DK145930B - Fremgangsmaade til fremstilling af 2-substituerede 1,4-benzodiazepinderivater eller syreadditionssalte deraf - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af 2-substituerede 1,4-benzodiazepinderivater eller syreadditionssalte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK145930B DK145930B DK205676AA DK205676A DK145930B DK 145930 B DK145930 B DK 145930B DK 205676A A DK205676A A DK 205676AA DK 205676 A DK205676 A DK 205676A DK 145930 B DK145930 B DK 145930B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compounds
- methyl
- benzodiazepine
- general formula
- hydrochloride
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
- C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D245/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D245/04—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D245/06—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
/ΓΑΛ (19) DANMARK )
B (12) FREMLÆGGELSESSKRIFT (11) 11+5930 B
DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET
(21) Ansøgning nr. 2056/76 (51) |nt.CI.3 C 07 D 243/10 (22) Indleveringsdag 7 · maj 1 976 (24) Løbedag 7 · maj 1976 (41) Aim. tilgængelig 11 . nov. 1 976 (44) Fremlagt 18. apr. I985 (86) International ansøgning nr. -(86) International indleveringsdag (85) Videreførelsesdag (62) Stamansøgning nr.
(30) Prioritet 10. maj 1975, 2520957, DE
(71) Ansøger KåLI-CHEMIE ÅKTIENGE8ELLSCHAFT, 5 Hannover, DE.
(72) Opfinder Wolfgang Milkowski, DE: Renke Budden, DE: Siegfried
Punke, DE: Rolf Hueschens, DE: Hans Liepmann, DE: m. fl.
(74) Fuldmægtig Ingeniørfirmaet Hofman-Bang & Bout ard.
(54) Fremgangsmåde til fremstilling af 2-substituerede 1,4-benzodiazepin= derivater eller syreadditionssalte deraf.
Opfindelsen angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af 2-substituerede 1,4-benzodiazepiner med den i krav l's indledning angivne almene formel I eller syreadditionssalte deraf.
I krav 1 kommer som halogenatomer for R1 chlor, brom eller iod, og for R fluor, chlor, brom eller iod på tale. Som alkylgrupper kom-ø mer isæt methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl eller sek.-butyl O på tale, men også amyl eller hexyl. En del af disse forbindelser ^ udgør hidtil ukendte 1,4-benzodiazepiner.
LO
rfr 0
Forbindelser med den almene formel I og fremgangsmader til deres *
O
2 145930 fremstilling er beskrevet i dansk patentansøgning nr. 2385/73·
Disse stoffer med den almene formel I har værdifulde, farmakologiske egenskaber, som f. eks. antikonvulsive, sedative og muskelrelakserende såvel som udpræget angstløsende og aggresionsdæmpende virkninger, som retfærdiggør, en terapeutisk anvendelse som beroligelsesmidler, hypnotica og antiepileptica.
Til fremstilling af disse forbindelser kan man f. eks. omsætte forbindelser med den almene formel
CH-z y£E2~X
, I J1 >»2 II
1 2 hvori R og R har samme betydning som angivet i krav l*s indledning, og X betyder en reaktiv gruppe, fortrinsvis et chloratom, ved forhøjet temperatur med alkalimetalhydroxider eller alkalimetalcarbo-nater i egnede opløsningsmidler til dannelse af 2-hydroxymethyl-forbindelserne I eller med alkalimetalalkoxider i de tilsvarende alkoholer til dannelse af 2-alkoxymethylforbindelserne I.
Ifølge en yderligere fremgangsmåde kan man bl.a. omsætte forbindelserne med den almene formel fH3
\ || 2 CH-X
Y - σ 1 2 hvori R og R har samme betydning som angivet i krav l’s indledning, og X betyder en reaktiv gruppe, fortrinsvis et chloratom, med alkalimetalhydroxider eller alkalimetalalkoxider til dannelse af de tilsvarende forbindelser med formlen I.
Udgangsprodukterne for forbindelserne med de almene formler II og III er acyldiaminer med den almene formel 3 145930 R? R1-/ yN-GHp-CH-CHp-NH-C-f y ^L3 l v-' i 2 hvori R og R har samme betydning som angivet i krav l’s indledning. De omsættes med POCl^ under opretholdelse af bestemte reaktionstemperaturer og eventuelt i nærvær af egnede opløsningsmidler enten til stofferne med den almene formel II eller til stoffer- 1 2 ne med den almene formel III. Arten af substituenterne R og R har en tydelig indflydelse på de reaktionsbetingelser, som skal opretholdes. Reaktionsføringen kræver i almindelighed en meget nøjagtig og kompliceret kontrol.
For at opnå forbindelser med den almene formel II omsættes ved den kendte fremgangsmåde acyldiaminer med den almene formel IY med fortrinsvis phosphoroxidchlorid. Ved egnet valg af mængdeforholdene mellem reaktionsdeltagerne kan man opnå, at der i reaktionsblandingen indstiller sig den for dannelsen' af 1,4-benzodiazepinerne gunstigste reaktionstemperatur. På denne måde kan især forbindel- 2 ser med den almene formel II, hvori R er hydrogen, fortrinsvis ved temperaturer mellem ca. 115 og ca. 125 °C fremstilles i godt udbytte. En ulempe ved denne fremgangsmåde er de nødvendige, forholdsvis lange reaktionstider. Ved anvendelse af en række substituerede acyldiaminer med den almene formel IV kan disse reaktionsbetingelser give anledning til forøget dannelse af polymeriserede biprodukter, således at oparbejdningen af reaktionsblandingen bliver vanskelig, og fremgangsmåden urentabel.
Ved fremstillingen af forbindelserne med den almene III, som er 1,5-benzodiazociner, kan man ganske vist arbejde ved temperaturer omkring 100°C; men for at opnå tilstrækkelige udbytter må man arbejde i opløsningsmidler, som f.eks. nitrobenzen, og ligeledes anvende forholdsvis lange reaktionstider. Dertil besværliggør anvendelsen af det giftige nitrobenzen oparbejdningen, især ved arbejde i teknisk målestok. For så vidt muligt at udelukke dannelsen 4 145930 af biprodukter har man også allerede foreslået at overføre hydroxy-gruppen i acyldiaminerne med den almene formel IV i en acyloxygrup-pe; men de til omsætningen af disse forbindelser nødvendige reaktionstemperaturer og de ligeledes forholdsvis lange reaktionstider kan igen formindske udbyttet.
For at undgå disse vanskeligheder og forbedre udbyttet af forbindelser med den almene formel II er det allerede foreslået at gennemføre omsætningen af acyldiaminerne med den almene formel IV til 1,4-benzodiazepinerne i flere trin, idet man f.eks. først omsætter acyldiaminerne med PCl^ i dichlorethan til de tilsvarende imidoylhalogenider og derpå gennemfører ringslutningen med AlCl^ i nitrobenzen. Det har nemlig vist sig, at ringslutningen af imi-doylhalogeniderne i mange tilfælde kan gennemføres under mildere p reaktionsbetingelser. Især når R er et fluoratom, opnår man ved denne fremgangsmåde bedre udbytter end ved den førstnævnte fremgangsmåde. En ulempe er imidlertid, at det trinvise arbejde med forskellige opløsningsmidler og reagenser er tidsrøvende og arbejdskrævende .
