DK147050B - Fremgangsmaade til fremstilling af 5-phenyl-2,3-dihydro-1h-1,4-benzodiazepin-forbindelser eller syreadditionssalte deraf - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af 5-phenyl-2,3-dihydro-1h-1,4-benzodiazepin-forbindelser eller syreadditionssalte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK147050B DK147050B DK238573AA DK238573A DK147050B DK 147050 B DK147050 B DK 147050B DK 238573A A DK238573A A DK 238573AA DK 238573 A DK238573 A DK 238573A DK 147050 B DK147050 B DK 147050B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- methyl
- halogen
- phenyl
- hydroxy
- hydrochloride
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 9
- MDPJHNGFYGSHME-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-2,3-dihydro-1h-1,4-benzodiazepine Chemical class C12=CC=CC=C2NCCN=C1C1=CC=CC=C1 MDPJHNGFYGSHME-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 4
- -1 phenoxy, chlorophenoxy, benzoyl-oxy Chemical group 0.000 claims description 44
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 23
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 19
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- KZNXKMJGYSECTN-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzodiazocine Chemical class N1=NC=CC=CC2=CC=CC=C21 KZNXKMJGYSECTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- DXNQLZJOTVNBOZ-UHFFFAOYSA-N [O]C(=O)Nc1ccccc1 Chemical group [O]C(=O)Nc1ccccc1 DXNQLZJOTVNBOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005281 alkyl ureido group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 51
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 33
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 20
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 13
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 13
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 13
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 12
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 7
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 7
- 230000009194 climbing Effects 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 6
- ANZXBICBBBRTPL-UHFFFAOYSA-N 3,8-dichloro-1-methyl-6-phenyl-3,4-dihydro-2h-1,5-benzodiazocine;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC(Cl)=CC=C2N(C)CC(Cl)CN=C1C1=CC=CC=C1 ANZXBICBBBRTPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BMFGBFFDRUAKBF-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2-(chloromethyl)-1-methyl-5-phenyl-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepine;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC(Cl)=CC=C2N(C)C(CCl)CN=C1C1=CC=CC=C1 BMFGBFFDRUAKBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 4
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YBGJZYCWGNYUMA-UHFFFAOYSA-M [Cl-].[P+]=O Chemical compound [Cl-].[P+]=O YBGJZYCWGNYUMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 4
- 229940053197 benzodiazepine derivative antiepileptics Drugs 0.000 description 4
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 4
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006276 2-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 206010053398 Clonic convulsion Diseases 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010043994 Tonic convulsion Diseases 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002566 clonic effect Effects 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 3
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 3
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 description 3
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 3
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 3
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 3
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 3
- LNSSSNFABNPARN-UHFFFAOYSA-N (7-chloro-1-methyl-5-phenyl-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-yl)methanol hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC(Cl)=CC=C2N(C)C(CO)CN=C1C1=CC=CC=C1 LNSSSNFABNPARN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodiazepine Chemical group N1C=CN=CC2=CC=CC=C12 GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUTYLIGACMHCND-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-1-methyl-5-phenyl-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepine Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C(CCl)CN=C1C1=CC=CC=C1 BUTYLIGACMHCND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNCTZFTUAXQUHQ-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1-methyl-5-phenyl-2-(piperidin-1-ylmethyl)-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepine Chemical compound C1N=C(C=2C=CC=CC=2)C2=CC(Cl)=CC=C2N(C)C1CN1CCCCC1 ZNCTZFTUAXQUHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTTLCBVCGWYRQH-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2-(methoxymethyl)-1-methyl-5-phenyl-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepine;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC(Cl)=CC=C2N(C)C(COC)CN=C1C1=CC=CC=C1 HTTLCBVCGWYRQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XGKAPIAMYVFLIT-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-1-methyl-6-phenyl-3,4-dihydro-2h-1,5-benzodiazocin-3-ol Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N(C)CC(O)CN=C1C1=CC=CC=C1 XGKAPIAMYVFLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N chlordiazepoxide Chemical compound O=N=1CC(NC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004782 chlordiazepoxide Drugs 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 2
- UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N hexobarbital Chemical compound O=C1N(C)C(=O)NC(=O)C1(C)C1=CCCCC1 UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002456 hexobarbital Drugs 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- AKPUJVVHYUHGKY-UHFFFAOYSA-N hydron;propan-2-ol;chloride Chemical compound Cl.CC(C)O AKPUJVVHYUHGKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 230000036640 muscle relaxation Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000004323 potassium nitrate Substances 0.000 description 2
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- RIYFLXTWOBXYEE-UHFFFAOYSA-N (1-methyl-6-phenyl-3,4-dihydro-2h-1,5-benzodiazocin-3-yl) acetate Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)CC(OC(C)=O)CN=C1C1=CC=CC=C1 RIYFLXTWOBXYEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJUCIFYGTSFXDG-UHFFFAOYSA-N (1-methyl-6-phenyl-3,4-dihydro-2h-1,5-benzodiazocin-3-yl) benzoate Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)CC(OC(=O)C=2C=CC=CC=2)CN=C1C1=CC=CC=C1 SJUCIFYGTSFXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDACSQHKJWWBBW-UHFFFAOYSA-N (1z,4z,6z)-2h-1,2-benzodiazocin-3-one Chemical class N1=NC(O)=CC=CC2=CC=CC=C21 XDACSQHKJWWBBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFYIQPIHXRFFCZ-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-(cyclohexylamino)butanedioic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC1CCCCC1 ZFYIQPIHXRFFCZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- HVYASFOVMGPKCM-UHFFFAOYSA-N (8-chloro-1-methyl-6-phenyl-3,4-dihydro-2h-1,5-benzodiazocin-3-yl) benzoate Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N(C)CC(OC(=O)C=2C=CC=CC=2)CN=C1C1=CC=CC=C1 HVYASFOVMGPKCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- QGABKABYPGLRDR-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzodiazepin-2-ylmethanol Chemical class OCN1C=CC=C2C=CC=CC2=N1 QGABKABYPGLRDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUXVUQZXXDCXQE-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-6-phenyl-3,4-dihydro-2h-1,5-benzodiazocin-3-ol Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)CC(O)CN=C1C1=CC=CC=C1 IUXVUQZXXDCXQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNMZSILLFWIOBN-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-7-nitro-5-phenyl-2,3-dihydro-1h-1,4-benzodiazepine;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(CCl)CN=C1C1=CC=CC=C1 JNMZSILLFWIOBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanoic acid Chemical compound CCC(CC)C(O)=O OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWFYPPSBLUWMFQ-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-1-(1,4,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NN=C(O1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=C2 AWFYPPSBLUWMFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SXINOONTUFXDTF-UHFFFAOYSA-N 3,8-dichloro-6-(2-chlorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)-3,4-dihydro-2H-1,5-benzodiazocine Chemical compound ClC1CN(C2=C(C(=NC1)C1=C(C=CC=C1)Cl)C=C(C=C2)Cl)CCOC SXINOONTUFXDTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NESANSGOVDBQDP-UHFFFAOYSA-N 3,8-dichloro-6-(2-chlorophenyl)-1-methyl-3,4-dihydro-2h-1,5-benzodiazocine Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N(C)CC(Cl)CN=C1C1=CC=CC=C1Cl NESANSGOVDBQDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUCORZSTKDOEKQ-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-4-hydroxy-N-methyl-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2-imine Chemical compound C=12C=C(Cl)C=CC2=NC(=NC)CN(O)C=1C1=CC=CC=C1 BUCORZSTKDOEKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFTOHJFKIJLYKN-UHFFFAOYSA-N 7-nitro-9h-fluoren-2-ol Chemical group [O-][N+](=O)C1=CC=C2C3=CC=C(O)C=C3CC2=C1 VFTOHJFKIJLYKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKGAXAKTNSAMSO-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-6-(2-chlorophenyl)-1-methyl-3,4-dihydro-2h-1,5-benzodiazocin-3-ol Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N(C)CC(O)CN=C1C1=CC=CC=C1Cl VKGAXAKTNSAMSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251730 Chondrichthyes Species 0.000 description 1
- RFMOBUSBWVJNHB-UHFFFAOYSA-N Cl.C12=CC(Cl)=CC=C2N(C)C(CNC(C)=O)CN=C1C1=CC=CC=C1 Chemical compound Cl.C12=CC(Cl)=CC=C2N(C)C(CNC(C)=O)CN=C1C1=CC=CC=C1 RFMOBUSBWVJNHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 240000000233 Melia azedarach Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 101100096650 Mus musculus Srms gene Proteins 0.000 description 1
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000650578 Salmonella phage P22 Regulatory protein C3 Proteins 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001040920 Triticum aestivum Alpha-amylase inhibitor 0.28 Proteins 0.000 description 1
- MDDBOGNFFNAYMQ-UHFFFAOYSA-N [1-benzamido-3-(n-methylanilino)propan-2-yl] acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C)CC(OC(C)=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 MDDBOGNFFNAYMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OALYOSHWADYFJR-UHFFFAOYSA-N [1-methyl-6-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-3,4-dihydro-2h-1,5-benzodiazocin-3-yl] acetate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C=2C3=CC=CC=C3N(C)CC(CN=2)OC(C)=O)=C1 OALYOSHWADYFJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008309 acetone / ethanol Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000002539 anti-aggressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000049 anti-anxiety effect Effects 0.000 description 1
- 230000002082 anti-convulsion Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- DMLFJMQTNDSRFU-UHFFFAOYSA-N chlordiazepoxide hydrochloride Chemical compound Cl.O=N=1CC(NC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 DMLFJMQTNDSRFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- XTVVROIMIGLXTD-UHFFFAOYSA-N copper(II) nitrate trihydrate Substances [Cu+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XTVVROIMIGLXTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015220 hamburgers Nutrition 0.000 description 1
- 238000007038 hydrochlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- QCHOBDCFCZILTJ-UHFFFAOYSA-N n-[2-hydroxy-3-(n-methylanilino)propyl]benzamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C)CC(O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QCHOBDCFCZILTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000802 nitrating effect Effects 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 150000004707 phenolate Chemical class 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000007157 ring contraction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005245 sintering Methods 0.000 description 1
- 230000004622 sleep time Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000002739 subcortical effect Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007669 thermal treatment Methods 0.000 description 1
- 229940125725 tranquilizer Drugs 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/5545—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having eight-membered rings not containing additional condensed or non-condensed nitrogen-containing 3-7 membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D245/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D245/04—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D245/06—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
(19) DANMARK (ja)
φ (i2) FREMLÆGGELSESSKRIFT ,i„147050 B
DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET
(21) Patentansøgning nr.: 2385/73 (51) lnt.CI.3: C 07 D 243/16 cSSSSSSi (41) Alm. tilgængelig: 04 nov 1973 // C 07 C 103/82 (44) Fremlagt: 26 mar 1984 (86) International ansøgning nr.: -(30) Prioritet: 03 maj 1972 DE 2221558 (71) Ansøger: 'KALI-CHEMIE AKTIENGESELLSCHAFT; 3000 Hannover, DE.
(72) Opfinder: Wolfgang ‘Mllkowski; DE, Renke 'Budden; DE, Siegfrled 'Funke; DE, Rolf "Hueschens; DE,
Hans-Guenther 'Liepmann; DE, Werner 'Stuehmer; DE, Horst 'Zeugner; DE.
(74) Fuldmægtig: Patentbureauet Hofman-Bang & Boutard__ (54) Fremgangsmåde til fremstilling af 5-phenyl--2,3-dihydro-1 H-1,4-benzodiazepin-forbindel-ser eller syreadditionssalte deraf
Opfindelsen angår en fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 5-phenyl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin-derivater med den i kravets indledning angivne almene formel I eller syreadditionssalte deraf, og fremgangsmåden er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte.
For R?" i betydningen alkyl med 1-4 carbonatomer i formlen I kommer for eksempel methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec.-butyl j eller tert.-butyl på tale. R"*" kan også være alkyl med 1-4 carbon- ) atomer, som er substitueret med et chloratom eller en methoxygruppe, 5 eller benzyl. Benzenringene A og B kan eventuelt bære en substituent * 2 p som defineret i kravets indledning. R er som defineret i kravets " indledning.
4 m i 2 147050
Pra litteraturen er det kendt, at forbindelser med benzo-1,4-diazepin-struktur· er værdifulde lægemidler (Burger, Medicinal Chemistry, 3. oplag (1970)). En klinisk anvendt forbindelse er 7-chlor-2-methylamino-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxid med det generiske navn chlordiazepoxid.
Benzo-l,4-diazepinerne med den almene formel I er ikke hidtil beskrevet, og disse hidtil ukendte forbindelser udviser en værdifuld indflydelse på centralnervesystemet. Stofferne har anti-konvulsive, sedative, muskelafspændende og tranquilizer-virkning. Dette har kunnet vises ved farmakologiske standardforsøg på små forsøgsdyr.
De hidtil ukendte forbindelser udmærker sig overraskende ganske særligt ved god tolerance (terapeutisk bredde) i sammenligning med chlordiazepoxid. Undersøgelserne udstrækker sig til bestemmelse af følgende aktiviteter: 1. Prøvning for antikonvulsive egenskaber: a) Elektrochokanfald:
Metode:
Undersøgelsesstofferne blev prøvet efter peroral indgivning til grupper på hver 5 mus i logaritmisk doseringsafstand på 0,1673 (Hackenberg, U. und H. Bartling, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. exp. Path. u. Pharmak. 235, 437 - 463 (1959))· En time efter indgivningen blev to elektroder hasftet til dyrenes ører, og den elektriske påvirkning udløst. Optræden eller udebliven af toniske extensoranfald blev registreret, og den procentuelle beskyttelsesvirkning mod anfaldene beregnet.
b) Pentetrazolkrampe:
Metode:
Undersøgelsesstofferne blev ligeledes i logaritmiske doseringer (afstand 0,1673) indgivet grupper på hver 10 mus.
60 minutter efter indgivningen af forsøgsstoffeme blev 3 147050 pentetrazol injiceret subkutant i en dosis på 100 mg/kg.
Optræden af kloniske og toniske konvulsioner og død "blev iagttaget gennem 45 minutter. Den samlede iagttagelsestid blev udstrakt til 5 timer. Beskyttelsesvirkningen mod konvulsion og død blev bestemt i sammenligning med samtidig udførte kontrolforsøg. Den effektive dosis ED^q mod konvulsioner blev beregnet af de probid-logaritmiske doseringskurver.
2. Prøvning for antiaggressive egenskaber på elektrisk irriterede kampmus :__
Metode: (Tedeschi, R.E. et al. J. Pharmacol. Exptl. Therap. 125, 28 (1959))* 1 time efter indgivning af prøvestofferne pr. os blev 8 musepar pr. dosis prøvet ved en kampprøvning efter den ovenfor angivne metode. Den logaritmiske doseringsafstand udgjorde ligeledes 0,1675. Irritationstiden udgjorde 3 minutter.
3. Prøvning for narkosepotenserende egenskaber efter indgiv- ning af hexobarbital:_
Metode:
Prøvestofferne blev indgivet i logaritmisk doseringsafstand på 0,3324 pr. os. 30 minutter efter indgivningen blev indgivet hexobarbital i en dosis på 65 mg/kg i.v. Varigheden af sovetiden måltes. ED^q = 30 minutters sideleje.
4. Akut toxicitet:
Den akutte toxicitet blev bestemt efter engangsindgivning pr. os på hvide fastende NMRI-mus. Beregningen fulgte den metode, som er beskrevet af Litchfield, J.T. and E. Wilcoxon (J. Pharmacol. Exptl. Therap. 96, 99 (1949).
4 147050
Tabel I
Forsøgsresultater ved udførelse af prøvningerne med LDcq Elektrochok Pentetrazol- Kampmus Harkosepoten- peroral sukst. Ρ·°· krampe p.o» subst. sering subst.
_mg/kg ed5q_^50_ED5o P ED5o 7-chlor-l-me-thyl-2-acetyl-aminomethyl-5-phenyl-2,3-di-hydro-lH-1,4-benzodiazepin- hydrochlorid 1280 215 180 82 50 7-chlor-l-me-thyl-2-isopro-pylcarboxamido-methyl-5-phenyl- 2.3- dihydro-lH- 1.4- benzodiaze- pin-hydrochlorid 1136 36 19 48 30 7-chlor-l-me- thyl-2-methoxy- methyl-5-(2- chlorphenyl)- 2.3- dxhydro-lH- 1.4- benzodiaze- pin-hydrochlorid 1470 46 2,2 45 1,6 7-chlor-l-me- thyl-2-hydroxy- methyl-5-(2- chlorphenyl)- 2.3- dihydro-lH- 1.4- benzodiaze- pin 4640 46,4 13,2 46 2,0 5 147050
De i den efterfølgende tabel II anførte forbindelser, fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, blev undersøgt ved de følgende prøvninger. Som sammenligningsforbindelse tjente chlordiaz-epoxid (7-chlor-2-methylamino-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxid-hydrochlorid).
1. Akut toxicitet
Den akutte 7-dages toxicitet blev bestemt efter indgivning én gang pr. os til fastende han-albino-mus (stamme NMRI). Beregningen af LDso^serdierne i mg forbindelse pr. kg legemsvægt af det undersøgte dyr foregik via EDB ved en probitanalyse (Cavelli-Sforza, Gustav Fischer Verlag, 1964, Grundbegriffe der Biometrie).
2. Pentetrazolkrampe
Pentetrazol stimulerer corticale og subcorticale centre. Det virker derfor i højere doser konvulsivt. Den antikonvulsive virkning af de omhandlede forbindelser måles ved hæmningen af de af pentetrazol udløste kramper.
De i tabellen anførte prøveforbindelser blev indgivet logaritmisk i dosisafstande på 0,1673 pr. os til grupper på hver 10 mus. 60 minutter efter indgivningen af prøveforbindelserne injiceredes pentetrazol subcutant i en dosis på 100 mg/kg legemsvægt af de undersøgte dyr. Optræden af kloniske og toniske konvulsioner blev kontrolleret over en observationstid på 45 minutter. Den samlede observationstid udgjorde op til 3 timer. Prøveforbindelsernes beskyttelsesvirkning mod konvulsioner blev bestemt ved samtidigt gennemførte prøvninger med kontroldyr. Den effektive dosis ED,-q i mg forbindelse pr. kg legemsvægt af de undersøgte dyr over for konvulsioner blev beregnet ud fra probitten af logaritmiske doseringskurver (modificeret efter J.E. Blum et al., Arzneimittel-Forschung Z3, (1973) side 377). Jo lavere dosen ED,-q ligger, jo større er den undersøgte forbindelses antikonvulsive beskyttelsesvirkning .
3. Klatreprøvning
Muskelrelaxerende egenskaber lader sig påvise ved klatreprøvningen.
6 147050
Ved denne prøvning bestemmes forbindelsens muskulotrope virkning. Klatreprøvningen ifølge metoden, beskrevet af L. Ther, Pharmakolo-gische Methoden, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stutt-gart (1949), side 78, gennemføres på følgende måde:
Mus overvinder normalt en glat skrå flade med hældningsvinkel 35° i løbet af 5 minutter. 30 minutter efter indgivningen af prøveforbindelsen pr. os blev dyrene sat på den skrå flade. Ved dosen EDgg i mg forbindelse pr. kg legemsvægt af forsøgsdyret blev det fastslået, ved hvilket dosering 50% af dyrene ikke mere kunne overvinde den skrå flade inden for 5 minutter. Udregningen foregik i-følge Kåber-Behrens. Jo højere ED^Q-dosen ligger, jo ringere er prøveforbindelsernes forstyrrende hæmning af dyrene.
4 Kvotient klatrePrøvning_ 4. Kvotient pentetrazolkramPe I den sidste spalte af tabellen er anført den kvotient, der fås mellem den hæmmende dosis ED^q af disse forbindelser ved klatreprøvningen og den virksomme dosis EDj-q af forbindelserne mod pen-tetrazolkrampe.
De undersøgte forbindelser har den almene formel R1 2
| ^,CH?-R
_ N—r r4 X 'V' R3 0" 12 3 4 hvori R , R , R og R har den i tabel II angivne betydning.
7 147050 bi α η i > _ chs ν,ο ro :o <f T- ro o uo o v.o oj f-mwoinrono > 0 M i>-. CM \fi C\ ‘Λ O CM CO CM r IT\ r 0/ N O) O N r g
S N ft r sf LC\ r- <r r- O tO r- C
H fti <D Λ λ^λΛ S
α μ a Λ Λ o <u
<u +> g · 'S
u <u m \H
P -P Μ ' n tc C M ' °
HJ1 7J
« fe _ Λ o p 1 T3 S · Æ H tJi tr lO -O O ’-O CQ O O O JO O tO ocgooooooo Οιΰ,^Ο-Ο-ΟΓΜΙΟΟΟΟτ-ΟΟ O fO LO O O O O . O lO ih 0)-¾ — OJ tO vo β K T- ΰ VO r O VO CM VO VO Γ0 MC & ' v r- v- r-r-vv-r- S 6 λ . λ Λ A i 3 « ------ 8
S S
NO) y. « 2 g* CO -ft CO v~ <T 0~ VO -i 0- ft Φ ® S hi Γ- Λ' C O ΙΛ r r W in MrWrNriDfAL"! c
H* g ^ -e-r-T-r- r- -H
C Λ (5 Jj fe 0
IH
- 0)
Cn
•H
H · P
H O Ct— OCCOOOOOO' oooooooo. to >
• tn r— CM A· k.. V- o— r-_ _ t>- t'- f— O C\ N N N N IN O S
i-P νΰ^-ί-ί-^'ί'ί^ H OX — — .p--- — v-y — T-t-r-r-r-r- Φ 9 I /' A Λ Λ Λ Λ./\Α Λ Ο Λ Λ. Λ Λ S S __~ ___ *0
Vc ^ ^
-ft ft tO <r 00 Ο to CM -ft tO -ft O-iiAVOCOCriOCO
Ο ft ft O tf\ ft1 ft! “ lA v- lf\ tO l"- ft CM £*- -i -C? tO fl) ftl ft CM ft: -s- r- ft CO r CM r r- y CM C\J v v v v - £
0U ; i ! i : i i ; i i ! I i i i i t i I S
tn g W C r ^ V3 K (?. CM v- fO ^ΓΓ-ίΰΟΝΰ Λ CO O ft· ft O LO r fti C LO ' y in tO >- CM CVl C— to to ft’ ft OJ OJ T- T- ft· ftl v CM V_yyCMCMyyr-y - -------------—— — Ξ <ΰ •Η £ φ I CM ’ΰ ·Η Η * ft,-- Ή Η Λ g* s Μ Η ° Ό Β Λ ιη λ α η λο S w ° ^ g " „ to to to !ox tc xw x ekcmojo S r· P* fS g ‘'L κ 3ί a 2 ftl CM ft ft CM CM tC ^ tC 3 P P -P g **· OC0OPJUOOOOOO!COSSi-tr-iO>»O» ° OOOOOOOOOOOOOOOOOOfPS g (7,
--—...... .......—-:-O ’H
m tn
i_t tO tO ro to to to ro to ro JO JO to JO JO JO JO JO 4J
od aaaaa aaaaa aDctctcxKa'd oj w ooo-ooaoouoo auoooooo-H ^ n o u - (¾ Q) O -n ro to to NO)
(¾ r-{ O-t rHr-t P ft H |HH η Η Η Η P
CfcftOtHOOftPPUO OOftftOOOOyj Ό
___ P P
-----· Q 0) OJ CM CM CM CM CM H * ”* O O r-t O O Η O Η ΟΗΗΗΗΗΗΗΛ' _ m H)Szzoa>-3Soau aoooyooou . * f 8 · £ 147050
G
C ·Η G G
•ri | >
C ·—i S
s S Dj t>- o μ α m o o cm ^i^Nv«cinciT<r<r cm Gniaj ίο ι^<ί·ί lOWOi'T cm <i so cn ΰ n ΰ -i O n <r a G a m N- -5- in N ft p CM fA CM v- v- r-
0) +> e ^ Λ Λ A
n φ λ /N ' x +> +> p Bi CM r-l φ ft ft „__________ S D . . . ^ £1 S1 C1 ΟοΟΐΓνΓ<Λ^οΟΟΟ,ο<!-ΟΟΟΚΛΟΟΟΟιη<Τ V- ί.5 V m . c· w φ . o m o o . -i o o o o o in λ is ·? n +J G e m -ri CA τ- -i" .H CM f- SO SO -H SO SO CM <f M VO r
nJ ^ ΤΓ ~ ΤΓ A
η A Λ ft I ’ ---1 " ----—1 '· ------ --
pH
o · N<1) rd a di ^ ε m cm co co in co +>« \ iTi\om(DCuaCiK\rNCjai-irWlOrOKMDli)0 in O U tJ ~ ^ S v- v-OOOOinC'~<t'\-C\lt-LnsOCM's_v--i'e-<J'T-1- o G tn ω ' .
