten.
Exempel 16 500 mg 3,8-diklor-l-metyl-6-fenyl-1,2,3,ß-tetrahydro-1,5-bensodi- azocin-hydroklorid återloppskokades under 12 timmar i en lösning bestående av 110 mg natrium i 70 ml metanol. Efter indunstning i vakuum av metanolen upparbetades med vatten/kloroform, och kloro- formlösningen indunstades i vakuum. Ãterstoden försattes med isopro- panol ooh eterisk saltsyra. 7-kbr-l-metyl-2-metoximetyl-5-fenyl-2,5- -dihydro-1H-1,4-bensodiazepin-hydroklorid erhölls, som var identisk med den enligt exempel 8 utvunna produkten.
I Exempel 17 I 100 mg 3,8-diklor-l-mety1-6-fenyl-1,2,3,H?tetrahydro-1,5- -bensodiazocin-hydroklorid återloppskokades zh timmar i 10 ml pipe- - ridin. För upparüetning hälldes blandningen i vatten, extraherades med kloroform varefter kloroformen avdestillerades i vakuum. Ur eter kristalliserades 7-klor-l-mety1-2-piperidinometyl-5-fenyl-2,3- -dihydro-lH-1,H-bensodiazepin, som var identisk med den enligt ex- empel 6 utvunna produkten.^ I Exempel 18 En lösning bestående av 1 g 7-k1or-l-metyl-3-hydroxi-6-fenyl- 1,2,3,4-tetrahydro-l,5-bensodiazocin i 50 ml hensen återloppskokades med 1 ml tionylklorid l timme. Lösningen försattes med några drop- par trietylamin, tvättades med vatten och vakuumindunstades till torrhet. Återstoden löstes i isopropanol och försattes med eterisk "7306128-5 23 saltsyra. 7-k1or-l-metyl-2-klormetyl-5-fenyl-2,3-díhydro-lH-l,&- -bensodiazepin-hydroklorid erhölls. Produkten var identisk med den enligt exempel Å erhållna.
Exempel 19 200 mg 3,8-diklor-l-metyl-6-fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-1,5- -bensodiazocin-hydroklorid återloppskokades 1 timme i 100 ml tetra- kloretan. Därefter avdestillerades lösningsmedlet i vakuum, och åter- stoden omkristalliserades ur isopropanol. Den erhållna produkten var identisk med den enligt exempel M erhållna 7-k1or-l-metyl-2-klorme- tyl-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-1,H-bensodiazepin-hydrokloriden.

Claims (2)

7306128-5 au Patentkrav
1. Sätt att framställa nya bensodiazepinderivat med den all- rmänna formeln I *fl c I ® i vilken R1 betecknar väte, lågmolekylär alkyl som eventuellt kan vara substituerad med halogen eller fenyl, samt lågmolekylär cykloalkyl och 32 betecknar en halogenatom, en hydroxylgrupp, en lågmolekylär alkoxi- grupp, fenoxigrupp eller halogenfenoxigrupp, alkanoyloxi- eller bensoyl- oxigruPP» en nitrilgrupp, en karboxi-, alkoxikarbonyl-, karbamoy1Ä, mono- alkylkarbamoyl- eller dialkylkarbamoylgrupp, en alkyltio- eller aryltio- grupp eller en grupp _ _ 3 N/ß \R4 vari R5 och R4 kan vara lika eller olika och betecknar väte, fenyl, aralkyl-, aryloxialkylgrupper eller lågmolekylär alkyl, som kan vara rak eller förgrenad, eller H3 och H4 betecknar tillsammans en eventuf ellt med en syre- eller kväveatom avbruten alkylengrupp, som,när det rör sig om en kväveatom, kan bära en làgmolekylär alkylgrupp, en ureido-, en lågmolekylär, rak eller grenad alkyl-, eller en fenylureidogrupp, en ftalimidogrupp, en lågmolekylär alkoxikarbonylaminogrupp, en alkyl- eller fenyluretangrupp eller en NHCO-RS-grupp, vari H5 betecknar en låg- molekylär alkylgrupp eller en eventuellt substituerad fenylgrupp och A och B betecknar fenylrester, som eventuellt kan vara substituerade med en eller 2 substituenter, nämligen nitro, trifluormetvl, halogen, alkyl, alkyltio eller alkoxi och i vilka eventuellt två närliggande kolatomer 1 fenylresten kan vara sammanbundna med den alkylendioxi- grupp, såväl som syraadditionssalter därav, k ä n n e t e c'k n a t av att en acyldiamin med den allmänna formeln II 7306128-5 25 I' å] å! H a- IÉI-CHQ-oH-CHQ-NH-o-Q Bi oH o vari A, B och H1 har ovan angivna betydelser eller syraadditionssalter därav behandlas med ett cykliserande medel, nämligen fosforoxihalogeni- der, företrädesvis fosforoxiklorid, eventuellt i närvaro av en organisk bas, såsom trietylamin, vid en temperatur mellan ll0 och l30°C, varvid föreningen IV il i e vari R3 betecknar en halogenatom, i synnerhet klor eller brom, bil- das in situ och omvandlas till en förening med formeln I' vari H1, A och B har ovan angivna betydelser, och R2' betecknar halogen, i synnerhet klor eller brom och substituenten R2'överföres till en annan under R2 nämnd grupp och/eller i fenylresten A avlägsnas och/eller in- föres substituenter, och de därvid erhållna fria baserna överföres till syraadditionssalterna eller de erhållna syraadditionssalterna överföres till de fria baserna.
2. Sätt att framställa bensodiazepinderivaten I enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att aoyldiaminer med formeln ”73o612a-s 26 ï;CH2-?H-CH2-NH-%- II' O F R i vilken Bi, A och B har de i krav 1 angivna betydelserna och R kan vara en hydroxi- eller acyloxigrupp, eykliseras vid temperaturer mel- e lan 50 och l50°C när R betecknar en acyloxigrupp och vid 50-lOO°C, när R betecknar en hydroxigrupp, i ett inert lösningsmedel med fos- dforoxihalogenider till bensodiazocinderivat med formeln vari R3 är en halogenatom, i synnerhet klor eller brom, eller en acyloxigrupp, acyloxigruppen överföres till en hydroxígrupp och där- efter genomföres en omlagring under ringförslutning av dessa före- ningar IV till bensodiazepinderivaten I genom att ett 3-halogenbenso- diazocinderivat IV eller syraadditionssalterna därav utsättas för en termisk behandling i ett inert lösningsmedel, och det därvid erhål- na 2-halogen-metylbensodiazepinderivatet I överföres till det önska- de derivatet I, eller genom att 3-halogenbensodiazocinderivatet IV vid förhöjd temperatur i ett inert lösningsmedel överföres med nucleo- fila reagens till bensodiazepinderivatet I, eller genom att 3-acyloxi- bensodiazocinderivatet IV överföres till 3-hydroxibensodiazocinderiva- tet IV, detta omsättes med en Lewissyra som samtidigt kan användas som halogeneringsmedel, till 2-halogenmetylbensodiazepinföreningen I, och denna överföras eventuellt till det önskade derivatet I. ANFÖRDA PUBLIKATIONER:
SE7306128A 1972-05-03 1973-05-02 Forfarande for framstellning av 1,4-bensodiozepinderivat SE409709B (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2221558A DE2221558C2 (de) 1972-05-03 1972-05-03 5-Phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepine und ihre Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SE409709B true SE409709B (sv) 1979-09-03

Family

ID=5843904

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE7306128A SE409709B (sv) 1972-05-03 1973-05-02 Forfarande for framstellning av 1,4-bensodiozepinderivat
SE7614680A SE422460B (sv) 1972-05-03 1976-12-29 1,5-bensodiazocinderivat till anvendning som mellanprodukt for framstellning av 1,4-bensodiazepiner samt sett for framstellning derav
SE7614681A SE7614681L (sv) 1972-05-03 1976-12-29 Sett att framstella nya bensodiazepinderivat

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE7614680A SE422460B (sv) 1972-05-03 1976-12-29 1,5-bensodiazocinderivat till anvendning som mellanprodukt for framstellning av 1,4-bensodiazepiner samt sett for framstellning derav
SE7614681A SE7614681L (sv) 1972-05-03 1976-12-29 Sett att framstella nya bensodiazepinderivat

Country Status (18)

Country Link
US (6) US3998809A (sv)
JP (3) JPS5541231B2 (sv)
AT (3) AT327920B (sv)
BE (1) BE799001A (sv)
CA (3) CA1009232A (sv)
CH (5) CH611608A5 (sv)
DD (1) DD105222A5 (sv)
DE (3) DE2221558C2 (sv)
DK (3) DK147050C (sv)
ES (1) ES414279A1 (sv)
FR (3) FR2183735B1 (sv)
GB (3) GB1429665A (sv)
IL (5) IL48141A (sv)
NL (1) NL179111C (sv)
NO (6) NO142866C (sv)
SE (3) SE409709B (sv)
SU (2) SU526290A3 (sv)
ZA (1) ZA733013B (sv)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2520937C3 (de) * 1975-05-10 1978-10-12 Kali-Chemie Ag, 3000 Hannover 7-Brom-1 -methyl^-alkoxymethyl-S-(2-halogenphenyl)-lH-23-dihydro-l,4benzodiazepinderivate, deren Säureadditionssalze und pharmazeutische Präparate
DE2221558C2 (de) * 1972-05-03 1982-12-02 Kali-Chemie Ag, 3000 Hannover 5-Phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepine und ihre Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US4244869A (en) * 1972-05-03 1981-01-13 Kali-Chemie A.G. Benzodiazepine derivatives and process of making them
ES469020A1 (es) * 1977-05-10 1979-09-01 Kali Chemie Pharma Gmbh Procedimiento para la preparacion de nuevos 1-acil-2-hidroxi-1,3-diaminopropanos
DE2720968C2 (de) * 1977-05-10 1986-05-07 Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover N↓1↓-Acyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropane und Arzneimittel
DE2720908A1 (de) * 1977-05-10 1978-11-23 Kali Chemie Pharma Gmbh Arzneimittel mit ulkustherapeutischem effekt
US4123430A (en) * 1977-11-10 1978-10-31 G. D. Searle & Co. 2-Aryl-4-(1-piperazinyl)-3H-1,5-benzodiazepines
DE2754112A1 (de) * 1977-12-05 1979-06-13 Kali Chemie Pharma Gmbh 1,4-benzodiazepinderivate, ihre salze und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate
DE2810349A1 (de) * 1978-03-10 1979-09-20 Kali Chemie Pharma Gmbh Verfahren zur herstellung von 3-hydroxy-6-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro- 1,5-benzodiazocinen
US4368158A (en) * 1978-05-15 1983-01-11 Hoffmann-La Roche Inc. Intermediates to produce imidazodiazepines
US4368159A (en) * 1978-05-15 1983-01-11 Hoffmann-La Roche Inc. Intermediates to produce imidazodiazepines
US4368157A (en) * 1978-05-15 1983-01-11 Hoffmann-La Roche Inc. Intermediates to produce imidazodiazepines
US4371468A (en) * 1978-05-15 1983-02-01 Hoffmann-La Roche Inc. Intermediates to produce imidazodiazepines
DE2827801A1 (de) * 1978-06-24 1980-01-10 Kali Chemie Pharma Gmbh Neue n tief 1 -benzoyl-n tief 2 -phenyl-1,3-diaminopropan-2-ole, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel
DE2835708A1 (de) 1978-08-16 1980-03-06 Kali Chemie Pharma Gmbh Neue eckige klammer auf 1,2 eckige klammer zu-anellierte 7-phenyl-1,4-benzodiazepinderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel
JPS5775313A (en) * 1980-10-30 1982-05-11 Fanuc Ltd Numerical controller of machine tool
DE3048264A1 (de) * 1980-12-20 1982-09-09 Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover 2-acylaminomethyl-1,4-benzodiazepine und deren salze sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3124013A1 (de) * 1981-06-19 1982-12-30 Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover 2-acylaminomethyl-1,4-benzodiazepin-verbindungen sowie verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3138769A1 (de) * 1981-09-30 1983-04-14 Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover 7-brom-5-(2-halogenphenyl)-1h-2,3-dihydro-1,4- benzodiazepin-verbindungen sowie verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3151597A1 (de) * 1981-12-28 1983-07-07 Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover (1,2)-anellierte 1,4-benzodiazepin-verbindungen sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3221402A1 (de) * 1982-06-05 1983-12-08 Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover 5-phenyl-1,4-benzodiazepine enthaltende analgetisch wirksame pharmazeutische zubereitungen
US4493168A (en) * 1983-06-16 1985-01-15 Coburn Optical Industries, Inc. Calibration gauge for computer-controlled lens generator, or the like
US4602886A (en) * 1983-12-28 1986-07-29 Smit Adrianus J Multi-color marking implement
US4786449A (en) * 1983-12-28 1988-11-22 Clowny Corporation Method for manufacture of multi-color marking implements
US4724237A (en) * 1984-06-26 1988-02-09 Merck & Co., Inc. 2-substituted-aminomethyl-1,4-benzodiazepines
EP0170024A3 (en) * 1984-06-26 1990-01-31 Merck & Co. Inc. Use of 2-acylaminomethyl-1,4-benzodiazepine derivatives for the production of pharmaceutical compositions and process for the preparation for pharmaceutical compositions
US4684646A (en) * 1984-06-26 1987-08-04 Merck & Co., Inc. 2-acylaminomethyl-1,4-benzodiazepine derivatives as CCK-antagonists
JPS61114933A (ja) * 1984-11-12 1986-06-02 Tokyo Electric Co Ltd 事務機の給紙装置
JPH0618794Y2 (ja) * 1987-06-17 1994-05-18 株式会社スギノマシン ウォータジェット加工機
JPH0418564Y2 (sv) * 1988-01-08 1992-04-24
US5856497A (en) * 1995-12-11 1999-01-05 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Asymmetric synthesis of α-cycloalkylalkyl substituted methanamines
US5670640A (en) * 1996-02-02 1997-09-23 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the manufacture of imidazodiazepine derivatives
AU3207297A (en) * 1996-07-01 1998-01-21 Pharmacia & Upjohn Company Process for the production of 8-chloro-6-(2-fluorophenyl)-1-methyl-4h-imidazo{1,5-a}benzod iazepine
EP1206520A1 (en) * 1999-08-27 2002-05-22 The Procter & Gamble Company Fast-acting formulation components, compositions and laundry methods employing same
US6825160B1 (en) 1999-08-27 2004-11-30 Procter & Gamble Company Color safe laundry methods employing cationic formulation components
US7109156B1 (en) 1999-08-27 2006-09-19 Procter & Gamble Company Controlled availability of formulation components, compositions and laundry methods employing same
US6903060B1 (en) 1999-08-27 2005-06-07 Procter & Gamble Company Stable formulation components, compositions and laundry methods employing same
MXPA02002124A (es) 1999-08-27 2002-09-18 Procter & Gamble Componentes de formulacion de incremento de estabilidad y composiciones y metodos de lavanderia que emplean los mismos.
CZ2002720A3 (cs) * 1999-08-27 2002-09-11 The Procter & Gamble Company Složky zesilující bělení, prostředky a způsoby praní s využitím složek zesilujících bělení
US6818607B1 (en) * 1999-08-27 2004-11-16 Procter & Gamble Company Bleach boosting components, compositions and laundry methods
US6821935B1 (en) 1999-08-27 2004-11-23 Procter & Gamble Company Color safe laundry methods employing zwitterionic formulation components
US7169744B2 (en) 2002-06-06 2007-01-30 Procter & Gamble Company Organic catalyst with enhanced solubility
US7557076B2 (en) * 2002-06-06 2009-07-07 The Procter & Gamble Company Organic catalyst with enhanced enzyme compatibility
US20050113246A1 (en) * 2003-11-06 2005-05-26 The Procter & Gamble Company Process of producing an organic catalyst
AR051659A1 (es) * 2005-06-17 2007-01-31 Procter & Gamble Una composicion que comprende un catalizador organico con compatibilidada enzimatica mejorada

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2721215A (en) * 1952-06-12 1955-10-18 Hoffmann La Rache Inc Diphenylacetyl diamines
US2785200A (en) * 1953-06-08 1957-03-12 Abbott Lab Dichlorobenzoyl-ethylenediamine
US2721214A (en) * 1953-06-09 1955-10-18 Parke Davis & Co Process for producing acylamido diols
US3501460A (en) * 1966-06-03 1970-03-17 Hoffmann La Roche Dehydration process for forming benzodiazepines
US3576868A (en) * 1966-06-03 1971-04-27 Hoffmann La Roche Benzoyl amino ethyl aniline derivatives
US3577557A (en) * 1966-12-09 1971-05-04 Sandoz Ag Benzo(1,5)diazocinones
US3723414A (en) * 1970-02-13 1973-03-27 Schering Corp 1-polyfluoroalkyl benzodiazepines
DE2166116A1 (de) * 1970-04-24 1973-02-15 Teikoku Hormone Mfg Co Ltd Verfahren zur herstellung von n-(dialkylaminoalkylen)-2-alkoxy(oder -alkenyloxy)4-amino-5-halogenbenzamiden
DK137857B (da) * 1970-09-03 1978-05-22 Takeda Chemical Industries Ltd Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2-amino-1,5-benzodiazocinderivater eller farmaceutisk acceptable salte deraf.
JPS4728284Y1 (sv) * 1970-09-14 1972-08-26
US4021224A (en) * 1971-12-09 1977-05-03 Stauffer Chemical Company Herbicide compositions
DE2221558C2 (de) * 1972-05-03 1982-12-02 Kali-Chemie Ag, 3000 Hannover 5-Phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepine und ihre Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US3975443A (en) * 1972-06-06 1976-08-17 Allen & Hanburys Limited 1-(3,4-dichlorobenzamidomethyl)-cyclohexyldimethylamine
GB1374366A (en) * 1972-07-21 1974-11-20 Science Union & Cie Propanol derivatives and a process for their preparation
US3957870A (en) * 1973-07-19 1976-05-18 Imperial Chemical Industries Limited Organic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
SE7614680L (sv) 1976-12-29
AT327920B (de) 1976-02-25
IL47693A (en) 1978-07-31
NO144885B (no) 1981-08-24
IL48141A (en) 1978-07-31
NO142866B (no) 1980-07-28
NO793013L (no) 1973-11-06
NO143347B (no) 1980-10-13
CH611607A5 (sv) 1979-06-15
US4216167A (en) 1980-08-05
NO142476B (no) 1980-05-19
US4243585A (en) 1981-01-06
NO144386B (no) 1981-05-11
DE2265371B2 (de) 1980-04-17
SE7614681L (sv) 1976-12-29
NO780402L (no) 1973-11-06
DK144969B (da) 1982-07-19
FR2296616A1 (fr) 1976-07-30
NO143347C (no) 1981-01-21
US4595531A (en) 1986-06-17
NO793012L (no) 1973-11-06
NL7305570A (sv) 1973-11-06
DE2221558C2 (de) 1982-12-02
NL179111C (nl) 1986-07-16
CH611608A5 (sv) 1979-06-15
DK144969C (da) 1982-12-06
AT327919B (de) 1976-02-25
NO145761B (no) 1982-02-15
FR2296616B1 (sv) 1979-04-20
CH620423A5 (sv) 1980-11-28
DE2265371C3 (de) 1980-12-11
JPS4941389A (sv) 1974-04-18
DE2265370C2 (de) 1982-12-02
FR2183735A1 (sv) 1973-12-21
DK222977A (da) 1977-05-20
ES414279A1 (es) 1976-05-01
NO145761C (no) 1982-05-26
US3998809A (en) 1976-12-21
ATA143875A (de) 1975-05-15
US4096141A (en) 1978-06-20
CA1020570A (en) 1977-11-08
SU526290A3 (ru) 1976-08-25
NO144386C (no) 1981-08-19
FR2248278B1 (sv) 1977-11-04
IL42158A0 (en) 1973-07-30
JPS5813535B2 (ja) 1983-03-14
CH605834A5 (sv) 1978-10-13
JPS5387385A (en) 1978-08-01
CA1009232A (en) 1977-04-26
DK147050B (da) 1984-03-26
US4098786A (en) 1978-07-04
JPS5541231B2 (sv) 1980-10-22
IL42158A (en) 1978-07-31
JPS5387333A (en) 1978-08-01
NO761580L (sv) 1973-11-06
ATA389973A (de) 1975-05-15
FR2183735B1 (sv) 1976-09-03
GB1429666A (en) 1976-03-24
ZA733013B (en) 1974-08-28
DD105222A5 (sv) 1974-04-12
CA984388A (en) 1976-02-24
SE422460B (sv) 1982-03-08
BE799001A (fr) 1973-08-31
AU5510173A (en) 1974-11-07
DK223077A (da) 1977-05-20
NO751349L (sv) 1973-11-06
JPS589101B2 (ja) 1983-02-18
DK147050C (da) 1984-09-03
GB1429665A (en) 1976-03-24
ATA389873A (de) 1975-05-15
CH611609A5 (sv) 1979-06-15
SU625607A3 (ru) 1978-09-25
NO144885C (no) 1981-12-02
NO142866C (no) 1980-11-05
FR2248278A1 (sv) 1975-05-16
DE2221558A1 (de) 1973-11-15
GB1429667A (en) 1976-03-24
IL48141A0 (en) 1975-11-25
IL47693A0 (en) 1975-10-15
AT327927B (de) 1976-02-25
NO142476C (no) 1980-08-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE409709B (sv) Forfarande for framstellning av 1,4-bensodiozepinderivat
US3635982A (en) Amino-substituted-quinoxalinyloxazolidines and -oxazines
SU1160935A3 (ru) Способ получени производных бензазепина или их кислотно-аддитивных солей с неорганическими кислотами
SU1331426A3 (ru) Способ получени производных карбостирила
US3991064A (en) Benzonaphthyridines
SU997606A3 (ru) Способ получени производных простых ариловых эфиров или их фармацевтически приемлемых солей (его варианты)
DK156717B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af indomethacinderivater
US20110003878A1 (en) Novel derivatives of phthalimide as histone deacetylase inhibitors
US4013665A (en) Antiviral, substituted 1,3-dimethyl-1h-pyrazolo(3,4b)quinolines
FI59991B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 2-arylamino-2-imidazolin-derivat och deras salter
PL91728B1 (sv)
Rajopadhye et al. Potential anticonvulsants. VII. Synthesis of 5′‐methylspiro [3H‐indole‐3, 2′‐thiazolidine]‐2, 4′(1H)‐diones
US4150028A (en) Antiviral thiazolinyl benzimidazoles
US4140785A (en) N-(benzothienopyrazol)amide antirhinoviral agents
US4760062A (en) Pharmaceutical compositions of N-heterocyclic benzenesulfonamides and their use
US3008969A (en) 4-substituted-7-carboalkoxyamino-coumarins
DE3131527A1 (de) 1-phenyl-2-aminocarbonylindol-verbindungen sowie verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US3748327A (en) Basically substituted 4(3h)-quinazolinone derivatives
US3830817A (en) 1-aziridinylcarbonyl-quinoline-carboxylic acid derivatives
SE503227C2 (sv) Substituerade styrenderivat, förfarande för framställning av dessa samt farmaceutiska kompositioner innehållande desamma
US4268511A (en) 3-Amino(1H,3H)quinazoline-2,4-dione derivatives and their therapeutic applications
Greenwood et al. 2-Aryloxymethyl-2, 3, 5, 6-tetrahydro-1, 4-oxazines, a new class of antidepressants
HU197746B (en) Process for producing xantin derivatives and pharmaceutical compositions containing them
AU597083B2 (en) 4-nitrogen substituted isoquinolinol compounds having cardiotonic, phosphodiesterase fraction III inhibiting properties and/or renal vasodilating properties
US4073908A (en) 8-Amino-theophylline derivatives and therapeutic applications thereof