FI62072B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande 7-brom-1-metyl-1-alkoximetyl-5-(2-halogenfenyl)-1h-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepiner samt deras syraadditionssalter - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande 7-brom-1-metyl-1-alkoximetyl-5-(2-halogenfenyl)-1h-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepiner samt deras syraadditionssalter Download PDFInfo
- Publication number
- FI62072B FI62072B FI761284A FI761284A FI62072B FI 62072 B FI62072 B FI 62072B FI 761284 A FI761284 A FI 761284A FI 761284 A FI761284 A FI 761284A FI 62072 B FI62072 B FI 62072B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methyl
- dihydro
- bromo
- compounds
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
- C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D245/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D245/04—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D245/06—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
ΓβΙ m>KUULUTUSjULKAISU ΑΟηΊΟ
Jjg&A LBJ (11) UTLÄGGNINGSSKRIFT OZU/Z
(4S) c Patc-ntti "vönn?tfy 10 11 1932 V T V (51) Kv.Mu3/(teAf^ 4 0* '-Q'^ & ^43/16 SUOM I — FI N LAN D (21) P«Mnttlhtk«mu· — Ptt««aM6kning 76l28i (22) HakamltpUvi — AiwBknln|fdag 07.05*76 ^ ^ (23) AlkupUvt—GHtlghttidag 07.05.76 (41) Tullut lulklMkai — Riivit ^ ^
Patentti- ja relciiteri hallitus (44) NlhtivSkslptnon jt kuu(.|ulk*ltun pvm. — ,n n7 oQ
Patent- och registerstyrclsen ' ' Antftkm uttagd och utl.skrlft*n publkarad JU. U f .Od (32)(33)(31) atuoikaut — Baitrd prtorltat 10.05.75
Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken
Tyskland(DE) P 2520937·^ (71) Kali-Chemie Aktiengesellschaft, Postfach 2 20, Hans-Böcklerallee 20, 3 Hannover 1, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Wolfgang Milkowski, Burgdorf, Renke Budden, Hannover, Siegfried Funke, Hannover, Rolf Hiischens, Hannover, Hans Liepmann, Hannover, Werner Stuhmer, Eldagsen, Horst Zeugner, Hannover, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken lyskland(DE) (TM Oy Borenius & Co Ab (5M Menetelmä terapeuttisesti vaikuttavien 7 _hromi-l-metyyli-1-alkoksi- metyyli-5-(2-halogeenifenyyli)-lH-2,3-dihydro-l,H-bentsodiatsepiinien sekä niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeutiskt verkande 7-brom-l-metyl-l-alkoximetyl-5--(2-halogenfenyl)-lH-2,3-dihydro-l,U-benzodiazepiner samt deras syra-additionssalter
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien terapeuttisesti vaikuttavien 7-bromi-1-metyyli-2-alkoksimetyyli-5-(2-halogeenifenyyli)-1 H-2,3-dihydro-l ,H-bentsodiatsepiinien, joiden yleinen kaava on CH.
I 0 CHrtOR
samoin kuin niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, jolloin kaavassa X tarkoittaa kloori-, bromi- tai fluoriatomia ja R tarkoittaa ryhmää, jossa on 1...3 C-atomia.
Kaavan I mukaiset yhdisteet kuuluvat DE-patenttijulkaisun 2.221.558 yleisen kaavan I ja DE-patenttijulkaisun 2.353.160 yleisen kaavan II
2 62072 raukaisten yhdisteiden piiriin. Näissä patenttijulkaisuissa ei kuitenkaan ole yhtään sellaista yhdistettä mainittu, joka kuuluisi keksinnön mukaisen yleisen kaavan I piiriin. Näin ollen DE-patenttijulkaisussa 2.353.160 ei ole esitetty yhtään 7-asemassa bromilla substituoitua yhdistettä. DE-patenttijulkaisussa 2.221.558 on mainittu yksi ainoa 7-bromi-substituoitu yhdiste, joka kuitenkin on 5-fenyylirenkaassa substituoiraaton ja 2-aseraassa substituoitu kloorimetyyliryhmällä.
Keksinnön mukaisesti näitä uusia yhdisteitä voidaan valmistaa siten, että a) kaavan Ia ch3 I ch2or _-/H2 <tr' mukainen yhdiste, jossa X ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, bromataan bromausaineella, kuten esimerkiksi N-bromisukkinimidillä, tai
b) yleisten kaavojen II ja III
CH3 ch3
i ch9ci I
Br "^Λ; =n x x
Ui1 LJI
mukaisten yhdisteiden seos, joissa kaavoissa X tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan sopivassa liuottimessa korotetussa lämpötilassa aikaiialkoksidien kanssa, 3 62072 jonka jälkeen kaavan I mukaisen yhdisteen happoadditiosuolasta haluttaessa valmistetaan vapaa, kaavan I mukainen emäs hydrolysoimalla tai saadusta vapaasta, kaavan I mukaisesta emäksestä valmistetaan sen happoadditiosuola saattamalla yhdiste reagoimaan hapon kanssa.
Yleisten kaavojen II ja III mukaisten yhdisteiden lähtöyhdisteinä voidaan käyttää yleisen kaavan Y N-CH2-CH-CH2-NH-C- Iv CH3 oh o mukaisia asyylidiamiineja, joissa Y tarkoittaa vety- tai bromiatomia ja R2 tarkoittaa samaa kuin edellä. Ne saatetaan reagoimaan P0Cl3:n kanssa määrättyjen reaktiolämpötilojen vallitessa ja mahdollisesti sopivien liuottimien ollessa läsnä joko yleisen kaavan II tai yleisen kaavan III mukaisiksi yhdisteiksi.
DE-patenttijulkaisuista 2.221.558 ja 2.353.160 tunnetuilla yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, joista mainittakoon kouristuksia vastustavat, rauhoittavat ja lihasjännityksiä alentavat samoin kuin ahdistusta ja aggressioita lieventävät vaikutukset, joiden ansiosta näitä yhdisteitä voidaan käyttää rauhoittavina, hypnoottisina ja antiepileptisinä lääkkeinä.
Nyt on kuitenkin todettu, että bromiatomin sisällyttäminen 7-asemaan aikaansaa uusia yhdisteitä, jotka yllätyksellisesti uuden, edullisen vaikutusprofiilinsa takia eroavat tähän asti nimenomaan tunnetuista yhdisteistä, joiden bentsodiatsepiinirungon 7-asemassa on klooriatomi, tai joiden 2-asemassa on 2-kloorimetyyliryhmä. Niinpä on näille uusille yhdisteille, samalla kun niillä on samaa suuruusluokkaa oleva hyvä myrkyllisyys, erikoisen selvä ahdistusta lieventävän ja rauhoittavan komponentin välinen selvä annostusero, minkä ansiosta uusia yhdisteitä on pidettävä arvokkaina, varsinkin ahdistuksen, jännityksen, stressin, neuroosien ja sairaalloisen aggressiivisen käyttäytymisen hoidossa. Tällöin voidaan erikoisesti päiväsaikana soveltuvana rauhoittavana lääkkeenä käyttää hyödyksi edullisia terapeuttisia ominaisuuksia ilman voimakkaan rauhoittumisen aiheuttamaa haittaa, joka usein johtaa hereil-läolotilan muuttumiseen. Lisäksi on uusilla yhdisteillä, edellä maini 62072 tuissa patenttijulkaisuissa nimenomaan mainittuihin yhdisteisiin verrattuna, selvästi parantunut kouristuksia vastustava vaikutus. Lisäksi on uusilla yhdisteillä, verrattuna edellä mainituissa patenttijulkaisuissa selitettyihin, samankaltaisen rakenteen omaaviin yhdisteisiin oleellisesti edullisempi ahdistusta ja jännitystä lievittävän samoin kuin antiaggressiivisen komponentin ja lihasjänteyteen vaikuttavan komponentin välinen annostusero, mikä ominaisuus myös on varsin merkityksellinen psyykkisesti sairaiden ihmisten avohoidossa.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden edellä esitetyt uudet odottamattomat ja täten yllättävät edulliset farmakologiset ominaisuudet havainnollistetaan seuraavassa eläinkokeellisten tulosten perusteella. Selitetyn tosiseikan selventämiseksi esitetään tällöin samalla myös standardi-yhdisteenä kaikissa kokeissa edellä mainitussa DE-patenttijulkaisussa 2.353.1 60 esitetty 7-kloori-1-metyyli-2-metoksimetyyli-5-(2'-kloori-fenyyli)-1H-3,2-dihydro-1,4-bentsodiatsepiini (hydroklcridinaan). Toisena vertailuyhdisteena esitetään "diazepam" lääkintäkäytön yleisimpänä aineena.
Farmakologisten tutkimusmenetelmien selitys 1) Akuuttinen myrkyllisyys
Akuuttinen 7 päivän myrkyllisyys määritetään antamalla valkoisille, selvässä tilassa oleville NMRI-hiirille kokeiltavaa yhdistettä kerran suun kautta ja vatsaontelon sisäisesti. LD^-arvojen laskenta tapahtuu EDV:n välityksellä koetulosten analyysin perusteella (Cavelli-Sforza, Gustav Fischer Verlag, 1964, Grundbegriffe der Biometrie. Kapitel 10, pp. 1 53 .. .1 90 ) .
2) Kouristuksia vastustavien ominaisuuksien kokeilu a) Pentetratsolilla aiheutettuun kouristukseen perustuva menetelmä
Tutkittavia yhdisteitä kokeillaan suun kautta annettuina 6 hiiren ryhmiä käyttäen. 60 minuuttia sen jälkeen, kun kokeiltavia yhdisteitä on annettu, ruiskutetaan pentetratsolia ihonalaisesti 100 mg/kg suuruisena annoksena. Nykimäkouristusten ja jänteyskouristusten esiintymistä tarkkaillaan kaikkiaan 45 minuutin aikana. Kokeiltavien yhdisteiden suojavaikutus kouristuksiin nähden määritetään vertailuna tarkistus-kokeisiin. Tehollinen ED^g-annos lasketaan koetulosten perusteella 5 62072 logaritmisista annostuskäyristä (muunnettu menetelmästä, jonka ovat esittäneet J.E. Blum et ai., Arzneimittel-Forsch. , 2_3 , 3 77 (1973) ).
b) Maksimaaliseen sähköshokkiin perustuva menetelmä
Kokeiltavia yhdisteitä annetaan eläimille suun kautta. 60 minuuttia antamisen jälkeen kiinnitetään hiirien korviin elektrodit ja laukaistaan sähköarsytys. Määritetään se annos, joka estää jänteyskouristus-ten esiintymisen takaraajoissa puolessa eläinmäärässä. ED^-arvo lasketaan samoin edellä mainitun koetuloksiin perustuvan analyysin avulla (muunnettu menetelmästä, jonka on esittänyt J. Swinyard, J. Pharmacol. Exptl. Therap. 106, 93 (1952) ).
Edellä selitettyjen menetelmien perusteella saadut tulokset osoittavat kokeiltavien yhdisteiden kouristuksia vastustavan vaikutuksen ja mitä on kirjallisuuden mukaan pidettävä tärkeänä kriteerinä, kun arvostellaan yhdisteiden kliinistä tehokkuutta rauhoittavina lääkkeinä (A. suria und E. Costa, Journal de Pharmacologie, Suppl. No 1, 5, 94 (1974) ja G. Zbinden ja L.O. Randall. Advances in Pharmacol. _5, 213 (1967) ).
3) Ahdistusta lieventävän ja aggressiivisuutta vastustavan vaikutuksen kokeilu
Eristämisellä aiheutetun aggressiivisuuden estyminen hiirissä:
Ennen koetta hiiriä pidetään neljä viikkoa tarkasti eristettyinä erillis-häkeissä. Tämän ajan kuluttua eristettyinä pidetyt hiiret spontaanisti hyökkäävät niiden joukkoon pantujen ei-eristettyinä pidettyjen hiirien kimppuun. Kokeiltavia yhdisteitä annetaan eristetyille hiirille suun kautta, ja määritetään 30 minuutin jälkeen annos, joka johtaa aggressiivisen käyttäytymisen 50-prosenttiseen alenemiseen (muunnettu menetelmästä, jonka ovat esittäneet Weischer ja Opitz, Arch. int. Pharma-codyn. , 1_95 , 252 (1 972) ).
Näiden kokeiden avulla saatujen tulosten perusteella voidaan tehdä hyviä johtopäätöksiä yhdisteiden ahdistusta, stressiä ja jännitystä lieventävistä ominaisuuksista.
62072 s H) Lihasvetoon kohdistuvien ominaisuuksien kokeilu
Vetokokeessa annetaan hiirille kokeiltavaa yhdistettä suun kautta.
120 minuutin kuluttua hiiret ripustetaan etujaloistaan, ohuen, vaaka-suorasti kiristetyn langan varaan. ED^-arvona on se annos, jolla puolet eläimistä ei viiden sekunnin kuluessa kosketa lankaa myös takajaloillaan (W. Theobald et ai. Arzneim. Forsch. 1_7, 561 (1 967 ) ). Tässä kokeessa kokeillaan kokeiltavien yhdisteiden vaikutusta lihas-jänteyteen.
5) Keskushermostoa vaimentavien ominaisuuksien kokeilu
Kokeiltavaa yhdistettä annetaan hiirille suun kautta ja 30 minuutin kuluttua ruiskutetaan eläimiin lisäksi laskimonsisäisesti 64· mg/kg "heksobarbitalia". Todetaan ajankohta, jolloin eläin asettuu kyljelleen, ja kyljellään oloajan pituutta verrataan tarkistusryhmään, jota on käsitelty tuotteella "heksobarbital". ED5Q-arvona määritetään annos, jolla puolet eläimistä pysyttää kertoimella 4 pidentyneen kyljellään-makuuasentonsa, tarkistusryhmään verrattuna (J. W. Kemp, M. Tannhauser, E. A. Swinyard, Arch, int. Pharmacodyn. 193 (1971), 37...47).
Edellä selitettyjen menetelmien avulla tutkittiin seuraavia yhdisteitä:
Yhdiste 1 7-bromi-1-metyyli-2-metoksimetyyli-5-(2-klooritenyyli)- 1H-2,3-dihydro-1,4-bentsodiatsepiini (hydrokloridina) Yhdiste 2 7-bromi-1-metyyli-2-etoksimetyyli-5-(2-kloorifenyyli)- 1H-2,3-dihydro-1,4-bentsodiatsepiini (hydrokloridina) Yhdiste 3 7-bromi-1-metyyli-2-metoksimetyyli-5-(2-fluorifenyyli)- 1H-2,3-dihydro-1,4-bentsodiatsepiini (hydrokloridina) Yhdiste 4 7-bromi-1-metyyli-2-metoksimetyyli-5-(2-bromifenyyli)- 1H-2,3-dihydro-1,4-bentsodiatsepiini (hydrokloridina) Yhdiste 5 7-bromi-1-metyyli-2-etoksimetyyli-5-(2-bromifenyyii)- 1H-2,3-dihydro-1,4-bentsodiatsepiini (hydrokloridina) Yhdiste 6 7-bromi-1-metyyli-2-propoksimetyyli-5-(2-bromifenyyli)- 1H-2,3-dihydro-1,4-bentsodiatsepiini (hydrokloridina) Yhdiste 7 7-bromi-1-metyyli-2-propoksimetyyli-5-(2-kloorifenyyli)- 1H-2,3-dihydro-1,4-bentsodiatsepiini (hydrokloridina) Yhdiste 8 7-bromi-1-metyyli-2-isopropoksimetyyli-5-(2-kloori- fenyyli-1H-2,3-dihydro-1,4-bentsodiatsepiini (hydrokloridina) 7 62072
Standardi I 7-kloori-1 -metyyli-2-metoksimetyyli-5*-(2-kloorifenyyii)-1H-2,3-dihydro-1,4-bentsodiatsepiini (hydrokloridina) Standardi II 7-kloori-1-metyyli-5-fenyyli-1,3-dihydro-2H-1,4-bentsodiatsepiini-1 -oni ("diazepam'*).
Seuraavaan taulukkoon 1 on merkitty edellä mainittujen keksinnönmukais-ten yhdisteiden myrkyllisyys ja kouristuksia vastustavat vaikutukset, verrattuina molempiin mainittuihin standardiyhdisteisiin.
Taulukko 1
Yhdiste Suun kautta Pentetratsoli- Sähköshokki Εϋ&0 LD50 (mg/kg) kouristus ED5Q (mg/kg) __(mg/kg)_ 1 1578 0,9 3,0 2 > 1470 2,2 24,5 3 1580 0,5 5,0 4 1470 1,3 3,2 5 > 1470 1,1 4,8 6 > 1470 1,6 9,9 7 > 1470 1,5 11,6 8 > 1470 0,9 52,7
Standardi 11779 2,0 26
Standardi II 887 0,5 9,0
Seuraavaan taulukkoon 2 on merkitty ahdistusta lieventävien ja aggressiivisuutta alentavien vaikutusten tulokset.
Edelleen on taulukkoon 2 merkitty lihaskoordinointia (vetokoe) ja rauhoittumista ("hexobarbital"in avulla aiheutetun nukkumisajan pidentyminen) koskevat tulokset: 8 62072
Taulukko 2
Eristetty Vetokoe Heksobarbitalin avulla
Yhdiste tappelevia ED-Q aiheutetun nukkumisajan hiiriä pidentyminen ED50 (mg/kg) mS/k« 1 3,1 87 15,2 2 4,1 34,9 41,9 3 1 0,7 58,3 1 0,6 4 5,2 63,0 4,6 5 4,5 100,0 6,2 6 5,5 102,0 10,5 7 3,1 1 7,0 3,4 8 7,7 30,0 0,9
Standardi I 68 163 11,7
Standardi II 3,6 4,2 1,5
Taulukkoon 3 on merkitty a) osamäärä, joka saadaan jakamalla hekso-barbitaalin avulla aikaansaadun nukkumisajan pidentymisen ED^-arvo eristettyjen, tappelevien hiirien EDgg-arvolla = osamäärä 1, sekä b) osamäärä, joka saadaan jakamalla vetokokeen EDgQ-arvo eristettyjen, tappelevien hiirien EDgg-arvolla = osamäärä 2. Näillä osamäärillä selvennetään uusien yhdisteiden paremmuutta rauhoittavien ja ahdistusta lieventävien komponenttien välisenä annostuserona samoin kuin lihaksia rentouttavan vaikutuksen ja ahdistusta lieventävän vaikutuksen välinen edullinen suhde.
Tätä tosiseikkaa havainnollistavat lisäksi c) tulokset, jotka saadaan asettamalla standardi 1=1.
9 62072
Taulukko 3
Yhdiste Osa- Osamäärä 1 Osa- Osamäärä 2 _määrä 1_Standardi 1 = 1 määrä 2 Standardi 1 = 1 1 4,9 28,8 28,1 11 ,7 2 10,2 60 8,5 3,5 3 0,9 5,3 5,4 2,3 4 0,9 5,3 12,0 5,0 5 1,4 8,2 22,0 9,2 6 1,9 11,2 18,5 7,7 7 1,1 6,5 5,5 2,3 8 0,1 0,7 3,9 1 ,6
Standardi I 0,17 1 2,4 1
Standardi II 0,42 2,4 1,2 0,5
Taulukoissa 1...3 esitetyt farmakologiset tulokset osoittavat sangen selvästi keksinnön mukaisesti valmistettujen uusien yhdisteiden ylivoimaisuuden standardiyhdisteisiin verrattuna. Uusilla kaavan I yhdisteillä on erikoisesti ylivoimaisia kouristuksia vastustavia vaikutuksia sekä rauhoittavien ja lihaksia rentouttavien vaikutus-komponenttien selvä pieneneminen ahdistusta lieventävien ja aggressiivisuutta vastustavien ominaisuuksien eduksi. Uusilla kaavan I yhdisteillä on täten uusi vaikutusprofiili, ja ne edustavat täten jännitystä lieventäviä tuotteita, jotka ovat selvästi ylivoimaisia tämän indikaatioalueen tunnettuihin yhdisteisiin verrattuna.
Yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä samoin kuin niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisia happoadditioyhdisteitä voidaan täten käyttää lääkkeinä, jotka sisältävät kaavan I mukaisia yhdisteitä tai niiden happoadditioyhdisteitä sekoitettuina ruoansulatuskanavan ulkopuolisesta tai ihonalaisesti annettaviksi soveltuviin epäorgaanisiin tai orgaanisiin inertteihin farmaseuttisiin kantimiin, joista mainittakoon vesi, gelatiinit, maitosokeri, tärkkelys, magnesiumstearaatti, talkki, kasvisöljyt, kumi, polyalkyleeniglykolit, vaseliini jne. Farmaseuttiset valmisteet voivat esiintyä kiinteässä muodossa (esim. tabletteina, drageina, peräpuikkoina, kapseleina) tai nestemäisessä muodossa (esim. liuoksina, suspensioina tai emulsioina). Nämä valmisteet ovat mahdollisesti steriloituja, ja/tai ne sisältävät lisäaineita, kuten säilöntä-, stabiloimis-, kostutus- tai emulgoimisaineita, ja 10 62072 edelleen suoloja osmoottisen paineen tai puskurivaikutuksen muuttamiseksi. Ne voivat sisältää myös muita terapeuttisesti arvokkaita aineita.
Keksinnön mukaisten reaktioiden avulla voidaan yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet saada vapaina emäksinä joko suoraan reaktioseoksesta tai tunnetulla tavalla happoadditioyhdisteistä, sopivasti hydroklori-deista, hydrolysoimalla ja käyttämällä emäksiä, esim. natriumhydroksi-dia, natriumkarbonaattia, ammoniakkiliuosta. Käyttämällä lähtöyhdis-teinä vapaita emäksiä voidaan haluttuja happoadditioyhdisteitä valmistaa soveltamalla tunnettuja kemiallisia menetelmiä.
Siinä tapauksessa, että yhdisteitä tullaan käyttämään välituotteina muiden yhdisteiden valmistukseen tai mihinkä tahansa muuhun ei-farma-seuttiseen tarkoitukseen, ei suolojen myrkyllisyydellä tai myrkyttö-myydellä ole merkitystä. Siinä tapauksessa, että yhdisteitä tullaan käyttämään farmaseuttisiin tarkoituksiin, muutetaan ne sopivasti myrkyttömiksi happoadditioyhdisteiksi.
Sopivien myrkyttömien happoadditioyhdisteiden valmistukseen käytettävät hapot ovat sellaisia, jotka yhdessä vapaiden emästen kanssa muodostavat suoloja, joiden anionit terapeuttisina annoksina ovat ihmiselle vaarattomia niin, että emästen hyödylliset fysiologiset ominaisuudet eivät tule kyseenalaisiksi happokomponettien sivuvaikutusten takia. Suolojen valmistamiseksi saatetaan emäkset reagoimaan laskettujen orgaanisten tai epäorgaanisten happomäärien kanssa veteen sekoittuvassa liuottimessa, kuten etanolissa tai isopropanolissa, jolloin suolat eristetään haihduttamalla ja jäähdyttämällä, tai saatetaan emäkset reagoimaan hapon ylimäärän kanssa veteen sekoittumattomassa liuottimessa kuten dietyylieetterissä tai di-isopropyylieetterissä, jolloin haluttu suola välittömästi erottuu. Esimerkkeinä mainittakoon, että tällaisia orgaanisia happoadditiosuoloja voidaan muodostaa maleiini-, fumaari-, bentsoe-, askorbiini-, meripihka-, metaanisulfoni-etikka-, propioni-, viini-, sitruuna-, maito-, omena-, sykloheksaani-sulfamiini-, p-aminobentsoe-, tolueenisulfoni-, glutamiini- tai stea-riinihapon kanssa. Epäorgaanisia suoloja voidaan muodostaa esim. suola-, bromi-, vety-, rikki-, sulfamiini-, fosfori- tai typpihapon kanssa.
11 62072
Yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden ei-myrkyllisten suolojen käyttäminen farmaseuttisissa valmisteissa antaa emäksiin verrattuna sen edun, että suolat yleensä ovat vesiliukoisia.
Esimerkki 1 7-bromi-1-metyyli-2-metoksimetyyli-5-(2-kloorifenyyli)-2,3-dihydro-1H-1,4-bentsodiatsepiini-hydrokloridi
Keitetään 70 g N.j-fenyyli-N.|-metyyli-^-i 2-klooribentsoyyli)-2-hydroksi-1,3-diaminopropaania 350 ml:ssa fosforioksikloridia 2,5 tuntia palautustislausta soveltaen. Tämän jälkeen ylimääräinen fosfori-oksikloridi poistetaan alipaineessa tislaamalla, jäännös otetaan 500 ml:aan kloroformia, lisätään siihen 200 g jäätä, 200 ml vettä ja 200 ml konsentroitua natronlipeää ja sekoitetaan perusteellisesti. Orgaaninen faasi erotetaan, pestään vedellä neutraaliksi, kuivataan natrium-sulfaatin avulla ja haihdutetaan. Jäännös lisätään 250 ml:aan eetteriä ja sekoitetaan 3 tuntia, minkä jälkeen lisätään 100 g γ-savea ja suodatetaan. Eetteri poistetaan tislaamalla, jolloin jäljelle jää 50 g raakatuotetta, joka on 1-metyyli-2-kloorimetyyli-5-(2-kloorifenyyli)- 2.3- dihydro-1H-1,4-bentsodiatsepiinin ja 1-metyyli-3-kloori-6-(2-kloorifenyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-1,5-bentsodiatsosiinin seosta. Raaka-tuote otetaan 750 ml:aan metanolia, johon tätä ennen on liuotettu 4 g natriumia, minkä jälkeen keitetään 5 tuntia palautustislausta soveltaen. Tämän jälkeen liuotin poistetaan tislaamalla, jäännös liuotetaan 250 ml:aan tolueenia ja pestään vedellä neutraaliksi. Orgaaninen faasi sekoitetaan perusteellisesti 200 g:aan AljOgia, aktiviteettiaste II-III, emäksinen (Standardi Fa. Merck) ja suodatetaan. Liuotin poistetaan tislaamalla. Saadaan 43 g jäännöstä, joka on 1-metyyli-2-metoksi-metyyli-5-(2-kloorifenyyli)-2,3-dihydro-1H-1,4-bentsodiatsepiinia, joka liuotetaan 800 ml:aan metyleenikloridia, lisätään 24,5 g N-bromi-sukkinimidia ja keitetään 24 tuntia palautustislausta soveltaen. Tämän jälkeen liuotin poistetaan tislaamalla ja jäännös liuotetaan seokseen, jossa on 125 ml eetteriä ja 125 ml tolueenia. Emäs uutetaan riittävällä määrällä laimennettua suolahappoa (20%). Tämän jälkeen emäs erotetaan lisäämällä konsentroitua natronlipeää ja uutetaan 125 ml:11a eetteriä. Lisätään suolahappokaasun eetteriliuosta, jolloin hydroklo-ridi saostuu ja kiteytetään uudelleen 150...250 ml:sta etanolia.
Saadaan 25,3 g 7-bromi-1-metyyli-2-metoksimetyyli-5-(2-kloorifenyyli)- 2.3- dihydro-1H-1,4-bentsodiatsepiinia hydrokloridina. Sulamispiste 193...196 °C.
12 62072
Bromipitoisuus: laskettu» 18,6% todettu 18,8%
Klooripitoisuus: laskettu 16,4% todettu 16,1%
Samalla tavoin voidaan käyttämällä natriumia etanolissa metanolin asemesta valmistaa 7-bromi-1-metyyli-2-etoksimetyyli-5-(2-kloori-fenyyli)-2,3-dihydro-1H-1,4-bentsodiatsepiinia (samaa kuin esimerkin 2 mukaan valmistettu tuote).
Esimerkki 2 7-bromi-1-metyyli-2-etoksimetyyli-5-(2-kloorifenyyli)-2,3-dihydro-1H-1,4-bentsodiatsepiini hydrokloridina
Keitetään 70 g N^-fenyyli-N1~metyyli-N2-(2-klooribentsoyyli)-2-hydroksi-1,3-diaminopropaania 350 ml:ssa fosforioksikloridia 2,5 tuntia palautustislausta soveltaen. Tämän jälkeen ylimääräinen fosfori-oksikloridi poistetaan tislaamalla, jäännös otetaan 400 ml:aan kloroformia ja ravistetaan 40 ml:11a jäävettä ja 200 ml:11a konsentroitua natronlipeää. Kloroformifaasi pestään vedellä neutraaliksi, kuivataan natriumsulfaatin avulla ja haihdutetaan. Saadaan 74,6 g jäännöstä, joka liuotetaan 100 ml:aan metyleenikloridia, minkä jälkeen lisätään 41,6 g N-bromisukkinimidia ja keitetään 24 tuntia palautustislausta soveltaen. Liuotin poistetaan tislaamalla ja jäännös liuotetaan seokseen, jossa on 250 ml tolueenia ja 250 ml eetteriä. Emäs uutetaan laimennetulla suolahapolla (20%) ja käsitellään sitä konsentroidulla natronlipeällä ja tolueenilla niin, että se siirtyy tolueeni-faasiin. Tämä tolueenifaasi suodatetaan vuoron perään käyttämällä 150 g Αΐ2θ2 II-III (Standard Fa. Merck) ja 150 g AljOj I, emäksinen (Standard Fa. Merck). Tolueeni haihdutetaan, jolloin jäljelle jää 35,5 g öljymäistä seosta, joka on 7-bromi-1-metyyli-2-kloorimetyyli- 5-(2-kloorifenyyli)-2,3-dihydro-1H-1,4-bentsodiatsepiinia ja 8-bromi-1-metyyli-3-kloori-6-(2-kloorifenyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-1,5-bentso-diatsosiinia. Seos otetaan 750 ml:aan etanolia,johon tätä ennen on liuotettu 6,5 g natriumia, minkä jälkeen keitetään 24 tuntia palautustislausta soveltaen. Tämän jälkeen etanoli poistetaan tislaamalla, jäännös liuotetaan 300 ml:aan kloroformia ja pestään neutraaliksi vedellä. Orgaaninen faasi erotetaan ja kuivataan natriumsulfaatin avulla. Liuotin poistetaan tislaamalla, jolloin saadaan 24 g jäännöstä, joka suodatetaan tolueenin ja kloroformin 9:1 seoksen avulla 13 62072 käyttämällä 50Q g alumiinioksidia I. Liuotin poistetaan tislaamalla, minkä jälkeen jäännös liuotetaan asetoniin ja lisätään siihen suola-happokaasun eetteriliuosta, kunnes reaktio muuttuu happameksi. Tällöin hydrokloridi erottuu keltaisena kristallisaattina, joka otetaan talteen ja kiteytetään uudelleen 100...200 ml:sta etanolia.
Saadaan 15,6 g 7-bromi-1-metyyli-2-etoksimetyyli-5-(2-kloorifenyyli- 2,3-dihydro-1H-1,4-bentsodiatsepiinia hydrokloridina.
Sulamispiste: 191...194 °C Bromipitoisuus: 18,0% laskettu 18,3% todettu
Klooripitoisuus: laskettu 15,9% todettu 15,6%
Samalla tavoin valmistetaan käyttämällä natriumin metanoliliuosta 7-bromi-1-metyyli-2-metoksimetyyli-5-(2-kloorifenyyli)-2,3-dihydro-1H-1,4-bentsodiatsepiinia seoksesta, jossa on 7-bromi-1-metyyli-2-kloorimetyyli-5-(2-kloorifenyyli)-2,3-dihydro-1H-1,4-bentsodiatse-piinia ja 8-bromi-1-metyyli-3-kloori-6-(2-kloorifenyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-1,5-bentsodiatsosiinia.
Esimerkki 3 7-bromi-1-metyyli-2-metoksimetyyli- ja 7-bromi-1-metyyli-2-etoksi-metyyli-5-(2-kloorifenyyli)-2,3-dihydro-1H-1,4-bentsodiatsepiini
Keitetään 70 g -(4-bromifenyyli)-N^-metyyli-N2~(2-klooribentsoyyli)- 2- hydroksi-1,3-diaminopropaania 250 ml:ssa fosforioksikloridia 2,5 tuntia palautustislausta soveltaen. Tämän jälkeen ylimääräinen fosfori-oksikloridi poistetaan tislaamalla, ja jäännös sekoitetaan 50 ml:aan vettä ja 500 ml:aan metyyli-isobutyyliketonia niin kauan, että kirkkaan punaiset kiteet ovat erottuneet. Kiteet kootaan ja sekoitetaan edellisissä esimerkeissä selitetyllä tavalla kloroformin, jään, veden ja natronlipeän kanssa. Kloroformifaasista saatua jäännöstä käsitellään 200 ml:11a eetteriä ja 100 g:lla γ-savea. Sen jälkeen, kun on suodatettu ja liuotin on poistettu tislaamalla, saadaan 30 g öljymäistä jäännöstä, joka on 7-bromi-1-metyyli-2-kloorimetyyli-5-(2-kloori-fenyyli)-2,3-dihydro-1H-1,4-bentsodiatsepiinia ja 8-bromi-1-metyyli- 3- kloori-6-(2-kloorifenyyli)-1 ,2,3,4-tetrahydro-1,5-bentsodiatsosiinia. Seoksesta voidaan samalla tavoin kuin esimerkissä 2 natriumin metanoli-liuoksen avulla saada 7-bromi-1-metyyli-2-metoksimetyyli-5-(2-kloori- fenyyli)-2,3-dihydro-1H-1 ,4-bentsodiatsepiinia, vast, natriumin etanoliliuoksen avulla 7-bromi-1-metyyli-2-etoksimetyyli-5-(2-kloori- fenyyli)-2,3-dihydro-1H-1,4-bentsodiatsepiinia.
m 62012
Esimerkki 4 7-bromi-1-metyyli-2-metoksimetyyli-5-(2-kloorifenyyli)-2, 3-dihydro-1,4-bentsodiatsepiini
Keitetään 250 g N<j-metyyli-N^-fenyyli-N2-(2-klooribentsoyyli)-2-hydroksi-1,3-diaminopropaania 500 ml:ssa fosforioksikloridia 4 tuntia palautustislausta soveltaen. Reaktioseos kaadetaan jääveteen ja uutetaan kloroformilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään natronlipeäl-lä, kuivataan natriumsulfaatin avulla ja haihdutetaan alipaineessa. Saadaan 255 g raakatuotetta, joka liuotetaan 300 ml:aan tolueenia ja lisätään liuokseen, jossa on 50 g natriumia 1,4 ml:ssa metanolia ja keitetään 24 tuntia palautustislausta soveltaen. Liuos haihdutetaan tämän jälkeen noin 800 ml tilavuuteen, kaadetaan jääveteen ja uutetaan noin 4 1:11a metyleenikloridia. Tämän jälkeen liuos kuivataan natriumsulfaatin avulla ja konsentroidaan noin 3 litraan sekä lisätään 150 g N-bromisukkinimidia ja keitetään 7 tuntia palautustislausta soveltaen. Reaktioliuos pestään laimennetulla natronlipeällä, kuivataan natriumsulfaatin avulla ja haihdutetaan alipaineessa. Jäännös otetaan tolueeniin ja suodatetaan γ-saven avulla. Tolueeni poistetaan tislaamalla, jäännös otetaan 2,5 l:aan asetonia ja hydrokloridi saostetaan johtamalla reaktioseokseen HCl-kaasua. Saadaan 163,5 g 7-bromi-1-metyyli-2-metoksimetyyli-5-(2-kloorifenyyli)-2,3-dihydro-1H-1,4-bentsodiatsepiinia, sulamispiste 193...196 °C.
Esimerkki 5 7-bromi-1-metyyli-2-metoksimetyyli-5-(2-fluorifenyyli)-2,3-öihydro-1,4-bentsodiatsepiini-hydrokloridi
Keitetään 1 51 g -fenyyli-N^ -metyyli-N2-( 2-fluoribentsoyyli)-2-hydroksi-1,3-diaminopropaania 430 ml:ssa fosforioksikloridia 3 tuntia palautustislausta soveltaen. Tämän jälkeen ylimääräinen fosforioksi-kloridi poistetaan alipaineessa tislaamalla, jäännös otetaan 1000 ml: aan kloroformia ja sekoitetaan perusteellisesti seokseen, jossa on 1QQQ g jäätä, 200 ml vettä ja 200 ml väkevää natronlipeää. Orgaaninen faasi erotetaan, pestään vedellä neutraaliksi, kuivataan natriumsulfaatin avulla ja haihdutetaan. Jäännös lisätään 500 ml:aan eetteriä ja 1 5 62072 sekoitetaan 3 tuntia, minkä jälkeen lisätään 100 g γ-savea ja suodatetaan. Eetteri haihdutetaan, jolloin jäännöksenä saadaan 110 g raaka-tuotetta, joka seoksena sisältää 1-metyyli-2-kloori-metyyli-5-(2-fluorifenyyli)-1H-2,3-dihydro-1,4-bentsodiatsepiinia ja 1-metyyli-3-kloori-6-( 2-fluorifenyyli)-1 »2,3 ,4-tetrahydro-1 ,5-bentsodiatsosiinia. Raakatuote liuotetaan 1,5 l:aan metanolia, johon tätä ennen on liuotettu 8,9 g natriumia, ja keitetään 5 tuntia palautustislausta soveltaen. Tämän jälkeen liuotin poistetaan tislaamalla, jäännös liuotetaan 500 ml:aan tolueenia ja pestään vedellä neutraaliksi. Orgaaninen faasi sekoitetaan perusteellisesti 200 g:aan A^O^, aktiviteettiaste II-III, emäksinen (Standard Fa. Merck), minkä jälkeen suodatetaan. Liuotin poistetaan tislaamalla.
Saadaan 93 g jäännöstä, joka on 1-metyyli-2-metoksimetyyli-5-(2-fluorifenyyli)-1H-2,3-dihydro-1,4-bentsodiatsepiinia, joka liuotetaan 1200 ml:aan metyleenikloridia, minkä jälkeen lisätään 53 g N-bromi-sukkinimidia ja keitetään 24 tuntia palautustislausta soveltaen. Tämän jälkeen liuotin poistetaan tislaamalla ja jäännös liuotetaan seokseen, jossa on 250 ml eetteriä ja 250 ml tolueenia. Emäs uutetaan riittävällä määrällä laimennettua suolahappoa (20%). Tämän jälkeen lisätään konsentroitua natronlipeää, jolloin emäs saostuu ja uutetaan eetterillä (250 ml). Lisäämällä suolahappokaasun eetteriliuosta saatetaan hydro-kloridi saostumaan, ja se kiteytetään uudelleen 200...300 mi:sta etanolia.
Tuotoksena saadaan 60,2 g 7-bromi-1-metyyli-2-metoksimetyyli-5-(2-fluorifenyyli)-1H-2,3-dihydro-1,4-bentsodiatsepiinia hydrokloridina. Sulamispiste: 183...185 °C Alkuaineanalyysi:
Laskettu: C = 52,3%; H = 4,6%; N = 6,8%; Br = 19,3%; Cl = 8,6%
Todettu: C = 52,3%; H = 4,7%; N = 6,4%; Br = 19,4%; Cl = 8,3%
Esimerkki 6 7-bromi-1-metyyli-2-isopropoksimetyyli-5-(2-kloorifenyyli)-2,3-dihydro- 1,4-bentsodiatsepiini-hydrokloridi
Keitetään 70 g -fenyyli-N^-metyyli-^-i2-klooribentsoyyli)-2-hydroksi- 1,3-diaminopropaania 350 mlrssa fosforioksikloridia 2,5 tuntia palautustislausta soveltaen. Tämän jälkeen ylimääräinen fosforioksikloridi poistetaan tislaamalla, jäännös otetaan 400 ml:aan kloroformia ja 1 6 62072 ravistetaan 400 ml:lla jäävettä ja 200 ml:11a konsentroitua natron-lipeää. Kloroformifaasi pestään vedellä neutraaliksi, kuivataan natri-umsulfaatin avulla ja haihdutetaan. Saadaan 74,6 g jäännöstä, joka liuotetaan 1000 ml:aan metyleenikloridia, ja lisätään 41,6 g N-bromi-sukkinimidia, minkä jälkeen keitetään 24 tuntia palautustislausta soveltaen. Liuotin poistetaan tislaamalla ja jäännös liuotetaan seokseen, jossa on 250 ml tolueenia ja 250 ml eetteriä. Emäs uutetaan laimennetulla suolahapolla (20%) ja eristetään käsittelemällä sitä konsentroidulla natronlipeällä ja tolueenilla. Tolueenifaasi suodatetaan 150 g:lla A^Og II-III (Standard Fa. Merck) ja 150 g: 11a A^O^ I, emäksinen (Standard Fa. Merck). Tolueeni haihdutetaan, jolloin saadaan 35,5 g öljymäistä seosta, joka on 7-bromi-1-metyyli-2-kloori-metyyli-5-(2-kloorifenyyli)-1H-2,3-dihydro-1,4-bentsodiatsepiinia ja 8-bromi-1-metyyli-3-kloori-6-(2-kloorifenyyli)-1, 2,3,4-tetrahydro- 1,5-bentsodiatsosiinia. Seosta keitetään 750 ml:ssa isopropanolia, johon tätä ennen on lisätty 6,5 g natriumia, 24 tuntia palautustislausta soveltaen. Tämän jälkeen isopropanoli poistetaan tislaamalla, jäännös liuotetaan 300 ml:aan kloroformia ja pestään vedellä neutraaliksi. Orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan natriumsulfaatin avulla ja liuotin poistetaan tislaamalla. Saadaan 24 g jäännöstä, joka suodatetaan tolueenin ja kloroformin avulla (9:1) käyttämällä 500 g alumiinioksidia I (Standard Fa. Merck). Liuotin poistetaan tislaamalla, minkä jälkeen jäännös liuotetaan asetoniin ja lisätään suolahappo-kaasun eetteriliuosta, kunnes reaktio on hapan. Tällöin hydrokloridi erottuu keltaisena kristallisaattina, joka kootaan ja kiteytetään uudelleen 100...200 ml:sta etanolia.
Saadaan 15,6 g 7-bromi-1-metyyli-2-isopropoksimetyyli-5-(2-kloori-fenyyli)-1 H-2,3-dihydro-1,4-diatsepiinia hydrokloridina.
Sulamispiste: 189...191,5 °C Alkuaineanalyysi:
Laskettu: C = 52,4%; H = 5,1%; N = 6,1%; Br = 17,4%; Cl = 15,5% Todettu: C = 52,6%; H = 5,0%; N = 6,0%; Br = 17,2%; Cl = 15,2%
Seuraavassa taulukossa esitettyjä, yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa esimerkeissä 1...6 selitetyllä tavalla.
Taulukko 4 17 62072
Esim. Alkuaineanalyysi no_R_X Sulamispiste °C _Laskettu % Todettu % ~ 7 C-Η- Cl 152... 154 Cl= 15,5 15,5 (hydrokloridi) Br= 17,4 17,1 8 CHo Br 185...187 Cl= 7,5 7,5 (hydrokloridi) Br= 33,7 33,4 9 C9H, Br 1 54 ...1 56 Cl= 7,3 7,2 (hydrokloridi) Br= 32,7 32,8 10 C3H7 Br 1 43 ...1 46 Cl= 7,1 7,3 (hydrokloridi) Br= 31,8 31,5
Claims (2)
1. Menetelmä terapeuttisesti vaikuttavien 7-bromi-1-metyyli-2-alkoksimetyyli-5-(2-halogeenifenyyli)-1 H-2,3-dihydro-1,4-bentsodiatse-piinien, joiden yleinen kaava on CH3 | CH.-OR (!) 0" samoin kuin niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, jolloin kaavassa X tarkoittaa kloori-, bromi- tai fluoriatomia ja R tarkoittaa alkyyliryhmää, jossa on 1...3 C-atomia, tunnettu siitä, että a) kaavan Ia ch3 | ch2or Οζ Jn2 Cla> mukainen yhdiste, jossa X ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, bromataan bromausaineella kuten esimerkiksi N-bromisukkinimidilla, tai b) yleisten kaavojen II ja III 19 62072 “*3 CH3 I CH0C1 I N rtf^ 1 N- CH0 . xx λ tr Br C^N ör C-Ν' 2 ό-1 &' II III mukaisten yhdisteiden seos, joissa kaavoissa X tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan sopivassa liuottimessa korotetussa lämpötilassa alkalialkoksidien kanssa, jonka jälkeen kaavan I mukaisen yhdisteen happoadditiosuolasta haluttaessa valmistetaan vapaa, kaavan I mukainen emäs hydrolysoimalla tai saadusta vapaasta kaavan I mukaisesta emäksestä valmistetaan sen happo-additiosuola saattamalla yhdiste reagoimaan hapon kanssa.
1. Förfarande för framställning av terapeutiskt verkande 7-brom-i-metyl-2-alkoximetyl-5-(2-halogenfenyl)-1 H-2,3-dihydro-1,4-bensodiaze-piner med den allmänna formeln ch3 I CH,-0R XX K U)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI813680A FI813680L (fi) | 1975-05-10 | 1981-11-19 | Foerfarande foer framstaellning av 1-metyl-2-alkoximetyl-5-fenyl-1h-2,3-dihydro-1,4-bensodiazepin-derivat |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2520937A DE2520937C3 (de) | 1975-05-10 | 1975-05-10 | 7-Brom-1 -methyl^-alkoxymethyl-S-(2-halogenphenyl)-lH-23-dihydro-l,4benzodiazepinderivate, deren Säureadditionssalze und pharmazeutische Präparate |
| DE2520937 | 1975-05-10 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI761284A FI761284A (fi) | 1976-11-11 |
| FI62072B true FI62072B (fi) | 1982-07-30 |
| FI62072C FI62072C (fi) | 1982-11-10 |
Family
ID=5946275
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI761284A FI62072C (fi) | 1975-05-10 | 1976-05-07 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande 7-brom-1-metyl-1-alkoximetyl-5-(2-halogenfenyl)-1h-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepiner samt deras syraadditionssalter |
| FI813680A FI813680L (fi) | 1975-05-10 | 1981-11-19 | Foerfarande foer framstaellning av 1-metyl-2-alkoximetyl-5-fenyl-1h-2,3-dihydro-1,4-bensodiazepin-derivat |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI813680A FI813680L (fi) | 1975-05-10 | 1981-11-19 | Foerfarande foer framstaellning av 1-metyl-2-alkoximetyl-5-fenyl-1h-2,3-dihydro-1,4-bensodiazepin-derivat |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JPS51149293A (fi) |
| AR (1) | AR209361A1 (fi) |
| AT (1) | AT353274B (fi) |
| AU (1) | AU498994B2 (fi) |
| BE (1) | BE841549A (fi) |
| CA (1) | CA1063107A (fi) |
| CH (1) | CH626076A5 (fi) |
| CS (1) | CS193075B2 (fi) |
| DD (1) | DD124600A5 (fi) |
| DE (1) | DE2520937C3 (fi) |
| DK (1) | DK145930C (fi) |
| ES (1) | ES447737A1 (fi) |
| FI (2) | FI62072C (fi) |
| FR (1) | FR2310765A1 (fi) |
| GB (1) | GB1477999A (fi) |
| GR (1) | GR60311B (fi) |
| HU (1) | HU174020B (fi) |
| IL (1) | IL49548A (fi) |
| MX (1) | MX3903E (fi) |
| NL (1) | NL187631C (fi) |
| NO (1) | NO146238C (fi) |
| NZ (1) | NZ180812A (fi) |
| PH (1) | PH14964A (fi) |
| PT (1) | PT65083B (fi) |
| SE (1) | SE422938B (fi) |
| SU (1) | SU1126209A3 (fi) |
| YU (1) | YU117076A (fi) |
| ZA (1) | ZA762785B (fi) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2720968C2 (de) * | 1977-05-10 | 1986-05-07 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | N↓1↓-Acyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropane und Arzneimittel |
| DE2835708A1 (de) | 1978-08-16 | 1980-03-06 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Neue eckige klammer auf 1,2 eckige klammer zu-anellierte 7-phenyl-1,4-benzodiazepinderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel |
| DE3138769A1 (de) * | 1981-09-30 | 1983-04-14 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | 7-brom-5-(2-halogenphenyl)-1h-2,3-dihydro-1,4- benzodiazepin-verbindungen sowie verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| JP4940065B2 (ja) * | 2007-08-29 | 2012-05-30 | トヨタ紡織株式会社 | グリースの塗布方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2221558C2 (de) * | 1972-05-03 | 1982-12-02 | Kali-Chemie Ag, 3000 Hannover | 5-Phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepine und ihre Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
-
1975
- 1975-05-10 DE DE2520937A patent/DE2520937C3/de not_active Expired
-
1976
- 1976-05-04 CH CH558376A patent/CH626076A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-05-06 BE BE166811A patent/BE841549A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-05-06 SE SE7605200A patent/SE422938B/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-05-07 HU HU76KA1459A patent/HU174020B/hu unknown
- 1976-05-07 FR FR7613858A patent/FR2310765A1/fr active Granted
- 1976-05-07 AT AT335776A patent/AT353274B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-05-07 NO NO761581A patent/NO146238C/no unknown
- 1976-05-07 FI FI761284A patent/FI62072C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-05-07 CS CS763060A patent/CS193075B2/cs unknown
- 1976-05-07 SU SU762356801A patent/SU1126209A3/ru active
- 1976-05-07 DK DK205676A patent/DK145930C/da not_active IP Right Cessation
- 1976-05-08 GR GR50664A patent/GR60311B/el unknown
- 1976-05-08 ES ES447737A patent/ES447737A1/es not_active Expired
- 1976-05-10 ZA ZA762785A patent/ZA762785B/xx unknown
- 1976-05-10 JP JP51053113A patent/JPS51149293A/ja active Granted
- 1976-05-10 DD DD192758A patent/DD124600A5/xx unknown
- 1976-05-10 IL IL49548A patent/IL49548A/xx unknown
- 1976-05-10 AU AU13779/76A patent/AU498994B2/en not_active Expired
- 1976-05-10 YU YU01170/76A patent/YU117076A/xx unknown
- 1976-05-10 AR AR263241A patent/AR209361A1/es active
- 1976-05-10 PH PH18415A patent/PH14964A/en unknown
- 1976-05-10 MX MX76218U patent/MX3903E/es unknown
- 1976-05-10 GB GB1919676A patent/GB1477999A/en not_active Expired
- 1976-05-10 NZ NZ180812A patent/NZ180812A/xx unknown
- 1976-05-10 PT PT65083A patent/PT65083B/pt unknown
- 1976-05-10 CA CA252,134A patent/CA1063107A/en not_active Expired
- 1976-05-10 NL NLAANVRAGE7604974,A patent/NL187631C/xx not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-11-19 FI FI813680A patent/FI813680L/fi not_active Application Discontinuation
-
1985
- 1985-07-09 JP JP60149411A patent/JPS61178970A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4098786A (en) | Benzodiazepin derivatives | |
| FI84821B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara, i synnerhet pao det centrala nervsystemet inverkande 5h-2,3-bensodiazepin-derivat. | |
| AU569537B2 (en) | Novel 1-piperazinecarboxamide derivatives | |
| FI62072B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande 7-brom-1-metyl-1-alkoximetyl-5-(2-halogenfenyl)-1h-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepiner samt deras syraadditionssalter | |
| US3422091A (en) | 5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepine-2(ih)-thione and derivatives thereof | |
| US3131178A (en) | Process for producing s-phenyl-l | |
| FI69836B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4-fenyl-1,3-bensodiazepinderivat | |
| US3703525A (en) | Triazolo(1,5-a)(1,4)benzodiazepine derivatives | |
| US3546212A (en) | Oxidation of benzodiazepines with ruthenium tetroxide | |
| US4170649A (en) | 1,4-Benzodiazepine derivatives, pharmaceutical compositions thereof, and process for their preparation | |
| US3754000A (en) | Derivatives of 3-aminocarbonyl-2-oxazolidinone and their process of preparation | |
| US3757008A (en) | Sses for preparing same 1 - (carboxyl-heteroalkyl) - 1,4-benzodiazepine derivatives and proce | |
| CS207398B2 (en) | Method of making the derivates of the benzodiazepine | |
| US3687941A (en) | 2-iminobenzodiazepine derivatives | |
| US3828039A (en) | 2-amino-thieno(2,3-e)(1,4)diazepine compounds | |
| US3504013A (en) | N-substituted glycine derivatives | |
| FI56385C (fi) | Metod foer framstaellning av bl a som lugnande laekemedel anvaendbara s-triazolo(1,5-a)(1,4)bensodiazepinderivat | |
| US3462418A (en) | Preparation of 1,4-benzodiazepin-2-one-4-oxide from 2-lower alkoxy-1,4-benzodiazepine-4-oxide | |
| KR100330658B1 (ko) | 1-[2-(치환된비닐)]-5h-2,3-벤조디아제핀유도체 | |
| US3312688A (en) | Process for preparing 2-aminobenzodiazepines | |
| US3968230A (en) | Compositions containing benzodiazepindiones and method of use | |
| US3970645A (en) | 1,4-Benzodiazepine derivative | |
| US4185102A (en) | 1,2-Dihydro-6-phenyl-1H,4H-imidazobenzodiazepin-1-ones | |
| Abuel-Magd et al. | NEW 1, 4-DISUSTITUTED-6-HYDROXYPERHYDRO-1, 4-DIAZEPINE2, 3-DIONE DERIVATIVES | |
| US4134976A (en) | 1,2-Dihydro-6-phenyl-1H,4H-imidazobenzodiazepin-1-ones |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired | ||
| MA | Patent expired |
Owner name: KALI-CHEMIE AKTIENGESELLSCHAFT |