Λ •μ m _;------------------ m
P
P
O O D
^ Qj \ O O O C O 1 O O · · · 100000000000
H o& '-NNSSXiNOiliifliNSSSNSSSSSS
h in g: C3 ~r -i -J 4 1 <r O · · · 1-d--ci--ci--J-<3-<C<r<r<l-<f-4· Q vjjv-v-v-r- Cv--r- G G G Ρτ-τ-Γ-ν-ν-Γ-ν-τ-ν-ντ-
^ ^ j A A A A A Λ A A A A A A A A A
< in E"1 i·. S: i /: ί; i; ^ j; i ·· ; co -sO in co cm i- oo m T- o w o o T- vo so T- co cm >· ^- sj ss o s s3 mor- ^ in co cmcaso cocnso o <r > so co o co
° rNrrrrKWrrN — t-v-t-v- το I I I > I t J f I l I I I I I 1 t 1 I I I I I
g1 in in p n ·1 2 <Λ m, in λ v- o sg s co co o m cg to w co m -er Gi s r m s spONioinNrCMvrt^wcnif\NOiinoi>j,\OiOd)Oii' — C'J V- Γ r r M W r r W t-T--r-^-r-v-r-r-r- v
“ — ’ CM
f—, m S T- CM in O S θ' r « mE'-'EEEtnmfn
x cms m <j- ιηκ X E
EXEEEEEEEEEEEEOOOUOOOOO
ooooocooooooooooooooooo
i—I
K tn i'\ in m cn m in tn tn in tn tn m :n m tn m tn tn tn tn 7— S,- »-3 W] 1·τ2 Mr-« 1·.-< ^T-‘ ‘r2 1—2 1-2 3 ·—» ··-» »—1 1r-« »1r1 »1r« 1r1 A-' ki. >.L« kJU Jp. «X· iJx fcJL| t-l-t μΧ1 M4 M-l »—1 ►—t ►— l-s ►2 WM >-14 I-1-«
OOOUOOOOOXXOOOOOOOOOOOO
n ft m rn tn rH P r-f tr_ ri ri ri fci H ri H ri r-i’ H i—1 f-i fci opofcoowUOEoaixjOOfcoooooorøoa 5T ' ' 2 ft CM CM CM CM.
3 i—1iH^iCii-ii-,Oi—i OOH Oririririririririri O O O iGEXEOhiSXU^SOOOUOOOUO.
9 147050
Bedømmelse af prøvningsresultaterne a) Som det ses af tabel II, viser LD^Q-værdierne, at de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser næsten hele vejen har en ringere toxicitet end chlordiazepoxid. Forbedringen er i mange tilfælde meget væsentlig.
b) Resultaterne ved pentetrazolkrampe-prøvningen viser, at prøveforbindelserne med undtagelse af nogle få, som hovedsageligt danner basis for fremstillingen af de egentlige aktive forbindelser, har en bedre beskyttelsesvirkning over for toniske og kloniske konvul-sioner end chlordiazepoxid.
c) De ved klatreprøvningen opnåede ED^-g-værdier ligger ved de fleste prøveforbindelser langt højere end ED^g-værdien for chlordiazepoxid.
En forstyrrende hæmning af dyrene indtræder i disse tilfælde først ved meget høje dosisindgivelser af forbindelserne.
d) Mange ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser har en usædvanlig god beskyttelsesvirkning over for kloniske og toniske kramper og viser først ved ekstremt høj dosering uønskede muskelrelaxe-rende egenskaber, -således at der her fås en meget tydelig overlegenhed af prøveforbindelserne i forhold til chlordiazepoxid. 1
Ifølge G. Zbinden og L.O. Randall, "Advances in Pharmacology jj, 213 (1967), især side 255, giver pentetrazolkrampe-prøvningen en indikation på den kliniske virksomhed af tranquilizere hos mennesker, først og fremmest korrelerer prøvningen med den anxiolytiske virksomhed. Jo lavere ED^g-dosen ligger, jo mere virksom er forbindelsen. De delvis meget høje ED^g-værdier ved klatreprøvningen viser, at der først ved meget høj dosering kan forventes en hæmning af patienterne. Derudover udmærker de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser sig ved en høj dosisafstand mellem ED ^-værdien ved pentetrazolkrampe-prøvningen og ED^g-værdien ved klatreprøv-ningen. Jo højere kvotienten er, jo gunstigere er virkningen. Forbindelsernes ringe muskulotrope virkning er særlig vigtig, da en anxiolytisk virkning ellers kunne foregøgles af en uønsket muskel-relaxation. De ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser udviser derfor især overlegne antikonvulsive egenskaber og en tydelig reduktion af de sederende og muskelrelaxerende virkningskomponenter 10 U7050 til gunst for de angstdæmpende egenskaber, på grund af deres ringe toxicitet har de desuden en god tolerance. De ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser er derfor tydeligt overlegne i forhold til kendte forbindelser inden for dette indikationsområde.
Udgangsmaterialer for fremstillingen af forbindelserne med den almene formel I er acyldiaminerne med den almene formel: fk\i [i L y -N-CH0-CII-CHn-NII-C- ks.II | 2 | 2 ,| R1 E 0 hvori R·*·, A og B har den i kravets indledning angivne betydning, og R betyder en fri eller forestret hydroxylgruppe. Disse forbindelser kan fremstilles ved, at man omsætter en diamin med formlen: Θ—N-CH0—CH-CHp-NHo 111
Il 2 I 2 *
R OH
hvori R"^ og A har den ovenfor angivne betydning, efter i sig selv kendte metoder med et til fremstilling af carboxylsyreamider og -estere egnet carboxylsyrederivat i et egnet opløsningsmiddel.
Som carboxylsyrederivater kan især med fordel anvendes carboxyl-syreestere, carboxylsyreanhydrider, blandede carboxylsyreanhydrider såvel som carboxylsyrehalogenider.
Reaktionen kan gennemføres i et inert opløsningsmiddel i nærvær af et syrebindende reagens. Som syrebindende reagenser egner sig især tertiære aminer, såsom triethylamin eller pyridin. Når det syrebindende reagens tilsættes i overskud, kan det samtidigt tjene som opløsningsmiddel for reaktionen. På den anden side kan omsætningen også gennemføres i fravær af syrebindende reagens i et inert opløsningsmiddel. Egnede opløsningsmidler er for eksempel methylenchlorid, chloroform, acetone, dioxan, benzen, toluen og chlorbenzen. Reaktionstemperaturen bestemmes af det anvendte carboxylsyrederivat og ligger mellem -50° C og kogetemperaturen for det eventuelle anvendte opløsningsmiddel. Omsætningen kan gennemføres ved normalt tryk, men også ved forhøjet tryk.
li 147050
Hvis man udfører reaktionen under anvendelse af ækvimolære mængder, opnår man fortrinsvis amider med den almene formel II, hvori R er OH. Hydroxylgruppen i denne forbindelse kan så om ønsket forestres med egnede carboxylsyrederivater, såsom carboxylsyreanhydrider, -estere eller -chlorider. Hvis man pr. mol diamin anvender 2 mol af det tilsvarende carboxylsyrederivat, indtræder ved siden af amiddannelsen samtidig forestringen af hydroxylgruppen. Hvis man omsætter forbindelser med den almene formel III, hvori er H, med 3 mol af et egnet carboxylsyrederivat, får man et triacyl-derivat.
Acyldiaminerne med formel II, som er grundlaget for fremstillingen af de farmaceutisk værdifulde forbindelser med formlen I, er hidtil ukendte forbindelser.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan udføres ved, at man behandler en acyldiamin med formlen: Γμ!
It1 OH 0 hvori R^, A og B har den i kravet angivne betydning, eller et syreadditionssalt deraf med et cycliseringsreagens bestående af phosphor-oxyhalogenid, fortrinsvis phosphoroxychlorid, alene eller i blanding med phosphorpentoxid eller phosphorpentachlorid ved en temperatur mellem 100 og 150 °C, og, om ønsket, udskifter halogenatomet i den derved dannede forbindelse med formlen: H1 12 147050 hvori R1 har den i kravet angivne betydning, og Hal betyder halogen, .især chlor eller brom, på i og for sig kendt måde med en anden af de 2 i kravet under R nævnte grupper. Under cycliseringstemperaturen kan man som mellemprodukter isolere acyldiaminerne med den almene formel il, hvori hydroxygruppen er erstattet med halogen.
Cycliseringen kan også gennemføres med phosphoroxyhalogenider i nærvær af en organisk base, såsom triethylamin.
Ved ringslutningsreaktionen kan cycliseringsreagenset tjene som opløsningsmiddel. Omsætningen gennemføres ved forhøjet temperatur, fortrinsvis ved en temperatur mellem 110 og 130° C. Efter afsluttet reaktion kan reaktionsproduktet oparbejdes efter sædvanlige metoder, og produktet isoleres som base eller i form af dets salte med uorganiske eller organiske syrer (hydrochlorid, sulfat, nitrat eller maleinat). Således kan man for eksempel udvinde den rå base fra reaktionsproduktet ved ekstraktion med egnede opløsningsmidler, for eksempel chloroform, og inddampning af ekstrakten. Rensning af den rå base kan foregå på sædvanlig måde ved behandling med aktivt kul eller aluminiumoxid.
Det er overraskende, at man på denne måde når direkte til de omhandlede 2-halogenmethylbenzodiazepinderivater, da det måtte forventes, at der ved ringslutningsreaktionen ville foregå en cycli-sering til benzodiazocinderivat.
Til fremstilling af de øvrige forbindelser med formlen I kan 2-halogenmethylbenzodiazepinerne efter i sig selv kendte metoder overføres i de ønskede derivater med formlen I. Således kan 2-halogenmethylbenzodiazepinerne omsættes direkte med aminer, amider, imider, alkoholater, phenolater, cyanider, thioalkohola-ter eller thiophenolater, eventuelt i nærvær af et inert opløsningsmiddel og ved forhøjet temperatur. Det er også muligt at fremstille disse forbindelser over en reaktiv ester. Ved alkalisk hydrolyse kan 2-hydroxymethylbenzodiazepinerne fås.
Også den efterfølgende substitution af phenylringen A og B i den almene formel I er mulig. Således kan substituenterne halogen eller nitro indføres i benzodiazepinsystemet efter kendte metoder. Man opnår med halogeneringsmidler, såsom N-chlorsuccinimid, 7-chlor- 13 147050 forbindelserne og med sædvanlige nitreringsreagenser, såsom kaliumnitrat og koncentreret svovlsyre, 7-nitroforbindelserne. Derved kan nitreringen gennemføres således, at der samtidig indtræder en de-alkylering ved nitrogenatomet i 1-stilling i benzodiazepinsystemet.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan også udføres ved, at man behandler en acyldiamin med formlen:
^ ftiI
L U-N-CH.-CH-CH.-NH-C-'iN J1 II
ii I 2 S
K OH o hvori , A og B har den i kravet angivne betydning, med phosphor-oxyhalogenid, fortrinsvis phosphoroxychlorid, i et inert opløsningsmiddel ved en temperatur mellem 50 og 100 °C til dannelse af et ben-zodiazocinderivat med formlen: R1 β—s. ^ Hal ) IV' δ hvori Hal har den ovenstående betydning, og derpå gennemfører en omlejring af disse forbindelser IV under ringindsnævring til benzo- 2 diazepinderivater med formlen I, hvori R betyder halogen.
Ved denne udførelsesform af fremgangsmåden ifølge opfindelsen underkastes acyldiaminen II en ringslutningsreaktion under reaktionsbetingelser, som fører til dannelse af et benzodiazocin-derivat. Som foretrukkent cycliseringsreagens anvendes phosphor-oxychloridet. Som opløsningsmiddel egner sig især nitrobenzen. Omsætningen udføres ved en temperatur mellem 50 og 100 °C, da der ved højere temperaturer kan optræde dannelse af biprodukter under ringindsnævring. Ved cycliseringen finder der samtidig en udskift- 14 147050 ning af hydroxygruppen med et halogenatom sted, således at man ved 'omsætningen når til 3-halogenbenzodiazocinerne IV. Halogenacyldi-aminerne kan isoleres som mellemprodukter.
Til beskyttelse af hydroxygruppen i acyldiaminerne II kan man også inden cycliseringsreaktionen overføre hydroxygruppen i en acyloxy-gruppe. Dette har den fordel, at ringindsnævring under dannelse af biprodukter forhindres. Cycliseringen med phosphoroxychloridet kan så foretages ved temperaturer mellem 50 og 150 °C, fortrinsvis mellem 110 og 130 °C. Som inerte opløsningsmidler kan anvende nitrobenzen, tetrachlorethan eller også overskud af cycliserings-reagens. De derved dannede 3-acyloxybenzodiazocinderivater kan på sædvanlig måde overføres i 3-hydroxyderivaterne.
Benzodiazocinderivaterne med den i kravet angivne formel IV, som i 3-stilling er substitueret med halogen, acyloxy eller hydroxy, er hidtil ukendte forbindelser. Disse forbindelser, der som nævnt ovenfor kan fremstilles på simpel måde, er således værdifulde mellemprodukter for fremstillingen af de'hidtil ukendte, farmakologisk virksomme benzodiazepinderivater I. Overraskende har det nemlig vist sig, at halogen- eller hydroxyforbindelserne kan overføres i de i 2-stilling substituerede benzodiazepinderivater I i godt udbytte ved omlejring under ringindsnævring.
3-Halogenbenzodiazocinderivaterne kan i et inert opløsningsmiddel underkastes en termisk behandling eller omsættes med nukleofile reagenser i inerte opløsningsmidler under egnede betingelser. I det førstnævnte tilfælde opnås 2-halogenmethylbenzodiazepinderi-vaterne med formlen I', som ved videre udskiftning af halogenatomet eventuelt kan overføres i de øvrige derivater under formlen I. I det andet tilfælde kan man direkte efter formelskemaet V R1 T j^' °h2-h2
IV I
15 147050 opnå et stort antal farmaceutisk interessante benzodiazepin- derivater I. Ved anvendelse af nukleofile reagenser kan gruppen 2* R for eksempel være hydroxy, alkoxy med 1-5 carbonatomer, phen-oxy, chlorphenoxy, benzoyloxy, cyan, phenylthio, amino, benzyl-amino, acetylamino, trimethoxybenzoylamino, phthalimido, piperidino, methylpiperazino eller morpholino.
Overraskende forløber omlejringen eller ringindsnsvringen af benzodiazocinderivaterne I? uafhængigt af det bestemte valgte nucleofile reagens med godt udbytte. Omsætningen udføres ved forhøjet temperatur i et inert opløsningsmiddel, hvorved eventuelt også reagenset kan tjene som opløsningsmiddel.
3-Hydroxybenzodiazocinderivaterne svarende til formlen IV kan ved behandling med Lewis-syrer, især med sådanne forbindelser, der samtidig også kan anvendes som halogeneringsmidler, for eksempel me'd thionylchlorid, omdannes til 2-halogenmethylbenzodiazepinderivaterne I1. Omsætningen kan udføres i et inert opløsningsmiddel, eventuelt ved forhøjet temperatur.
Til fremstilling af ikke-toxiske syreadditionssalte egner sig for eksempel også eddikesyre, propionsyre, diethyleddikesyre, malonsyre, ravsyre, fumarsyre, maleinsyre, mælkesyre, vinsyre, æblesyre, citronsyre, svovlsyre, hydrogenbromidsyre eller ortho-phosphorsyre. Oisse syreadditionsforbindelser kan lige som den frie base anvendes farmaceutisk, og har især den fordel, at de er opløselige i vand.
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser kan anvendes i form af sædvanlige farmaceutiske præparater som tranquilizere med ringe muskulotrope egenskaber til behandling af psykisk syge mennesker. Stofferne kan indgives såvel pr. os som parenteralt.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved de følgende eksempler, hvor eksemplerne 1-3 belyser fremstillingen af udgangsmaterialer svarende til den almene formel II.
16 147050
Eksempel 1
En opløsning af 128 g N-methyl-H-(2-hydroxy-3-aminopropyl)-4'-chloranilin i 200 ml chloroform tilsattes først 84 ml triethyl-amin og derefter ml benzoylchlorid. Efter 24 timer blev chloroformopløsningen vasket med vand og tørret. Derefter blev chloroformet afdestilleret i vakuum, og råproduktet omkrystalliseret fra benzen. Der blev opnået 142,5 g N-methyl-N-(2-hydroxy-3-benzoylaminopropyl)-4'-chloranilin med et smeltepunkt på 136 - 137° C.
Eksempel 2
En opløsning af 59 g N-methyl-N-(2-hydroxy-3-aminopropyl)-4'-chloranilin i 1 liter chloroform tilsattes først 85 ml triethyl-amin og derefter 70 ml benzoylchlorid. Derpå blev reaktionsblandingen opvarmet i 4 timer under tilbagesvaling og oparbejdet svarende til eksempel 4· Råproduktet blev omkrystalliseret fra isopropanol. Der blev opnået 61 g N-methyl-N-(2-benzoyloxy-3-benzoylaminopropyl)-4’-chloranilin med et smeltepunkt på 145 -148° C.
Eksempel 3
En opløsning af 45,4 g N-methyl-N-[2~hydroxy-3-(3',4*,5’-tri-methoxybenzoyl)-aminopropyl]-anilin i 250 ml pyridin tilsattes 250 ml eddikesyreanhydrid. Efter 48 timer blev opløsningen hældt ud i vand og ekstraheret med chloroform. Chloroformopløsningen blev inddampet i vakuum og remanensen krystalliseret fra ether.
Derved blev der opnået E-methyl-N- [ 2-acetoxy-3- (3^4^51 -tri-methoxybenzoyl)-aminopropyl]-anilin med et smeltepunkt på 90 -92° C.
På den i de ovenstående eksempler beskrevne måde fremstilledes følgende forbindelser: N-methyl-E-[2-hydroxy-3-(3',4'-dimethoxybenzoyl)-aminopropyl]-3·,4’-dimethoxyanilin, olie, N-methyl-iT-[2-h.ydroxy-3-(3' ,4' -dimethoxybenzoyl )-aminopropyl]-3 *,4’-ethylendioxyanilin, olie, 17 147050 N-methyl-N-(2-hydroxy-3-benzoylaminopropyl)-4'-methylthioanilin, smp.: 141 - 1420 c, N-methyl-N-[2-hydroxy-3-(2',6'-dichlorbenzoyl)-aminopropyl]-4 chloranilin, olie, N-methyl-N-[2-hydroxy-3-(2',3'-dichlorbenzoyl)-aminopropyl]-4 chloranilin, smp,: 91 - 95° C, N-methyl-N-[2-hydroxy-3- (2 ’ -methylbenzoyl )-aminopropyl]-4' -chloranilin, smp,: 108 - 113° C, N-methyl-N-[2-hydroxy-3~(2'-brombenzoylj-aminopropyl]-4'-chloranilin, smp.: 118 - 123° 0, N-ethyl-N-(2-hydroxy-3-benzoylaminopropyl)-4'-ehloranilin, smp,: 121 - 1230 c, Ν-β-methoxyethyl-N-(2-hydroxy-3-benzoylaminopropyl)-4'-chlor-anilin, smp.: 120 - 122o c, N-me thyl-N-(2-hydroxy-3-benzoylaminopropyl)-4*-fluoranilin, smp.: 115 - 118° C, N-methyl-N-[2-hydroxy-3-(2'-fluorbenzoyl)-aminopropyl]-4 chloranilin, smp,: 105 - 107° C, N-methyl-N-(2-hydroxy-3-benzoylaminopropyl)-anilin, smp.: 100 - 103° C, N-methyl-N-(2-acetoxy-3-benzoylaminopropyl)-anilin, olie, 18 147050 N-methyl-N-[2-acetoxy-3-(2 '-fluorbenzoyl )-aminopropyl]-4'-chloranilin, olie, N-methyl-N-[2-hydroxy-3-(2'-chlorbenzoyl)-aminopropylJ-41-chloranilin, smp.: 113 - 115° C, N-methyl-N-[2-hydroxy-3-(2'-trifluormethylbenzoyl)-aminopro-pyl]-4'-chloranilin, smp.: 107 - 109° C, N-methyl-N-[2-hydroxy-3-(3’,4'-dichlorbenzoyl)-aminopropyl]-4'-chloranilin, smp.: 115 - 117° C, N-methyl-N-(2-benzovloxy-3-benzoylaminopronyl)-anilin, smp.j 129 - 130° c, N-methyl-N-[2-hyaroxy-3-(21,4'-dichlorbenzoyl)-aminopropyl]-4'-chloranilin, smp.: 98 - 99° C, N-methyl-N-(2-hydroxy-3-benzoylaminopropyl)-4 ’-methylanilin, smp.: 115° C, N-methyl-N-(2-hydroxy-3-benzoylaminopropyl)-4'-methoxyanilin, smp.: 120° c, N-methyl-N-[2-hydroxy-3-(3'-trifluormethylbenzoyl)-aminopropyl]-4'-chloranilin, olie, N-benzyl-N-(2-hydroxy-3-benzoylaminoOropyl)-4'-chloranilin, smp.: 128 - 132° C.
Eksempel 4 205 g N-methyl-N-(2-hydroxy-3-benzoylaminopropyl)-4'-chloranilin blev i 200 ml phosphoroxychlorid opvarmet i 40 timer til 120° C.
Efter afkøling blev reaktionsblandingen hældt ud på is, tilsat natriumhydroxidopløsning til alkalisk reaktion og ekstraheret med chloroform. De forenede chloroformekstrakter blev inddampet i vakuum, remanensen optages i isopropanol, behandlet med aktivt kul, og tilsat etherisk saltsyre. Der blev opnået 150 g 7-chlor-l-methyl-2-chlormethyl-5-phenyl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin-hydrochlorid, som indeholdt 1 mol isopropanol. Ved omkrystallisa- 19 147050 tion fra isopropanol kunne der isoleres 2 modifikationer med et smeltepunkt henholdsvis 110-112° 0 og 178 - 180° c. NMR-spektrene for begge modifikationer var identiske.
Eksempel 5 16 g N-methyl-N-(2-hydroxy-3-benzoylaminopropyl)-4'-chloranilin indførtes under afkøling i 50 ml phosphoroxychlorid, hvorpå der o tilsattes 5,5 g triethylamin og opvarmedes i 18 timer til 115 C. Efter oparbejdning som angivet i eksempel 4 blev der opnået 6 g 7-chlor-l-methyl-2-chlormethyl-5-phenyl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin-hydrochlorid, som var identisk med det i eksempel 4 opnåede produkt.
Eksempel 6 10 g af det i eksempel 4 opnåede chlorid blev opvarmet med 100 ml piperidin i 14 timer under tilbagesvaling. Derefter blev det overskydende piperidin afdestilleret, remanensen tilsat vand og ekstraheret med chloroform. Chloroformekstrakterne blev inddampet i vakuum, og remanensen krystalliseret fra ether. Der blev opnået 6,8 g 7-chlor-l-methyl-2-piperidinomethyl-5-phenyl- 2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin i form af svagt gulligt farvede krystaller med et smeltepunkt på 143 - 145° C.
Eksempel 7 70 g af det i eksempel 4 opnåede chlorid i 1 liter vand og 1 liter dioxan blev opvarmet med 500 ml 20 # natriumhydroxidopløsning i 1 time under tilbagesvaling. Derefter blev dioxanet afdestilleret i vakuum, den vandige opløsning ekstraheret med chloroform, og chloroformekstrakten inddampet i vakuum. Den olieagtige remanens blev optaget i isopropanol og tilsat etherisk saltsyre.
Der blev opnået 7-chlor-l-methyl-2-hydroxymethyl-5-phenyl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin-hydrochlorid med smeltepunktet 227 -235° C·
Eksempel 8 7,5 g af det i eksempel 4 opnåede chlorid blev opvarmet med en opløsning af 2 g natrium i 100 ml methanol i 24 timer under til- 20 147050 bagesvaling. Derefter blev en del af methanolet afdestilleret, reaktionsblandingen tilsat vand og ekstraheret med chloroform. Chloroformekstrakteme blev inddampet i vakuum, remanensen optaget i benzen og filtreret over aluminiumoxid (aktivitetstrin II) med benzen, Benzeneluaterne blev opsamlet og inddampet.
Den opnåede olie blev opløst i isopropanol og tilsat etherisk saltsyre. Der blev opnået 3,4 g 7-chlor-l-methyl-2-methoxymethyl- 2,3-dihydro-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-hydrochlorid med et smeltepunkt på 198 - 210° C.
Eksempel 9 5 g N-methyl-N-(2-hydroxy-3-benzoylaminopropyl)-4'-fluoranilin o blev opvarmet med 5 ml phosphoroxychlorid i 27 timer til 120 C.
Efter den i eksempel 4 beskrevne oparbejdning blev der opnået 7-fluor-l-methyl-2-chlormethyl-5-phenyl-2,3-dihydro-lH-benzo-diazepin-hydrochlorid med et smeltepunkt på 173 - 188 C.
Eksempel 10 4,1 g l-methyl-2-chlormethyl-5-phenyl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzo-diazepin og 1,94 g N-chlorsuccinimid blev opvarmet i 50 ml me-thylenchlorid i 24 timer under tilbagesvaling. Opløsningsmidlet blev afdestilleret i vakuum, og produktet optaget i ether og tilsat isopropanolisk saltsyre. Der blev opnået 3 g 7-chlor-l-methyl-2-chlormethyl-5-phenyl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin-hydrochlorid. Produktet var identisk med det i eksempel 4 fremstillede .
Eksempel 11
En opløsning af 3,7 g l-methyl-2-chlormethyl-5-phenyl-2,3-di-hydro-lH-l,4-benzodiazepin i 20 ml iseddikesyre og 6 ml koncentreret svovlsyre blev ved 5° 0 tilsat en opløsning af 3,2 g kaliumnitrat I 7 ml koncentreret svovlsyre. Reaktionsblaningen blev omrørt i 1 time ved stuetemperatur, derpå hældt ud på is, gjort alkalisk med fortyndet natriumhydroxidopløsning og ekstraheret med chloroform. Chloroformekstrakten blev tørret og inddampet i vakuum. Den tilbageblivende olie blev opløst i isopropanol og tilsat etherisk saltsyre. Der blev opnået 7-nitro-2-chlormethyl-5-phenyl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin-hydro- 147050 21 chlorid med et smeltepunkt på 215 - 214° C.
På den i de ovenstående eksempler 4-11 "beskrevne måde fremstilledes de følgende forbindelser i tabel III:
Tabel III R1 ch2-b2
Gu 1 2
Eks- Substi- Substi- ^ R R Smeltepunkt Fremstillet empel tution i tution i ^ analogt med nr. benzen— benzen— C eksempel ring A_ring B_ __ 11a 7-C1 H CH3 0C2H5 olie 8 11b 7-C1 H CH3 i-OC^ olie 8 11c 7_ci H CH- CsN ‘ 210-214 6, ved omsæt-
3 (hydrochlorid) ning med KCN
i DMF
Ud 7-C1 II CJT, é P 237-245 6 * V—/ (dihydrochlorid)
Ile η H CH, Cl " 195-198 4 J (hydrochlorid inde holder 0,65 mol iso-propanol og 2 mol (vand) llf n H CHj' ^ ^-CH3 olie 6
Hg 7-C1 2-C1 CH3 OH 166-168 7
Uh 7-C1 2-F CH, Cl ' l6l-l65 4 -> (hydrochlorid)
Hi 7-C1 2-F CH3 OH 173-175 7 nj 7-C1 2,4-di-Cl CH, OH 225 7 -3 (hydrochlorid) 22 147050
Eks~ Sub s ti- Substi- R*- R2 Smeltepunkt Fremstillet tution i tution i analogt med nr‘ pbenylring phenylring 0 q eksempel _a_b_;_ 95-98 4 el. 10 llk 7_Br II CH_ Cl (hydrochlorid) 130-133 (hydrochlorid inde- 4
Hl 7“CII^ II CH^ Cl holder 1 mol iso- propanol) 192-195 7 lim 7-CH3 H · CH3 Oli (hydrochlorid) 191-193 4 lin 7-OCII^ H CH^ Cl (hydrochlorid) 186-189 7 llo 7-OCH3 H CH3 OH (hydrochlorid) 139-141 4
Up 7-C1 3,^-di-Cl CH^ Cl (hydrochlorid) 226-228 7
Hq 7-C1 3-CF3 CH3 011 (hydrochlorid) 0214-215 6 -CH (trihydrochlorid indeholder 1 mol ^ ethanol) 151-152 8, ved ansætils 7-C1 H CIL ΪΓ jj j ning med K- phthalimid lit 7-C1 H CII3 NH2 206-209 6 ^ (dihydrochlorid eller ud fra indeholder 0,5 lis ved hy-mol isopropanol drolyse
i jfS
llu 7-C1 H CH,. —0—C—U yA 175 (efter sin- 7 J tring fra 160) og efterføl- (hydrochlorid) gende benzoyle-ring liv 7-Cl,9-N0o Η H Cl 1232-235 " (hydrochlorid) 11 147050 23
Eks- Sut) s ti- Suhsti- H?- R2 Smeltepunkt Fremstil- empel tution i tution i let analogt nr. plicnylring phenylring 0 q med eksem- _A__B____ llw 7-C1 H -CH3 Br olie 4 204-206 ud fra 11c ved lix 7-C1 H ^OCHL (hydro- solvolyse med
^ chlorid) CXOH
S* liv 7-C1 H CEL C^T ™ 224-226 ud fra 11c ved ·* WJ12 (hydro- partiel hydro- _ chlorid) lyse llz 7-C1 H CH3 S-f\ (hydro- 8 chlorid) llaa 7-01 H CB2~ /Λ OH 1 ’ — chlorid) llab 7-C1 2-CF3 CHj OH 196^01 chlorid) _ llac 7-C1 2-C1 CII, CN 171-174 °C 6, ved ansæt- ^ (hydro— ning KCN i
Had 7-C1 2-C1 OH, 3 193-196 "C 8 (hydro- llae 7-N0o II H Cl chlorid) 148-149 °C 11 llaf 9-N0o II II Cl 123-125 °C 11
Ilag II 2-C1 CH„ Cl 198-200 °C 4 2 (hydro- chlorid)
Hah 7,9-tii-N02 Η H Cl 170-174 °C "il llai 7-C1 H CIIgCHgCl Cl 114-116 °C 4
Haj 7-C1 II C0H- OH 196-202 °C 7 2 5 (hydro- chlorid) liak 7-C1 2-C1 CH* COOH 221-222 °C ud fra llac (hydro- ved hydrolyse chlorid) lial 7,8-cli-OCH, 3,4-di-OCH, CH OH 111-115 °C 7 (hydro- chlorid)
Ham 7-CII.S H 01¾ Cl olle 4 lian 7-C1 2-C1 CII, CONHCH(CH,) 240-241 °C ud fra liak J ^ 2 (hydro- ved amidering chlorid) med NH^CHtCH^ 24 147050
Eks- Substi- Substi- ^ 2 Smelte- Fremstillet empel tution i tution i R1 Rz punkt analogt med nr. phenylring phenylring eksempel
A B
llao 7-C1 H CH, NHCDNHCH, 140-150 °C 6
(dihydro- eller ud fra lit chlorid) med CH^NCO
: Hap 7-Cl H CH, NHCONH» 231-232 °C 6 (hydro- chlorid) llaq 7-Cl H OL ΜΠΗΙΗ(αΐ,}9 180-182 °C 6 3 3 z (dihydro- eller ud fra lit
chlorid) med ((B^CHNCO
liar 7-Br H CH, OH 241-242 °C 7 -3 (hydro- chlorid) lias 7-F H CH, OH 99-101 °C 7 3 (hydro- chlorid + 1 ol isopropanol) liat 7,8-O-CH,- 3,4-di-OCH CH, Cl 173-176 °C 4 ch2-o-2 llau 7-CH,S Η CH, OH 213-216 °C 7 3 3 (hydro- chlorid) llav 7-Cl 2,6-di-Cl CH, OH 218-220 °C 7 (hydro- chlorid) llaw 7-Cl 2,3-di-Cl CH, OH 226-229 °C 7 (hydro-chlorid) · llax 7-Cl 3,4-di-Cl CH OH 242-245 °C 7 3 (hydro- chlorid) llay 7-Cl 2-CH, CH OH 186-189 °C 7 3 3 (hydro- chlorid) llaz 7-Cl 2-Br CH, OH 205-206 °C 7 (hydro- chlorid) llba H 2-C1 CH3 OH 133-134 °C 7 llbb 7-Cl 2-C1 CH, OHCH, 192-194 °C 8 3 3 (hydro- chlorid) llbc 7-Cl 2-Cl CH, Cl 176-178 °C 4 3 (hydro- chlorid) llbd 7-Cl 2-Cl CH, 0C,h 158-161 °C 8 3 2 5 (hydro- chlorid) 25 147050
Fks- Substitu- Substitu- , 2 Smelte- Fremstillet empel tion i tion i R1 Ή7 punkt analogt med nr. phenylring phenylring °C eksempel
A B
llbe 7-C1 H CEL 180 °C 8 '—' (hydrochlorid) llbf 7-C1 H CEL o/\a 192-200 °C 8 '—' (hydrochlorid) llbg 7-C1 H CH3 0C0NHCH3 157-158 °C 7 og omsætning med ch3nco llbh 7-C1 H CH3 OCONH-^J^ 140-145 °C 7 '— og omsætning med
Ph-NCO
libi 7-C1 H CH3 OCONIKLEL 175-177 °C 7 og ems. med C-ELNCO ud fra 11c eller lix ved hydrolyse
llbj 7-C1 H CH3 COOH 229 °C
(hydrochlorid) llbk 7-C1 H CH CONHCH- (CH3)2 220-223 °C ud fra llbj ved (hydro- amidering med chlorid) NELpii CH3) 2 llbl 7-C1 H CH-, NHC%V/ vS 165-168 °C 6 J ^ \r=/ (dihydro-chlorid) °ch3 llbm 7-Cl H CH3 180 °C ud fra lit ved '—( 6 (hydro- acylering 0CH, chlorid) llbn 7-Cl H CH3 NHCOCH3 184-186 °C ud fra lit ved (hydro- acylering chlorid) libo 7-Cl H CH3 NHCOOC2H5 196-197 °C ud fra lit ved (hydro- onsætning med chlorid) ClCOOC2H5 llbp 7-Cl H CH3 NHCONH—Q) 198-207 °C 6 '—' (hydro- eller ud fra lit chlorid) ved omsætning med
Ph-NCO
26
Eksempel 12 147050 61 g N-methyl-N~(2-b.enzoyloxy-3-benzoylaminopropyl)-4'-chlor-anilin blev opvarmet med 60 ml phosphoroxychlorid i 16 timer til 120° G. Til oparbejdning blev reaktionsblandingen hældt ud på is, tilsat natriumhydroxidopløsning til alkalisk reaktion og ekstraheret med chloroform. Chloroformopløsningen blev inddampet i vakuum, og remanensen krystalliseret fra acetone. Der blev opnået 8-chlor-l-methyl-3-benzoyloxy-6-pheny1-1,2,3,4-tetrahydro-l,5-benzodiazocin med et smeltepunkt på 179 - 180° C.
Eksempel 13 5,9 g af den i eksempel 12 fremstillede benzodiazocin blev opvarmet i 200 ml dioxan med 50 ml 5 1° natriumhydroxidopløsning i 20 minutter under tilbagesvaling. Derefter blev dioxanet afdestilleret i vakuum, og den vandige opløsning ekstraheret med chloroform. Chloroformekstrakteme blev inddampet under vakuum, og remanensen krystalliseret fra ether. Der blev opnået 8-chlor-l-methyl-3-hydroxy-6-phenyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,5-benzodiazocin med et smeltepunkt på 169 - 170° C.
Eksempel 14 32 g N-methyl~IT-(2-hydroxy-3-benzoylaminopropyl)-4'-chloranilin blev opvarmet med 50 ml phosphoroxychlorid i 100 ml nitrobenzen i 22 timer til 95° 0. Derefter blev overskydende phosphoroxychlorid og nitrobenzenet afdestilleret i vakuum, remanensen optaget i chloroform og behandlet med vandig eddikesyre og fortyndet natriumhydroxidopløsning. Chloroformopløsningen blev inddampet i vakuum, remanensen behandlet med ether, og ether-opløsningen tilsat isopropanolisk saltsyre. Efter omkrystallisation fra ethanol/ether blev der opnået 3,8-dichlor-l-methyl- 6-phenyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,5-benzodiazocin-hydrochlorid med et smeltepunkt på 195 - 196° C.
På den i eksempel 12 - 14 beskrevne måde fremstilledes endvidere følgende forbindelser: 27
U705Q
l-methyl-3-acetoxy-6-phenyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,5-benzo-diazocin, olie, l-methyl-3-hydroxy-6-phenyl-l,2,3 , 4-tetrahydro-l,5-benzodia-zocin, smp. af maleinatet 135 - 137° C, 1-methyl-3-acetoxy-6-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-l, 5-benzodiazocin, smp.: 191 - 192° C, 1- methyl-3-benzoyloxy-6-phenyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,5-benzo- diazocin, smp.: 192 - 194δ C, 8-chlor-l-methyl-3-hydroxy-6-(2'-chlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-l, 5-benzodiazocin, smp. af hydrochloridet 180 - 184° C, 3,8-dichlor-l~methyl-6-(2'-chlorphenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l,5-benzodiazocin, smp. af dihydrochloridet 166 - 169° C.
Eksempel 15 100 mg 3,8-dichlor-1-methyl-6-pheny1-1,2,3,4-tetrahydro-l,5-benzodiazocin-hydrochlorid blev i 3 ml vand og 4 ml dioxan opvarmet med 0,5 ml 20 # natriumhydroxidopløsning i 3 timer under tilbagesvaling. Derpå blev dioxanet afdestilleret i vakuum, råproduktet ekstraheret med chloroform, og chloroform-ekstrakterne inddampet i vakuum. Det fra isopropanol under tilsætning af etherisk saltsyre opnåede hydrochlorid blev omkrystalliseret fra isopropanol. Der blev opnået 7-chlor-l-methyl-2-hydroxymethyl-5-phenyl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodia-zepin-hydrochlorid, som var identisk med det i eksempel 7 opnåede produkt.
Eksempel 16 500 mg 3,8-dichlor-l-methyl-6-phenyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,5-benzodiazocin-hydrochlorid blev opvarmet i en opløsning af 110 mg natrium i 70 ml methanol i 12 timer under tilbagesvaling. Efter afdampning af methanolet under vakuum blev der oparbejdet med vand/chloroform, og chloroformopløsningen inddampet i vakuum. Remanensen blev optaget i isopropanol og tilsat etherisk saltsyre. Der blev opnået 7-chlor-l-methyl- 2- methoxymethyl-5-phenyl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin-hydrochlorid, som var identisk med det i eksempel 8 opnåede produkt.
Eksempel 17 28 147050 100 mg 3,8-dichlor-l-meth.yl-6-phenyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,5-benzodiazocin-hydrochlorid blev opvarmet under tilbagesvaling i 10 ml piperidin i 24 timer. Til oparbejdning blev reaktionsblandingen hældt ud i vand, ekstraheret med chloroform og chloroformet afdestilleret i vakuum. Fra ether krystalliserede 7-chlor-l-methyl-2-piperidinomethyl-5-phenyl-2,3-dihydro-lH- 1,4-benzodiazepin, som var identisk med det i eksempel 6 opnåede produkt.
Eksempel 18
En opløsning af 1 g 8-chlor-l-methyl-3-hydroxy-6-phenyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,5-benzodiazocin i 50 ml benzen blev opvarmet med 1 ml thionylchlorid i 1 time under tilbagesvaling. Opløsningen blev tilsat nogle dråber triethylamin, vasket med vand og inddampet til tørhed i vakuum. Remanensen blev opløst i isopropanol og tilsat etherisk saltsyre. Der blev opnået 7-chlor-l-methyl-2-chlormethyl-5-phenyl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin-hydro-chlorid, som var identisk med det i eksempel 4 opnåede produkt.
Eksempel 19 200 mg 3,8-dichlor-l-methyl-6-phenyl-l,2,3>4-tetrahydro-l,5-benzodiazocin-hydrochlorid blev i 1 time opvarmet i 100 ml te-trachlorethan under tilbagesvaling. Derpå blev opløsningsmidlet afdestilleret i vakuum, og remanensen omkrystalliseret fra isopropanol. Det opnåede produkt er identisk med det i eksempel 4 opnåede 7-chlor-l-methyl-2-chlormethyl-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-hydrochlorid.
29 147Q50
Eksempel 20 140 g N^-(j3-methoxyethyl) -N^- (4 ' -chlorphenyl )-^-(2 ' -chlorbenzoyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan, smp. 103 - 105 °C, blev i 600 ml phosphoroxidchlorid opvarmet i en time til 80 °C og derpå i tre timer til 90 - 95 °C. Phosphoroxidchloridet blev afdampet i vakuum, remanensen opløst i 600 ml chloroform og rørt ud i isvand. Efter 30 minutter blev blandingen gjort alkalisk med 20%'s natriumhydroxidopløsning. Den fraskilte chloroformfase blev vasket neutral med vand, tørret over natriumsulfat, og opløsningsmidlet derpå af-dampet i vakuum. Den resterende olieagtige remanens blev optaget i ether og adskilt fra uopløseligt materiale ved filtrering. Ether-opløsningen blev omrørt med aluminiumoxid i 30 minutter ved stuetemperatur. Derefter blev der filtreret, etheren afdestilleret, og den resterende olie krystalliseret fra ether/hexan. udbyttet af 3,8-dichlor-l- (β-methoxyethyl)-6-(2'-chlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,5-benzodiazocin udgjorde 58,0 g (41,4%), smp. 122 -123 °C.
Eksempel 21 30 g 3,8-dichlor-l-(p-methoxyethyl-6-(2'-chlorphenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-1,5-benzodiazocin blev i 2 1 tetrachlorethan opvarmet under tilbagesvaling i en time. Derpå blev opløsningsmidlet afdestilleret i vakuum, og remanensen krystalliseret fra ether/ hexan. Udbyttet af 7-chlor-l-(β-methoxyethyl)-2-chlormethyl-5-(21-chlorphenyl)-lH-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin var omkring 50%, smp. 86 - 87 °C.
Eksempel 22 50 g N^- (j3-methoxyethyl) -N^- (4' -chlorphenyl) -Nj” (2' -chlorbenzoyl) -2-hydroxy-l,3-diaminopropan blev sammen med 80 ml phosphoroxidchlorid opvarmet til en temperatur på omkring 105 °C i ti timer.
Efter oparbejdning ifølge eksempel 20 og omkrystallisation fra ether/hexan blev der opnået 7-chlor-l-(|2>-methoxyethyl)-2-chlor-methyl-5-(2'-chlorphenyl)-lH-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin i et 30 147050 udbytte på omkring 30%, smp. 86 - 87 °C. Ved bestemmelse af et blandingssmeltepunkt for de i eksempel 21 og 22 opnåede produkter fandtes ingen smeltepunktssænkning.
Eksempel 23 50 g N^- (/B-methoxyethyl) -N^- (4 ' -chlorphenyl) -^- (2' -chlorbenzoyl) -2-hydroxy-l,3-diaminopropan blev sammen med 100 ml phosphoroxid-chlorid opvarmet til 120 - 125 °C i 34 timer. Efter oparbejdning ifølge eksempel 20 og omkrystallisation fra ether/hexan blev der opnået 7-chlor-l- (β-chlorethyl)-2-chlormethyl-5-(2'-chlorphenyl)-lH-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin i et udbytte på omkring 67%, smp.
135 - 137 °C
Eksempel 24 24,4 g l-methyl-2-(methoxymethyl)-5-(2-bromphenyl)- lH-2,3-di-hydro-1,4-benzodiazepin opløses i 93 ml eddikesyreanhydrid. Til opløsningen sættes portionsvis 16,6 g kobber (Il)-nitrat-tri-hydrat, idet temperaturen ved isafkøling holdes ved omkring 20 °C. Derpå omrøres reaktionsblandingen i endnu en halv time ved 20 °C og i yderligere en time ved 30 - 35 °C. Reaktionsblandingen hældes ud i en blanding af natriumhydrogencarbonat, vand, is og toluen. Toluenfasen skilles fra, vaskes 2 gange med fortyndet natriumhydroxidopløsning (10%) og 1 gang med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes. Som remanens fås 22,6 g råt l-methyl-2-{methoxymethyl)-5-(2-bromphenyl)-7-nitro-l H- 2.3- dihydro-l,4-benzodiazepin. Dette renses ved chromatografi på aluminiumoxid af aktivitetstrin I, det rensede produkt opløses i ether, og ved tilsætning af etherisk saltsyre udfældes l-methyl-2-(methoxymethyl)-5-(2-bromphenyl)-7-nitro-l H- 2.3- dihydro-l,4-benzodiazepin-hydrochlorid, som omkrystalliseres fra acetone/ethanol. Udbytte 6,1 g, smp. 217 - 219 °C (dekomp.).
Claims (1)
- 31 147050 Fremgangsmåde til fremstilling af 5-phenyl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin-forbindelser med den almene formel: R1 2 * ^ , 0 hvori R1 betyder hydrogen,alkyl med 1-4 carbonatomer, som eventuelt er substitueret med et chloratom eller en methoxygruppe, 2 eller benzyl, R betyder halogen, hydroxy, ligekædet eller forgrenet alkoxy med 1-5 carbonatomer, phenoxy, chlorphenoxy, benzoyl-oxy, alkylcarbamoyloxy med 1-4 carbonatomer i alkyldelen, phenyl-carbamoyloxy, cyan, carboxy, alkoxycarbonyl med 1-5 carbonatomer, carbamoyl, alkylcarbamoyl med 1-4 carbonatomer i alkyldelen, phenylthio,amino, benzylamino, acetylamino, benzoyl-amino, trimethoxybenzoylamino, phthalimido·, ureido, alkylureido med 1-4 carbonatomer i alkyldelen, phenylureido, ethoxycarbonyl-amino, pyrrolidino, piperidino, methylpiperazino eller morpholino, benzenringen A eventuelt kan bære substituenter udvalgt blandt nitro, trifluormethyl, halogen, methyl, methoxy, methylthio, og alkylendioxy med 1 eller 2 carbonatomer, bundet til to nabocarbonatomer i ringen, og benzenringen B eventuelt kan bære substituenter udvalgt blandt nitro, trifluormethyl, halogen, methyl og methoxy, eller syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at en acyl-diamin med den almene formel ft ft II N-CH2-CH-CH2-NH-C-i^~lj 11 R1 R 0 32 147050 hvori R1, Å og B har den ovennævnte betydning, og R betyder en hydroxy- eller acyloxygruppe, eller et syreadditionssalt deraf behandles med et cycliseringsmiddel bestående af phosphoroxyha-logenid, fortrinsvis phosphoroxychlorid, alene eller i blanding med phosphorpentoxid eller phosphorpentachlorid ved en temperatur mellem 50 og 150°C, ‘eventuelt i nærvær af en organisk base til dannelse af et benzodiazocinderivat'med formlen R1 —\/a ©CJt 17 hvori R^, A og B har den ovennævnte betydning, og R1 betyder halogen, især chlor eller brom, eller en acyloxygruppe og dette benzodiazocinderivat IV (1) hvis R* er halogen, og temperaturen er 100 - 150°C, omle^res in situ til en 2-halogenmeth.yl-benzodiazepinforbindelse med formlen -Hal hvori R , A og B har den ovennævnte betydning, og Hal betyder halogen, eller (2) hvis R·' er halogen, og temperaturen er 50 - 100°C, isoleres, eventuelt i form af et syreadditionssalt, og underkastes en ter-
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK223077A DK223077A (da) | 1972-05-03 | 1977-05-20 | Acyldiamin forbindelser til anvendelse som mellemprodukter ved fremstillingen af terapeutisk virksomme benzodiazepinforbindelser |
| DK222977A DK144969C (da) | 1972-05-03 | 1977-05-20 | 6-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,5-benzodiazocin-forbindelser til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af terapeutisk virksomme 5-phenyl-2,3-dihydro-1h-1,4-benzodiazepin-forbindelser samt fremgangsmaade til fremstilling af benzodiazocin-forbindelserne |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2221558 | 1972-05-03 | ||
| DE2221558A DE2221558C2 (de) | 1972-05-03 | 1972-05-03 | 5-Phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepine und ihre Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK147050B true DK147050B (da) | 1984-03-26 |
| DK147050C DK147050C (da) | 1984-09-03 |
Family
ID=5843904
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK238573A DK147050C (da) | 1972-05-03 | 1973-05-02 | Fremgangsmaade til fremstilling af 5-phenyl-2,3-dihydro-1h-1,4-benzodiazepin-forbindelser eller syreadditionssalte deraf |
| DK222977A DK144969C (da) | 1972-05-03 | 1977-05-20 | 6-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,5-benzodiazocin-forbindelser til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af terapeutisk virksomme 5-phenyl-2,3-dihydro-1h-1,4-benzodiazepin-forbindelser samt fremgangsmaade til fremstilling af benzodiazocin-forbindelserne |
| DK223077A DK223077A (da) | 1972-05-03 | 1977-05-20 | Acyldiamin forbindelser til anvendelse som mellemprodukter ved fremstillingen af terapeutisk virksomme benzodiazepinforbindelser |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK222977A DK144969C (da) | 1972-05-03 | 1977-05-20 | 6-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,5-benzodiazocin-forbindelser til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af terapeutisk virksomme 5-phenyl-2,3-dihydro-1h-1,4-benzodiazepin-forbindelser samt fremgangsmaade til fremstilling af benzodiazocin-forbindelserne |
| DK223077A DK223077A (da) | 1972-05-03 | 1977-05-20 | Acyldiamin forbindelser til anvendelse som mellemprodukter ved fremstillingen af terapeutisk virksomme benzodiazepinforbindelser |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (6) | US3998809A (da) |
| JP (3) | JPS5541231B2 (da) |
| AT (3) | AT327919B (da) |
| BE (1) | BE799001A (da) |
| CA (3) | CA984388A (da) |
| CH (5) | CH611608A5 (da) |
| DD (1) | DD105222A5 (da) |
| DE (3) | DE2221558C2 (da) |
| DK (3) | DK147050C (da) |
| ES (1) | ES414279A1 (da) |
| FR (3) | FR2183735B1 (da) |
| GB (3) | GB1429666A (da) |
| IL (5) | IL48141A (da) |
| NL (1) | NL179111C (da) |
| NO (6) | NO142866C (da) |
| SE (3) | SE409709B (da) |
| SU (2) | SU625607A3 (da) |
| ZA (1) | ZA733013B (da) |
Families Citing this family (43)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4244869A (en) * | 1972-05-03 | 1981-01-13 | Kali-Chemie A.G. | Benzodiazepine derivatives and process of making them |
| DE2520937C3 (de) * | 1975-05-10 | 1978-10-12 | Kali-Chemie Ag, 3000 Hannover | 7-Brom-1 -methyl^-alkoxymethyl-S-(2-halogenphenyl)-lH-23-dihydro-l,4benzodiazepinderivate, deren Säureadditionssalze und pharmazeutische Präparate |
| DE2221558C2 (de) * | 1972-05-03 | 1982-12-02 | Kali-Chemie Ag, 3000 Hannover | 5-Phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepine und ihre Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| DE2720968C2 (de) * | 1977-05-10 | 1986-05-07 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | N↓1↓-Acyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropane und Arzneimittel |
| DE2720908A1 (de) * | 1977-05-10 | 1978-11-23 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Arzneimittel mit ulkustherapeutischem effekt |
| ES469020A1 (es) * | 1977-05-10 | 1979-09-01 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Procedimiento para la preparacion de nuevos 1-acil-2-hidroxi-1,3-diaminopropanos |
| US4123430A (en) * | 1977-11-10 | 1978-10-31 | G. D. Searle & Co. | 2-Aryl-4-(1-piperazinyl)-3H-1,5-benzodiazepines |
| DE2754112A1 (de) * | 1977-12-05 | 1979-06-13 | Kali Chemie Pharma Gmbh | 1,4-benzodiazepinderivate, ihre salze und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate |
| DE2810349A1 (de) * | 1978-03-10 | 1979-09-20 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Verfahren zur herstellung von 3-hydroxy-6-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro- 1,5-benzodiazocinen |
| US4368157A (en) * | 1978-05-15 | 1983-01-11 | Hoffmann-La Roche Inc. | Intermediates to produce imidazodiazepines |
| US4368158A (en) * | 1978-05-15 | 1983-01-11 | Hoffmann-La Roche Inc. | Intermediates to produce imidazodiazepines |
| US4368159A (en) * | 1978-05-15 | 1983-01-11 | Hoffmann-La Roche Inc. | Intermediates to produce imidazodiazepines |
| US4371468A (en) * | 1978-05-15 | 1983-02-01 | Hoffmann-La Roche Inc. | Intermediates to produce imidazodiazepines |
| DE2827801A1 (de) * | 1978-06-24 | 1980-01-10 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Neue n tief 1 -benzoyl-n tief 2 -phenyl-1,3-diaminopropan-2-ole, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel |
| DE2835708A1 (de) * | 1978-08-16 | 1980-03-06 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Neue eckige klammer auf 1,2 eckige klammer zu-anellierte 7-phenyl-1,4-benzodiazepinderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel |
| JPS5775313A (en) * | 1980-10-30 | 1982-05-11 | Fanuc Ltd | Numerical controller of machine tool |
| DE3048264A1 (de) * | 1980-12-20 | 1982-09-09 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | 2-acylaminomethyl-1,4-benzodiazepine und deren salze sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3124013A1 (de) * | 1981-06-19 | 1982-12-30 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | 2-acylaminomethyl-1,4-benzodiazepin-verbindungen sowie verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3138769A1 (de) * | 1981-09-30 | 1983-04-14 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | 7-brom-5-(2-halogenphenyl)-1h-2,3-dihydro-1,4- benzodiazepin-verbindungen sowie verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3151597A1 (de) * | 1981-12-28 | 1983-07-07 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | (1,2)-anellierte 1,4-benzodiazepin-verbindungen sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3221402A1 (de) * | 1982-06-05 | 1983-12-08 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | 5-phenyl-1,4-benzodiazepine enthaltende analgetisch wirksame pharmazeutische zubereitungen |
| US4493168A (en) * | 1983-06-16 | 1985-01-15 | Coburn Optical Industries, Inc. | Calibration gauge for computer-controlled lens generator, or the like |
| US4602886A (en) * | 1983-12-28 | 1986-07-29 | Smit Adrianus J | Multi-color marking implement |
| US4786449A (en) * | 1983-12-28 | 1988-11-22 | Clowny Corporation | Method for manufacture of multi-color marking implements |
| EP0170024A3 (en) * | 1984-06-26 | 1990-01-31 | Merck & Co. Inc. | Use of 2-acylaminomethyl-1,4-benzodiazepine derivatives for the production of pharmaceutical compositions and process for the preparation for pharmaceutical compositions |
