FI69836B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4-fenyl-1,3-bensodiazepinderivat - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4-fenyl-1,3-bensodiazepinderivat Download PDF

Info

Publication number
FI69836B
FI69836B FI793062A FI793062A FI69836B FI 69836 B FI69836 B FI 69836B FI 793062 A FI793062 A FI 793062A FI 793062 A FI793062 A FI 793062A FI 69836 B FI69836 B FI 69836B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
solution
mixture
ether
hydrochloride
methyl
Prior art date
Application number
FI793062A
Other languages
English (en)
Other versions
FI793062A (fi
FI69836C (fi
Inventor
Lawrence Leo Martin
Charles Anthony Crichlow
Manfred Worm
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of FI793062A publication Critical patent/FI793062A/fi
Priority to FI841814A priority Critical patent/FI72117C/fi
Publication of FI69836B publication Critical patent/FI69836B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI69836C publication Critical patent/FI69836C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/04—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/29—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C211/44—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring
    • C07C211/49—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring having at least two amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/58—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/78—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/80—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C07C233/13—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/18—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/35—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/36—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/59—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/66—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/48—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atom of at least one of the oxyimino groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/62—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups esterified
    • C07C251/64—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups esterified by carboxylic acids
    • C07C251/66—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups esterified by carboxylic acids with the esterifying carboxyl groups bound to hydrogen atoms, to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

\·<ΜγΑ rB1 KUULUTUSjULKAISU
™ “1) UTLÄGGNINGSSKRIFT 07 0 00 C (45) Patentti myönnetty ~ (51) Kv.lk.*/lnt.CI.‘ C 07 0 243/04 SUOMI FINLAND (21) Patenttihakemus Patentansökning 793062 (22) Hakemispäivä - Ansökningsdag 03.10.79 ^ ^ (23) Alkupäivä — Giltighetsdag -|q (41) Tullut julkiseksi — Hiivit offentlig q£ qq
Patentti- ja rekisterihallitus Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm. - ' , 9 '
Patent- och registerstyrelsen ! Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad i \ \ z.. Oz) (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begärd priori te t 05.10.78 USA(US) 948896 (71) Hoechst Aktiengesel1schaft, 6230 Frankfurt/Main 80, Saksan liitto- tasava1ta-Förbundsrepub 1iken Tyskland(DE) (72) Lawrence Leo Martin, Lebanon, New Jersey,
Charles Anthony Crichlow, Somerville, New Jersey, USA(US) ,
Manfred Worm, Wiesbaden, Saksan 1iittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (74) Oy Kolster Ab (54) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 4-fenyy1i-1,3-bentso-diatsepiinijohdannais ten valmistamiseksi - Förfarande för framstä11 ning av nya terapeutiskt användbara 4-fenyI-1,3~bensodiazepinderivat
Tämä keksintö koskee menetelmää uusien 4-fenyyli-1,3-bent-sodiatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi, jotka ovat käyttökelpoisia masennustiloja ehkäisevinä, kivuntunnetta turruttavina ja kouristuksia ehkäisevinä aineina ja joilla on kaava I
Χ"ίΛ J-i i - V---\ θ~Υπ jossa R on vety tai alempi alkyyli, on vety, C^_2“alkyyli» C^_6-sykloalkyyli-C^_3-alkyyli tai fenyyli-C1_2~alkyyli, X on vety tai kloori, Y on vety, kloori, fluori, C^_3~alkyyli tai C^_3~ alkoksi ja n on 1 tai 2, sekä niiden fysiologisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
69836
Rodriguez ym. esittävät US-patenttijulkaisussa 3 681 340, jossa käsitellään 1,3-bentsodiatsepiineja , että yhdisteillä, joilla on kaava -N Rl Q N-b jossa on vety, vapaa tai eetteröity Oli tai SH, amino tai ali-faattinen, aralifaattinen tai aromaattinen ryhmä; on vety tai asyyli, alifaattinen, aralifaattinen tai aromaattinen ryhmä; niiden N-oksideilla ja kvaternäärisillä yhdisteillä ja suoloilla on keskushermostojärjestelmää rauhoittavia ja sepelvaltimoa laajentavia vaikutuksia.
Uusilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä on parempi masentuneisuutta ehkäisevä aktiivisuus kuin US-patenttijulkaisusta 3 681 340 tunnetuilla yhdisteillä.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että yhdiste, jolla on kaava II
NH? X X il R1
• --. . ·' ·. I1 II
- nCH2 - CU - N - Il 6--· jossa Rp X, Y ja n merkitsevät samaa kuin edellä, syklisoidaan yhdisteellä, jolla on kaava
C0HcO 2 5 I
C H 0-C-R 25 I
C2H5° jossa R merkitsee samaa kuin edellä.
Tämä syklisointi suoritetaan happo-katalyytin, kuten kloo-rivetyhapon etanoliliuoksen, läsnäollessa lämpötilan ollessa 25°C:n li 69836 3 ja reaktioseoksen kiehumislämpötilan välillä.
Optimiolosuhteet riippuvat lähtöaineista, liuottimista, katalyyteistä ja muista reakt .iokomponenteista, minkä ilmenee selvemmin alla esitetyistä esimerkeistä.
Optisia antipodeja voidaan valmistaa suorittamalla erottaminen tavanomaisin erottavin ainein, kuten optisesti puhtailla viini- ja sulfonihapoilla, tai syntesoimalla optisesti puhtaista läh-töyhdisteistä.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistetut fysiologisesti hyväksyttävät suolat ovat happoadditiosuoloja, joita voidaan valmistaa epäorgaanisista hapoista, kuten suolahaposta, bromivetyhaposta, rikkihaposta, typpihaposta, fosforihaposta ja perkloorihaposta, samoin kuin orgaanisista hapoista, kuten viinihaposta, sitruunahaposta, etikkahaposta, meripihkahaposta, male iinihaposta, fumaarihaposta ja oksaalihaposta.
Keksinnön mukaisssa menetelmässä käytettävät lähtöaineet voidaan valmistaa seuraavan reaktiosarjän mukaisesti, jossa k, , X, Y ja n ovat aikaisemmin määriteltyjä, ellei toisin ole mainittu.
a) 2-(2-nitrofenyyl.i)asetofenoni, joka on kaavan 111 mukainen ·· no2
X --ji iT
v-ch9-c=o 111
ÖY
- n muutetaan oksiimiksi, joka on kaavan IV mukainen
NO
X---p IV
^ ch2-c=noh — ^n millä tahansa sopivilla alan tunnetulla menetelmällä. Ensisijaiseen menetelmään sisältyy asetofenonin kiehuttaminen etyylialko- 69836 holin, vesipitoisen natriumasetaat in ja hydroksyyi.i ami j nin seoksessa.
b) Kaavan IV mukainen yhdiste asyloidaan etikkahappoanhyd-ridillä, jolloin saadaan vastaavaa oksiimiaseLaattaa, jonka kaava on , no9
* “Γ f II
\ CH_C=N0CC1I_ v
X
j h c) Kaavan V mukainen yhdiste pe Iki s te! ääri varovaisesti, jolloin saadaan vastaavan ?-ni Lro-^ -f enyyl 1 f ene tyyl iartiiin ia , joka on kaavan VI mukainen ^ NO,, x - jf' 2
CH CIINII VI
O-Yn Tässä vaiheessa käytettävän pelkistysaineen on sovelluttava yhteen fenyyli-nitroryhmän kanssa. Ensisijainen ori diboraani. Lisäksi tämä pelkistys suoritetaan liuottimen, kuten tetrahydro-furaanin läsnäollessa ja alhaisessa lämpötilassa noin 0°C:ssa - noin 30°C:ssa tai ympäristön lämpötilassa.
d) Kaavan VI mukaista yhdistettä pelkistetään edelleen, jolloin saadaan vastaava 2 -am.ino-Ok.-f enyylif enetyyliami inia , joka on kaavan II mukainen yhdiste, jossa R-^ on vety nh2
CH CHNH
ό-.
69836
Ensisijaiseeen pelkistysmenetelmään sisältyy hydraus palladiumilla hiili-katalyytillä tai Adams'in katalyytillä. Muutkin kemialliset pelkistysmenetelmät ovat käyttökelpoisia kuten tinan ja kloorivetyhapon käyttö.
e) Kaavan VI mukainen yhdiste muutetaan millä tahansa alan tunnetulla menetelmällä vastaavaksi amidiksi, jonka kaava on NO, xOC f1 if \ CH2-C-NH-C-R2 V11
Yn jossa R on vety, CH^ tai C’ H, . Tämä konversio suoritetaan sopival-Z o z o la karboksyylihappoanhydridillä tai halogenidilla sopivan liuottimen läsnäollessa. Lisäksi, ollessa vety, ensisijaisena mene telmänä on seka-anhydridi-menetelmä, jossa käytetään etikkahappo-anhydridin ja muurahaishapon seosta lämpötilan ollessa noin 0°-100°C sopivan liuottimen kuten bentseenin yhteydessä.
f) Kaavan VII mukainen yhdiste pelkistetään edellä esitetyn vaiheen c menetelmän mukaisella tavalla, jolloin saadaan vastaavaa N-alkyyli-Ok-fenyyli-2-nitrofenyylietyyliamiinia, jonka kaava on . ,N0 >-0C fi
CH ,-CH-N-H VIII
jossa on alkyyli.
g) Kaavan VIII mukainen yhdiste pelkistetään edellä esitetyn vaiheen d menetelmän mukaisella tavalla, jolloin saadaan vastaavaa N-alkyyli-2-amino-X-fenyylifenetyyliamiinia, jonka kaava on 69836 6 NH2
X-+ J
CH - CH-NIIF! II
2 J 1
Γ>-Y
\ ' n
Kalkissa edellä esitetyissä reaktiovaiheissa optimiolosuhteet riippuvat lähtöaineista, liuottimista, katalyyteistä ja muista reaktiokomponenteista, mikä ilmenee selvemmin alla esitetyistä esimerkeistä.
Uusien kaavan I mukaisten yhdisteiden käyttökelpoisuutta nisäkkäiden masennustilojen hoidossa osoittaa niiden kyky ehkäistä tetrabentasiinilla aiheutettua masentuneisuutta hiirillä /.International Journal of Neuropharmacology 8 (1969) 737, standardin mukainen käyttökelpoinen masentuneisuutta ehkäisevien aineiden ominaisuuksien määritysmenetelmä. Täten, esimerkiksi, sekä vatsaontelon sisäisesti annettu annos 1,5 mg kehon painon kiloa kohden että suun kautta annettu annos 2,1 mg kehon painon kiloa kohden 4,5-di.hydro-2 ,3-di-metyyli-4-fenyyli-3H-l,3-bentsodiatsepiini-hydrokloridia ehkäisevät 50 %:sesti tetrabenatsiinilla aiheutettua masentuneisuutta hiirillä. Tätä määritysmenetelmää käytettäessä samanlainen ehkäisyvaikutus ilmenee myös annettaessa suun kautta 9,7 mg kehon painon kiloa kohden 4,5-dihydro-3-metyyli-4-fenyyli-3li-l,3-bentsodiätsepiini-hydrokloridia ja vatsaontelon sisäisesti 20 mg kehon painon kiloa kohden 4,5-dihydro-4-fenyyli-3H-l,3-bentsodiätsepiini-hydrokloridia. Lopuksi vatsaontelon sisäisesti annetun annoksen ollessa 20 mg kehon painon kiloa kohden 4,5-dihydro-2-metyyli-4-fenyyli-3H-l,3-bentsodiatsepiini-hydrokloridia ehkäisyarvoksi saadaan tätä määritystä käytettäessä 30 %. Nämä arvot osoittavat, että tämän keksinnön yhdisteet olisivat käyttökelpoisia masentuneisuutta ehkäisevinä aineina nisäkkäillä kun niitä annetaan määrin 0,01- 100 mg kehon painon kiloa kohden päivässä.
Kun keksinnön mukaisella menetelmillä saatujen uusien yhdisteiden (yhdisteet ©) masentuneisuutta ehkäisevää aktiivisuutta verrattiin edellä mainitussa kokeessa tunnettujen yhdisteiden (yhdis- li 7 69836 teet φ) vastaavaan aktiivisuuteen, todettiin että uudet yhdisteet @olivat huomattavasti aktiivisempia kuin ko. tunnetut yhdisteet φ. Saadut tulokset ilmenevät seuraavasta taulukosta.
Taulukko: Vertallukoetulokset
Yhdiste Annos Masentuneisuutta ehkäisevä (mg/kg) aktiivisuus (Masentuneisuuden ____prosentuaalinen estyminen) 4.5- dihydro-2,4-di- 20 30 fenyyli-3-metyyli-3II- 20 38 1.3- bentsodiatsepiini® 4.5- dihydro-2,3-di- 20 100 metyyli-4-fenyyli-3H<-.
• · .(2) 1.3- bentsodiatsepnni>·^ 4.5- dihydro-3-metyyli- 20 70 4-fenyyli-3H-l,3-bent- sodiatsepiini© 4.5- dihydro-4-fenyyli- 20 50 3H-l,3-bentsodiatsepiinj^____ 4.5- dihydro-2,4-di- 20 0 fenyyli-3H-l,3- bentsodiatsepiini^ 4.5- dihydro-4-fenyyli- 20 50 3H-1,3-bentsodiatsepiini®_______ 4.5- dihydro-4-(3,4- 20 0 dimetoksifenyyli) - 3- metyyli-2-fenyyli-3H-^ 1.3- bentsodiatsepiini^ 4-(4-kloorifenyyli-4,5- 20 33 dihydro-3-metyyli-2-fe- nyyli-1,3-bentsodiatsepiinr^ 4.5- dihydro-2,3- 20 100 dimetyyli-4-(4-fluori- fenyyli)-3H-l,3- bentsodiatsepilni^_______ 8 69836
Taulukko: Vertailukoetulokset (jatkoa)
Yhdiste Annos Masentuneisuutta ehkäisevä (mg/kg) aktiivisuus (Masentuneisuu den prosentuaalinen estymi-_nen)_ 4.5- dihydro-3-metyyli- 20 10 4-(4-metyylifenyyli)-2- fenyyli-3H-l,3-bentso- ,.. - . © diat sepuniy 4.5- dihydro-2 ,3-di- 20 83 metyyli-4-(2-metyyli- fenyyli)-3H-1,3- bentsodiat sepiini®_ 4.5- dihydro-3,4 - 20 11 difenyyli-2-metyyli- 3H-l,3-bentsodiatse- ·· φ pundV' 4.5- dihydro-2,3- 20 100 dimetyyli-4-fenyy- 1Ϊ-3Η-1.3-bentsodiat- • · ·© sepunr^ 4.5- dihydro-3-metyy- 20 70 li-4-fenyyli-3H-l,3- n) bent sodiat sepuni^ 4.5- dihyro-4-fenyyli- 20 50 3H-1,3-bentsodiatsepii- © ni>^_ Tämän keksinnön yhdisteet ovat käyttökelpoisia analgeetti-sina aineina johtuen niiden kyvystä lievittää kipua nisäkkäissä, jota osoittaa fenyyli-2-kinoni-vääntelehtimiskoe hiirillä, standardin mukainen analgeettisen vaikutuksen määrityskoe ZProc. Soc. Exptl. Biol. Med. 95 (1957 ) '123.J. Täten, esimerkiksi, ihon alai-
II
69836 sesti annettu annos 21,3 g mg kehon painon kiloa kohden 4,5-di-hydro-4-fenyyli-3H-l,3-bentsodiatsepiini-hydrokloridia ehkäisee 50 % tässä kokeessa aiheutettua vääntelehtimistä. Tämä tosiseikka osoittaa, että tämän keksinnön yhdisteet ovat käyttökelpoisia kivun lievittämiseksi nisäkkäillä kun niitä annetaan määrin noin 0,01 - noin 100 mg kehon painon kiloa kohden päivässä.
Tämän keksinnön yhdisteet ovat edelleen käyttökelpoisia kouristuksia ehkäisevinä aineina nisäkkäillä, määritettynä menetelmällä Woodbury, L.A. ja Davenport. V.D. /Arch. Int. Pharmacodynam 92 (1952) 97-1077. Esimerkiksi 4,5-dihydro-3-metyyli-4-fenyyli-3H- 1.3- bentsodiatsepiini-hydrokloridi ja 4,5-dihydro-4-fenyyli-3H- 1.3- bentsodiatsepiini-hydrokloridi, vastaavien vatsaontelon sisäisesti annettujen annosten ollessa 13,4 ja 19,4 mg kehon painon kiloa kohden, antavat kumpikin 50 %:n suojan supramaksimaalisen säh-kösokin vaikutusta vastaan. Nämä arvot osoittavat, että tämän keksinnön yhdisteet ovat käyttökelpoisia kouristusten hoitamiseksi nisäkkäillä kun niitä annetaan määrin noin 0,01 - noin 100 mg kehon painon kiloa kohden päivässä.
Tehoavia määriä keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan antaa potilaalle millä tahansa erilaisilla menetelmillä, esim. suun kautta kapseleissa tai tableteissa, parenteraalisesti sterileinä liuoksina tai suspensioina, ja eräissä tapauksissa laskimonsisäisesti sterileinä liuoksina. Vapaan emäksen muodossa olevia lopputuotteita, jotka yksinäänkin ovat tehoavia aineita, voidaan sekoittaa ja antaa farmaseuttisesti hyväksyttävien additiosuolojen-sa muodossa, koska näiden stabilisuus on hyvä, kiteyttäminen on mukavaa, liukoisuus on parempi, ja muiden tällaisten syiden vuoksi.
Tämän keksinnön aktiivisia yhdisteitä voidaan antaa suun kautta, esimerkiksi neutraalin laimentimen tai syötävän kantajan kera, tai ne voivat olla suljettuina gelatiinikapseleihin, tai ne on voitu puristaa tableteiksi. Suun kautta tapahtuvaa terapeuttista antoa varten tämän keksinnön aktiivisia yhdisteitä voidaan sekoittaa täyteaineiden kanssa ja käyttää tabletteina, lääkenappeina, kapseleina, eliksiireinä, suspensioina, siirappeina, vohveleina, purukumin ja vastaavien valmisteiden muodossa.
Näiden valmisteiden tulee sisältää ainakin 0,5 % aktiivista yhdis- 10 69836 tettä, mutta määrä voi vaihdella riippuen tietystä muodostaa riippuen ja voi olla sopivasti välillä 4 - noin 70 paino-% yksikön painosta. Sellaisissa seoksissa aktiivisen yhdisteen määrä on sellainen, että annostus saadaan sopivaksi. Tämän keksinnön mukaiset ensisijaiset seokset ja valmisteet on valmistettu siten, että suun kautta annettava annosyksikkömuoto sisältää 1,0 - 300 milligrammaa aktiivista yhdistettä.
Tabletit, pillerit, kapselit, lääkenapit ja näiden kaltaiset valmisteet voivat sisältää myös seuraavia aineosia: sideainetta kuten mikrokiteistä selluloosaa, traganttikumia tai gelatiinia; täyteainetta kuten tärkkelystä tai laktoosia, hajoittavaa ainetta kuten algiinihappoa, Primogel’ia, maissitärkkelystä ja näiden kaltaisia aineita; voiteluainetta kuten magnesiumstearaattia tai Sterotex'iä; liukumista edistävää ainetta kuten kolloidaalista piidioksidia; ja lisätä voidaan myös makeutusainetta kuten sakkaroosia tai sakkariinia tai tuoksuainetta kuten piparminttua, metyylisalisylaattia, tai appelsiinihajustetta. Annosyksikön ollessa kapselin muodossa, se voi sisältää, edellä mainitun tyyppisten aineiden lisäksi, nestemäistä kantajaa kuten rasvaöljyä. Toiset annosyksikkömuodot voivat sisältää erilaisia aineita, jotka modifioivat annosyksikön fysikaalista muotoa, esimerkiksi, pinnoitteina. Täten tabletit tai pillerit voivat olla päällystettyjä sokerilla, shellakalla, tai muilla syötävillä pinnoiteaineilla. Siirappi voi sisältää, aktiivisten yhdisteiden lisäksi, makeutusaineena sakkaroosia, ja tiettyjä säilytysainei-ta, väriaineita ja väritys- ja tuoksuaineita. Näiden erilaisten seosten valmistuksessa käytettävien aineiden on oltava farmaseuttisesti puhtaita ja käytettävin määrin myrkyttömiä.
Parenteraalista terapeuttista antoa varten keksinnön aktiiviset yhdisteet voidaan sekoittaa liuokseen tai suspensioon. Näiden valmisteiden tulee sisältää ainakin 0,1 % aktiivista yhdistettä, mutta määrä voi vaihdella 0,5 %:n välillä valmisteen 11 69836 painosta. Aktiivisten yhdisteiden määrä sellaisissa seoksissa on sellainen, että annostus saadaan sopivaksi. Tämän keksinnön mukaiset ensisijaiset seokset ja valmisteet valmistetaan siten, että parenteraalinen annosyksikkö sisältää 0,5 - 100 mg aktiivista yhdistettä.
Liuokset tai suspensiot voivat sisältää myös seuraavia aineosia: steriiliä laimenninta kuten vettä ruiskeena antoa varten, suolaliuosta, rasvaöljyjä, polyetyleeniglykoleja, glyseriiniä, propyleeniglykolia tai muita synteettisiä liuottimia; bakteereja tuhoavia aineita kuten bentsyylialkoholia tai metyyliparabeenia; antioksidantteja kuten askorbiinihappoa tai natriumvetysulfiittia; kelaatteja muodostavia aineita kuten etyleenidiamiinitetraetikka-happoa; puskureita kuten asetaatteja, sitraatteja tai fosfaatteja ja aineita jähmeyden säätämiseksi kuten natriumkloridia tai dekstroosia. Parenteraalinen valmiste voidaan sulkea ampulleihin, kertakäyttöruiskuihin tai moniannoksisiin lasista tai muovista valmistettuihin pieniin lääkepulloihin.
Esimerkki 1 a. Sekoitettua seosta, jossa on *43,0 g 2-(2-nitrof enyyli )-asetofenonia, 200 ml 95 %:sta etyylialkoholia, 31,2 g natrium-asetaattia ja 2*+,3 g hydroksyyliamiini-hydrokloridia 100 ml:ssa vettä, kiehutetaan tunnin ajan ja sen jälkeen sen annetaan olla paikoillaan 16 tuntia. Sen jälkeen sakka kootaan talteen suodattamalla imussa ja suodatinkakku pestään peräkkäin 100 ml:11a 60 %:sta etyylialkoholin vesiliuosta, kahdella 100 ml:n vesierällä, kuivataan ja kiteytetään uudelleen 95 %:isesta etyylialkoholista, jolloin saadaan lähes värittöminä kiteinä, sp. 119-121°C, 2-(2-nit-rofenyyli)-asetofenoni-oksiimia. ^2-(2-nitrofenyyli)asetofenoni-lähtöainetta on selostettu artikkelissa Chem. Absts., 63, 16237 g (1965)/.
b. Sekoitettua liuosta, jossa on 5,0 g 2-(2-nitrofenyyli)-asetofenonioksiimia 10 ml:ssa kaliumhydroksidillä kuivattua pyridiiniä, käsitellään 5 ml:n kanssa etikkahappo-anhydridiä, jota käytetään kolmena saman suuruisena eränä. Koko lisäyksen jälkeen liuosta lämmitetään vesihauteella 45 minuuttia kosteudelta suojattuna ja sen jälkeen dekantoidaan 50 ml:aan jäävettä. Erottuu öljyä, joka muuttuu kiinteäksi jatkuvasti sekoitettaessa.
69836
Kiinteä aine kootaan sitten talteen suodattamalla, pestään vedellä, kuivataan vakuumissa kaliumhydroksi-pillerien päällä ja kiteytetään uudelleen 95 %:isesta etyylialkoholista, jolloin saadaan lähes värittöminä kiteinä, sp. 63-66°C, 2-(2-nitrofe-nyyli)-asetofenoni-öksiimiasetaattia.
c. 150 ml 1-mooli diboraanin tetrahydrofuraaniliuosta lisätään sekoitettuun seokseen, jossa on 9,0 g 2-(2-nitrofenyyli)-asetofenoni-oksiimiasetaattia ja 150 ml tetrahydrofuraania, 20 minuutin kuluessa jäähdyttämällä jää-vesi-hauteella. Koko lisäyksen jälkeen reaktioseosta sekoitetaan 48 tuntia ympäristön lämpötilassa ennen kuin lisätään varovaisesti, sekoittaen, 150 ml 5 %:sta suolahappoliuosta. Kun tämä on lisätty kokonaan, tetrahydrofuraani tislataan pois vakuumissa ja jäännös uutetaan kolme kertaa 200 ml:n eetterierillä. Vesifaasi tehdään emäksiseksi 50 %:sella natrium-hydroksidilla ja alkalinen faasi uutetaan kolme kertaa 300 ml:n eetterierillä. Yhdistetyt eetteriuutteet kuivataan ja sen jälkeen konsentroidaan, jolloin jäljelle jää öljyä, joka muutetaan, eetterissä, hydrokloridisuolakseen. Suola kootaan talteen suodattamalla vakuumissa ja sen jälkeen se pestään perusteellisesti eetterillä. Kuivattu suola kiteytetään uudelleen metyylialkoholista, jolloin saadaan värittöminä kiteinä, sp. 251-263°C hajoten, 2-nitro-^-fenyylifenetyyliamiini-hydrokloridia.
d. 19,4 g 25 %:sta (paino-%) natriummetylaatin metyyli-alkoholiliuosta lisätään suspensioon, jossa on 19,6 g 2-nitro- -fenyylifenetyyliamiini-hydrokloridia 100 ml:ssa etyylialkoholia. Lisäyksen jälkeen seosta sekoitetaan vesihauteella lämmittäen ennen kuin se suodatetaan. Suodatinkakku pestään 70 ml:11a 95 %:sta etyylialkoholia ja suodokset yhdistetään ja siirretään sitten 500 ml:n Parr'in hydrauspulloon, johon on pantu 2,0 g 10 %:ista palladium/hiilikatalyyttiä ja 20 ml 95 %:ista etyylialkoholia. Seosta hydrataan 3 tuntia 345 kPa:n paineessa ympäristön lämpötilassa. Sen jälkeen seos suodatetaan imussa ja suodos haihdutetaan kuiviin, jolloin jäljelle jää organssinväristä öljyä, joka liuotetaan 100 ml:aan kloroformia. Kloroformiliuos ja pesuneste uutetaan kahdesti 100 ml:n kloroformierillä. Kaikki kloroformiliuokset yhdistetään ja sen jälkeen kuivataan, suodatetaan ja suodos haihdutetaan kuiviin, jolloin jäljelle jää oranssinväristä öljyä, joka laimennetaan 12 ml :11a sykloheksaania. Tähän liuokseen lisä- li 13 69836 tään siemeneksi kiteistä tuotetta, jota on saatu aikaisemmin saadusta raakaöljystä kiteyttämällä näyte pienestä määrästä syklo-heksaania, sekoitetaan voimakkaasti ja annetaan olla paikoillaan 5 C:ssa 48 tuntia. Sen jälkeen emänesLe dekantoidaan pois ja kiteinen sakka hienonnetaan ja kootaan talteen Bächner-suppilossa. Suodatinkakku pestään sykloheksaanilla, kuivataan ja kiteytetään uudelleen sykloheksaanista, jolloin saadaan värittöminä kiteinä, sp. 43-44°C, 2-amino-fenyylifenetyyliamiinia.
e. 70 ml kloorivetyhapolla kyllästettyä absoluuttista etyylialkoholia lisätään tiputtamalla sekoitettuun seokseen, jossa on 7,0 g 2-amino-«»4-f enyyl if enetyyl iami ini-hydroklor idia, vaiheen d suolaa, ja 70 ml trietyyliortoformiaattia. Koko lisäyksen jälkeen reaktioseosta kiehutetaan, kosteudelta suojattuna, 16 tuntia ja sen jälkeen jäähdytetään, laimennetaan eetterillä ja suodatetaan imussa, jolloin saadaan kiteistä ainetta, jota kuivataan vakuumissa 5 tunnin ajan. Tuote kiteytetään uudelleen metyylialkoholi-eetteri-seoksesta ja saadut kiteet pestään eetterillä ja sen jälkeen kuivataan, jolloin saadaan värittöminä kiteinä, sp. 185-187°C, 4,5-dihydro-4-fenyyli-3H-l,3-bentsodiatse-piini-hydrokloridia.
Analyysi: laskettu yhdisteelle .HC1: 69,62 % C; 5,84 % H; 10,82 % N; saatu: 69,71 % C; 5,84 % H; 10,83 % N.
Esimerkki 2 76,6 g trietyyliortoasetaattia lisätään kiehuvaan liuokseen, jossa on 7,1 g 2-amino-»4rfenyylifenetyyliamiinia (esimerkki Id) ja 91 ml suolahapon kyllästämää absoluuttista etyylialkoholia. Tämän lisäyksen päätyttyä kiehuttamista jatketaan 16 tuntia ennen kuin seoksen annetaan jäähtyä. Jäähtynyt seos laimennetaan 1,5 litralla eetteriä ja sen jälkeen sitä pidetään jääkaapissa kosteudelta suojattuna 72 tuntia. Sen jälkeen liuotin dekantoidaan pois ja sakka peitetään eetterillä. Sakka kootaan talteen suodattamalla imussa ja sen jälkeen se kuivataan. Kuivattu tuote kiteytetään uudelleen etyylialkoholi-eetteri-seoksesta, jolloin saadaan, vakuumissa 40°C:ssa suoritetun kuivauksen jälkeen, värittöminä kiteinä, sp. 194-197°C, 4,5-dihydro-2-metyyli-4-fe-nyyli-3H-l,3-bentsodiatsepiini-hydrokloridia.
1 4 69836
Analyysi: laskettu yhdisteelle C.^.H^ f,N^,. HC1: 70,45 % Ci 0,2 8 % H; lu,26 % N; saatu: 70,41 % C; 0,20 1 [I; 10,11 1 N.
Esimerkki. 3 a. Seosta, jossa on 27,6 g etikkahappoanhydridia ja 16,7 ml muurahaishappoa, lämmitetään 50-67°C:ssa 15 minuuttia ja sen jälkeen jäähdytetään 10-15°C: seen. Lisätään liuos, jossa on 31,8 g 2-nitro-o£-fenyylifenetyytiamiinia, esimerkin le vapaata emästä, bentseenissä sellaisella nopeudella, että reaktio-seoksen lämpötila saadaan pysymään välillä 10-15°C. Koko lisäyksen jälkeen suspensiota sekoitetaan 48 tuntia 50°C:ssa ja sen jälkeen sekoitetaan vielä 48 tuntia ympäristön lämpötilassa. Sen jälkeen aine kootaan talteen suodattamalla imussa ja huuhdellaan sitten hyvin eetterillä. Suodos haihdutetaan kuiviin vakuumissa ja saatu kiinteä aine yhdistetään suodatinkakun kanssa. Yhdistettyä kiinteätä ainetta kuivataan vakuumissa 40°C:ssa 2 tuntia ja kuivattu aine liuotetaan metyleenikloridi in ia tämä liuos pestään sitten 5 I:sella suolahappoliuoksella, pestään vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin, jolloin jäljelle jää kiinteää ainetta. Kiinteä aine kiteytetään uudelleen etyylialkoholista, jolloin saadaan, vakuumissa 90°C:ssa suoritetun kuivauksen jälkeen, vaaleankeltaisina kiteinä, sp. lbl-153°C, N-formyyli-2-nitro fenyylifenetyyliamiinia.
b. Liuos, jossa on 96 ml 1-moolia diboraanin tetrahydro-furaaniliuosta ja 50 ml tetrahydrofuraania, lisätään tiputtamalla jääkylmään suspensioon, jossa on 13 g N-formyyl i-2-nitro-*K-fe-nyylifenetyyliamiinia 150 ml:ssa tetrahydrofuraania. Poreilun lakattua lisätään tiputtamalla 28 ml 5-norm. suolahappoa.
Sen jälkeen liuotin poistetaan vakuumissa ja saatu öljy-mäinen seos tehdään emäksiseksi 50 %:sella natriumhydroksidin vesiliuoksella. Emäksiseksi tehty seos uutetaan usealla eetteri-erällä ja yhdistetyt eetteriuutteet kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan öljyä. Öljy liuotetaan bentseeniin ja tätä liuosta käsitellään kloorivedyn eetteriliuok-sella. Liuotin poistetaan ja saatu aine kiteytetään uudelleen isopropyylialkoholista, jolloin saadaan, ksyleenin päällä 24 tunnin 69836 ajan tapahtuneen kuivauksen jälkeen, vaaleankeltaisina kiteinä, sp. 192-196°C, N-metyyli-2-nitro-«(.-f enyyl if enetyyliamiini-hydrokloridia.
c. Liuos, jossa on 0,5 g N-metyyl i-2-nitro-c>^-f enyyl if ene-tyyliamiinihydrokloridia 20 ml:ssa etyylialkoholia, lisätään Parr'in hydrauspulloon, johon on aikaisemmin pantu 0,2 g plati-nadioksidia, Adams*in katalyyttiä, ja 5 ml etyylialkoholia.
Tähän painetaan 5 minuutin ajaksi 345 klJa:n vetypaine, sitten käytetään 104 kPa:n painetta ja pannaan Parr'in ravisiimeen 30 minuutiksi. Seos suodatetaan hienon sintraiun lasisuppilon läpi ja suodos haihdutetaan kuiviin. Saatu aine kiteytetään uudelleen i.sopropyylialkoholista, jolloin saadaan, kuivauksen jälkeen, värittöminä kiteinä, sp. 190-191°C, 2-amino-N-metyyli-^-fenyyli- fenetyyliamiini-hydrokloridia.
d. 40 ml kloorivedyllä kyllästettyä absoluuttista etyylialkoholia lisätään tiputtamalla sekoitettuun seokseen, jossa on 4,0 g 2-amino-N-metyyli-^-fenyylifenetyyliamiini-hydroklori-dia ja 40 ml trietyyliortoformiaattia. Tämän lisäyksen jälkeen saatua liuosta kiehutetaan 16 tuntia, jäähdytetään, laimennetaan eetterillä ja suodatetaan imussa, jolloin saadaan kiteistä ainetta. Aine kiteytetään uudelleen liuottamalla metyylialkoholiin, suodattamalla ja laimentamalla eetterillä, jolloin saadaan, kuivauksen jälkeen värittöminä kiteinä, sp. 251-254°C, 4,5-dihydro- 3-metyyli-4-fenyyli-3H-l,3-bentsodiatsepiin ihydrokloridia.
Analyysi: laskettu yhdisteelle ·HC1: 70,45 % C; 6,28 % H; 10,26 % N; saatu: 70,44 % C; 6,19 % H; 10,50 % N.
Esimerkki 4 40 ml kloorivedyllä kyllästettyä absoluuttista etyylialkoholia lisätään tiputtamalla sekoitettuun seokseen, jossa on 4,0 g 2-amino-N-metyyli-e^-fenyylifenetyyliamiini-hydrokloridia (esimerkki 3c) ja 40 ml trietyyliortoasetaattia. Koko lisäyksen päätyttyä reaktioseosta kiehutetaan 2 tuntia, jäähdytetään, laimennetaan eetterillä ja suodatetaan kiinteän aineen kokoamiseksi talteen. Aine kiteytetään uudelleen metyylialkoholi-eetteri-seoksesta, jolloin saadaan valkeata kiinteätä ainetta, joka kuivataan, jolloin saadaan kiteisenä tuotteena, sp. 240-243°C, 4,5-di-hydro-2,3-dimetyyli-4-fenyyl1-3H-1,3-bentsodiatsepi ini-hydrokloridia .
16 69836
Analyysi: laskettu yhdisteelle C,^H.0N0.HC1: i. / 1 o 1 71,19 % C; 6,68 % H; ),77 % N; saatu: 71,4-3 % C; 6,59 % H; 9,73 % N.
Muita keksinnön yhdisteitä voidaan valmistaa sopivista lähtöaineista menetelmin, jotka vastaavat edellä esitettyjen esimerkkien menetelmiä.
Esimerkki 5 4,5-dihydro-2-metyy1i-4-fenyyli-3-propyyli-3H-l,3-bentso- diatsepiinihydrokloridi 90 ml kloorivedyn etanoliliuosta lisätään tiputtamalla sekoitettuun suspensioon, jossa on 9,00 g 2-amino-e<-fenyyli-N-propyylifenetyyliamiinia 90 ml:ssa trietyyliortoasetaattia. Lisäyksen päätyttyä seosta kiehutetaan 2 tuntia. Etanoli tislataan hitaasti seoksesta ja lisätään lisää kloorivedyn etanoliliuosta (50 ml). Seos tislataan sitten 20-30 ml:n tilavuiseksi. Lisätään 100 ml eetteriä, mikä aiheuttaa hydrokloridisuolan saostu-misen. Suola kootaan talteen, pestään eetterillä (100 ml) ja kuivataan, jolloin saadaan valkeina kiteinä, sp. 272-275°C, 4,5-dihydro-2-metyyli-4-fenyyli-3-propyy1Ϊ-3Η-1,3-bentsodiatse-piinihydrokloridia.
Analyysi: laskettu yhdisteelle cigH22N2HC1: 72,48 % C; 7,36 % H; 8,90 % N; saatu: 72,25 % C; 7,34 % H; 8,90 % N.
Esimerkki 6 N-sykloheksyylimetyyli-2-metyyli-4-fenyyli-3H-l,3-bentso- diätsepiinihydrokloridi 250 g 2-amino-N-sykloheksyylimetyyli-«4-fenyylifenetyyli-amiinidihydrokloridia lämmitetään 2,40 ml:ssa kiehuvaa trietyyli-ortoasetaattia ja 0,75 ml:ssa etikkahappoa 1,5 tunnin ajan, minkä jälkeen haihtuvat aineosat tislataan pois reaktioseoksesta. Jäljelle jääneet liuottimet poistetaan vakuumissa (impullo).
Saatu kiinteä aine liuotetaan 25 ml:aan 5 %:sta suolahappoa ja 10 ml:aan metyleenikloridia. Kaksifaasinen seos kaadetaan 100 ml:aan vettä ja muodostunut kaksifaasinen seos uutetaan metyleenikloridillä (2 x 100 ml). Yhdistetyt metyleenikloridi-uutteet kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja metyleeni- 69836 kloridi haihdutetaan pois, jolloin saadaan vaaleankeltaista öljyä, öljy liuotetaan 50 ml:aan eetteriä. Lisätään kloorivedyn eetteriliuosta, jolloin saostuu suolaa öljymäisenä kiinteänä aineena. Eetteri haihdutetaan pois ja öljymäinen kiinteä aine liuotetaan 10 ml:aan metanolia. Sitten lisätään 50 ml etyyliasetaattia. Metanoli kiehutetaan pois liuoksesta, minkä jälkeen jäähdytetään. Lisätään hitaasti heksaania kunnes ilmaantuu lievää samentumista. Raaputettaessa muodostuu valkeina kiteinä, sp. 256-258°C, N-sykloheksyylimetyy1i-2-metyyli-4-fenyyli-3H-l,3-bentso-diatsepiini-hydrokloridia.
Analyysi: laskettu yhdisteelle c23H22.HC1: 74,88 % C; 7,92 % H; 7,59 % N; saatu: 74,71 % C; 8,02 % H; 7,55 % N.
Esimerkki 7 2-etyyli-3-metyyli-4-fenyyli-3H-l,3-bentsodiatsepiini- hydrokloridi 6,00 g 2-amino-N-metyyli-^-fenyylifenetyyliamiini-dihydro-kloridia lämmitetään 8,1 ml:ssa kiehuvaa trietyyliortopropio-naattia ja 2,4 ml:ssa etikkahappoa 2 tuntia, minkä jälkeen haihtuvat liuottimet tislataan pois reaktioseoksesta. Huonommin haihtuvat liuottimet tislataan sen jälkeen pois seoksesta vakuu-missa (imupullo). Saatu öljy liuotetaan 20 ml:aan 5 %:sta suolahappoa ja hapan liuos kaadetaan 100 ml:aan vettä. Vesifaasi pestään 100 ml:11a eetteriä, tehdään emäksiseksi 50 %:sella natrium-hydroksidilla ja uutetaan dikloorimetaanilla (2 x 200 ml). Yhdistetyt dikloorimetaaniuutteet kuivataan vedettömällä magnesium-sulfaatilla ja dikloorimetaani haihdutetaan pois, jolloin saadaan väritöntä öljyä. Öljy liuotetaan 100 ml:aan eetteriä. Lisätään kloorivedyn eetteriliuosta, jolloin saostuu suolaa öljymäisenä kiinteänä aineena. Eetteri haihdutetaan pois seoksesta ja saatu öljy kiteytetään uudelleen 20 ml:sta asetonia, jolloin saadaan kiteinä, sp. 25-255°C hajoten, 2-etyyli-3-metyyli-4-fenyyli-3H- 1,3-bentsodiatsepiini-hydrokloridia.
Analyysi: laskettu yhdisteelle C^gH2qN2.HC1: 71,87 % Ci 7,04 % H; 9,31 % N; saatu: 71,69 % C; 6,87 % H; 9,29 % N.
18 69836
Esimerkki 8 3-bent syyli-H , 5-dihydro-2-metyyli-4-f enyyl i-3H-l, 3-bentso- diatsepiinihydrokloridi 6.00 g 2-amino-N-bentsyyli-»^-f enyylifenetyyliamiini-dihydrokloridia lämmitetään 17,64 ml:ssa kiehuvaa trietyyliorto-asetaattia ja 5,58 ml:ssa etikkahappoa 24 tuntia, minkä jälkeen liuottimet tislataan pois reaktioastiästä ensin ilmakehän paineessa ja sen jälkeen tislaamalla vakuumissa (imupullo). Saatu öljy liuotetaan 5 %:seen suolahappo:metyleenikloridi-seokseen (20 ml: 10 ml) ja kaadetaan 100 ml:aan vettä, jossa on 10 ml 37 %:sta suolahappoa. Kaksifaasinen seos pestään eetterillä (2 x 100 ml), tehdään emäksiseksi 10 ml :11a 50 %:sta natriumhydroksidia ja uutetaan metyleenikloridilla (2 x 200 ml). Yhdistetyt metyleeni-kloridi-uutteet kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja metyleenikloridi haihdutetaan pois. Saatu öljy liuotetaan eetteriin (100 ml). Lisätään kloorivetyhapon eetteriliuosta (20 ml), mikä aiheuttaa hydrokloridisuolan saostumisen. Sakka kootaan talteen ja pestään 60 ml :11a kuumaa asetonia, jolloin saadaan valkeina kiteinä, sp. 245-247°C, 3-bentsyyli-4,5-dihydro-2-metyyli-4-fenyyli-3H-1,3-bentsodiatsepiini-hydrokloridia.
Analyysi: laskettu yhdisteelle .HC1: 76,03 % C; 6,38 % H; 7,71 % N; saatu: 75,59 % C; 6,45 % H; 7,64 % N.
Esimerkki 9 4,5-dihydro-3-etyyli-2-metyyli-4-fenyyli-3H-1,3-bentsodi- atsepiinihydrokloridi 4.00 g 2-amino-N-etyyli-oG-f enyyl if enetyyliamiini-dihydrokloridia lämmitetään 14,4 ml:ssa trietyyliortoasetaattia ja 4,44 ml:ssa etikkahappoa 24 tuntia, minkä jälkeen liuottimet poistetaan tislaamalla ensin ilmakehän paineessa, minkä jälkeen seuraa tislaus vakuumissa (imupullo). Saatu öljy liuotetaan 20 ml:aan 5 %:ista suolahappoa. Hapan seos kaadetaan 200 ml:aan vettä, jossa on 20 ml 37 %:ista suolahappoa. Kaksifaasinen seos pestään 100 ml :11a eetteriä, tehdään emäksiseksi 50 %:sella nat-riumhydroksidiliuoksella ja uutetaan metyleenikloridilla (2 x 200 ml). Yhdistetyt uutteet kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan keltaista 19 69836 öljyä, öljy liuotetaan 100 ml:aan eetteriä. Lisätään 10 ml kloorivedyn eetteriliuosta, jolloin saostuu hydrokloridi-suolaa. Suola kootaan talteen ja pestään kuumalla asetonilla, jolloin saostuu keltaisina kiteinä, sp. 249-252°C, 4,5-dihydro-3-etyyli- 2-me tyyli-M--f enyyl i-3H-l, 3-bent sod iät s epi in i-hydro kloridia.
Analyysi: laskettu yhdisteelle C1gH2QN2.HC1: 71,87 % C; 7,04 % H; 9,31 % N; saatu: 71,57 % C; 7,05 % H; 9,20 % N.
Esimerkki 10 4.5- dihydro-2,3-dimetyyli-4-(4-fluorif enyyli)-3H-1,3- bentsodiatsepiini-hydrokloridi
Seosta, jossa on 4 g 2-amino-N-metyyli -«£ (4-fluorifenyyli)-fenetyyliamiinia, 5,6 ml etikkahappoa ja 18,33 ml trietyyliorto-asetaattia, kiehutetaan 2 tuntia. Liuottimet haihdutetaan pois vakuumissa. Jäännös yhdistetään 5 %:isen suolahapon kanssa ja uutetaan eetterillä. Vesikerros tehdään emäksiseksi ja uutetaan eetterillä. Kuivattu (vedettömällä natriumsulfaatilla) orgaaninen faasi suodatetaan, suodokseen lisätään tiputtamalla kloorivety-hapon eetteriliuosta ja tuote eroittuu öljynä. Liuotin haihdutetaan pois ja jäännös kiteytetään uudelleen etanolieetteri-seoksesta, jolloin saadaan kiteinä, sp. 253-255°C, 4,5-dihydro- 2,3-dimetyyli-4-(4-fluorifenyyli)-3H-1,3-bentsodiätsepiini-hydrokloridia.
Analyysi: laskettu yhdisteelle .HC1: 66,99 % C; 5,95 % H; 9,19 % N; saatu: 66,69 % C; 5,87 % H; 9,01 % N.
Esimerkki 11 4.5- dihydro-2,3-dimetyyli-ok-( 4-metyylif enyyli)-3H-1,3- bentsodiatsepiini-hydrokloridi
Seosta, jossa on 3 g 2-amino-N-metyyli-^-(4-metyylifenyyli)-fenetyyliamiini-dihydrokloridia, 9,32 g trietyyliortoasetaattia ja 3,43 g etikkahappoa, kiehutetaan 3 1/4 tuntia. Liuotin haihdutetaan pois ja lisätään noin 10 ml 5 %:sta suolahappoa ja 100 ml vettä. Vesikerros uutetaan eetterillä. Eetterikerros tehdään emäksiseksi 10 %:sella natriumhydroksidiliuoksella ja uutetaan 20 69836 eetterillä. Lisätään kloorivedyn eetteriliuosta ja tuote saostuu suolana. Kiteytettäessä uudelleen etanolista saadaan kiteinä, sp. 285-288°C, 4 , S-dihydro-2,3-dimetyyli-e£- (4-metyylif enyyli)-3H-1,3-bentsodiatsepiini-hydrokloridia.
Analyysi: laskettu yhdisteelle C-, 0H„nNn . HC1: lo 2 U l 71,87 % C; 7,04 % H; 9,31 % N; saatu: 71,85 % C; 7,11 % H; 9,28 % N.
Esimerkki 12 4.5- dihydro-2,3-dimetyyli-4-(4-metoks ifenyyli)-3H-1,3- bentsodiatsepiini
Sekoitettua liuosta, jossa on 4,10 g 2-amino-e(-(4-metoksi-fenyyli)-N-metyylifenetyyliamiinia, 16,22 g trietyyliortoasetaat-tia ja 5,6 ml jääetikkahappoa, pidetään kiehuvana (hauteen lämpötila 112°C) 2 tuntia. Liuoksen oltua paikoillaan yön ajan ympäristön lämpötilassa, se konsentroidaan vakuumissa (pumppu) 90°C:ssa pyörivässä haihduttimessa. Jälelle jääneen öljyn eetteriliuos pestään 5 %:sella suolahapolla. Vesifaasi tehdään alkaaliseksi 50 %:sella natriumhydroksidiliuoksella ja seos uutetaan kahdesti 25 ml:n erillä metyleenikloridia. Yhdistetty (kuivattu vedettömällä natriumsulfaatilla) orgaaninen faasi haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan kiinteätä ainetta. Kiteyttämällä uudelleen 10 ml:sta asetonitriiliä saadaan kullanruskeina kiteinä, sp. 130-132°C, 4,5-dihydro-2,3-dimetyyli-4-(4-metoksifenyyli)-3H- 1,3-bentsodiatsepiiniä.
Analyysi: laskettu yhdisteelle ^8^20^2^' 77,12 % C; 7,19 % H; 9,99 % N. saatu: 77,20 % C; 7,13 % H;10,05 % N.
Esimerkki 13 4.5- dihydro-2-etyyli-4-(4-metoksifenyyli)-3-metyyli-3H-l,3- bentsodiatsepiini-hydroklori di
Sekoitettua liuosta, jossa on 4,1 g 2-amino-«^(4-metoksi-fenyyli)-N-metyylifenetyyliamiinia, 17,6 g trietyyliortopropio-naattia ja 5,6 ml jääetikkahappoa, lämmitetään kiehuttaen 3 tuntia kosteudelta suojattuna. Liuoksen oltua paikoillaan yön ajan ympäristön lämpötilassa se konsentroidaan vakuumissa (pumppu) 90 °C:ssa pyörivässä haihduttimessa. Liuos, jossa on jäljelle jäänyt öljy ja 100 ml metyleenikloridia, pestään 10 %:sella natriumhydroksidiliuoksella. Kuivattu (vedettömällä natriumsulfaatilla) 21 69836 orgaaninen faasi suodatetaan ja konsentroidaan öljyksi, joka liuotetaan 50 ml:aan kuivaa eetteriä. Käsittelemällä ylimäärin käytettävällä kloorivedyn eetteriliuoksella saadaan sakkaa, joka kootaan talteen, pestään eetterillä ja kuivataan vakuumissa 40°C:ssa. Kiteyttämällä uudelleen 40 ml:sta isopropanolia saadaan värittöminä kiteinä, sp. 240-242°C hajoten, 4,5-dihydro-2-etyyli- 4-(4-metoksifenyyli)-3-metyyli-3H-1,3-bentsodiatsepiini-hydroklo-ridia.
Analyysi: laskettu yhdisteelle C-^gH^N^.HCl: 68,98 % C; 7,01 % H; 8,47 % N; saatu: 68,66 % C; 6,98 % H; 8,30 % N.
Esimerkki 14 4,5-dihydro-2-etyyli-4-fenyy1i-3H-1,3-bentsodiatsepiini- hydrokloridi
Sekoitettua liuosta, jossa on 3,33 g 2-amino-9(-f enyyli-fenetyyliamiinia, 17,63 g trietyyliortopropionaattia ja 5,6 ml jääetikkahappoa, lämmitetään kiehuttaen kosteudelta suojattuna 2 1/2 tuntia. Haihtuvat aineosat poistetaan pyörivässä haihduttimessa 90°C:ssa vakuumissa (pumppu). Liuos, jossa on jäljelle jäänyt öljy ja 100 ml metyleenikloridia, pestään 10 %:sella natriumhydroksidiliuoksella, kuivataan vedettömällä natriumsul-faatilla, suodatetaan ja konsentroidaan öljyksi. Liuosta, jossa on öljy ja 70 ml kuivaa eetteriä, käsitellään ylimäärin käytettävän kloorivedyn eetteriliuoksen kanssa. Sakka kootaan talteen, pestään kuivalla eetterillä ja kuivataan. Kiteyttämällä uudelleen 90 ml:sta isopropanolia saadaan värittöminä kiteinä, sp. 242-245°C, 4,5-dihydro-2-etyyli-4-fenyyli-3H-l,3-bentsodiat sepiini-hydrokloridia.
Analyysi: laskettu yhdisteelle gNj · HC1: 71,20 % C; 6,68 % H; 9,77 % N; saatu: 71,23 % C; 6,65 % H; 9,70 % N.
22 69836
Esimerkki 15 M,5-dihydro-4-(3, 4-dimetoksifenyy1i)- 2,3-dimetyy li-3H-1,3- bentsodiatsepiini-hydrokloridi
Seosta, jossa on 3,5 g o£-( 3,4-dimetoks if enyy li)-N-metyy li-2-nitrofenetyyliamiinia, 11,9 g trietyy1iortoasetaattia ja 4,6 ml etikkahappoa, kiehutetaan 2 1/2 tuntia. Liuottimet haihdutetaan pois ja jäännös jaetaan 5 %:seen suolahappoon ja eetteriin liukeneviin osiin. Vesikerros eroitetaan, tehdään emäksiseksi, uutetaan eetterillä ja kuivataan vedettömällä nat-riumsulfaatilla. Suodatettuun eetteriuutteeseen lisätään kloori-vetyhapon eetteriliuosta ja tuote eroittuu öljynä. Seos haihdutetaan kuiviin ja jäännös kiteytetään uudelleen etanoli-eetteri-seoksesta, jolloin saadaan värittöminä kiteinä, sp. 2?2-226°C, 4,5-dihydro-4-(3,4-dimetoksifenyyli)-2,3-dimetyyli-3H-1,3-bentso-diatsepi ini-hydrokloridia.
Analyysi: laskettu yhdisteelle 2N?0 . HC1 : 65,89 % C; 6,68 % H; 8,08 % N; saatu: 65,84 % C; 6,62 % H; 8,06 % N.
Esimerkki 16 4,S-dihydro-4-(3,4-dimetoksifenyyli)-2,3-dimetyyli-3H-l,3- bentsodiatsepiini-hydrokloridi
Seosta, jossa on 1,1 g N-asetyyli-%4-( 3 ,4-dimetoksifenyyl i )-N-metyyli-2-aminofenetyyliamiinia 40 ml:ssa metyleenikloridia ja 0,26 g fosforioksikloridia, kiehutetaan 18 tuntia. Jäännös tehdään emäksiseksi 10 %:isella natriumhydroksidiliuoksella ja uutetaan lisätyllä metyleenikloridilla. Uute kuivataan (vedettömällä natriumsulfaatilla) ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan absoluuttiseen etanoliin ja lisätään kloorivedyn eetteriliuosta. Tuote kiteytyy lisättäessä kloorivedyn eetteriliuosta, jolloin eetteristä saadaan värittöminä kiteinä, sp. 220-226°C, 4,5-di-hydro-4-(3,4-dimetoksif enyy1i)-2,3-d imetyyli-3H-1,3-bentsodiatsepi in ia .
Analyysi: laskettu yhdisteelle c1gH^0^.HC1: 65,80 % C; 6,68 % H; 8,08 % N. saatu: 65,53 % C; 6,70 % H; 7,87 % N.
23 69836
Esimerkki 17 H, 5-dihydro-4-(3,4-dimetoksifenyyli)-2-etyyli-3-metyyli- 3H-1,3-bentsodiatsepiini
Seosta, jossa on 4 g 2-amino-N-metyyli- A-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-fentyyliamiinia, 14,8 g trietyyliortopropionaattia ja 5,54 g etikkahappoa, kiehutetaan 2 tuntia. Liuottimet haihdutetaan pois. Jäännös liuotetaan metyleenikloridiin, pestään 5 %: sella natriumhydroksidiliuoksella ja vedellä ja kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan eetteriin ja tiputtamalla lisätään kloorivedyn eet-teriliuosta. Hydrokloridisuolana saostuva tuote kiteytetään uudelleen etanoli-eetteriliuoksesta, jolloin saadaan kullanruskeina kiteinä, sp. 214-216°C, 4,5-dihydro-4-(3,4-dimetoksifenyyli)-2-etyyli-3-metyyli-3H-1,3-bentsodiatsepiinia.
Analyysi: laskettu yhdisteelle C20^24^2^2 . 1 iCl: 66,57 % C; 6,98 % H; 7,76 % N; saatu: 66,63 % C; 6,93 % H; 7,81 % N.
Esimerkki 18 4.5- dihydro-2-etyyli-3-metyyli-4-(4-metyylitenyyli-3H-l,3- bentsodiatsepiini-hydrokloridi
Seosta, jossa on 7 g 2-amino-N-metyyli-<* -C4-metyylifenyyli) fenetyyliamiinia, 30,7 g trietyyliortopropionaattia ja 11 ml etikkahappoa, kuumennetaan palautusjäähdyttäen 3 tuntia. Liuottimet haihdutetaan pois ja jäännös jaetaan 10 % natriumhydroksi-diin ja eetteriin liukeneviin osiin. Eeeteriuute pestään vedellä kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla, suodatetaan ja sen jälkeen siihen lisätään tiputtamalla kloorivedyn eetteriliuosta. Saostuva kiinteä aine kiteytetään uudelleen etanoli-eetteri-liuoksesta, jolloin saadaan 4 g otsikon tuotetta, sp. 267-268°C.
Analyysi: laskettu yhdisteelle -HCl: 72,48 % C; 7,36 % H; 8,9 % N; saatu: 7 2,59 % C, 7,3 3 % H·; 8,7 3 % N.
Esimerkki 19 4.5- dihydro-4-(4-kloorifenyyli)-2,3-dimetyyli-3H-l,3 bent- sodiatsepiini-hydrokloridi
Seosta, jossa 4 g 2-amino-\-(4-kloorifenyyli)-N-metyylife-netyyliamiinia, 14,6 g trietyyliortoasetaattia ja 5,66 ml etikka-happoa, kuumennetaan palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Ylimääräinen 2μ 69836 liuotin haihdutetaan pois ja jäännös jaetaan 10 % natriumhydrok-sidiin ja dikloorimelaaniin liukeneviin osiin. Di kloorimc taan 1-uute kuivataan vedettömällä natriumsulfaati1 ia, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan etanoliin ja siihen lisätään kloorivedyn eetteriliuosta. Tuote kiteytyy, jolloin saadaan 2 g otsikon tuotetta, sp. 290-291°C.
Analyysi: laskettu yhdisteelle C1?H /C1N2.HC3: G 3 , 5 6 % C ; 5,6b % H ; 8,72 % N; saatu: 6 3 ,38 % C; 6,6 9 ‘1 H; 8,66 % N.
Esimerkki 20 1 , 5 -dihydro-4- ( 4-kloorif enyyl:i ) -2-etyy1i-3-me tyyli-3H-l,3- bentsodiatsepiini-hydrokloridi
Seosta, jossa on 4,2 g 2-amino-Ok-(u-kioorifenyy1i)-N-me-tyyl ibentseenietaaniam.i ini a , 16,9 g trietyyl LorLopropionaalt ia ja 6,6 ml etikkahappoa, kuumennetaan palautus jäähdyttäen 2 tuntia. Liuottimet haihdutetaan pois ja jäännös jaetaan 10 % natr.iumhyd-roksidiin ja dikloorimetaaniin liukeneviin osiin. Dikloorimetaa-niuute otetaan talteen, pestään vedellä, kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan etanoliin ja siihen lisätään tiputtaen kloorivedyn eetteriliuosta. Eetteriliuosta lisätään kunnes kiteytyminen alkaa. Kiteinen hydrokloridlsuola otetaan talteen suodattamalla ja kuivataan, jolloin saadaan 2,6 g otsikon tuotetta, sp. 288-293°C.
Anlyysi: laskettu yhd isteelle C^!l CIN^ .IIC1: 64,4 9 i C; 6,01 1 H; 3,3b % N; saatu: 64,11 % C; 6,84 l H; 8,60 % N.
Esimerkki 21 4 ,5-dihydro-2- etyyli-4 - ( 2- fluoritenyyl i )- 3 -metyyli-311-1,3- bentsodiatsepiini-hydrokloridi
Seosta, jossa on 4 g 2-amino-ck.-( 2-f luori fenyyli )-N-metyy-libentseenietaaniamiinia, 17,2 g trietyyliortopropionaattia ja 6,29 ml etikkahappoa, kuumennetaan palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Liuottimet haihdutetaan pois ja jäännös jaetaan 10 % natriumhyd-roksidiin ja dikloorimetaaniin liukeneviin osiin. Dikloorimetaa-niuute pestään vedellä, kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin, joilloin saadaan öljy. öljy liuotetaan etanoliin ja siihen lisätään kloorivedyn eetteriliuosta. Eeetteriä lisätään etanoliliuokseen kunnes tuote alkaa kitey- 26 6 9 8 3 6 tyä. Kiteinen hydrokloridi otetaan talteen suodattamalla ja kuivataan, jolloin saadaan 3,3 g otsikon tuotetta, sp. 242-248°C.
Analyysi: laskettu yhdisteelle C-^gH^gF^ .HC1: 67,81 % C; 6,32 % H; 8,79 % N; saatu: 67,68 % C; 6,35 % H; 8,74 % N.
Esimerkki 22 4.5- dihydro-2,3-dimetyyli-4-(2-fluorifenyyli)-3H-1,3-bent- sodiatsepiini-hydrokloridi
Seosta, jossa on 4 g 2-amino-0^-(2-fluorifenyyli)-N-metyy-libentseenietaaniamiinia, 15,9 g trietyyliortoasetaattia ja 6,39 ml etikkahappoa, kuumennetaan palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Liuottimet haihdutetaan pois ja jäännös jaetaan 10 % natriumhydroksi-diin ja dikloorimetaaniin liukeneviin osiin. Dikloorimetaaniuute pestään vedellä, kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan öljy. Öljy liuotetaan etanoliin ja siihen lisätään kloorivedyn eetteriliuos-ta. Eetteriä lisätään etanoliliuokseen kunnes tuote alkaa kiteytyä. Kiteinen hydrokloridi otetaan talteen suodattamalla ja kuivataan, jolloin saadaan 2 g otsikon tuotetta, sp. 250-252°C.
Analyysi: laskettu yhdisteelle C^^H^^FN^HCl: 66,99 % C; 5,95 % H; 9,19 % N; saatu 66,74 % C; 5,95 % H; 9,11 % N.
Esimerkki 23 4.5- dihydro-3-metyyli-4-fenyyli-2-n-propyyli-3H-l,3-bent- sodiatsepiini-hydrokloridi
Seosta, jossa on 5 g 2-amino-N-metyyli-C*-fenyylifenetyyli-amiinia, 10 ml trimetyyliortobutyraattia ja 4,13 etikkahappoa, kuumennetaan palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Liuotin haihdutetaan pois ja jäännös jaetaan 10 % natriumhydroksidiin ja eetteriin liukeneviin osiin. Eetteriuute kuivataan vedettömällä natriumsul-faatilla ja suodatetaan. Liuokseen lisätään kloorivedyn eetteri-liuosta kunnes tuote alkaa kiteytyä. Saadaan 5,5 g otsikon tuotetta, sp. 258-262°C.
Analyysi: laskettu yhdisteelle .HC1: 72,48 % C; 7,36 % H; 8,90 % N; saatu: 72,77 % C; 7,40 % H; 8,86 % N.
Esimerkki 24 4.5- dihydro-7-kloori-2,3-dimetyyli-4-fenyyli-3H-l,3-bentso- diatsepiini-hydrokloridi 26 69836 Jäähdytettyyn liuokseen (5°C), jossa on 19,36 g 2-(5-kloori-2 -nitro- - f enyyl i ) -1-f enyylietanonioks i Liniasetaatt ia 150 ml: ssa tetrahydrofuraania, lisätään tiputtaen typp '.kehässä 226 ml boorihydridiä tetrahydrofuraanissa (0,24 M). Seosta sekoitetaan yön yli. Seokseen lisätään ensin varovasti 30 ml etik-kahappoa ja sen jälkeen 3G ml väkevää kloorivetyhappoa ja 60 ml metanolia. Seosta kuumennetaan höyryhauteella 0,5 tuntia, minkä jälkeen se tehdään emäksiseksi 10 % natriumhydroksidillä. Liuotin haihdutetaan pois ja jäännös jaetaan veteen ja eetteriin liukeneviin osiin. Eetteriuute otetaan talteen, kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja suodatetaan. Tuotteen sisältävä liuos otetaan talteen, kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja suodatetaan. Tuote 5-kloori-2-ni tro-OV-fenyylthentseenietaanJ-amiini saostetaan hydrokloridisuolana .1. i.säämällä liuokseen kloorivedyn eetteriliuosta. Saadaan 14,6 g tuotetta, op. 222-224°C.
Analyysi: laskettu yhdisteelle C^H^CIN^O,^ .HC1: 5 3 , 69 % C ; 4,51 % H ; 8,93 % N; saatu: 53,89 % C; 4,63 % H; 8,93 % N.
Seos, jossa on 9,8 g 5-kloori-2-nitro-ök-fenyylibentseeni-etaaniamiinia ja 100 ml metyyliformiaattia, pannaan Parri'in pommiin. Pommi pannaan öljyhauteeseen (80°C) ja sitä pidetään tässä lämpötilassa yön yli. Seos jäähdytetään ja liuotin haihdutetaan pois, jolloin saadaan 11 g tuotetta, 5-kloor.i-N-formyyl.i-2-nitro-(*.-fenyylibentseenietaaniamiinia. Tuotteen analyyttinen näyte kiteytettiin uudelleen 95 % etanolista, sp. 128°C.
Anlyysi: laskettu yhdisteelle CIN.^O^ : 59,12 % C; 4,30 % II; 9,19 % N; saatu: 59,20 % C; 4,26 % H; 9,15 % N.
Jäähdytettyyn liuokseen (5°C), jossa on 10,2 g 5-kloori-N-formyyli-2-nitro-°(-fenyylibentseenietaaniamiinia 150 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään tiputtaen 132 ml boorihydridiä tet-rahydrofuraanissa. Seosta sekoitetaan yön ajan ympäristön lämpötilassa. Seos jäähdytetään ja siihen lisätään varovasti 30 ml 6 N kloorivetyhappoa. Seosta sekoitetaan yön ajan ympäristön lämpötilassa. Sitten seos tehdään emäksiseksi 10 % natriumhydroksi-dilla ja tetrahydrofuraani haihdutetaan pois. Jäännös jaetaan veteen ja eetteriin liukeneviin osiin. Eeetteriuute pestään vedellä, kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja suodatetaan.
Il 2·' 69836
Uutteeseen lisätään kloorivedyn eetteriliuosta, jolloin tuote kiteytyy ja saadaan 10 g 5-kloori-N-metyyli-2-nitro-Ok.-f enyylibent -seenietaaniamiinin hydrokloridisuolaa, sp. 255-256°C.
Analyysi: laskettu yhdisteelle C-^^M-^^CIN^O^ · HC1: 55 , 0 6 % C; 4,93 % H; 8,96 % N; saatu: 55,23 % C; 4,99 °a H; 8,41 % N.
Seokseen, jossa on 6,09 g 5-kloori-N-metyyli-2-nitx'0-C\ -fenyylibentseenietaaniamiinia, 95 % etanolia, 22 ml vettä ja 11,5 g rautaa (pelkistetty elektrolyyttisesti, Mallinckroft), lisätään tiputtaen väkevää kloorivetyhappoa kunnes saavutetaan pH-arvo 6, minkä jälkeen seosta kuumennetaan palautusjäähdyt taen 30 minuuttia. Jäähdytetty seos sekoitetaan pieneen määrään se-liittiä ja suodatetaan. Alkoholi haihdutetaan pois. Jäännös tehdään emäksiseksi 10 % natriumhydroksidilla ja uutetaan eetterillä. Eetteriuute kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan 5,43 g 2-amino-5-kloori-N-metyyli-hv-fenyylibentseenietaaniamiinia.
Seosta, jossa on 3,2 g 2-am.ino-6-kloor L-N-metyyli-'X-fenyy-libentseenietaaniamiinia, 11,68 g trietyyl.iortoasetaattia ja 4,5 ml etikkahappoa, kuumennetaan palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Liuottimet haihdutetaan pois ja jäännös jaetaan dikloorimetaaniin ja 10 % natriumhydroksidiin liukeneviin osiin. Dikloorimetaani uute pestään vedellä, kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Saatu öljy liuotetaan eetteriin. Liuokseen lisätään kloorivedyn eetteriliuosta, jolloin otsikon tuote kiteytyy (2,8 g), sp. 288-292°C.
Analyys : laskettu yhdisteelle CIN^ . HC1: 63 ,56 % Cj 5,65 % H; 8,72 % N; saatu: 63,91 % C; 5,60 % H; 8,73 % N.
Esimerkki 25 4,5-dihydro-2-etyyli-3-metyyli-4-fenyyli-7-kloori-3H-l,3- bentsodiatsepiini-hydrokloridi
Seosta, jossa on 2,1 g 2-amino-5-kloori-N-mctyyli-^X -fenyy-libentseenietaaniamiinia, 8,4 g trietyyliortopropionaattia ja 3,03 ml etikkahappoa, kuumennetaan palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Liuottimet haihdutetaan pois ja jäännös jaetaan 10 % natriumhydroksidiin ja dikloorimetaaniin liukeneviin osiin. Dikloorimetaa-niuute pestään vedellä, kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan öljy. Öljy 28 698 36 liuotetaan etanoliin ja siihen lisätään kloorivedyn eetteriliuos-ta. Eetteriä lisätään etanoli.liuokseen kunnes tuote alkaa kiteytyä. Kiteinen hydrokloridi otetaan talteen suodattamalla ja kuivataan, jolloin saadaan 2,2 g otsikon tuotetta, sp. 266-269°C.
Analyysi: laskettu yhdisteelle C-^gH CIN^ . 1IC1: 64, >18 I C; 6,01 % H; 8,3 6 'i N; saatu: 64,68 % C; 6,13 % H; 8,19 % N.
Esimerkki 26 4 , 5-dihydro-2 , 3-dimetyyli -oi. -( ?-metyyl if enyyli )-3H-l,3 - bentsodiatsepiini-hydrokloridi
Seosta, jossa on 3,2 g CK-(2-metyylifenyyli)-N-metyyli-2-nitrobentseenietaaniamiinihydrokloridia, 12,9 g trietyyliorto-asetaattia ja 6 ml jääetikkahappoa, kuumennetaan palautus jäähdyttäen 2 tuntia. Liuottimet haihdutetaan pois ja jäännös jaetaan 10 % natriumhydroksidiin ja eetteriin liukeneviin osiin. Letteriuute pestään vedellä, kuivataan vedettömällä natr.iumsul-faatilla, suodatetaan ja sen jälkeen siihen lisätään tiputtamalla kloorivedyn eetteriliuosta.
Saadaan 3,4.5 g otsikon tuotetta kiteisenä, sp. 239-248°C.
Analyysi: laskettu yhdisteelle .HC1: 71,87 % C; 7,04 % H; 9,31 % N; saatu: 71,95 % C; 7,17 ?o il; 9,28 S N.
Esimerkki 27 4,5-dihydro-2-syklopropyyli-4-fenyyli-3H-1, 3-bentsodiat- sepiini-hydrokloridi
Sekoitettuun liuokseen, jossa on 2-amino-N-syklopropyyli-karbonyyli-°k-fenyylifenetyyliam.i i nia (7,64 g), pyridi.iniä (8,62 g) ja alkoholitonta kloroformia (1U4 ml), lisätään tiputtamalla minuutin kuluessa kosteudelta suljetuissa olosuhteissa lionyyliklo-ridia (12,97 g). Keltaista liuosta sekoitetaan yön ajan ympäristön lämpötilassa, minkä jälkeen liuos kaadetaan 300 ml:aan laimeaa natriumhydroksidiliuosta (vesifaasi, pH 10). Saatu liuos uutetaan 600 ml:lla eetteriä. Orgaaninen faasi pestään vedellä (4 x 300 ml), kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja väke-vöidään öljyksi, joka tislataan tolueenin kanssa atseotrooppises-ti. Jäännösöljyn liuosta ja vedetöntä eetteriliuosta käsitellään kloorivedyn eetteriliuoksella. Saostumat otetaan talteen, pestään eetterillä ja kuivataan tyhjössä 40°C:ssa, jolloin saadaan 7,49 g 29 69836 kerman väristä kiinteää ainetta. Uudelleenkiteytetään 40 mlrsta asetonitriiliä, jolloin saadaan 4,15 g nahanruskeita kiteitä. Uudelleenkiteytetään vielä 175 mlrsta isopropanolia, jolloin saadaan 2,07 g otsikon tuotetta, sp. 223-223,5°C.
Analyyttinen näyte kuivataan (Abderhaldenpistooli, p-symee-ni, 4,5 tuntia).
Analyysi: laskettu yhdisteelle C^gli-^N^ .HC1: 7 3 ,25 % C; 6,41 '1 H; 9,37 % N; saatu 72,21 % C; 6,49 % H; 9,23 % N.
Esimerkki 28 4 , 5-dihydro-2-etyyli-3-metyyli-4-(2-metyylifenyyli > — 3H— 1,3-bentsodiatsepiini-hydrokloridi
Seosta, jossa on 3,2 g 2-amino-'x-(2-metyylifenyyl.i)-N-metyylibentseenietaaniamiinia, 14,1 g trietyyliortopropionaattia ja 5 ml etikkahappoa, kuumennetaan palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Liuottimet haihdutetaan pois ja jäännös jaetaan 10 % etikkahappoon ja eetteriin liukeneviin osiin. Betteriuute pestään vedellä, kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja suodatetaan. Cuodokseen lisätään kloorivedyn eetteriliuosta ja saadaan otsikontuotetta kiteisenä aineena, sp. 213-218°C.
Analyysi: laskettu yhdisteelle cigH 2N2.HC1: 72,48 % Cj 7,36 % H; 8,90 % N; saatu: 72,65 % C; 7,29 % H; 8,91 % N.
Esimerkki 29 4,5-dihydro-2,3-dimetyyli-4-(2-kloorifenyyli)-3H-l,3-bentsodiatsepiini-hydrokloridi
Seosta, jossa on 4 g 2-amino-'^'-( 2-kloorifenyyli )-N-metyy-libentseenietaaniamiinia, 14,9 g trietyyliortoasetaattia ja 5,6 ml etikkahappoa, kuumennetaan palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Liuottimet haihdutetaan pois ja jäännös jaetaan 5 % natriumhydroksidiin ja eetteriin liukeneviin osiin. Eeetteriuute pestään vedellä, kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja suodatetaan. Suodokseen lisätään tiputtamalla kloorivedyn eetteriliuosta ja otsikon tuote saadaan kiteisenä aineena sp. 245-250°C.
Analyysi: laskettu yhdisteelle C^2H^2C1N2.HC1: 63,66 % C; 5,45 % H; 8,72 % N; saatu: 63,43 % C; 5,50 % H; 8,61 % N.
30 69836
Esimerkki 30 H, 5-dihydro-2-syklopropyyli-3-metyyli-4-fenyyli-3H-l,3- bentsodiatsepiini-hydrokloridi
Liuos, jossa on 5,66 g 4,5-dihydro-2-syklopropyyli-4-fe-nyyli-3H-l ,3-bentsodiatsepiini-hydroklodia ja 50 ml dikloor:i metaania, pestään 50 ml :11a 4 % natriumhydroksidiliuosta, kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöidään öljyksi, joka kuivataan tislaamalla tolueenin kanssa atseotrooppisesti. Jäähdytettyyn (-40°C) sekoitettuun öljyn liuokseen ja 130 ml:aan vedetöntä tetrahydrofuraania lisätään injektioruiskulla 10,3 ml 2,2 M n-butyylilitiumia heksaanissa. Liuoksen lisäämisen jälkeen seosta sekoitetaan useita minuutteja samalla jäähdyttäen (sisälämpötila -48°C). Tämän jälkeen liuokseen lisätään injektioruiskulla liuosta, jossa on 3,85 g metyyli-p-tolueenisulfonaattia ja 10 ml vedetöntä tetrahydrofuraania. Liuoksen lisäämisen jälkeen seos La sekoitetaan 4 tuntia ympäristön lämpötilassa ja jäähdytetään nopeasti vedellä (20 ml). Seos laimennetaan 300 ml :11a vettä ja uutetaan dikloor[metaanilla (2 x 250 ml). Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan vedettömällä natriumsulfaati11a ja väkevöidään öljyksi. Öljyn suodatettuun liuokseen ja vedettömään eetteriin lisätään kloorivedyn eetteriliuosta ja saostuma otetaan talteen, pestään eetterillä ja kuivataan tyhjössä 40°C:ssa, jolloin saadaan 5,39 g väritöntä kiinteää ainetta. Jakokiteysetään uudelleen 50 ml:sta asetonitriiliä, jolloin saadaan 1,42 g otsikon tuotetta värittöminä kiteinä. Analyyttinen näyte kiteytetään uudelleen asetonitriilistä ja kuivataan (Abderhalden-pis-toli, 2 tuntia, toluoeni), sp. l‘J 5 , 5-19 6°C .
Analyysi: laskettu yhdisteelle : 7 2,95 % C; 6,77 % II; «,95 1 N; saatu: 7 2,95 i C; 6,80 % H; % N·
Esimerkki 31 4,5-dihydro-2 ,3-dimetyyli-4-( 2-f luorif cnyyli /-kloor.i-3H- I, 3-bentsodiatsepi ini-hydrokloridi
Seosta, jossa on 4 g 2-am.ino-5-kloori-r5C-(2-f luorifenyyli)-N-metyylibentseenietaaniamiinia, 13,9 g trietyyli°rt-°asetaattia ja 5,4 ml etikkahappoa, kuumennetaan palautus jäähdyttäen 2 tuntia. Liuottimet haihdutetaan pois ja jäännös jaetaan 0 natriumhydrok- 31 69836 sidiin ja eetteriin liukeneviin osiin. Eeetteriuute pestään vedellä, kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja suodatetaan. Suodokseen lisätään tiputtamalla kloorivedyn eetteriliuosta ja otsikon tuote saadaan kiteisenä aineena. Suola kiteytetään uudelleen metanolista, jolloin saadaan 3,25 g otsikon Luotetta kiteisenä aineena, sp. 285-290°C.
Analyysi: laskettu yhdisteelle C^^H^gClFN^.HC1: 60.19 % Cj 5,33 % H; 8,26 % N; saatu: 59,82 % C; 5,11 % H; 8,10 % N.
Esimerkki 32 4 , 5-dihydro-2-etyyli-4-fluorifenyyli-3-metyyli-7-kloori- 3H-1,3-bentsodiatsepiini-hydrokloridi
Seosta, jossa on '4 g 2-amino-5-kloori-Fk-( 2-f luorifenyyli )-N-metyylibentseenietaaniamiinia, 15,2 g trietyyliortopropionaattia ja 5,4 ml etikkahappoa, kuumennetaan palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Liuottimet haihdutetaan pois ja jäännös jaetaan 5 Ί natriumhydrok-sidiin ja eetteriin liukeneviin osiin. Eeetteriuute pestään vedellä, kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja suodatetaan. Suodokseen lisätään tiputtamalla kloorivedyn eetteriliuosta ja otsikon tuote saadaan kiteisenä aineena. Suola kiteytetään uudelleen kuivan etanolin ja eetterin seoksesta, jolloin saadaan 2,77 g otsikon tuotetta kiteisenä aineena, sp. 275°C.
Analyysi: laskettu yhdisteelle C, 0I-L _C1FN„ . HC1: lo lo z 61.20 % C; 5,14 % H; 7,93 % N; saatu: 60,99 % C; 5,27 % H; 7,75 % N.
Esimerkki 33 4,5-dihydro-2-etyyli-3-metyyli-4-(2-kloorifenyylj)-3H-l,3- bentsodiatsepiini-hydrokloridi
Seosta, jossa on 4 g 2-amino-°^-(2-kloorifenyyli)-N-metyy-libentseenietaaniamiinia , 15,8 g trietyyliortoprop i.onaa t L ia , ja 5,6 ml etikkahappoa, kuumennetaan palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Liuottimet haihdutetaan pois ja jäännös jaetaan 5 natriumhyd-roksidiin ja eetteriin liukeneviin osiin. Eetteriuute pestään vedellä, kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja suodatetaan. Suodokseen lisätään tiputtamalla kloorivedyn eetteriliuosta ja otsikon tuote saadaan kiteisenä aineena (2,79 g), sp. 243-2 4 4°C.
32 69836
Analyysi: laskettu yhdisteelle C. JL nClN , .IICl: lö ly / 64 ,49 % C; 6,01 % H; 8,3 5 % N; saatu: 64,35 % C; 6,07 % H; 8,34 i N.
Väliyhdisteiden valmistus:
Esimerkki 34 2-amino-N-etyyli-^-fenyylifenetyyliamiini-hydrokloridi (II) 3,00 g N-etyyli-2-nitro-OL-fenyylifenetyyliamiini-hydroklo-ridia käsitellään 15 minuutin ajan 100 ml:n kanssa kuumaa 9b %:sta etanolia, jossa on 1,10 g kai iumhydroksid.Ia, minkä jälkeen seos suodatetaan ja pannaan Parr'in pulloon. Lisätään 0,15 g 10 1:sta palladaum-puuhiiltä ^a seosta hydrataan huoneen lämpötilassa ja 345 kPa:n paineessa 3 tuntia, minkä jälkeen katalyytti poistetaan. Etanoli haihdutetaan pois suodoksesta ja saatu keltainen öljy kaadetaan 100 ml:aan vettä. Kaks ifaasinen vesiseos uutetaan metylee-nikloridilla (2 x 100 ml). Yhdistetyt metyleenikloridiuutteet kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja metyleenikloridi haihdutetaan pois, jolloin saadaan väritöntä öljyä. Öljy liuotetaan 50 ml:aan eetteriä. Lisätään kloorivedyn eetteriliuosta (100 ml), jolloin hydrokloridisuola saostuu öljynä. Etanoli haihdutetaan pois ja öljy liuotetaan lämmittämällä 20 ml:aan isopropanolia. Jäähdyttäessä liuoksesta laskehti valkeita kiteitä, sp. > 248°C hajoten, jolloin saatiin 2-amino-N-etyyl i-°k -fenyylifenetyyliami ini-dihydrokloridia.
Analyysi: laskettu yhdisteelle HC1: 61,36 % C; 7,08 % H, 8,94 1 N: saatu: 61,25 1 C; 7,11 % H; 8,95 % N.
Esimerkki 35 2-amino-t^-fenyyli-N-propyylifenetyyliamiini-dihydroklo- ridi (II) 3,34 g 2-nitro-°(--fenyyli-N-propyyl.ifenetyyliarniini-hydro-kloridia lämmitetään 15 minuutin ajan 100 ml:ssa 95 %:ista etanolia, jossa on 1,21 g kaliumhydroksidia, minkä jälkeen saostunut natriumkloridi poistetaan suodattamalla. Etanol.isuodos pannaan Parr’in pulloon, jossa on 0,15 g 10 %:ista palladium-puuhiiltä ja hydrataan 345 kPa:n paineessa 2 tuntia. Sen jälkeen poistetaan katalyytti ja etanoli haihdutetaan pois. Saatu kel- 33 6 9 8 3 6 täinen öljy kaadetaan 100 ml:aan vettä ja kaksifaasinen vesiseos uutetaan metyleenikloridilla (2 x 100 ml). Yhdistetyt metyleeni-kloridiuutteet kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatLila ja rne-tyleenikloridi haihdutetaan pois, jolloin saadaan keltaista öljyä, öljy liuotetaan 50 ml:aan etanolia. Lisätään kloorivedyn eeette-riliuosta (50 ml), jolloin saostuu hydrokloridisuolaa. Etanoli haihdutetaan pois ja saatu valkea jauhe kiteytetään uudelleen 20 ml: sta isopropanolia, jolloin saadaan kiteinä, sp. >243°C hajoten , 2-amino- oC-fenyyli-N-propyylifenetyyliamiini-dihydroklo-ridia.
. Analyysi: laskettu yhdisteelle C^H^K^Cl.^: 62,39 % C; 7 ,39 % H; 8,56 % N; saatu: 62,16 % C; 7,32 % H; 8,49 % N.
Esimerkki 36 2-amino-N-sykloheksyylimetyleeni-oc-fenyylifene tyyliamii-ni-dihydrokloridi (II) 7,0 g N-sykloheksyylimetyleeni-2-nitro-oC-fenyylifene-tyyliamiinihydrokloridia käsitellään 15 minuutin ajan 200 ml:n kanssa lämmintä 95 %:ista etanolia, jossa on 2,07 g kaiiumhydrok-sidia, minkä jälkeen seos suodatetaan ja pannaan Parr1 in pulloon, jossa on 0,35 g 10 %:ista palladium-puuhiiltä. Seosta hydrataan 345 kPa:n paineessa 2 tuntia. Katalyytin poistamisen jälkeen etanoli haihdutetaan pois ja saatu kaksifaasinen seos kaadetaan 200 ml:aan vettä. Vesiseos uutetaan metyleenikloridilla (2 x 200 ml). Yhdistetyt metyleenikloridiuutteet kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja metyleenikloridi haihdutetaan pois, jolloin saadaan väritöntä öljyä, öljy liuotetaan 100 ml:aan eetteriä. Lisätään kloorivedyn eetteriliuosta (200 ml) ja suola saostuu liuoksesta. Hydrokloridisuola kootaan hart-simaisena jauheena, joka kiteytetään uudelleen isopropanolista, jolloin saadaan kiteinä, sp. 205°C hajoten, 2-amino-N-syklohek-syylimetyleeni- 00-fenyylifenetyyliamiini-dihydrokloridia.
34 69836
Analyysi: laskettu yhdisteelle ^1^28^2 ' 2iicl: 66,14 % C; 7,93 % H; 7,36 % N; saatu: 65,90 % C; 7,86 % H; 7,34 i N.
Esimerkki 37 2-amino-N-metyyli-ou-(4-metyylifenyyli)-fenetyyl iamiini- dihydrokloridi (II)
Seokseen, jossa on 10 g <*i-(4-metyylitenyyli)-N-meLyylj-2-nitro-fenetyyliamiinia ja 150 ml etanolia, lisätään 3,7 g ka-liumhydroksidia. Seosta sekoitetaan 15 minuuttia ja kaliumklo-ridi suodatetaan pois. Liuosta hydrataan huoneen lämpötilassa 2 tuntia, jolloin läsnä on 0,5 g 10 V.ista palladium-puuhiiltä. Katalyytti suodatetaan pois ja etanolisuodokseen lisätään kloorivedyn eetteriliuosta. Seos haihdutetaan kuiviin ja jäännös kiteytetään uudelleen etanoli-eetteri-seoksesta, jolloin saadaan kiteinä, sp. 2 2 5-2 2 8°C, 2-amino-N-metyyl i- ( 4-metyyli f enyyli ) -fenetyyliamiini-dihydrokloridia.
Analyysi: laskettu yhdisteelle . 2HC1 : 61,35 % C ; 7,08 % H ; 8,91 1 N; saatu: 61,18 % C; 7,02 1 H; 8,87 % N.
Esimerkki 38 2-amino-£>6-(4 -met ok s if enyyl i ) - N-metyy 1 if enetyyl iami ini- dihydrokloridi (II)
Seosta, jossa on 10,02 g .*/-( 4-metoksif enyyli )-N-me tyyli-2-nitrofenetyyliamiini-hydrokloridia, 100 ml dikloorimetaania ja 100 ml vettä, käsitellään ylimäärin käytettävän 10 %:isen natriumhydroksidi-liuoksen kanssa. Kuivattu (vedettömällä nat-riumsulfaatilla) orgaaninen faasi konsentroidaan, jolloin saadaan 8,74 g keltaista öljyä. Seosta, jossa on öljy, 100 ml absoluuttista etanolia ja 0,5 g 10 % mistä palladium-puuhiiltä, hydrataan 345 k?a:n paineessa ja ympäristön lämpötilassa Lurr'in 35 69836 laitteessa. Suodattamalla ja konsentroimalla suodos pyörivässä haihduttimessa saadaan 10,33 g öljyä. Liuosta, jossa on öljy ja 20 ml metanolia, käsitellään ylimäärin käytettävän kloori-vedyn eetteriliuoksen kanssa. Laimennettaessa edelleen eetterillä saadaan hartsia, joka muuttuu kiinteäksi trituroitaessa tuoreen eetterin kanssa. Kiteyttämällä uudelleen 25 ml:sta isopropanolia saadaan kiteinä, sp. 223-226°C hajoten, 2-amino-oo-(4-metoksifenyyli)-N-metyylifenetyyliamiini-dihydrokloridia.
Analyysi: laskettu yhdisteelle C^^qN.^O. 2HC1: 58,37 % C; G,74 % H; 8,51 % N; saatu: 58,11 % C; 6,93 % H; 8,36 % N.
Esimerkki 39 N-asetyyli-2-amino--(3,4-dimetoksifenyyli)-N-metyyli-fenetyyliamiini (II)
Liuosta, jossa on 3,8 g N-asetyyl.i- ^6-( 3 ,4-dimetoksife-nyyli)-N-metyyli-2-nitrofenetyyliamiinia 100 ml:ssa etanolia, hydrataan huoneen lämpötilassa 345 kPa:n paineessa noin 20 minuuttia käyttämällä 0,5 g 10 %:ista palladium-puuhiiltä. Katalyytti suodatetaan pois ja liuotin haihdutetaan pois, jolloin saadaan tuotetta. Kiteyttämällä uudelleen 95 %:sesta etanolista saatiin kiteinä, sp. 139-142°C, N-asetyyli-2-amino-·?0-( 3 ,4-dimetoksif enyyli )-N-metyyli-fenetyyliemiinia .
Analyysi: laskettu yhdisteelle Ci9^24^2^3: 69,53 % C; 7,37 % H; 8,53 % N; saatu: 69,67 % C; 7,33 % H; 8,56 % N.
Esimerkki 40 l-(4-fluori-2-metyylifenyyli)-2-(2-nitrofenyyli)etanoni (III) Seokseen, jossa on 181 g o-nitrofenyylietikkahappoa 400 ml:ssa 1,2-dikloorietaania, lisätään huoneen lämpötilassa tiputtamalla 78 ml tionyylikloridia. Seos lämmitetään noin 65°C:seen, minkä jälkeen sen annetaan olla paikoillaan yön ajan ympäristön lämpötilassa. 400 ml:aan m-fluoritolueenia lisätään annoksittain 133 g aluminiumkloridia, minkä jälkeen lisätään ! tiputtamalla happokloridiliuosta pitämällä lämpötila suunnilleen ; välillä 20-25°C. Seos lämmitetään vähitellen 60°C:seen ja pide- ' tään 60°C:ssa kunnes kaasun kehittyminen lakkaa. Reaktioseos ί j 36 6 9 8 3 6 kaadetaan väkevään suolahappoon ja jäihin ja annetaan olla paikoillaan viikonlopun ajan. Reaktioseokseen lisätään vielä metyleenikloridia. Orgaaninen kerros eroile taan, pestään 1 %:sella natriumhydroksidiliuoksella ja vedellä, kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja suodatetaan. Haihduttamalla suodos kuiviin saadaan mustaa öljyä. Öljy uutetaan kiehuvalla isopropyylioette-rillä, josta jäähdytettäessä saadaan tuotetta. Kiteyttämällä uudelleen heksaanista saadaan kiteinä, sp. 72-74°C, l-(4-fluori-2-metyylitenyyli)-2 -(2-nitrotenyyli)etanonia .
Analyysi: laskettu yhdisteelle C^H^FNO: 65,93 % G ; 4,43 % H; 5,13 % N; saatu: 66,01 % C; 4,47 % H; 5,10 1 N:
Esimerkki 41 1-(4-klooritenyyli)-2-(2-nitrotenyyli)etanoni (III)
Seosta, jossa on 46 g <x-( 4-kloor iben tsoyyli )-/^ -dimetyy-liamino-2-nitrostyreeniä, 150 ml dioksaanx ja 50 ml vettä, lämmitetään kiehuttaen 18 tuntia. Liuos konsentroidaan. Jäännöstä uutetaan metyleenikloridin kanssa, kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutetaan öljyksi. Öljy liuotetaan pieneen tilavuusmäärään 95 %:ista etanolia ja tuote kiteytyy. Kiteyttämällä uudelleen etanolista saadaan kiteinä, sp. 70-72°C, l-(4-kloorifenyyli)-2-( 2-nitrot enyyl i) - et anon i a.
Nalyysi: laskettu yhdisteelle C, . H, r.ClN0 · X t J. u o 61,00 % C; 3,66 % H; 5,08 % N; saatu: 60,96 % C; 3,68 % II; 5,15 % N.
Esimerkki 42 l-(4-fluoritenyyli)-2-(2-nitrofenyyli)etanoni (III)
Seokseen, jossa on 10 g nitrofenyylietikkahappoa 29 ml:ssa fluoribentseeniä, lisätään huoneen lämpötilassa tiputtamilla u,3 g tionyylikloridia. Seosta lämmitetään 3 1/2 tuntia 46°C:ssa. Jäähtyneeseen liuokseen lisätään annoksittain 8,1 g aluminium-, kloridia. Lisäyksen aikana reaktio on lievästi eksoterminen ja 69836 37 lämpötila kohosi 40°C:seen. Seosta lämmitetään 45°C:ssa noin 1 1/2 tuntia. Reaktioseos kaadetaan väkevän suolahapon ja jään seokseen ja uutetaan eetterillä. Eetterillä. Eetteriuute pestään 5 %:lla natriumhydroksidiliuoksella, vedellä, kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan raakaa kiinteätä ainetta. Kiteyttämällä uudelleen 95 %:sesta etanolista saadaan kiteinä, sp. 80-81°C, l-(4-fluorifenyyli)-2-(2-nitrofe-nyyli)etanonia.
Analyysi: laskettu yhdisteelle C^H^FNO^: 64,8 5 % C; 3,8 9 % H; 5,4 0 νό N; saatu: 64,64 % C; 3,94 % H; 5,31 % N.
Esimerkki 43 1-(4-metoksifenyyli)-2-(2-nitrofenyyli)etanoni-oksiimi- asetaatti (V)
Sekoitettuun liuokseen, jossa on 15,0 g 1-(4-metoksife-nyyli)-2-(2-nitrofenyyli)etanoni-oksiimia ja 30 ml kaliumhydrok-sidilla kuivattua pyridiiniä, lisätään tiputtamalla 15,0 ml etikkahappoanhydridiä. Kun liuosta on sekoitettu kosteudelta suojattuna yön ajan ympäristön lämpötilassa, sitä lämmitetään 2 tuntia vesihauteella. Sitten liuos dekantoidaan 300 ml:aan jää-vettä ja saatu kaksifaasinen seos uutetaan kaikkiaan 270 ml :11a metyleenikloridia. Orgaaninen faasi pestään kerran laimealla etikkahapolla (18 ml jääetikkahappoa laimennettuna 200 ml :11a vettä) ja sitten kaksi kertaa vedellä. Konsentroimalla kuivattu (vedettömällä natriumsulfaatilla) orgaaninen faasi saadaan 21,0 g keltaista öljyä. Liuos, jossa öljy on 125 ml:ssa eetteriä, pestään peräkkäin 50 ml:n erillä 5 %:ista suolahappoliuosta, vettä, 5 %:ista natriumvetykarbonaattiliuosta ja vettä. Orgaaninen faasi (kuivattu vedettömällä natriumsulfaatilla) konsentroidaan sameaksi keltaiseksi öljyksi, joka tislataan aseotrooppitislausta käyttäen absoluuttisen etanolin kanssa. Ympäristön lämpötilassa yön ajan paikoillaan ollessa liuoksesta erottuu pieniä kideruu-sukkeita ja yksi ruusuke poistetaan käytettäviksi siemenkiteinä. Jälellä oleva aine liuotetaan 40 ml:aan 95 %:ista etanolia, jäähdytetään hitaasti kunnes alkaa eroittua öljyä ja siemeneksi lisätään aikaisemmin eristetyt kiteet. Kiteinen sakka kootaan talteen suodattamalla vakuumissa, pestään 95 %:isella etanolilla ja kuivataan vakuumissa, jolloin saadaan kiteinä, sp. 65-68,5°C, l-(4-metoksifenyyli)-?-(2-nitrofenyyli)etanoni-oksiimiasetaattia.
33 69836
Analyysi: laskettu yhdisteelle (k h n n · 1/16 2 5' 62,19 % C; 4,91 % H; saatu: 62,16 % C; 4,85 % h.
Esimerkki 4u 1-(4-metoks ifenyyli)-2-(2-nitrof enyyli)etanoni-oksiimi (ly)
Sekoitettuun suspensioon, jossa on 4 6, CJ g 1-(4-metoksi-fenyyli)-2-(2-nitrof enyyli)etanonia ja 240 ml 95 %:ista etanolia lisätään liuos, jossa on 22,6 g hydroksyyliamiinihydrokloridia, 46,3 g natriumasetaatti-trihydraattia ja 130 ml vettä. Sekoitettua suspensiota lämmitetään kiehuttaen ja lisätään 95 %:ista etanolia (180 ml). Seosta lämmitetään kiehuttaen 3 tuntia, minkä jälkeen saadaan kirkkaan keltaiseksi värjäytynyttä liuosta. Kun liuosta on sekoitettu yön ajan ympäristön lämpötilassa, ylimääräinen etanoli poistetaan pyörivässä haihduttimessa ja jäännös laimennetaan suunnilleen litralla vettä. Erottuu öljyä ja se kiteytyy. Kiinteä aine kootaan talteen, pestään vedellä ja kuivataan 40°C:ssa yön ajan vakuumissa. Kiteyttämällä uudelleen 100 ml:sta 95 %:ista etanolia saadaan kiteinä, sp. 106-110°C, 1-(4-metoksifenyyli)-2-(2-nitrofenyyli)etanoni-oksiimia.
Analyysi: laskettu yhdisteelle 62,93 % C; 4,93 % H; saatu: 62,95 % C; 4,93 % H.
Esimerkki 45 1-(4-fluorifenyyli)-2-(2-n itrofenyyli)etanoni-oksiimiase- taatti (V)
Liuokseen, jossa on 72,7 g 1-(4-fluorifenyyli)-2-(2-nitro-fenyyli)etanoni-oksiimia 175 ml:ssa pyridiiniä, lisätään tiputtamalla 70 ml etikkahappoanhydridiä. Seosta lämmitetään vesihauteella 1 1/2 tuntia. Reaktioseos kaadetaan jääveteen ja liuos tehdään lievästi happameksi suolahapolla. Saostuva aine suodatetaan erilleen, kuivataan ja kiteytetään uudelleen 95 %:isesta etanolista, jolloin saadaan kiteinä, sp. 74-75°C, l-(4-fluori-fenyyli)- 2-(2-ni trofenyyli)etanoni-oksi imiasetaattia.
Analyysi: laskettu yhdisteelle ^26^13^2^41 60,76 % C; 4,14 % H; 8,86 % N; saatu: 60,66 % C; 4,13 % H; 8,78 % N.
69836 39
Esimerkki 4 6 1-(4-fluorifenyyli)-2-(2-nitrofenyyli)etanoni-oksiimi (IV)
Liuokseen, jossa on 6,62 g 1-(4-fluorifenyyli)-2-(2-nitro-f enyyli)etanon ia 40 ml:ssa 95 %:ista etanolia, lisätään 3,55 g hydroksyyliamiinihydrokloridia 10 ml:ssa vettä ja 4,48 g natrium-asetaattia 10 ml:ssa vettä. Seosta kiehutetaan 3 tuntia ja annetaan olla paikoillaan yön ajan. Etanoli poistetaan vakuumissa ja tuote uutetaan eetterillä, kuivataan vedettömällä natriumsulfaa-tilla ja haihdutetaan kuiviin. Kiteyttämällä uudelleen 95 %:isesta etanolista saadaan kiteinä, sp. 139-142°C, 1-(4-fluorifenyyli)-2-(2-nitrofenyyli)etanoni-oksiimia.
Analyysi: laskettu yhdisteelle C-j^H-^FN^Og: 61,31 % C; 4,04 % H; 10,21 % N; saatu: 61,15 % C; 4,08 % H; 10,27 % N.
Esimerkki 47 1-(4-metyylitenyyli)-2-(2-nitrof enyyli)etanoni-oksiimi (IV)
Seokseen, jossa on 50 g 1-(4-metyylifenyyli)-2-(2-nitro-fenyyli)etanonia 200 ml:ssa 95 %:ista etanolia, lisätään liuos, jossa on 27,8 g hydroksyyliamiini-hydrokloridia 50 ml:ssa vettä ja liuos, jossa on 36,1 g natriumasetaattia. Reaktioseosta kiehutetaan 3 tuntia ja sen annetaan olla paikoillaan yön ajan ympäristön lämpötilassa. Reaktioseoksesta kiteytyvä tuote suodatetaan erilleen ja kuivataan. Kiteyttämällä uudelleen 95 %:isesta etanolista saadaan kiteinä, sp. 129-132°C, 1-(4-metyylifenyy]i)-2-(2-nitrofenyyli)etanoni-oksiimia.
Analyysi: laskettu yhdisteelle ^5^14M2°3: 66,66 % Ci 5,22 % H; 10,36 % N; saatu: 66,59 % C; 5,31 % H; 10,45 % N.
Esimerkki 48 1-(4-metyylifenyyli)-2-(2-nitrofenyyli)etanoni-oksiimiase- taatti (V)
Liuokseen, jossa on 47,3 g 1-(4-metyylifenyyli)-2-(2-nitrofenyyli)etanoni-oksiimia 100 ml:ssa pyridiiniä, lisätään tiputtamalla 40 ml etikkahappoanhydridiä. Seosta lämmitetään vesi-hauteella (sisälämpötila noin 80°C) tunnin ajan. Seos kaadetaan veteen ja kiteytyvä tuote suodatetaan erilleen, jolloin saadaan kiteinä, sp. 95-98°C, 1-(4-metyylifenyyli)-2-(2-nitrofe-nyyli)etanoni-oksiimiasetaattia.
HO
69836
Analyysi: laskettu yhdisteelle C-,-H, rN 'J, : 17 Ib 2 4 65,38 % C; 5,20 % H; 8,97 % N; saatu: 6 5, H 2 % C; 5,16 % H·, 9,0 0 % M.
Esimerkki H9 1-(3,H-dimetoksifenyyli)-2-(2-nitrofenyyli)etanoni-oksii- mi (IV)
Seosta, jossa on 154 g 1-(3,4-dimetoksi)-2-(2-nitrofenyy-li)-etanonia 600 ml:ssa 95 %:ista etanolia, 70,9 g hydroksyyli-amiini-hydrokloridia 150 ml:ssa vettä ja 92 g natriumasetaat-tia 150 ml:ssa vettä, kiehutetaan 7 tuntia. Tuote, joka kiteytyy seoksen ollessa paikoillaan yön ajan huoneen lämpötilassa, suodatetaan erilleen ja kuivataan, jolloin saadaan kiteinä, sp. 129 -13 G°C, 1—(3,4-dimetoks ifenyyli)- 2-(2-nitrofenyy li)etanon i-oks i i-mia.
Analyysi: laskettu yhdisteelle C,rH,,N,,0r: J J 161625 6 0,7 5 % G-, 5,10 % H; 8,85 % N; saatu: 60,75 % C; 5,15 % H; 8,84 % N.
Esimerkki 50 1-(3,4-dimetoksifenyyli)-2-(2-nitrofenyyli)etanoni-oksii- miasetaatti (V)
Seosta, jossa on 156 g 1-(3,4-dimetoksifenyyli)-2-(2-nit-rofenyyli)etanoni-oksiimia ja 100 g etikkahappoanhydridiä, lämmitetään vesihauteella 30 minuuttia. Tuote kiteytyy seoksen ollessa paikoillaan yön ajan huoneen lämpötilassa. Trituroimalla heksaanin kanssa saadaan kiteinä, sp. 118-120°C, 1-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-2-(2-nitrof enyyli)etanoni-oksiimiasetaattia.
Analyysi: laskettu yhdisteelle g^l 8^ 2tJf : 60,37 % C; 5,06 % H; 7,82 % N; saatu: 60,14 % C; 5,11 % H; 7,78 % N.
Esimerkki 51 1-(2-fluorifenyyli)-2-(2-nitrofenyyli)etanoni-oksiimi (IV)
Seosta, jossa on 12,3 g 2'-fluori-2-(2-nitrofenyyli)-asetofenonia 80 ml:ssa 95 %:ista etanolia, 6,6 g hydroksyyliamii-ni-hydroklorididia 20 ml:ssa vettä ja 8,53 g natriumasetaat-tia 20 ml:ssa vettä, kiehutetaan yön ajan. Tuote kiteytyy seoksen jäähtyessä. Kiteyttämällä uudelleen 95 %:isesta etanolista saa-
Hl 69836 daan kiteinä, sp. 105-109°C, 1-(2-fluorifenyyli)-2-(2-nitrofe-nyyli)etanoni-oksiimia.
Analyysi: laskettu yhdisteelle ^4^11^2^3: 61,31 % C; 4,04 % H; 10,21 % N; saatu: 61,19 % C; 4,09 % H; 10,25 % N.
Esimerkki 52 1-(2-fluorifenyyli)-2-(2-nitrofenyyli)etanoni-oksiimiase- taatti (V)
Liuokseen, jossa on 8 g 1-(2-fluorifenyyli)-2-(2-nitrofe-nyylDetanoni-oksiimia 20 ml:ssa pyridiiniä, lisätään tiputtamalla 10 ml etikkahappoanhydridiä. Seosta lämmitetään (vesihauteella) 3 1/2 tuntia, kaadetaan veteen ja uutetaan mety1eeniklo-ridilla. Metyleenikloridiuute pestään 5 %:isella suolahapolla, kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Jälelle jäänyt öljy tislataan 5 mm:n vakuumissa, jolloin saadaan l-(2-fluorifenyyli)-2-(2-nitrofenyyli)-etanoni-oksiimiasetaattia, kp. 133-135°C.
Analyysi: laskettu yhdisteelle C^H^Ff^O^: 60,76 % C; 4,14 % H; 8,86 % N; saatu: 60,83 % C; 4,09 % H; 9,11 % N.
Esimerkki 53 *C-( 4-metoksifenyyli)-2-nitrofenetyyliamiini-hydrokloridi (VI) Jäävedellä jäähdytettyä sekoitettua liuosta, jossa on 27,8 g 1-(4-metoksifenyyli)-2-(2-nitrofenyyli)etanoni-oksiimi-asetaattia ja 250 ml tetrahydrofuraania, käsitellään 30 minuutin ajan 360 ml:n kanssa 0,94 molaarista boraanin tetrahydrofuraani-liuosta (nelinkertainen ylimäärä boorihydridiä). Koko lisäyksen jälkeen liuosta sekoitetaan tunnin ajan jäähauteen lämpötilassa, minkä jälkeen sekoitetaan 4 tuntia ympäristön lämpötilassa. Sen jälkeen liuoksen annetaan olla paikoillaan 2 päivää ympäristön lämpötilassa. Sekoitettua liuosta jäähdytetään jäävesihauteessa ja sammutetaan lisäämällä tiputtaen 100 ml %:ista suolahappoa. Eroittuu väritöntä sakkaa ja seosta sekoitetaan jäähdyttäen 2 tuntia. Lisätään jääetikkahappoa (15 ml), minkä jälkeen sekoitetaan 2 tuntia ja sen jälkeen seoksen annetaan olla paikoillaan yön ajan ympäristön lämpötilassa. Sekoitettua suspensiota käsitel- 1+2 69836 lään sitten 300 ml:n kanssa 10 %:ista natriumhydroksidi1iuosta, minkä jälkeen ylimääräinen tetrahydrofuraani pc 5ui etaan pyörivässä naihduttimessa. Jäljelle jäänyt kaks if aas Inen seos uutetaan kolme kertaa 200 ml:n metyleenikloridi-erillä. Yhdistetty orgaaninen faasi kuivataan vedettömällä natriumsu]faatilla, suodatetaan vakuumissa ja haihdutetaan oranssinväriseksi öljyksi. Liuosta, jossa on öljy ja 200 ml kuivaa eetteriä, käsitellään pienen ylimäärän kanssa kloorivedyn eetteriä laosta. Sakka kootaan talteen suodattamalla vakuumissa. Suodatinkakku pestään kaksi kertaa eetterillä ja kuivataan vakuumissa 40°C:ssa natriumhydroksidi-pillerien päällä. Kiteyttämällä raakatuote uudelleen 600 ml:sta 95 %:ista etanolia saadaan lievästi keltaisina kiteinä, sp. 24Q-242°C, 16,1 g oC~ ( k-metoks i f enyyl i) - 2-ni trof ene t.yyl i-ami ini-hydrokloridia.
Analyysi: laskettu yhdisteelle 0' t H N, 0 .HC1: -L o 16 / 3 5 8 , 3 5 1 C; 5,55 % H; saatu: 58,21 % C; 5,25 % H.
Esimerkki 5k oi-(4-metyylifenyyli)-2-nitrofenetyyjiamiini-hydrokloridi (VI) Jäähdytettyyn liuokseen, jossa on 48 g l-(4-metyylifenyy-li) 2-( 2-nitrof enyyl i) etanori i-oks i imiasetaat t J a 3 50 ml:ssa tetra-hydrofuraania typpiatmosfäärin suojaamana, lisä tään tiputtamalla 594 ml 1,01-moolia boraanin tetrahydrofuraani1iuosta. Sisälämpötila pysyy lisäyksen ajan suunnilleen välillä 0-20°C. Seosta sekoitetaan 45 minuuttia jäähauteen lämpötilassa ja sen jälkeen sekoitetaan yön ajan. ympäristön lämpötilassa. Seos jäähdytetään ja kompleksi hajoitetaan lisäämällä varovaisesti 6-norm. suolahappoa. Vähitellen muodostuu sakkaa ja seosta sekoitetaan yön ajan. Tetrahydrofuraani haihdutetaan pois vakuumissa ja jäännökseen lisätään 10 %:ista natriumhydroksidiliuosta. Tuote uutetaan eetterillä ja kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuokseen lisätään kloorivedyn eetteri liuosta ja tuote saostuu hydrokloridisuolana. Kiteyttämällä uudelleen etanolista saadaan kiteinä, sp. 265-269°C, <<-(4-rnetyyl if enyyl i )-2-nitrof enetyyl i-amiini-hydrokloridia.
69836 43
Analyysi: laskettu yhdisteelle C15HlgN202.HC1: 61,54 % C; 5,85 % H; 9,57 % N; saatu: 61,57 % C; 6,00 % H; 9,44 % N.
Esimerkki 55 (3,4-dimetoksifenyyli)-2-nitrofenetyyliamiini-hydroklo- ridi (VI) Jäähdytettyyn seokseen, jossa on 92,6 g 1-(3,4-dimetoksifenyyli )-2-(2-nitrofenyyli)etanoni-oksiimiasetaattia 600 ml:ssa tetrahydrofuraania typpiatmosfäärin suojaamana, lisätään tiputtamalla liuos, jossa on 1019 ml 0,98 moolia .boraanin tetrahydrofu-raaniliuosta. Seoksen annetaan olla paikoillaan yön ajan ympäristön lämpötilassa. Seos jäähdytetään ja tiputtamalla lisätään 250 ml 5 %:ista suolahappoa. Liuotin haihdutetaan pois vakuumissa ja jäännöstä käsitellään 10 %:isen natriumhydroksidiliuoksen kanssa.
Vapaa amiini uutetaan eetterillä, kuivataan vedettömällä natrium-sulfaatilla ja suodatetaan. Suodokseen lisätään tiputtamalla kloorivedyn eetteriliuosta ja tuote saostuu hydrokloridisuolana. Kiteyttämällä uudelleen metanoli-eetteri-seoksesta saadaan kiteinä, sp. 229-231°C, οζ-(3,4-dimetoksifenyyli)-2-nitrofenetyyliamii-ni-hydrokloridia.
Analyysi: laskettu yhdisteelle C^gH^gN^0^.HC1: 56,73 % C; 5,65 % H; 8,27 % N; saatu: 56,63 % C; 5,65 % H; 8,22 % N.
Esimerkki 56 o(-(4-fluorifenyyli)-2-nitrofenetyyliamiini-hydrokloridi (VI) 871 ml 0,98 moolia boraanin tetrahydrofuraaniliuosta lisätään typpiatmosfäärin suojaamana tiputtamalla jäähdytettyyn liuokseen, jossa on 69,2 g 1-(4-fluorifenyyli)-2-(2-nitrofenyyli)-etanoni-oksiimiasetaattia 500 ml:ssa tetrahydrofuraania. Seoksen annetaan olla paikoillaan viikon lopun ajan. Seos jäähdytetään ja tiputtamalla lisätään 200 ml 5 %:ista suolahappoa. Tetrahydro-furaani haihdutetaan pois ja jäännöstä käsitellään 10 %:isen natriumhydroksidiliuoksen kanssa. Vapaa amiini uutetaan eetterillä ja kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla. Eetteriliuosta käsitellään kloorivedyn eetteriliuoksen kanssa ja tuote kiteytetään 44 69836 uudelleen etanolista, jolloin saadaan kiteinä, sp. 239-243°C, o(,- (4-fluorifenyyli )-2-nitrofenetyyliami ini-hydroklori dia .
Analyysi: laskettu yhdisteelle .HC1: 56,67 % C; 4,76 % H; 9,44 % N; saatu: 56,86 % C; 4,70 % U; 9,36 % N.
Esimerkki 57 N-etyyli-2-nitro-^-fenyy1ifeneiyy1iamiini-hydrokloridi (VIII) 1— molaarista boraani-tetrahydrofuraani—kompleksin tetra— hydrofuraaniliuosta (42 ml) lisätään tiputtamalla sekoitettuun, jäähdytettyyn suspensioon, jossa on 6,00 g N-asetyy 1 i-2-n i tro-«»4r fenyylifenetyyliamiinia 60 ml:ssa tetrahydrofuraania. Lisäyksen päätyttyä seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 24 tuntia, minkä jälkeen ylimääräinen boraani hajoiteiaan lisäämällä peräkkäin 20 ml 5 %:ista suolanappoa ja 2 ml jääetikkaa. Seos tehdään sitten emäksiseksi 20 ml :11a 50 %:ista natriumhydroksldiliuosta. Tetrahydrofuraani haihdutetaan pois kaks ifaas 1sesta seoksesta ja jälelle jäävä vesifaasi kaadetaan 100 ml:aan vettä. Vesiseos uutetaan metyleenikloridilla (2 x 100 ml). Yhdistetyt metyleeni-klorldi-uutteet kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan keltaiseksi öljyksi, joka liuotetaan 50 ml:aan eetteriä. Lisätään kloorivedyn eetteriliuosta (10G ml), jolloin suola saostuu öljynä. Eetteri haihdutetaan pois ja jäljelle jäänyt öljy liuotetaan 20 ml:aan 100 %:ista etanolia ja annetaan kiteytyä, jolloin saadaan kiteinä, sp. 21G-?25°C hajoten, N-etyyli-2-nitro-oC-f enyylif ene tyyl iami in i-hydrokloridi a .
Analyysi: laskettu yhdisteelle C, CH, oN.,0o .KC1:
i. b ± o Z Z
62,64 % C; 6,24 % H; 9,13 'k N; saatu: 62,53 % C; 6,20 % H; 9,22 % N.
Esimerkki 58 2- nitro-o^-f enyy 1 i-N-propyy 1 if enetyy 1 iami ini-hydroklori di (VIII) \ molaarista boraani-tetrahydrofuraani-kompleksia (42 ml) lisätään tiputtamalla jäähdytettyyn, sekoitettuun suspensioon, jossa on 6,00 g 2-n itro-^f enyyl i-N-propionyyli-f enetyyl iami i-nia 60 mi:ssa tetrahydrofuraan ia. Lisäyksen päätyttyä seosta sekoi 69836 45 tetaan huoneen lämpötilassa 24 tuntia, minkä jälkeen ylimääräinen boraani hajoitetaan lisäämällä peräkkäin 20 ml 5 %:ista suolahappoa ja 2 ml jääetikkaa. Hapanta seosta sekoitetaan vielä 30 minuuttia, minkä jälkeen seos tehdään emäksiseksi 20 ml :11a 50 %:ista natriumhydroksidiliuosta. Seos kaadetaan sitten 100 ml:aan vettä ja vesifaasi uutetaan metyleenikloridilla (2 x 100 ml). Yhdistetyt metyleenikloridi-uutteet kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja metyleenikloridi haihdutetaan pois, jolloin saadaan keltaista öljyä, joka liuotetaan 50 ml:aan eetteriä. Lisätään kloorivedyn eetteriliuosta (100 ml), jolloin hydrokloridisuola saostuu öljynä. Eetteri haihdutetaan pois ja saatu hartsi liuotetaan 40 ml:aan kuumaa isopropanolia. Jäähdytettäessä liuoksesta laskehtii erilleen valkeina kiteinä, sp. 189-192°C, 2-nitro-^fe-nyyli-N-propyylifenetyyliamiini-hydrokloridia.
Analyysi: laskettu yhdisteelle C^?H20N202.HC1: 63,65 % C; 6,60 % H; 8,75 % N; saatu: 63,64 % C; 6,88 % H; 8,38 % N.
Esimerkki 59 N-bentsyyli- 2-nitro-e^-f enyylif enetyyliamiini-hydroklor i- di (VIII) 1-molaarista boraani-tetrahydrofuraani-kompleksia (60 ml) lisätään tiputtamalla jäähdytettyyn, sekoitettuun liuokseen, jossa on 9,00 g N-bentsoyyli-2-nitro-t^-fenyylifenetyyl iamii-nia 90 ml:ssa tetrahydrofuraania. Lisäyksen päätyttyä seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 4 tuntia. Reagenssien liukenemisen helpottamiseksi lisätään vielä tetrahydrofuraania (100 ml) ja 1-molaarista boraani-tetrahydrofuraani-kompleksia (30 ml). Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 24 tuntia, minkä jälkeen ylimääräinen boraani hajoitetaan lisäämällä peräkkäin 45 ml 5 %:ista suolahappoa ja 5 ml etikkahappoa. Hapanta seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa vielä 0,5 tuntia, minkä jälkeen lisätään 25 ml 50 %:ista natriumhydroksidiliuosta. Tetrahydrofuraani haihdutetaan pois seoksesta ja jälelle jäänyt vesiseos kaadetaan 125 ml:aan vettä. Vesifaasi uutetaan metyleenikloridilla (1 x 150 ml, 1 x 100 ml). Yhdistetyt metyleenikloridiuutteet kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan kiinteätä ainetta, joka kiteytyy 150 ml:sta 100 %:ista 69 8 3 6 1+6 etanolia, jolloin saadaan höytäleisiä kiteitä. Etanolisuodos tehdään happameksi 100 ml :11a kloorivedyn eetteri!, iuosta . Pitkähkön paikallaanolon jälkeen liuoksesta laskehtii hydrokloridisuolaa, Kiteyttämällä suola uudelleen 40 ml:sta etanolia saadaan keltaisina rakeina, sp. 215-218°C, N-bentsyy1i-2-nitro-^-fenyy1ifene-tyyliamiini-hydrokloridia.
Analyysi: laskettu yhdisteelle H^()N2 0 2 .HC1: 6 8,38 % C; 5,74 % H; 7,59 % N; saatu 68,11 % C; 5,58 % H; 7,66 % N.
Esimerkki 60_ n-sykloheksyylimetyleeni- ?-n itro-®£f enyyl if enetyy 1 xamiin i- hydrokloridi (VIII) 1-molaarista boraani-tetrahydrofuraani-kompleksia (66 ml) lisätään tiputtamalla sekoitettuun, jäähdytettyyn suspensioon, jossa on S,66 g N-sykloheksyy 1 ikarbonyy 1 i-2-n i tro-o4-f enyyl i f ene-tyyliamiinia 90 ml:ssa tetrahydrofuraania. Lisäyksen päätyttyä seosta sekoitetaan 4 tuntia. Aineksien liuottamiseksi täydellisesti lisätään vielä boraania (30 ml) ja tetrahydrofuraania (100 ml).
Seosta sekoitetaan vielä 16 tuntia. Seoksen jäähdyttämisen jälkeen ylimääräinen boraani hajoitetaan lisäämällä peräkkäin 45 ml 5 --mistä suolahappoa ja 4 ml etikkahappoa. Seosta sekoitetaan 1/2 tuntia ennen kuin lisätään 25 ml 50 %:ista natrium-hydroksidiliuosta. Tetrahydrofuraani haihdutetaan pois seoksesta ja saatu kaksifaasinen seos kaadetaan 125 ml:aan vettä. Vesiseos uutetaan mety leeniklor idillä (1 x 150 ml ,♦ 1 χ 100 ml). Yhdistetyt, metyleenikloridiuutteet kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja metyleenikioridi haihdutetaan pois, jolloin saadaan keltaista öljyä. Öljy liuotetaan 100 ml:aan eetteriä. Lisäkään kloori-vedyn eetteriliuosta (200 ml). Liuoksen ollessa paikoillaan siitä laskehtii valkeata sakkaa. Eetteri haihdutetaan pois ja kiinteä aine kiteytetään uudelleen 50 ml:sta etanolia, jolloin saadaan kiteinä, sp. 225-228°C, N-sykloheksyylimetyleeni-2-nitro-^-fe-netyyliamiini-hydrokloridia.
Analyysi: laskettu yhdisteelle ^21^26^2^2’HCl: 67,28 % C; 7,26 % H; 7,47 % N; saatu: 67,08 % C; 7,26 % H*, 7,51 % N.
69836 47
Esimerkki 61 •Jr (4-metoksifenyyli)-N-metyyli-2-nitrof enetyyliamiini- hydrokloridi (VIII) Jäävedellä jäähdytettyä sekoitettua suspensiota, jossa on 12,3 g N-formyyli-^-(4-metoksifenyyli)-2-nitrofenetyyliamii-nia ja 120 ml tetrahydrofuraania, käsitellään 20 minuutin ajan 85 ml:n kanssa 1,01-molaarista boraanin tetrahydrofuraani-liuosta. Lisäyksen päätyttyä liuosta sekoitetaan 3 tuntia jäävedellä jäähdyttäen ja sen jälkeen sen annetaan olla paikoillaan 2 päivää ympäristön lämpötilassa kosteudelta suojattuna. Sekoitettu liuos jäähdytetään ja sammutetaan lisäämällä tiputtamalla 40 ml 5 %:ista suolahappoa ja 4 ml jääetikkahappoa. Kaksi tuntia lisäyksen päätyttyä seos tehdään alkaaliseksi 50 %:isella natriumhydroksidiliuoksella, laimennetaan 50 ml :11a vettä ja konsentroidaan pyörivässä haihduttimessa tetrahydrofuraanin poistamiseksi. Jälelle jäänyt neste uutetaan kolme kertaa 70 ml:n erillä dikloorimetäänia ja yhdistetty orgaaninen faasi kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla, suodatetaan ja konsentroidaan öljyksi. Liuosta, jossa on öljy ja 100 ml eetteriä, käsitellään kloorivedyn eetteriliuoksen kanssa, jolloin saadaan hartsia. Eetteri-hartsi-seos haihdutetaan keltaiseksi amorfiseksi vaahdoksi, joka kiteytetään uudelleen isopropanolista, jolloin saadaan lähes värittöminä kiteinä, sp. 181-185°C-, ( 4-metoksif enyyli)- N-metyyli-2-nitrofenetyyliamiini-hydrokloridia.
Analyysi: laskettu yhdisteelle C16H18N203.HC1: 59,54 % C; 5,93 % H; 8,68 % N; saatu: 59,24 % C; 5,81 % H; 8,65 % N.
Esimerkki 62 ~tr ( 3,4-dimetoksif enyyli )-N-metyyli- 2-nitrof enetyyl iamiini- hydrokloridi (VIII) Jäähdytettyyn seokseen, jossa on 33,6 g N-formyyli-*£-(4-metoksifenyyli)-2-nitrofenetyyliamiinia 500 ml:ssa tetrahydro-furaania, lisätään, tiputtamalla ja pitämällä sisälämpötila välillä 0 - 10°C, 408 ml 0,98 moolia boorihydridi/tetrahydrofu-raani-liuosta. Seoksen annetaan olla paikoillaan yön ajan ympäristön lämpötilassa. Jäähdytettyyn seokseen lisätään varovaisesti 100 ml 5 %:ista suolahappoa, minkä jälkeen lisätään 20 ml 48 69 8 3 6 jääetikkahappoa. Liuotin haihdutetaan pois vakuumissa ja jäännöstä käsitellään 10 %:isen natriumhydroksidiliuoksen kanssa. Vapaa emäs uutetaan eetterillä, kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja suodatetaan. Tuote saostuu hydroklorIdisuolana lisättäessä eetteriuutteeseen kloorivedyn eetteriliuosta. Kiteytettäessä uudelleen etanolista saadaan kiteinä, sp. 18 5-187 , 5°C, a£(3-di-metoks ifenyyli)-N-metyy1i-2-nitrofenetyy1iamiini-hydrokloridia.
Analyysi: laskettu yhdisteelle . HC1: 57,37 % C; 0,00 % H; 7,94 % N; saatu: 57,77 % C; 6,09 % H; 7,S3 % K.
Esimerkki 63 (4-fluoritenyyli)-N-metyyli-2-nitrofenetyyliamiini- hydrokloridi (VIII) Jäähdytettyyn seokseen, jossa on 31,1 g N-formyyl i-o<-(4-fluorifenyyli)-2-nitrofenetyy1iamiin ia 500 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään tiputtamalla 441 ml 9,98 moolia boraanin tetra-hydrofuraaniliuosta. Seoksen annetaan olla paikoillaan viikonlopun ajan. Seos jäähdytetään ja lisätään varovaisesti 100 ml 5 %: ist.a suolahappoa ja 20 ml jääetikkahappoa. Liuotin haihdutetaan pois vakuumissa ja jäännöstä käsitellään 10 %:isen natriumhydroksidiliuoksen kanssa. Vapaa amiini uutetaan eetterillä ja kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja suodatetaan. Suodokseen lisätään tiputtamalla kloorivedyn eetteriliuosta ja tuote saostuu nydrokloridisuolana. Kiteyttämällä uudelleen etanolista saadaan kiteinä, sp. 241-243°C, oC- ( 4-fIuor if enyyl i )-N-metyy I i- 2-n itrofe-netyyliamiini-hydrokloridi.
Analyysi: laskettu yhdisteelle C, CH, , FN0 0 ,. . HC1: 1515 22 57,98 1 C; 4,87 % H; 9,01 % N; saatu: 57,89 % C; 5,15 % H; 9,01 % N.
Esimerkki 64 air (4-metyylifenyyli )-N-metyyl i-2-nit:rof enetyyliamiini- hydrokloridi (VIII) Jäähdytettyyn liuokseen, jossa on 17 g N-formyyli-«^(4-metyyiifenyyli)-2-nitrofenetyyliamiinia 200 ml:ssa tetrahydrofu-raania, lisätään tiputtamalla typpiatmosfäärin suojaamana 122 ml 0,98-molaarista boraanin tetrahydrofuraa n iliuosta. Lämpötila ei 4 9.
69836 kohonnut lisäyksen aikana 10°C:n yläpuolelle. Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 4 tuntia. Ylimääräinen boraani harjoitetaan lisäämällä 50 ml 5 %:ista suolahappoa ja 10 ml etikkahappoa.
Seoksen annetaan olla paikoillaan viikonlopun ajan. Tetrahydro-furaani haihdutetaan pois vakuumissa. Jäännöstä käsitellään 10 % risen natriumhydroksidiliuoksen kanssa, uutetaan eetterillä ja orgaaninen faasi kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja suodatetaan. Suodokseen lisätään kloorivedyn eetteri 1iuosta ja hydrokloridisuola saostuu. Kiteyttämällä uudelleen etanolista saadaan kiteinä, sp. 235-238°C, ¢(7 (4-metyylifenyyl i )-N-metyyli-2- nitrofenetyyliamiinihydrokloridia.
Analyysi: laskettu yhdisteelle C,CH.oNo0o.HC1:
X o 1 o l I
62,64 % C; 6,24 % H; 9,13 % N; saatu: 62,50 % C; 6,23 % H; 9,14 % N.
Esimerkki 65 N-asetyyli-2-nitro-o£-fenyylifenetyyliamiini (VII)
Liuos, jossa on 10,0 g N-metyyli-2-nitro-<^-fenyylifene-tyyliamiinia 75 ml:ssa tolueenia, lisätään tiputtamalla jäähdytettyyn, sekoitettuun liuokseen, jossa on 10,2 ml etikkahappo-anhydridiä 100 mlrssa tolueenia. Lisäyksen päätyttyä seoksen annetaan olla huoneen lämpötilassa 72 tuntia, minkä jälkeen sakka kootaan talteen, pestään eetterillä (2 x 50 ml) ja kuivataan. Kiteyttämällä uudelleen 100 %:isesta etanolista saadaan kiteinä, sp. 171-172°C, N-asetyyli-2-nitro-oi-f enyylifenetyyliamiinia .
Analyysi: laskettu yhdisteelle CigHig^2°3: 67,59 % C; 5,67 % H; 9,85 % N; saatu: 67,50 % C; 5,61 % H; 9,95 % N.
Esimerkki 66 N-propionyyli-2-nitro-«^-f enyylif enetyyliamiini (VII)
Liuos, jossa on 10,0 g N-metyyli-2-nitro-i»4-fenyylifene-tyyliamiinia 75 mlrssa tolueenia, lisätään tiputtamalla jäähdytettyyn, sekoitettuun liuokseen, jossa on 10,5 ml propionihappo-anhydridiä 100 ml:ssa tolueenia. Lisäyksen päätyttyä seoksen annetaan olla huoneen lämpötilassa 75 tuntia, minkä jälkeen sakka kootaan talteen, pestään eetterillä (2 x 50 ml) ja kuivataan, jolloin saadaan valkeata jauhetta. Kiteyttämällä uudelleen 10 %:sesta etanolista saadaan vaaleankeltaisina neulasina, sp. 149-151°C, 698 3 6 N-propionyyl i- 2-nitro-«4- f enyy I if enetyy i ami i n ' a .
Analyysi: laske! tu yhdisteelle C ,.,il,. N J : L / i b i 3 6 8,44 % C ; a , 0 8 '·.· rl; 9,39 % N ; saatu: 68,3 3 % C; 6,94 . (, jq % n.
Esimerkki 6 7 N- bent soy yli- 2-nitro-o4-f enyyl if enetyy 1 iami ini (VII)
Liuos, jossa on 10,U g 2-nitro- fenyylifenetyyliamii-nia 75 mi:ssa tolueenia, lisätään tiputtamalla sekoitettuun, jäähdytettyyn liuokseen, jossa on 24,8 g bent soehappoanhydri-diä 75 ml:ssa tolueenia. Lisäyksen päätyttyä seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 2 tuntia, minkä jälkeen sakka kootaan taiteen, ‘pestään 3G0 ml:lla eetteriä ja kuivataan osittain. Lakka lämmitetään 400 ml:ssa kiehuvaa etanolia, jäähdytetään ja kootaan talteen, jolloin saadaan valkeina neulasina, sp. ]83-198°0, N-bentso-yyl i- 2- n i tro-»4-f enyyl i f ene tyy 1 iami in ia .
Analyysi: laskettu yhdisteelle C-,, H, .,N„0„: 7 11 i 8 2 2 72,82 % C; 5,24 % H; 8,09 % N; saatu: /2,54 E C; 5,29 % H; 8,0 7 % N.
Esimerkki 68 N-sykloheksaanikarbonyy li - 2-n itro-ο^- f enyyl i f ene tyy 1 iami i- ni (VII)
Liuos, jossa on 10,0 g 2-ni tro-o^-f enyy I i f enetyy 1 iami i -nia 75 ml:ssa tolueenia, lisätään tiputtamalla sekoitettuun, jäähdytettyyn liuokseen, jossa on 14,4 ml sykloheksyy1ikarbonyyli-kloridia 7 5 ml: ssa tolueenia ja 2 5 ml pyridiiniä. Lisäyksen päätyttyä seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 2 mäntiä. Seoksen annetaan olla paikoillaan yön ajan, minkä jälkeen kullanruskea sakka kootaan talteen ja pestään 10 0 ml :11a eetteriä, /takka kiteytetään uudelleen 350 ml:sta metanolla, jolloin saadaan keltaisina neulasina, sp . 210-21 2°C, N-sy kloheksaanikarbonyy 1 i-2-nit.ro- enyylif enetyy 1 iami inia .
Analyysi: laskettu yhdisteelle (h.H,,, Ndfä 21242a 71,57 % C; 6,86 % H; 7,95 % N; saatu: 71,3 6 % C; 6,9 2 % H; 7,9 9 % N.
69836 51
Esimerkki 69 N-formyyli-«4- (4-metoksifenyyli)-2-nitrofenetyyliamiini (VII)
Suspensiota, jossa on 14,0 g ot:(4-metoksifenyyli )-2-nitro-fenetyyliamiini-hydrokloridia ja 250 ml vettä, käsitellään 70 ml:n kanssa 10 %:ista natriumhydroksidiliuosta. Seos uutetaan kahdesti 200 ml:n erillä metyleenikloridia ja yhdistetty orgaaninen faasi kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla. Suodattamalla vakuumissa ja konsentroimalla saadaan 12,7 g keltaista öljyä. Liuosta, jossa on öljy ja 200 ml metyyliformiaatt.ia, lämmitetään 80-83°C:ssa (hauteen lämpötila) 3 päivää 300 ml:n Parr'in ruostumattomasta teräksestä valmistetussa pommiputkessa. Huoneen lämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen pommi avataan ja kiteinen sakka kootaan talteen suodattamalla vakuumissa. Suodatinkakku pestään kerran metyyliformiaatilla ja kuivataan vakuumissa 40°C:ssa, jolloin saadaan lievästi kellertävinä kiteinä, sp. 151-153°C, N-formyyli-®^: (4-metoksifenyy 1 i)-2-nitrof enetyy 1 iamiinia.
Analyysi: laskettu yhdisteelle CirH,cN„0. : J 161624 63,99 % C; 5,37 % H; 9,33 % N; saatu: 63,92 % C; 5,29 % H; 9,37 % N.
Esimerkki 7Q
N-formyyli-b£(4-metyylifenyyli)-2-nitrofenetyy1iami ini (VII)
Seos, jossa on 19,6 g otr (4-metyy lif enyy 1 i )-2-n itrof ene-tyyliamiinia ja 230 ml metyyliformiaat!ia, pannaan Parr'in pommi-putkeen 80°C:seen yön ajaksi. Reaktioseos jäähdytetään ja liuotin poistetaan vakuumissa, jolloin saadaan harmahtavaa, kiinteätä ainetta. Tuote kiteytetään uudelleen 95 %:isesta etanolista, jolloin saadaan kiteinä, sp. 130-132°C, N-formyyli-»£ (4-metyyl i-fenyyli)-2-nitrofenetyyliamiinia.
Analyysi: laskettu yhdisteelle C^H^N^O^: 67,59 % C; 5,67 % H; 9,85 % N. saatu: 67,58 % C; 5,63 % H; 9,94 % N.
Esimerkki 71 N-formyyl i--*( 4-fluorifenyyli)-2-nitrofenetyy1iamiini (VII)
Seos, jossa on 36,6 g o4;(4-fluorifenyyli)-2-nitrofenetyyi£_ 69836 amiinia ja 230 ml metyyli formiaattia, pannaan Parr'in pommiputkessa öljyhauteeseen 6U°C:seen ja annetaan olla siinä v i j kor; lopun ajan. Jäähdytettäessä ero:t tuu kitein La sakkaa, josta saadaan 34, o g tuohetta. Analyyttinen näyt e k i t ny h e saan uudelleen 95 %: isesta etanolista, jolloin saadaan kiteinä, sp. 142-14b°C, N-formyy1 i-^-(9 -fluorLfenyyii)-2-n itrofeno tyyliäni; inia.
Ana lyysi : laske* 1 u yhd 1 s; t e e lie P ^ ^ H ^ ^FN,, 0: 5 2,50 % C; l H; 9,7/ % N; saatu : 52, n / '·< o; — , o X s .1, 9 , / 7 s J.
esimerkki 72 N-formyyli-o^- ( 3 , -*-d imet ok s i fenyyl i )-2-n: trc: enetyy Itämiini (VII)
Seos, jossa on -1,7 g «st (3,4-dimetoksifenyyli)-2-nitro-fene tyyliami in ia ja 250 ml me tyyli form taa 1.1 :: a , parinaan Parr'in pommiputkessa 80°C:seen ja annetaan olla siinä yön ajan. Liuotin haihdutetaan pois ja jäännös kiteytetään uudelleen 9,5 s: isesta . . . f) etanolista, jolloin, saadaan kileinä, sp. 135-139 C, N-lormyyli-®<-( 3,4-dimetoks if enyyl i) - 2 - n i. trof’enetyy 1 iamiinia.
Analyysi: lasket tu yhdisteelle C , : 61,81 % C; 5,! - 9 h h; 8 ,48 t M; saatu: 61,67 % C; 5,27 h H; 3,92 % N.
esimerkki 73 N-a s etyyli-©^- ( 3 , 4-d imetoks if enyyl i )-N-metyy.L i- 2-nit rofe- netyyliamiin 1 (VII) Jäähdytettyyn liuokseen, jossa on 4,17 g et i kkahappoari-hydridiä 50 ml:ssa tolueenia, lisätään tiputtamalla liuos, jossa on 4,31 g ( 3,4-dimetoks i f enyyl i )-N-metyyl i - 2-ni trof enetyy 1 i- amiinia. Seosta lämmitetään huoneen lämpötilaan ja sekoitetaan 2 tuntia . Liuot time! na ! hdu Letaan poi s vakuumissa, jolloin saadaan kiteinä, sp. 113-115 "C., 1J-a se ly y 1 i-0*- ( 3 , 4 - d imetoks i f eny y-1i)-N-metyy1i-2-nitro f ene Lyy1iami i n i a.
Analyysi: laskettu yhdisteelle (··] 9H2 2N2,,r>: 6 3 ,67 % C; 6,18 % rl; 7,8/ % N; saatu: 63 , 68 % p; 6,20 % H; 7 ,71. h N.

Claims (3)

69836 53
1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 4-fenyyli-l ,3-bentsodiatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi , joilla on kaava I R X--**"*1 1 jossa R on vety tai alempi alkyyli, R^ on vety, C^^-alkyyli, C2_g-sykloalkyyli-C^_2~alkyyli tai fenyyli-C1_2~alkyyli, X on vety tai kloori, Y on vety, kloori, fluori, C1_3-alkyyli tai C^_3~alkoksi ja n on 1 tai 2, sekä niiden fysiologisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on kaava II . NH - CH - N - H II 2 n jossa R^, X, Y ja n merkitsevät samaa kuin edellä, syklisoidaan yhdisteeellä, jolla on kaava CoH,0 l b I CoHc0-C-R 2 5 | C2H5° jossa R merkitsee samaa kuin edellä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että syklisointi suoritetaan happokatalyytin läsnäollessa, joka on etanolipitoinen kloorivetyhappo. 5U 69836
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan palautusjäähdytys-olosuhteissa .
FI793062A 1978-10-05 1979-10-03 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4-fenyl-1,3-bensodiazepinderivat FI69836C (fi)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI841814A FI72117C (fi) 1978-10-05 1984-05-07 Som mellanprodukter anvaendbara foereningar vid framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-fenyl-1,3-benzodiazepinderivat.

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US94889678A 1978-10-05 1978-10-05
US94889678 1978-10-05

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI793062A FI793062A (fi) 1980-04-06
FI69836B true FI69836B (fi) 1985-12-31
FI69836C FI69836C (fi) 1986-05-26

Family

ID=25488361

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI793062A FI69836C (fi) 1978-10-05 1979-10-03 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4-fenyl-1,3-bensodiazepinderivat

Country Status (18)

Country Link
EP (2) EP0057870B1 (fi)
JP (2) JPS5551072A (fi)
AR (1) AR228424A1 (fi)
AU (1) AU533578B2 (fi)
CA (1) CA1129853A (fi)
DK (1) DK416679A (fi)
EG (1) EG14247A (fi)
ES (1) ES484553A1 (fi)
FI (1) FI69836C (fi)
GR (1) GR72473B (fi)
HU (1) HU182884B (fi)
IE (1) IE48956B1 (fi)
IL (1) IL58377A (fi)
MX (1) MX5852E (fi)
NO (1) NO152444C (fi)
NZ (2) NZ191745A (fi)
PT (1) PT70270A (fi)
ZA (1) ZA795309B (fi)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS57123780A (en) * 1981-01-23 1982-08-02 Hitachi Ltd Character multiplex broadcast receiver
DE3119874A1 (de) * 1981-05-19 1982-12-09 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach "benzazepinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel"
ES8306711A1 (es) * 1981-05-28 1983-06-01 Hoechst Roussel Pharma "un procedimiento para preparar derivados de dimetil-propanamida".
US4374067A (en) * 1981-12-23 1983-02-15 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Intermediates for the preparation of 4-phenyl-1,3-benzodiazepins and methods for preparing the intermediates
FR2528838B1 (fr) * 1982-06-16 1985-10-11 Lipha Phenyl-5 benzodiazepines-1,3, procedes de preparation et intermediaires
JPS6055779A (ja) * 1983-09-06 1985-04-01 Sony Corp 文字多重受信機
JPS6079883A (ja) * 1983-10-06 1985-05-07 Nec Corp テレビジヨン放送方式
JPS61225370A (ja) * 1985-03-27 1986-10-07 互応化学工業株式会社 繊維加工剤処理液
US4833567A (en) * 1986-05-30 1989-05-23 Digital Equipment Corporation Integral heat pipe module
US5430044A (en) * 1987-02-06 1995-07-04 Fisons Corporation Arylalkyl-amines and -amides having anticonvulsant and neuroprotective properties
EP0322582A3 (en) * 1987-12-07 1989-09-13 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 4-heteroaryl-1,3-benzodiazepines and 2-substituted-alpha-(heteroaryl)benzeneethanamines, a process for their preparation and their use us medicaments
EP0648745A1 (en) * 1988-08-12 1995-04-19 Astra Aktiebolag Arylalkylamine having anticonvulsant and neuroprotective properties
FR2796070B1 (fr) 1999-07-06 2003-02-21 Lipha Derives de benzodiazepines utilisables dans le traitement de dyslipidemies, de l'atherosclerose et du diabete, compositions pharmaceutiques les contenant et procedes de preparation
US7968650B2 (en) 2006-10-31 2011-06-28 Johnson & Johnson Vision Care, Inc. Polymeric compositions comprising at least one volume excluding polymer
US10383839B2 (en) 2011-06-30 2019-08-20 Johnson & Johnson Vision Care, Inc. Esters for treatment of ocular inflammatory conditions

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US368134A (en) * 1887-08-09 Thirds to wise bros
FR1298310A (fr) * 1959-03-31 1962-07-13 R J Strasenburgh Co Procédé de préparation d'un complexe résineux de 1-benzyl-isopropylamine
GB1218135A (en) * 1967-07-28 1971-01-06 Abbott Lab Substituted phenethylamine derivatives
US3681340A (en) * 1968-02-12 1972-08-01 Herman Robert Rodriguez 1,3-benzodiazepines

Also Published As

Publication number Publication date
EP0009800A3 (en) 1980-07-23
NO793192L (no) 1980-04-09
EP0009800A2 (en) 1980-04-16
IE48956B1 (en) 1985-06-26
IL58377A (en) 1987-02-27
CA1129853A (en) 1982-08-17
MX5852E (es) 1984-08-09
AU5144679A (en) 1980-04-17
NZ191745A (en) 1983-05-31
IL58377A0 (en) 1980-01-31
JPH0314013B2 (fi) 1991-02-25
EP0057870B1 (en) 1985-07-31
DK416679A (da) 1980-04-06
PT70270A (en) 1979-11-01
JPH0142948B2 (fi) 1989-09-18
NZ201475A (en) 1983-05-31
EP0057870A1 (en) 1982-08-18
EP0009800B1 (en) 1983-02-23
NO152444C (no) 1985-10-02
FI793062A (fi) 1980-04-06
ES484553A1 (es) 1980-05-16
GR72473B (fi) 1983-11-11
AR228424A1 (es) 1983-03-15
HU182884B (en) 1984-03-28
EG14247A (en) 1984-09-30
AU533578B2 (en) 1983-12-01
IE791884L (en) 1980-04-05
JPS5551072A (en) 1980-04-14
FI69836C (fi) 1986-05-26
ZA795309B (en) 1980-10-29
NO152444B (no) 1985-06-24
JPS6455A (en) 1989-01-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI69836B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4-fenyl-1,3-bensodiazepinderivat
FI91401B (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten substituoitujen 9-aminotetrahydroakriinien ja niille läheisten yhdisteiden valmistamiseksi
EP0065229A1 (de) Neue Benzazepinderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
FI97617C (fi) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten N-aryylipiperatsiiniasetamidijohdannaisten valmistamiseksi
US4624954A (en) 6,7,8,9-tetrahydro-10-methylpyrido[1,2-a]indol-9-amines and derivatives thereof, useful for the treatment of cognitive impairments
FI89492B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla tetrahydro-6H-tiazolo/5,4-d/azepiner
AT396362B (de) 5,5-dimethyl-3-phenylvinyl-1-aminoalkoxy-iminocyclohex-2-enderivate
KR20090082452A (ko) 3-벤질-2-메틸-2,3,3ａ,4,5,6,7,7ａ-옥타히드로벤조[ｄ]이속사졸-4-온의 염
SU828965A3 (ru) Способ получени гексагидро-1,4-ОКСАзЕпиНОВ или иХ СОлЕй
US4645778A (en) 2-(N-pyrrolidino)-3-isobutoxy-n-substituted-phenyl-n-benzyl-propylamines, their preparation and pharmaceutical use
FI66353B (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-amino-(laegre-alkyl)-3,4-difenyl-1h-pyrazoler
FI90871B (fi) Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 3a,4,5,6-tetrahydro-(3H)-pyrimidino/4,5,6-k,l/akridiinien valmistamiseksi
PL79758B1 (en) Pharmaceutical compositions containing a tricyclic heterocyclic amide of a diallylamino-alkanoic acid [us3749785a]
CH675723A5 (fi)
EP0322391B1 (en) New phenylalkylamine derivatives
US4333930A (en) Orthoarylideneaminophenethylamines and pharmaceutical compositions
US5439940A (en) Benz[e]indene derivatives
DK170972B1 (da) (+)-1-[(3,4,5-Trimethoxy)benzyloxymethyl]-1-phenyl-N,N-dimethyl-n-propylamin samt lægemidler med indhold af denne forbindelse
FI72117B (fi) Som mellanprodukter anvaendbara foereningar vid framstaellningav terapeutiskt anvaendbara 4-fenyl-1,3-benzodiazepinderi va
US5486528A (en) Basic ethers and process for the preparation thereof
US4402970A (en) 1,7-Dihydro-pyrrolo[3,4-e][1,4]diazepin-2(1H)-one derivatives
US3903165A (en) Ethynylaryl amines and processes for their preparation
FI77027C (fi) Saett framstaellning av farmakologiskt verksam 1-/1-(3,4-dimetoxifenyl)-3-amino-propyl/-6,7-dimetoxi- isokinolinfoerening.
FI59793C (fi) Mellanprodukt foer framstaellning av en heterocyklisk benzamid med farmakologisk aktivitet och foerfarande foer framstaellning av mellanprodukten
EP0149534A2 (en) Novel thioketene derivatives and process for the preparation thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT