DK147050B - Fremgangsmaade til fremstilling af 5-phenyl-2,3-dihydro-1h-1,4-benzodiazepin-forbindelser eller syreadditionssalte deraf - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af 5-phenyl-2,3-dihydro-1h-1,4-benzodiazepin-forbindelser eller syreadditionssalte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK147050B DK147050B DK238573AA DK238573A DK147050B DK 147050 B DK147050 B DK 147050B DK 238573A A DK238573A A DK 238573AA DK 238573 A DK238573 A DK 238573A DK 147050 B DK147050 B DK 147050B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- methyl
- halogen
- phenyl
- hydroxy
- hydrochloride
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/5545—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having eight-membered rings not containing additional condensed or non-condensed nitrogen-containing 3-7 membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D245/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D245/04—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D245/06—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
(19) DANMARK (ja)
φ (i2) FREMLÆGGELSESSKRIFT ,i„147050 B
DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET
(21) Patentansøgning nr.: 2385/73 (51) lnt.CI.3: C 07 D 243/16 cSSSSSSi (41) Alm. tilgængelig: 04 nov 1973 // C 07 C 103/82 (44) Fremlagt: 26 mar 1984 (86) International ansøgning nr.: -(30) Prioritet: 03 maj 1972 DE 2221558 (71) Ansøger: 'KALI-CHEMIE AKTIENGESELLSCHAFT; 3000 Hannover, DE.
(72) Opfinder: Wolfgang ‘Mllkowski; DE, Renke 'Budden; DE, Siegfrled 'Funke; DE, Rolf "Hueschens; DE,
Hans-Guenther 'Liepmann; DE, Werner 'Stuehmer; DE, Horst 'Zeugner; DE.
(74) Fuldmægtig: Patentbureauet Hofman-Bang & Boutard__ (54) Fremgangsmåde til fremstilling af 5-phenyl--2,3-dihydro-1 H-1,4-benzodiazepin-forbindel-ser eller syreadditionssalte deraf
Opfindelsen angår en fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 5-phenyl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin-derivater med den i kravets indledning angivne almene formel I eller syreadditionssalte deraf, og fremgangsmåden er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte.
For R?" i betydningen alkyl med 1-4 carbonatomer i formlen I kommer for eksempel methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec.-butyl j eller tert.-butyl på tale. R"*" kan også være alkyl med 1-4 carbon- ) atomer, som er substitueret med et chloratom eller en methoxygruppe, 5 eller benzyl. Benzenringene A og B kan eventuelt bære en substituent * 2 p som defineret i kravets indledning. R er som defineret i kravets " indledning.
4 m i 2 147050
Pra litteraturen er det kendt, at forbindelser med benzo-1,4-diazepin-struktur· er værdifulde lægemidler (Burger, Medicinal Chemistry, 3. oplag (1970)). En klinisk anvendt forbindelse er 7-chlor-2-methylamino-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxid med det generiske navn chlordiazepoxid.
Benzo-l,4-diazepinerne med den almene formel I er ikke hidtil beskrevet, og disse hidtil ukendte forbindelser udviser en værdifuld indflydelse på centralnervesystemet. Stofferne har anti-konvulsive, sedative, muskelafspændende og tranquilizer-virkning. Dette har kunnet vises ved farmakologiske standardforsøg på små forsøgsdyr.
De hidtil ukendte forbindelser udmærker sig overraskende ganske særligt ved god tolerance (terapeutisk bredde) i sammenligning med chlordiazepoxid. Undersøgelserne udstrækker sig til bestemmelse af følgende aktiviteter: 1. Prøvning for antikonvulsive egenskaber: a) Elektrochokanfald:
Metode:
Undersøgelsesstofferne blev prøvet efter peroral indgivning til grupper på hver 5 mus i logaritmisk doseringsafstand på 0,1673 (Hackenberg, U. und H. Bartling, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. exp. Path. u. Pharmak. 235, 437 - 463 (1959))· En time efter indgivningen blev to elektroder hasftet til dyrenes ører, og den elektriske påvirkning udløst. Optræden eller udebliven af toniske extensoranfald blev registreret, og den procentuelle beskyttelsesvirkning mod anfaldene beregnet.
b) Pentetrazolkrampe:
Metode:
Undersøgelsesstofferne blev ligeledes i logaritmiske doseringer (afstand 0,1673) indgivet grupper på hver 10 mus.
60 minutter efter indgivningen af forsøgsstoffeme blev 3 147050 pentetrazol injiceret subkutant i en dosis på 100 mg/kg.
Optræden af kloniske og toniske konvulsioner og død "blev iagttaget gennem 45 minutter. Den samlede iagttagelsestid blev udstrakt til 5 timer. Beskyttelsesvirkningen mod konvulsion og død blev bestemt i sammenligning med samtidig udførte kontrolforsøg. Den effektive dosis ED^q mod konvulsioner blev beregnet af de probid-logaritmiske doseringskurver.
2. Prøvning for antiaggressive egenskaber på elektrisk irriterede kampmus :__
Metode: (Tedeschi, R.E. et al. J. Pharmacol. Exptl. Therap. 125, 28 (1959))* 1 time efter indgivning af prøvestofferne pr. os blev 8 musepar pr. dosis prøvet ved en kampprøvning efter den ovenfor angivne metode. Den logaritmiske doseringsafstand udgjorde ligeledes 0,1675. Irritationstiden udgjorde 3 minutter.
3. Prøvning for narkosepotenserende egenskaber efter indgiv- ning af hexobarbital:_
Metode:
Prøvestofferne blev indgivet i logaritmisk doseringsafstand på 0,3324 pr. os. 30 minutter efter indgivningen blev indgivet hexobarbital i en dosis på 65 mg/kg i.v. Varigheden af sovetiden måltes. ED^q = 30 minutters sideleje.
4. Akut toxicitet:
Den akutte toxicitet blev bestemt efter engangsindgivning pr. os på hvide fastende NMRI-mus. Beregningen fulgte den metode, som er beskrevet af Litchfield, J.T. and E. Wilcoxon (J. Pharmacol. Exptl. Therap. 96, 99 (1949).
4 147050
Tabel I
Forsøgsresultater ved udførelse af prøvningerne med LDcq Elektrochok Pentetrazol- Kampmus Harkosepoten- peroral sukst. Ρ·°· krampe p.o» subst. sering subst.
_mg/kg ed5q_^50_ED5o P ED5o 7-chlor-l-me-thyl-2-acetyl-aminomethyl-5-phenyl-2,3-di-hydro-lH-1,4-benzodiazepin- hydrochlorid 1280 215 180 82 50 7-chlor-l-me-thyl-2-isopro-pylcarboxamido-methyl-5-phenyl- 2.3- dihydro-lH- 1.4- benzodiaze- pin-hydrochlorid 1136 36 19 48 30 7-chlor-l-me- thyl-2-methoxy- methyl-5-(2- chlorphenyl)- 2.3- dxhydro-lH- 1.4- benzodiaze- pin-hydrochlorid 1470 46 2,2 45 1,6 7-chlor-l-me- thyl-2-hydroxy- methyl-5-(2- chlorphenyl)- 2.3- dihydro-lH- 1.4- benzodiaze- pin 4640 46,4 13,2 46 2,0 5 147050
De i den efterfølgende tabel II anførte forbindelser, fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, blev undersøgt ved de følgende prøvninger. Som sammenligningsforbindelse tjente chlordiaz-epoxid (7-chlor-2-methylamino-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxid-hydrochlorid).
1. Akut toxicitet
Den akutte 7-dages toxicitet blev bestemt efter indgivning én gang pr. os til fastende han-albino-mus (stamme NMRI). Beregningen af LDso^serdierne i mg forbindelse pr. kg legemsvægt af det undersøgte dyr foregik via EDB ved en probitanalyse (Cavelli-Sforza, Gustav Fischer Verlag, 1964, Grundbegriffe der Biometrie).
2. Pentetrazolkrampe
Pentetrazol stimulerer corticale og subcorticale centre. Det virker derfor i højere doser konvulsivt. Den antikonvulsive virkning af de omhandlede forbindelser måles ved hæmningen af de af pentetrazol udløste kramper.
De i tabellen anførte prøveforbindelser blev indgivet logaritmisk i dosisafstande på 0,1673 pr. os til grupper på hver 10 mus. 60 minutter efter indgivningen af prøveforbindelserne injiceredes pentetrazol subcutant i en dosis på 100 mg/kg legemsvægt af de undersøgte dyr. Optræden af kloniske og toniske konvulsioner blev kontrolleret over en observationstid på 45 minutter. Den samlede observationstid udgjorde op til 3 timer. Prøveforbindelsernes beskyttelsesvirkning mod konvulsioner blev bestemt ved samtidigt gennemførte prøvninger med kontroldyr. Den effektive dosis ED,-q i mg forbindelse pr. kg legemsvægt af de undersøgte dyr over for konvulsioner blev beregnet ud fra probitten af logaritmiske doseringskurver (modificeret efter J.E. Blum et al., Arzneimittel-Forschung Z3, (1973) side 377). Jo lavere dosen ED,-q ligger, jo større er den undersøgte forbindelses antikonvulsive beskyttelsesvirkning .
3. Klatreprøvning
Muskelrelaxerende egenskaber lader sig påvise ved klatreprøvningen.
6 147050
Ved denne prøvning bestemmes forbindelsens muskulotrope virkning. Klatreprøvningen ifølge metoden, beskrevet af L. Ther, Pharmakolo-gische Methoden, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stutt-gart (1949), side 78, gennemføres på følgende måde:
Mus overvinder normalt en glat skrå flade med hældningsvinkel 35° i løbet af 5 minutter. 30 minutter efter indgivningen af prøveforbindelsen pr. os blev dyrene sat på den skrå flade. Ved dosen EDgg i mg forbindelse pr. kg legemsvægt af forsøgsdyret blev det fastslået, ved hvilket dosering 50% af dyrene ikke mere kunne overvinde den skrå flade inden for 5 minutter. Udregningen foregik i-følge Kåber-Behrens. Jo højere ED^Q-dosen ligger, jo ringere er prøveforbindelsernes forstyrrende hæmning af dyrene.
4 Kvotient klatrePrøvning_ 4. Kvotient pentetrazolkramPe I den sidste spalte af tabellen er anført den kvotient, der fås mellem den hæmmende dosis ED^q af disse forbindelser ved klatreprøvningen og den virksomme dosis EDj-q af forbindelserne mod pen-tetrazolkrampe.
De undersøgte forbindelser har den almene formel R1 2
| ^,CH?-R
_ N—r r4 X 'V' R3 0" 12 3 4 hvori R , R , R og R har den i tabel II angivne betydning.
7 147050 bi α η i > _ chs ν,ο ro :o <f T- ro o uo o v.o oj f-mwoinrono > 0 M i>-. CM \fi C\ ‘Λ O CM CO CM r IT\ r 0/ N O) O N r g
S N ft r sf LC\ r- <r r- O tO r- C
H fti <D Λ λ^λΛ S
α μ a Λ Λ o <u
<u +> g · 'S
u <u m \H
P -P Μ ' n tc C M ' °
HJ1 7J
« fe _ Λ o p 1 T3 S · Æ H tJi tr lO -O O ’-O CQ O O O JO O tO ocgooooooo Οιΰ,^Ο-Ο-ΟΓΜΙΟΟΟΟτ-ΟΟ O fO LO O O O O . O lO ih 0)-¾ — OJ tO vo β K T- ΰ VO r O VO CM VO VO Γ0 MC & ' v r- v- r-r-vv-r- S 6 λ . λ Λ A i 3 « ------ 8
S S
NO) y. « 2 g* CO -ft CO v~ <T 0~ VO -i 0- ft Φ ® S hi Γ- Λ' C O ΙΛ r r W in MrWrNriDfAL"! c
H* g ^ -e-r-T-r- r- -H
C Λ (5 Jj fe 0
IH
- 0)
Cn
•H
H · P
H O Ct— OCCOOOOOO' oooooooo. to >
• tn r— CM A· k.. V- o— r-_ _ t>- t'- f— O C\ N N N N IN O S
i-P νΰ^-ί-ί-^'ί'ί^ H OX — — .p--- — v-y — T-t-r-r-r-r- Φ 9 I /' A Λ Λ Λ Λ./\Α Λ Ο Λ Λ. Λ Λ S S __~ ___ *0
Vc ^ ^
-ft ft tO <r 00 Ο to CM -ft tO -ft O-iiAVOCOCriOCO
Ο ft ft O tf\ ft1 ft! “ lA v- lf\ tO l"- ft CM £*- -i -C? tO fl) ftl ft CM ft: -s- r- ft CO r CM r r- y CM C\J v v v v - £
0U ; i ! i : i i ; i i ! I i i i i t i I S
tn g W C r ^ V3 K (?. CM v- fO ^ΓΓ-ίΰΟΝΰ Λ CO O ft· ft O LO r fti C LO ' y in tO >- CM CVl C— to to ft’ ft OJ OJ T- T- ft· ftl v CM V_yyCMCMyyr-y - -------------—— — Ξ <ΰ •Η £ φ I CM ’ΰ ·Η Η * ft,-- Ή Η Λ g* s Μ Η ° Ό Β Λ ιη λ α η λο S w ° ^ g " „ to to to !ox tc xw x ekcmojo S r· P* fS g ‘'L κ 3ί a 2 ftl CM ft ft CM CM tC ^ tC 3 P P -P g **· OC0OPJUOOOOOO!COSSi-tr-iO>»O» ° OOOOOOOOOOOOOOOOOOfPS g (7,
--—...... .......—-:-O ’H
m tn
i_t tO tO ro to to to ro to ro JO JO to JO JO JO JO JO 4J
od aaaaa aaaaa aDctctcxKa'd oj w ooo-ooaoouoo auoooooo-H ^ n o u - (¾ Q) O -n ro to to NO)
(¾ r-{ O-t rHr-t P ft H |HH η Η Η Η P
CfcftOtHOOftPPUO OOftftOOOOyj Ό
___ P P
-----· Q 0) OJ CM CM CM CM CM H * ”* O O r-t O O Η O Η ΟΗΗΗΗΗΗΗΛ' _ m H)Szzoa>-3Soau aoooyooou . * f 8 · £ 147050
G
C ·Η G G
•ri | >
C ·—i S
s S Dj t>- o μ α m o o cm ^i^Nv«cinciT<r<r cm Gniaj ίο ι^<ί·ί lOWOi'T cm <i so cn ΰ n ΰ -i O n <r a G a m N- -5- in N ft p CM fA CM v- v- r-
0) +> e ^ Λ Λ A
n φ λ /N ' x +> +> p Bi CM r-l φ ft ft „__________ S D . . . ^ £1 S1 C1 ΟοΟΐΓνΓ<Λ^οΟΟΟ,ο<!-ΟΟΟΚΛΟΟΟΟιη<Τ V- ί.5 V m . c· w φ . o m o o . -i o o o o o in λ is ·? n +J G e m -ri CA τ- -i" .H CM f- SO SO -H SO SO CM <f M VO r
nJ ^ ΤΓ ~ ΤΓ A
η A Λ ft I ’ ---1 " ----—1 '· ------ --
pH
o · N<1) rd a di ^ ε m cm co co in co +>« \ iTi\om(DCuaCiK\rNCjai-irWlOrOKMDli)0 in O U tJ ~ ^ S v- v-OOOOinC'~<t'\-C\lt-LnsOCM's_v--i'e-<J'T-1- o G tn ω ' .
Λ •μ m _;------------------ m
P
P
O O D
^ Qj \ O O O C O 1 O O · · · 100000000000
H o& '-NNSSXiNOiliifliNSSSNSSSSSS
h in g: C3 ~r -i -J 4 1 <r O · · · 1-d--ci--ci--J-<3-<C<r<r<l-<f-4· Q vjjv-v-v-r- Cv--r- G G G Ρτ-τ-Γ-ν-ν-Γ-ν-τ-ν-ντ-
^ ^ j A A A A A Λ A A A A A A A A A
< in E"1 i·. S: i /: ί; i; ^ j; i ·· ; co -sO in co cm i- oo m T- o w o o T- vo so T- co cm >· ^- sj ss o s s3 mor- ^ in co cmcaso cocnso o <r > so co o co
° rNrrrrKWrrN — t-v-t-v- το I I I > I t J f I l I I I I I 1 t 1 I I I I I
g1 in in p n ·1 2 <Λ m, in λ v- o sg s co co o m cg to w co m -er Gi s r m s spONioinNrCMvrt^wcnif\NOiinoi>j,\OiOd)Oii' — C'J V- Γ r r M W r r W t-T--r-^-r-v-r-r-r- v
“ — ’ CM
f—, m S T- CM in O S θ' r « mE'-'EEEtnmfn
x cms m <j- ιηκ X E
EXEEEEEEEEEEEEOOOUOOOOO
ooooocooooooooooooooooo
i—I
K tn i'\ in m cn m in tn tn in tn tn m :n m tn m tn tn tn tn 7— S,- »-3 W] 1·τ2 Mr-« 1·.-< ^T-‘ ‘r2 1—2 1-2 3 ·—» ··-» »—1 1r-« »1r1 »1r« 1r1 A-' ki. >.L« kJU Jp. «X· iJx fcJL| t-l-t μΧ1 M4 M-l »—1 ►—t ►— l-s ►2 WM >-14 I-1-«
OOOUOOOOOXXOOOOOOOOOOOO
n ft m rn tn rH P r-f tr_ ri ri ri fci H ri H ri r-i’ H i—1 f-i fci opofcoowUOEoaixjOOfcoooooorøoa 5T ' ' 2 ft CM CM CM CM.
3 i—1iH^iCii-ii-,Oi—i OOH Oririririririririri O O O iGEXEOhiSXU^SOOOUOOOUO.
9 147050
Bedømmelse af prøvningsresultaterne a) Som det ses af tabel II, viser LD^Q-værdierne, at de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser næsten hele vejen har en ringere toxicitet end chlordiazepoxid. Forbedringen er i mange tilfælde meget væsentlig.
b) Resultaterne ved pentetrazolkrampe-prøvningen viser, at prøveforbindelserne med undtagelse af nogle få, som hovedsageligt danner basis for fremstillingen af de egentlige aktive forbindelser, har en bedre beskyttelsesvirkning over for toniske og kloniske konvul-sioner end chlordiazepoxid.
c) De ved klatreprøvningen opnåede ED^-g-værdier ligger ved de fleste prøveforbindelser langt højere end ED^g-værdien for chlordiazepoxid.
En forstyrrende hæmning af dyrene indtræder i disse tilfælde først ved meget høje dosisindgivelser af forbindelserne.
d) Mange ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser har en usædvanlig god beskyttelsesvirkning over for kloniske og toniske kramper og viser først ved ekstremt høj dosering uønskede muskelrelaxe-rende egenskaber, -således at der her fås en meget tydelig overlegenhed af prøveforbindelserne i forhold til chlordiazepoxid. 1
Ifølge G. Zbinden og L.O. Randall, "Advances in Pharmacology jj, 213 (1967), især side 255, giver pentetrazolkrampe-prøvningen en indikation på den kliniske virksomhed af tranquilizere hos mennesker, først og fremmest korrelerer prøvningen med den anxiolytiske virksomhed. Jo lavere ED^g-dosen ligger, jo mere virksom er forbindelsen. De delvis meget høje ED^g-værdier ved klatreprøvningen viser, at der først ved meget høj dosering kan forventes en hæmning af patienterne. Derudover udmærker de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser sig ved en høj dosisafstand mellem ED ^-værdien ved pentetrazolkrampe-prøvningen og ED^g-værdien ved klatreprøv-ningen. Jo højere kvotienten er, jo gunstigere er virkningen. Forbindelsernes ringe muskulotrope virkning er særlig vigtig, da en anxiolytisk virkning ellers kunne foregøgles af en uønsket muskel-relaxation. De ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser udviser derfor især overlegne antikonvulsive egenskaber og en tydelig reduktion af de sederende og muskelrelaxerende virkningskomponenter 10 U7050 til gunst for de angstdæmpende egenskaber, på grund af deres ringe toxicitet har de desuden en god tolerance. De ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser er derfor tydeligt overlegne i forhold til kendte forbindelser inden for dette indikationsområde.
Udgangsmaterialer for fremstillingen af forbindelserne med den almene formel I er acyldiaminerne med den almene formel: fk\i [i L y -N-CH0-CII-CHn-NII-C- ks.II | 2 | 2 ,| R1 E 0 hvori R·*·, A og B har den i kravets indledning angivne betydning, og R betyder en fri eller forestret hydroxylgruppe. Disse forbindelser kan fremstilles ved, at man omsætter en diamin med formlen: Θ—N-CH0—CH-CHp-NHo 111
Il 2 I 2 *
R OH
hvori R"^ og A har den ovenfor angivne betydning, efter i sig selv kendte metoder med et til fremstilling af carboxylsyreamider og -estere egnet carboxylsyrederivat i et egnet opløsningsmiddel.
Som carboxylsyrederivater kan især med fordel anvendes carboxyl-syreestere, carboxylsyreanhydrider, blandede carboxylsyreanhydrider såvel som carboxylsyrehalogenider.
Reaktionen kan gennemføres i et inert opløsningsmiddel i nærvær af et syrebindende reagens. Som syrebindende reagenser egner sig især tertiære aminer, såsom triethylamin eller pyridin. Når det syrebindende reagens tilsættes i overskud, kan det samtidigt tjene som opløsningsmiddel for reaktionen. På den anden side kan omsætningen også gennemføres i fravær af syrebindende reagens i et inert opløsningsmiddel. Egnede opløsningsmidler er for eksempel methylenchlorid, chloroform, acetone, dioxan, benzen, toluen og chlorbenzen. Reaktionstemperaturen bestemmes af det anvendte carboxylsyrederivat og ligger mellem -50° C og kogetemperaturen for det eventuelle anvendte opløsningsmiddel. Omsætningen kan gennemføres ved normalt tryk, men også ved forhøjet tryk.
li 147050
Hvis man udfører reaktionen under anvendelse af ækvimolære mængder, opnår man fortrinsvis amider med den almene formel II, hvori R er OH. Hydroxylgruppen i denne forbindelse kan så om ønsket forestres med egnede carboxylsyrederivater, såsom carboxylsyreanhydrider, -estere eller -chlorider. Hvis man pr. mol diamin anvender 2 mol af det tilsvarende carboxylsyrederivat, indtræder ved siden af amiddannelsen samtidig forestringen af hydroxylgruppen. Hvis man omsætter forbindelser med den almene formel III, hvori er H, med 3 mol af et egnet carboxylsyrederivat, får man et triacyl-derivat.
Acyldiaminerne med formel II, som er grundlaget for fremstillingen af de farmaceutisk værdifulde forbindelser med formlen I, er hidtil ukendte forbindelser.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan udføres ved, at man behandler en acyldiamin med formlen: Γμ!
It1 OH 0 hvori R^, A og B har den i kravet angivne betydning, eller et syreadditionssalt deraf med et cycliseringsreagens bestående af phosphor-oxyhalogenid, fortrinsvis phosphoroxychlorid, alene eller i blanding med phosphorpentoxid eller phosphorpentachlorid ved en temperatur mellem 100 og 150 °C, og, om ønsket, udskifter halogenatomet i den derved dannede forbindelse med formlen: H1 12 147050 hvori R1 har den i kravet angivne betydning, og Hal betyder halogen, .især chlor eller brom, på i og for sig kendt måde med en anden af de 2 i kravet under R nævnte grupper. Under cycliseringstemperaturen kan man som mellemprodukter isolere acyldiaminerne med den almene formel il, hvori hydroxygruppen er erstattet med halogen.
Cycliseringen kan også gennemføres med phosphoroxyhalogenider i nærvær af en organisk base, såsom triethylamin.
Ved ringslutningsreaktionen kan cycliseringsreagenset tjene som opløsningsmiddel. Omsætningen gennemføres ved forhøjet temperatur, fortrinsvis ved en temperatur mellem 110 og 130° C. Efter afsluttet reaktion kan reaktionsproduktet oparbejdes efter sædvanlige metoder, og produktet isoleres som base eller i form af dets salte med uorganiske eller organiske syrer (hydrochlorid, sulfat, nitrat eller maleinat). Således kan man for eksempel udvinde den rå base fra reaktionsproduktet ved ekstraktion med egnede opløsningsmidler, for eksempel chloroform, og inddampning af ekstrakten. Rensning af den rå base kan foregå på sædvanlig måde ved behandling med aktivt kul eller aluminiumoxid.
Det er overraskende, at man på denne måde når direkte til de omhandlede 2-halogenmethylbenzodiazepinderivater, da det måtte forventes, at der ved ringslutningsreaktionen ville foregå en cycli-sering til benzodiazocinderivat.
Til fremstilling af de øvrige forbindelser med formlen I kan 2-halogenmethylbenzodiazepinerne efter i sig selv kendte metoder overføres i de ønskede derivater med formlen I. Således kan 2-halogenmethylbenzodiazepinerne omsættes direkte med aminer, amider, imider, alkoholater, phenolater, cyanider, thioalkohola-ter eller thiophenolater, eventuelt i nærvær af et inert opløsningsmiddel og ved forhøjet temperatur. Det er også muligt at fremstille disse forbindelser over en reaktiv ester. Ved alkalisk hydrolyse kan 2-hydroxymethylbenzodiazepinerne fås.
Også den efterfølgende substitution af phenylringen A og B i den almene formel I er mulig. Således kan substituenterne halogen eller nitro indføres i benzodiazepinsystemet efter kendte metoder. Man opnår med halogeneringsmidler, såsom N-chlorsuccinimid, 7-chlor- 13 147050 forbindelserne og med sædvanlige nitreringsreagenser, såsom kaliumnitrat og koncentreret svovlsyre, 7-nitroforbindelserne. Derved kan nitreringen gennemføres således, at der samtidig indtræder en de-alkylering ved nitrogenatomet i 1-stilling i benzodiazepinsystemet.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan også udføres ved, at man behandler en acyldiamin med formlen:
^ ftiI
L U-N-CH.-CH-CH.-NH-C-'iN J1 II
ii I 2 S
K OH o hvori , A og B har den i kravet angivne betydning, med phosphor-oxyhalogenid, fortrinsvis phosphoroxychlorid, i et inert opløsningsmiddel ved en temperatur mellem 50 og 100 °C til dannelse af et ben-zodiazocinderivat med formlen: R1 β—s. ^ Hal ) IV' δ hvori Hal har den ovenstående betydning, og derpå gennemfører en omlejring af disse forbindelser IV under ringindsnævring til benzo- 2 diazepinderivater med formlen I, hvori R betyder halogen.
Ved denne udførelsesform af fremgangsmåden ifølge opfindelsen underkastes acyldiaminen II en ringslutningsreaktion under reaktionsbetingelser, som fører til dannelse af et benzodiazocin-derivat. Som foretrukkent cycliseringsreagens anvendes phosphor-oxychloridet. Som opløsningsmiddel egner sig især nitrobenzen. Omsætningen udføres ved en temperatur mellem 50 og 100 °C, da der ved højere temperaturer kan optræde dannelse af biprodukter under ringindsnævring. Ved cycliseringen finder der samtidig en udskift- 14 147050 ning af hydroxygruppen med et halogenatom sted, således at man ved 'omsætningen når til 3-halogenbenzodiazocinerne IV. Halogenacyldi-aminerne kan isoleres som mellemprodukter.
Til beskyttelse af hydroxygruppen i acyldiaminerne II kan man også inden cycliseringsreaktionen overføre hydroxygruppen i en acyloxy-gruppe. Dette har den fordel, at ringindsnævring under dannelse af biprodukter forhindres. Cycliseringen med phosphoroxychloridet kan så foretages ved temperaturer mellem 50 og 150 °C, fortrinsvis mellem 110 og 130 °C. Som inerte opløsningsmidler kan anvende nitrobenzen, tetrachlorethan eller også overskud af cycliserings-reagens. De derved dannede 3-acyloxybenzodiazocinderivater kan på sædvanlig måde overføres i 3-hydroxyderivaterne.
Benzodiazocinderivaterne med den i kravet angivne formel IV, som i 3-stilling er substitueret med halogen, acyloxy eller hydroxy, er hidtil ukendte forbindelser. Disse forbindelser, der som nævnt ovenfor kan fremstilles på simpel måde, er således værdifulde mellemprodukter for fremstillingen af de'hidtil ukendte, farmakologisk virksomme benzodiazepinderivater I. Overraskende har det nemlig vist sig, at halogen- eller hydroxyforbindelserne kan overføres i de i 2-stilling substituerede benzodiazepinderivater I i godt udbytte ved omlejring under ringindsnævring.
3-Halogenbenzodiazocinderivaterne kan i et inert opløsningsmiddel underkastes en termisk behandling eller omsættes med nukleofile reagenser i inerte opløsningsmidler under egnede betingelser. I det førstnævnte tilfælde opnås 2-halogenmethylbenzodiazepinderi-vaterne med formlen I', som ved videre udskiftning af halogenatomet eventuelt kan overføres i de øvrige derivater under formlen I. I det andet tilfælde kan man direkte efter formelskemaet V R1 T j^' °h2-h2
IV I
15 147050 opnå et stort antal farmaceutisk interessante benzodiazepin- derivater I. Ved anvendelse af nukleofile reagenser kan gruppen 2* R for eksempel være hydroxy, alkoxy med 1-5 carbonatomer, phen-oxy, chlorphenoxy, benzoyloxy, cyan, phenylthio, amino, benzyl-amino, acetylamino, trimethoxybenzoylamino, phthalimido, piperidino, methylpiperazino eller morpholino.
Overraskende forløber omlejringen eller ringindsnsvringen af benzodiazocinderivaterne I? uafhængigt af det bestemte valgte nucleofile reagens med godt udbytte. Omsætningen udføres ved forhøjet temperatur i et inert opløsningsmiddel, hvorved eventuelt også reagenset kan tjene som opløsningsmiddel.
3-Hydroxybenzodiazocinderivaterne svarende til formlen IV kan ved behandling med Lewis-syrer, især med sådanne forbindelser, der samtidig også kan anvendes som halogeneringsmidler, for eksempel me'd thionylchlorid, omdannes til 2-halogenmethylbenzodiazepinderivaterne I1. Omsætningen kan udføres i et inert opløsningsmiddel, eventuelt ved forhøjet temperatur.
Til fremstilling af ikke-toxiske syreadditionssalte egner sig for eksempel også eddikesyre, propionsyre, diethyleddikesyre, malonsyre, ravsyre, fumarsyre, maleinsyre, mælkesyre, vinsyre, æblesyre, citronsyre, svovlsyre, hydrogenbromidsyre eller ortho-phosphorsyre. Oisse syreadditionsforbindelser kan lige som den frie base anvendes farmaceutisk, og har især den fordel, at de er opløselige i vand.
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser kan anvendes i form af sædvanlige farmaceutiske præparater som tranquilizere med ringe muskulotrope egenskaber til behandling af psykisk syge mennesker. Stofferne kan indgives såvel pr. os som parenteralt.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved de følgende eksempler, hvor eksemplerne 1-3 belyser fremstillingen af udgangsmaterialer svarende til den almene formel II.
16 147050
Eksempel 1
En opløsning af 128 g N-methyl-H-(2-hydroxy-3-aminopropyl)-4'-chloranilin i 200 ml chloroform tilsattes først 84 ml triethyl-amin og derefter ml benzoylchlorid. Efter 24 timer blev chloroformopløsningen vasket med vand og tørret. Derefter blev chloroformet afdestilleret i vakuum, og råproduktet omkrystalliseret fra benzen. Der blev opnået 142,5 g N-methyl-N-(2-hydroxy-3-benzoylaminopropyl)-4'-chloranilin med et smeltepunkt på 136 - 137° C.
Eksempel 2
En opløsning af 59 g N-methyl-N-(2-hydroxy-3-aminopropyl)-4'-chloranilin i 1 liter chloroform tilsattes først 85 ml triethyl-amin og derefter 70 ml benzoylchlorid. Derpå blev reaktionsblandingen opvarmet i 4 timer under tilbagesvaling og oparbejdet svarende til eksempel 4· Råproduktet blev omkrystalliseret fra isopropanol. Der blev opnået 61 g N-methyl-N-(2-benzoyloxy-3-benzoylaminopropyl)-4’-chloranilin med et smeltepunkt på 145 -148° C.
Eksempel 3
En opløsning af 45,4 g N-methyl-N-[2~hydroxy-3-(3',4*,5’-tri-methoxybenzoyl)-aminopropyl]-anilin i 250 ml pyridin tilsattes 250 ml eddikesyreanhydrid. Efter 48 timer blev opløsningen hældt ud i vand og ekstraheret med chloroform. Chloroformopløsningen blev inddampet i vakuum og remanensen krystalliseret fra ether.
Derved blev der opnået E-methyl-N- [ 2-acetoxy-3- (3^4^51 -tri-methoxybenzoyl)-aminopropyl]-anilin med et smeltepunkt på 90 -92° C.
På den i de ovenstående eksempler beskrevne måde fremstilledes følgende forbindelser: N-methyl-E-[2-hydroxy-3-(3',4'-dimethoxybenzoyl)-aminopropyl]-3·,4’-dimethoxyanilin, olie, N-methyl-iT-[2-h.ydroxy-3-(3' ,4' -dimethoxybenzoyl )-aminopropyl]-3 *,4’-ethylendioxyanilin, olie, 17 147050 N-methyl-N-(2-hydroxy-3-benzoylaminopropyl)-4'-methylthioanilin, smp.: 141 - 1420 c, N-methyl-N-[2-hydroxy-3-(2',6'-dichlorbenzoyl)-aminopropyl]-4 chloranilin, olie, N-methyl-N-[2-hydroxy-3-(2',3'-dichlorbenzoyl)-aminopropyl]-4 chloranilin, smp,: 91 - 95° C, N-methyl-N-[2-hydroxy-3- (2 ’ -methylbenzoyl )-aminopropyl]-4' -chloranilin, smp,: 108 - 113° C, N-methyl-N-[2-hydroxy-3~(2'-brombenzoylj-aminopropyl]-4'-chloranilin, smp.: 118 - 123° 0, N-ethyl-N-(2-hydroxy-3-benzoylaminopropyl)-4'-ehloranilin, smp,: 121 - 1230 c, Ν-β-methoxyethyl-N-(2-hydroxy-3-benzoylaminopropyl)-4'-chlor-anilin, smp.: 120 - 122o c, N-me thyl-N-(2-hydroxy-3-benzoylaminopropyl)-4*-fluoranilin, smp.: 115 - 118° C, N-methyl-N-[2-hydroxy-3-(2'-fluorbenzoyl)-aminopropyl]-4 chloranilin, smp,: 105 - 107° C, N-methyl-N-(2-hydroxy-3-benzoylaminopropyl)-anilin, smp.: 100 - 103° C, N-methyl-N-(2-acetoxy-3-benzoylaminopropyl)-anilin, olie, 18 147050 N-methyl-N-[2-acetoxy-3-(2 '-fluorbenzoyl )-aminopropyl]-4'-chloranilin, olie, N-methyl-N-[2-hydroxy-3-(2'-chlorbenzoyl)-aminopropylJ-41-chloranilin, smp.: 113 - 115° C, N-methyl-N-[2-hydroxy-3-(2'-trifluormethylbenzoyl)-aminopro-pyl]-4'-chloranilin, smp.: 107 - 109° C, N-methyl-N-[2-hydroxy-3-(3’,4'-dichlorbenzoyl)-aminopropyl]-4'-chloranilin, smp.: 115 - 117° C, N-methyl-N-(2-benzovloxy-3-benzoylaminopronyl)-anilin, smp.j 129 - 130° c, N-methyl-N-[2-hyaroxy-3-(21,4'-dichlorbenzoyl)-aminopropyl]-4'-chloranilin, smp.: 98 - 99° C, N-methyl-N-(2-hydroxy-3-benzoylaminopropyl)-4 ’-methylanilin, smp.: 115° C, N-methyl-N-(2-hydroxy-3-benzoylaminopropyl)-4'-methoxyanilin, smp.: 120° c, N-methyl-N-[2-hydroxy-3-(3'-trifluormethylbenzoyl)-aminopropyl]-4'-chloranilin, olie, N-benzyl-N-(2-hydroxy-3-benzoylaminoOropyl)-4'-chloranilin, smp.: 128 - 132° C.
Eksempel 4 205 g N-methyl-N-(2-hydroxy-3-benzoylaminopropyl)-4'-chloranilin blev i 200 ml phosphoroxychlorid opvarmet i 40 timer til 120° C.
Efter afkøling blev reaktionsblandingen hældt ud på is, tilsat natriumhydroxidopløsning til alkalisk reaktion og ekstraheret med chloroform. De forenede chloroformekstrakter blev inddampet i vakuum, remanensen optages i isopropanol, behandlet med aktivt kul, og tilsat etherisk saltsyre. Der blev opnået 150 g 7-chlor-l-methyl-2-chlormethyl-5-phenyl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin-hydrochlorid, som indeholdt 1 mol isopropanol. Ved omkrystallisa- 19 147050 tion fra isopropanol kunne der isoleres 2 modifikationer med et smeltepunkt henholdsvis 110-112° 0 og 178 - 180° c. NMR-spektrene for begge modifikationer var identiske.
Eksempel 5 16 g N-methyl-N-(2-hydroxy-3-benzoylaminopropyl)-4'-chloranilin indførtes under afkøling i 50 ml phosphoroxychlorid, hvorpå der o tilsattes 5,5 g triethylamin og opvarmedes i 18 timer til 115 C. Efter oparbejdning som angivet i eksempel 4 blev der opnået 6 g 7-chlor-l-methyl-2-chlormethyl-5-phenyl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin-hydrochlorid, som var identisk med det i eksempel 4 opnåede produkt.
Eksempel 6 10 g af det i eksempel 4 opnåede chlorid blev opvarmet med 100 ml piperidin i 14 timer under tilbagesvaling. Derefter blev det overskydende piperidin afdestilleret, remanensen tilsat vand og ekstraheret med chloroform. Chloroformekstrakterne blev inddampet i vakuum, og remanensen krystalliseret fra ether. Der blev opnået 6,8 g 7-chlor-l-methyl-2-piperidinomethyl-5-phenyl- 2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin i form af svagt gulligt farvede krystaller med et smeltepunkt på 143 - 145° C.
Eksempel 7 70 g af det i eksempel 4 opnåede chlorid i 1 liter vand og 1 liter dioxan blev opvarmet med 500 ml 20 # natriumhydroxidopløsning i 1 time under tilbagesvaling. Derefter blev dioxanet afdestilleret i vakuum, den vandige opløsning ekstraheret med chloroform, og chloroformekstrakten inddampet i vakuum. Den olieagtige remanens blev optaget i isopropanol og tilsat etherisk saltsyre.
Der blev opnået 7-chlor-l-methyl-2-hydroxymethyl-5-phenyl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin-hydrochlorid med smeltepunktet 227 -235° C·
Eksempel 8 7,5 g af det i eksempel 4 opnåede chlorid blev opvarmet med en opløsning af 2 g natrium i 100 ml methanol i 24 timer under til- 20 147050 bagesvaling. Derefter blev en del af methanolet afdestilleret, reaktionsblandingen tilsat vand og ekstraheret med chloroform. Chloroformekstrakteme blev inddampet i vakuum, remanensen optaget i benzen og filtreret over aluminiumoxid (aktivitetstrin II) med benzen, Benzeneluaterne blev opsamlet og inddampet.
Den opnåede olie blev opløst i isopropanol og tilsat etherisk saltsyre. Der blev opnået 3,4 g 7-chlor-l-methyl-2-methoxymethyl- 2,3-dihydro-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-hydrochlorid med et smeltepunkt på 198 - 210° C.
Eksempel 9 5 g N-methyl-N-(2-hydroxy-3-benzoylaminopropyl)-4'-fluoranilin o blev opvarmet med 5 ml phosphoroxychlorid i 27 timer til 120 C.
Efter den i eksempel 4 beskrevne oparbejdning blev der opnået 7-fluor-l-methyl-2-chlormethyl-5-phenyl-2,3-dihydro-lH-benzo-diazepin-hydrochlorid med et smeltepunkt på 173 - 188 C.
Eksempel 10 4,1 g l-methyl-2-chlormethyl-5-phenyl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzo-diazepin og 1,94 g N-chlorsuccinimid blev opvarmet i 50 ml me-thylenchlorid i 24 timer under tilbagesvaling. Opløsningsmidlet blev afdestilleret i vakuum, og produktet optaget i ether og tilsat isopropanolisk saltsyre. Der blev opnået 3 g 7-chlor-l-methyl-2-chlormethyl-5-phenyl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin-hydrochlorid. Produktet var identisk med det i eksempel 4 fremstillede .
Eksempel 11
En opløsning af 3,7 g l-methyl-2-chlormethyl-5-phenyl-2,3-di-hydro-lH-l,4-benzodiazepin i 20 ml iseddikesyre og 6 ml koncentreret svovlsyre blev ved 5° 0 tilsat en opløsning af 3,2 g kaliumnitrat I 7 ml koncentreret svovlsyre. Reaktionsblaningen blev omrørt i 1 time ved stuetemperatur, derpå hældt ud på is, gjort alkalisk med fortyndet natriumhydroxidopløsning og ekstraheret med chloroform. Chloroformekstrakten blev tørret og inddampet i vakuum. Den tilbageblivende olie blev opløst i isopropanol og tilsat etherisk saltsyre. Der blev opnået 7-nitro-2-chlormethyl-5-phenyl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin-hydro- 147050 21 chlorid med et smeltepunkt på 215 - 214° C.
På den i de ovenstående eksempler 4-11 "beskrevne måde fremstilledes de følgende forbindelser i tabel III:
Tabel III R1 ch2-b2
Gu 1 2
Eks- Substi- Substi- ^ R R Smeltepunkt Fremstillet empel tution i tution i ^ analogt med nr. benzen— benzen— C eksempel ring A_ring B_ __ 11a 7-C1 H CH3 0C2H5 olie 8 11b 7-C1 H CH3 i-OC^ olie 8 11c 7_ci H CH- CsN ‘ 210-214 6, ved omsæt-
3 (hydrochlorid) ning med KCN
i DMF
Ud 7-C1 II CJT, é P 237-245 6 * V—/ (dihydrochlorid)
Ile η H CH, Cl " 195-198 4 J (hydrochlorid inde holder 0,65 mol iso-propanol og 2 mol (vand) llf n H CHj' ^ ^-CH3 olie 6
Hg 7-C1 2-C1 CH3 OH 166-168 7
Uh 7-C1 2-F CH, Cl ' l6l-l65 4 -> (hydrochlorid)
Hi 7-C1 2-F CH3 OH 173-175 7 nj 7-C1 2,4-di-Cl CH, OH 225 7 -3 (hydrochlorid) 22 147050
Eks~ Sub s ti- Substi- R*- R2 Smeltepunkt Fremstillet tution i tution i analogt med nr‘ pbenylring phenylring 0 q eksempel _a_b_;_ 95-98 4 el. 10 llk 7_Br II CH_ Cl (hydrochlorid) 130-133 (hydrochlorid inde- 4
Hl 7“CII^ II CH^ Cl holder 1 mol iso- propanol) 192-195 7 lim 7-CH3 H · CH3 Oli (hydrochlorid) 191-193 4 lin 7-OCII^ H CH^ Cl (hydrochlorid) 186-189 7 llo 7-OCH3 H CH3 OH (hydrochlorid) 139-141 4
Up 7-C1 3,^-di-Cl CH^ Cl (hydrochlorid) 226-228 7
Hq 7-C1 3-CF3 CH3 011 (hydrochlorid) 0214-215 6 -CH (trihydrochlorid indeholder 1 mol ^ ethanol) 151-152 8, ved ansætils 7-C1 H CIL ΪΓ jj j ning med K- phthalimid lit 7-C1 H CII3 NH2 206-209 6 ^ (dihydrochlorid eller ud fra indeholder 0,5 lis ved hy-mol isopropanol drolyse
i jfS
llu 7-C1 H CH,. —0—C—U yA 175 (efter sin- 7 J tring fra 160) og efterføl- (hydrochlorid) gende benzoyle-ring liv 7-Cl,9-N0o Η H Cl 1232-235 " (hydrochlorid) 11 147050 23
Eks- Sut) s ti- Suhsti- H?- R2 Smeltepunkt Fremstil- empel tution i tution i let analogt nr. plicnylring phenylring 0 q med eksem- _A__B____ llw 7-C1 H -CH3 Br olie 4 204-206 ud fra 11c ved lix 7-C1 H ^OCHL (hydro- solvolyse med
^ chlorid) CXOH
S* liv 7-C1 H CEL C^T ™ 224-226 ud fra 11c ved ·* WJ12 (hydro- partiel hydro- _ chlorid) lyse llz 7-C1 H CH3 S-f\ (hydro- 8 chlorid) llaa 7-01 H CB2~ /Λ OH 1 ’ — chlorid) llab 7-C1 2-CF3 CHj OH 196^01 chlorid) _ llac 7-C1 2-C1 CII, CN 171-174 °C 6, ved ansæt- ^ (hydro— ning KCN i
Had 7-C1 2-C1 OH, 3 193-196 "C 8 (hydro- llae 7-N0o II H Cl chlorid) 148-149 °C 11 llaf 9-N0o II II Cl 123-125 °C 11
Ilag II 2-C1 CH„ Cl 198-200 °C 4 2 (hydro- chlorid)
Hah 7,9-tii-N02 Η H Cl 170-174 °C "il llai 7-C1 H CIIgCHgCl Cl 114-116 °C 4
Haj 7-C1 II C0H- OH 196-202 °C 7 2 5 (hydro- chlorid) liak 7-C1 2-C1 CH* COOH 221-222 °C ud fra llac (hydro- ved hydrolyse chlorid) lial 7,8-cli-OCH, 3,4-di-OCH, CH OH 111-115 °C 7 (hydro- chlorid)
Ham 7-CII.S H 01¾ Cl olle 4 lian 7-C1 2-C1 CII, CONHCH(CH,) 240-241 °C ud fra liak J ^ 2 (hydro- ved amidering chlorid) med NH^CHtCH^ 24 147050
Eks- Substi- Substi- ^ 2 Smelte- Fremstillet empel tution i tution i R1 Rz punkt analogt med nr. phenylring phenylring eksempel
A B
llao 7-C1 H CH, NHCDNHCH, 140-150 °C 6
(dihydro- eller ud fra lit chlorid) med CH^NCO
: Hap 7-Cl H CH, NHCONH» 231-232 °C 6 (hydro- chlorid) llaq 7-Cl H OL ΜΠΗΙΗ(αΐ,}9 180-182 °C 6 3 3 z (dihydro- eller ud fra lit
chlorid) med ((B^CHNCO
liar 7-Br H CH, OH 241-242 °C 7 -3 (hydro- chlorid) lias 7-F H CH, OH 99-101 °C 7 3 (hydro- chlorid + 1 ol isopropanol) liat 7,8-O-CH,- 3,4-di-OCH CH, Cl 173-176 °C 4 ch2-o-2 llau 7-CH,S Η CH, OH 213-216 °C 7 3 3 (hydro- chlorid) llav 7-Cl 2,6-di-Cl CH, OH 218-220 °C 7 (hydro- chlorid) llaw 7-Cl 2,3-di-Cl CH, OH 226-229 °C 7 (hydro-chlorid) · llax 7-Cl 3,4-di-Cl CH OH 242-245 °C 7 3 (hydro- chlorid) llay 7-Cl 2-CH, CH OH 186-189 °C 7 3 3 (hydro- chlorid) llaz 7-Cl 2-Br CH, OH 205-206 °C 7 (hydro- chlorid) llba H 2-C1 CH3 OH 133-134 °C 7 llbb 7-Cl 2-C1 CH, OHCH, 192-194 °C 8 3 3 (hydro- chlorid) llbc 7-Cl 2-Cl CH, Cl 176-178 °C 4 3 (hydro- chlorid) llbd 7-Cl 2-Cl CH, 0C,h 158-161 °C 8 3 2 5 (hydro- chlorid) 25 147050
Fks- Substitu- Substitu- , 2 Smelte- Fremstillet empel tion i tion i R1 Ή7 punkt analogt med nr. phenylring phenylring °C eksempel
A B
llbe 7-C1 H CEL 180 °C 8 '—' (hydrochlorid) llbf 7-C1 H CEL o/\a 192-200 °C 8 '—' (hydrochlorid) llbg 7-C1 H CH3 0C0NHCH3 157-158 °C 7 og omsætning med ch3nco llbh 7-C1 H CH3 OCONH-^J^ 140-145 °C 7 '— og omsætning med
Ph-NCO
libi 7-C1 H CH3 OCONIKLEL 175-177 °C 7 og ems. med C-ELNCO ud fra 11c eller lix ved hydrolyse
llbj 7-C1 H CH3 COOH 229 °C
(hydrochlorid) llbk 7-C1 H CH CONHCH- (CH3)2 220-223 °C ud fra llbj ved (hydro- amidering med chlorid) NELpii CH3) 2 llbl 7-C1 H CH-, NHC%V/ vS 165-168 °C 6 J ^ \r=/ (dihydro-chlorid) °ch3 llbm 7-Cl H CH3 180 °C ud fra lit ved '—( 6 (hydro- acylering 0CH, chlorid) llbn 7-Cl H CH3 NHCOCH3 184-186 °C ud fra lit ved (hydro- acylering chlorid) libo 7-Cl H CH3 NHCOOC2H5 196-197 °C ud fra lit ved (hydro- onsætning med chlorid) ClCOOC2H5 llbp 7-Cl H CH3 NHCONH—Q) 198-207 °C 6 '—' (hydro- eller ud fra lit chlorid) ved omsætning med
Ph-NCO
26
Eksempel 12 147050 61 g N-methyl-N~(2-b.enzoyloxy-3-benzoylaminopropyl)-4'-chlor-anilin blev opvarmet med 60 ml phosphoroxychlorid i 16 timer til 120° G. Til oparbejdning blev reaktionsblandingen hældt ud på is, tilsat natriumhydroxidopløsning til alkalisk reaktion og ekstraheret med chloroform. Chloroformopløsningen blev inddampet i vakuum, og remanensen krystalliseret fra acetone. Der blev opnået 8-chlor-l-methyl-3-benzoyloxy-6-pheny1-1,2,3,4-tetrahydro-l,5-benzodiazocin med et smeltepunkt på 179 - 180° C.
Eksempel 13 5,9 g af den i eksempel 12 fremstillede benzodiazocin blev opvarmet i 200 ml dioxan med 50 ml 5 1° natriumhydroxidopløsning i 20 minutter under tilbagesvaling. Derefter blev dioxanet afdestilleret i vakuum, og den vandige opløsning ekstraheret med chloroform. Chloroformekstrakteme blev inddampet under vakuum, og remanensen krystalliseret fra ether. Der blev opnået 8-chlor-l-methyl-3-hydroxy-6-phenyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,5-benzodiazocin med et smeltepunkt på 169 - 170° C.
Eksempel 14 32 g N-methyl~IT-(2-hydroxy-3-benzoylaminopropyl)-4'-chloranilin blev opvarmet med 50 ml phosphoroxychlorid i 100 ml nitrobenzen i 22 timer til 95° 0. Derefter blev overskydende phosphoroxychlorid og nitrobenzenet afdestilleret i vakuum, remanensen optaget i chloroform og behandlet med vandig eddikesyre og fortyndet natriumhydroxidopløsning. Chloroformopløsningen blev inddampet i vakuum, remanensen behandlet med ether, og ether-opløsningen tilsat isopropanolisk saltsyre. Efter omkrystallisation fra ethanol/ether blev der opnået 3,8-dichlor-l-methyl- 6-phenyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,5-benzodiazocin-hydrochlorid med et smeltepunkt på 195 - 196° C.
På den i eksempel 12 - 14 beskrevne måde fremstilledes endvidere følgende forbindelser: 27
U705Q
l-methyl-3-acetoxy-6-phenyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,5-benzo-diazocin, olie, l-methyl-3-hydroxy-6-phenyl-l,2,3 , 4-tetrahydro-l,5-benzodia-zocin, smp. af maleinatet 135 - 137° C, 1-methyl-3-acetoxy-6-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-l, 5-benzodiazocin, smp.: 191 - 192° C, 1- methyl-3-benzoyloxy-6-phenyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,5-benzo- diazocin, smp.: 192 - 194δ C, 8-chlor-l-methyl-3-hydroxy-6-(2'-chlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-l, 5-benzodiazocin, smp. af hydrochloridet 180 - 184° C, 3,8-dichlor-l~methyl-6-(2'-chlorphenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l,5-benzodiazocin, smp. af dihydrochloridet 166 - 169° C.
Eksempel 15 100 mg 3,8-dichlor-1-methyl-6-pheny1-1,2,3,4-tetrahydro-l,5-benzodiazocin-hydrochlorid blev i 3 ml vand og 4 ml dioxan opvarmet med 0,5 ml 20 # natriumhydroxidopløsning i 3 timer under tilbagesvaling. Derpå blev dioxanet afdestilleret i vakuum, råproduktet ekstraheret med chloroform, og chloroform-ekstrakterne inddampet i vakuum. Det fra isopropanol under tilsætning af etherisk saltsyre opnåede hydrochlorid blev omkrystalliseret fra isopropanol. Der blev opnået 7-chlor-l-methyl-2-hydroxymethyl-5-phenyl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodia-zepin-hydrochlorid, som var identisk med det i eksempel 7 opnåede produkt.
Eksempel 16 500 mg 3,8-dichlor-l-methyl-6-phenyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,5-benzodiazocin-hydrochlorid blev opvarmet i en opløsning af 110 mg natrium i 70 ml methanol i 12 timer under tilbagesvaling. Efter afdampning af methanolet under vakuum blev der oparbejdet med vand/chloroform, og chloroformopløsningen inddampet i vakuum. Remanensen blev optaget i isopropanol og tilsat etherisk saltsyre. Der blev opnået 7-chlor-l-methyl- 2- methoxymethyl-5-phenyl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin-hydrochlorid, som var identisk med det i eksempel 8 opnåede produkt.
Eksempel 17 28 147050 100 mg 3,8-dichlor-l-meth.yl-6-phenyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,5-benzodiazocin-hydrochlorid blev opvarmet under tilbagesvaling i 10 ml piperidin i 24 timer. Til oparbejdning blev reaktionsblandingen hældt ud i vand, ekstraheret med chloroform og chloroformet afdestilleret i vakuum. Fra ether krystalliserede 7-chlor-l-methyl-2-piperidinomethyl-5-phenyl-2,3-dihydro-lH- 1,4-benzodiazepin, som var identisk med det i eksempel 6 opnåede produkt.
Eksempel 18
En opløsning af 1 g 8-chlor-l-methyl-3-hydroxy-6-phenyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,5-benzodiazocin i 50 ml benzen blev opvarmet med 1 ml thionylchlorid i 1 time under tilbagesvaling. Opløsningen blev tilsat nogle dråber triethylamin, vasket med vand og inddampet til tørhed i vakuum. Remanensen blev opløst i isopropanol og tilsat etherisk saltsyre. Der blev opnået 7-chlor-l-methyl-2-chlormethyl-5-phenyl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin-hydro-chlorid, som var identisk med det i eksempel 4 opnåede produkt.
Eksempel 19 200 mg 3,8-dichlor-l-methyl-6-phenyl-l,2,3>4-tetrahydro-l,5-benzodiazocin-hydrochlorid blev i 1 time opvarmet i 100 ml te-trachlorethan under tilbagesvaling. Derpå blev opløsningsmidlet afdestilleret i vakuum, og remanensen omkrystalliseret fra isopropanol. Det opnåede produkt er identisk med det i eksempel 4 opnåede 7-chlor-l-methyl-2-chlormethyl-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-hydrochlorid.
29 147Q50
Eksempel 20 140 g N^-(j3-methoxyethyl) -N^- (4 ' -chlorphenyl )-^-(2 ' -chlorbenzoyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan, smp. 103 - 105 °C, blev i 600 ml phosphoroxidchlorid opvarmet i en time til 80 °C og derpå i tre timer til 90 - 95 °C. Phosphoroxidchloridet blev afdampet i vakuum, remanensen opløst i 600 ml chloroform og rørt ud i isvand. Efter 30 minutter blev blandingen gjort alkalisk med 20%'s natriumhydroxidopløsning. Den fraskilte chloroformfase blev vasket neutral med vand, tørret over natriumsulfat, og opløsningsmidlet derpå af-dampet i vakuum. Den resterende olieagtige remanens blev optaget i ether og adskilt fra uopløseligt materiale ved filtrering. Ether-opløsningen blev omrørt med aluminiumoxid i 30 minutter ved stuetemperatur. Derefter blev der filtreret, etheren afdestilleret, og den resterende olie krystalliseret fra ether/hexan. udbyttet af 3,8-dichlor-l- (β-methoxyethyl)-6-(2'-chlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,5-benzodiazocin udgjorde 58,0 g (41,4%), smp. 122 -123 °C.
Eksempel 21 30 g 3,8-dichlor-l-(p-methoxyethyl-6-(2'-chlorphenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-1,5-benzodiazocin blev i 2 1 tetrachlorethan opvarmet under tilbagesvaling i en time. Derpå blev opløsningsmidlet afdestilleret i vakuum, og remanensen krystalliseret fra ether/ hexan. Udbyttet af 7-chlor-l-(β-methoxyethyl)-2-chlormethyl-5-(21-chlorphenyl)-lH-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin var omkring 50%, smp. 86 - 87 °C.
Eksempel 22 50 g N^- (j3-methoxyethyl) -N^- (4' -chlorphenyl) -Nj” (2' -chlorbenzoyl) -2-hydroxy-l,3-diaminopropan blev sammen med 80 ml phosphoroxidchlorid opvarmet til en temperatur på omkring 105 °C i ti timer.
Efter oparbejdning ifølge eksempel 20 og omkrystallisation fra ether/hexan blev der opnået 7-chlor-l-(|2>-methoxyethyl)-2-chlor-methyl-5-(2'-chlorphenyl)-lH-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin i et 30 147050 udbytte på omkring 30%, smp. 86 - 87 °C. Ved bestemmelse af et blandingssmeltepunkt for de i eksempel 21 og 22 opnåede produkter fandtes ingen smeltepunktssænkning.
Eksempel 23 50 g N^- (/B-methoxyethyl) -N^- (4 ' -chlorphenyl) -^- (2' -chlorbenzoyl) -2-hydroxy-l,3-diaminopropan blev sammen med 100 ml phosphoroxid-chlorid opvarmet til 120 - 125 °C i 34 timer. Efter oparbejdning ifølge eksempel 20 og omkrystallisation fra ether/hexan blev der opnået 7-chlor-l- (β-chlorethyl)-2-chlormethyl-5-(2'-chlorphenyl)-lH-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin i et udbytte på omkring 67%, smp.
135 - 137 °C
Eksempel 24 24,4 g l-methyl-2-(methoxymethyl)-5-(2-bromphenyl)- lH-2,3-di-hydro-1,4-benzodiazepin opløses i 93 ml eddikesyreanhydrid. Til opløsningen sættes portionsvis 16,6 g kobber (Il)-nitrat-tri-hydrat, idet temperaturen ved isafkøling holdes ved omkring 20 °C. Derpå omrøres reaktionsblandingen i endnu en halv time ved 20 °C og i yderligere en time ved 30 - 35 °C. Reaktionsblandingen hældes ud i en blanding af natriumhydrogencarbonat, vand, is og toluen. Toluenfasen skilles fra, vaskes 2 gange med fortyndet natriumhydroxidopløsning (10%) og 1 gang med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes. Som remanens fås 22,6 g råt l-methyl-2-{methoxymethyl)-5-(2-bromphenyl)-7-nitro-l H- 2.3- dihydro-l,4-benzodiazepin. Dette renses ved chromatografi på aluminiumoxid af aktivitetstrin I, det rensede produkt opløses i ether, og ved tilsætning af etherisk saltsyre udfældes l-methyl-2-(methoxymethyl)-5-(2-bromphenyl)-7-nitro-l H- 2.3- dihydro-l,4-benzodiazepin-hydrochlorid, som omkrystalliseres fra acetone/ethanol. Udbytte 6,1 g, smp. 217 - 219 °C (dekomp.).
Claims (1)
- 31 147050 Fremgangsmåde til fremstilling af 5-phenyl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin-forbindelser med den almene formel: R1 2 * ^ , 0 hvori R1 betyder hydrogen,alkyl med 1-4 carbonatomer, som eventuelt er substitueret med et chloratom eller en methoxygruppe, 2 eller benzyl, R betyder halogen, hydroxy, ligekædet eller forgrenet alkoxy med 1-5 carbonatomer, phenoxy, chlorphenoxy, benzoyl-oxy, alkylcarbamoyloxy med 1-4 carbonatomer i alkyldelen, phenyl-carbamoyloxy, cyan, carboxy, alkoxycarbonyl med 1-5 carbonatomer, carbamoyl, alkylcarbamoyl med 1-4 carbonatomer i alkyldelen, phenylthio,amino, benzylamino, acetylamino, benzoyl-amino, trimethoxybenzoylamino, phthalimido·, ureido, alkylureido med 1-4 carbonatomer i alkyldelen, phenylureido, ethoxycarbonyl-amino, pyrrolidino, piperidino, methylpiperazino eller morpholino, benzenringen A eventuelt kan bære substituenter udvalgt blandt nitro, trifluormethyl, halogen, methyl, methoxy, methylthio, og alkylendioxy med 1 eller 2 carbonatomer, bundet til to nabocarbonatomer i ringen, og benzenringen B eventuelt kan bære substituenter udvalgt blandt nitro, trifluormethyl, halogen, methyl og methoxy, eller syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at en acyl-diamin med den almene formel ft ft II N-CH2-CH-CH2-NH-C-i^~lj 11 R1 R 0 32 147050 hvori R1, Å og B har den ovennævnte betydning, og R betyder en hydroxy- eller acyloxygruppe, eller et syreadditionssalt deraf behandles med et cycliseringsmiddel bestående af phosphoroxyha-logenid, fortrinsvis phosphoroxychlorid, alene eller i blanding med phosphorpentoxid eller phosphorpentachlorid ved en temperatur mellem 50 og 150°C, ‘eventuelt i nærvær af en organisk base til dannelse af et benzodiazocinderivat'med formlen R1 —\/a ©CJt 17 hvori R^, A og B har den ovennævnte betydning, og R1 betyder halogen, især chlor eller brom, eller en acyloxygruppe og dette benzodiazocinderivat IV (1) hvis R* er halogen, og temperaturen er 100 - 150°C, omle^res in situ til en 2-halogenmeth.yl-benzodiazepinforbindelse med formlen -Hal hvori R , A og B har den ovennævnte betydning, og Hal betyder halogen, eller (2) hvis R·' er halogen, og temperaturen er 50 - 100°C, isoleres, eventuelt i form af et syreadditionssalt, og underkastes en ter-
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DK222977A DK144969C (da) | 1972-05-03 | 1977-05-20 | 6-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,5-benzodiazocin-forbindelser til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af terapeutisk virksomme 5-phenyl-2,3-dihydro-1h-1,4-benzodiazepin-forbindelser samt fremgangsmaade til fremstilling af benzodiazocin-forbindelserne |
DK223077A DK223077A (da) | 1972-05-03 | 1977-05-20 | Acyldiamin forbindelser til anvendelse som mellemprodukter ved fremstillingen af terapeutisk virksomme benzodiazepinforbindelser |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE2221558 | 1972-05-03 | ||
DE2221558A DE2221558C2 (de) | 1972-05-03 | 1972-05-03 | 5-Phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepine und ihre Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK147050B true DK147050B (da) | 1984-03-26 |
DK147050C DK147050C (da) | 1984-09-03 |
Family
ID=5843904
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK238573A DK147050C (da) | 1972-05-03 | 1973-05-02 | Fremgangsmaade til fremstilling af 5-phenyl-2,3-dihydro-1h-1,4-benzodiazepin-forbindelser eller syreadditionssalte deraf |
DK222977A DK144969C (da) | 1972-05-03 | 1977-05-20 | 6-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,5-benzodiazocin-forbindelser til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af terapeutisk virksomme 5-phenyl-2,3-dihydro-1h-1,4-benzodiazepin-forbindelser samt fremgangsmaade til fremstilling af benzodiazocin-forbindelserne |
DK223077A DK223077A (da) | 1972-05-03 | 1977-05-20 | Acyldiamin forbindelser til anvendelse som mellemprodukter ved fremstillingen af terapeutisk virksomme benzodiazepinforbindelser |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK222977A DK144969C (da) | 1972-05-03 | 1977-05-20 | 6-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,5-benzodiazocin-forbindelser til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af terapeutisk virksomme 5-phenyl-2,3-dihydro-1h-1,4-benzodiazepin-forbindelser samt fremgangsmaade til fremstilling af benzodiazocin-forbindelserne |
DK223077A DK223077A (da) | 1972-05-03 | 1977-05-20 | Acyldiamin forbindelser til anvendelse som mellemprodukter ved fremstillingen af terapeutisk virksomme benzodiazepinforbindelser |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (6) | US3998809A (da) |
JP (3) | JPS5541231B2 (da) |
AT (3) | AT327920B (da) |
BE (1) | BE799001A (da) |
CA (3) | CA1009232A (da) |
CH (5) | CH611608A5 (da) |
DD (1) | DD105222A5 (da) |
DE (3) | DE2221558C2 (da) |
DK (3) | DK147050C (da) |
ES (1) | ES414279A1 (da) |
FR (3) | FR2183735B1 (da) |
GB (3) | GB1429665A (da) |
IL (5) | IL48141A (da) |
NL (1) | NL179111C (da) |
NO (6) | NO142866C (da) |
SE (3) | SE409709B (da) |
SU (2) | SU526290A3 (da) |
ZA (1) | ZA733013B (da) |
Families Citing this family (45)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2520937C3 (de) * | 1975-05-10 | 1978-10-12 | Kali-Chemie Ag, 3000 Hannover | 7-Brom-1 -methyl^-alkoxymethyl-S-(2-halogenphenyl)-lH-23-dihydro-l,4benzodiazepinderivate, deren Säureadditionssalze und pharmazeutische Präparate |
DE2221558C2 (de) * | 1972-05-03 | 1982-12-02 | Kali-Chemie Ag, 3000 Hannover | 5-Phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepine und ihre Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
US4244869A (en) * | 1972-05-03 | 1981-01-13 | Kali-Chemie A.G. | Benzodiazepine derivatives and process of making them |
ES469020A1 (es) * | 1977-05-10 | 1979-09-01 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Procedimiento para la preparacion de nuevos 1-acil-2-hidroxi-1,3-diaminopropanos |
DE2720968C2 (de) * | 1977-05-10 | 1986-05-07 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | N↓1↓-Acyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropane und Arzneimittel |
DE2720908A1 (de) * | 1977-05-10 | 1978-11-23 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Arzneimittel mit ulkustherapeutischem effekt |
US4123430A (en) * | 1977-11-10 | 1978-10-31 | G. D. Searle & Co. | 2-Aryl-4-(1-piperazinyl)-3H-1,5-benzodiazepines |
DE2754112A1 (de) * | 1977-12-05 | 1979-06-13 | Kali Chemie Pharma Gmbh | 1,4-benzodiazepinderivate, ihre salze und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate |
DE2810349A1 (de) * | 1978-03-10 | 1979-09-20 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Verfahren zur herstellung von 3-hydroxy-6-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro- 1,5-benzodiazocinen |
US4368158A (en) * | 1978-05-15 | 1983-01-11 | Hoffmann-La Roche Inc. | Intermediates to produce imidazodiazepines |
US4368159A (en) * | 1978-05-15 | 1983-01-11 | Hoffmann-La Roche Inc. | Intermediates to produce imidazodiazepines |
US4368157A (en) * | 1978-05-15 | 1983-01-11 | Hoffmann-La Roche Inc. | Intermediates to produce imidazodiazepines |
US4371468A (en) * | 1978-05-15 | 1983-02-01 | Hoffmann-La Roche Inc. | Intermediates to produce imidazodiazepines |
DE2827801A1 (de) * | 1978-06-24 | 1980-01-10 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Neue n tief 1 -benzoyl-n tief 2 -phenyl-1,3-diaminopropan-2-ole, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel |
DE2835708A1 (de) | 1978-08-16 | 1980-03-06 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Neue eckige klammer auf 1,2 eckige klammer zu-anellierte 7-phenyl-1,4-benzodiazepinderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel |
JPS5775313A (en) * | 1980-10-30 | 1982-05-11 | Fanuc Ltd | Numerical controller of machine tool |
DE3048264A1 (de) * | 1980-12-20 | 1982-09-09 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | 2-acylaminomethyl-1,4-benzodiazepine und deren salze sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
DE3124013A1 (de) * | 1981-06-19 | 1982-12-30 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | 2-acylaminomethyl-1,4-benzodiazepin-verbindungen sowie verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
DE3138769A1 (de) * | 1981-09-30 | 1983-04-14 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | 7-brom-5-(2-halogenphenyl)-1h-2,3-dihydro-1,4- benzodiazepin-verbindungen sowie verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
DE3151597A1 (de) * | 1981-12-28 | 1983-07-07 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | (1,2)-anellierte 1,4-benzodiazepin-verbindungen sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
DE3221402A1 (de) * | 1982-06-05 | 1983-12-08 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | 5-phenyl-1,4-benzodiazepine enthaltende analgetisch wirksame pharmazeutische zubereitungen |
US4493168A (en) * | 1983-06-16 | 1985-01-15 | Coburn Optical Industries, Inc. | Calibration gauge for computer-controlled lens generator, or the like |
US4602886A (en) * | 1983-12-28 | 1986-07-29 | Smit Adrianus J | Multi-color marking implement |
US4786449A (en) * | 1983-12-28 | 1988-11-22 | Clowny Corporation | Method for manufacture of multi-color marking implements |
US4724237A (en) * | 1984-06-26 | 1988-02-09 | Merck & Co., Inc. | 2-substituted-aminomethyl-1,4-benzodiazepines |
EP0170024A3 (en) * | 1984-06-26 | 1990-01-31 | Merck & Co. Inc. | Use of 2-acylaminomethyl-1,4-benzodiazepine derivatives for the production of pharmaceutical compositions and process for the preparation for pharmaceutical compositions |
US4684646A (en) * | 1984-06-26 | 1987-08-04 | Merck & Co., Inc. | 2-acylaminomethyl-1,4-benzodiazepine derivatives as CCK-antagonists |
JPS61114933A (ja) * | 1984-11-12 | 1986-06-02 | Tokyo Electric Co Ltd | 事務機の給紙装置 |
JPH0618794Y2 (ja) * | 1987-06-17 | 1994-05-18 | 株式会社スギノマシン | ウォータジェット加工機 |
JPH0418564Y2 (da) * | 1988-01-08 | 1992-04-24 | ||
US5856497A (en) * | 1995-12-11 | 1999-01-05 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Asymmetric synthesis of α-cycloalkylalkyl substituted methanamines |
US5670640A (en) * | 1996-02-02 | 1997-09-23 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for the manufacture of imidazodiazepine derivatives |
AU3207297A (en) * | 1996-07-01 | 1998-01-21 | Pharmacia & Upjohn Company | Process for the production of 8-chloro-6-(2-fluorophenyl)-1-methyl-4h-imidazo{1,5-a}benzod iazepine |
EP1206520A1 (en) * | 1999-08-27 | 2002-05-22 | The Procter & Gamble Company | Fast-acting formulation components, compositions and laundry methods employing same |
US6825160B1 (en) | 1999-08-27 | 2004-11-30 | Procter & Gamble Company | Color safe laundry methods employing cationic formulation components |
US7109156B1 (en) | 1999-08-27 | 2006-09-19 | Procter & Gamble Company | Controlled availability of formulation components, compositions and laundry methods employing same |
US6903060B1 (en) | 1999-08-27 | 2005-06-07 | Procter & Gamble Company | Stable formulation components, compositions and laundry methods employing same |
MXPA02002124A (es) | 1999-08-27 | 2002-09-18 | Procter & Gamble | Componentes de formulacion de incremento de estabilidad y composiciones y metodos de lavanderia que emplean los mismos. |
CZ2002720A3 (cs) * | 1999-08-27 | 2002-09-11 | The Procter & Gamble Company | Složky zesilující bělení, prostředky a způsoby praní s využitím složek zesilujících bělení |
US6818607B1 (en) * | 1999-08-27 | 2004-11-16 | Procter & Gamble Company | Bleach boosting components, compositions and laundry methods |
US6821935B1 (en) | 1999-08-27 | 2004-11-23 | Procter & Gamble Company | Color safe laundry methods employing zwitterionic formulation components |
US7169744B2 (en) | 2002-06-06 | 2007-01-30 | Procter & Gamble Company | Organic catalyst with enhanced solubility |
US7557076B2 (en) * | 2002-06-06 | 2009-07-07 | The Procter & Gamble Company | Organic catalyst with enhanced enzyme compatibility |
US20050113246A1 (en) * | 2003-11-06 | 2005-05-26 | The Procter & Gamble Company | Process of producing an organic catalyst |
AR051659A1 (es) * | 2005-06-17 | 2007-01-31 | Procter & Gamble | Una composicion que comprende un catalizador organico con compatibilidada enzimatica mejorada |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2721215A (en) * | 1952-06-12 | 1955-10-18 | Hoffmann La Rache Inc | Diphenylacetyl diamines |
US2785200A (en) * | 1953-06-08 | 1957-03-12 | Abbott Lab | Dichlorobenzoyl-ethylenediamine |
US2721214A (en) * | 1953-06-09 | 1955-10-18 | Parke Davis & Co | Process for producing acylamido diols |
US3501460A (en) * | 1966-06-03 | 1970-03-17 | Hoffmann La Roche | Dehydration process for forming benzodiazepines |
US3576868A (en) * | 1966-06-03 | 1971-04-27 | Hoffmann La Roche | Benzoyl amino ethyl aniline derivatives |
US3577557A (en) * | 1966-12-09 | 1971-05-04 | Sandoz Ag | Benzo(1,5)diazocinones |
US3723414A (en) * | 1970-02-13 | 1973-03-27 | Schering Corp | 1-polyfluoroalkyl benzodiazepines |
DE2166116A1 (de) * | 1970-04-24 | 1973-02-15 | Teikoku Hormone Mfg Co Ltd | Verfahren zur herstellung von n-(dialkylaminoalkylen)-2-alkoxy(oder -alkenyloxy)4-amino-5-halogenbenzamiden |
DK137857B (da) * | 1970-09-03 | 1978-05-22 | Takeda Chemical Industries Ltd | Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2-amino-1,5-benzodiazocinderivater eller farmaceutisk acceptable salte deraf. |
JPS4728284Y1 (da) * | 1970-09-14 | 1972-08-26 | ||
US4021224A (en) * | 1971-12-09 | 1977-05-03 | Stauffer Chemical Company | Herbicide compositions |
DE2221558C2 (de) * | 1972-05-03 | 1982-12-02 | Kali-Chemie Ag, 3000 Hannover | 5-Phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepine und ihre Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
US3975443A (en) * | 1972-06-06 | 1976-08-17 | Allen & Hanburys Limited | 1-(3,4-dichlorobenzamidomethyl)-cyclohexyldimethylamine |
GB1374366A (en) * | 1972-07-21 | 1974-11-20 | Science Union & Cie | Propanol derivatives and a process for their preparation |
US3957870A (en) * | 1973-07-19 | 1976-05-18 | Imperial Chemical Industries Limited | Organic compounds |
-
1972
- 1972-05-03 DE DE2221558A patent/DE2221558C2/de not_active Expired
- 1972-05-03 DE DE2265370A patent/DE2265370C2/de not_active Expired
- 1972-05-03 DE DE2265371A patent/DE2265371C3/de not_active Expired
-
1973
- 1973-04-16 DD DD170247A patent/DD105222A5/xx unknown
- 1973-04-19 NL NLAANVRAGE7305570,A patent/NL179111C/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-04-25 GB GB1974173A patent/GB1429665A/en not_active Expired
- 1973-04-25 GB GB2491075A patent/GB1429666A/en not_active Expired
- 1973-04-25 GB GB3581775A patent/GB1429667A/en not_active Expired
- 1973-04-26 CH CH1605677A patent/CH611608A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-04-26 CH CH598873A patent/CH605834A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-04-26 CH CH1605777A patent/CH611609A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-04-26 CH CH1605577A patent/CH611607A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-04-30 CA CA169,889A patent/CA1009232A/en not_active Expired
- 1973-04-30 CA CA169,890A patent/CA984388A/en not_active Expired
- 1973-05-01 US US05/355,986 patent/US3998809A/en not_active Expired - Lifetime
- 1973-05-01 JP JP4900373A patent/JPS5541231B2/ja not_active Expired
- 1973-05-01 IL IL48141A patent/IL48141A/xx unknown
- 1973-05-01 IL IL47693A patent/IL47693A/xx unknown
- 1973-05-01 IL IL42158A patent/IL42158A/xx unknown
- 1973-05-02 ES ES414279A patent/ES414279A1/es not_active Expired
- 1973-05-02 FR FR7315752A patent/FR2183735B1/fr not_active Expired
- 1973-05-02 SE SE7306128A patent/SE409709B/sv unknown
- 1973-05-02 DK DK238573A patent/DK147050C/da not_active IP Right Cessation
- 1973-05-02 NO NO1797/73A patent/NO142866C/no unknown
- 1973-05-02 BE BE130663A patent/BE799001A/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-05-03 SU SU1920527A patent/SU526290A3/ru active
- 1973-05-03 AT AT389973A patent/AT327920B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-05-03 SU SU731918571A patent/SU625607A3/ru active
- 1973-05-03 AT AT143875*1A patent/AT327927B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-05-03 AT AT389873A patent/AT327919B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-05-03 ZA ZA733013A patent/ZA733013B/xx unknown
-
1974
- 1974-12-19 FR FR7442122A patent/FR2248278B1/fr not_active Expired
-
1975
- 1975-04-16 NO NO75751349A patent/NO145761C/no unknown
- 1975-07-11 IL IL47693A patent/IL47693A0/xx unknown
- 1975-09-19 IL IL48141A patent/IL48141A0/xx unknown
-
1976
- 1976-04-02 FR FR7609742A patent/FR2296616A1/fr active Granted
- 1976-05-07 NO NO76761580A patent/NO143347C/no unknown
- 1976-05-12 US US05/685,537 patent/US4096141A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-09-02 CA CA260,433A patent/CA1020570A/en not_active Expired
- 1976-09-23 US US05/725,989 patent/US4098786A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-10-04 US US05/729,142 patent/US4216167A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-12-29 SE SE7614680A patent/SE422460B/xx unknown
- 1976-12-29 SE SE7614681A patent/SE7614681L/xx not_active Application Discontinuation
-
1977
- 1977-05-20 DK DK222977A patent/DK144969C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-05-20 DK DK223077A patent/DK223077A/da unknown
- 1977-12-09 JP JP52148667A patent/JPS5813535B2/ja not_active Expired
- 1977-12-09 JP JP52148666A patent/JPS589101B2/ja not_active Expired
-
1978
- 1978-01-01 CH CH1605877A patent/CH620423A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-01-23 US US05/871,741 patent/US4243585A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-02-06 NO NO780402A patent/NO142476C/no unknown
-
1979
- 1979-09-19 NO NO793012A patent/NO144386C/no unknown
- 1979-09-19 NO NO793013A patent/NO144885C/no unknown
-
1984
- 1984-04-24 US US06/602,279 patent/US4595531A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK147050B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 5-phenyl-2,3-dihydro-1h-1,4-benzodiazepin-forbindelser eller syreadditionssalte deraf | |
US3984555A (en) | Therapeutic piperazinylalkyl-quinazolone-(4)-derivatives | |
SU1160935A3 (ru) | Способ получени производных бензазепина или их кислотно-аддитивных солей с неорганическими кислотами | |
US4284778A (en) | Nitrogen-containing heterocyclic ring derivatives | |
US4013665A (en) | Antiviral, substituted 1,3-dimethyl-1h-pyrazolo(3,4b)quinolines | |
US3748327A (en) | Basically substituted 4(3h)-quinazolinone derivatives | |
JP2009057281A (ja) | P2x4受容体拮抗剤 | |
FI77456B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-/2-/4-(2-metoxifenyl) -1-piperazinyl/etyl/-2,4-(1h,3h)-kinazolindionderivat. | |
US3481921A (en) | Benzodiazepines | |
US3830817A (en) | 1-aziridinylcarbonyl-quinoline-carboxylic acid derivatives | |
FI82454C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva iminotiazolidinderivat. | |
CA1207774A (en) | 1-phenylindazol-3-one compounds, a method of preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
US4109087A (en) | 1,4- AND 4,10-Dihydro-4-oxo-pyrimido[1,2-a]benzimidazole-3-carboxylic acid amides | |
US4268511A (en) | 3-Amino(1H,3H)quinazoline-2,4-dione derivatives and their therapeutic applications | |
US3929783A (en) | 1-Substituted-4-phenyl-4H-{8 1,2,4{9 triazolo{8 3,4-C{9 {8 1,4{9 {0 benzothiazines or benzoxazines | |
FI82249B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya pyridinderivat. | |
PL91878B1 (da) | ||
KR102030016B1 (ko) | 신규한 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 폴리(adp-리보스)폴리머라제-1(parp-1) 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
IE51799B1 (en) | 2-acylaminomethyl-1,4-benzodiazepines and salts thereof,a process for their manufacture and pharmaceutical preparations containing these compounds | |
US4244869A (en) | Benzodiazepine derivatives and process of making them | |
US4994448A (en) | Condensed quinolinium and isoquinolinium derivatives | |
US3947417A (en) | Triazolobenzodiazepine derivatives | |
US3822259A (en) | 7-phenyl-1h(1,3)-oxazino(3,2-a)(1,4)benzodiazepine-1,3(2h)-diones | |
US3819624A (en) | Isoindolo(7,1,2-hij)quinolines | |
DK145930B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 2-substituerede 1,4-benzodiazepinderivater eller syreadditionssalte deraf |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PBP | Patent lapsed |