| US4724237A (en) * | 1984-06-26 | 1988-02-09 | Merck & Co., Inc. | 2-substituted-aminomethyl-1,4-benzodiazepines |
| US4684646A (en) * | 1984-06-26 | 1987-08-04 | Merck & Co., Inc. | 2-acylaminomethyl-1,4-benzodiazepine derivatives as CCK-antagonists |
| JPH0618794Y2 (ja) * | 1987-06-17 | 1994-05-18 | 株式会社スギノマシン | ウォータジェット加工機 |
| US5856497A (en) * | 1995-12-11 | 1999-01-05 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Asymmetric synthesis of α-cycloalkylalkyl substituted methanamines |
| US5670640A (en) * | 1996-02-02 | 1997-09-23 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for the manufacture of imidazodiazepine derivatives |
| WO1998000427A1 (en) * | 1996-07-01 | 1998-01-08 | Pharmacia & Upjohn Company | Process for the production of 8-chloro-6-(2-fluorophenyl)-1-methyl-4h-imidazo[1,5-a]benzodiazepine |
| CZ2002720A3 (cs) * | 1999-08-27 | 2002-09-11 | The Procter & Gamble Company | Složky zesilující bělení, prostředky a způsoby praní s využitím složek zesilujících bělení |
| US6825160B1 (en) | 1999-08-27 | 2004-11-30 | Procter & Gamble Company | Color safe laundry methods employing cationic formulation components |
| WO2001016276A1 (en) | 1999-08-27 | 2001-03-08 | The Procter & Gamble Company | Stability enhancing formulation components, compositions and laundry methods employing same |
| US7109156B1 (en) | 1999-08-27 | 2006-09-19 | Procter & Gamble Company | Controlled availability of formulation components, compositions and laundry methods employing same |
| US6821935B1 (en) | 1999-08-27 | 2004-11-23 | Procter & Gamble Company | Color safe laundry methods employing zwitterionic formulation components |
| CN1382205A (zh) * | 1999-08-27 | 2002-11-27 | 宝洁公司 | 快速作用的制剂组分、使用该制剂组分的组合物和洗衣方法 |
| US6818607B1 (en) | 1999-08-27 | 2004-11-16 | Procter & Gamble Company | Bleach boosting components, compositions and laundry methods |
| US6903060B1 (en) | 1999-08-27 | 2005-06-07 | Procter & Gamble Company | Stable formulation components, compositions and laundry methods employing same |
| US7169744B2 (en) * | 2002-06-06 | 2007-01-30 | Procter & Gamble Company | Organic catalyst with enhanced solubility |
| US7557076B2 (en) * | 2002-06-06 | 2009-07-07 | The Procter & Gamble Company | Organic catalyst with enhanced enzyme compatibility |
| US20050113246A1 (en) * | 2003-11-06 | 2005-05-26 | The Procter & Gamble Company | Process of producing an organic catalyst |
| AR051659A1 (es) * | 2005-06-17 | 2007-01-31 | Procter & Gamble | Una composicion que comprende un catalizador organico con compatibilidada enzimatica mejorada |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2721215A (en) * | 1952-06-12 | 1955-10-18 | Hoffmann La Rache Inc | Diphenylacetyl diamines |
| US2785200A (en) * | 1953-06-08 | 1957-03-12 | Abbott Lab | Dichlorobenzoyl-ethylenediamine |
| US2721214A (en) * | 1953-06-09 | 1955-10-18 | Parke Davis & Co | Process for producing acylamido diols |
| US3501460A (en) * | 1966-06-03 | 1970-03-17 | Hoffmann La Roche | Dehydration process for forming benzodiazepines |
| US3576868A (en) * | 1966-06-03 | 1971-04-27 | Hoffmann La Roche | Benzoyl amino ethyl aniline derivatives |
| US3577557A (en) * | 1966-12-09 | 1971-05-04 | Sandoz Ag | Benzo(1,5)diazocinones |
| US3723414A (en) * | 1970-02-13 | 1973-03-27 | Schering Corp | 1-polyfluoroalkyl benzodiazepines |
| DE2166116A1 (de) * | 1970-04-24 | 1973-02-15 | Teikoku Hormone Mfg Co Ltd | Verfahren zur herstellung von n-(dialkylaminoalkylen)-2-alkoxy(oder -alkenyloxy)4-amino-5-halogenbenzamiden |
| DK137857B (da) * | 1970-09-03 | 1978-05-22 | Takeda Chemical Industries Ltd | Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2-amino-1,5-benzodiazocinderivater eller farmaceutisk acceptable salte deraf. |
| JPS4728284Y1 (da) * | 1970-09-14 | 1972-08-26 | ||
| US4021224A (en) * | 1971-12-09 | 1977-05-03 | Stauffer Chemical Company | Herbicide compositions |
| DE2221558C2 (de) * | 1972-05-03 | 1982-12-02 | Kali-Chemie Ag, 3000 Hannover | 5-Phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepine und ihre Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| US3975443A (en) * | 1972-06-06 | 1976-08-17 | Allen & Hanburys Limited | 1-(3,4-dichlorobenzamidomethyl)-cyclohexyldimethylamine |
| GB1374366A (en) * | 1972-07-21 | 1974-11-20 | Science Union & Cie | Propanol derivatives and a process for their preparation |
| US3957870A (en) * | 1973-07-19 | 1976-05-18 | Imperial Chemical Industries Limited | Organic compounds |
-
1972
- 1972-05-03 DE DE2221558A patent/DE2221558C2/de not_active Expired
- 1972-05-03 DE DE2265371A patent/DE2265371C3/de not_active Expired
- 1972-05-03 DE DE2265370A patent/DE2265370C2/de not_active Expired
-
1973
- 1973-04-16 DD DD170247A patent/DD105222A5/xx unknown
- 1973-04-19 NL NLAANVRAGE7305570,A patent/NL179111C/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-04-25 GB GB2491075A patent/GB1429666A/en not_active Expired
- 1973-04-25 GB GB3581775A patent/GB1429667A/en not_active Expired
- 1973-04-25 GB GB1974173A patent/GB1429665A/en not_active Expired
- 1973-04-26 CH CH1605677A patent/CH611608A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-04-26 CH CH1605777A patent/CH611609A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-04-26 CH CH598873A patent/CH605834A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-04-26 CH CH1605577A patent/CH611607A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-04-30 CA CA169,890A patent/CA984388A/en not_active Expired
- 1973-04-30 CA CA169,889A patent/CA1009232A/en not_active Expired
- 1973-05-01 JP JP4900373A patent/JPS5541231B2/ja not_active Expired
- 1973-05-01 US US05/355,986 patent/US3998809A/en not_active Expired - Lifetime
- 1973-05-01 IL IL48141A patent/IL48141A/xx unknown
- 1973-05-01 IL IL42158A patent/IL42158A/xx unknown
- 1973-05-01 IL IL47693A patent/IL47693A/xx unknown
- 1973-05-02 NO NO1797/73A patent/NO142866C/no unknown
- 1973-05-02 DK DK238573A patent/DK147050C/da not_active IP Right Cessation
- 1973-05-02 FR FR7315752A patent/FR2183735B1/fr not_active Expired
- 1973-05-02 ES ES414279A patent/ES414279A1/es not_active Expired
- 1973-05-02 SE SE7306128A patent/SE409709B/sv unknown
- 1973-05-02 BE BE130663A patent/BE799001A/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-05-03 AT AT389873A patent/AT327919B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-05-03 AT AT143875*1A patent/AT327927B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-05-03 SU SU731918571A patent/SU625607A3/ru active
- 1973-05-03 AT AT389973A patent/AT327920B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-05-03 SU SU1920527A patent/SU526290A3/ru active
- 1973-05-03 ZA ZA733013A patent/ZA733013B/xx unknown
-
1974
- 1974-12-19 FR FR7442122A patent/FR2248278B1/fr not_active Expired
-
1975
- 1975-04-16 NO NO75751349A patent/NO145761C/no unknown
- 1975-07-11 IL IL47693A patent/IL47693A0/xx unknown
- 1975-09-19 IL IL48141A patent/IL48141A0/xx unknown
-
1976
- 1976-04-02 FR FR7609742A patent/FR2296616A1/fr active Granted
- 1976-05-07 NO NO76761580A patent/NO143347C/no unknown
- 1976-05-12 US US05/685,537 patent/US4096141A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-09-02 CA CA260,433A patent/CA1020570A/en not_active Expired
- 1976-09-23 US US05/725,989 patent/US4098786A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-10-04 US US05/729,142 patent/US4216167A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-12-29 SE SE7614681A patent/SE7614681L/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-12-29 SE SE7614680A patent/SE422460B/xx unknown
-
1977
- 1977-05-20 DK DK222977A patent/DK144969C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-05-20 DK DK223077A patent/DK223077A/da unknown
- 1977-12-09 JP JP52148666A patent/JPS589101B2/ja not_active Expired
- 1977-12-09 JP JP52148667A patent/JPS5813535B2/ja not_active Expired
-
1978
- 1978-01-01 CH CH1605877A patent/CH620423A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-01-23 US US05/871,741 patent/US4243585A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-02-06 NO NO780402A patent/NO142476C/no unknown
-
1979
- 1979-09-19 NO NO793013A patent/NO144885C/no unknown
- 1979-09-19 NO NO793012A patent/NO144386C/no unknown
-
1984
- 1984-04-24 US US06/602,279 patent/US4595531A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK147050B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 5-phenyl-2,3-dihydro-1h-1,4-benzodiazepin-forbindelser eller syreadditionssalte deraf | |
| US3984555A (en) | Therapeutic piperazinylalkyl-quinazolone-(4)-derivatives | |
| SU1160935A3 (ru) | Способ получени производных бензазепина или их кислотно-аддитивных солей с неорганическими кислотами | |
| US4284778A (en) | Nitrogen-containing heterocyclic ring derivatives | |
| US4013665A (en) | Antiviral, substituted 1,3-dimethyl-1h-pyrazolo(3,4b)quinolines | |
| CN101558074A (zh) | 作为抗癌药的在c12-c13位被修饰的埃博霉素类似物 | |
| US3748327A (en) | Basically substituted 4(3h)-quinazolinone derivatives | |
| KR102030016B1 (ko) | 신규한 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 폴리(adp-리보스)폴리머라제-1(parp-1) 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
| FI77456B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-/2-/4-(2-metoxifenyl) -1-piperazinyl/etyl/-2,4-(1h,3h)-kinazolindionderivat. | |
| US3481921A (en) | Benzodiazepines | |
| US3830817A (en) | 1-aziridinylcarbonyl-quinoline-carboxylic acid derivatives | |
| FI82454C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva iminotiazolidinderivat. | |
| US4109087A (en) | 1,4- AND 4,10-Dihydro-4-oxo-pyrimido[1,2-a]benzimidazole-3-carboxylic acid amides | |
| US4537975A (en) | 1-Phenylindazol-3-one compounds | |
| US4268511A (en) | 3-Amino(1H,3H)quinazoline-2,4-dione derivatives and their therapeutic applications | |
| US3929783A (en) | 1-Substituted-4-phenyl-4H-{8 1,2,4{9 triazolo{8 3,4-C{9 {8 1,4{9 {0 benzothiazines or benzoxazines | |
| FI82249B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya pyridinderivat. | |
| US3751412A (en) | 2-amino-1,5-benzodiazocine derivatives | |
| JP2009057281A (ja) | Ｐ２ｘ４受容体拮抗剤 | |
| PL91878B1 (da) | ||
| FI79847C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara akridanon-derivat. | |
| US4244869A (en) | Benzodiazepine derivatives and process of making them | |
| US4994448A (en) | Condensed quinolinium and isoquinolinium derivatives | |
| US3819624A (en) | Isoindolo(7,1,2-hij)quinolines | |
| US3947417A (en) | Triazolobenzodiazepine derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |