FI72117C - Som mellanprodukter anvaendbara foereningar vid framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-fenyl-1,3-benzodiazepinderivat. - Google Patents

Description

1 72117 Välituotteina terapeuttisesti käyttökelpoisten 4-fenyyli-l,3-bentsodiatsepiinijohdannaisten valmistuksessa käyttökelpoiset yhdisteet 5 Jakamalla erotettu patenttihakemuksesta nro 793062

Tämän keksinnön kohteena ovat välituotteina terapeuttisesti käyttökelpoisten 4-fenyyli-l,3-bentsodiatsepiinijohdannaisten valmistuksessa, joilla on kaava I

10 X-------- ! N-R,

W / 1 I

15

jossa R on vety tai alempi alkyyli, R^ on vety, C^_.j-alkyyli, C2_g-sykloalkyyli-C^_2~alkyyli tai fenyyli-Cj^-alkyyli, X on vety tai kloori, Y on vety, kloori, fluori, Cj^-alkyyli 20 tai C^_2~alkoksi ja n on 1 tai 2, ja niiden fysiologisesti hyväksyttävien suolojen valmistuksessa käyttökelpoiset yhdisteet, joille on tunnusomaista, että niillä on kaava II

x—t^Ä I1

CH„ - CH - N - H

2 i 11 30 jossa R^, X, Y ja n merkitsevät samaa kuin edellä sekä menetelmä niiden valmistamiseksi.

Rodriguez ym. esittävät US-patenttijulkaisussa 3 681 340, jossa käsitellään 1,3-bentsodiatsepiineja, että 35 yhdisteillä, joilla on kaava 721 1 7 2

OCA

5 jossa R.j on vety, vapaa tai eetteröity OH tai SH, amino tai alifaattinen, aralifaattinen tai aromaattinen ryhmä; on vety tai asyyli, alifaattinen, aralifaattinen tai aromaattinen ryhmä; niiden N-oksideilla ja kvaternäärisillä yhdis- 10 teillä ja suoloilla on keskushermostojärjestelmää rauhoittavia ja sepelvaltimoa laajentavia vaikutuksia.

Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on parempi masentuneisuutta ehkäisevä aktiivisuus kuin US-patenttijulkaisusta 3 681 340 tunnetuilla yhdistellä. Kaavan I mukaisten yh- 15 disteiden terapeuttisia ominaisuuksia kuvataan FI-patentti-hakemuksessa nro 793062 (FI-kuulutusjulkaisu 69836).

Samoin kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistusta kaavan II mukaisista yhdisteistä lähtien kuvataan FI-patent-tihakemuksessa nro 793062.

20 Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan II mukais ten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että yhdiste, jolla on kaava _ . NO„

25 x <X

CHp-CH-N-H

6- 30 jossa R.j , X, Y ja n merkitsevät samaa kuin edellä, pelkistetään hydraamalla se sopivalla katalyytillä sinänsä tunnetulla tavalla.

Ensisijaiseen pelkistysmenetelmään sisältyy hydraus palladiumilla hiili-katalyytillä tai Adams'in katalyytillä.

35 Muutkin kemialliset pelkistysmenetelmät ovat käyttökelpoisia, kuten tinan ja kloorivetyhapon käyttö.

li 3 72117

Keksinnön mukaisessa menetelmässä käytettäviä lähtöaineita voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavasti, jolloin R, R^, X, Y ja n ovat aikaisemmin määriteltyjä ellei toisin ole mainittu: 5 A. a) 2-(2-nitrofenyyli)asetofenoni, joka on kaavan III mukainen

___ . NO

10 III

CH -C=0 15 muutetaan oksiimiksi, joka on kaavan IV mukainen

'<C

CH_ C=NOH IV

6-·· millä tahansa sopivalla alan tunnetulla menetelmällä. Ensisijaiseen menetelmään sisältyy asetofenonin kiehuttaminen 25 etyylialkoholin, vesipitoisen natriumasetaatin ja hydrok-syyliamiinin seoksessa.

b) Kaavan IV mukainen yhdiste asyloidaan etikkahap-poanhydridillä, jolloin saadaan vastaavaa oksiimiasetaat-tia, jonka kaava on 30 » ^ ph r=NOCCH.

δ3 V

—n 4 72117 c) Kaavan V mukainen yhdiste pelkistetään varovaisesti, jolloin saadaan vastaavan 2-nitro-Ä-fenyylifenetyyli-amiinia, joka on kaavan VI mukainen (R^ on vety)

5 x^0C

CH CHNH, ö-'· " 10 Tässä vaiheessa käytettävän pelkistysaineen on sovelluttava yhteen fenyyli-nitroryhmän kanssa. Ensisijainen on diboraani. Lisäksi tämä pelkistys suoritetaan liuottimen, kuten tetrahydrofuraanin läsnä ollessa ja alhaisessa 15 lämpötilassa noin 0°C:ssa - noin 30°C:ssa tai ympäristön lämpötilassa.

B. d) Kaavan VI mukainen yhdiste muutetaan millä tahansa alan tunnetulla menetelmällä vastaavaksi amidiksi, jonka kaava on 20 x~€X 2- ° ^ CH -C-NH-C-R„ Λ 25 Kj? n VI1 jossa R^ on vety, CH3 tai C2H,-. Tämä konversio suoritetaan sopivalla karboksyylihappoanhydridillä tai halogenidilla sopivan liuottimen läsnä ollessa. Lisäksi, R2:n ollessa ve-30 ty, ensisijaisena menetelmänä on seka-anhydridi-menetelmä, jossa käytetään etikkahappoanhydridin ja muurahaishapon seosta lämpötilan ollessa noin 0-100°C sopivan liuottimen, kuten bentseenin yhteydessä.

e) Kaavan VII mukainen yhdiste pelkistetään edellä 35 esitetyn vaiheen c menetelmän mukaisella tavalla, jolloin

II

s 72117 saadaan vastaavaa N-alkyyli-oc-fenyyli-2-nitrofenyylietyyli-amiinia, jonka kaava on 5 x -OC v

ch^-ch-n-h VIII

6-^n 10 jossa R1 on alkyyli.

Kaikissa edellä esitetyissä reaktiovaiheissa optimiolosuhteet riippuvat lähtöaineista, liuottimista, katalyyteistä ja muista reaktiokomponenteista, mikä ilmenee sel-15 vemmin alla esitetyistä esimerkeistä.

Esimerkki 1 a. Sekoitettua seosta, jossa on 43,0 g 2-(2-nitro-fenyyli)asetofenonia, 200 ml 95-%:ista etyylialkoholia, 31,2 g natriumasetaattia ja 24,3 g hydroksyyliamiini-hydro-20 kloridia 100 ml:ssa vettä, kiehutetaan tunnin ajan ja sen

jälkeen sen annetaan olla paikoillaan 16 tuntia. Sen jälkeen sakka kootaan talteen suodattamalla imussa ja suodatinkakku pestään peräkkäin 100 ml :11a 60-%:ista etyylialkoholin vesiliuosta, kahdella 100 ml:n vesierällä, kuivataan ja kitey-25 tetään uudelleen 95-%:isesta etyylialkoholista, jolloin saadaan lähes värittöminä kiteinä, sp. 119-121°C, 2-(2-nitro-fenyyli)asetofenoni-oksiimia. [2-(2-nitrofenyyli)asetofeno-nilähtöainetta on selostettu artikkelissa Chem. Abstr. 63 (1965) 16237 q.J

30 b. Sekoitettua liuosta, jossa on 5,0 g 2-(2-nitro- fenyyli)asetonofenioksiimia 10 ml:ssa kaliumhydroksidilla kuivattua pyridiiniä, käsitellään 5 ml:n kanssa etikkahappo-anhydridiä, jota käytetään kolmena saman suuruisena eränä. Koko lisäyksen jälkeen liuosta lämmitetään vesihauteella 35 45 minuuttia kosteudelta suojattuna ja sen jälkeen dekan- toidaan 50 ml:aan jäävettä. Erottuu öljyä, joka muuttuu 72117 kiinteäksi jatkuvasti sekoitettaessa. Kiinteä aine kootaan sitten talteen suodattamalla, pestään vedellä, kuivataan vakuumissa kaliumhydroksidipillerien päällä ja kiteytetään uudelleen 95-%:isesta etyylialkoholista, jolloin saadaan 5 lähes värittöminä kiteinä, sp. 63-66°C, 2-(2-nitrofenyyli)-asetofenoni-oksiimiasetaattia.

c. 150 ml 1-mooli diboraanin tetrahydrofuraaniliuos-ta lisätään sekoitettuun seokseen, jossa on 9,0 g 2—(2— nitrofenyyli)asetofenoni-oksiimiasetaattia ja 150 ml tet-10 rahydrofuraania, 20 minuutin kuluessa jäähdyttämällä jää-vesi-hauteella. Koko lisäyksen jälkeen reaktioseosta sekoitetaan 48 tuntia ympäristön lämpötilassa ennen kuin lisätään varovaisesti, sekoittaen, 150 ml 5-%:ista suolahappoliuosta. Kun tämä on lisätty kokonaan, tetrahydrofuraani tislataan 15 pois vakuumissa ja jäännös uutetaan kolme kertaa 200 ml:n eetterierillä. Vesifaasi tehdään emäksiseksi 50-%:isella natriumhydroksidilla ja alkalinen faasi uutetaan kolme kertaa 300 ml:n eetterierillä. Yhdistetyt eetteriuutteet kuivataan ja sen jälkeen konsentroidaan, jolloin jäljelle jää 20 öljyä, joka muutetaan, eetterissä, hydrokloridisuolakseen. Suola kootaan talteen suodattamalla vakuumissa ja sen jälkeen se pestään perusteellisesti eetterillä. Kuivattu suola kiteytetään uudelleen metyylialkoholista, jolloin saadaan värittöminä kiteinä, sp. 261-263°C hajoten, 2-nitro-0t-fenyy-2 5 lifenetyyliamiini-hydrokloridia.

d. 19,4 g 25-%:ista (paino-%) natriummetylaatin me-tyylialkoholiliuosta lisätään suspensioon, jossa on 19,6 g 2-nitro-OC-fenyylifenetyyliamiini-hydrokloridia 100 ml:ssa etyylialkoholia. Lisäyksen jälkeen seosta sekoitetaan vesi- 30 hauteella lämmittäen ennen kuin se suodatetaan. Suodatin- kakku pestään 70 ml :11a 95-%:ista etyylialkoholia ja suodok-set yhdistetään ja siirretään sitten 500 ml:n Parr'in hyd-rauspaulloon, johon on pantu 2,0 g 10-%:ista palladium/hii-likatalyyttiä ja 20 ml 95-%:ista etyylialkoholia. Seosta 35 hydrataan kolme tuntia 345 kPa:n paineessa ympäristön lämpötilassa. Sen jälkeen seos suodatetaan imussa ja suodos it 7 72117 haihdutetaan kuiviin, jolloin jäljelle jää oranssinväristä öljyä, joka liuotetaan 100 ml:aan kloroformia. Kloroformi-liuos ja pesuneste uutetaan kahdesti 100 ml:n kloroformi-erillä. Kaikki kloroformiliuokset yhdistetään ja sen jäl-5 keen kuivataan, suodatetaan ja suodos haihdutetaan kuiviin, jolloin jäljelle jääoranssinväristä öljyä, joka laimennetaan 12 ml :11a sykloheksaania. Tähän liuokseen lisätään siemeneksi kiteistä tuotetta, jota on saatu aikaisemmin saadusta raakaöljystä kiteyttämällä näyte pienestä määrästä 10 sykloheksaania, sekoitetaan voimakkaasti ja annetaan olla paikoillaan 5°C:ssa 48 tuntia. Sen jälkeen emäneste dekan-toidaan pois ja kiteinen sakka hienonnetaan ja kootaan talteen Buchner-suppilossa. Suodatinkakku pestään sykloheksaa-nilla, kuivataan ja kiteytetään uudelleen sykloheksaanista, 15 jolloin saadaan värittöminä kiteinä, sp. 43-44°C, 2-amino-fenyylifenetyyliamiinia.

e. 70 ml kloorivetyhapolla kyllästettyä absoluuttista etyylialkoholia lisätään tiputtamalla sekoitettuun seokseen, jossa on 7,0 g 2-amino-OC-fenyylifenetyyliamiini-hydro-20 kloridia, vaiheen d suolaa ja 70 ml trietyyliortoformiaat-tia. Koko lisäyksen jälkeen reaktioseosta kiehutetaan, kosteudelta suojattuna, 16 tuntia ja sen jälkeen jäähdytetään, laimennetaan eetterillä ja suodatetaan imussa, jolloin saadaan kiteistä ainetta, jota kuivataan vakuumissa viiden tun-25 nin ajan. Tuote kiteytetään uudelleen metyylialkoholi-eet-teri-seoksesta ja saadut kiteet pestään eetterillä ja sen jälkeen kuivataan, jolloin saadaan värittöminä kiteinä, sp. 185-187°C, 4,5-dihydro-4-fenyyli-3H-1,3-bentsodiatsepiini-hydrokloridia.

30 Analyysi yhdisteelle C^H^Nj'HCl:

Laskettu: C 69,62 H 5,84 N 10,82 %

Saatu: C 69,71 H 5,84 N 10,83 % 8 72117

Esimerkki 2 a. Seosta, jossa on 27,6 g etikkahappoanhydridiä ja 16,7 ml muurahaishappoa, lämmitetään 50-67°C:ssa 15 minuuttia ja sen jälkeen jäähdytetään 10-15°C: seen. Lisätään 5 liuos, jossa on 13,8 g 2-nitro-a-fenyylifenetyyliamiinia, esimerkin 1c vapaata emästä, bentseenissä sellaisella nopeudella, että reaktioseoksen lämpötila saadaan pysymään välillä 10-15°C. Koko lisäyksen jälkeen suspensiota sekoitetaan 48 tuntia 50°C:ssa ja sen jälkeen sekoitetaan vielä 10 48 tuntia ympäristön lämpötilassa. Sen jälkeen aine kootaan talteen suodattamalla imussa ja huuhdellaan sitten hyvin eetterillä. Suodos haihdutetaan kuiviin vakuumissa ja saatu kiinteä aine yhdistetään suodatinkakun kanssa. Yhdistettyä kiinteää ainetta kuivataan vakuumissa 40°C:ssa kaksi tuntia 15 ja kuivattu aine liuotetaan metyleenikloridiin ja tämä liuos pestään sitten 5-%:isella suolahappoliuoksella, pestään vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin, jolloin jäljelle jää kiinteää ainetta. Kiinteä aine kiteytetään uudelleen etyylialkoholista, jolloin saadaan, 20 vakuumissa 90°C:ssa suoritetun kuivauksen jälkeen, vaaleankeltaisina kiteinä, sp. 151-153°C, N-formyyli-2-nitro-0fc-fenyylifenetyyliamiinia.

b. Liuos, jossa on 96 ml 1-moolia diboraanin tetra-hydrofuraaniliuosta ja 50 ml tetrahydrofuraania, lisätään 25 tiputtamalla jääkylmään suspensioon, jossa on 13 g N-for- myyli-2-nitro-Ot-fenyylifenetyyliamiinia 150 mlrssa tetrahydrof uraania. Poreilun lakattua lisätään tiputtamalla 28 ml 5-norm. suolahappoa.

Sen jälkeen liuotin poistetaan vakuumissa ja saatu 30 öljymäinen seos tehdään emäksiseksi 50-%:isella natriumhydr-oksidin vesiliuoksella. Emäksiseksi tehty seos uutetaan usealla eetterierällä ja yhdistetyt eetteriuutteet kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan öljyä, öljy liuotetaan bentseeniin ja tätä liuosta käsitel-35 lään kloorivedyn eetteriliuoksella. Liuotin poistetaan ja saatu aine kiteytetään uudelleen isopropyylialkoholista, li 72117 jolloin saadaan, ksyleenin päällä 24 tunnin ajan tapahtuneen kuivauksen jälkeen, vaaleankeltaisina kiteinä, sp. 192-196°C, N-metyyli-2-nitro-Ä-fenyylifenetyyliamiini-hydrokloridia.

5 c. Liuos, jossa on 0,5 g N-metyyli-2-nitro-CC-f enyy- lifenetyyliamiinihydrokloridia 20 ml:ssa etyylialkoholia, lisätään Parr'in hydrayspulloon, johon on aikaisemmin pantu 0,2 g platinadioksidia, Adams 1 in katalyyttiä ja 5 ml etyylialkoholia. Tähän painetaan viiden minuutin ajaksi 10 345 kPa:n vetypaine, sitten käytetään 104 kPa:n painetta ja pannaan Parr1 in ravistimeen 30 minuutiksi. Seos suodatetaan hienon sintratun lasisuppilon läpi ja suodos haihdutetaan kuiviin. Saatu aine kiteytetään uudelleen isopropyy-lialkoholista, jolloin saadaan, kuivauksen jälkeen, värit-15 töminä kiteinä, sp. 190-1 91°C, 2-amino-N-metyyli-Ct-fenyyli- fenetyyliamiini-hydrokloridia.

d. 40 ml kloorivedyllä kyllästettyä absoluuttista etyylialkoholia lisätään tiputtamalla sekoitettuun seokseen, jossa on 4,0 g 2-amino-N-metyyli-Ä-fenyylifenetyyli-20 amiini-hydrokloridia ja 40 ml trietyyliortoformiaattia. Tä män lisäyksen jälkeen saatua liuosta kiehutetaan 16 tuntia, jäähdytetään, laimennetaan eetterillä ja suodatetaan imussa, jolloin saadaan kiteistä ainetta. Aine kiteytetään uudelleen liuottamalla metyylialkoholiin, suodattamalla ja 25 laimentamalla eetterillä, jolloin saadaan, kuivauksen jäl keen värittöminä kiteinä, sp. 251-154°C, 4,5-dihydro-3-metyyli-4-fenyyli-3H-1,3-bentsodiatsepiinihydrokloridia.

Analyysi yhdisteelle C, ,Η, ,,Ν,. *HC1: 16 16 2

Laskettu: C 70,45 H 6,28 N 10,26 % 30 Saatu: C 70,44 H 6,19 N 10,50 % 10 721 1 7

Esimerkki 3 4,5-dihydro-7-kloori-2,3-dimetyyli-4-fenyyli-3H- 1,3-bentsodiatsepiinihydrokloridi Jäähdytettyyn liuokseen (5°C), jossa on 19,36 g 5 2-(5-kloori-2-nitro-Ofc-fenyyli)-1-fenyylietanolioksiimiase- taattia 150 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään tiputtaen typpikehässä 226 ml boorihydridiä tetrahydrofuraanissa (0,24 M). Seosta sekoitetaan yön yli. Seokseen lisätään ensin varovasti 30 ml etikkahappoa ja sen jälkeen 30 ml väke-10 vää kloorivetyhappoa ja 60 ml metanolia. Seosta kuumennetaan höyryhauteella 0,5 tuntia, minkä jälkeen se tehdään emäksiseksi 10 % natriumhydroksidilla. Liuotin haihdutetaan pois ja jäännös jaetaan veteen ja eetteriin liukeneviin osiin. Eetteriuute otetaan talteen, kuivataan vedettömällä natrium-15 sulfaatilla ja suodatetaan. Tuotteen sisältävä liuos otetaan talteen, kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja suodatetaan. Tuote 5-kloori-2-nitro-Q(.-fenyylibentseenietaa-niamiini saostetaan hydrokloridisuolana lisäämällä liuokseen kloorivedyn eetteriliuosta. Saadaan 14,6 g tuotetta, 20 Sp. 222-224°C.

Analyysi yhdisteelle 3C1N202 ’HCl:

Laskettu: C 53,69 H 4,51 N 8,93 %

Saatu: C 53,89 H 4,63 N 8,93 %

Seos, jossa on 9,8 g 5-kloori-2-nitro-0<.-fenyyli-25 bentseenietaaniamiinia ja 100 ml metyyliformiaattia, pannaan Parr'in pommiin. Pommi pannaan öljyhauteeseen (80°C) ja sitä pidetään tässä lämpötilassa yön yli. Seos jäähdytetään ja liuotin haihdutetaan pois, jolloin saadaan 11 g tuotetta, 5-kloori-N-formyyli-2-nitro-ct-fenyylibentseeni-30 etaaniamiinia. Tuotteen analyyttinen näyte kiteytettiin uu delleen 95 % etanolista, sp. 128°C.

Analyysi yhdisteelle C.j j-H,j ^Cl^O^ :

Laskettu: C 59,12 H 4,30 N 9,19 %

Saatu: C 59,20 H 4,26 N 9,15 % 35 11 li 72117 Jäähdytettyyn liuokseen (5°C), jossa on 10,2 g 5-kloo-ri-N-formyyli-2-nitro-dt-fenyylibentseenietaaniamiinia 150 mlrssa tetrahydrofuraania, lisätään tiputtaen 132 ml boorihydridiä tetrahydrofuraanissa. Seosta sekoitetaan yön 5 ajan ympäristön lämpötilassa. Seos jäähdytetään ja siihen lisätään varovasti 30 ml 6N kloorivetyhappoa. Seosta sekoitetaan yön ajan ympäristön lämpötilassa. Sitten seos tehdään emäksiseksi 10 % natriumhydroksidilla ja tetrahydro-furaani haihdutetaan pois. Jäännös jaetaan veteen ja eette-10 riin liukeneviin osiin. Eetteriuute pestään vedellä, kui vataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja suodatetaan. Uutteeseen lisätään kloorivedyn eetteriliuosta, jolloin tuote kiteytyy ja saadaan 10 g 5-kloori-N-metyyli-2-nitro-c(-fe-nyylibentseenietaaniamiinin hydrokloridisuolaa, sp. 255-15 256°C.

Analyysi yhdisteelle ,-H.j ..Cl^C^ * HCl:

Laskettu: C 55,06 H 4,93 N 8,56 %

Saatu: C 55,23 H 4,99 N 8,41 % 2 0 * Seokseen, jossa on 6,09 g 5-kloori-N-metyyli-2-nit- ro-Ofc-fenyylibentseenietaaniamiinia, 95 % etanolia, 22 ml vettä ja 11,5 g rautaa (pelkistetty elektrolyyttisesti,

Mallinckroft), lisätään tiputtaen väkevää kloorivetyhappoa, kunnes saavutetaan pH-arvo 6, minkä jälkeen seosta kuumen-25 netaan palautusjäähdyttäen 30 minuuttia. Jäähdytetty seos sekoitetaan pieneen määrään seliittiä ja suodatetaan. Alkoholi haihdutetaan pois. Jäännös tehdään emäksiseksi 10 % natriumhydroksidilla ja uutetaan eetterillä. Eetteriuute kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla, suodatetaan ja 30 haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan 5,43 g 2-amino-5-kloori-N-metyyli-Ct-fenyylibentseenietaaniamiinia.

12 721 1 7

Seosta, jossa on 3,2 g 2-amino-5-kloori-N-metyyli-Ot-fenyylibentseenietaaniamiinia, 11,68 g trietyyliortoase-taattia ja 4,5 ml etikkahappoa, kuumennetaan palautusjäähdyttäen kaksi tuntia. Liuottimet haihdutetaan pois ja 5 jäännös jaetaan dikloorimetaaniin ja 10 % natriumhydroksi-diin liukeneviin osiin. Dikloorimetaaniuute pestään vedellä, kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Saatu öljy liuotetaan eetteriin. Liuokseen lisätään kloorivedyn eetteriliuosta, jolloin ot-10 sikon tuote kiteytyy (2,8 g), sp. 288-292°C.

Analyysi yhdisteelle C1?H17C1N2-HC1:

Laskettu: C 63,56 H 5,65 N 8,72 %

Saatu: C 63,91 H 5,60 N 8,73 %

Esimerkki 4 15 2-amino-N-etyyli-OL-fenyylifenetyyliamiinihydroklori- di (II) 3,00 g N-etyyli-2-nitro-Ot-fenyylifenetyyliamiini-hydrokloridia käsitellään 15 minuutin ajan 100 ml:n kanssa kuumaa 95-%:ista etanolia, jossa on 1,10 g kaliumhydroksi-20 dia, minkä jälkeen seos suodatetaan ja pannaan Parr’in pulloon. Lisätään 0,15 g 10-%:ista palladiumpuuhiiltä ja seosta hydrataan huoneen lämpötilassa ja 345 kPa:n paineessa kolme tuntia, minkä jälkeen katalyytti poistetaan. Etanoli haihdutetaan pois suodoksesta ja saatu keltainen öljy 25 kaadetaan 100 ml:aan vettä. Kaksifaasinen vesiseos uutetaan metyleenikloridilla (2 x 100 ml). Yhdistetyt metyleeniklo-ridiuutteet kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja metyleenikloridi haihdutetaan pois, jolloin saadaan väritöntä öljyä. Öljy liuotetaan 50 ml:aan eetteriä. Lisätään kloori-30 vedyn eetteriliuosta (100 ml), jolloin hydrokloridisuola saostuu öljynä. Etanoli haihdutetaan pois ja öljy liuotetaan lämmittämällä 20 ml:aan isopropanolia. Jäähdyttäessä liuoksesta laskehti valkeita kiteitä, sp. > 248°C hajoten, jolloin saatiin 2-amino-N-etyyli-Ot-fenyylifenetyyliamiini-35 dihydrokloridia.

Analyysi yhdisteelle C.,H._N_*2 HC1:

Ίο Z\) Z

Laskettu: C 61,36 H 7,08 N 8,94 %

Saatu: C 61 ,25 H 7,11 N 8,95 %

II

is 72117

Esimerkki 5 2-amino-OC-f enyyli-N-propyylif enetyyliamiinidihydro-kloridi (II) 3,34 g 2-nitro-ac-fenyyli-N-propyylifenetyyliamiini-5 hydrokloridia lämmitetään 15 minuutin ajan 100 ml:ssa 95-%:ista etanolia, jossa on 1,21 g kaliumhydroksidia, minkä jälkeen saostunut natriumkloridi poistetaan suodattamalla. Etanolisuodos pannaan Parr'in pulloon, jossa on 0,15 g 10-%:ista palladium-puuhiiltä ja hydrataan 345 kPa:n 10 paineessa kaksi tuntia. Sen jälkeen poistetaan katalyytti ja etanoli haihdutetaan pois. Saatu keltainen öljy kaadetaan 100 ml:aan vettä ja kaksifaasinen vesiseos uutetaan metyleenikloridilla (2 x 100 ml). Yhdistetyt metyleeniklo-ridiuutteet kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja 15 metyleenikloridi haihdutetaan pois, jolloin saadaan kel taista öljyä, öljy liuotetaan 50 mlraan etanolia. Lisätään kloorivedyn eetteriliuosta (50 ml), jolloin saostuu hydro-kloridisuolaa. Etanoli haihdutetaan pois ja saatu valkea jauhe kiteytetään uudelleen 20 ml:sta isopropanolia, jol-20 loin saadaan kiteinä, sp. > 243°C hajoten, 2-amino-OC-f e ny y- li-N-propyylifenetyyliamiinidihydrokloridia.

Analyysi yhdisteelle C17H24N2C^2:

Laskettu: C 62,39 H 7,39 N 8,56 %

Saatu: C 62,16 H 7,32 N 8,49 % 25 Esimerkki & 2-amino-N-sykloheksyylimetyleeni-Ct-fenyylif enetyyli-amiinidihydrokloridi (II) 7,0 g N-sykloheksyylimetyleeni-2-nitro-0t-fenyylife-netyyliamiinihydrokloridia käsitellään 15 minuutin ajan 30 200 ml:n kanssa lämmintä 95 %:ista etanolia, jossa on 2,07 g kaliumhydroksidia, minkä jälkeen seos suodatetaan ja pannaan Parr'in pulloon, jossa on 0,35 g 10-%:ista palladium-puuhiiltä. Seosta hydrataan 345 kPa:n paineessa kaksi tuntia. Katalyytin poistamisen jälkeen etanoli haihdutetaan pois 35 ja saatu kaksifaasinen seos kaadetaan 200 mlraan vettä.

14 721 1 7

Vesiseos uutetaan metyleenikloridilla (2 x 200 ml). Yhdistetyt metyleenikloridiuutteet kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja metyleenikloridi haihdutetaan pois, jolloin saadaan väritöntä öljyä, öljy liuotetaan 100 ml:aan 5 eetteriä. Lisätään kloorivedyn eetteriliuosta (200 ml) ja suola saostuu liuoksesta. Hydrokloridisuola kootaan hartsi-maisena jauheena, joka kiteytetään uudelleen isopropanolis-ta, jolloin saadaan kiteinä, sp. 205°C hajoten, 2-amino-N-sykloheksyylimetyleeni-Ct-fenyylifenetyyliamiinidihydroklo-10 ridia.

Analyysi yhdisteelle C21H28N2*^ HCl:

Laskettu: C 66,14 H 7,93 N 7,35 %

Saatu: C 65,90 H 7,86 N 7,34 %

Esimerkki 7 15 2-amino-N-metyy li-OC- (4-metyylifenyyli) fenetyyliamii- nidihydrokloridi (II)

Seokseen, jossa on 1 0 g (X-(4-metyylifenyyli)-N-me-tyyli-2-nitro-fenetyyliamiinia ja 150 ml etanolia, lisätään 3,7 g kaliumhydroksidia. Seosta sekoitetaan 15 minuuttia 20 ja kaliumkloridi suodatetaan pois. Liuosta hydrataan huoneen lämpötilassa kaksi tuntia, jolloin läsnä on 0,5 g 10-%:ista palladium-puuhiiltä. Katalyytti suodatetaan pois ja etano-lisuodokseen lisätään kloorivedyn eetteriliuosta. Seos haihdutetaan kuiviin ja jäännös kiteytetään uudelleen etano-25 li-eetteri-seoksesta, jolloin saadaan kiteinä sp. 225- 228°C, 2-amino-N-metyyli-OC-(4-metyylifenyyli) fenetyyliamii-nidihydrokloridia.

Analyysi yhdisteelle C_H_nN„-2 HCl: Ίο 2 U 2.

Laskettu: C 61,35 H 7,08 N 8,91 % 30

Saatu: C 61,18 H 7,02 N 8,87 % h 721 1 7 15

Esimerkki 8 2-amino-Ä- (4-metoksifenyyli)-N-metyylifenetyyliamii-nidihydrokloridi (II)

Seosta, jossa on 10,01 g oc- (4-metoksif enyyli) -N-me-5 tyyli-2-nitrofenetyyliamiinihydrokloridia, 100 ml dikloori- metaania ja 100 ml vettä, käsitellään ylimäärin käytettävän 10-%risen natriumhydroksidiliuoksen kanssa. Kuivattu (vedettömällä natriumsulfaatilla) orgaaninen faasi konsentroidaan, jolloin saadaan 8,74 g keltaista öljyä. Seos-10 ta, jossa on öljy, 100 ml absoluuttista etanolia ja 0,5 g 10-%:ista palladium-puuhiiltä, hydrataan 345 kParn paineessa ja ympäristön lämpötilassa Parr' in laitteessa. Suodattamalla ja konsentroimalla suodos pyörivässä haihduttimessa, saadaan 10,33 g öljyä. Liuosta, jossa on öljy ja 20 ml me-15 tanolia, käsitellään ylimäärin käytettävän kloorivedyn eet-teriliuoksen kanssa. Laimennettaessa edelleen eetterillä saadaan hartsia, joka muuttuu kiinteäksi trituroitaessa tuoreen eetterin kanssa. Kiteyttämällä uudelleen 25 mlrsta isopropanolia saadaan kiteinä, sp. 223-226°C hajoten, 2-ami-20 no-Ot- (4-metoksifenyyli) -N-metyylifenetyyliamiinidihydroklo- ridia.

Analyysi yhdisteelle HC1:

Laskettu: C 58,37 H 6,74 N 8,51 %

Saatu: C 58,11 H 6,93 N 8,36 % 25 Esimerkki 9 N-asetyyli-2-amino-oi- (3,4-dimetoksifenyyli) -N-me-tyylifenetyyliamiini (II)

Liuosta, jossa on 3,8 g N-asetyyli-ofc-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-N-metyyli-2-nitrofenetyyliamiinia 100 mlrssa etano-30 lia, hydrataan huoneen lämpötilassa 345 kPa:n paineessa noin 20 minuuttia käyttämällä 0,5 g 10-%:ista palladium- 16 721 1 7 puuhiiltä. Katalyytti suodatetaan pois ja liuotin haihdutetaan pois, jolloin saadaan tuotetta. Kiteyttämällä uudelleen 95-%:isesta etanolista saatiin kiteinä, sp. 139-142°C, N-asetyyli-2-amino-0C- ( 3,4-dimetoksifenyyli) -N-metyyli-f ene-5 tyyliamiinia.

Analyysi yhdisteelle cigH24N2°3:

Laskettu: C 69,53 H 7,37 N 8,53 %

Saatu: C 69,67 H 7,33 N 8,56 % Väliyhdisteiden valmistus: 10 Esimerkki 10 1-(4 — fluori-2-metyylifenyyli)-2-(2-nitrofenyyli)-etanoni (III)

Seokseen, jossa on 181 g o-nitrofenyylietikkahappoa 400 ml:ssa 1,2-dikloorietaania, lisätään huoneen lämpöti-15 lassa tiputtamalla 78 ml tionyylikloridia. Seos lämmitetään noin 65°C:seen, minkä jälkeen sen annetaan olla paikoillaan yön ajan ympäristön lämpötilassa. 400 ml:aan m-£luoritolueenia lisätäänannoksittain 133 g aluminiumklo-ridia, minkä jälkeen lisätään tiputtamalla happokloridi-20 liuosta pitämällä lämpötila suunnilleen välillä 20-25°C.

Seos lämmitetään vähitellen 60°C:seen ja pidetään 60°C:ssa, kunnes kaasun kehittyminen lakkaa. Reaktioseos kaadetaan väkevään suolahappoon ja jäihin ja annetaan olla paikoillaan viikonlopun ajan. Reaktioseokseen lisätään vielä metyleeni-25 klorid ia. Orgaaninen kerros erotetaan, pestään 5-%:isella natriumhydroksidiliuoksella ja vedellä, kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja suodatetaan. Haihduttamalla suodos kuiviin saadaan mustaa öljyä. Öljy uutetaan kiehuvalla isopropyylieetterillä, josta jäähdytettäessä saadaan 50 tuotetta. Kiteyttämällä uudelleen heksaanista, saadaan kiteinä, sp. 72-74°C, 1-(4-fluori-2-metyylifenyyli)-2-(2-nitrofenyyli)etanonia.

Analyysi yhdisteelle C^H^FNO:

Laskettu: C 65,93 H 4,43 N 5,13 % 35 Saatu: C 66,01 H 4,47 N 5,10 %

It 721 1 7 17

Esimerkki 11 1-(4-kloorifenyyli)-2-(2-nitrofenyyli)etanoni (III) Seosta, jossa on 46 g 06- (4-klooribentsoyyli) -/?-dime-tyyliamino-2-nitrostyreeniä, 150 ml dioksaania ja 50 ml 5 vettä, lämmitetään kiehuttaen 18 tuntia. Liuos konsentroidaan. Jäännöstä uutetaan metyleenikloridin kanssa, kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutetaan öljyksi. öljy liuotetaan pieneen tilavuusmäärään 95-%:ista etanolia ja tuote kiteytyy. Kiteyttämällä uudelleen etanolista 10 saadaan kiteinä, sp. 70-72°C, 1-(4-kloorifenyyli)-2-(2-nitrofenyyli)etanonia.

Analyysi Yhdisteelle ^CINO^:

Laskettu: C 61,00 H 3,66 N 5,08 %

Saatu: C 60,96 H 3,68 N 5,15 % 15 Esimerkki 12 1 -(4-fluorifenyyli)-2-(2-nitrofenyyli)etanoni (III) Seokseen, jossa on 10 g nitrofenyylietikkahappoa 29 ml:ssa fluoribentseeniä, lisätään huoneen lämpötilassa tiputtamalla 4,3 g tionyylikloridia. Seosta lämmitetään 20 3 1 /2 tuntia 45c ^issa. Jäähtyneeseen liuokseen lisätään annoksittain 8,1 g aluminiumkloridia. Lisäyksen aikana reaktio on lievästi eksoterminen ja lämpötila kohosi 40°C:seen. Seosta lämmitetään 45°C:ssa noin 1 1/2 tuntia. Reaktioseos kaadetaan väkevän suolahapon ja jään seokseen ja uutetaan 25 eetterillä. Eetteriuute pestään 5-%:isella natriumhydrok-sidiliuoksella, vedellä, kuivataan vedettömällä natrium-sulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan raakaa kiinteää ainetta. Kiteyttämällä uudelleen 95-%:isesta etanolista saadaan kiteinä, sp. 80-81°C, 1-(4-fluorifenyy-30 li)-2-(2-nitrofenyyli)etanonia.

Analyysi yhdisteelle C^H^FNO^:

Laskettu: C 64,86 H 3,89 N 5,40 %

Saatu: C 64,64 H 3,94 N 5,31 % 7211 7 18

Esimerkki 13 1- (4-metoksifenyyli)-2-(2-nitrofenyyli)etanoni-oksii-miasetaatti (V)

Sekoitettuun liuokseen, jossa on 15,0 g 1-(4-metok-5 fenyyli)-2-(2-nitrofenyyli)etanoni-oksiimia ja 30 ml ka-liumhydroksidilla kuivattua pyridiiniä, lisätään tiputtamalla 15,0 ml etikkahappoanhydridiä. Kun liuosta on sekoitettu kosteudelta suojattuna yön ajan ympäristön lämpötilassa, sitä lämmitetään kaksi tuntia vesihauteella. Sitten 10 liuos dekantoidaan 300 ml:aan jäävettä ja saatu kaksifaasi-nen seos uutetaan kaikkiaan 270 ml :11a metyleenikloridia. Orgaaninen faasi pestään kerran laimealla etikkahapolla (18 ml jääetikkahappoa laimennettuna 200 ml :11a vettä) ja sitten kaksi kertaa vedellä. Konsentroimalla kuivattu (ve-15 dettömällä natriumsulfaatilla) orgaaninen faasi saadaan 21,0 g keltaista öljyä. Liuos, jossa öljy on 125 ml:ssa eetteriä, pestään peräkkäin 50 ml:n erillä 5-%:ista suola-happoliuosta, vettä, 5-%:ista natriumvetykarbonaattiliuos-ta ja vettä. Orgaaninen faasi (kuivattu vedettömällä nat-20 riumsulfaatilla) konsentroidaan sameaksi keltaiseksi öljyksi, joka tislataan aseotrooppitislausta käyttäen absoluuttisen etanolin kanssa. Ympäristön lämpötilassa yön ajan paikoillaan ollessa liuoksesta erottuu pieniä kideruusuk-keita ja yksi ruusuke poistetaan käytettäviksi siemenki-25 teinä. Jäljellä oleva aine liuotetaan 40 ml:aan 95-%:ista etanolia, jäähdytetään hitaasti, kunnes alkaa erottua öljyä ja siemeneksi lisätään aikaisemmin eristetyt kiteet. Kiteinen sakka kootaan talteen suodattamalla vakuumissa, pestään 95-%:isella etanolilla ja kuivataan vakuumissa, 30 jolloin saadaan kiteinä, sp. 65 - 68,5°C, 1-(4-metoksifenyyli) -2-(2-nitrofenyyli)etanoni-oksiimiasetaattia.

Analyysi yhdisteelle C ^ ^ ^I^Oj. :

Laskettu: C 62,19 H 4,91 %

Saatu: C 62,16 H 4,85 % 11 19 72117

Esimerkki 14 1 -(4-metoksifenyyli)-2-(2-nitrofenyyli)etanoni-ok-siimi (IV)

Sekoitettuun suspensioon, jossa on 46,0 g 1-(4-metok-5 sifenyyli)-2-(2-nitrofenyyli)etanonia ja 240 ml 95-%:ista etanolia, lisätään liuos, jossa on 22,6 g hydroksyyliamii-nihydrokloridia, 46,3 g natriumasetaatti-trihydraattia ja 130 ml vettä. SEkoitettua suspensiota lämmitetään kiehuttaen ja lisätään 95-%:ista etanolia (180 ml). Seosta läm-10 mätetään kiehuttaen kolme tuntia, minkä jälkeen saadaan kirkkaan keltaiseksi värjäytynyttä liuosta. Kun liuosta on sekoitettu yön ajan ympäristön lämpötilassa, ylimääräinen etanoli poistetaan pyörivässä haihduttimessa ja jäännös laimennetaan suunnilleen litralla vettä. Erottuu öljyä ja 15 se kiteytyy. Kiinteä aine kootaan talteen, pestään vedellä ja kuivataan 40°C:ssa yön ajan vakuumissa. Kiteyttämällä uudelleen 100 mlrsta 95-%:ista etanolia saadaan kiteinä, sp. 106-110°C, 1-(4-metoksifenyyli)-2-(2-nitrofenyyli)eta-noni-oksiimia.

20 Analyysi yhdisteelle 5Hi 4N2°4 :

Laskettu: C 62,93 H 4,93 %

Saatu: C 62,95 H 4,93 %

Esimerkki 15 1-(4-fluorifenyyli)-2-(2-nitrofenyyli)etanoni-oksii-25 miasetaatti (V)

Liuokseen, jossa on 72,7 g 1-(4-fluorifenyyli)-2-(2-nitrofenyyli)etanoni-oksiimia 175 ml:ssa pyridiiniä, lisätään tiputtamalla 70 ml etikkahappoanhydridiä. Seosta lämmitetään vesihauteella 1 1/2 tuntia. Reaktioseos kaade-30 taan jääveteen ja liuos tehdään lievästi happameksi suolahapolla. Saostuva aine suodatetaan erilleen, kuivataan ja kiteytetään uudelleen 95-%:isesta etanolista, jolloin saadaan kiteinä, sp. 74-75°C, 1-(4-fluorifenyyli)-2-(2-nitrofenyyli) etanoni-oksiimiasetaattia.

20 721 1 7

Analyysi yhdisteelle C H FN„0.: Ίο I J 2 4

Laskettu: C 60,76 H 4,14 N 8,86 %

Saatu: G 60,66 H 4,13 N 8,78 %

Esimerkki 16 5 1 -(4 — fluorifenyyli)-2-(2-nitrofenyyli)etanoni-oksii- mi (IV)

Liuokseen, jossa on 6,62 g 1 -(4-fluorifenyyli)-2-(2-nitrofenyyli)etanonia 40 ml:ssa 95-%:tista etanolia, lisätään 3,55 g hydroksyyliamiinihydrokloridia 10 ml:ssa 10 vettä ja 4,48 g natriumasetaattia 10 ml:ssa vettä. Seosta kiehutetaan kolme tuntia ja annetaan olla paikoillaan yön ajan. Etanoli poistetaan vakuumissa ja tuote uutetaan eetterillä, kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Kiteyttämällä uudelleen 95-%:isesta etano-15 lista saadaan kiteinä, sp. 1 39-142°C, 1 -(4-fluorifenyyli)-2-(2-nitrofenyyli)etanoni-oksi imia.

Analyysi yhdisteelle ^ :

Laskettu: C 61,31 H 4,04 N 10,21 %

Saatu: C 61,15 H 4,08 N 10,27% 20 Esimerkki 17 1-(4-metyylifenyyli)-2-(2-nitrofenyyli)etanoni-ok-siimi (IV)

Seokseen, jossa on 50 g 1-(4-metyylifenyyli)-2-(2-nitrofenyyli)etanonia 200 ml:ssa 95-%:ista etanolia, lisä-25 tään liuos, jossa on 27,8 g hydroksyyliamiinihydrokloridia 50 ml:ssa vettä ja liuos, jossa on 36,1 g natriumasetaattia. Reaktioseosta kiehutetaan kolme tuntia ja sen annetaan olla paikoillaan yön ajan ympäristön lämpötilassa. Reaktioseok-sesta kiteytyvä tuote suodatetaan erilleen ja kuivataan.

30 Kiteyttämällä uudelleen 95-%:isesta etanolista saadaan kiteinä, sp. 129-132°C, 1-(4-metyylifenyyli)-2-(2-nitrofenyyli) e tanoni-oksiimia .

Analyysi yhdisteelle ci5H-|4N2°3:

Laskettu: C 66,66 H 5,22 N 10,36 % 35 Saatu: C 66,59 H 5,31 N 10,45 % li 721 1 7 21

Esimerkki 18 1-(4-metyylifenyyli)-2-(2-nitrofenyyli)etanoni-ok- siimiasetaatti (V)

Liuokseen, jossa on 47,3 g 1-(4-metyylifenyyli)-2-5 (2-nitrofenyyli)etanoni-oksiimia 100 ml:ssa pyridiiniä, lisätään tiputtamalla 40 ml etikkahappoanhydridiä. Seosta lämmitetään vesihauteella (sisälämpötila noin 80°C) tunnin ajan. Seos kaadetaan veteen ja kiteytyvä tuote suodatetaan erilleen, jolloin saadaan kiteinä, sp. 95-98°C, 1-(4-metyy-10 lifenyyli)-2-(2-nitrofenyyli)etanoni-oksiimiasetaattia.

Analyysi yhdisteelle C17H16N204:

Laskettu: C 65,38 H 5,20 N 8,97 %

Saatu: C 65,42 H 5,16 N 9,00 %

Esimerkki 19 15 1 -(3,4-dimetoksifenyyli)-2-(2-nitrofenyyli)etanoni- oksiimi (IV)

Seosta, jossa on 154 g 1-(3,4-dimetoksi)-2-(2-nitro-fenyyli)etanonia 600 ml:ssa 95-%:ista etanolia, 70,9 g hydroksyyliamiini-hydrokloridia 150 ml:ssa vettä ja 92 g 20 natriumasetaattia 150 ml:ssa vettä, kiehutetaan seitsemän tuntia. Tuote, joka kiteytyy seoksen ollessa paikoillaan yön ajan huoneen lämpötilassa, suodatetaan erilleen ja kuivataan, jolloin saadaan kiteinä, sp. 129-130°C, 1-(3,4-dimetoksifenyyli) -2-(2-nitrofenyyli)etanoni-oksiimia.

25 Analyysi yhdisteelle 0^Η^6Ν20^:

Laskettu: C 60,75 H 5,10 N 8,85 %

Saatu: C 60,75 H 5,15 N 8,84 %

Esimerkki 20 1-(3,4-dimetoksifenyyli)-2-(2-nitrofenyyli)etanoni-30 oksiimiasetaatti (V)

Seosta, jossa on 156 g 1 -(3,4-dimetoksifenyyli)-2-(2-nitrofenyyli)etanoni-oksiimia ja 100 g etikkahappoanhydridiä, lämmitetään vesihauteella 30 minuuttia. Tuote kiteytyy seoksen ollessa paikoillaan yön ajan huoneen lämpö-35 tilassa. Trituroimalla heksaanin kanssa saadaan kiteinä, 22 72 1 1 7 sp. 118-120°C, 1 - (3,4-dimetoksifenyyli)-2-(2-nitrofenyyli) -etanoni-oksiimiasetaattia.

Analyysi yhdisteelle c-|gHi8N2°6:

Laskettu: C 60,37 H 5,06 N 7,82 %

5 Saatu: C 60,14 H 5,11 N 7,78 I

Esimerkki 21 1 - (2-fluorifenyyli)-2-(2-nitrofenyyli)etanoni-oksii- mi (IV)

Seosta, jossa on 12,3 g 2'-fluori-2-(2-nitrofenyyli) -10 asetofenonia 80 ml:ssa 95-%:ista etanolia, 6,6 g hydrok- syyliamiinihydrokloridia 20 ml:ssa vettä ja 8,53 g natrium-asetaattia 20 ml:ssa vettä, kiehutetaan yön ajan. Tuote kiteytyy seoksen jäähtyessä. Kiteyttämällä uudelleen 95-%:isesta etanolista saadaan kiteinä, sp. 105-109°C, 15 1 -(2-fluorifenyyli)-2-(2-nitrofenyyli)etanoni-oksiimia.

Analyysi yhdisteelle -j :

Laskettu: C 61,31 H 4,04 N 10,21 %

Saatu: C 61,19 H 4,09 N 10,25 %

Esimerkki 22 20 1 -(2-fluorifenyyli)-2-(2-nitrofenyyli)etanoni-oksii- miasetaatti (V)

Liuokseen, jossa on 8 g 1-(2-fluorifenyyli)-2-(2-nitrofenyyli)etanoni-oksiimia 20 ml:ssa pyridiiniä, lisätään tiputtamalla 10 ml etikkahappoanhydridiä. Seosta läm-25 mitetään (vesihauteella) 3 1/2 tuntia, kaadetaan veteen ja uutetaan metyleenikloridilla. Metyleenikloridiuute pestään 5-%:isella suolahapolla, kuivataan vedettömällä natrium-sulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Jäljelle jäänyt öljy tislataan 5 mm:n vakuumissa, jolloin saadaan 30 1 -(2-fluorifenyyli)-2-(2-nitrofenyyli)etanoni-oksiimiase- taattia, kp. 133-135°C.

Analyysi yhdisteelle C16H^2FN204:

Laskettu: C 60,76 H 4,14 N 8,86 %

Saatu: C 60,83 H 4,09 N 9,11 %

II

721 1 7 23

Esimerkki 23

Oi- (4-metoksifenyyli) -2-nitrofenetyyliamiinihydroklo-ridi (VI) Jäävedellä jäähdytettyä sekoitettua liuosta, jossa 5 27,8 g 1 -(4-metoksifenyyli)-2-(2-nitrofenyyli)etanoni-ok- siimiasetaattia ja 250 ml tetrahydrofuraania, käsitellään 30 minuutin ajan 360 ml:n kanssa 0,94 molaarista boraanin tetrahydrofuraaniliuosta (nelinkertainen ylimäärä boori-hydridiä). Koko lisäyksen jälkeen liuosta sekoitetaan tun-10 nin ajan jäähauteen lämpötilassa, minkä jälkeen sekoitetaan neljä tuntia ympäristön lämpötilassa. Sen jälkeen liuoksen annetaan olla paikoillaan kaksi päivää ympäristön lämpötilassa. Sekoitettua liuosta jäähdytetään jäävesihauteessa ja sammutetaan lisäämällä tiputtaen 100 ml suolahappoa.

15 Erottuu väritöntä sakkaa ja seosta sekoitetaan jäähdyttäen kaksi tuntia. Lisätään jääetikkahappoa (15 ml), minkä jälkeen sekoitetaan kaksi tuntia ja sen jälkeen seoksen annetaan olla paikoillaan yön ajan ympäristön lämpötilassa. Sekoitettua suspensiota käsitellään sitten 300 ml:n kanssa 20 10-%:ista natriumhydroksidiliuosta, minkä jälkeen ylimää räinen tetrahydrofuraani poistetaan pyörivässä haihduttimessa. Jäljelle jäänyt kaksifaasinen seos uutetaan kolme kertaa 200 ml:n metyleenikloridierillä. Yhdistetty orgaaninen faasi kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla, suoda-25 tetaan vakuumissa ja haihdutetaan oranssinväriseksi öljyksi. Liuosta, jossa on öljy ja 200 ml kuivaa eetteriä, käsitellään pienen ylimäärän kanssa kloorivedyn eetteriliuosta. Sakka kootaan talteen suodattamalla vakuumissa. Suodatin-kakku pestään kaksi kertaa eetterillä ja kuivataan vakuumis-30 sa 40°C:ssa natriumhydroksidipillerien päällä. Kiteyttämällä raakatuote uudelleen 600 ml:sta 95-%:ista etanolia saadaan lievästi keltaisina kiteinä, sp. 240-242°C, 16,1 g <X- (4-metoksifenyyli)-2-nitrofenetyyliamiinihydrokloridia.

Analyysi yhdisteelle C,cH LO.-HCl: 1 j Ib 2. j 35 Laskettu: C 58,35 H 5,55 %

Saatu: C 58,21 H 5,25 % 24 721 1 7

Esimerkki 24 ot- (4-metyylifenyyli) -2-nitrofenetyy1iamiinihydroklo-ridi (VI) Jäähdytettyyn liuokseen, jossa on 48 g 1-(4-metyyli-5 fenyyli)-2-(2-nitrofenyyli)etanoni-oksiimiasetaattia 350 ml:ssa tetrahydrofuraania typpiatmosfäärin suojaamana, lisätään tiputtamalla 594 ml 1,01-moolia boraanin tetrahyd-rofuraaniliuosta. Sisälämpötila pysyy lisäyksen ajan suunnilleen välillä 0-20°C. Seosta sekoitetaan 45 minuuttia 10 jäähauteen lämpötilassa ja sen jälkeen sekoitetaan yön ajan ympäristön lämpötilassa. Seos jäähdytetään ja kompleksi hajotetaan lisäämällä varovasti 6-norm. suolahappoa. Vähitellen muodostuu sakkaa ja seosta sekoitetaan yön ajan. Tetra-hydrofuraani haihdutetaan pois vakuumissa ja jäännökseen li-15 sätään 10-%:ista natriumhydroksidiliuosta. Tuote uutetaan eetterillä ja kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuokseen lisätään kloorivedyn eetteriliuosta ja tuote saostuu hydrokloridisuolana. Kiteyttämällä uudelleen etanolista saadaan kiteinä, sp. 265-269°C, <X- (4-metyylifenyyli) -2-nit-20 rofenetyyliamiinihydrokloridia.

Analyysi yhdisteelle *HC1:

Laskettu: C 61,54 H 5,85 N 9,57 %

Saatu: C 61,57 H 6,00 N 9,44 %

Esimerkki 25 25 (X- ( 3,4-dimetoks if enyyli) -2-nitrofenetyyliamiinihyd- rokloridi (VI) Jäähdytettyyn seokseen, jossa on 92,6 g 1 — (3,4-dimetoks ifenyyli)-2-(2-nitrofenyyli)etanoni-oksiimiasetaattia 600 ml:ssa tetrahydrofuraania typpiatmosfäärin suojaa-30 mana, lisätään tiputtamalla liuos, jossa on 1 019 ml 0,98 moolia boraanin tetrahydrofuraaniliuosta. Seoksen annetaan olla paikoillaan yön ajan ympäristön lämpötilassa. Seos jäähdytetään ja tiputtamalla lisätään 250 ml 5-%:ista suolahappoa. Liuotin haihdutetaan pois vakuumissa ja jään-35 nöstä käsitellään 10-%:isen natriumhydroksidiliuoksen kanssa. Vapaa amiini uutetaan eetterillä, kuivataan vedettömällä

II

25 721 1 7 natriumsulfaatilla ja suodatetaan. Suodokseen lisätään tiputtamalla kloorivedyn eetteriliuosta ja tuote saostuu hyd-rokloridisuolana. Kiteyttämällä uudelleen metanoli-eetteri-seoksesta saadaan kiteinä, sp. 229-231°C, Of- (3,4-dimetoksi-5 fenyyli)-2-nitrofenetyyliamiinihydrokloridia.

Analyysi yhdisteelle -HCl :

Laskettu: C 56,73 H 5,65 N 8,27 %

Saatu: C 56,63 H 5,65 N 8,22 %

Esimerkki 26 10 Of- (4-fluorifenyyli) -2-nitrofenetyyliamiinihydroklo- ridi (VI) 871 ml 0,98 moolia boraanin tetrahydrofuraaniliuosta lisätään typpiatmosfäärin suojaamana tiputtamalla jäähdytettyyn liuokseen, jossa on 69,2 g 1-(4-fluorifenyyli)-2-15 (2-nitrofenyyli)etanoni-oksiimiasetaattia 500 ml:ssa tetrahydrof uraania. Seoksen annetaan olla paikoillaan viikon lopun ajan. Seos jäähdytetään ja tiputtamalla lisätään 200 ml 5- %:ista suolahappoa. Tetrahydrofuraani haihdutetaan pois ja jäännöstä käsitellään 10-%:isen natriumhydroksidiliuok- 20 sen kanssa. Vapaa amiini uutetaan eetterillä ja kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla. Eetteriliuosta käsitellään kloorivedyn eetteriliuoksen kanssa ja tuote kiteytetään uudelleen etanolista, jolloin saadaan kiteinä, sp. 239-243°C, 06- (4-f luorifenyyli) -2-nitrofenetyyliamiinihydrokloridia .

25 Analyysi yhdisteelle c-j 4H-J *HC1:

Laskettu: C 56,67 H 4,76 N 9,44 %

Saatu: C 56,86 H 4,70 N 9,36 %

Esimerkki 27 N-etyyli-2-nitro-0C-fenyylif enetyyliamiinihydroklori-30 di (VIII) 1-molaarista boraani-tetrahydrofuraani-kompleksin tetrahydrofuraaniliuosta (42 ml) lisätään tiputtamalla sekoitettuun, jäähdytettyyn suspensioon, jossa on 6,00 g N-asetyyli-2-nitro-0f-fenyylifenetyyliamiinia 60 ml:ssa tet-35 rahydrofuraania. Lisäyksen päätyttyä seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 24 tuntia, minkä jälkeen ylimääräinen 26 721 1 7 boraani hajotetaan lisäämällä peräkkäin 20 ml 5-%:ista suolahappoa ja 2 ml jääetikkaa. Seos tehdään sitten emäksiseksi 20 ml :11a 50-%:ista natriumhydroksidiliuosta. Tetrahyd-rofuraani haihdutetaan pois kaksifaasisesta seoksesta ja 5 jäljelle jäävä vesifaasi kaadetaan 100 mlraan vettä. Vesi-seos uutetaan metyleenikloridilla (2 x 100 ml). Yhdistetyt metyleeni-kloridi-uutteet kuivataan vedettömällä magnesium-sulfaatilla ja haihdutetaan keltaiseksi öljyksi, joka liuotetaan 50 ml:aan eetteriä. Lisätään kloorivedyn eetteri-10 liuosta (100 ml), jolloin suola saostuu öljynä. Eetteri haihdutetaan pois ja jäljelle jäänyt öljy liuotetaan 20 ml:aan 100-%:ista etanolia ja annetaan kiteytyä, jolloin saadaan kiteinä, sp. 216-225°C hajoten, N-etyyli-2-nitro-QC-fenyylifenetyyliamiinihydrokloridia.

15 Analyysi yhdisteelle glS^O^ ·Η<31:

Laskettu: C 62,64 H 6,24 N 9,13 %

Saatu: C 62,53 H 6,20 N 9,22 %

Esimerkki 28 2-nitro-Qe-fenyyli-N-propyylifenetyyliamiinihydroklo- 20 ridi (VIII) 1 molaarista boraani-tetrahydrofuraani-kompleksia (42 ml) lisätään tiputtamalla jäähdytettyyn, sekoitettuun suspensioon, jossa on 6,00 g 2-nitro-ot-fenyyli-N-propionyy-li-fenetyyliamiinia 60 ml:ssa tetrahydrofuraania. Lisäyksen 25 päätyttyä seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 24 tuntia, minkä jälkeen ylimääräinen boraani hajotetaan lisäämällä peräkkäin 20 ml 5-%:ista suolahappoa ja 2 ml jääetikkaa. Hapanta seosta sekoitetaan vielä 30 minuuttia, minkä jälkeen seos tehdään emäksiseksi 20 ml :11a 50-%:ista natriumhydrok-30 sidiliuosta. Seos kaadetaan sitten 100 ml:aan vettä ja vesi-faasi uutetaan metyleenikloridilla (2 x 100 ml). Yhdistetyt metyleenikloridiuutteet kuivataan vedettömällä magnesium-sulfaatilla ja metyleenikloridi haihdutetaan pois, jolloin saadaan keltaista öljyä, joka liuotetaan 50 ml:aan eetteriä. 35 Lisätään kloorivedyn eetteriliuosta (100 ml), jolloin hyd-rokloridisuola saostuu öljynä. Eetteri haihdutetaan pois

II

27 72 1 1 7 ja saatu hartsi liuotetaan 40 ml:aan kuumaa isopropanolia. Jäähdytettäessä liuoksesta laskehtii erilleen valkeina kiteinä, sp. 189-1 92°C, 2-nitro-OC-fenyyli-N-propyylifenetyy-liamiinihydrokloridia.

5 Analyysi yhdisteelle ^H2QN202·HC1:

Laskettu: C 63,65 H 6,60 N 8,75 %

Saatu: C 63,64 H 6,88 N 8,38 %

Esimerkki 29 N-bentsyyli-2-nitro-0£-f enyylif enetyyliamiinihydroklo-10 ridi (VIII) 1-molaarista boraani-tetrahydrofuraani-kompleksia (60 ml) lisätään tiputtamalla jäähdytettyyn, sekoitettuun liuokseen, jossa on 9,00 g N-bentsoyyli-2-nitro-0C-fenyyli-fenetyyliamiinia 90 ml:ssa tetrahydrofuraania. Lisäyksen 15 päätyttyä seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa neljä tuntia. Reagenssien liukenemisen helpottamiseksi lisätään vielä tetrahydrofuraania (100 ml) ja 1-molaarista boraani-tetrahydrof uraani-kompleksia (30 ml). Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 24 tuntia, minkä jälkeen ylimääräinen 20 boraani hajotetaan lisäämällä peräkkäin 45 ml 5-%:ista suolahappoa ja 5 ml etikkahappoa. Hapanta seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa vielä 0,5 tuntia, minkä jälkeen lisätään 25 ml 50-%:ista natriumhydroksidiliuosta. Tetrahydro-furaani haihdutetaan pois seoksesta ja jäljelle jäänyt ve-25 siseos kaadetaan 125 ml:aan vettä. Vesifaasi uutetaan mety-leenikloridilla (1 x 150 ml, 1 x 100 ml). Yhdistetyt mety-leenikloridiuutteet kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan kiinteää ainetta, joka kiteytyy 150 ml:sta 100-%:ista etanolia, jolloin 30 saadaan höytäleisiä kiteitä. Etanolisuodos tehdään happa-meksi 100 ml :11a kloorivedyn eetteriliuosta. Pitkähkön pai-kallaanolon jälkeen liuoksesta laskehtii hydrokloridisuolaa. Kiteyttämällä suola uudelleen 40 ml:sta etanolia, saadaan keltaisina rakeina, sp. 215-218°C, N-bentsyyli-2-nitro-Ct-35 fenyylifenetyyliamiinihydrokloridia.

721 1 7 o ft

Analyysi yhdisteelle ^ H20N2°2 ’ HC1:

Laskettu: C 68,38 H 5,74 N 7,59 %

Saatu: C 68,11 H 5,58 N 7,66 %

Esimerkki 30 5 N-sykloheksyylimetyleeni-2-nitro-Ot-f enyylifenetyyli- amiinihydrokloridi (VIII) 1-molaarista boraani-tetrahydrofuraani-kompleksia (60 ml) lisätään tiputtamalla sekoitettuun, jäähdytettyyn suspensioon, jossa on 9,00 g N-sykloheksyylikarbonyyli-2-10 nitro-01-fenyylifenetyyliamiinia 90 ml:ssa tetrahydrofuraania. Lisäyksen päätyttyä seosta sekoitetaan neljä tuntia. Aineksien liuottamiseksi täydellisesti lisätään vielä boraa-nia (30 ml) ja tetrahydrofuraania (100 ml). Seosta sekoitetaan vielä 16 tuntia. Seoksen jäähdyttämisen jälkeen yli-15 määräinen boraani hajotetaan lisäämällä peräkkäin 45 ml 5-%:ista suolahappoa ja 4 ml etikkahappoa. Seosta sekoitetaan puoli tuntia ennen kuin lisätään 25 ml 50-%:ista nat-riumhydroksidiliuosta. Tetrahydrofuraani haihdutetaan pois seoksesta ja saatu kaksifaasinen seos kaadetaan 125 ml:aan 20 vettä. Vesiseos uutetaan metyleenikloridilla (1 x 150 ml, 1 x 100 ml). Yhdistetyt metyleenikloridiuutteet kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja metyleenikloridi haihdutetaan pois, jolloin saadaan keltaista öljyä, öljy liuotetaan 100 ml:aan eetteriä. Lisätään kloorivedyn eetteri-25 liuosta (200 ml). Liuoksen ollessa paikoillaan siitä laskeh-tii valkeaa sakkaa. Eetteri haihdutetaan pois ja kiinteä aine kiteytetään uudelleen 50 ml:sta etanolia, jolloin saadaan kiteinä, sp. 225-228°C, N-sykloheksyylimetyleeni-2-nitro-Ot-f enetyyliamiini-hydrokloridia .

30 Analyysi yhdisteelle C21H26N2°2*HC1:

Laskettu: C 67,28 H 7,26 N 7,47 %

Saatu: C 67,08 N 7,26 N 7,51 % it 721 1 7 29

Esimerkki 31 ot- (4-metoksifenyyli) -N-metyyli-2-nitrofenetyyliamii-nihydrokloridi (VIII) Jäävedellä jäähdytettyä sekoitettua suspensiota, jos-5 sa on 12,3 g N-formyyli-Gfc- (4-metoksifenyyli) -2-nitrofene-tyyliamiinia ja 120 ml tetrahydrofuraania, käsitellään 20 minuutin ajan 85 ml:n kanssa 1,01-molaarista boraanin tet-rahydrofuraaniliuosta. Lisäyksen päätyttyä liuosta sekoitetaan kolme tuntia jäävedellä jäähdyttäen ja sen jälkeen sen 10 annetaan olla paikoillaan kaksi päivää ympäristön lämpötilassa kosteudelta suojattuna. Sekoitettu liuos jäähdytetään ja sammutetaan lisäämällä tiputtamalla 40 ml 5-%:ista suolahappoa ja 4 ml jääetikkahappoa. Kaksi tuntia lisäyksen päätyttyä seos tehdään alkaliseksi 50-%:isella natriumhydrok-15 sidiliuoksella, laimennetaan 50 ml :11a vettä ja konsentroidaan pyörivässä haihduttimessa tetrahydrofuraanin poistamiseksi. Jäljelle jäänyt neste uutetaan kolme kertaa 70 ml:n erillä dikloorimetaania ja yhdistetty orgaaninen faasi kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla, suodatetaan ja kon-20 sentroidaan öljyksi. Liuosta, jossa on öljy ja 100 ml eetteriä, käsitellään kloorivedyn eetteriliuoksen kanssa, jolloin saadaan hartsia. Eetteri-hartsi-seos haihdutetaan keltaiseksi amorfiseksi vaahdoksi, joka kiteytetään uudelleen isopropanolista, jolloin saadaan lähes värittöminä kitei-25 nä, sp. 181-185°C, Of-(4-metoksifenyyli)-N-metyyli-2-nitro-fenetyyliamiinihydrokloridia.

Analyysi yhdisteelle gN2C>3 · HC1:

Laskettu: C 59,54 H 5,93 N 8,68 %

Saatu: C 59,24 H 5,81 N 8,65 % 30 Esimerkki 32

Ot- (3,4-dimetoksifenyyli) -N-metyyli-2-nitrofenetyyli-amiinihydrokloridi (VIII) Jäähdytettyyn seokseen, jossa on 33,6 g N-f ormyyli-Ot-(4-metoksifenyyli)-2-nitrofenetyyliamiinia 500 ml:ssa tet-35 rahydrofuraania, lisätään tiputtamalla ja pitämällä sisälämpötila välillä 0-10°C, 408 ml 0,98 moolia boorihydridi/ 3° 72117 tetrahydrofuraani-liuosta. Seoksen annetaan olla paikoillaan yön ajan ympäristön lämpötilassa. Jäähdytettyyn seokseen lisätään varovaisesti 100 ml 5-%:ista suolahappoa, minkä jälkeen lisätään 20 ml jääetikkahappoa. Liuotin haihdute-5 taan pois vakuumissa ja jäännöstä käsitellään 10-%risen natriumhydroksidiliuoksen kanssa. Vapaa emäs uutetaan eetterillä, kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja suodatetaan. Tuote saostuu hydrokloridisuolana lisättäessä eetteriuutteeseen kloorivedyn eetteriliuosta. Kiteytettäes-10 sä uudelleen etanolista saadaan kiteinä, sp. 185 - 187,5°C, Oh(3-dimetoksifenyyli)-N-metyyli-2-nitrofenetyyliamiini-hydrokloridia.

Analyysi yhdisteelle c-|7^20^,2O4 · HC1:

Laskettu: C 57,87 H 6,00 N 7,94 % 15 Saatu: C 57,77 H 6,09 N 7,93 %

Esimerkki 33 oc- (4 — f luorifenyyli) -N-metyyli-2-nitrofenetyyliamiini-hydrokloridi (VIII) Jäähdytettyyn seokseen, jossa on 31,1 g N-formyyli-Ä-20 (4-fluorifenyyli)-2-nitrotenetyyliamiinia 500 ml:ssa tetra- hydrofuraania, lisätään tiputtamalla 441 ml 0,98 moolia bo-raanin tetrahydrofuraaniliuosta. Seoksen annetaan olla paikoillaan viikonlopun ajan. Seos jäähdytetään ja lisätään varovasti 100 ml 5-%:ista suolahappoa ja 20 ml jääetikkahap-25 poa. Liuotin haihdutetaan pois vakuumissa ja jäännöstä käsitellään 10-%risen natriumhydroksidiliuoksen kanssa. Vapaa amiini uutetaan eetterillä ja kuivataan vedettömällä natriumsulf aatilla ja suodatetaan. Suodokseen lisätään tiputtamalla kloorivedyn eetteriliuosta ja tuote saostuu hydro-30 kloridisuolana. Kiteyttämällä uudelleen etanolista saadaan kiteinä, sp. 241-243°C, 0(-(4-f luorifenyyli)-N-metyyli-2-nitrofenetyyliamiinihydrokloridi.

Analyysi yhdisteelle 5Η^5FN202«HCl:

Laskettu: C 57,98 H 4,87 N 9,01 % 35 Saatu: C 57,89 H 5,15 N 9,01 % 31 72117

Esimerkki 34

Ot- (4-metyylif enyyli) -N-metyyli-2-nitrofenetyyl iamii-nihydrokloridi (VIII) Jäähdytettyyn liuokseen, jossa on 17 g N-formyyli-Qt-5 (4-metyylifenyyli)-2-nitrofenetyyliamiinia 200 ml:ssa tet-rahydrofuraania, lisätään tiputtamalla typpiatmosfäärin suojaamana 122 ml 0,98-molaarista boraanin tetrahydrofuraani-liuosta. Lämpötila ei kohonnut lisäyksen aikana 10°C:n yläpuolelle. Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa neljä tun-10 tia. Ylimääräinen boraani hajotetaan lisäämällä 50 ml 5-%:ista suolahappoa ja 10 ml etikkahappoa. Seoksen annetaan olla paikoillaan viikonlopun ajan. Tetrahydrofuraani haihdutetaan pois vakuumissa. Jäännöstä käsitellään 10-%:isen natriumhydroksidiliuoksen kanssa, uutetaan eetterillä ja 15 orgaaninen faasi kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja suodatetaan. Suodokseen lisätään kloorivedyn eetteri-liuosta ja hydrokloridisuola saostuu. Kiteyttämällä uudelleen etanolista saadaan kiteinä, sp. 235-238°C, 0<-(4-metyy-lifenyy1i)-N-metyyli-2-nitrofenetyyliami inihydrokloridia.

20 Analyysi yhdisteelle C.,Η.oN„0„-HC1: lb I o 2 2

Laskettu: C 62,64 H 6,24 N 9,13 %

Saatu: C 62,50 H 6,23 N 9,14 %

Esimerkki 35 N-ase tyyli-2-nitro-<X-f enyy lif enetyyliami ini (VII) 25 Liuos, jossa on 10,0 g N-metyyli-2-nitro-0(-fenyyli- fenetyyliami inia 75 ml:ssa tolueenia, lisätään tiputtamalla jäähdytettyyn, sekoitettuun liuokseen, jossa on 10,2 ml etikkahappoanhydridiä 100 ml:ssa tolueenia. Lisäyksen päätyttyä seoksen annetaan olla huoneen lämpötilassa 72 tun-30 tia, minkä jälkeen sakka kootaan talteen, pestään eetterillä (2 x 50 ml) ja kuivataan. Kiteyttämällä uudelleen 100-%:isesta etanolista saadaan kiteinä, sp. 171-172°C, N-ase tyy 1 i-2-n itro-hC-f enyy lif enetyyliami in ia .

Analyysi yhdisteelle C16H-|6N203: 35 Laskettu: C 67,59 H 5,67 N 9,85 %

Saatu: C 67,50 H 5,61 N 9,95 % 72117 32

Esimerkki 36 N-propionyyli-2-nitro-OC-f enyylif ene tyyli ami ini (VII)

Liuos, jossa on 10,0 g N-metyyli-2-nitro-0L-f enyyli-fenetyyliamiinia 75 mlrssa tolueenia, lisätään tiputtamalla 5 jäähdytettyyn, sekoitettuun liuokseen, jossa on 10,5 ml propionihappoanhydridiä 100 ml:ssa tolueenia. Lisäyksen päätyttyä seoksen annetaan olla huoneen lämpötilassa 75 tuntia, minkä jälkeen sakka kootaan talteen, pestään eetterillä (2 x 50 ml) ja kuivataan, jolloin saadaan valkeaa jau-10 hetta. Kiteyttämällä uudelleen 10-%:isesta etanolista saadaan vaaleankeltaisina neulasina, sp. 149-151°C, N-propio-nyyli-2-nitro-Ot-f enyylif enetyyliamiin ia.

Analyysi yhdisteelle C.-.H. oN_0.,:

1 / I o 2 J

Laskettu: C 68,44 H 6,08 N 9,39 % 15 Saatu: C 68,30 H 5,94 N 9,26 %

Esimerkki 37 N-bentsoyy 1 i-2-nitro-0C-f enyyl if e ne tyyli ami ini (VII)

Liuos, jossa on 10,0 g 2-nitro-0t-fenyylifenetyyli-amiinia 75 ml:ssa tolueenia, lisätään tiputtamalla sekoi-20 tettuun, jäähdytettyyn liuokseen, jossa on 24,3 g bentsoe-happoanhydridiä 75 ml:ssa tolueenia. Lisäyksen päätyttyä seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa kaksi tuntia, minkä jälkeen sakka kootaan talteen, pestään 300 ml :11a eetteriä ja kuivataan osittain. Sakka lämmitetään 400 ml:ssa kiehu-25 vaa etanolia, jäähdytetään ja kootaan talteen, jolloin saadaan valkeina neulasina, sp. 185-189°C, N-bentsoyyli-2-nit-ro-OC-fenyylifenetyyliamiinia.

Analyysi yhdisteelle C„.H.oN_0„: 2 I 1 o 2 2

Laskettu: C 72,82 H 5,24 N 8,09 % 30 Saatu: C 72,54 H 5,29 N 8,07 %

Esimerkki 38 N-sykloheksaanikarbonyyli-2-nitro-0t-f enyylif enetyy-liamiini (VII)

Liuos, jossa on 10,0 g 2-nitro-Oc-fenyylifenetyyli-35 amiinia 75 ml:ssa tolueenia, lisätään tiputtamalla sekoitettuun, jäähdytettyyn liuokseen, jossa on 14,4 ml 33 7 21 1 7 sykloheksyylikarbonyylikloridia 75 ml:ssa tolueenia ja 25 ml pyridiiniä. Lisäyksen päätyttyä seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa kaksi tuntia. Seoksen annetaan olla paikoillaan yön ajan, minkä jälkeen kullanruskea sakka kootaan tal-5 teen ja pestään 100 ml :11a eetteriä. Sakka kiteytetään uudelleen 350 mltsta metanolia, jolloin saadaan keltaisina neulasina, sp. 210-212°C, N-sykloheksaanikarbonyyli-2-nitro-<fc-fenyylifenetyyliamiinia.

Analyysi yhdisteelle C21H24N2°3: 10 Laskettu: C 71,57 H 6,86 N 7,95%

Saatu: C 71,36 H 6,92 N 7,99 %

Esimerkki 39 N-formyyli-ot- (4-metoksifenyyli) -2-nitrof ene tyyli amiini (VII) 15 Suspensiota, jossa on 14,0 g Qt- (4-metoksifenyyli) -2- nitrofenetyyliamiinihydrokloridia ja 250 ml vettä, käsitellään 70 ml:n kanssa 10-%:ista natriumhydroksidiliuosta.

Seos uutetaan kahdesti 200 ml:n erillä metyleenikloridia ja yhdistetty orgaaninen faasi kuivataan vedettömällä natrium-20 sulfaatilla. Suodattamalla vakuumissa ja konsentroimalla saadaan 12,7 g keltaista öljyä. Liuosta, jossa on öljy ja 200 ml metyyliformiaattia, lämmitetään 80-83°C:ssa (hauteen lämpötila) kolme päivää 300 ml:n Parr'in ruostumattomasta teräksestä valmistetussa pommiputkessa. Huoneen läm-25 potilaan jäähdyttämisen jälkeen ponni avataan ja kiteinen sakka kootaan talteen suodattamalla vakuumissa. Suodatin-kakku pestään kerran metyyliformiaatilla ja kuivataan vakuumissa 40°C:ssa, jolloin saadaan lievästi kellertävinä kiteinä, sp . 151-153°C, N-formyyli-Ot-(4-metoksifenyyli)-2-30 nitrofenetyyliamiinia.

Analyysi yhdisteelle C.,H.,N_0.: ID ID Z 4

Laskettu: C 63,99 H 5,37 N 9,33 %

Saatu: C 63,92 H 5,29 N 9,37 % 34 721 1 7

Esimerkki 40 N-formyyli-QC- (4-metyylifenyyli) -2-nitrofenetyyli-amiini (VII)

Seos, jossa on 19,6 g Of- (4-metyylifenyyli)-2-nitro-5 fenetyvliamiinia ja 230 ml metyyliformiaattia, pannaan

Parr'in pommiputkeen 80°C:seen yön ajaksi. Reaktioseos jäähdytetään ja liuotin poistetaan vakuumissa, jolloin saadaan harmahtavaa, kiinteää ainetta. Tuote kiteytetään uudelleen 95-%:isesta etanolista, jolloin saadaan kiteinä, sp. 11ΟΙ 0 132°C, N-f ormyyl i-Ot- (4-metyylifenyyli) -2-nitrofenetyyli- amiinia.

Analyysi yhdisteelle C„ ,Η., ,N_0_ :

Ib Ib λ o

Laskettu: C 67,59 H 5,67 N 9,85 %

Saatu: C 67,58 H 5,63 N 9,94 % 1 5 Esimerkki 41 N-f ormyyl i-Ot- (4 — f luorifenyyli) -2-nitrofenetyyliamii-ni (VII)

Seos, jossa on 36,6 g Of- (4—f luorifenyyli)-2-nitro-fenetyyliamiinia ja 230 ml metyyliformiaattia, pannaan 20 Parr'in pommiputkessa öljyhauteeseen 80°C:seen ja annetaan olla siinä viikonlopun ajan. Jäähdytettäessä erottuu kiteistä sakkaa, josta saadaan 34,6 g tuotetta. Analyyttinen näyte kiteytetään uudelleen 95-%:isesta etanolista, jolloin saadaan kiteinä, sp. 142-145°C, N-formyyli-a-(4-fluo-25 rifenyyli)-2-nitrofenetyyliamiinia.

Analyysi yhdisteelle C^H^2FN2°3:

Laskettu: C 62,50 H 4,54 N 9,72 %

Saatu: C 62,62 H 4,51 N 9,77 %

Esimerkki 42 30 N-formyyli-α- (3,4-dimetoksifenyyli)-2-nitrofenetyy- liamiini (VII)

Seos, jossa on 41,7 g Ofc- (3,4-dimetoksifenyyli)-2-nitrofenetyyliamiinia ja 250 ml metyyliformiaattia, pannaan Parr'in pommiputkessa 80°C:seen ja annetaan olla siinä yön 35 ajan. Liuotin haihdutetaan pois ja jäännös kiteytetään uudelleen 95-%:isesta etanolista, jolloin saadaan kiteinä,

II

35 72 1 1 7 sp. 1 35-139°C, N-formyyli-Ofc-(3,4-dimetoksifenyyli)-2-nitro-fenetyyliamiinia.

Analyysi yhdisteelle Ch _Η. oN_0.-: JJ 171825

Laskettu: C 61,81 H 5,49 N 8,48 % 5 Saatu: C 61,67 H 5,27 N 8,42 %

Esimerkki 43 N-asetyy li-Ot- ( 3,4-dimetoksif enyyl i ) -N-metyy 1 i -2-nit-rofenetyyliamiini (VII) Jäähdytettyyn liuokseen, jossa on 4,17 g etikkahap-10 poanhydridiä 50 ml:ssa tolueenia, lisätään tiputtamalla liuos, jossa on 4,31 g 0£- (3,4-dimetoksif enyy li) -N-metyy 1 i-2-nitrofenetyyliamiinia. Seosta lämmitetään huoneen lämpötilaan ja sekoitetaan kaksi tuntia. Liuottimet haihdutetaan pois vakuumissa, jolloin saadaan kiteinä, sp. 113-115°C, 1 5 N-asetyyli-OC- (3,4-dimetoksifenyyli) -N-metyyli-2-nitrof enetyyliamiinia .

Analyysi yhdisteelle ci9H22N2°5:

Laskettu: C 63,67 H 6,18 N 7,82 %

Saatu: C 63,68 H 6,20 N 7,76 %

Claims (2)

36 7 21 1 7

1. Välituotteina terapeuttisesti käyttökelpoisten 4-fenyyli-1,3-bentsodiatsepiinijohdannaisten joilla on kaava I R χ~~ζΧ_;-Ει 10 νΛ Υ n 15 jossa R on vety tai alempi alkyyli, on vety, C^_2~alkyyli, C2_g-sykloalkyyli-C^_2_alkyyli tai fenyyli-C^_2~alkyyli, X on vety tai kloori, Y on vety, kloori, fluori, C^^-alkyyli tai C^_^-alkoksi ja n on 1 tai 2, ja niiden fysiologisesti hyväksyttävien suolojen valmistuksessa käyttökelpoiset yhdis-20 teet, tunnetut siitä, että niillä on kaava II x—1- I R 11 CH0 - CH - N - H II

2 D 2 | ^ h ! -f)—y jossa R^, X, Y ja n merkitsevät samaa kuin edellä.

2. Menetelmä yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaa va II x-<X I1 CH„-CH-NH 35 2 ] Q-*» II 37 72 1 1 7 jossa R^, X, Y ja n merkitsevät samaa kuin patenttivaatimuksessa 1, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on kaava 5 x~XX I1 ^CH_-CH-N-H 21 O—y» 10 jossa , X, Y ja n merkitsevät samaa kuin edellä, pelkistetään hydraamalla se sopivalla katalyytillä sinänsä tunnetulla tavalla. 38 721 1 7