DE2221558A1 - Neue benzodiazepinderivate und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Neue benzodiazepinderivate und verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number
DE2221558A1
DE2221558A1 DE19722221558 DE2221558A DE2221558A1 DE 2221558 A1 DE2221558 A1 DE 2221558A1 DE 19722221558 DE19722221558 DE 19722221558 DE 2221558 A DE2221558 A DE 2221558A DE 2221558 A1 DE2221558 A1 DE 2221558A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
methyl
benzodiazepine
dihydro
chloro
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19722221558
Other languages
English (en)
Other versions
DE2221558C2 (de
Inventor
Renke Dr Budden
Siegfried Dr Funke
Rolf Dr Hueschens
Hans-Guenther Dr Liepmann
Wolfgang Dr Milkowski
Werner Dr Stuehmer
Horst Dr Zeugner
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kali Chemie AG
Original Assignee
Kali Chemie AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kali Chemie AG filed Critical Kali Chemie AG
Priority to DE2265371A priority Critical patent/DE2265371C3/de
Priority to DE2221558A priority patent/DE2221558C2/de
Priority to DE2265370A priority patent/DE2265370C2/de
Priority to DD170247A priority patent/DD105222A5/xx
Priority to NLAANVRAGE7305570,A priority patent/NL179111C/xx
Priority to GB2491075A priority patent/GB1429666A/en
Priority to GB1974173A priority patent/GB1429665A/en
Priority to GB3581775A priority patent/GB1429667A/en
Priority to CH1605777A priority patent/CH611609A5/xx
Priority to CH1605577A priority patent/CH611607A5/xx
Priority to CH598873A priority patent/CH605834A5/xx
Priority to CH1605677A priority patent/CH611608A5/xx
Priority to CA169,889A priority patent/CA1009232A/en
Priority to CA169,890A priority patent/CA984388A/en
Priority to IL42158A priority patent/IL42158A/xx
Priority to IL48141A priority patent/IL48141A/xx
Priority to JP4900373A priority patent/JPS5541231B2/ja
Priority to IL47693A priority patent/IL47693A/xx
Priority to US05/355,986 priority patent/US3998809A/en
Priority to AU55101/73A priority patent/AU483634B2/en
Priority to DK238573A priority patent/DK147050C/da
Priority to ES414279A priority patent/ES414279A1/es
Priority to FR7315752A priority patent/FR2183735B1/fr
Priority to BE130663A priority patent/BE799001A/xx
Priority to NO1797/73A priority patent/NO142866C/no
Priority to SE7306128A priority patent/SE409709B/sv
Priority to AT389873A priority patent/AT327919B/de
Priority to AT389973A priority patent/AT327920B/de
Priority to AT143875*1A priority patent/AT327927B/de
Priority to SU1920527A priority patent/SU526290A3/ru
Priority to ZA733013A priority patent/ZA733013B/xx
Priority to SU731918571A priority patent/SU625607A3/ru
Publication of DE2221558A1 publication Critical patent/DE2221558A1/de
Priority to FR7442122A priority patent/FR2248278B1/fr
Priority to NO75751349A priority patent/NO145761C/no
Priority to IL47693A priority patent/IL47693A0/xx
Priority to IL48141A priority patent/IL48141A0/xx
Priority to FR7609742A priority patent/FR2296616A1/fr
Priority to NO76761580A priority patent/NO143347C/no
Priority to US05/685,537 priority patent/US4096141A/en
Priority to CA260,433A priority patent/CA1020570A/en
Priority to US05/725,989 priority patent/US4098786A/en
Priority to US05/729,142 priority patent/US4216167A/en
Priority to SE7614681A priority patent/SE7614681L/xx
Priority to SE7614680A priority patent/SE422460B/xx
Priority to DK222977A priority patent/DK144969C/da
Priority to DK223077A priority patent/DK223077A/da
Priority to JP52148667A priority patent/JPS5813535B2/ja
Priority to JP52148666A priority patent/JPS589101B2/ja
Priority to CH1605877A priority patent/CH620423A5/de
Priority to US05/871,741 priority patent/US4243585A/en
Priority to NO780402A priority patent/NO142476C/no
Priority to US05/888,151 priority patent/US4244869A/en
Priority to NO793012A priority patent/NO144386C/no
Priority to NO793013A priority patent/NO144885C/no
Application granted granted Critical
Publication of DE2221558C2 publication Critical patent/DE2221558C2/de
Priority to US06/602,279 priority patent/US4595531A/en
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/5545—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having eight-membered rings not containing additional condensed or non-condensed nitrogen-containing 3-7 membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D245/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D245/04—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D245/06—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

Kali-Chemie Hannover, den 2. Mai 1972
Aktiengesellschaft Z 3-PA.Dr.Ha/Hp
Patentanmeldung
Neue Benzodiazepinderivate und Verfahren
zu deren Herstellung
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel
R1
.CH2-R2
worin R, ein Wasserstoffatom, ein niedermolekularer Alkyl rest, der gerade, verzweigt oder cyclisch, gesättigt oder ungesättigt, gegebenenfalls auch substituiert sein kann, R2 ein Halogenatom,
eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe, eine Nitrilgruppe, eine Carboxylgruppe oder ein daraus herstellbares Derivat,
eine Thioalkyl- oder Thioarylgruppe
R
oder ein -N<R3-Rest sein kann, in welchem R„ und R.gleich oder verschieden sein können und Wasserstoffatome, Acylgruppen, Aryl-, Aralkyl- Aryloxyalkylgruppen, welche gegebenenfalls substituiert sein können, oder Alkylgruppen
309846/1118
mit gesättigter oder ungesättigter, gerader oder verzweigter Kette sein können, wobei die Alkylgruppen auch entweder direkt oder über ein Heteroatom miteinander verbunden sein können, das, wenn es ein Stickstoffatom ist, einen Substituenten tragen kann,
A und B Phenylreste bedeuten, die durch einen oder mehrere Substituenten, wie Nitro, Trifluormethyl, Halogen, Alkyl oder Alkoxy, substituiert sein können, sowie deren Säureadditionssalze.
Als niedermolekularer Alkylrest, für den R, in der vorstehenden allgemeinen Formel steht, kommen beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Amyl, Hexyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cyclopropylmethyl in Frage. R. kann auch ein aromatisch substituierter Alkylrest sein oder ein Alkylrest, welcher mit einer freien, veresterten oder verätherten Hydroxylgruppe substituiert ist. Die Benzolringe A und B können einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten, z.B. Nitro, Trifluormethyl, Halogen (Chlor, Brom, Fluor und Jod), Alkyl (z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder sek.-Butyl) und Alkoxy (z.B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy und Butoxy) enthalten.
Aus der Literatur ist bekannt, daß Verbindungen mit Benzo-1,4-diazepin-Struktur wertvolle Arzneimittel darstellen (s. Burger, Medicinal Chemistry, (1970), 3. Auflage).
Bisher noch nicht beschrieben sind die Benzo-l,4-diazepine der allgemeinen Formel I4 Die neuen Verbindungen zeigen eine wertvolle Beeinflussung des Zentralnervensystems. Die Substanzen besitzen antikonvulsive, sedative, muskelentspannende sowie Tranquilizer-Wirkung. Dies konnte in
0 9 8 4 6/1118 ~3~
pharmakologischen Standardversuchen an kleinen Versuchstieren gezeigt werden.
Die neuen Verbindungen zeichnen sich überraschenderweise ganz besonders durch gute Verträglichkeit (therapeutische Breite) im Vergleich zu Handelspräparaten aus.
Die Untersuchungen erstrecken sich auf die Bestimmung folgender Aktivitäten:
1. Prüfung auf antikonvulsive Eigenschaften:
a) Elektroschockanfälle:
Methode:
Die Untersuchungssubstanzen wurden nach peroraler Verabreichung an Gruppen von je 5 Mäusen im logarithmischen Dosierungsabstand von 0,1673 (Hackenberg,U. und H. Bartling, Naunyn-Schmiedeberg's Arch.exp.Path. u.Pharmak. 235, 437-463 (1959) geprüft. Eine Stunde nach Applikation wurden 2 Elektroden an die Ohren der Tiere angeheftet und der elektrische Reiz ausgelöst. Das Auftreten oder Ausbleiben von tonischen Extensοranfällen wurde registriert und die prozentuelle Schutzwirkung gegen die Anfälle berechnet.
b) Pentetrazolkrampf:
Methode:
Die Untersuchungssubstanzen wurden ebenfalls in logarithmischen Dosierungen (Abstand 0,1673) an Gruppen von je 10 Mäusen per os verabreicht. 60 Minuten nach der Applikation der Versuchssubstanzen wurde Pentetrazol subkutan in einer Dosis von 100 mg/kg injiziert. Das Auftreten von klonischen und tonischen Konvulsionen und Tod wurde
3098.4 6/1118
45 Minuten lang beobachtet. Die Gesamtbeobachtungszeit wurde bis zu 3 Stunden ausgedehnt. Die Schutzwirkung gegen Konvulsion und Tod wurde durch Vergleich mit gleichzeitig durchgeführten Kontrollversuchen bestimmt. Die effektive Dosis ED-„ gegen Konvulsionen wurde aus den Probid log. Dosierungskurven berechnet.
Prüfung auf antiaggressive Eigenschaften an der elektrisch gereizten Kampfmaus: Methode;
Tedeschi, R.E. et al. J.Pharmacol.Exptl.Therap. 125, 28 (1959).
1 Stunde nach Applikation per os der Prüfsubstanzen wurden nach der oben angegebenen Methode 8 Mäusepaare pro Dosis im Kampftest geprüft. Der logarithmische Dosierungsabstand betrug ebenfalls 0,1673. Die Reizdauer betrug 3 Minuten.
Prüfung auf narkosepotenzierende Eigenschaften nach Applikation von Hexobarbital:
Methode;
Die Prüfsubstanzen wurden logarithmisch im Dosisabstand von 0,3324 per os verabreicht. 30 Minuten nach Applikation wurde Hexobarbital in einer Dosis von 65 mg/kg i.v. appliziert. Gemessen wurde die Dauer der Schlafzeit.
Akute Toxizität;
Die akute Toxizität wurde nach einmaliger Applikation per os an der weißen nüchternen NMRI-Maus bestimmt. Die Berechnung erfolgte nach der Methode von Litchfield,
J.T. and F.Wilcoxon (J.Pharmacol .Exptl .Therap. 9J>
-5-309846/1 1 18
Tabelle
Versuchsergebnisse bei Durchführung der Teste mit
LD50 oral
mg /kg
Elektroschock
Subst.p.o.
Th. Br.
ED
Pentetra-
zolkrampf
Subst.p.o.
Th.Br.
ED
50
Kampfmaus
Subst.p.o.
Th.Br.
ED
50
Narkosepotenzierung
Subst.p.o.
Dosis
mg/kg
Th. Br,
Verhältnis
7-Chlor-l-methyl-2-hydroxymethyl-5-(2-chlorphenyl)-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin
4640
1:100
46,4
1:351,5
13,2
1:147
31,6
1,0
3,6
1:4640
1:1288
1:2,7 1:6,7
*): LD
ED
-~* cn on co
2221553
Ausgangsmaterialien für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind die Acyldiamine der allgemeinen Formel
-N-CH0-CH-CH0-NH-C-^ J> II R1 R O
worin A, B und R. die oben angeführte Bedeutung haben und R eine freie oder veresterte Hydroxylgruppe darstellt. Diese Verbindungen können dadurch hergestellt werden, daß man ein Diamin der Formel
-N-CH2-CH-CH2-NH2 III
R1 OH
in welcher A und R. die oben angeführte Bedeutung haben, nach an sich bekannten Methoden mit einem zur Darstellung von Carbonsäureamiden und -estern geeigneten Carbonsäurederivat in einem geeigneten Lösungsmittel zur Reaktion bringt. Als Carbonsäurederivate können besonders vorteilhaft Carbonsäureester, Carbonsäureanhydride, gemischte Carbonsäureanhydride sowie Carbonsäurehalogenide eingesetzt werden.
Die Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines säurebindenden Reagenzes durchgeführt werden. Als säurebindende Reagenzien eignen sich insbe^- sondere tertiäre Amine wie Triäthylamin oder Pyridin. Wenn das säurebindende Reagenz im Überschuß eingesetzt wird, kann es gleichzeitig als Lösungsmittel für die Reaktion dienen. Anderseits kann die Umsetzung auch in Abwesenheit
-7-309846/1118
eines säurebindenden Reagenzes in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform, Aceton, Dioxan, Benzol, Toluol, Chlorbenzol o.a. Die Reaktionstemperatur wird durch das verwendete Carbonsäurederivat bestimmt und liegt zwischen -30° C und der Siedetemperatur des gegebenenfalls verwendeten Lösungsmittels. Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden.
Führt man die Reaktion unter Einsatz äquimolarer Mengen
durch, erhält man bevorzugt Amide der allgemeinen Formel I, in welcher R gleich OH ist. Die Hydroxylgruppe in den vorgenannten Verbindungen kann dann gewünsentenfalls mit geeigneten Carbonsäurederivaten wie Carbonsäureanhydriden, -estern oder. —Chloriden verestert werden. Verwendet man pro Mol Diamin zwei Mole des entsprechenden Carbonsäurederivates, tritt neben der Amidbildung gleichzeitig dje Veresterung der Hydroxylgruppe ein. Setzt man Verbindungen der allgemeinen Formel III, in welcher R. = H ist, mit 3 Molen eines geeigneten Carbonsäurederivates um, erhält man ein Triacylderivat.
Die Acyldiamine der Formel II, welche die Grundlage für die Herstellung der pharmazeutisch wertvollen Verbindungen I sind, sind neue Verbindungen und stellen daher einen Teil der vorliegenden Erfindung dar.
Die Acyldiamine der Formel II können nach verschiedenen
Verfahren in die Benzodiazepinderivate I übergeführt werden.
-8-
309846/1118
Es ist möglich, die Benzodiazepinderivate I dadurch zu erhalten, daß man ein Acyldiamin der Formel
-N-CH0-CH-CH0-NH-C-^Ss j> II
Il Il
R. OH 0
worin A, B und R. die oben angeführte Bedeutung haben, oder deren Säureadditionssalze mit einem Cyelisierungsreagenz wie Phosphoroxyhalogeniden (vorzugsweise Phosphoroxychlorid) allein oder im Gemisch mit Phosphorpentoxid bzw. Phosphorpentachlorid bei einer Temperatur zwischen 100 und 150° C behandelt und die dabei erhaltene Verbindung der Formel
worin R0 Halogen, insbesondere Chlor oder Brom bedeutet, gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in das gewünschte Derivat I überführt, worin R0 die oben angegebene Bedeutung hat.
Die Cyclisierung kann auch mit Phosphoroxyhalogeniden in Gegenwart einer organischen Base wie beispielsweise Triäthylamin durchgeführt werden.
Bei der Ringschlußreaktion kann das Cyclisierungsreagenz als Lösungsmittel dienen. Die Umsetzung wird bei erhöhter Temperatur vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 110 und 130 C, durchgeführt. Nach beendeter Reaktion
309846/1118
kann das Reaktionsprodukt nach üblichen Methoden aufgearbeitet werden und das Produkt als Base oder in Form seiner Salze mit anorganischen oder organischen Säuren (Hydrochlorid, Sulfat, Nitrat oder Maleinat) isoliert werden. So kann man beispielsweise die Rohbase aus dem Reaktionsprodukt durch Extraktion mit geeigneten Lösungsmitteln, beispielsweise Chloroform, und Eindampfen der Extrakte gewinnen. Die Reinigung der Rohbase kann in üblicher Weise durch Behandlung mit Aktivkohle oder Aluminiumoxid erfolgen.
Es ist überraschend, daß man auf diese Weise direkt zu den erfindungsgemäßen 2-Halogenmethylbenzodiazepinderivaten gelangt, da vielmehr zu erwarten war, daß bei der Ringschlußreaktion die Cyclisierung zu einem Benzodiazo— cinderivat IV erfolgt.
Zur Gewinnung der übrigen Verbindungen der Formel I können die 2-Halogenmethylbenzodiazepine nach an sich bekannten Methoden in die gewünschten Derivate der Formel I übergeführt werden. So können die 2-Halogenmethylbenzodiazepine mit Aminen, Amiden, Imiden, Alkoholaten, Phenolaten, Cyaniden, Thioalkoholaten oder Thiophenolaten, gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels und bei erhöhter Temperatur, direkt umgesetzt werden* Es ist auch möglich, diese Verbindungen über einen reaktiven Ester zu gewinnen. Durch alkalische Hydrolyse können die 2-Hydroxymethylbenzodiazepine erhalten werden.
Auch die nachträgliche Substitution der Phenylringe A und B der allgemeinen Formel I ist möglich. So können beispielsweise Substituenten wie Halogen oder die Nitrogruppe in
309846/1118
das Benzodiazepin-System nach bekannten Methoden eingeführt werden. Man erhält mit Halogenlerungsmitteln, wie beispielsweise N-ChIorsuccinimid, die 7-Chlorverbindungen und mit gebräuchlichen Nitrierungsreagenzien, wie beispielsweise Kaliumnitrat und konzentrierter Schwefelsäure, die 7—Nitroverbindungen. Dabei kann die Nitrierung so durchgeführt werden, daß gleichzeitig eine Entalkylierung am Stickstoff in Stellung 1 des Benzodiazepinsystems eintritt.
Die erfindungsgemäßen Benzodiazepinderivate I kann man auch dadurch erhalten, daß man Acyldiamine
N-CH0-CH-CH0-NH-C-
I2I 2 I
II
in welchen R., A und B die obengenannte Bedeutung haben und R eine Hydroxy- oder Acyloxygruppe sein kann, bei erhöhter Temperatur in einem inerten Lösungsmittel mit Phosphoroxyhalogeniden, vorzugsweise Phosphoroxychlorid, zu Benzodiazocinderivaten
IV
in welchen R, ein Halogenatom, insbesondere Chlor oder Brom, oder eine Acyloxygruppe ist, cyclisiert, die Acyloxygruppe in die Hydroxygruppe überführt und anschliessend eine Umlagerung unter Ringverengung dieser Verbindungen IV zu Benzodiazepinderivaten I durchführt.
309846/1118
-•11—
Gemäß dem vorliegenden Verfahren werden die Acyldiamine II einer Ringschlußreaktion unter Reaktionsbedingungen unterworfen, welche zur Bildung eines Benzodiazocinderivates führen. Wenn R eine Hydroxygruppe ist, wird, als bevorzugtes Cyclisierungsreagenz Phosphoroxyehlorid verwendet. Als Lösungsmittel eignet sieh insbesondere Nitrobenzol. Die Umsetzung wird bevorzugt bei Temperaturen zwischen 50 und 100 C durchgeführt, da bei höheren Temperaturen die Bildung von Nebenprodukten unter Ringverengung auftreten kann. Bei der Cyclisierung findet gleichzeitig ein Austausch der Hydroxylgruppe gegen ein Halogenatom statt, so daß man bei der Umsetzung zu den 3-Halogenbenzodiazocinen IV kommt.
Zum Schütze der Hydroxylgruppe R in den Aeyldiaminen II kann man auch vor der. Cyclisierungsreaktion die Hydroxygruppe in eine Acyloxygruppe überführen. Dieses hat den Vorzug, daß die Bildung von Nebenprodukten unter Ringver— engung yerhindert wird. Die Cyclisierung mit Phosphoroxychlorid kann dann bei Temperaturen zwischen 50 und 150° C, vorzugsweise zwischen IiO und 13O C, vorgenommen werden. Als inerte Lösungsmittel können dabei Nitrobenzol, Tetraehloräthan oder auch überschüssiges Cyclisierungsreagenz eingesetzt werden. Die dabei entstandenen 3—Aeyloxyver— bindungen können auf übliche Weise in die 3-Hydroxyderivate IV übergeführt werden.
Die Benzodiazocindierivate IV, welche in 3-Stellung mit Halogen, Acyloxy oder Hydroxy substituiert sind, sind neue Verbindungen und stellen einen Teil der vorliegenden Erfindung dar. Diese Verbindungen, welche auf einfache Weise gewonnen werden können, sind wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung der neuen, pnarmakologiseh
-12-309846/1118
wirksamen Benzodiazepinderivate I. Überraschenderweise wurde nämlich gefunden, daß die Halogen- bzw. Hydroxyverbindungen unter Ringverengung und Umlagerung in guter Ausbeute in die in 2-Stellung substituierten Benzodiazepinderivate I übergeführt werden können.
Die Halogenverbindungen kann man in einem inerten Lösungsmittel einer thermischen Behandlung unterwerfen oder mit nucleophilen Reagenzien in inerten Lösungsmitteln unter geeigneten Bedingungen zur Umsetzung bringen. Im ersteren Falle werden die 2-Halogenmethylbenzodiazepinderivate I erhalten, welche durch weitere Substituition des Halogenatoms gegebenenfalls in die gewünschten Derivate I übergeführt werden können. Im zweiten Falle kann man direkt nach dem Formelschema
IV
eine große Anzahl pharmazeutisch interessanter Benzodiazepinderivate I erhalten. Durch Verwendung nueleophiler Reagenzien kann der Rest R„ beispielsweise eine Hydroxy-, Alkoxy-, Aryloxy-, Aralkoxy-, Cyan-, Thioalkyl-, Thioaryl-, Amino- oder auch eine substituierte Aminogruppe mit der Formel -N^Hj wobei R„ und R. die oben angeführte Bedeutung haben können, sein. Überraschenderweise verläuft die Umlagerung unter Ringverengung der Benzodiazocinderivate IV unabhängig von dem jeweils gewählten nucleophilen Reagenz
-13-
309848/1118
mit guter Ausbeute. Die Umsetzung wird bei erhöhter Temperatur in einem inerten Lösungsmittel vorgenommen, wobei gegebenenfalls auch das Reagenz als Lösungsmittel dienen kann.
Die 3-Hydroxybenzodiazocinderivate IV kann man durch Behandeln mit Lewissäuren, insbesondere mit solchen Verbindungen, die gleichzeitig auch als Halogen!erungsmittel verwendet werden können, beispielsweise mit Thionylchlorid, in die 2-Halogenmethylbenzodiazepinderivate I umwandeln. Die Umsetzung kann in einem inerten Lösungsmittel, gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur, durchgeführt werden. Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen beschrieben, ohne sie jedoch einzuschränken,
Beispiel 1
Eine Lösung von 128 g N-Methyl-N-(2-hydroxy-3-aminopropyl)-4'-chloranilin in 200 ml Chloroform wurde nacheinander mit
84 ml Triäthylamin und 69,5 ml Benzoylchlorid versetzt. Nach 24 Stunden wurde die Chloroformlösung mit Wasser gewaschen und getrocknet. Danach wurde das Chloroform im Vakuum abdestilliert und das Rohprodukt aus Benzol umkristallisiert. Es wurden 142,5 g N-Methyl-N-(2-hydroxy-3-benzoylaminopropyl)-4'-chloranilin vom Schmelzpunkt 136 bis 137 °C erhalten.
Beispiel 2
Eine Lösung von 59 g N-Methyl-N-(2-hydroxy-3-aminopropyl)-4'-ehloranilin in 1 1 Chloroform wurde nacheinander mit
85 ml Triäthylamin und 70 ml Benzoylchlorid versetzt. Danach wurde das Reaktionsgemisch 4 Stunden unter Rückfluß
-14-
6/1118
erhitzt und entsprechend Beispiel 4 aufgearbeitet. Das Rohprodukt wurde aus Isopropanol umkristallisiert. Es wurden 61 g N-Methyl-N-(2-t)enzoyloxy-3-t)enzoylamino— propyl)-4'-chloranilin vom Schmelzpunkt 145 his 148 C erhalten.
Beispiel 3
Eine Lösung von 45,4 g N-Methyl-N-J2-hydroxy-3-(3t,4',5'-trimethoxybenzQyl)-aminopropylj -anilin in 250 ml Pyridin wurde mit 250 ml Essigsäureanhydrid versetzt. Nach 48 Stunden wurde die Lösung in Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Äther kristallisiert. Dabei wurde N-Methyl-N- [j2-acetoxy-3-(3' , ^' ,5f-trimethoxybenzoyl)-aminopropylj -anilin mit einem Schmelzpunkt von 90 bis 92° C erhalten.
Auf die in den vorstehenden Beispielen beschriebene Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
N-Methyl-N- [2-hydroxy-3-(3'»4',5'-trimethoxybenzoyl)-aminopropyl] -anilin, Schmelzpunkt 126 bis 129 C
N-Methyl-N-(2-hydroxy-3-benzoylaminopropyl)-4'-fluoranilin, Schmelzpunkt 115 bis 118° C
N-Methyl-N- |j2-hydroxy-3-(2f-f luorbenzoyl )-aminopropylJ 4'-chloranilin, Schmelzpunkt 105 his 107° C
N-Methyl-N-(2-hydroxy-3-benzoylaminopropyl)-anilin, Schmelzpunkt 100 bis 103° C
309846/1118
N-(2-Hydroxy-3-henzoylaminopropyl )-4'-chloranilin, Schmelzpunkt 175 Ms 1770 C
N-Cyclopropylme thyl-N- (2-hydroxy-3-benzoylaminopropyl )-4'-chloranilin, Schmelzpunkt 110 Ms 112° C
N-Methyl-N-(2-acetoxy-3-t>enzoylaminopropyl)-anilin, Öl
N-Methyl-N- [2-acetoxy-3-(2'-fluorfcenzoyl)-aminopropylJ 4'-chloranilin, Öl
N-Methyl-N- Jjt-hydroxy-3- ( 2' -ehlorbenzoyl )-aminopropylj 4'-chloranilin, Schmelzpunkt II3 Ms 115° C
N-Methyl-N- [2-hydroxy-3-(2'-trifluormethylhenzoyl)-aminopropylj-h'-chloranilin, Schmelzpunkt 107 Ms 109° C
N—Methyl—N—[2—hydroxy-3-(3',4'—dimethoxyhenzoyl)—aminopropylj r-4'-chloranilin, Schmelzpunkt 118 Ms 121° C
N-Me thyl-N- j_2-hydroxy-3- ( 3' » 4' -dichlor oenzoyl)—aminopropyl]—4'-chloranilin, Schmelzpunkt 115 Ms 117° C
- N-Methyl-N-(2-henzoyloxy-3-henzoylaminopropyl)—anilin, Schmelzpunkt 129 Ms I3O0 C
N-Methyl-N- |2-hydroxy-3-(2',4'-dichlorbenzoyl)-aminopropylj-4'-chloranilin, Schmelzpunkt 98 Ms 99° C
N-Methyl-N-(2-hydroxy-3-henzoylaminopropyl)-4'-methylanilin, Schmelzpunkt 115° C
N-Me thyl-N- ( 2-hydroxy-3-henzoylaminopropyl )-4-i-methoxy-
anilin, Schmelzpunkt 120 C
3098 46/1 1
-16-
N-Methy1-N- {2-hydroxy-3-(3'-trifluormethylbenzoyl)-aminopropyIJ -4'-chloranilin, Öl
N-Benzyl-N- (2-hydroxy-3-benzoylaminopropyl )-4' -chloranilin, Schmelzpunkt 128 Ms 132° C
Beispiel 4
205 g N-Methyl-N-(2-hydroxy-3-benzoylaminopropyl)-4'-chloranilin wurden in 200 ml Phosphoroxychlorid 40 Stunden auf 120° C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen, bis zur alkalischen Reaktion Natronlauge hinzugefügt und mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Isopropanol aufgenommen, mit Aktivkohle behandelt und mit ätherischer Salzsäure versetzt. Man erhielt 150 g 7-Chlor-l-methyl-2-chlormethyl-5-phenyl-2,3-dihydro-IH-I,4-benzodiazepinhydrochlorid, das 1 Mol Isopropanol enthielt. Durch Umkristallisieren aus Isopropanol konnten 2 Modifikationen erhalten werden vom Schmelzpunkt 110 bis 112 C und 178 bis 180° C. Die NMR-Spektren beider Modifikationen waren identisch.
Beispiel 5
l6 g N-Methyl-N-(2-hydroxy-3-benzoylaminopropyl)-4'-chloranilin wurden unter Kühlung in 50 ml Phosphoroxychlorid eingetragen, anschließend mit 5>5 g Triäthylamin versetzt und 18 Stunden auf 115° C erhitzt» Nach der im Beispiel 4 angeführten Aufarbeitung wurden 6 g 7-Chlorl-methyl-2-chlormethyl-5-phenyl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin-hydrochlorid erhalten, das mit dem nach Beispiel 4 erhaltenen Produkt identisch war.
309848/1 1 18
-17-
Beispiel 6
10 g des nach Beispiel h erhaltenen Chlorides wurden mit 100 ml Piperidin 14 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wurde das überschüssige Piperidin abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Äther kristallisiert. Man
erhielt 6,8 g V-Chlor-l-methyl^-piperidinomethyl^- phenyl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin in Form schwach gelblich gefärbter Kristalle vom Schmelzpunkt 143 bis ° C
Beispiel 7
70 g des nach Beispiel 4 erhaltenen Chlorides in 1 1 Wasser und 1 1 Dioxan wurden mit 500 ml 20 %iger Natronlauge 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Danach wurde das Dioxan im Vakuum abdestilliert, die wäßrige Lösung mit Chloroform extrahiert und der Chloroformextrakt im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wurde in Isopropanol aufgenommen und mit ätherischer Salzsäure versetzt. Man erhielt 7-Chlor-l-methyl-2-hydroxymethyl-5-phenyl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 227 bis 235° C.
Beispiel 8
7,5 g des nach Beispiel 4 erhaltenen Chlorides wurden mit einer Lösung von 2 g Natrium in 100 ml Methanol 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wurde ein Teil des Methanols abdestilliert, das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und mit Chloroform extrahiert. Die
309848/1118
Chloroformextrakte wurden im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Benzol aufgenommen und über Aluminiumoxid (Aktivitäts-Stufe II) mit Benzol filtriert. Die Benzoleluate wurden gesammelt und eingedampft. Das erhaltene Öl wurde in Isopropanol gelöst und mit ätherischer Salzsäure versetzt. Man erhielt 3,4 g V-Chlor-l-methyl^-methoxymethyl-2,3-dihydro-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-hydroehlorid vom Schmelzpunkt 198 bis 2100C.
Beispiel 9
5 g N-Methyl-N-(2-hydroxy-3-benzoylaminopropyl)-4'-fluor— anilin wurden mit 5 ml Phosphoroxychlorid 27 Stunden auf 120° C erhitzt. Nach der in Beispiel 4 beschriebenen Aufarbeitung erhielt man 7-Fluor-l-methyl-2-ehlormethyl-5-phenyl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 173 bis 188° C.
Beispiel 10
4,1 g l-Methyl^-chlormethyl^-phenyl^, 3-dihydro-lH-1,4-benzodiazepin und 1,94 g N-Chlorsuccinimid wurden in 50 ml Methylenchlorid 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert, das Rohprodukt in Äther aufgenommen und mit isopropanolischer Salzsäure versetzt. Man erhielt 3 g 7-Chlor—1-methyl-2-chlormethyl-5-phenyl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepinhydrochlorid. Das Produkt war mit dem nach Beispiel 4 erhaltenen identisch.
Beispiel 11
Eine Lösung von 3,7 g l-Methyl^-chlormethyl-S-phenyl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin in 20 ml Eisessig und
3Q984G/1 1 18
6 ml konz. Schwefelsäure, wurde hei 5° C mit einer Lösung von 3j2 g Kaliumnitrat in 7 ml konz. Schwefelsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde eine Stunde hei Zimmertemperatur gerührt, danach auf Eis gegossen, mit verdünnter Natronlauge alkalisch gestellt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformauszüge wurden getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende Öl wurde in Isopropanol gelöst und mit ätherischer Salzsäure versetzt. Man erhielt 7-Nitro-2-chlormethyl-5-phenyl-2,3-äihydro-lH-1,4-benzodiazepin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 213 his ° C.
Auf die in den vorstehenden Beispielen 4 his Il beschriebene Weise wurden die folgenden Verbindungen der Tabelle 2 hergestellt:
-20-
309848/1110
Tabelle
Substi
tution am
Phenylring
A		 Substi
tution am
Phenylring
B		 R1 Rq Schmelzpunkt
0C
7-Cl H CH3 OC2H5 Öl
7-Cl H CH3 1-OC3H7 Öl
7-Cl H CH3 C=N 210-214
(Hydrochlorid)
7-Cl H CH3 O 237-2^5
(Dihydrochlorid)
7-Cl 7-Cl
7-Cl 7-Cl
CH,
CH,
195-198
(Hydrochlorid, enthält 0,65 Mol Isopropanol undl/*M01 Wasser)
2-Cl CH3 OH
2-F CH3 Cl
2-F CH3 OH
2,4-di-Cl CH3 OH
30 98 46/1 1 18
01
166-168 161-165
(Hydrochlorid) 173-175 225
(Hydrochlorid)
7-Br Substi
tution am
Phenylring		 H - 2 1 - R2 2221558 ^)
Substi
tution am
Phenylring		 7-CH3 B H Rl Schmelzpunkt
0C		 <J I75 (nach Sintern
ab 16O)
(Hydrochlorid)
A 7-CH3 H Cl 232-235
(Hydrochlorid)
7-OCH3 H CH3 Cl 95-98
(Hydrochlorid)
7-OCH3 H CH3 OH 130-133
(Hydrochlorid, ent
hält 1 Mol Isopro-
panol)
7-Cl 3,4-di-Cl CH3 Cl 192-195
(Hydrochlorid)
7-Cl 3-CF3 CH3 OH I9I-I93
(Hydrochlorid)
7-Cl H CH3 Cl 186-189
(Hydrochlorid)
7-Cl H CH3 OH 139-141
(Hydrochlorid)
7-Cl H CH3 0
JL - 		226-228
(Hydrochlorid)
CH r 214-215
(Trihydrochlorid,
enthält 1 Mol
Äthanol)
7-Cl H CH3 I O 151-152
7-Cl,9-NO2 H CH3 NH2 206-209
(Dihydro chi orid-,
enthält 0,5 Mol
Isopropanol)
CH3
H Cl
30 98 46/1 118
Substi- Substitution am tution am Phenylring Phenylring
A B
Schmelzpunkt 0C
7-Cl 7-C1 7-Cl 7-Cl 7-Cl
H H
H H H
.0
CH,
CH,
CH,
OH
01
204-206
(Hydroehlorid)
224-226
(Hydrochlorid)
185-187
(Hydrochlorid)
208 (Zers.) (Hydroehlorid)
7-Cl
2-CF,
CH,
OH
196-201
(Hydroehlorid)
309848/1 1 18
-23-
Beispiel 12 '
61 g N-Methyl-N-(2-benzoyloxy-3-frenzoylaminopropyl J-V-chlor-anilin wurden mit 60 ml Phosphoroxychlorid 16 Stunden auf 120° C erhitzt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen, mit Natronlauge bis zur alkalischen Reaktion versetzt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Aceton kristallisiert. Man erhielt 8-Chlor-l-methyl-3-benzoyloxy-6-phenyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,5-benzodiazocin vom Schmelzpunkt 179 Ms 180° C.
Beispiel 13
5,9 g des in Beispiel 12 erhaltenen Benzodiazocine wurden in 200 ml Dioxan mit 50 ml 5 %iger Natronlauge 20 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Danach wurde das Dioxan im Vakuum abdestilliert und die wässrige Lösung mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Äther kristallisiert. Man erhielt 8-Chlor-l-methyl-3-hydroxy-6-phenyl-l5 2,3,4-tetrahydro-1,5-benzodiazocin vom Schmelzpunkt 169 ois 170 C.
Beispiel 14
32 g N-Methyl-N-(2-hydroxy-3-benzoylaminopropyl)-4'-chloranilin wurden mit 50 ml Phosphoroxychlorid in 100 ml Nitrobenzol 22 Stunden auf 95 C erwärmt. Danach wurden überschüssiges Phosphoroxychlorid und das Nitrobenzol im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in Chloroform aufgenommen und mit Eiswasser und verdünnter Natronlauge behandelt. Die Chloroformlösung wurde im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit Äther behandelt und die Ätherlösung mit isopropanolischer Salzsäure versetzt. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol/Äther erhielt man 35 8-Dichlor-l-methyl-6-phenyll^^j^-tetrahydro-l^-fcenzodiazocin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 195 bis 196° C.
309846/1118
Auf die in den Beispielen 12 bis 14 beschriebene Weise wurden noch folgende Verbindungen hergestellt:
l-Methyl-3-aeetoxy-6-phenyl-l,2,3» 4-tetrahydro-l,5-benzodiazocin Öl.
l-Methyl-^-hydroxy-o-phenyl-l, 2,35 it~"tetrahy(iro-l, 5-t>enzodiazocin, Schmelzpunkt des Maleinats 135 Ms 137° C
l-Methyl-3-aeetoxy-6-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l,5-benzodiazocin, Schmelzpunkt 191 bis 192 C.
l-Methyl-3-benzoyloxy-6-phenyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,5-benzodiazocin, Schmelzpunkt 192 bis 194° C.
Beispiel 15
200 mg 3,8-Dichlor-l-methyl-6-phenyl-l,2,3,4-tetrahydro-1,5-benzodiazocin-hydrochlorid wurden 1 Std. in 100 ml Tetrachloräthan unter Rückfluß erhitzt. Danach wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert. Das erhaltene Produkt ist mit dem nach Beispiel 4 gewonnenen 7-Chlor-l-methyl-2-chlormethyl-5-phenyl2,3-dihydro-IH-I,4-benzodiazepinhydrochlorid identisch.
Beispiel 16
100 mg 3j8-Dichlor-l-methyl-6-phenyl-l, 2,3',4Ttetrahydro-1,5-fcenzodiazocin-hydroehlorid wurden in 3 ml Wasser und 4 ml Dioxan mit 0,5 ml 20 folger Natronlauge 3 Std. unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde das Dioxan im Vakuum abdestilliert, das Rohprodukt mit Chloroform extrahiert und die Chloroformauszüge im Vakuum eingedampft. Das aus Isopropanol unter Zugabe von ätherischer Salzsäure erhaltene Hydrochlorid wurde aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhielt 7-Chlor-l-methyl-2-hydroxymethyl-5-phenyl-2,3-dihydro-lH-l^-benzodiazepin-hydrochlorid, welches identisch mit dem nach Beispiel 7 gewonnen Produkt isto
309846/1118 -25-
Beispiel 17
500 mg 3,8-Dichlor-l-methyl-6-phenyl-l,2,3.,4-tetrahydro-1,5-benzodiazocin-hydrochlorid wurden in einer Lösung von 110 mg Natrium in 70 ml Methanol 12 Std. unter Rückfluß erhitzt. Nach Verdampfen des Methanols im Vakuum wurde mit Wasser/Chloroform aufgearbeitet und die Chloroformlösung im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Isopropanol aufgenommen und mit ätherischer Salzsäure versetzt, Man erhielt 7-Chlor-l-methyl-2-methoxymethyl-5-phenyl—2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin-hydroehlorid, das identisch mit dem nach Beispiel 8 gewonnenen Produkt ist.
Beispiel 18
100 mg 3,8-Dichlor-l-methyl-6-phenyl-i,2,3,^-tetrahydro-1,5-Denzodiazocin-hydrothlorid wurden in 10 ml Piperidin 2k Std. unter Rückfluß erhitzt. Zur Aufarbeitung wurde in Wasser gegossen, mit Chloroform extrahiert und anschlies— send das Chloroform im Vakuum abdestilliert. Aus Äther kristallisierte 7-Chlor-i-methyl-2-piperidinomethyl-5-phenyl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin, das identisch mit dem nach Beispiel 6 gewonnenen Produkt ist.
Beispiel 19
Eine Lösung von 1 g 7-Chlor-l-methyl-3-hydroxy-6-phenyll,2,3,ii-tetranydro-l,5-benzodiazoein in 50 ml Benzol wurde mit 1 ml Thionylchlorid eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde mit einigen Tropfen Triethylamin versetzt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum zur Trockene eingedampft, Der Rückstand wurde in Isopropanol gelöst und mit ätherischer Salzsäure versetzt. Man erhielt 7-Chlor-l-methyl-2-chlormethyl-5-phenyl-2,3-dihydro-lH-l,^-benzodiazepinhydrochlorid. Das Produkt war mit dem nach Beispiel h erhaltenen identisch.
309846/1118

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    Neue Benzodxazepxnderivate der allgemeinen Formel
    CH2-R2
    worin R^ ein Wasserstoffatom, ein niedermolekularer Alkylrest, der gerade, verzweigt oder cyclisch, gegebenenfalls auch substituiert sein kann, R„ ein Halogenatom,
    eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe, eine Nitrilgruppe, eine Carboxylgruppe oder ein daraus herstellbares Derivat,
    eine Thioalkyl— oder Thioarylgruppe,
    TJ
    oder ein -N^p3-Rest sein kann, in welchem R und R. gleich oder verschieden sein können und Wasserstoffatome, Acylgruppen, Aryl-, Aralkyl-, Aryloxyalkylgruppen, welche gegebenenfalls substituiert sein können oder Alkylgruppen mit gesättigter oder ungesättigter, gerader oder verzweigter Kette sein können, wobei die Alkylgruppen auch entweder direkt oder über ein Heteroatom miteinander verbunden sein können, das, wenn es ein Stickstoffatom ist, einen Substituenten tragen kann, A und B Phenylreste bedeuten, die durch einen oder mehrere Substituentens wie Nitro, Trifluormethyl, Halogen, Alkyl oder Alkoxy, substituiert sein können, sowie deren Säureadditionssalze.
    309846/1 1 18
    2. ) 7-Chlor-l-methyl-2-chlorinethyl-5-plienyl-2, 3-dihydro-IH-1,4—tienzodiazepin
    3.) 7-Chlor-l-methyl-2-hydroxymethyl-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-Ibenzodiazepin.
    4. ) 7-Chlor-l-methyl-2-methoxymethyl-5-phenyl-2,3-dihydrolH-l,4-fcenzodiazepin
    5.) 7-Chlor-l-methyl-2-äthoxymethyl-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-I)enzodiazepin
    6.) 7-Clilor-l-me.thyl-2-isopropoxymethyl-5-plienyl-2,3-dihydro-lH-l,4-l)enzodiazepin
    7. ) 7-Chlor-l-metllyl-2-cyanomethyl-5-pIlenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-I)enzodiazepin
    8.) 7-Chlor-l-methyl-2-morpholinomethyl-5-plienyl-2,3-dihydro-lH-l,4-l3enzodiazepin
    9. ) 7-Chlor-l-methyl-2-piperidinomethyl-5-pIlenyl-2,3-dihydro-lH-l,%-benzodiazepin
    10.) l-Methyl-2-ehlormethyl-5-phenyl-2,3-dihydro-IH-1,4-benzodiazepin
    11. ) l-Methyl-2-(N-methyl)-piperazinomethyl-5-plien.yl-2, 3-dihydro-lH-1,4-l>enzodiazepiii
    12.) 7-Chlor-l-methyl.-2-hydroxymethyl-5-(2f-chlorphenyl)-2,3-dihydro-lH-l,4-l3enzodlazepin
    13. ) 7-Chlor-l-methyl-2-chlormethyl-5-(2'-fluorplienyl-2,3-dihydro-lH-1,4-benzodiazepin
    14.) 7-Chlor-l-methyl-2-hydroxymethyl-5-(2'-fluorphenyl)-2, 3—dihydro-lH—l,4-l)enzodiazepln
    15.) 7-Chlor-l-methyl-2-hydroxymethyl-5-(2',4'-diehlorphenyl)—2,3-dihydro-IH-I,4—henzodiazepin
    16.) 7-Nitro-2-chlormethyl-5-phenyl-2,3-dihydro~lH-l,4-benzodiazepin
    309 846/1118 -28-
    17.) 7-Brom-l-methyl-2-chlormethyl-2,3-dihydro-IH-1,4-benzodiazepin
    18.) l^-Dimethyl^ benzodiazepin
    19. ) l^-Dimethyl^
    1,4-benzodiazepin
    20. ) y-Methoxy-l-methyl^-ehlormethyl^— phenyl-2,3-dihydro-
    21.) 7-Methoxy-imethyl-2-hydroxymethyl-5-phenyl-2,3-'dihydro-IH-1,4-benzodiazepin
    22.) 7-Chlor-lmethyl-2-chlormethyl-5-(3l,^'-dichlorphenyl)-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin
    23.) 7-Chlor-l-methyl-2-hydroxymethyl-5-(3'-trifluormethylphenyl)-2,3-dlhydro-lH-l,4-benzodiazepln
    2k.) 7-Chlor-l-methyl-2-(N-methyl)-piperazinomethyl-5-phenyl-2,3-dihydro-IH-I,4-benzodiazepin
    25.) 7-Chlor-l-methyl-2-phthalimidomethyl-5-phenyl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin
    26.) 7-Chlor-l-methyl-2-aminomethyl-5-phenyl-2,3-dihydrolH-l,4-benzodiazepin
    27.) 7-Chlor-l-methyl-2-beIlzoyloxymethyl-5-phenyl-2, 3~ dihydro-lH-lj^-benzodiazepin
    28.) 7-Chlor-9-nitro-2-chlormethyl-5-phenyl-2,3-dihydrolH-l,4-benzodiazepin
    29.) 7-Pluor-l-methyl-2-chlormethyl-5-phenyl-2,3-dihydrolH-l,4-benzodiazepin
    30.) 7-Chlor-l-methyl-2-brommethyl-5-phenyl-2,3-dihydrolH-l,4-benzodiazepin
    31.) 7-Chlor-l-methyl-2-carbäthoxymethyl-5-phenyl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin
    -29-
    309846/1118
    32. ) 7-Chlor-l-methyl-2-carl)oxamidomethyl-5-phenyl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin
    33o) 7-Chlor-l-methyl-2-phenylthiomethyl-5-phenyl-2,3-dihydro-lH-1, 4-benzodiazepin
    34.) 7-Chlor-l-benzyl-2-hydroxymethyl-5-phenyl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin
    35.) 7-Chlor-l-methyl-2-hydroxymethyl~5-(2t-trifluormethylphenyl )-2, 3-dihydro-IH-1,4-benzodiazepin
    36.) Verfahren zur Herstellung der Benzodiazepinderivate I nach den Ansprüchen 1 Ibis 35} dadurch gekennzeichnet, daß man ein Acyldiamin der Formel
    -N-CH0-CH-CH0-NH-C-Ss J> II
    \ Δ \ * Il
    R1 OH 0
    worin A, B und R. die ohen angeführte Bedeutung haben, oder deren Säureadditionssalze mit einem Cyclisierungsreagenz wie Phosphoroxyhalogeniden, vorzugsweise Phosphoroxychlorid, allein oder im Gemisch mit Phosphorpentoxid bzw. Phosphorpentachlorid bei einer Temperatur zwischen 100 und 150° C behandelt, die dabei erhaltene Verbindung der Formel
    CH2-R2
    0 98 4 67"! 1 18 -30-
    worin R9 Halogen, insbesondere Chlor oder Brom bedeutet, gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in das gewünschte Derivat I überführt und die dabei erhaltenen freien Basen in die Säureadditionssalze bzw. die erhaltenen Säureadditionssalze in die freien Basen überführt.
    37.) Verfahren nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, daß man die Cyclisierung mit Phosphoroxyhalogeniden in Gegenwart einer organischen Base wie beispielsweise Triäthylamin durchführt.
    38.) Verfahren zur Herstellung der Benzodiazepinderivate I nach den Ansprüchen 1 bis 355 dadurch gekennzeichnet, daß man Aeyldiamine der Formel
    -CH2-CH-CH2-NH-C-
    II
    in welchen R., A und B die obengenannte Bedeutung
    haben und R eine Hydroxy- oder Acyloxygruppe sein kann, bei erhöhter Temperatur in einem inerten Lösungsmittel mit Phosphoroxyhalogeniden, vorzugsweise Phosphoroxychlorid, zu Benzodiazocinderivaten
    IV
    309846/1 1 18
    -31-
    in welchen R- ein Halogenatom, insbesondere Chlor
    oder Brom, oder eine Acyloxygruppe ist, cyclisiert, die Acyloxygruppe in die Hydroxygruppe überführt
    und anschließend eine Umlagerung unter Ringverengung dieser Verbindungen IV zu Benzodiazepinderivaten I durchführt.
    39.) Verfahren nach Anspruch 385 dadurch gekennzeichnet, daß man Acyldiamine der Formel II, in welchen R.,
    A und B die obengenannte Bedeutung haben und R eine Hydroxygruppe ist, bei Temperaturen zwischen 50 und 100° C in einem inerten Lösungsmittel, insbesondere Nitrobenzol, mit Phosphoroxyhalogeniden zu 3-Halogenbenzodiazocinen IV cyclisiert.
    AtOo) Verfahren nach den Ansprüchen 38 und 39, dadurch
    gekennzeichnet, daß man die 3-Halogenbenzodiazocinderivate IV bzw. deren Säureadditionssalz;e einer
    thermischen Behandlung in einem inerten Lösungsmittel unterwirft und die dabei erhaltenen 2—Halogenmethylbenzodiazepinverbindungen I in die gewünschten Derivate I überführt.
    41.) Verfahren nach den Ansprüchen 38 und 39, dadurch gekennzeichnet, daß man die 3-Halogenbenzodiazocinderivate IV bei erhöhter Temperatur in einem inerten Lösungsmittel mit nucleophilen Reagenzien in Benzodiazepinderivate I überführt. ^..Mütä^.-
    42.) Verfahren nach Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet, daß man Acyldiamine der Formel II., in welchen R,,
    A und B die obengenannte Bedeutung haben und R eine Acyloxygruppe ist, bei Temperaturen zwischen 50 und 150 C in einem inerten Lösungsmittel mit Phosphoroxyhalogeniden cyclisiert, die entstandenen 3—Acyl—
    -32-
    309846/ 1 1 1 a
    oxybenzodiazoeinderivate IV in die 3-Hydroxybenzodiazocinderivate IV überführt, diese mit einer Lewissäure, die gleichzeitig als Halogenierungsmittel verwendet werden kann, zu den 2-Halogenmethylbenzodiazepinverbindungen I umsetzt und diese gegebenenfalls in die gewünschten Derivate I überführt .
    Verfahren zur Herstellung der Benzodiaaspinderivate I nach den Ansprüchen 1 bis 35, dadurch gekennzeichnet, daß man Diamine der Formel
    CH0-CH-CH0-NH0
    dt \ Cm Ct
    OH
    III
    worin R. und A die obengenannte Bedeutung haben, mit entsprechenden Carbonsäurederivaten in die Acyldiamine der Formel
    II
    worin A, B und R. die oben angeführte Bedeutung haben, überführt, diese bzw. deren Säureadditionssalze, entsprechend den Ansprüchen 36 und 37, mit einem Cyclisierungsreagenz bei einer Temperatur zwischen 100 und 150 C behandelt und die dabei erhaltenen Verbindungen der Formel I, in denen R0 ein Halogen bedeutet, gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in das gewünschte Benzodiazepinderivat überführt.
    309846/1118
    "33~
    Verfahren zur Herstellung der Benzodiazepinverivate I nach den Ansprüchen 1 bis 35, dadurch gekennzeichnet, daß man Diamine der Formel
    -N-CH0-CH-CH0-NH0 III
    I I
    R, OH
    worin R. und A die obengenannte Bedeutung haben, mit entsprechenden Carbonsäurederivaten in die Aeyldiamine der Formel
    II
    in der R., A und B die obengenannte Bedeutung haben und R eine Hydroxy- oder Acyloxygruppe sein kann, entsprechend den Ansprüchen 38 bis 42 bei erhöhter Temperatur in einem inerten Lösungsmittel mit einem Cyclisierungsreagenz behandelt und die dabei erhaltenen Benzodiazocinverbindungen IV durch Umlagerung unter Ringverengung in Benzodiazepinderivate I überführt»
    309846/1118
DE2221558A 1972-05-03 1972-05-03 5-Phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepine und ihre Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel Expired DE2221558C2 (de)

Priority Applications (55)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2265371A DE2265371C3 (de) 1972-05-03 1972-05-03 N-(3-Benzoylaminopropyl)-aniline
DE2221558A DE2221558C2 (de) 1972-05-03 1972-05-03 5-Phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepine und ihre Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2265370A DE2265370C2 (de) 1972-05-03 1972-05-03 6-Phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,5-benzodiazocinderivate
DD170247A DD105222A5 (de) 1972-05-03 1973-04-16
NLAANVRAGE7305570,A NL179111C (nl) 1972-05-03 1973-04-19 Werkwijze voor het bereiden van geneesmiddelen met een dempend effect op het centrale zenuwstelsel en daarvoor geschikte, geneeskrachtige fenylbenzodiazepinen.
GB2491075A GB1429666A (en) 1972-05-03 1973-04-25 Benzodiazocine derivatives and a method of producing the same
GB1974173A GB1429665A (en) 1972-05-03 1973-04-25 Benzodiazepine derivatives and a method of producing same
GB3581775A GB1429667A (en) 1972-05-03 1973-04-25 Acyl diamines and a method of producing the same
CH1605777A CH611609A5 (de) 1972-05-03 1973-04-26
CH1605577A CH611607A5 (de) 1972-05-03 1973-04-26
CH598873A CH605834A5 (de) 1972-05-03 1973-04-26
CH1605677A CH611608A5 (de) 1972-05-03 1973-04-26
CA169,889A CA1009232A (en) 1972-05-03 1973-04-30 Process of making benzodiazepine compounds
CA169,890A CA984388A (en) 1972-05-03 1973-04-30 Benzodiazepine derivatives and process of making them
IL42158A IL42158A (en) 1972-05-03 1973-05-01 5-phenyl-2-substituted methyl-2,3-dihydro-1h-1,4-benzodiazepine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
IL48141A IL48141A (en) 1972-05-03 1973-05-01 N-(2-hydroxy-3-benzoylaminopropyl) aniline derivatives and their preparation
JP4900373A JPS5541231B2 (de) 1972-05-03 1973-05-01
IL47693A IL47693A (en) 1972-05-03 1973-05-01 1-methyl-6-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,5-benzodiazocine derivatives and a method of producing them
US05/355,986 US3998809A (en) 1972-05-03 1973-05-01 Benzodiazepine derivatives
AU55101/73A AU483634B2 (en) 1972-05-03 1973-05-02 Ves
DK238573A DK147050C (da) 1972-05-03 1973-05-02 Fremgangsmaade til fremstilling af 5-phenyl-2,3-dihydro-1h-1,4-benzodiazepin-forbindelser eller syreadditionssalte deraf
ES414279A ES414279A1 (es) 1972-05-03 1973-05-02 Procedimiento para la preparacion de 1,4-benzodiazepinas.
FR7315752A FR2183735B1 (de) 1972-05-03 1973-05-02
BE130663A BE799001A (fr) 1972-05-03 1973-05-02 Nouvelles benzodiazepines et procedes pour les preparer
NO1797/73A NO142866C (no) 1972-05-03 1973-05-02 Nye benzodiazepinderivater for anvendelse som ugangsmateriale og fremgangsmaate ved fremstilling derav
SE7306128A SE409709B (sv) 1972-05-03 1973-05-02 Forfarande for framstellning av 1,4-bensodiozepinderivat
AT389873A AT327919B (de) 1972-05-03 1973-05-03 Verfahren zur herstellung von neuen benzodiazepinderivaten und deren saureadditionssalzen
AT389973A AT327920B (de) 1972-05-03 1973-05-03 Verfahren zur herstellung von neuen benzodiazepinderivaten
AT143875*1A AT327927B (de) 1972-05-03 1973-05-03 Verfahren zur herstellung von neuen 1,5-benzodiazocinen und deren salzen
SU1920527A SU526290A3 (ru) 1972-05-03 1973-05-03 Способ получени производных бензодиазепина
ZA733013A ZA733013B (en) 1972-05-03 1973-05-03 New benzo-diazepin derivatives and a process for their manufacture
SU731918571A SU625607A3 (ru) 1972-05-03 1973-05-03 Способ получени производных бензодиазепина или их солей
FR7442122A FR2248278B1 (de) 1972-05-03 1974-12-19
NO75751349A NO145761C (no) 1972-05-03 1975-04-16 Benzodiazocinderivater for anvendelse som utgangsmaterialer ved fremstilling av benzodiazepinderivater, og en ny fremgangsmaate for fremstilling av disse benzodiazocinderivater
IL47693A IL47693A0 (en) 1972-05-03 1975-07-11 Novel benzodiazocine derivatives and a method of producing them
IL48141A IL48141A0 (en) 1972-05-03 1975-09-19 New acyldiamines and their preparation
FR7609742A FR2296616A1 (fr) 1972-05-03 1976-04-02 Nouvelles acyldiamines et procede pour leur obtention
NO76761580A NO143347C (no) 1972-05-03 1976-05-07 Utgangsmateriale for fremstilling av benzodiazepinderivater
US05/685,537 US4096141A (en) 1972-05-03 1976-05-12 Process for making benzodiazepine derivatives
CA260,433A CA1020570A (en) 1972-05-03 1976-09-02 Method of making acyldiamines and products obtained thereby
US05/725,989 US4098786A (en) 1972-05-03 1976-09-23 Benzodiazepin derivatives
US05/729,142 US4216167A (en) 1972-05-03 1976-10-04 1,3 Diaminopropane derivatives
SE7614681A SE7614681L (sv) 1972-05-03 1976-12-29 Sett att framstella nya bensodiazepinderivat
SE7614680A SE422460B (sv) 1972-05-03 1976-12-29 1,5-bensodiazocinderivat till anvendning som mellanprodukt for framstellning av 1,4-bensodiazepiner samt sett for framstellning derav
DK222977A DK144969C (da) 1972-05-03 1977-05-20 6-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,5-benzodiazocin-forbindelser til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af terapeutisk virksomme 5-phenyl-2,3-dihydro-1h-1,4-benzodiazepin-forbindelser samt fremgangsmaade til fremstilling af benzodiazocin-forbindelserne
DK223077A DK223077A (da) 1972-05-03 1977-05-20 Acyldiamin forbindelser til anvendelse som mellemprodukter ved fremstillingen af terapeutisk virksomme benzodiazepinforbindelser
JP52148667A JPS5813535B2 (ja) 1972-05-03 1977-12-09 アシルジアミンの製法
JP52148666A JPS589101B2 (ja) 1972-05-03 1977-12-09 ベンゾジアゾシン誘導体の製法
CH1605877A CH620423A5 (de) 1972-05-03 1978-01-01
US05/871,741 US4243585A (en) 1972-05-03 1978-01-23 Bendodiazocine derivatives and process of making the same
NO780402A NO142476C (no) 1972-05-03 1978-02-06 Fremgangsmaate ved fremstilling av benzodiazepinderivater
US05/888,151 US4244869A (en) 1972-05-03 1978-03-16 Benzodiazepine derivatives and process of making them
NO793012A NO144386C (no) 1972-05-03 1979-09-19 Fremgangsmaate ved fremstilling av benzodiazepinderivater
NO793013A NO144885C (no) 1972-05-03 1979-09-19 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive benzodiazepinderivater
US06/602,279 US4595531A (en) 1972-05-03 1984-04-24 Process of making benzodiazepine derivatives

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2221558A DE2221558C2 (de) 1972-05-03 1972-05-03 5-Phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepine und ihre Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE2221558A1 true DE2221558A1 (de) 1973-11-15
DE2221558C2 DE2221558C2 (de) 1982-12-02

Family

ID=5843904

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2265371A Expired DE2265371C3 (de) 1972-05-03 1972-05-03 N-(3-Benzoylaminopropyl)-aniline
DE2265370A Expired DE2265370C2 (de) 1972-05-03 1972-05-03 6-Phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,5-benzodiazocinderivate
DE2221558A Expired DE2221558C2 (de) 1972-05-03 1972-05-03 5-Phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepine und ihre Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2265371A Expired DE2265371C3 (de) 1972-05-03 1972-05-03 N-(3-Benzoylaminopropyl)-aniline
DE2265370A Expired DE2265370C2 (de) 1972-05-03 1972-05-03 6-Phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,5-benzodiazocinderivate

Country Status (18)

Country Link
US (6) US3998809A (de)
JP (3) JPS5541231B2 (de)
AT (3) AT327927B (de)
BE (1) BE799001A (de)
CA (3) CA984388A (de)
CH (5) CH605834A5 (de)
DD (1) DD105222A5 (de)
DE (3) DE2265371C3 (de)
DK (3) DK147050C (de)
ES (1) ES414279A1 (de)
FR (3) FR2183735B1 (de)
GB (3) GB1429666A (de)
IL (5) IL47693A (de)
NL (1) NL179111C (de)
NO (6) NO142866C (de)
SE (3) SE409709B (de)
SU (2) SU625607A3 (de)
ZA (1) ZA733013B (de)

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2720968A1 (de) * 1977-05-10 1978-11-23 Kali Chemie Pharma Gmbh Neue 1-acyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropane, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel
EP0004024A2 (de) * 1978-03-10 1979-09-19 Kali-Chemie Pharma GmbH Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxy-6-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,5-benzodiazocinen
EP0006458A1 (de) * 1978-06-24 1980-01-09 Kali-Chemie Pharma GmbH Neue N1-Benzoyl-N2-phenyl-1,3-diaminopropan-2-ole und ihre Salze; Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP0008045A1 (de) * 1978-08-16 1980-02-20 Kali-Chemie Pharma GmbH (1,2)-Anellierte 7-Phenyl-1,4-benzodiazepinderivate und deren Salze; Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US4243585A (en) * 1972-05-03 1981-01-06 Kali-Chemie Aktiengesellschaft Bendodiazocine derivatives and process of making the same
EP0054839A2 (de) * 1980-12-20 1982-06-30 Kali-Chemie Pharma GmbH 2-Acylaminomethyl-1,4-benzodiazepine und deren Salze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP0075855A2 (de) * 1981-09-30 1983-04-06 Kali-Chemie Pharma GmbH 7-Brom-5-(2-halogenphenyl)-1H-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-Verbindungen sowie Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP0096320A1 (de) * 1982-06-05 1983-12-21 Kali-Chemie Pharma GmbH Verwendung von 5-Phenyl-1,4-benzodoazepinen zur Herstellung von analgetisch wirksamen pharmazeutischen Zubereitungen

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2520937C3 (de) * 1975-05-10 1978-10-12 Kali-Chemie Ag, 3000 Hannover 7-Brom-1 -methyl^-alkoxymethyl-S-(2-halogenphenyl)-lH-23-dihydro-l,4benzodiazepinderivate, deren Säureadditionssalze und pharmazeutische Präparate
US4244869A (en) * 1972-05-03 1981-01-13 Kali-Chemie A.G. Benzodiazepine derivatives and process of making them
ES469020A1 (es) * 1977-05-10 1979-09-01 Kali Chemie Pharma Gmbh Procedimiento para la preparacion de nuevos 1-acil-2-hidroxi-1,3-diaminopropanos
DE2720908A1 (de) * 1977-05-10 1978-11-23 Kali Chemie Pharma Gmbh Arzneimittel mit ulkustherapeutischem effekt
US4123430A (en) * 1977-11-10 1978-10-31 G. D. Searle & Co. 2-Aryl-4-(1-piperazinyl)-3H-1,5-benzodiazepines
DE2754112A1 (de) * 1977-12-05 1979-06-13 Kali Chemie Pharma Gmbh 1,4-benzodiazepinderivate, ihre salze und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate
US4368157A (en) * 1978-05-15 1983-01-11 Hoffmann-La Roche Inc. Intermediates to produce imidazodiazepines
US4371468A (en) * 1978-05-15 1983-02-01 Hoffmann-La Roche Inc. Intermediates to produce imidazodiazepines
US4368159A (en) * 1978-05-15 1983-01-11 Hoffmann-La Roche Inc. Intermediates to produce imidazodiazepines
US4368158A (en) * 1978-05-15 1983-01-11 Hoffmann-La Roche Inc. Intermediates to produce imidazodiazepines
JPS5775313A (en) * 1980-10-30 1982-05-11 Fanuc Ltd Numerical controller of machine tool
DE3124013A1 (de) * 1981-06-19 1982-12-30 Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover 2-acylaminomethyl-1,4-benzodiazepin-verbindungen sowie verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3151597A1 (de) * 1981-12-28 1983-07-07 Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover (1,2)-anellierte 1,4-benzodiazepin-verbindungen sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4493168A (en) * 1983-06-16 1985-01-15 Coburn Optical Industries, Inc. Calibration gauge for computer-controlled lens generator, or the like
US4786449A (en) * 1983-12-28 1988-11-22 Clowny Corporation Method for manufacture of multi-color marking implements
US4602886A (en) * 1983-12-28 1986-07-29 Smit Adrianus J Multi-color marking implement
EP0170024A3 (de) * 1984-06-26 1990-01-31 Merck & Co. Inc. Verwendung von 2-Acylaminomethyl-1,4-benzodiazepinderivaten zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen und Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen
US4684646A (en) * 1984-06-26 1987-08-04 Merck & Co., Inc. 2-acylaminomethyl-1,4-benzodiazepine derivatives as CCK-antagonists
US4724237A (en) * 1984-06-26 1988-02-09 Merck & Co., Inc. 2-substituted-aminomethyl-1,4-benzodiazepines
JPS61114933A (ja) * 1984-11-12 1986-06-02 Tokyo Electric Co Ltd 事務機の給紙装置
JPH0618794Y2 (ja) * 1987-06-17 1994-05-18 株式会社スギノマシン ウォータジェット加工機
JPH0418564Y2 (de) * 1988-01-08 1992-04-24
US5856497A (en) * 1995-12-11 1999-01-05 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Asymmetric synthesis of α-cycloalkylalkyl substituted methanamines
US5670640A (en) * 1996-02-02 1997-09-23 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the manufacture of imidazodiazepine derivatives
US5831089A (en) * 1996-07-01 1998-11-03 Pharmacia & Upjohn Company Process to produce midazolam
US6818607B1 (en) 1999-08-27 2004-11-16 Procter & Gamble Company Bleach boosting components, compositions and laundry methods
MXPA02002125A (es) * 1999-08-27 2002-09-18 Procter & Gamble Componentes aumentadores del blanqueado, composiciones y metodos de lavanderia.
US6903060B1 (en) 1999-08-27 2005-06-07 Procter & Gamble Company Stable formulation components, compositions and laundry methods employing same
US6825160B1 (en) 1999-08-27 2004-11-30 Procter & Gamble Company Color safe laundry methods employing cationic formulation components
JP2003508587A (ja) 1999-08-27 2003-03-04 ザ、プロクター、エンド、ギャンブル、カンパニー 安定性増強配合成分、これを用いた組成物および洗濯方法
US7109156B1 (en) 1999-08-27 2006-09-19 Procter & Gamble Company Controlled availability of formulation components, compositions and laundry methods employing same
US6821935B1 (en) 1999-08-27 2004-11-23 Procter & Gamble Company Color safe laundry methods employing zwitterionic formulation components
AU7072200A (en) * 1999-08-27 2001-03-26 Procter & Gamble Company, The Fast-acting formulation components, compositions and laundry methods employing same
US7557076B2 (en) 2002-06-06 2009-07-07 The Procter & Gamble Company Organic catalyst with enhanced enzyme compatibility
US7169744B2 (en) * 2002-06-06 2007-01-30 Procter & Gamble Company Organic catalyst with enhanced solubility
US20050113246A1 (en) * 2003-11-06 2005-05-26 The Procter & Gamble Company Process of producing an organic catalyst
AR051659A1 (es) * 2005-06-17 2007-01-31 Procter & Gamble Una composicion que comprende un catalizador organico con compatibilidada enzimatica mejorada

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE762758A (fr) 1970-02-13 1971-08-10 Scherico Ltd Nouvelles 1-polyfluoroalcoyl-benzodiazepines et leurs procede de preparation

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2721215A (en) * 1952-06-12 1955-10-18 Hoffmann La Rache Inc Diphenylacetyl diamines
US2785200A (en) * 1953-06-08 1957-03-12 Abbott Lab Dichlorobenzoyl-ethylenediamine
US2721214A (en) * 1953-06-09 1955-10-18 Parke Davis & Co Process for producing acylamido diols
US3576868A (en) * 1966-06-03 1971-04-27 Hoffmann La Roche Benzoyl amino ethyl aniline derivatives
US3501460A (en) * 1966-06-03 1970-03-17 Hoffmann La Roche Dehydration process for forming benzodiazepines
US3577557A (en) * 1966-12-09 1971-05-04 Sandoz Ag Benzo(1,5)diazocinones
DE2166116A1 (de) * 1970-04-24 1973-02-15 Teikoku Hormone Mfg Co Ltd Verfahren zur herstellung von n-(dialkylaminoalkylen)-2-alkoxy(oder -alkenyloxy)4-amino-5-halogenbenzamiden
DK137857B (da) * 1970-09-03 1978-05-22 Takeda Chemical Industries Ltd Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2-amino-1,5-benzodiazocinderivater eller farmaceutisk acceptable salte deraf.
JPS4728284Y1 (de) * 1970-09-14 1972-08-26
US4021224A (en) * 1971-12-09 1977-05-03 Stauffer Chemical Company Herbicide compositions
DE2265371C3 (de) * 1972-05-03 1980-12-11 Kali-Chemie Ag, 3000 Hannover N-(3-Benzoylaminopropyl)-aniline
US3975443A (en) * 1972-06-06 1976-08-17 Allen & Hanburys Limited 1-(3,4-dichlorobenzamidomethyl)-cyclohexyldimethylamine
GB1374366A (en) * 1972-07-21 1974-11-20 Science Union & Cie Propanol derivatives and a process for their preparation
US3957870A (en) * 1973-07-19 1976-05-18 Imperial Chemical Industries Limited Organic compounds

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE762758A (fr) 1970-02-13 1971-08-10 Scherico Ltd Nouvelles 1-polyfluoroalcoyl-benzodiazepines et leurs procede de preparation

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Angewandte Chemie, Bd. 83 (1971), Seiten 70 bis 79 *
Arzneimittel-Forschung, Bd. 22, (1972), Seiten 534 bis 539 *
Ehrhart G. und Ruschig H., Arzneimittel, 2. Aufl., Bd. 1, Weinheim/Bergstr. (1972), Verlag Chemie, Seiten 256 bis 259 *

Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4595531A (en) * 1972-05-03 1986-06-17 Kali-Chemie Ag Process of making benzodiazepine derivatives
US4243585A (en) * 1972-05-03 1981-01-06 Kali-Chemie Aktiengesellschaft Bendodiazocine derivatives and process of making the same
DE2720968A1 (de) * 1977-05-10 1978-11-23 Kali Chemie Pharma Gmbh Neue 1-acyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropane, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel
EP0004024A2 (de) * 1978-03-10 1979-09-19 Kali-Chemie Pharma GmbH Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxy-6-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,5-benzodiazocinen
EP0004024A3 (en) * 1978-03-10 1979-10-17 Kali-Chemie Pharma Gmbh Method for preparing 3-hydroxy-6-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,5-benzodiazocines
EP0006458A1 (de) * 1978-06-24 1980-01-09 Kali-Chemie Pharma GmbH Neue N1-Benzoyl-N2-phenyl-1,3-diaminopropan-2-ole und ihre Salze; Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP0008045A1 (de) * 1978-08-16 1980-02-20 Kali-Chemie Pharma GmbH (1,2)-Anellierte 7-Phenyl-1,4-benzodiazepinderivate und deren Salze; Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US4338314A (en) 1978-08-16 1982-07-06 Kali-Chemie Pharma Gmbh [1,2]Anellated-7-phenyl-1,4-benzodiazepine and pharmaceutical compositions thereof and use for treatment of ulcers
EP0054839A2 (de) * 1980-12-20 1982-06-30 Kali-Chemie Pharma GmbH 2-Acylaminomethyl-1,4-benzodiazepine und deren Salze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP0054839A3 (en) * 1980-12-20 1983-01-05 Kali-Chemie Pharma Gmbh 2-acylaminomethyl-1,4-benzodiazepines and their salts, methods of preparing them and pharmaceutical compositions containing them
EP0075855A2 (de) * 1981-09-30 1983-04-06 Kali-Chemie Pharma GmbH 7-Brom-5-(2-halogenphenyl)-1H-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-Verbindungen sowie Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP0075855A3 (en) * 1981-09-30 1983-06-15 Kali-Chemie Pharma Gmbh 7-bromo-5-(2-halogenphenyl)-1h-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepines, method for their preparation, intermediates and pharmaceutical compositions containing them
EP0096320A1 (de) * 1982-06-05 1983-12-21 Kali-Chemie Pharma GmbH Verwendung von 5-Phenyl-1,4-benzodoazepinen zur Herstellung von analgetisch wirksamen pharmazeutischen Zubereitungen

Also Published As

Publication number Publication date
DK144969C (da) 1982-12-06
NO144386B (no) 1981-05-11
SE422460B (sv) 1982-03-08
JPS5813535B2 (ja) 1983-03-14
NL179111C (nl) 1986-07-16
JPS4941389A (de) 1974-04-18
JPS5541231B2 (de) 1980-10-22
DK147050C (da) 1984-09-03
GB1429665A (en) 1976-03-24
CH605834A5 (de) 1978-10-13
JPS589101B2 (ja) 1983-02-18
DE2265371C3 (de) 1980-12-11
FR2248278B1 (de) 1977-11-04
AT327919B (de) 1976-02-25
US4243585A (en) 1981-01-06
DK222977A (da) 1977-05-20
BE799001A (fr) 1973-08-31
CH620423A5 (de) 1980-11-28
IL42158A0 (en) 1973-07-30
AT327920B (de) 1976-02-25
SU526290A3 (ru) 1976-08-25
US4216167A (en) 1980-08-05
NL7305570A (de) 1973-11-06
DK147050B (da) 1984-03-26
DE2265370C2 (de) 1982-12-02
FR2183735A1 (de) 1973-12-21
NO144885C (no) 1981-12-02
US3998809A (en) 1976-12-21
JPS5387333A (en) 1978-08-01
US4096141A (en) 1978-06-20
SU625607A3 (ru) 1978-09-25
IL47693A0 (en) 1975-10-15
CH611609A5 (de) 1979-06-15
ES414279A1 (es) 1976-05-01
FR2296616B1 (de) 1979-04-20
NO144885B (no) 1981-08-24
NO144386C (no) 1981-08-19
AT327927B (de) 1976-02-25
IL48141A (en) 1978-07-31
JPS5387385A (en) 1978-08-01
NO142866C (no) 1980-11-05
ATA389873A (de) 1975-05-15
IL47693A (en) 1978-07-31
NO780402L (no) 1973-11-06
CA1009232A (en) 1977-04-26
NO143347B (no) 1980-10-13
GB1429667A (en) 1976-03-24
NO751349L (de) 1973-11-06
NO142476B (no) 1980-05-19
FR2296616A1 (fr) 1976-07-30
IL48141A0 (en) 1975-11-25
GB1429666A (en) 1976-03-24
DK144969B (da) 1982-07-19
DE2221558C2 (de) 1982-12-02
AU5510173A (en) 1974-11-07
ATA389973A (de) 1975-05-15
CA1020570A (en) 1977-11-08
SE7614681L (sv) 1976-12-29
NO143347C (no) 1981-01-21
CA984388A (en) 1976-02-24
FR2183735B1 (de) 1976-09-03
NO761580L (de) 1973-11-06
IL42158A (en) 1978-07-31
NO142476C (no) 1980-08-27
NO145761B (no) 1982-02-15
US4595531A (en) 1986-06-17
NO793012L (no) 1973-11-06
CH611608A5 (de) 1979-06-15
DK223077A (da) 1977-05-20
FR2248278A1 (de) 1975-05-16
NO142866B (no) 1980-07-28
ATA143875A (de) 1975-05-15
SE409709B (sv) 1979-09-03
NO793013L (no) 1973-11-06
ZA733013B (en) 1974-08-28
DD105222A5 (de) 1974-04-12
US4098786A (en) 1978-07-04
SE7614680L (sv) 1976-12-29
DE2265371B2 (de) 1980-04-17
NO145761C (no) 1982-05-26
CH611607A5 (de) 1979-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2221558A1 (de) Neue benzodiazepinderivate und verfahren zu deren herstellung
EP0801651B1 (de) Hydroxymethyl-imidazodiazepine und deren ester
DD146596A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer 5 h-2,3-benzodiazepin-derivate
DE2609486C2 (de)
DE2321705A1 (de) Benzodiazepinderivate, ihre herstellung und verwendung
DE1445845A1 (de) Neue Benzomorphane und Verfahren zu ihrer Herstellung
CH532065A (de) Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten
DE2229845C3 (de) 6-o-Halogenphenyl-4H-s-triazolo [3,4-cj thieno [23e] [1,4] diazepine, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Massen
DE3048264A1 (de) 2-acylaminomethyl-1,4-benzodiazepine und deren salze sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE2353187A1 (de) Neue benzodiazepinderivate
DE2308280A1 (de) Verfahren zur herstellung von neuen diazepinderivaten
DE2314993A1 (de) Neue benzodiazepinderivate und verfahren zu deren herstellung
DE2406490C2 (de) 1,4-Dihydro-3(2H)-isochinolinonverbindungen und ihre Salze, Verfahren zur Herstellung derselben und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2357253A1 (de) Neue chinolinderivate
DE2900017A1 (de) 3-alkoxycarbonyl-benzodiazepin- derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
DE2330218C2 (de) Verfahren zur Herstellung von 2H-3- Isochinolonen
DE3032994A1 (de) Neue pyrazino-azepine, deren herstellung und diese sie enthaltende arzneimittel
AT395154B (de) Verfahren zur herstellung von neuen imidazo(1,5-a)(1,4)diazepinverbindungen
EP0011255B1 (de) 1,2,3,4-Tetrahydro-6-oxo-2,8a-methano-6H-dibenz(c.e)azocine, diese enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu deren Herstellung
DE2215999A1 (de) Nitroimidazolyl-triazolo-pyridazine und verfahren zu ihrer herstellung
AT395155B (de) Verfahren zur herstellung von neuen imidazo(1,5-a)(1,4)diazepinverbindungen
DE2353165A1 (de) Neue benzodiazocinderivate
AT336027B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 1,4-benzodiazepinen und deren salzen
AT330787B (de) Verfahren zur herstellung von neuen diazepinderivaten und deren salzen
DE2448259A1 (de) Verfahren zur herstellung von 2-halogenmethyl-1,4-benzodiazepinen

Legal Events

Date Code Title Description
OI Miscellaneous see part 1
AG Has addition no.

Ref country code: DE

Ref document number: 2353187

Format of ref document f/p: P

Ref country code: DE

Ref document number: 2353160

Format of ref document f/p: P

AH Division in

Ref country code: DE

Ref document number: 2265370

Format of ref document f/p: P

D2 Grant after examination
AG Has addition no.

Ref country code: DE

Ref document number: 2353160

Format of ref document f/p: P