Det har nu vist sig, at man ud fra acyldiaminerne med den almene formel IV kan komme til de 2-substituerede 1,4-benzodiazepiner med den almene formel I, uden at man ved omstændelig reaktionsføring og reaktionskontrol isolerer forbindelserne med den almene formel II eller III som mellemprodukter i så ren form som muligt og overfører de udvundne 2-halogenmethyl-l,4-benzodiazepiner eller 3-halogen-l,5-benzodiazociner i de ønskede forbindelser. Det har nemlig overraskende vist sig, at der ved omsætning af acyldiaminerne med den almene formel IV med phosphoroxidchlorid i løbet af kort tid, i almindelighed indenfor nogle få timer, finder fuldstændig cyclisering sted under dannelse af en blanding af forbindelserne II og III, når mængden af overskydende phosphoroxidchlorid i reaktionsblandingen vælges således, at kogetemperaturen af dette sidstnævnte indstilles og opretholdes under omsætningen.
Endvidere har det vist sig, at denne isomerblanding uden opdeling i enkeltbestanddelene direkte kan overføres i de ønskede forbindelser med den almene formel I.
5 145930 I overensstemmelse hermed er fremgangsmåden ifølge opfindelsen ejendommelig ved det i krav l’s kendetegnende del anførte.
Den mængde phosphoroxidchlorid, som må anvendes til indstillingen af dettes kogetemperatur i reaktionsblandingen, lader sig, som de efterfølgende eksempler viser, bestemme uden vanskelighed. Omsætningen af isomerblandingen til de tilsvarende 2-hydroxymethyl-eller 2-alkoxymethyl-l,4-benzodiazepiner med den almene formel I foregår, eventuelt efter grov rensning, under reaktionsbetingelser, som de er beskrevet ved fremstillingen af disse forbindelser ud fra de isolerede forbindelser II og III med de tilsvarende nukleophile reagenser: alkalimetaloxider, alkalimetalcarbonater, alkalimetalhydroxider eller alkalimetalacetater. I almindelighed foretrækkes natrium- eller kaliumforbindelserne. Som opløsningsmidler kan ved anvendelse af alkalimetalalkoxiderne især anvendes de tilsvarende alkoholer. Men man kan også arbejde i andre egnede protonfrie opløsningsmidler, såsom dimethylsulfoxid, dimethylfor-mamid og hexamethylphosphorsyretriamid. Alkalimetalhydroxider eller alkalimetalcarbonater anvendes i almindelighed i form af deres vandige opløsninger, eventuelt i nærvær af et med vand blandbart opløsningsmiddel, fortrinsvis dioxan eller tetrahydrofuran. Et egnet opløsningsmiddel for omsætningen med natriumacetat er fortrinsvis dimethyl formamid. Disse reaktioner kan eventuelt også gennemføres i tofasede systemer. Som reaktionstemperaturer frembyder sig de af sig selv indstillede tilbagesvalingstemperaturer.
Som udgangsmaterialer kan anvendes acyldiamineme med den almene formel IV, hvori phenylringene eventuelt allerede har de substi-tuenter, som skal indeholdes i slutproduktet. Men det er også muligt at indføre substituenten R1, når den betyder chlor, brom eller iod, i tilslutning til cykliseringsreaktionen eller efter udvinding af den 2-substituerede 1,4-benzodiazepin med den almene formel I, hvori R"*· er hydrogen, ved omsætning med et egnet halogeneringsmid-del. Særligt egnet er N-brom- og N-chlorsuccinimid eller iodmonochlo-rid til indførelse af iod.
Fremgangsmåden har den fordel, at fremstillingen af de 2-substituerede 1,4-benzodiazepiner kan foregå med ringe arbejdsforbrug, d.v.s. uden omstændelig reaktionskontrol og rensningsprocedurer ved korte 6 145930 reaktionstider. I almindelighed opnås desuden højere udbytter end ved den kendte fremgangsmåde. Især egner denne fremgangsmåde sig til fremstilling af de forbindelser, hvori R er halogen eller tri-fluormethyl. Dette kunne så meget mindre forudses, som cykliseringen til såvel forbindelserne med den almene formel II som til forbindelserne med den almene formel III krævede lange reaktionstider, p og en række R -substituerede forbindelser med den almene formel I kun kunne opnås med utilfredsstillende udbytter. De opnåede gode udbytter og den store variationsbredde i fremstillingen af de ønskede forbindelser er også overraskende af den grund, at det i almindelighed indenfor den præparative organiske kemi kan iagttages, at der ved anvendelse af blandinger eller kun groft rensede råprodukter må regnes med udbyttetab som følge af indviklede sidereaktioner.
Ved de beskrevne omsætninger kan forbindelserne med den almene formel I udvindes som frie baser enten direkte fra reaktionsblandingen eller på kendt måde fra syreadditionsforbindelserne, fortrinsvis hydrochloriderne, ved hydrolyse under anvendelse af baser, såsom natriumhydroxid, natriumcarbonat og ammoniakopløsning. Ud fra de frie baser kan de ønskede syreadditionssalte fremstilles ved kendte kemiske procedurer.
Når forbindelserne skal anvendes som mellemprodukter ved fremstillingen af andre forbindelser eller til eventuelle andre ikke-far-maceutiske formål, er saltenes giftighed eller ugiftighed uden betydning. Når forbindelserne skal anvendes til farmaceutiske formål, bruges de fortrinsvis som deres ugiftige syreadditionssalte. Dermed ligger fremstillingen af såvel giftige som ugiftige salte inden for opfindelsens omfang.
Syrer, som kan anvendes til fremstilling af de foretrukne ugiftige syreadditionssalte, er sådanne, der sammen med de frie baser danner salte, hvis anioner i terapeutiske doser af saltene er uskadelige for mennesker, således at basernes nyttige fysiologiske egenskaber ikke sættes på spil af syrekomponenternes bivirkninger.
Til udvinding af saltene omsætter man baserne med den beregnede mængde organiske eller uorganiske syrer i et med vand blandbart opløsningsmiddel, såsom ethanol eller isopropanol, hvorved saltene isoleres ved inddampning og afkøling, eller man omsætter baserne med 7 U5930 et syreoverskud i et med vand ublandbart opløsningsmiddel, såsom dimethylether eller diisopropylether, hvorved det ønskede salt straks udskilles. F.eks. kan der dannes sådanne organiske syreadditionssalte med malein-, fumar-, benzoe-, ascorbin-, rav, methansulfon-, eddike-, propion-, vin-, citron-, mælke-, æble-, cyclohexansulfamin-, p-aminobenzoe-, toluensulfon-, glutamin- eller stearinsyre. Uorganiske salte kan f.eks. dannes med saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovlsyre, sulfaminsyre, phosphorsyre eller saltpetersyre.
Anvendelse af de ikke-toxiske salte af forbindelserne med den almene formel I i farmaceutiske præparater har i forhold til anvendelse af baserne den fordel, at saltene i almindelighed er vandopløselige.
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede 2-substituere-de 1,4-benzodiazepiner med den almene formel la 3'
CH_ CHo-0-R
\ * / 2
v-CH
jO ^ch2 Ia m i 2' d 2' 3' hvori R betyder halogen eller trifluormethyl, og R en alkylgrup- pe med 1-3 carbonatomer, såvel som deres syreadditionssalte, er hidtil tikendte forbindelser, som overraskende adskiller sig fra de hidtil navnlig kendte stoffer, som i 7-stillingen af dette benzo-diazepinskelet har et chloratom, ved en ny gunstig virkningsprofil. Således udmærker disse hidtil ukendte forbindelser sig, medens de har samme lave toxicitet, især ved en tydelig dosisafstand mellem angstløsende og sederende komponent, en kendsgerning, som især gør disse hidtil ukendte forbindelser værdifulde til behandling af angst, spænding, stress, neuroser og sygeligt aggresiv adfærd. Derved kan de gunstige terapeutiske egenskaber især udnyttes til dagberoligelsesmidler uden ulempen ved en stærk sedation, som ofte fører til en indskrænkning af den vågne tilstand. Desuden har disse hidtil ukend- 8 145930 te forbindelser i forhold til de i den ovennævnte patentansøgning nævnte forbindelser en tydeligt forbedret antikonvulsiv virkning. Endelig udviser disse hidtil ukendte forbindelser i forhold til de i den ovennævnte patentansøgning nævnte forbindelser af lignende struktur en væsentligt gunstigere dosisafstand mellem den angst- og spændingsløsende såvel som antiaggressive komponent og den komponent, som har indflydelse på muskeltonus, en egenskab som ligeledes især er af stor betydning for den ambulante behandling af psykisk syge mennesker.
De anførte hidtil ukendte, uforudsete og dermed overraskende gunstige farmakologiske egenskaber af de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede hidtil ukendte forbindelser bekræftes i det følgende ved beskrivelsen og forklaringen af resultaterne ved dyreforsøg. Til tydeliggørelse af den skildrede sammenhæng medtages som standardstof ved alle forsøgsprocedurer 7-chlor-l-methyl-2-methoxy-methyl-5-(21-chlorphenyl)-1H-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin (i form af dets hydrochlorid) fra den ovennævnte patentansøgning.
Som yderligere sammenligningsstof angives diazepam som sædvanligt brugt middel indenfor lægepraksis.
Beskrivelse af de farmakologiske undersøgelsesmetoder 1. Akut Toxicitet
Den akutte 7 dages toxicitet bestemmes efter engangs indgivning per os og intraperitonealt på den hvide fastende NMRI-mus. Beregningen af LD^0-værdien foregik over EDB ved en probitanalyse (Cavelli-Sforza, Gustav Fischer Verlag, 1964, "Grundbegriffe der Biometrie").
2. Prøvning for antikonvulsive egenskaber a. Metode pentetrazolkrampe
Undersøgelsesstoffeme prøves efter peroral indgivning til grupper på hver 6 mus. 60 minutter efter indgivningen af forsøgsstofferne injiceres pentetrazol subcutant i en dosis på 100 mg/kg. Optræden af kloniske og toniske konvulsioner kontrolleres i en samlet iagttagelsestid på 45 minutter. Prøve 9 145930 stoffernes beskyttelsesvirkning overfor konvulsioner bestemmes i sammenligning med kontrolforsøg. Den effektive dosis ED^q beregnes fra Probit log. doseringskurverne (modificeret efter J.E. Blum et al., Arzneimittel-Forsch. 2£, 377 (1973)).
b. Metode maximalt elektroshock
Prøvestofferne indgives dyrene peroralt. 60 minutter efter indgivningen anbringes elektroder på musenes ører, og der udløses en elektrisk irritation. Man bestemmer den dosis, ved hvilken optræden af toniske kramper i bagextrimiteterne forhindres hos halvdelen af dyrene. Beregningen af ED^q foregår ligeledes ved hjælp af den ovennævnte probitanalyse (modificeret efter J. Swinyard, J. Pharmacol, exptl. Therap. 106, 93 (1952)). De ved de skildrede procedurer opnåede resultater viser forsøgsstoffernes antikonvulsive virkning og er ifølge litteraturen et vigtigt kriterium for bedømmelsen af den kliniske virksomhed som beroligelsesmiddel (A. Suria og E.Costa, Journal de Pharmacologie, Suppl. No.
1, 5, 94 (1974) og G. Zbinden og L.O. Randall, Advances in Pharmacol. 5, 213 (1967)).
3. Prøvning for angstløsende og antiagressiv virksomhed Hæmning af den ved isolation fremkaldte aggresivitet hos mus Før forsøget holdes musene i 4 uger i streng isolation i enkeltbur. Efter denne tid angriber de isolerede mus spontant ikke-isoleret holdte mus, som sættes ind til dem. Prøvestofferne indgives de isolerede mus peroralt, og efter 30 minutter bestemmes den dosis, som fører til en 50% reduktion af den aggressive adfærd (modificeret efter Weischer og Opitz, Arch. int. Pharmacodyn. 193. 252 (1972)).
De med denne forsøgsprocedure opnåede resultater tillader gode tilbageslutninger vedrørende stoffernes angst-, stress- og spændingsløsende egenskaber.
10 145930 4. Prøvning af de muskulotrope egenskaber
Ved "Test de la Traction" indgives musene forsøgsstoffet peroralt. Efter 120 minutter hænges musene med forpoterne på en tynd vandret udspændt tråd. Som ED^Q gælder den dosis, med hvilken nøjagtig halvdelen af dyrene ikke indenfor 5 sekunder også berører tråden med bagpoterne. (¥. Theobald et al., Arzneim. Forsch. 1£, 561 (1967)). Ved denne prøvning vises prøvestoffernes indflydelse på muskeltonus.
5. Prøvning for central-dæmpende egenskaber .(Hexobarbitalsovetidsforlængelse)
Prøvestoffet indgives musene peroralt. Efter 30 minutter får dyrene desuden en i.v. injektion med 64 mg/kg hexobarbital. Tidspunktet for indtagelsen af sideleje fastslås, og varigheden af sidelejet sammenlignes med en kun med hexobarbital behandlet kontrolgruppe. Som EDj^q defineres en dosis, ved hvilken halvdelen af dyrene bibeholder en med faktoren 4 forlænget sidelejetilstand i forhold til kontrolgruppen (G.M. Everett, Nature 177. 1238 (1956)).
De følgende forbindelser blev undersøgt ved de ovenfor beskrevne metoder :
Forbindelse 1 7-brom-l-methyl-2-methoxymethyl-5-(2,-chlor-phenyl)-lH-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin (som hydrochlorid)
Forbindelse 2 7-brom-l-methyl-2-ethoxymethyl-5-(2'-chlor-phenyl)-1H-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin (som hydrochlorid)
Forbindelse 3 7-brom-l-methyl-2methoxymethyl-5- (2' f luorpheny 1) - 1H-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin (som hydrochlorid)
Forbindelse 4 7-brom-l-methyl-2-methoxymethyl-5- (2' -bromphe-nyl)-lH-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin (som hydrochlorid) n 145930
Forbindelse 5 7-brom-l-methyl-2-ethoxymethyl-5- (2 * -bromphenyl) - 1H-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin (som hydro-chlorid)
Forbindelse 6 7-brom-l-methyl-2-propoxymethyl-5-(2,-brom- phenyl)-IH-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin (som hydrochlorid)
Forbindelse 7 7-brom-l-methyl-2-propoxymethyl-5-(2,-chlor-phenyl)-lH-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin (som bydrochlorid)
Forbindelse 8 7-brom-l-methyl-2-isopropoxymethyl-5-(2'chlor- phenyl)-lH-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin (som hydrochlorid)
Standard I 7-chlor-l-methyl-2-methoxymethyl-5-(2,-chlorphe- nyl)-lH-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin (som hydrochlorid)
Standard II 7-chlor-l-methyl-5-phenyl-l,3-dihydro-2H- l,4-benzodiazepin-2-oh (diazepam) I tabel 1 er anført værdierne for toxiciteten og de antikonvul- sive virkninger af de ovenstående forbindelser, fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, i sammenligning med de to standardforbindelser.
12 145930
Tabel 1
Stof LD50 p.o. Pentetrazolkrampe Elektroshock __(mgAg) ED50 (mgAg) ED50 (mg/kg) 1 1578 0,9 3,0 2 >1470 2,2 24,5 .3 ' -1580 0,5 . 5,0 4 ’ 1470 1,3 3,2 5 >1470 1,1 4,8 6 >1470 1,6 9,9 7 >1470 1,5 11,6 8 >1470 0,9 52,7
Standard I 1779 2,0 .26
Standard II 887 0,5 9,0
Tabel 2 giver resultaterne for de anxiolytiske og antiagressive virkningskvaliteter.
Endvidere er anført resultaterne for muskelkoordinationen (test de la traction) og sedationen (hexobarbitalsovetidsforlængelse).
13 145930 i w x)
•Η O P ΙΠ OO
0Μ ΜσιΐΟΐΟΜΐΛ>ί(Λ^ΐΓ\ h irv\-o<tvootno\-v-
Cd <D —- <1 V T- r- -P IQ to •Η Η Λ! rQ CD ^
& M
cd £ g
H U Q) O
Λ'Η ____ fi.
O
H
+>
O
id g ^
-p hO
x . ο σ> κ\ ο ο o oo cm ((J \ ·» Λ fi ·» ·· ^ ·» H hQ <f CO ΚΛ O CM N Ο ΝΛ <r S cotnmcoooc-mio Ο v-< V r- Γ
Xi
CM O
+1 m Η M Q.
cu <d W
P -P
cd EH---- '2 ω s ς* & b0 prSftllflinrl·· Ό 5 π ·*·*#»·»^·*·** *»
MW M<f O in <1 lA to N CO fO
v VO
o h m o p w w Ή
H
Η H
'd x) U b eg (d (d O rCMtC\-tftf\VOt'-CO'13rd
P g C
co 3 cd
• +> P
CO CO
14 145930 I tabel 3 tydeliggøres ved kvotientdarmelsen ED^q hexobarbitalsove-tidsforlængelse/ED^Q isolerede kampmus (=Kvotient 1) samt ved kvotientdannelsen ED^Q test de la traction/ED^Q isolerede kampmus )=Kvotient 2) de hidtil ukendte forbindelsers overlegenhed i afstanden mellem sederende og anxiolytisk komponent såvel som den gunstige relation mellem muskelrelaxation og anxiolytisk virkning.
Denne sammenhæng anskueliggøres yderligere ved at kvotienterne divideres ud så standard 1 = 1.
Tabel 3
Stof Kvotient 1 Kvotient 1 Kvotient 2 Kvotient ^
Standard 1=1 Standard 1=1 1 2 3 4 5 6 7 8 4,9 28,8 28,1 11,7 2 10,2 β0 8,5 3,5 3 0,9 .5,3 5,4 2,3 .
4 0,9 5,3 12,0 5,0 5 1,4 8,2 22,0 9,2 6 .6 1,9 11,2 18,5 ‘7,7 7 1,1 6,5 5,5 2,3 8 0,1 0,7 3,9 1,6
Standard I 0,17 1 .· 2,4 1
Standard Ij 0,42 2,4 1,2 0,5 15 145930
De i tabellerne 1-3 anførte farmakologiske resultater viser meget tydeligt de hidtil ukendte forbindelsers overlegenhed i forhold til standardforbindelserne. De hidtil ukendte forbindelser udviser især overlegne antikonvulsive egenskaber og en tydelig reduktion af de cederende og muskelrelaxerende virkningskomponenter til gunst for de angstløsende og antiagressive egenskaber. De hidtil ukendte forbindelser udmærker sig således ved en ny virkningsprofil og udgør dermed anxiolytica, som er de kendte forbindelser indenfor dette indikationsområde tydeligt overlegne.
Forbindelserne med den almene formel I samt deres farmaceutisk acceptable syreadditionssalte kan således finde anvendelse som lægemidler, f.eks. i form af famaceutiske præparater, som indeholder forbindelser med formlen I eller syreadditionssalte deraf i blanding med et til enteral eller parenteral indgivning egnet, uorganisk eller organisk, inert farmaceutisk bæremateriale, f.eks. vand, gelatine, mælkesukker, stivelse, magnesiumstearat, talcum, planteolier, gummi, polyalkylenglykol,og .vaseline: De farmaceutiske præparater kan foreligge i fast form (f.eks. som tabletter, drageer, suppositorier, kapsler) eller i flydende form (f.eks. som opløsninger, suspensioner eller emulsioner). Eventuelt er de steriliseret og/eller indeholder tilsætningsstoffer,.såsom konserverings-, stabiliserings-, befugtnings- eller emulgeringsmidler, salte til ændring af det osmotiske tryk eller puffere. De kan også yderligere indeholde andre terapeutisk værdifulde stoffer.
De følgende eksempler tjener til nærmere at belyse fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
Eksempel 1 70 g -phenyl-N^-methyl-Ng-(2'-chlorbenzoyl)-2-hydroxy-l,3-diamino- propan opvarmes i 350 ml phosphoroxidchlorid i 2,5 timer under tilbagesvaling. Derefter afdestilleres det overskydende phosphoroxidchlorid i vakuum, remanensen optages i 500 ml chloroform og udrøres godt med 200 g is, 200 ml vand og 200 ml koncentreret natriumhydroxidopløsning. Den organiske fase skilles fra, vaskes neutral med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes. Remanensen udrøres i 3 timer med 250 ml ether, tilsættes 100 g y-lerjord og fil- 16 145930 treres. Efter afdestillation af etheren bliver 50 g råprodukt tilbage, som består af en blanding af 1^6^71-2-01110^1^1171-5-(2^ dilorphen7l)-2,3-dih7dro-lH-l,4-benzodiazepin og l-meth7l-3-chlor- 6-.(2,'-dilorphen7l)-lJ2,3,4-tetrah7dro-l,5-benzodiazocin. Råproduktet optages i 750 ml methanol, hvori der i forvejen er opløst 4 g natrium, og opvarmes i 5 timer under tilbagesvaling. Efter dette tidsrum afdestilleres opløsningsmidlet, remanensen opløses i 250 ml toluen og vaskes neutral med vand. Den organiske fase udrøres godt med 200 g Al^0^ aktivitetstrin II-III, basisk (Standard Fa. Merck) og filtreres. Opløsningsmidlet afdestilleres. Remanensen (43 g), som består af l-meth7l-2-methoxymeth7l-5-(2,-chlorphen7l)-2,3-dih7dro-lH-l,4-benzodiazepin, opløses i 800 ml meth7lenchlorid og opvarmes med 24,5 g N-bromsuccinimid i 24 timer under tilbage svaling. Derefter afdestilleres opløsningsmidlet, og remenensen opløses i en blanding af 125 ml ether og 125 ml toluen. Basen extraheres med en tilstrækkelig mængde fortTndet saltsjrre (20%). Derpå udskilles basen ved tilsætning af koncentreret- natriumltydroxidopløsning og extraheres med 125 ml ether. Ved tilsætning af en opløsning af HC1-gas i ether udfældes itydrochloridet, som omkr7stalliseres fra 150-250 ml ethanol.
Udb7ttet udgør 25,3 g 7-brom-l-meth7l-2-methoxymeth7l-5-(2,-chlor-phen7l)-2,3-dih7dro-lH-l,4-benzodiazepin som h7drochlorid. Smeltepunkt: 193-196°C.
Bromindhold: beregnet: 18,6% fundet: 18,6%
Chlorindhold beregnet: 16,4% fundet: 16,1% Få lignende måde, blot under anvendelse af natrium i ethanol i stedet for i methanol, fremstilles 7-brom-l-meth7l-2-ethoxymeth7l- 5-(2*-chlorphen7l)-2,3-dih7dro-lH-l,4-benzodiazepin (identisk med det i eks. 2 opnåede produkt).
17 145930
Eksempel 2 70 g E^-phenyl-N^-methyl-Ng-(21-chlorbenzoyl)-2-hydroxy-l,3-diami-nopropan opvarmes med 350 ml phosphoroxidchlorid i 2,5 timer under tilbagesvaling. Derpå afdestilleres det overskydende phosphoroxidchlorid, remenensen optages i 400 ml chloroform og udrystes med 400 ml isvand og 200 ml koncentreret natriumhydroxidopløsning.
Chloroformfasen vaskes neutral med vand, tørres med natriumsulfat og inddampes. Remanensen (74,6 g) opløses i 1000 ml methylenchlo-rid og opvarmes med 4l,6 g N-bromsuccinimid i 24 timer under tilbagesvaling. Opløsningsmidlet afdestilleres, og remanensen opløses i en blanding af 250 ml toluen og 250 ml ether. Basen extraheres med fortyndet saltsyre (20%) og overføres ved behandling med koncentreret natriumhydroxidopløsning og toluen i toluenfasen. Toluenfasen filtreres efter tur over 150 g AlgO^ II-III (Standard Fa. Merck) og 150 g Al^O·^ I basisk (Standard Fa. Merck). Efter afdampning af toluenen isoleres 35,5 g af en olieagtig blanding af 7-brom-l-methyl-2-chlormethyl-5-(2 *-chlorphenyl)-2,3-dihydro-lH-l,4 benzo-diazepin og 8-brom-l-methyl-3-chlor-6-(2’-chlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-l,5-benzodiazocin. Blandingen optages i 750 ml ethanol, hvori der i forvejen er opløst 6,5 g natrium, og opvarmes i 24 timer under tilbagesvaling. Derpå afdestilleres ethanolet, remanensen opløses i 300 ml chloroform og vaskes neutral med vand. Den organiske fase skilles fra og tørres med natriumsulfat. Opløsningsmidlet afdestilleres, og remanensen (24 g) filtreres med toluen/chloroform (9:l) over 500 g aluminiumoxid I (Standard Fa. Merck). Efter afdestillation af opløsningsmidlet opløses remanensen i acetone og tilsættes en opløsning af HCl-gas i ether til surreaktion. Derved udskilles hydrochloridet som gult krystallisat, der opsamles og omkrystalliseres fra ethanol (100-200 ml).
Der fås 7-brom-l-methyl-2-ethoxymethyl-5-(2'-chlorphenyl)-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin som hydrochlorid i et udbytte på 15,6 g.
Smeltepunkt: 191-194°C
Bromindhold: beregnet: 18,0% fundet: 18,3%
Chlorindhold: beregnet: 15,9% fundet: 15,6% 18 145930 På lignende måde opnås under anvendelse af en opløsning af natrium i. methanol 7-brom-l-methyl-2-methoxymethyl-5-(2'-chlorphenyl)-2,3-dihydro-lH-1,4-benzodiazepin-hydrochlorid (identisk med produktet fra eksempel 1, smp. 193-196 °C) fra blandingen af 7-brom-l-methyl-2-chlormethyl-5-(2'-chlorphenyl)-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin og 8-brom-l-methyl-3-chlor-6-(2'-chlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1 ,.5-benzodiazocin.
Eksempel 3 70 g N^- (4-bromphenyl)-ϊ^-me thyl-N^-(2'-chlorbenzoyl)-2-hydroxy- 1,3-d.iaminopropan opvarmes i 250 ml phosphoroxidchlorid i 2,5 timer under tilbagesvaling. Derpå afdestilleres det overskydende phosphoroxidchlorid, og remanensen udrøres så længe med 50 ml vand og 500 ml methylisobutylketon, at der udskilles lysende røde krystaller. Krystallerne opsamles og udrøres, som beskrevet i de foregående eksempler, med chloroform i is, vand og natriumhydroxidopløsning. Den fra chloroformfasen udvundne remanens behandles med 200 ml ether og 100 g γ-lerjord. Efter filtrering og afdestillation af opløsningsmidlet opnås en olieagtig remanens (30 g), som består af 7-hrom-l-methyl-2-chlormethyl-5-(2’-chlorphenyl)-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin og 8-brom-l-methyl-3-chlor-6-(2 *-chlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro- 1,5-benzodiazocin. Fra blandingen opnås ligesom i eksempel 2 med en opløsning af natrium i methanol 7-brom-l-methyl-2-methoxy-methyl-5-(2'-chlorphenyl)-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin-hydro-chlorid (identisk med produktet fra eksempel 1, smp. 193-196 °C) eller med natrium i ethanol 7-brom-l-methyl-2-ethoxymethyl-5-(2'-chlorphenyl)-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin-hydrochlorid (identisk med produktet fra eksempel 2, smp. 191-194 °C).
Eksempel 4 250 g W^-methyl-N^-phenyl-N^-(2'-chlorb enzoyl)-2-hydroxy-l,3-diamino-propan opvarmes i 500 ml phosphoroxidchlorid i 4 timer under tilbagesvaling. Man hælder isvand i og extraherer med chloroform. De forenede organiske faser vaskes med natriumhydroxidopløsning, tørres over natriumsulfat og inddampes i vakuum. Der fås 255 g råprodukt, som opløst i 300 ml toluen opvarmes sammen med en opløsning af 50 g natrium i 1,4 1 methanol i 4 timer under tilbagesvaling. Opløsningen inddampes derpå til omkring 800 ml, hældes ud i isvand og extrahe- 19 145930 res med omkring 4 1 methylenchlorid. Efter tørring over natriumsulfat koncentreres opløsningen til omkring 3 1 og opvarmes med 150 g N-bromsuccinimid i 7 timer under tilbagesvaling. Reaktionsopløsningen vaskes med fortyndet natriumhydroxidopløsning, tørres over natriumsulfat og inddampes i vakuum. Remanensen optages i toluen og koncentreres over Y-lerjord. Toluenet afdestilleres, remanensen optages i 2,5 1 acetone, og hydrochloridet udfældes ved indvirkning af HCl-gas. Der opnås 163,5 g 7-brom-l-methyl-2-methoxymethyl-5-(2,-chlorphenyl)-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin-hydrochlorid med smeltepunkt 193-196°C.
Eksempel 5 270 g ^-methyl-Nj - (4' -chlorphenyl)-N2- (2' -chlorbenzoyl)-2-hydroxy- 1.3- diaminopropan indføres under omrøring i 550 ml phosphoroxidchlo-rid. Derpå opvarmes i 4 timer under tilbagesvaling. Reaktionsblandingen får lov til at afkøles til 80°C, hvorpå den hældes ud i isvand og extraheres med methylenchlorid. De forenede organiske faser rystes med natriumhydroxidopløsning, tørres over natriumsulfat og inddampes i vakuum. Der fås 275 g råprodukt, som opvarmes med 330 g natriumacetat i 1,1 1 dimethylformamid i 2 timer ved 130°C. Efter filtrering afdestilleres dimethylformamidet i vakuum, remanensen opløses i 1,2 1 methanol og opvarmes med 240 ml 20% natriumhydroxidopløsning i 30 minutter under tilbagesvaling. Der filtreres, opløsningsmidlet afdestilleres i vakuum, og remanensen hældes ud i 5 1 vand. Det udfældede produkt frasuges, vaskes med vand og omrøres med acetone i 2 timer. Der opnås 112 g 7-chlor-l-methyl-2-hydroxyme-thyl-5-(2’-chlorphenyl)-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin, som omkrystalliseret fra 1 1 isopropanol smelter ved 172-175°C.
Eksempel 6 600 g N-^-methyl-N-^- (4' -chlorphenyl)-N2~ (2' -chlorbenzoyl)-2-hydroxy- 1.3- diaminopropan indføres i 2,6 1 phosphoroxidchlorid, og blandingen opvarmes i 2,5 timer under tilbagesvaling. Det uomsatte overskydende phosphoroxidchlorid afdestilleres, remanensen optages i chloroform og hældes ud i isvand. Chloroformfasen skilles fra, tørres o-ver natriumsulfat og inddampes i vakuum. Remanensen optages i methyl-isobutylketon til krystallisation, og krystallisatet frasuges. Der 20 145930 opnås 7-chlor-l-methyl-2-chlormethyl-5-(21-chlorphenyl)-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-hydrochlorid og 8-chlor-l-methyl-3-chlor-6-(2 *-chlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-l,5-henzodiazocin-hydrochlorid.
Fra moderluden kan yderligere isoleres 131 g af hydrochloridblandin- gen.
125 g af denne blanding i 1,2 1 dioxan og 820 ml vand opvarmes med 880 ml 20% natriumcarbonatopløsning i 1 time under tilbagesvaling. Opløsningsmidlet afdestilléres i vakuum, og den vandige fase extra-heres med chloroform. Chloroformopløsningen tørres over natriumsulfat, inddampes, og den faste remanens udrøres med acetone. Der opnås 68,5 g 7-chlor-l-methyl-2-hydroxymethyl-5- (2' -chlorphenyl) - 2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin med smeltepunkt 172-174°C.
Eksempel 7 151 g N-^-phenyl-N^-methyl-^- (2 ’ -fluorbenzoyl) -2-hydroxy-l, 3-dia-minopropan opvarmes i 430 ml phosphoroxidchlorid i 3 timer under tilbagesvaling. Derpå afdestilleres det overskydende phosphoroxidchlorid i vakuum, remanensen optages i 1000 ml chloroform og udrøres godt med 200 g is, 200 ml vand og 200 ml koncentreret natriumhy-.droxidopløsning. Den organiske fase skilles fra, vaskes neutral med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes. Remanensen udrøres i 3 timer med 500 ml ether, tilsættes 100 g "^-lerjord og filtreres.
Efter afdampning af etheren giver 110 g råprodukt tilbage, som består af en blanding af l-methyl-2-chlormethyl-5-(2,-fluorphenyl)-1H-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin og l-methyl-3-chlor-6-(2*-fluor-phenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l,5-benzodiazocin. Råproduktet optages i 1,5 1 methanol, hvori der i forvejen er opløst 8,9 g natrium, og opvarmes i 5 timer under tilbagesvaling. Efter dette tidsrum afdestil- leres opløsningsmidlet, remanensen opløses i 500 ml toluen og vaskes neutral med vand. Den organiske fase udrøres godt med 200 g A^O^ aktivitetstrin II-III, basisk (Standard Fa. Merck) og filtreres. Opløsningsmidlet afdestilleres.
Remanensen (93 g), som består af l-methyl-2-methoxymethyl-5-(2,-fluorphenyl)-lH-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin, opløses i 1200 ml methylenchlorid og koges med 53 g N-bromsuccinimid i 24 timer under tilbagesvaling. Derefter afdestilleres opløsningsmidlet, og remanen- 21 145930 sen opløses i en blanding af 250 ml ether og 250 ml toluen. Basen extraheres med en tilstrækkelig mængde fortyndet saltsyre (20%).
Derpå udskilles basen ved tilsætning af koncentreret natriumhydroxidopløsning og extraheres med ether (250 ml). Ved tilsætning af en opløsning af HCl-gas i ether udfældes hydrochloridet og omkrystal-liseres fra 200-500 ml ethanol.
Udbyttet udgør 60,2 g 7-brom-l-methyl-2-methoxymethyl-5-(21-fluor-phenyl)-1H-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin som hydrochlorid.
Smeltepunkt: 183-185°C.
Elementaranalyse: beregnet: C = 52,3%; H = 4,6%; N = 6,8%; Br = 19,3%; Cl = 8,6% fundet: C = 52,3%; H = 4,7%; N = 6,4%; Br = 19,4%; Cl = 8,3%
Eksempel 8 70 g N^-phenyl-N^-methyl-Ng-(2 *-chlorbenzoyl)-2-hydroxy-l,3-diamino-propan opvarmes med 350 ml phosphoroxidchlorid i 2,5 timer under tilbagesvaling. Derpå afdestilleres det overskydende phosphoroxidchlorid, remanensen optages i 400 ml chloroform og udrystes med 400 ml isvand og 200 ml koncentreret natriumhydroxidopløsning.
Chloroformfasen vaskes neutral med vand, tørres med· natriumsulfat og inddampes. Remanensen (74,6 g) opløses i 1000 ml methylenchlorid og koges med 4l, 6 g N-bromsuccinimid i 24 timer under tilbagesvaling. Opløsningsmidlet afdestilleres, og remanensen opløses i en blanding af 250 ml toluen og 250 ml ether. Basen extraheres med fortyndet saltsyre (20%) og isoleres ved behandling med koncentreret natriumhydroxidopløsning og toluen. Toluenfasen filtreres over 150 g Al^O^ II-III (Standard Fa. Merck) og 150 g A120^ I basisk (Standard Fa. Merck). Efter afdampning af toluenet isoleres 35,5 g af en olieagtig blanding af 7-brom-l-methyl-2-chlormethyl-5-(2'-chlorphe-nyl)-1H-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin og 8-brom-l-methyl-3-chlor-6-(2’-chlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-l,5-benzodiazocin, som opvarmes med 750 ml isopropanol, hvori der i forvejen er opløst 6,5 g natrium, i 24 timer under tilbagesvaling. Derpå afdestilleres isopropanolet, remanensen opløses i 300 ml chloroform og vaskes neutral med vand.
Den organiske fase skilles fra, tørres med natriumsulfat og opløsnings- _ 145930 22 midlet afdestilleres. Remanensen (24 g) filtreres med toluen/chloro-form (9:1) over 500 g aluminiumoxid I (Standard Fa. Merck). Efter afdestillation af opløsningsmidlet opløses remanensen i acetone og tilsættes en opløsning af HCl-gas i ether til sur reaktion. Derved udskilles hydrochloridet som gult krystallisat, der opsamles og omkrystalliseres fra ethanol (100-200 ml).
Der opnås y-brom-l-methyl^-isopropoxymethyl-S-^1 -chlorphenyl)-lH- 2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin som hydrochlorid i et udbytte på 15,6 g. Smeltepunkt: 189-191°C.
Elementaranalyse: beregnet: C = 52,4%; H = 5,1%; N = 6,1%; Br = 17,4%; Cl = 15,5% fundet: C = 52,6%; H = 5,0%; N = 6,0%; Br = 17,2%; Cl - 15,2%
Som beskrevet i eksemplerne 1-8 fremstilles de i den efterfølgende tabel 4 anførte forbindelser med den almene formel I.
23 145930
Tabel 4 yCH2~OR3 XCh
Nr. r2 gmeltepunkt ^“IT^det % 9 C_Η„ Cl 152-154 Cl = 15,515,5 -5 ‘ (hydrochlorid) Br = 17,4 17,1 10 CH, CF, 128-130 Cl = 7,5 7,5 5 D (hydrochlorid) Br = 16,9 17,2 x 1/2 H20 11 C2H5 CF3 102-104 Br = 18,1 18,3 12 CEL Br 185-187 Cl = 7,5 7,5 -2 (hydrochlorid) Br = 33,7 33,4 13 CpH- Br 154-156 Cl = 7,3 7,2 ^ 5 (hydrochlorid) Br = 32,7 32,8 14 C,H„ Br 143-146 Cl = 7,1 7,3 -3 ' (hydrochlorid) Br = 31,8 31,5 15 CHX J 223-225 Cl = 6,8 6,7 ^ (hydrochlorid) Br = 15,3 15,7 16 CÆ- J 204-207 Cl = 6,6 6,6 (hydrochlorid) Br = 14,9 15,1
Claims (3)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af 2-substituerede 1,4-benzodiaze-piner med den almene formel CEL CEL-øR?'' 1 3
/ 2 L· i 1 Aj/K? 1 2 hvori R betyder hydrogen eller halogen, R betyder hydrogen, halo-gen eller trifluormethyl, og R betyder hydrogen eller alkyl med 1-6 carbonatomer, eller syreadditionssalte deraf, hvorved en acyl-diamin med den almene formel R? r1-V V?-CH,-CH-CH,-MH-C-/V> IV • W 1 21 2 \XJ OH, OH 0 hvori Γ og R' har den ovenstående betydning, omsættes med phosphor-oxidchlorid, kendetegnet ved, at omsætningen foretages med et sådant overskud af phosphoroxidchlorid, at kogetemperaturen af dette sidstnævnte indstilles under hele omsætningen, og at den derved opnåede blanding af forbindelserne med de almene formler ch3 yjH2-ci
^3 C^0H-C1 L R2. I _2 II III
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2520937 | 1975-05-10 | ||
| DE2520937A DE2520937C3 (de) | 1975-05-10 | 1975-05-10 | 7-Brom-1 -methyl^-alkoxymethyl-S-(2-halogenphenyl)-lH-23-dihydro-l,4benzodiazepinderivate, deren Säureadditionssalze und pharmazeutische Präparate |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK205676A DK205676A (da) | 1976-11-11 |
| DK145930B true DK145930B (da) | 1983-04-18 |
| DK145930C DK145930C (da) | 1983-09-26 |
Family
ID=5946275
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK205676A DK145930C (da) | 1975-05-10 | 1976-05-07 | Fremgangsmaade til fremstilling af 2-substituerede 1,4-benzodiazepinderivater eller syreadditionssalte deraf |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JPS51149293A (da) |
| AR (1) | AR209361A1 (da) |
| AT (1) | AT353274B (da) |
| AU (1) | AU498994B2 (da) |
| BE (1) | BE841549A (da) |
| CA (1) | CA1063107A (da) |
| CH (1) | CH626076A5 (da) |
| CS (1) | CS193075B2 (da) |
| DD (1) | DD124600A5 (da) |
| DE (1) | DE2520937C3 (da) |
| DK (1) | DK145930C (da) |
| ES (1) | ES447737A1 (da) |
| FI (2) | FI62072C (da) |
| FR (1) | FR2310765A1 (da) |
| GB (1) | GB1477999A (da) |
| GR (1) | GR60311B (da) |
| HU (1) | HU174020B (da) |
| IL (1) | IL49548A (da) |
| MX (1) | MX3903E (da) |
| NL (1) | NL187631C (da) |
| NO (1) | NO146238C (da) |
| NZ (1) | NZ180812A (da) |
| PH (1) | PH14964A (da) |
| PT (1) | PT65083B (da) |
| SE (1) | SE422938B (da) |
| SU (1) | SU1126209A3 (da) |
| YU (1) | YU117076A (da) |
| ZA (1) | ZA762785B (da) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2720968C2 (de) * | 1977-05-10 | 1986-05-07 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | N↓1↓-Acyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropane und Arzneimittel |
| DE2835708A1 (de) | 1978-08-16 | 1980-03-06 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Neue eckige klammer auf 1,2 eckige klammer zu-anellierte 7-phenyl-1,4-benzodiazepinderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel |
| DE3138769A1 (de) * | 1981-09-30 | 1983-04-14 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | 7-brom-5-(2-halogenphenyl)-1h-2,3-dihydro-1,4- benzodiazepin-verbindungen sowie verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| JP4940065B2 (ja) * | 2007-08-29 | 2012-05-30 | トヨタ紡織株式会社 | グリースの塗布方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2265370C2 (de) * | 1972-05-03 | 1982-12-02 | Kali-Chemie Ag, 3000 Hannover | 6-Phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,5-benzodiazocinderivate |
-
1975
- 1975-05-10 DE DE2520937A patent/DE2520937C3/de not_active Expired
-
1976
- 1976-05-04 CH CH558376A patent/CH626076A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-05-06 SE SE7605200A patent/SE422938B/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-05-06 BE BE166811A patent/BE841549A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-05-07 CS CS763060A patent/CS193075B2/cs unknown
- 1976-05-07 SU SU762356801A patent/SU1126209A3/ru active
- 1976-05-07 AT AT335776A patent/AT353274B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-05-07 HU HU76KA1459A patent/HU174020B/hu unknown
- 1976-05-07 FI FI761284A patent/FI62072C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-05-07 NO NO761581A patent/NO146238C/no unknown
- 1976-05-07 FR FR7613858A patent/FR2310765A1/fr active Granted
- 1976-05-07 DK DK205676A patent/DK145930C/da not_active IP Right Cessation
- 1976-05-08 ES ES447737A patent/ES447737A1/es not_active Expired
- 1976-05-08 GR GR50664A patent/GR60311B/el unknown
- 1976-05-10 IL IL49548A patent/IL49548A/xx unknown
- 1976-05-10 PH PH18415A patent/PH14964A/en unknown
- 1976-05-10 CA CA252,134A patent/CA1063107A/en not_active Expired
- 1976-05-10 ZA ZA762785A patent/ZA762785B/xx unknown
- 1976-05-10 AU AU13779/76A patent/AU498994B2/en not_active Expired
- 1976-05-10 DD DD192758A patent/DD124600A5/xx unknown
- 1976-05-10 NL NLAANVRAGE7604974,A patent/NL187631C/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-05-10 PT PT65083A patent/PT65083B/pt unknown
- 1976-05-10 YU YU01170/76A patent/YU117076A/xx unknown
- 1976-05-10 AR AR263241A patent/AR209361A1/es active
- 1976-05-10 NZ NZ180812A patent/NZ180812A/xx unknown
- 1976-05-10 JP JP51053113A patent/JPS51149293A/ja active Granted
- 1976-05-10 GB GB1919676A patent/GB1477999A/en not_active Expired
- 1976-05-10 MX MX76218U patent/MX3903E/es unknown
-
1981
- 1981-11-19 FI FI813680A patent/FI813680L/fi not_active Application Discontinuation
-
1985
- 1985-07-09 JP JP60149411A patent/JPS61178970A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4098786A (en) | Benzodiazepin derivatives | |
| DK158346B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-amino-5-alkylsulfonyl-o-anisamid-derivater samt 2-methoxy-4-amino-5-alkylsulfonylbenzoesyrer til anvendelse som mellemprodukter ved fremgangsmaaden | |
| FR2554817A1 (fr) | Nouveaux derives de la vinyl-6 furo-(3,4-c)-pyridine ainsi que leur procede de preparation | |
| CN102264733A (zh) | 新型多巴胺d3受体配体，其制备方法及其医药用途 | |
| US4013665A (en) | Antiviral, substituted 1,3-dimethyl-1h-pyrazolo(3,4b)quinolines | |
| JPH0367071B2 (da) | ||
| JPH03218367A (ja) | ナフチルオキサゾリドン誘導体、その製法及びその合成中間体 | |
| US5464860A (en) | N(pyrazol-3-yl) benzamides and pharmaceutical compositions | |
| DK168010B1 (da) | Tetrahydroisoquinolinforbindelser og farmaceutisk middel indeholdende en saadan forbindelse | |
| US3422091A (en) | 5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepine-2(ih)-thione and derivatives thereof | |
| DK145930B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 2-substituerede 1,4-benzodiazepinderivater eller syreadditionssalte deraf | |
| JP2004500324A (ja) | ピペラジン環含有化合物の新規の合成及び結晶化 | |
| DK164551B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af cyclohexylthienyleddikesyreamider eller fysiologisk taalelige syreadditionssalte deraf | |
| DK165981B (da) | Isoxazolderivater, fremgangsmaade til deres fremstilling og laegemidler indeholdende disse forbindelser | |
| DK162999B (da) | Imidazoquinazolinforbindelse samt fremgangsmaade til fremstilling deraf | |
| SU1549480A3 (ru) | Способ получени производных иминотиазолидина или их гидрохлоридов | |
| EP0000452B1 (fr) | Dérivés d'oxadiazole-1,2,4, leur préparation et leur application en thérapeutique. | |
| US4857515A (en) | Certain antihypertensive 1,4-dihydro-6-methyl-5-phosphonic acid-4-aryl-3-carboxylic acid-2-cyano diesters | |
| HU181580B (en) | Process for preparing 1-benzoxepin-5/2h/-one derivatives | |
| US3927015A (en) | 2-(3-Hydroxyaminomethyl-S-triazol-4-yl)benzophenones | |
| US3751412A (en) | 2-amino-1,5-benzodiazocine derivatives | |
| US4399145A (en) | Lactams Compositions and pharmaceutical methods of use | |
| US3740413A (en) | 2-benzimidazolecarboxamides | |
| FI60712C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 6-(m(6-halogennikotinoylamino)fenyl)-eller 6-(m-(6-halogenisonikotinoylamino)fenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo-(2,1-b)tiazol anvaendbar som maskmedel | |
| JPS61268680A (ja) | 新規なイソオキサゾール誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |