NO152444B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 4-fenyl-1,3-benzodiazepiner - Google Patents
Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 4-fenyl-1,3-benzodiazepiner Download PDFInfo
- Publication number
- NO152444B NO152444B NO793192A NO793192A NO152444B NO 152444 B NO152444 B NO 152444B NO 793192 A NO793192 A NO 793192A NO 793192 A NO793192 A NO 793192A NO 152444 B NO152444 B NO 152444B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- mixture
- ether
- solution
- hydrochloride
- phenyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims 2
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 title description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 119
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- XCQPQZZKXKILQA-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-3h-1,3-benzodiazepine Chemical class C=1C2=CC=CC=C2NC=NC=1C1=CC=CC=C1 XCQPQZZKXKILQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 168
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 138
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 129
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 116
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 113
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 107
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 106
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 98
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 84
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 63
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 60
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 57
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 34
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 28
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 26
- 239000000047 product Substances 0.000 description 26
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 24
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 23
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 22
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 22
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 21
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 15
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 13
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 12
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxyethane Chemical compound CCOC(C)(OCC)OCC NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- -1 hydrochloric acid saturated absolute ethyl alcohol Chemical class 0.000 description 10
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N methyl formate Chemical compound COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- HMCMPGQXBXOYOX-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluoro-2-methylphenyl)-2-(2-nitrophenyl)ethanone Chemical compound CC1=CC(F)=CC=C1C(=O)CC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HMCMPGQXBXOYOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 7
- LOQCISVEIYVTAJ-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(4-methylphenyl)-2-(2-nitrophenyl)ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=C(C)C=CC=1C(NC)CC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O LOQCISVEIYVTAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 6
- HBQDINJAHDHNPE-UHFFFAOYSA-N n-[1-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-(2-nitrophenyl)ethylidene]hydroxylamine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=NO)CC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HBQDINJAHDHNPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 6
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 6
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 5
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 5
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 5
- FGWYWKIOMUZSQF-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxypropane Chemical compound CCOC(CC)(OCC)OCC FGWYWKIOMUZSQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JMZFRKUUCVSSMG-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(methylamino)-2-phenylethyl]aniline;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(NC)CC1=CC=CC=C1N JMZFRKUUCVSSMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QUCVQCONCPNIJE-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-4,5-dihydro-1h-1,3-benzodiazepine;hydrochloride Chemical compound Cl.N1C=NC2=CC=CC=C2CC1C1=CC=CC=C1 QUCVQCONCPNIJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- IRQHFBKZYKURTF-UHFFFAOYSA-N n-[1-(4-fluorophenyl)-2-(2-nitrophenyl)ethylidene]hydroxylamine Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(=NO)CC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O IRQHFBKZYKURTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NHRNAJSWLDTYAJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-2-(2-nitrophenyl)ethanone Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1CC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 NHRNAJSWLDTYAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IUJVWRTWFSZQDA-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,3-dimethyl-4,5-dihydro-1,3-benzodiazepine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1N(C)C(C)=NC2=CC=CC=C2C1 IUJVWRTWFSZQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- TXPUUABAGBDRRL-UHFFFAOYSA-N n-[1-(2-fluorophenyl)-2-(2-nitrophenyl)ethylidene]hydroxylamine Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1C(=NO)CC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O TXPUUABAGBDRRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 3
- WMUZDBZPDLHUMW-UHFFFAOYSA-N (2-nitrophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O WMUZDBZPDLHUMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIFDFIPHCYDBGC-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-2-(2-nitrophenyl)ethanone Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 NIFDFIPHCYDBGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFUMRWWKLVJZFO-UHFFFAOYSA-N 1-(cyclohexylmethyl)-2-methyl-4-phenyl-2,3-dihydro-1,3-benzodiazepine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1NC(C=2C=CC=CC=2)=CC2=CC=CC=C2N1CC1CCCCC1 CFUMRWWKLVJZFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KITOGLJYHOCPDT-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-2-phenylethyl)aniline Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N)CC1=CC=CC=C1N KITOGLJYHOCPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QONJXDNVHADGTI-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(methylamino)-2-(4-methylphenyl)ethyl]aniline;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=1C=C(C)C=CC=1C(NC)CC1=CC=CC=C1N QONJXDNVHADGTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SEQRBBGIGDEXJE-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-3-methyl-4-phenyl-1,3-benzodiazepine;hydrochloride Chemical compound Cl.CN1C(CC)=NC2=CC=CC=C2C=C1C1=CC=CC=C1 SEQRBBGIGDEXJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NJPVMIZPNDASEX-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-4-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-4,5-dihydro-1,3-benzodiazepine;hydrochloride Chemical compound Cl.CN1C(CC)=NC2=CC=CC=C2CC1C1=CC=C(OC)C=C1 NJPVMIZPNDASEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBGRXHYHRKAWMI-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-4-phenyl-4,5-dihydro-1h-1,3-benzodiazepine;hydrochloride Chemical compound Cl.N1C(CC)=NC2=CC=CC=C2CC1C1=CC=CC=C1 DBGRXHYHRKAWMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATJMXMXBSIKDNS-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-phenyl-3-propyl-4,5-dihydro-1,3-benzodiazepine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C2=CC=CC=C2N=C(C)N(CCC)C1C1=CC=CC=C1 ATJMXMXBSIKDNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNTHSEUIUPPAGJ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-phenyl-4,5-dihydro-1h-1,3-benzodiazepine;hydrochloride Chemical compound Cl.N1C(C)=NC2=CC=CC=C2CC1C1=CC=CC=C1 SNTHSEUIUPPAGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSGOUYFYBGIMBU-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-2-methyl-4-phenyl-4,5-dihydro-1,3-benzodiazepine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C2=CC=CC=C2N=C(C)N(CC)C1C1=CC=CC=C1 XSGOUYFYBGIMBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JTWDIHNSSFWWEB-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-4-phenyl-4,5-dihydro-1,3-benzodiazepine;hydrochloride Chemical compound Cl.CN1C=NC2=CC=CC=C2CC1C1=CC=CC=C1 JTWDIHNSSFWWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PGKPOUSGYKMILF-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-ethyl-3-methyl-4,5-dihydro-1,3-benzodiazepine Chemical compound CN1C(CC)=NC2=CC=CC=C2CC1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 PGKPOUSGYKMILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YRCSIOXJASBDBK-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)-2,3-dimethyl-4,5-dihydro-1,3-benzodiazepine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C2=CC=CC=C2N=C(C)N(C)C1C1=CC=C(F)C=C1 YRCSIOXJASBDBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYOFSQXMBRVGMV-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methoxyphenyl)-2,3-dimethyl-4,5-dihydro-1,3-benzodiazepine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1N(C)C(C)=NC2=CC=CC=C2C1 JYOFSQXMBRVGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QPQPGXCJHPVWDW-UHFFFAOYSA-N C1=CC(OC)=CC=C1C(=NO)CC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=NO)CC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O QPQPGXCJHPVWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYVZQZDEXIZOFI-UHFFFAOYSA-N CC(O)=O.C1=CC(OC)=CC=C1C(=NO)CC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O Chemical compound CC(O)=O.C1=CC(OC)=CC=C1C(=NO)CC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O WYVZQZDEXIZOFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DFBHUAHNFRGYQQ-UHFFFAOYSA-N CC(O)=O.C=1C=C(F)C=CC=1C(=NO)CC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O Chemical compound CC(O)=O.C=1C=C(F)C=CC=1C(=NO)CC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O DFBHUAHNFRGYQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QVYDLCJAXPJMBK-UHFFFAOYSA-N acetic acid N-[1-(4-methylphenyl)-2-(2-nitrophenyl)ethylidene]hydroxylamine Chemical compound CC(O)=O.C1=CC(C)=CC=C1C(=NO)CC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O QVYDLCJAXPJMBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZILASCOGJOIDY-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2-aminophenyl)-1-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-n-methylacetamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(N(C)C(C)=O)CC1=CC=CC=C1N TZILASCOGJOIDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007655 standard test method Methods 0.000 description 2
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N (3S,11bS)-9,10-dimethoxy-3-isobutyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one Chemical compound C1CN2C[C@H](CC(C)C)C(=O)C[C@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHPJZIQUTHJSBB-UHFFFAOYSA-N 1-(2-fluorophenyl)-2-(2-nitrophenyl)ethanone Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1CC(=O)C1=CC=CC=C1F LHPJZIQUTHJSBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCRPEEAKPBKFLA-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-n-methyl-2-(2-nitrophenyl)ethanamine Chemical compound C=1C=C(OC)C(OC)=CC=1C(NC)CC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O UCRPEEAKPBKFLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUJUSHLUFZRCGA-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-2-(2-nitrophenyl)ethanamine Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(N)CC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O PUJUSHLUFZRCGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGAHPMJXSFVCCI-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-2-(2-nitrophenyl)ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=C(F)C=CC=1C(N)CC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O JGAHPMJXSFVCCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VACVVMLPHULSSQ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-n-methyl-2-(2-nitrophenyl)ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=C(F)C=CC=1C(NC)CC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O VACVVMLPHULSSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLCXCMDKJWGXGQ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)-2-(2-nitrophenyl)ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(OC)=CC=C1C(N)CC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O LLCXCMDKJWGXGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMTHHNDNDNVRIE-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)-2-(2-nitrophenyl)ethanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)CC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O VMTHHNDNDNVRIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCHDGUJYKWVPJH-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)-n-methyl-2-(2-nitrophenyl)ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=C(OC)C=CC=1C(NC)CC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O ZCHDGUJYKWVPJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIUGSSOXTMIXOR-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylphenyl)-2-(2-nitrophenyl)ethanamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(N)CC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O GIUGSSOXTMIXOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOVYTPRCGZPDPK-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylphenyl)-2-(2-nitrophenyl)ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C)=CC=C1C(N)CC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O VOVYTPRCGZPDPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDHDEJRULGJOFE-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylphenyl)-2-(2-nitrophenyl)ethanone Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)CC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O RDHDEJRULGJOFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTQZKHUEUDPRST-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-3-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC(F)=C1 BTQZKHUEUDPRST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMMHUIFSJWVNAE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,3-benzodiazepine Chemical compound N1C=NC=CC2=CC=CC=C12 FMMHUIFSJWVNAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethyloxan-4-one Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(C)(C)O1 NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRLVFWNRMMWAQU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-2-phenylethyl)aniline;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(N)CC1=CC=CC=C1N MRLVFWNRMMWAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMHVDLXOJVSAEN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-nitrophenyl)-1-phenylethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N)CC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O BMHVDLXOJVSAEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMPZJTYGVBWOER-UHFFFAOYSA-N 2-(2-nitrophenyl)-1-phenylethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(N)CC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O XMPZJTYGVBWOER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUWAHGXIDHERGQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-nitrophenyl)-1-phenylethanone Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1CC(=O)C1=CC=CC=C1 FUWAHGXIDHERGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1,3-oxazole-4-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=2OC=C(C=O)N=2)=C1 BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKVBCLFYOFNDQE-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-(methylamino)ethyl]aniline Chemical compound C=1C=C(OC)C(OC)=CC=1C(NC)CC1=CC=CC=C1N XKVBCLFYOFNDQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LREQHLBFUOSTTH-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-fluorophenyl)-2-(methylamino)ethyl]aniline Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(NC)CC1=CC=CC=C1N LREQHLBFUOSTTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHZUGMMVAHVCQV-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-methoxyphenyl)-2-(methylamino)ethyl]aniline Chemical compound C=1C=C(OC)C=CC=1C(NC)CC1=CC=CC=C1N IHZUGMMVAHVCQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFIZOEXNFDMSKN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-methoxyphenyl)-2-(methylamino)ethyl]aniline;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=1C=C(OC)C=CC=1C(NC)CC1=CC=CC=C1N ZFIZOEXNFDMSKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIJBBKWVZAWFMF-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(cyclohexylmethylideneamino)-2-phenylethyl]aniline;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NC1=CC=CC=C1CC(C=1C=CC=CC=1)N=CC1CCCCC1 MIJBBKWVZAWFMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQBWNTFLUJEUJX-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(methylamino)-2-phenylethyl]aniline;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=1C=CC=CC=1C(NC)CC1=CC=CC=C1N MQBWNTFLUJEUJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMOALWDMCDRYOX-UHFFFAOYSA-N 2-[2-phenyl-2-(propylamino)ethyl]aniline Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(NCCC)CC1=CC=CC=C1N FMOALWDMCDRYOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOYWCEUVVIHJKD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-(1h-pyrazol-5-yl)pyridine Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1C1=CC=NN1 FOYWCEUVVIHJKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMCDLQOIKZOKNA-UHFFFAOYSA-N 2-n-(2-phenylethyl)benzene-1,2-diamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1NCCC1=CC=CC=C1 UMCDLQOIKZOKNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CCC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCUVYGOQNQYJRC-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-2-methyl-4-phenyl-4,5-dihydro-1,3-benzodiazepine Chemical compound CC1=NC2=CC=CC=C2CC(C=2C=CC=CC=2)N1CC1=CC=CC=C1 GCUVYGOQNQYJRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMBBCYQLUMQMMG-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-2-methyl-4-phenyl-4,5-dihydro-1,3-benzodiazepine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=NC2=CC=CC=C2CC(C=2C=CC=CC=2)N1CC1=CC=CC=C1 MMBBCYQLUMQMMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIOUCIOFBGANGE-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-4-phenyl-4,5-dihydro-1,3-benzodiazepine Chemical compound CN1C=NC2=CC=CC=C2CC1C1=CC=CC=C1 NIOUCIOFBGANGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUHIRELCTVZCJR-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,3-dimethyl-4,5-dihydro-1,3-benzodiazepine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1N(C)C(C)=NC2=CC=CC=C2C1 UUHIRELCTVZCJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTMMAUGLNFSSQN-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-N-[2-(2-nitrophenyl)ethyl]aniline hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=C(C=C1)NCCC1=C(C=CC=C1)[N+](=O)[O-] QTMMAUGLNFSSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 6-[3-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperidin-1-yl]-3-oxopropyl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1CCN(CC1)C(CCC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)=O DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNZQJMYELFJPKP-UHFFFAOYSA-N C1=CC(C)=CC=C1C(=NO)CC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=NO)CC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O XNZQJMYELFJPKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFTYKWWVOKAYPF-UHFFFAOYSA-N CC(O)=O.C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=NO)CC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O Chemical compound CC(O)=O.C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=NO)CC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HFTYKWWVOKAYPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SASNBVQSOZSTPD-UHFFFAOYSA-N N-methyl-N-phenethyl amine Natural products CNCCC1=CC=CC=C1 SASNBVQSOZSTPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHKPLLOSJHHKNU-INIZCTEOSA-N [(3S)-3-[8-(1-ethyl-5-methylpyrazol-4-yl)-9-methylpurin-6-yl]oxypyrrolidin-1-yl]-(oxan-4-yl)methanone Chemical compound C(C)N1N=CC(=C1C)C=1N(C2=NC=NC(=C2N=1)O[C@@H]1CN(CC1)C(=O)C1CCOCC1)C FHKPLLOSJHHKNU-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- DXMFPIFBTNEMTP-UHFFFAOYSA-N acetic acid;n-[1-(2-fluorophenyl)-2-(2-nitrophenyl)ethylidene]hydroxylamine Chemical compound CC(O)=O.C=1C=CC=C(F)C=1C(=NO)CC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O DXMFPIFBTNEMTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNBCWZXLMJXKNM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;n-[2-(2-nitrophenyl)-1-phenylethylidene]hydroxylamine Chemical compound CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1C(=NO)CC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HNBCWZXLMJXKNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCCCC1 RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKWMSGQKBLHBQQ-UHFFFAOYSA-N diboron trioxide Chemical compound O=BOB=O JKWMSGQKBLHBQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N monofluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1 PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- DVIYKJQISHHJBY-UHFFFAOYSA-N n-[1-(4-fluorophenyl)-2-(2-nitrophenyl)ethyl]formamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1CC(NC=O)C1=CC=C(F)C=C1 DVIYKJQISHHJBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQZXFQJZJRDCDK-UHFFFAOYSA-N n-[1-(4-methoxyphenyl)-2-(2-nitrophenyl)ethyl]formamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(NC=O)CC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O ZQZXFQJZJRDCDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXPKQZVGLNMCPF-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2-nitrophenyl)-1-phenylethyl]acetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(NC(=O)C)CC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O KXPKQZVGLNMCPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPBCOBAYFDRPPJ-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2-nitrophenyl)-1-phenylethyl]benzamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1CC(C=1C=CC=CC=1)NC(=O)C1=CC=CC=C1 XPBCOBAYFDRPPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTAUGQOJYIXBCF-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2-nitrophenyl)-1-phenylethyl]formamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1CC(NC=O)C1=CC=CC=C1 KTAUGQOJYIXBCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUJCJKGQVCDBQA-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2-nitrophenyl)-1-phenylethyl]propan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(NCCC)CC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O TUJCJKGQVCDBQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVLKNTFNIRHGDA-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2-nitrophenyl)-1-phenylethyl]propanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(NC(=O)CC)CC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O SVLKNTFNIRHGDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJVQTSKZRKQPNM-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2-nitrophenyl)-1-phenylethylidene]hydroxylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=NO)CC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O UJVQTSKZRKQPNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQGPNGGNTQJALN-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2-(2-nitrophenyl)-1-phenylethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.[O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1CC(C=1C=CC=CC=1)NCC1=CC=CC=C1 AQGPNGGNTQJALN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIOOGUPRGFYQHL-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(4-methylphenyl)-2-(2-nitrophenyl)ethanamine Chemical compound C=1C=C(C)C=CC=1C(NC)CC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O QIOOGUPRGFYQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKMBERVWMDDKHF-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2-(2-nitrophenyl)-1-phenylethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(NC)CC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O IKMBERVWMDDKHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXZZBIRKHQYWPB-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2-(2-nitrophenyl)-1-phenylethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(NC)CC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O YXZZBIRKHQYWPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229940117803 phenethylamine Drugs 0.000 description 1
- 229940048346 phenethylamine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- 229940087562 sodium acetate trihydrate Drugs 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005333 tetrabenazine Drugs 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/04—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
- C07C211/29—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
- C07C211/44—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring
- C07C211/49—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring having at least two amino groups bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C217/58—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/78—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C217/80—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
- C07C233/13—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/18—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
- C07C233/35—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/36—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C233/59—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C233/66—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C251/32—Oximes
- C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
- C07C251/48—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atom of at least one of the oxyimino groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C251/32—Oximes
- C07C251/62—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups esterified
- C07C251/64—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups esterified by carboxylic acids
- C07C251/66—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups esterified by carboxylic acids with the esterifying carboxyl groups bound to hydrogen atoms, to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse har tidligere ikke blitt beskrevet. Rodriques et al., lærer i U.S. patent 3.681.340, med benevnelsen "1,3-benzo-diazepiner" forbindelser, med formelen
hvori er hydrogen, fri eller forestret OH eller SH, amino eller en alifatisk, aralifatisk eller aromatisk radikal, R2 er hydrogen eller en acyl, alifatisk, aralifatisk eller aromatisk radikal, N-oksyder og kvaternære forbindelser og salter derav, belyser sentral nervesystem-depresjon og koronar diluting effekt. Forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen har formelen
hvori R og R.^ er den samme eller forskjellig og hver kan være hydrogen, alkyl med fra 1 til 2 karbonatomer, eller R^ er cykloheksylmetyl, spesielt cykloheksylmetyl eller benzyl. X er hydrogen eller klor, Y er klor, brom, fluor eller alkyl
med fra 1 til 3 karbonatomer, og n er tallet 0, 1, 2 eller 3, eller Y er 1-2 alkoksy med 1 til 3 karbonatomer.
Også innbefattet i rammen av foreliggende oppfinnelse er fremstillingen av optiske antipoder og fysiologisk holdbare salter av de ovenfor angitte forbindelser.
Forbindelsene fremstilles i henhold til foreliggende oppfinnelse ved at en forbindelse med formel II
hvori R^, X, Y og n er slik som definert ovenfor, cykliseres med en forbindelse med formelen
hvori R er slik som definert ovenfor,
for å fremskaffe tilsvarende 1,3-benzodiazepin, en forbindelse i henhold til foreliggende oppfinnelse med formelen I
Denne cykliseringen utføres i nærvær av en syre-katalysator slik som etanolisk hydroklorsyre ved en temperatur.
Optiske antipoder kan fremstilles ved oppløs-ning i vanlig oppløsningsmiddel som optisk ren vinsyre og sulfonsyre eller syntetiseres fra optiske veneut-gangsforbindelser.
Anvendeligheten av forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen ved behandling av depresjon hos pattedyr påvises ved deres evne å hemme tetrabenazin-fremkalt depresjon hos mus. (International Journal of Neropharmacology, 8, 73 (1969)), en standard prøvemeotde for anvendelige antidepresjons-verdier. Således f.eks. vil en,intraperitonal dose av 1,5 mg/kg kroppsvekt og en. oral dose av 2,1 mg/kg kroppsvekt av 4 , 5-dihydro-2 , 3-dimetyl-4-f enyl-3H'-l, 3-benzo-diazepin hydroklorid hver gi en 50% hemming av ptosis av tetrabenazin-fremkalt depresjon hos mus. Også en oral dose av 9,7 mg/kg kroppsvekt av 4,5-dihydro-3-metyl-4-fenyl-3H-l,3-benzo-diazepin hydro-
klorid og en intraperitonal dose av 20 rag/kg kropps-
vekt av 4,5-dihydro-4-fenyl-3H-l,3-benzodiazepin hydroklorid gir en lignende hemming ved denne prøving.
Til slutt, en intraperitonal dose av 20 mg/kg kroppsvekt av 4,5-dihydro-2-metyl-4-fenyl-3H-l,3-benzodiazepin hydroklorid gir en 30% hemming ved denne prøving. Disse data indikerer at forbindelsene i henhold til oppfinnelsen er anvendelige som antidepresjonsmidler hos pattedyr når administrert i mengder varierende fra 0,01 til 100 mg/kg kroppsvekt/dag.
Forbindelser fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse er anvendelige som analgetica på grunn av deres evne til å lindre smerter hos pattedyr som påvist i fenyl-2-kinoin writhing prøve hos mus, en standard prøvemetode for analgesia (Prod. Soc. Exptl. Biol. Med., 95, 729 (1957)). F.eks. vil således en subcutant dose av 21,3 mg/kg kroppsvekt av 4,5-dihydro-4-fenyl-3H-l,3-benzodiazepin hydroklorid gi en 50% hemning av writhing fremkalt i denne prøve.
Dette faktum illustrerer at forbindelser i henhold til oppfinnelsen er anvendelige for lindring av smerter hos pattedyr når administrert i mengder varierende fra ca. 0,01 til ca. 100 mg/kg kroppsvekt/dag.
Forbindelser fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse er videre anvendelige som antikonvulsasjonsmidler for pattedyr som påvist av Woodbury, L.A. og Davenport,
V.D. / hrch. Int. Pharmacodynam, 92, pp 97-107 (1952)/. F.eks. gir 4,5-dihydro-3-metyl-4-fenyl-3H-l,3-benzodiazepin hydroklorid og 4,5-dihydro-4-fenyl-3H-l,3-benzodiazepin hydroklorid ved en intraperitonal dose av 13,4 og 19,4 mg/kg kroppsvekt, henholdsvis hver en 50% beskyttelse fra effekten av supramaksimal elektrosjokk. Disse data illustrerer at forbindelser i henhold til foreliggende oppfinnelse er an-' vendelige ved behandling av konvulsjoner hos pattedyr når administrert i mengder varierende fra ca. 0,01 til ca.
100 mg/kg kroppsvekt/dag.
Eksemgel_l
a. En omrørt blanding av 43,0 g av 2-(2-nitrofenyl)-acetofenon, 200 ml 95% etylalkohol, 31,2 g natriumacetat og 24,3 g hydroksylamin hydroklorid i 100 ml vann ble oppvarmet under et tilbakeløp i 1 time og deretter tillatt å stå i 16 timer. Deretter blir utfellingen samlet ved sugefiltrering og filterkaken blir etter hverandre vasket med 100 ml 60% vandig etylalkohol, to 100 ml porsjoner av vann, tørket og rekrystallisert fra 95% etylalkohol for å fremskaffe nesten fargeløse krystaller, sm.p. 119-121°C av 2-(2-nitrofenyl)-acetofenonoksim. /2-(2-nitrofenyl)-acetofenon utgangsmaterial er beskrevet i Chem., Absts., 63. 16237 g (19651/.
b. En omrørt oppløsning av 5,0 g 2-(2-nitrofenyl)-acetofenonoksim i 10 ml av kaliumhydroksyd tørket pyridin blir behandlet med 5 ml eddiksyreanhydrid i tre like por- ' sjoner. Etter total tilsetning, blir oppløsningen varmet på et dampbad i 4 5 minutter ved utelukkelse av fuktighet og blir deretter dekandert i 50 ml isvann. Det utsepareres en olje som omdannes i fast form under kontinuerlig omrøring. Det faste material blir etterhvert samlet ved vakuumfiltrering, vasket med vann, tørket under vakuum over kaliumhydroksydpelleter og ved rekrystallisering ved 95% etylalkohol for å fremskaffe nesten farge-
løse krystaller, sm.p. 63-66°C, av 2-(2-nitrofenyl)-acetofenonoksimacetat.
c. 150 ml av IM oppløsning av diboran i tetrahydrofuran blir tilsatt til en omrørt blanding av 9,0 g 2-(2-nitrofenyl)-acetofenonoksimacetat og 150 ml tetrahydrofuran over en periode på 20 minutter med is-vannbadkjøling. Etter fullført tilsetning blir reaksjonsblandingen omrørt i 48 timer ved omgivelsestemperatur før forsiktig tilsetning, under omrøring, i 150 ml av en 5% saltsyreoppløsning. Etter fullført tilsetning blir tetrahydrofuranet destillert under redusert trykk og residuet blir eketrahert tre ganger med 200 ml porsjoner av eter. Den vandige fase gjøres basisk med 50% natriumhydroksyd og den alkaliske fase blir ekstrahert tre ganger ved 300 ml porsjoner av eter. De forenede eterektraktene blir tørket og deretter konsentrert, hvorved det dannes en olje som, i eter, blir omdannet til dens hydroklor syresalt. Saltet blir samlet ved vakuumfiltrering og deretter vasket grundig med eter. Det tørkede salt blir rekrystallisert fra metylalkohol for å fremskaffe fargeløse krystaller, sm.p. 261-263°C, spaltning, av 2-nitro-a-fenylfenetylamin hydroklorid. d. 19,4 g av en 25 vekt-% natriummetoksyd i metyl-alkoholoppløsning blir tilsatt til en suspensjon av 19,6 g 2-nitro-a-fenylfenetylamin hydroklorid i 100 ml etylalkohol. Etter tilsetning blir blandingen omrørt med dampbadoppvarmning før den filtreres. Fiilterkaken blir vasket med 70 ml 95% etylalkohol og filtratene blir forenet og deretter helt i en 100 ml Parr hydrogeneringsflaske som inneholder 2,0 g av en 10% palladium/karbon katalysator og 20 ml 95% etylalkohol. Blandingen blir hydrogenert i tre timer ved et trykk av 3,5 kg/cm<2> ved omgivelsestemperatur. Deretter blir blandingen sugefiltrert og filtratet blir fordampet, hvorved resten er en orangefarget olje som blir oppløst i 100 ml kloroform. Kloroformoppløsningen blir ekstrahert to ganger med 100 ml porsjoner av kloroform. Alle kloroformoppløsninger blir forenet og etter hverandre tørket, filtrert og filtratet blir fordampet, hvorved gjenfinnes en organgefarget olje som blir fortynnet med 100 ml cykloheksan. Denne opp-løsning blir kodet med et krystallinsk produkt oppnådd fra tidligere erholdt råolje ved krystallisering av en prøve fra en liten mengde av cykloheksan, omrørt kraftig og tillatt å stå ved 5°C i 48 timer. Deretter blir moderluten dekantert og den krystallinske utfellingen blir pulverisert og samlet i en Buchner-trakt. Filterkaken blir vasket med cykloheksan, tørket og rekrystallisert fra cykloheksan for å fremskaffe fargeløse krystaller, sm.p. 43-44°C, av 2-aminofenylfenetylamin.
e. 70 ml hydroklorsyremettet absolutt etylalkohol blir tilsatt dråpevis til en omrørt blanding av 7,0 g 2-amino-a-fenylfenetylamin hydroklorid, salt fra trinn d*. og 70 ml trietylortoformat. Etter fullført tilsetning blir reaksjonsblandingen oppvarmet under tilbakeløp, i fravær av fuktighet, i 16 timer og deretter kjølt litt etter litt, fortynnet med eter og sugefiltrert for å fremskaffe et krystallinsk materiale som tørkes under vakuum i fem timer. Produktet blir rekrystallisert fra en metylalkohol-eterblanding og de erholdte krystaller blir vasket med eter og deretter tørket, hvorved erholdtes fargeløse krystaller, sm.p. 185-187°C, av 4,5-dihydro-4— fenyl-3H-l,3-benzodiazepin hydroklorid.
Analyse:
Beregnet for C15H14N2'HC1: 69.62%C; 5.84%H: 10.82%N.
Funnet: 69.71%C; 5.84%H; 10.83%N.
Eksempel 2
76.6 ml trietylortoacetat blir tilsatt til en oppløs-ning, oppvarmet ved tilbakeløp, av 7,1 g av 2-amino-a-fenyl-fenetylamin (eksempel ld) og 91 ml hydroklorsyre mettet absolutt t"l"l alkohol. Etter denne tilsetning blir oppvarmningen ved tilbakeløp fortsatt i 16 timer før blandingen blir tillatt å kjøle. Den kjølte blanding blir fortynnet med 1,5 liter eter og deretter nedkjølt i fravær av fuktighet i 72 timer. Deretter blir oppløsningsmidlet dekandert og utfellingen blir dekket med eter. Utfellingen blir oppsamlet ved sugefiltrering og deretter tørket. Det tørkede produkt blir rekrystallisert fra en etylalkohol-eterblanding for å erholde, etter tørkning under vakuum ved 40°C, fargeløse krystaller med sm.p. 194-197°C av 4,5-dihydro-2-metyl-4-fenyl,3H-1,3-benzodiazepin hydroklorid.
Analyse:
Beregnet for C16H16<N>2'HC1: 70.45%C; 6.28%H; 10.26%N.
Funnet: 70.42C; 6.29%H; 10.11%N.
Eksempel 3
a. En blanding av 27.6 g edikksyreanhydrid og 16.7 ml maursyre blir oppvarmet ved 50-67°C i 15 min. og deretter av-kjølt til 10-15°C. En oppløsning av 31,8 g 2-nitro-a-fenyl-fenetylamin, fri base fra eksempel lc, i benzen blir tilsatt
ved en slik hastighet at det opprettholdes en reaksjonsblandet temperatur ved 10-15°C. Etter fullført tilsetning blir sus-pensjonen omrørt i 48 timer ved 50°C og deretter omrørt ytterligere 78 timer ved omgivelsestemperatur. Deretter blir materialet samlet ved sugefiltrering og vasket godt med eter. Filtratet-, blir fordampet ved redusert trykk og det dannede faste materiale blir forenet med filterkaken. Det forenede faste materiale blir tørket under vakuum ved 40°C i 2 timer og det tørkede materiale blir oppløst i metylenklorid, og denne opp-løsning blir suksessivt vasket med 5% saltsyreoppløsning, vasket med eter, tørket, filtrert og fordampet, hvorved det gjenfinnes et fast materiale. Det faste materiale blir rekrystallisert fra etylalkohol for å fremskaffe, etter tørking under vakuum ved 90°C, lysegule krystaller, smeltepunkt 151-153°C, av N-formyl-2-nitro-a-fenylfenetylamin.
b. En oppløsning av 9 6 ml IM diboran i tetrahydrofuran og 50 ml tetrehydrofuran blir tilsatt dråpevis til en iskold suspensjon av 13 g N-f ormyl-2-nitro-cx-f enylf enetylamin i 150 ml tetrahydrofuran. Etterat brusningen opphørte, tilsettes dråpevis 28 ml 5N saltsyre.
Deretter blir oppløsningsmidlet fjernet ved redusert trykk, og den resulterte oljeaktige blanding blir gjort basisk med en 50% natriumhydroksyd vandig oppløsning. Den basiske blanding blir ekstrahert med flere porsjoner av eter og de forenede eterekstraktene blir suksessivt tørket, filtrert og fordampet, hvorved erholdtes en olje. Oljen blir oppløst i benzen og denne oppløsning blir behandlet med eterisk saltsyre. Oppløsningsmidlet blir fjernet og det resulterte materiale blir rekrystallisert fra isopropyl-alkohol for å fremskaffe, etter tørking over xylen i 24 timer, lysegule krystaller, sm.p. 192-196°C, av N-metyl-2-nitro-a-fenylfenetylamin hydroklorid. c. En oppløsning av 0,5 g N-metyl-2-n±tro-a-fenyl-fenetylamin hydroklorid i 20 ml etylalkohol blir tilsatt til en Parr hydrogeneringsflaske tidligere fylt med 0,2 g platin-dioksyd, Adam's katalysator og 5 ml etylalkohol. Denne blir trykksatt til et trykk av 3,5 kg/cm 2 med hydrogen i 5 min., .deretter til et trykk av 1,0 5 kg/cm 2 og plasseres på en Parr-ristemaskin i 30 min. Blandingen blir filtrert gjennom en av fine partikler sintret glasstrakt og filtratet blir dampet.
Det resulterte materiale blir rekrystallisert fra isopropyl-alkohol hvorved erholdes, etter tørking, fargeløse krystaller, sm.p. 190-191°C, av 2-amino-N-metyl-a-fenyl-fenetylamin hydroklorid.
d. 40 ml hydroklor syremettet absolutt etylalkohol
blir tilsatt dråpevis til omrørt blanding av 4,0 g 2-amino-N-metyl-a-f enylf enetylamin hydroklorid og 40 ml trietylortoformat. Etter denne tilsetningen blir den erholdte oppløsning etter hverandre oppvarmet under tilbakeløp i 16 timer, kjølt, fortynnet med eter og sugefiltrert, hvorved erholdtes et krystallinsk materiale. Materialet blir rekrystallisert ved oppløs-ning i metylalkohol, filtrering og fortynning med eter hvorved erholdtes, etter tørking, fargeløse krystaller, sm.p. 251-254°C av 4,5-dihydro-3-metyl-4-fenyl-3H-l,3-benzodiazepin hydroklorid.
Analyse:
Beregnet for C16H16N2'HC1: 70.45%C; 6.28%H; 10.26%N.
Funnet: 70.44%C; 6.19%H; 10.50%N.
Eksempel 4
40 ml hydroklorsyre-mettet absolutt etylalkohol blir tilsatt dråpevis til en omrørt blanding av 4,0 g 2-amino-N-metyl-a-f enylf enetylamin hydroklorid (eksempel 3c) og 40 ml trietylortoacetat. Etter fullført tilsetning blir reaksjonsblandingen etter hverandre oppvarmet ved tilbakeløp i 2 timer, avkjølt, fortynnet med eter og filtrert for oppsamling av fast materiale. Materialet blir rekrystallisert fra en metyl-alkohdl-eterblanding hvorved erholdes et hvitt, fast materiale som blir tørket for å fremskaffe et krystallinsk produkt, sm.p. 240-243°C, av 4, 5-dihydro-2 , 3-dimetyl-4-f eny.l-3H-l, 3-benzo-diazepinhydroklorid.
Analyse:
Beregnet for <C>17HlgN2'HC1: 71.19%C; 6.68%H; 9.77%N.
Funnet: 71.43%C; 6.59%H; 9.73%N.
Andre forbindelser i henhold til oppfinnelsen kan fremstilles fra tilsvarende utgangsmaterialer ved fremgangsmåter liknende de som er beskrevet i de ovenfor angitte eksempler.
Eksempel 5
4,5-dihydro-2-metyl-4-fenyl-3-propyl-3H-l,3-benzodiazepinhydrklorid.
90 ml etanolisk hydrogenklorid blir tilsatt dråpevis
til en omrørt suspensjon av 9.00 g 2-amino-a-fenyl-N-propylfenetylamin i 90 ml trietylortoazetat. Etter fullført tilset-
ning blir blandingen oppvarmet ved tilbakeløp i 2 timer. Etanolen blir langsomt fradestillert blandingen og ytterligere etanolisk hydrogenklorid (50 ml) blir tilsatt. Blandingen blir deretter destillert til et volum av 20-30 ml. 100 ml eter blir tilsatt, hvorved det utfelles en utfelning av hydroklor-saltet. Saltet blir samlet, vasket med eter (100 ml) og tørket for å erholde hvite krystaller, sm.p. 272-275°C av 4,5-dihydro-2-metyl-4-fenyl-3-propyl-3H-l,3-benzodiazepin hydroklorid.
Analyse:
Beregnet for C19H22<N>2<H>C1: 72.48%C; 7.36%H; 8.90%N.
Funnet: 72.25%C; 7.34%H; 8.90%N.
Eksempel 6
N-cykloheksylmetyl-2-metyl-4-fenyl-3H-l,3-benzodiazepin-hydroklorid.
2 50 g 2-amino-N-cykloheksylmetyl-a-fenylfenetylamin dihydroklorid blir oppvarmet, under tilbakeløp, i 2,40- ml trietylortoazetat og 0,75 ml edikksyre i 15, timer, hvoretter fordampbare komponenter blir fradestillert fra reaksjonsbland-
ingen. Gjenværende oppløsningsmidler blir fjernet i vakuum (aspirator). Det erholdte faste materiale blir oppløst i 25 ml 5% saltsyre og 10 ml metylenklorid. Den tofasede blanding blir helt på 100 ml vann og den erholdte tofasede blanding blir ekstrahert med metylenklorid (2 x 100 ml). De forenede metylen-kloridek,straktene blir tørket over anhydrert magnesiumsulfat og metylenkloridet blir fordampet, hvorved erholdtes en lys gul olje. Oljen blir oppløst i 50 ml eter. Eterisk hydrogenklorid blir tilsatt, hvorved det utfelles saltet som et oljeaktig,fast materiale. Eteren blir fordampet og det oljeaktige, "faste materiale blir oppløst i 10 ml metanol. 50 ml etylacetat blir deretter tilsatt. Metanolen kokes fra oppløsning, etter-fulgt av kjøling. Hexan tilsettes langsomt inntil et lett sky-dekke oppstår. Skraping gir hvite krystaller, sm.p. 256-258°C,
av N-cykloheksylmetyl-2-metyl-4-fenyl-3H-l,3-benzodiazepin-hydroklorid.
Analyse:
Beregnet for C23H2gN2<*>HC1: 74.88% C; 7.92%H; 7.59%N.
Funnet: 74.71%C; <8>-<02%>fi; <7>'55%N'
Eksempel 7
2- etyl- 3- metyl- 4- fenyl- 3H- l, 3- benzodiazepin hydroklorid.
6,00 g 2- amino-N-metyl-a-fenylfenetylamin dihydroklorid blir oppvarmet, under tilbakeløp, i 8,1 ml trietyl-ortopropionat og 2,4 ml edikksyre i 2 timer, hvoretter fordampbare oppløsningsmidler blir fradestillert reaksjonsblandingen. Mindre fordampbare oppløsningsmidler blir deretter destillert i vakuum (aspirator) fra blandingen. Den erholdte olje blir oppløst i 20 ml 5% hydroklorsyre og den sure opp-løsning blir helt på 100 ml vann. Den vandige fase blir vasket med 100 ml eter, gjort basisk med 50% natriumhydroksyd og ekstrahert med diklormetan (2 x 200 ml). De forenede diklormetan-ekstraktene blir tørket over magnesiumsulfat og etter fordampningen av diklormetanet fås en fargeløs olje. Oljen blir oppløst i 100 ml eter. Eterisk hydroklorsyre blir tilsatt, hvorved utfelles saltet som et oljeaktig fast materiale. Eteren blir fordampet fra blandingen og den erholdte olje blir rekrystallisert fra 20 ml aceton, hvorved erholdes krystaller, sm.p. 25-255°C, spaltning, av 2-etyl-3-metyl-4-fenyl-3H-l,3-benzodiazepin hydroklorid.
Analyse:
Beregnet for ClgH20N2'HC1: 71.87%C; 7.04%H; 9.31N.
Funnet: 71.69C; 6.87%H; 9.29%N.
Eksempel 8
3- benzyl- 4, 5- dihydro- 2- metyl- 4- fenyl- 3H- l, 3- benzodiazepin. hydroklorid.
6.00 g 2-amino-N-benzyl-a-fenylfenetylamin dihydroklorid blir oppvarmet, under tilbakeløp, i 17,64 ml trietyl ortoacetat og 5,558 ml edikksyre i 24 timer, hvoretter opp-løsningsmidlene blir fradestillert reaksjonsflasken først ved atmosfæretrykk fulgt ved destillasjon i vakuum (aspirator).
Den erholdte olje blir oppløst i 5% saltsyre:metylenklorid
(20 ml:10 ml) og helt på 100 ml vann inneholdende 10 ml 37% saltsyre. Den tofasede syreblanding blir vasket med eter (2 x 100 ml), gjort basisk med 10 ml 50% natriumhydroksyd og ekstrahert med metylenklorid (2 x 200 ml). De forenede metylenkloridekstrakter blir tørket over vannfritt magnesiumsulfat og metylenkloridet blir fordampet. Den erholdte olje blir oppløst i eter (100 ml). Eterisk hydroklorsyre (20 ml) blir tilsatt, hvorved hydrokloridsaltet utfelles. Utfellingen blir samlet og vasket med 60 ml varm aceton, hvorved fås hvite krystaller, sm.p. 245-247°C av 3-benzyl,4,5-dihydro-2-metyl-4-fenyl-3H-l,3-benzo-diazepinhydroklorid.
Analyse:
Beregnet for <C>23H22N2'HC1: 76.03%C; 6.38%H; 7.71%N.
Funnet 75.59%H; 6.45%H; 7.64%N.
Eksempel 9
4, 5- dihydro- 3- etyl- 2- metyl- 4- fenyl- 3H- l, 3- benzodiazepin hydroklorid.
4.00 g 2-amino-N-etyl-ct-f enylf enetylamin dihydroklordid blir oppvarmet i 14,4 ml trietyl ortoazetat og 4,44 ml edikksyre i 24 timer, hvoretter oppløsningsmidlene blir fjernet først ved destillasjon ved atmosfæretrykk, fulgt av destillasjon i vakuum (aspirator). Den erholdte olje blir oppløst i 20 ml 5% saltsyre. Den sure blanding blir helt på 200 ml vann inneholdende 20 ml 37% saltsyre. Den tnfasede blanding blir vasket med 100 ml eter, gjort basisk med 50% natriumhydroksyd-oppløsning og ekstrahert med metylenklorid (2 x 200 ml). De forenede ekstrakter blir tørket over vannfritt magnesiumsulfat og fordampet, hvorved erholdtes en gul olje. Oljen blir oppløst i 100 ml eter. 10 ml eterisk hydroklorsyre blir tilsatt hvorved det utfelles hydrokloridsalt. Saltet blir samlet og vasket med varm aceton hvorved erholdtes lysegule krystaller, sm.p. 249-252°C, av 4,5-dihydro-3-etyl-2-metyl-4-fenyl-3H-l,3-benzodiazepin hydroklorid.
Analyse:
Beregnet for ClgH2QN2•HC1: 71.87%C; 7.04%H; 9.31%N.
Funnet: 71.57%C; 7.05%H; 9.20%N.
Eksempel 10
4, 5- dihydro- 2, 3- dimetyl- 4-( 4- fluorfenyl)- 3H- 1, 3- benzodiazepin Hydroklorid.
En blanding av 4 g 2-amino-N-metyl-a-(4-fluorfenyl)-fenetylamin, 5.6 ml eddiksyre og 18.33 ml trietylortoazetat vil bli under tilbakeløp i 2 timer. Oppløsningsmidlene blir fordampet i vakuum. Residiet blir forenet med 5% saltsyre og ekstrahert med eter. Det vandige lag blir gjort basisk og ekstrahert med eter. Den tørkede (anhydrid natriumsulfat) organiske fase blir filtrert, eterisk hydroklorsyre tilsettes dråpevis til filtratet og produktet i form av olje dannes. Oppløsningsmidlet blir fordampet og residiet rekrystallisert fra etanol-eter, hvorved erholdes krystaller, sm.p. 253-255°C, av 4,5-dihydro-2,3-dimetyl-4-(4-fluorfenyl)-3H-1,3-benzo-diazepin hydroklorid.
Analyse:
Beregnet for C17H17FN2'HC1: 66.99%C; 5.95%H; 9.19%N.
Funnet: 66.69%C; 5.87%H; 9.01%N.
Eksempel 11
4, 5- dihydro - 2, 3- dimetyl- a-( 4- metylfenyl)- 3H- 1, 3- benzodiazepin hydroklorid.
En blanding av 3 g 2-amino-N-metyl-a-(4-metylfenyl)-fenetylamin dihydroklorid, 9,32 g trietyl ortoacetat og 3,42 g edikksyre blir oppvarmet, under tilbakeløp, i 3^ time. Opp-løsningsmidlet blir fordampet og omtrent 10 ml 5% saltsyre og 100 ml vann blir tilsatt. Det vandige lag blir ekstrahert med eter. Det vandige lag blir gjort basisk med 10% natrium-hydroksydoppløsning og ekstrahert med eter. Eterisk hydroklorsyre blir tilsatt og produktet utfelt i form av salt. Rekrystallisering fra etanol gir krysteller, sm.p. 285-288°C,av 4,5-dihydro-2,3-dimetyl-a-(4-metylfenyl)-3H-1,3-benzodiazepin hydroklorid.
Analyse:
Beregnet for <C>l<g>H20N2"HC1: 71.87%C; 7.04%H; 9.31%N.
Funnet: 71.85%C; 7.11%H; 9.28%N.
Eksempel 12
4.5-dihydro-2.3-dimetyl-4-(4-metoksyfenyl)-3H-1,3-benzodiazepin
En omrørt oppløsning av 4,10 g 2-amino-a-(4-metoksyfenyl-N-metylfenetylamin, 16,2 2 g trietyl ortoacetat og 5,6 ml is-eddiksyre blir holdt under tilbakeløp (badtemperatur 112°C)
i 2 timer. Etter henståing over natt ved omgivelsestemperatur blir oppløsningen konsentrert i vakuum (pumpe) ved 90°C i en roterende fordamper. En eterisk oppløsning av residiet i form av olje blir vasket med 5% saltsyre. Den vandige fase blir gjort alkalisk med 50% natriumhydroksydoppløsning og blandingen blir ekstrahert to ganger med 25 ml-porsjoner av metylenklorid. Den forenede (tørket over vannfritt natriumsulfat) organiske fase blir fordampet for å fremskaffe et fast materiale. Rekrystallisering fra 10 ml acetonitril fremskaffer gylne brune krystaller, sm.p. 130-132°C av 4,5-dihydro-2,3-dimetyl-4-(4-metoksyfenyl)-3H-1,3-benzodiazepin.
Analyse:
Beregnet for C1QH2Q<N>2<0:> 77.12%C; 7,19%H; 9.99%N.
Funnet: 77.20%C; 7.13%H; 10.05%N.
Eksempel 13
4, 5- dihydro- 2- etyl- 4-( 4- metoksyfenyl)- 3- metyl- 3H- l, 3- benzodiazepin hydroklorid.
En omrørt oppløsning av 4,1 g 2-amino-a-(4-metoksyfenyl) -N-metylf enetylamin , 17,6 g trietyl ortopropionat og 5,6 ml isedikksyre blir oppvarmet,under tilbakeløp,i 3 timer i fravær av fuktighet. Etter henståing over natten ved omgivelsestemperatur blir oppløsningen konsentrert i vakuum (pumpe) ved 90°C i en roterende fordamper. En oppløsning av gjenværende olje og 100 ml metylenklorid blir vasket med 10% natriumhydroksyd oppløsning. Den tørkede (over vannfritt natriumsulfat) organiske blir filtrert og konsentrert til en olje som oppløses i 50 ml vannfri eter. Behandling med eterisk hydrogenklorid i overskudd fremskaffer en utfelling som blir samlet, vasket med eter og tørket i vakuum ved 4 0°C. Rekrystallisering fra 40 ml isopropanol gir fargeløse krystaller, sm.p. 240-242°C, spaltning, av 4,5-dihydro-2-etyl-4-(4-metoksyfenyl)-3-metyl-3H-l,3-benzodiazepin hydroklorid.
Analyse:
Beregnet for <C>i<g>H22<N>2<0>.HC1: 68.98%C; 7.01%H; 8.47%N.
Funnet: 68.66%C; 6.98%H; 8.30%N.
Eksempel 14
4,5-dihydro-2-etyl-4-fenyl-3H-l,3-benzodiazepin hydroklorid.
En omrørt oppløsning av 3.33 g 2-amino-a-fenfenetylamin, 17,63 g trietyl ortopropionat og 5,6 ml isedikksyre blir oppvarmet' under tilbakeløp ved fravær av fuktighet i 2\ time. Flyktige komponenter blir fjernet i en roterende fordamper ved 90°C ved redusert trykk (pumpe). En oppløsning av gjenværende olje og 100 ml metylenklorid blir vasket med 10% natrium-hydroksydoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert til en olje. En oppløsning av oljen og 70 ml vannfri eter behandles med eterisk hydrogenklorid i overskudd. Utfellingen blir samlet, vasket med vannfri eter og tørket. Rekrystallisasjon fra 90 ml isopropanol gir farge-løse krystaller, sm.p. 240-245°C, av 4,5-dihydro-2-etyl-4-fenyl-3H-1,3-benzodia:zepin hydroklorid.
Analyse:
Beregnet for C17HlgN2"HC1: 71.20%C; 6.68%H; 9.77%N.
Funnet: 71.23%C; 6.65%H; 9.70%N.
Eksempel 15
4, 5- dihydro- 4-( 3, 4- dimetoksyfenyl)- 2, 3- dimetyl- 3H- l, 3- benzodiazepin hydroklorid.
En blanding av 3.5 g a-(3,4-dimetoksyfenyl)-N-metyl-2-nitrofenetylamin,11.9 g trietyl ortoacetat og 4.6 ml edikksyre blir oppvarmet,under tilbakeløp, i 2\ time. Oppløsnings-midlene blir fordampet og residiet fordelt mellom 5% saltsyre og eter. Det vandige lag blir separert, gjort basisk, ekstrahert med eter og tørket over vannfritt natriumsulfat. Eterisk hydroklorsyre blir tilsatt til det filtrerte eterekstrakt og produktet i olje utfelles. Blandingen blir fordampet til tørr-het og residiets rekrystallisert fra etanol-eter, hvorved man får fargeløse krystaller, sm.p. 222-226°C, av 4,5-dihydro-4-(3,4-dimetoksyfenyl)-2,3-dimetyl-3H-l,3-benzodiazepin hydroklorid.
Analyse:
Beregnet for CigH22N2'HC1: 65.89%C; 6.68%H; 8.08%N.
Funnet: 65.84%C; 6.62%H; (.06%N.
Eksempel 16
4, 5- dihydro- 4-( 3, 4- dimetoksyfenyl)- 2, 3- dimetyl- 3H- l, 3- benzodiazepin hydrklorid.
En blanding av 1,1 g av N-acetyl-a-(3,4-dimetoksyfenyl)-N-metyl-2-aminofenetylamin i 40 ml metylenklorid og 0,26 g fosforoksyklorid blir oppvarmet, under tilbakeløp, i 18 timer. Residiet gjøres basisk med 10% natriumhydroksydoppløsning og ekstraheres med ytterligere metylenklorid. Ekstraktet blir tørket (over vannfritt natriumsulfat) og fordampet. Residiet blir oppløst i absolutt etanol og eterisk hydrogenklorid blir tilsatt. Produktet krystalliseres ved ytterligere tilsetning av eterisk hydrogenklorid, eter gir fargeløse krystaller, sm.p. 220-226°C, av 4,5-dihydro-4-(3,4-dimetoksyfenyl) -2,3-dimetyl-3H-1,3-benzodiazepin.
Analyse:
Beregnet for C19H22<N>2°3'<H>C1: 65.80%C; 6.68%H; 8.08%H.
Funnet: 65.53%C; 6.70%Hf 7.87%N.
Eksempel 17
4, 5- dihydro- 4-( 3, 4- dimetoksyfenyl)- 2- etyl- 3- metyl- 3H- l, 3-benzodiazepin.
En blanding av 4 g av 2-amino-N-metyl-a-(3,4-dimetoksy-fenyl)-fenetylamin, 14,8 g trietyl ortopropionat og 5,54 g av edikksyre blir oppvarmet, under tilbakeløp, i 2 timer. Oppløs-ningsmidlene blir fordampet. Residiet blir oppløst i metylenklorid, vasket med 5% natriumhydroksydoppløsning og vann og tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og fordampet. Residiet blir oppløst i eter og eterisk hydrogenklorid blir tilsatt dråpevis. Produktet som utfelles som hydrokloridsalt blir rekrystallisert fra etanol-eter, hvorved erholdtes brun-gule krystaller, sm.p. 214-216°C, av 4,5-dihydro-4-(3,4-dimet-oksyf enyl) -2-etyl-3-metyl-3H-l,3-benzodiaazepin.
Analyse:
Beregbet for <C>2QH24N202'HC1: 66.57%C; 6.98%H; 7.76%N.
Funnet: 66.63%C; 6.93%H; 7.81%H.
>.. r- T ~ T T Fremstilling av mellomprodukter:
Eksempel 18
2-amino-N-etyl-a-fenylfenetylamin dihydroklorid (II)
3.00 g av N-etyl-2-nitro-a-fenylfenetylamin hydroklorid blir behandlet med 100 ml varm 9 5% etanol inneholdende 1,10 g kaliumhydroksyd i 15 min, hvoretter blandingen blir filtrert og plassert i en Paar-flaske. 0,15 g av 10% palladium på trekull blir tilsatt og blandingen blir hydrogenert ved værelsestemperatur og ved et trykk av 3,5 kr/cm 2 i 3 timer, hvoretter katalysatoren blir fjernet. Etanolen blir fordampet fra filtratet og den erholdte gule olje blir helt på 100 ml vann. Den tofasede vandige blanding blir ekstrahert med metylenklorid (2 x 100 ml). De forenéde metylenkloridekstraktene blir tørket over vannfritt magnetsiumsulfat og metylenklorid blir fordampet for fremskaffelse av en fargeløs olje. Oljen blir oppløst i 50 ml eter. Eterisk hydrigenklorid (100 ml) blir tilsatt, hvoretter hydrokloridsyresaltet utfelles som en olje. Etanolen blir fordampet og oljen blir oppløst i 20 ml i-proponal under oppvarming. Ved kjøling utfelles hvite krystaller, sm.p. > 2 48°C, spaltning, fra oppløsningen hvorved fremskaf-
fes 2,amino-N-etyl-a-fenylfenetylamin dihydroklorid.
Analyse:
Beregnet for C16H2Q<N>2<*2>HC1: 61.35%C; 7.08%H; 8.94%N.
Funnet: 61.25%C; 7.11%H; 8.95%N.
Eksempel 19
2- amino- ot- f enyl- N- propylfenetylamin dihydroksyklorid (II)
3,34 g 2-nitro-a-fenyl-N-propylfenetylamin dihydroklorid blir oppvarmet i 100 ml 95% etanol inneholderide 1,21 g kaliumhydroksyd i 15 min., hvoretter utfelt natriumklorid blir fjernet ved filtrering. Det etanoliske filtratet plasseres i en Paar-flaske inneholdende 0,15 g 10% palladium på trekull og hydrogeneres ved et trykk av 3,5 kg/cm 2 i 2 timer. Katalysatoren fjernes deretter og etanolen fordampes. Den erholdte gule olje blir hellet på 100 ml vann og den bifasiske vandige blanding ekstraheres med metylenklorid (2 x 100 ml). De forenede metylenkloridekstraktene tørkes over vannfritt magnesiumsulfat og metylenklorid fordampes, hvorved fåes en gul olje.
Oljen blir oppløst i 50 ml etanol. Eterisk hydrogen klorid
(50 ml) tilsettes og hydrokloridsaltet utfelles. Etanolen blir fordampet og det erholdte hvite pulver blir rekrystallisert fra 20 ml i-propanol, hvorved fås krystaller, sm.p. > 243°C spaltes, av 2-amino-ot-f enyl-N-propylf enetylamin dihydroklorid.
Analyse:
Beregnet for C17H24<N>2C12: 62.39%C; 7.39%H; 8.56%N.
Funnet: 62.16%C; 7.32%H; 8.49%N.
Eksempel 20
2- amino- N- cykloheksylmetylen- g- fenylfenetylamin dihydroklorid (II)
7,0 g N-cykloheksylmetylen-2-nitro-oc-f enylf enetylamin hydroklorid blir behandlet med 2 00 ml varm 9 5% etanol inneholdende 2,07 g kaliumhydroksyd i 15 min., hvoretter blandingen blir filtrert og plassert i an Paar-flaske inneholdende 0,35 g 10% palladium på trekull. Blandingen hydrogeneres ved et trykk av 3,5 kg/cm 2i 2 timer. Etter fjernelse av katalysatoren, fordampes etanolen og den erholdte bifasiske blanding blir hellet på 2 00 ml vann. Den vandige blandingen blir ekstrahert med metylenklorid (2 x 200 ml). De forenede metylenkloridekstraktene tørkes over vannfritt magnesiumsulfat og metylenklorid fordampes, hvorved fås en fargeløs olje. Oljen blir opp-løst i 100 ml eter. Eterisk hydrogenklorid (200 ml) blir tilsatt og saltet utfelles fra oppløsningen. Hydrokloridsaltet blir samlet som et gummiaktig pulver, som blir krystallisert fra i-propanol hvorved fås krystaller, sm.p. 205°C, spaltes,
av 2-amino-N-cykloheksylmetylen-a-fenyl-fenetylamin dihydroklorid.
Analyse:
Beregnet for c2iH28N2'2HC1: 66.14%C; 7.93%H; 7.35%N.
Funnet: 65.90%C; 7.86%H; 7.34%N.
Eksempel 21
2- amino- N- metyl- a-( 4- metylfenyl) fenetylenamin dihydroklorid (II).
Til en blanding av 10 g av a-(4-metylfenyl)-N-metyl-2-nitro-fenetylamin og 150 ml etanol blir tilsatt 3,7 g kaliumhydroksyd. Blandingen blir omrørt i 15 min. og kaliumkloridet filtreres av. Oppløsningen blir hydrogenert ved værelsestemperatur i nærvær av 0,5 g 10% palladium på trekull i 2 timer. Katalysatoren blir avfiltrert og eterisk-hydrogenklorid blir tilsatt til det etanoliske filtrat. Blandingen blir fordampet og residiet blir rekrystallisert fra etanol-eter, hvorved fås krystaller, sm.p. 225-228°C, av 2-amino-N-metyl-a-(4-metyl-fenyl)fenetylamin dihydroklorid.
Analyse:
Beregnet for C16H2()N2 * 2HC1: 61.35%C; 7.08%H; 8.91%N.
Funnet: 61.18%C; 7.02%H; 8.87%N.
Eksempel 2 2
2-amino-a- (4-metoksyf enyl}'-N-metylfenetylamin dihydroklorid (II)
En blanding av 10,0 2 g a-(4-metoksyfenyl)-N-metyl-2-nitrofenetylamin hydroklorid 100 ml diklorometan og 100 ml vann blir behandlet med 10% natriumhydroksydoppløsning i overskudd. Den tørkede (over vannfritt natriumfulfat) organiske fase blir konsentrert for å gi 8,74 g av en gul olje. En blanding av oljen, 100 ml absolutt etanol og 0,5 g 10% palladium på trekullkatalysator hydrogeneres ved et trykk av 3,5 kg/cm<2 >ved omgivelsestemperatur i et Parrr-apparat. Filtrering og konsentrering av filtratet i en roterende fordamper gir 10.35 g olje. En oppløsning av oljen og 20 ml metanol blir behandlet med eterisk hydrogenklorid i overskudd. Ytterligere fortynning med eter gir en gummi som stivner ved findeling med frisk eter. Rekrystallisering fra 25 ml isopropanol gir krystaller sm.p. 223-226°C spaltes, av 2-amino-a-(4-metoksyfenyl)-N-metylfenetylamin dihydroklorid.
Analyse:
Beregnet for <c>16H2o<N>2°"2HC1: 58.37%C; 6.74%H; 8.51%N.
Funnet: 58.11%C; 6.93%H; 8.36%N.
Eksempel 23
N- acetyl- 2- amino- g-( 3, 4- dimeoksyfenyl)- N- metylfenetylamin (II)
En oppløsning av 3,8 g N-aceyl-a-(3,4-dimetoksyfenyl)-N-metyl-2-nitrofenetylamin i 100 ml etanol hydrogeneres ved værelsetemperatur og et trykk av 3,5 kg/cm <2>over 0,5 g 10% palladium på trekull i omtrent 20 min. Katalysatoren filtreres og oppløsningsmidlet fordampes, hvorved det fåes et produkt. Rekrystallisering fra 95% etanol gir krystaller, sm.p. 139-142°C, av N-acetyl-2-amino-a-(3,4-dimetoksyfenyl)-N-metylfenetylamin. Analyse: Beregnet for C19H24<N>2°3: 69.53%C; 7.37%H; 8.53%N.
Funnet: 69.67%C; 7.33%H; 8.56%N.
Eksempel 2 4
1-( 4- fluor - 2- metylfenyl)- 2-( 2- nitrofenyl) etanon (II)
Til en blanding av 181 g o-nitrofenyledikksyre i 400 ml 1,2-dikloretan tilsettes dråpevis 78 ml- tionylklorid ved værelsestemperatur. Blandingen blir oppvarmet til omtrent 6 5°C og deretter hensatt over natt ved omgivelsestemperatur. Til 400 ml m-fluortoluen tilsettes i porsjoner 133 g aluminium-klorid fulgt av dråpevis tilsetning av sur kloridoppløsning, hvorved temperaturen holdes ved omtrent 20r2 5°C. Blandingen blir gradvis oppvarmet til 60°C og holdt ved 60°C inntil gass-utvikling opphører. Reaksjonsblandingen blir hellet i konsentrert saltsyre og is og tillates å stå over weekenden. Ytterligere metylenklorid blir tilsatt til reaksjonsblandingen.
Det organiske sjikt blir separert, vasket med 5% natriumhydr-oksydoppløsning og vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og filtrert. Fordampning av filtratet gir en mørk olje. Oljen blir ekstrahert med kokende isopropyleter som ved kjøling gir produkt. Rekrystallisering fra heksan gir krystaller, sm.p. 72-74°C, av en 1-(4-fluor-2-metylfenyl)-2-(2-nitrofenyl)etanon. Analyse:
Beregnet for C15H12FNO: 65.93%C; 4.43%H; 5.13%N.
Funnet: 66.01%C; 4.47%H; 5.10%N.
Eksempel 2 5
1- ( 4- klorfenyl)- 2-( 2- nitrofenyl) etanon (II)
En blanding av 46 g a-(4-klorbenzoyl)-8-dimetylamino-2- nitrostyren, 150 ml dioksan og 50 ml vann blir oppvarmet, under tilbakeløp, i 18 timer. Oppløsningen blir konsentrert. Residiet blir ekstrahert med metylenklorid, tørket over vannfritt natriumsulfat og fordampet til en olje. Oljen blir opp-løst i et lite volum av 9 5% etanol og produktet krystalliseres. Rekrystallisering fra etanol gir krystaller, sm.p. 70-72°C,
av en 1-(4-klorfenyl)-2-(2-nitrofenyl)etanon.
Analyse:
Beregnet for C14H10ClNO3: 61.00%C; 3.66%H; 5.08%N.
Funnet: 60.96%C; 3.68%H; 5.15%N.
Eksempel 2 6
1-( 4- fluorfenyl)- 2-( 2- nitrofenyl) etanon (III)
Til en blanding av 10 g o-nitrofenyleddiksyre i 29 ml fluorbenzen tilsettes dråpevis ved værelsestemperatur 4.3 g tionylklorid. Blandingen blir oppvarmet ved 45°C i 3% time. Til den kjølte oppløsning tilsettes i porsjoner 8.1 g alu-miniumklorid. Under tilsetningen her skjer en svak eksotermisk •reaksjon og temperaturen økte til 4 0°C. Blandingen ble oppvarmet til 45°C omtrent 1^ time. Reaksjonsblandingen blir hellet i konsentrert saltsyre-is og ekstrahert med eter.Eterekstraktet blir vasket med 5% natriumhydroksydoppløsning, vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og fordampet til å gi et urent, fast materiale. Rekrystallisering fra 9 5% etanol gir krystaller, sm.p. 80-81°C, av 1-(4-fluor-fenyl)-2-nitrofenyl) etanon.
Analyse:
Beregnet for C14H1()FN03: 64.86%C; 3.89%H; 5.40%N.
Funnet: 64.64%C; 3.94%H; 5.31%N.
Eksempel 2 7
1-( 4- metoksyfenyl)- 2-( 2- nitrofenyl) etanonoksimacetat (V)
En omrørt oppløsning av 15.0 g 1-(4-metoksyfenyl)-2-(2-nitrofenyl)etanonoksim og 30 ml kaliumhydroksyd tørket pyridin blir behandlet dråpevis med 15.0 ml edikksyreanhydrid. Etter omrøring over natt ved omgivelsestemperatur ved fravær av fuktighet, blir oppløsningen oppvarmet 2 timer på et dampbad. Oppløsningen dekanteres deretter i 300 ml isvann og den erholdte bifasiske blanding blir ekstrahert med tilsammen 270 ml metylenklorid. Den organiske fase blir vasket en gang med fortynnet edikksyre (18 ml isedikksyre fortynnet med 200 ml vann) og deretter to ganger med vann. Konsentrering av tørket (over vannfritt natriumsulfat) organisk fase gir 21.0 g gul olje. En oppløsning av oljen og 125 ml eter blir vasket etter hverandre med 50 ml-porsjoner, hver av 5% saltsyreopp-løsning, vann, 5% natriumbikarbonatoppløsning og vann. Den organiske fase (tørket over vannfritt natriumsulfat) blir konsentrert til en uklar gul olje som utsettes for azetotropisk destillasjon med absolutt etanol. Ved hensetting over natt ved omgivelsestemperatur dannes små rosetter av krystaller og en rosett fjernes for anvendelse som kodekrystaller. Det gjenværende materiale blir oppløst i 40 ml 95% etanol, avkjølt langsomt inntil en olje begynner å utseparere og kodes med de tidligere isolerte krystaller.Den krystallinske utfellingen blir samlet ved vakuumfiltrering, vasket med 9 5% etanol og tørket i vakuum for å gi krystaller, sm.p. 65-68,5°C, av 1-(4-metoksyfenyl) -2-(2-nitrofenyl)etanonoksimacetat.
Analyse:
Beregnet for C17H16N205: 62.19%C; 4.91%H.
Funnet: 62.16%C; 4.85%H.
Eksempel 2 8
1-( 4- metoksyfenyl)- 2-( nitrofenyl) etanonoksim (IV)
En omrørt suspensjon av 46.0 g 1-(4-metoksyfenyl)-2-(2-nitrofenyl)etanon og 240 ml 95% etanol blir behandlet med
en oppløsning av 22,6 g hydroksylaminhydroklorid, 46.3 g sodiumacetat-trihydrat og 130 ml vann. Den omrørte suspensjon blir oppvarmet ved tilbakeløp. og 95% etanol (180 ml) blir tilsatt. Blandingen blir oppvarmet i 3 timer ved tilbakeløp, hvoretter en klar, gul-farget oppløsning blir erholdt. Etter om-røring over natt ved omgivelsestemperatur, blir overskytende etanol fjernet i en roterende fordamper og residiet blir fortynnet med omtrent 1 liter vann. En olje utseparerer og krystalliserer. Det faste materiale blir samlet, vasket med vann og tørket ved 40°C over rralrt i vakuum. Rekrystallisasjon fra 100 ml 95% etanol gir krystaller, sm.p. 106-110°C, av 1-(4-metoksyfenyl) -2-(2-nitrofenyl/ etanonoksim.
Analyse:
Beregnet for ci5Ei^ S2°A: 62.93%C; 4.93%H.
Funnet: 62.95%C; 4.93%H.
Eksempel 29
1-( 4- fluorfenyl)- 2-( 2- nitrofenyl) etanonoksimacetat (V)
Til en oppløsning av 72.7 g 1-(4-fluorfenyl)-2-(2-nitrofenyl) etanonoksim i 175 ml pyridin blir tilsatt dråpevis 70 ml edikksyreanhydrid. Blandingen blir oppvarmet på dampbad i 1^ time. Reaksjonsblandingen helles i isvann og oppløsningen gjøres lett sur med saltsyre. Materialet,som utfelles, filtreres, tørkes og rekrystalliseres fra 95% etanol, hvorved erholdtes krystaller, sm.p. 74-75°C, av en 1-(4-fluorfenyl)-2-(nitrofenyl)etanonoksimacetat.
Analyse:
Beregnet for C^H^FN^: 60.76%C; 4.14%H; 8.86%N.
Funnet: 60.66%C; 4.13%H; 8.78%N.
Eksempel 30
1-( 4- fluorfenyl)- 2-( 2- nitrofenyl) etanonoksim (IV)
Til en oppløsning av 6,62 g 1-(4-fluorfenyl)-2-(2-nitrofenyl)-etanon i 40 ml 95% etanol blir tilsatt 3,55 g hydroksylaminhydroklorid i 10 ml vann og 4,48 g natriumacetat i 10 ml vann. Blandingen blir oppvarmet ved tilbakeløp i 3 timer og tillatt å stå over natt. Etanolen fjernes i vakuum og produktet blir ekstrahert med eter, tørket over vannfritt natriumsulfat og fordampet. Rekrystallisasjon fra 95% etanol gir krystaller, sm.p. 139-142°C, av 1-(4-fluorfenyl)-2-(2-nitrofenyl)etanonoksim.
Analyse:
Beregnet for C^H^FN^: 61.31%C; 4.04%H; 10.21%N.
Funnet: 61.15%C; 4.08%H; 10.27%N.
Eksempel 31
1-( 4- metylfenyl)- 2-( 2- nitrofenyl) etanonoksim (IV)
Til en blanding av 50 g 1-(4-metylfenyl)-2-(2-nitrofenyl) -etanon i 200 ml 95% etanol blir tilsatt en oppløsning av 27.8 g hydroksylamin hydroklorid i 50 ml vann og en opp-løsning av 36.1' g natriumacetat. Reaksjonsblandingen blir oppvarmet ved tilbakeløp i 3 timer og tillatt å stå over natt ved omgivelsestemperatur. Produktet som utkrystalliseres fra reaksjonsblandingen blir filtrert og tørket. Rekrystallisasjon fra 95% etanol gir krystaller, sm.p. 129-132°C, av 1-(4-metyl-fenyl) -2- (2-nitrofenyl)atanonoksim.
Analyse:
Beregnet for C15<H>14<N>2°3<:><6>6.66%C; 5.22%H; 10.36%N.
Funnet: 66.59%C; 5.31%H; 10.45%N.
Eksempel 32
1-( 4- metylfenyl)- 2-( 2- nitrofenyl) etanonoksimacetat (V)
Til en oppløsning av 47.3 g 1(4-metylfenyl)-2-(2-nitrofenyl) etanon-oksim i 100 ml pyridin blir tilsatt dråpevis 40 ml edikksyreanhydrid. Blandingen blir oppvarmet på varmebadet (begynner damptemperatur omtrent 80°C) i 1 time. Blandingen blir hellet i vann og produktet som utkrystalliserer blir filtrert, hvorved erholdes krystaller sm.p. 95-98°C, av 1-(4-metyl-fenyl) -2-(2-nitrofenyl)etanon-oksim-acetat.
Analyse:
Beregnet for C. ,H.,N_0.: 65.38%C; 5.20%H; 8.9%N.
X / Xo i. 1
Funnet: 65.42%C; 5.16%H; 9.00%N.
Eksempel 33
1-( 3, 4- dimetyloksyfenyl)- 2-( 2- nitrofenyl) etanon- oksim ( IV)
En blanding av 154 g 1-(3,4-dimetoksy)-2-(2-nitrofenyl) -etanon i 600 ml 95% etanol, 70,9 g hydroksylamin-hydroklorid i 150 ml vann og 92 g natriumacetat i 150 ml vann blir oppvarmet under tilbakeløp i 7 timer. Produktet som utkrystalliseres ved henstilling over natt ved værelsestemperatur blir filtrert og tørket, hvorved erholdes krystaller, sm.p. 129-130°C , av 1-(3,4-dimetoksyfenyl)-2-(2,nitrofenyl)etanonoksim. Analyse:
Beregnet for C16H16<N>2°5<:><6>0.75%C; 5.10%H; 8.85%N.
Funnet: 60.75%C; 5.15%H; 8.84%N.
Eksempel 34
1( 3, 4- dimetoksyfenyl)- 2-( 2- nitrofenyl) etanon- oksim- acetat (V)
En blanding av 150 g av 1-(3,47dimetoksyfenyl)-2-(2-nitrofenyl)etanon-oksim og 100 g edikksyreanhydrid blir oppvarmet på et dampbad i 30 min. Produktet krystalliserer ved fremstilling over natt ved værelsestemperatur. Findeling med heksanon gir krystaller, sm.p. 118-120°C, av 1-(3,4-dimetoksy-fenyl)-2-(2-nitrofenyl)etanonoksim-acetat.
Analyse:
Beregnet for C18H18<N>2°6<:><6>0.37%C; 5.06%H; 7.82%N.
Funnet: 60.14%C; 5.11%H; 7.78%N.
Eksempel 35
1-( 2- fluorfenyl)- 2-( 2- nitrofenyl) etanonoksim (IV)
En blanding av 12,3 g av 2'-fLuor-2-(2-nitrofenyl) acetofenon i 80 ml 95% etanol, 6.6 g hydroksylamin-hydroklorid i 20 ml vann og 8.53 g natriumacetat i 20 ml vann blir oppvarmet ved tilbakeløp over natt. Produktet krystalliseres ved kjøling. Rekrystallisasjon fra 95% etanol gir krystaller, sm.p. 105-109°C, av 1-(2-fluorfenyl)-2-(2nitrofenyl)etanonoksim. Analyse: Beregnet for C14H11FN203: 61.31%C; 4.04%H; 10.21%N.
Funnet: 61.19%C; 4.09%H; 10.25%N.
Eksempel 36
1- (2-fluorfenyl)-2-(2-nitrofenyl)etanon-oksim-acetat (V)
Til en oppløsning av 80 g 1-(fluorfenyl)-2-(2-nitrofenyl) -etanonoksim i 20 ml pyridin blir tilsatt dråpevis 10 ml edikksyreanhydrid. Blandingen blir oppvarmet (dampbad) i 3^ time, hellet i vann og ekstrahert med metylenklorid. Metylenklorid-ekstraktet blir vasket med 5% saltsyre, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og fordampet. Gjenværende olje blir destillert ved 5 mm og gir 1-(fluorfenyl)-2-(2nitrofenyl)atanon-oksimacetat, kokepunkt 133-135°C.
Analyse:
Beregnet for C16H13FN204: 60.76%C; 4.14%H; 8.86%N.
Funnet: 60.83%C; 4.09%H; 9.11%N.
Eksempel 37
ot- ( 4- metoksyfenyl)- 2- nitrofenetylamin hydroklorid (VI)
En omrørt isvannavkjølt av 27.8 g 1-(4,metoksy-fenyl)-2- (2-nitrofenyl)etanonoksim-acetat og 250 ml tetrahydrofuran blir behandlet over 30 min med et 360 ml 0,94 M boran i tetra-hydrof uran (firefoldig overskudd av boranhydrid). Etter full-ført tilsetning blir oppløsningen omrørt i 1 time ved is-badtemperatur, fulgt ved omrøring ved omgivelsestemperatur i 4 timer. Oppløsningen blir deretter tillatt å stå i 2 dager ved omgivelsestemperatur. Den omrørte oppløsning blir avkjølt ved et isvann-bad og bråkjølt ved dråpevis tilsetning av 100 ml 5% saltsyre. En fargeløs utfelling utsepareres og blandingen blir omrørt i 2 timer ved kjøling. Isedikksyre (15 ml) blir tilsatt, fulgt ved omrøring i 2 timer og deretter hensatt over natt ved omgivelsestemperatur. Den omrørte suspensjon blir deretter behandlet med 300 ml 10% natriumhydroksydopp-løsning fulgt ved fjerning av overskytende tetrahydrofuran i en roterende fordamper. Den gjenværende bifasiske blanding blir ekstrahert tre ganger med 2 00 ml-porsjoner av metylenklorid. Den forenede organiske fase blir tørket over vannfritt natrium-sulf at, vakuumfiltrert og fordampet til en osangefarget olje.
En oppløsning av oljen og 200 ml vandig eter blir behandlet
med eterisk hydrogenklorid i litt overskudd. Utfellingen blir samlet ved vakuumfiltrering. Filterkaken blir vasket to ganger med eter og tørket i vakuum ved 40°C over natriumhydroksyd-pelleter. Rekrystallisasjon av råproduktet fra 600 ml 95% etanol gir 16,1 g av svakt gule krystaller, sm.p. 240-242°C, a-(4-metoksyfenyl)-2-nitrofenetylamin hydroklorid.
Analyse:
Beregnet for C15H16N2°3'HC1: 58.35%C; 5.55%H
Funnet: 58.21%C; 5.25%H.
Eksempel 38
et- ( 4- metylfenyl) - 2- nitrofenetylamin hydroklorid (VI)
Til en kjølt oppløsning av 48 g 1-(4,metylfenyl)-2-(2-nitrofenyl)-etanonoksim acetat i 350 ml tetrahydrofuran
i en atmosfære av nitrogen, tilsettes dråpevis 594 ml 1,01 M boran i tetrahydrofuran. Oppløsningens temperatur holdes omtrent på 0-20°C ved tilsetning. Blandingen blir omrørt i 45 min. ved isbad-temperatur og deretter omrørt over natt ved omgivelsestemperatur. Blandingen blir kjølt og komplekset blir spaltet ved forsiktig tilsetning av 6N saltsyre. Det dannes gradvis en utfelling og blandingen blir omrørt over natt. Tetrahydrofuran blir fordampet i vakuum og 10% natriumhydroksyd-oppløsning blir tilsatt til residiet. Produktet blir ekstrahert med eter og tørket over vannfritt natriumsulfat. Eterisk hydrogenklorid blir tilsatt til oppløsningen, og produktet utfelles som hydrokloridsalt. Rekrystallisasjon fra etanol gir krystaller, sm.p. 265-269°C, av a-(4-metylfenyl)-2-nitrofenetylamin hydroklorid.
Analyse:
Beregnet for <C>15<H>16<N>2<0>2'<H>C1: 61.54%C; 5.85%H; 9,57%N.
Funnet: 61.57%C; 6.00%H; 9.44%N.
Eksempel 39
g- ( 3, 4- dimetoksyfenyl)- 2- nitrofenetylamin hydroklorid (VI)
Til en kjølt blanding av 92,6 g 1-(3,4-dimetoksyfenyl)-2-(2-nitrofenyl)etanon-oksimacetat i 600 ml tetrahydrofuran i en atmosfære av nitrogen blir tilsatt dråpevis en oppløsning av 1019 ml 0,98 M boran i tetrahydrofuran. Blandingen blir tillatt å stå over natt ved omgivelsestemperatur. Blandingen ble kjølt og 250 ml 5% saltsyre blir tilsatt dråpevis. Oppløs-ningsmidlet blir fordampet i vakuum og residiet behandlet med 10% natriumhydroksydoppløsning. Det frie amin blir ekstrahert med eter, tørket over vannfritt natriumsulfat og filtrert. Eterisk hydrogenklorid blir tilsatt dråpevis til filtratet
og produktet utfelles som hydrokloridsalt. Rekrystallisasjon fra metanol-eter gir krystaller, sm.p. 229-231°C, av g-(3,4-dimetoksyfenyl)-2-nitrofenetylamin hydroklorid.
Analyse:
Beregnet for c16Hi8N2°4"HC1: 56.73%C; 5.65%H; 8.27%N.
Funnet: 56.63%C; 5.65%H; 8.22%N.
Eksempel 40
a-( 4- fluorfenyl)- 2- nitrofenetylamin hydroklorid (VI)
I en atmosfære av nitrogen blir tilsatt dråpevis 897 ml 0,98 M boran i tetrahydrofuran til en kjølt oppløsning av 69.2 g av 1-(4-fluorfenyl)-2-(2-nitrofenyl)etanonoksim-
acetat i 500 ml tetrahydrofuran. Blandingen blir tillatt å stå over weekenden. Blandingen blir kjølt og 200 ml 5% saltsyre blir tilsatt dråpevis. Tetrahydrofuranet blir dampet og residiet blir behandlet med 10% natriumhydroksydoppløsning. Det frie amin blir ekstrahert med eter og tørket over vannfritt natrium-sulf at. Eteroppløsningen blir behandlet med eterisk hydrogenklorid og produktet blir rekrystallisert fra etanol og gir krystaller, sm.p. 239-243°C, av a-(4-fluorfenyl)-2-nitrofenetylamin hydroklorid.
Analyse:
Beregnet for C14<H>13FN2°2: 56.67%C; 4.76%C; 9.44%N.
Funnet: 56.86%C; 4.70%H; 9.36%N.
Eksempel 41
N- etyl- 2- nitro- ct- f enylf enetylamin hydroklorid (VIII)
En 1 M oppløsning av boran-tetrahydrofuran kompleks i tetrahydrofuran (42 ml) blir tilsatt dråpevis til en omrørt kold suspensjon av 6.00 g av N-acetyl-2-nitro-ct-f enylf enetyl-
amin i 60 ml tetrahydrofuran. Etter fullført tilsetning blir blandingen tillatt å omrøres ved værelsestemperatur i 24 timer, hvoretter overskytende boran blir spaltet ved etterfølgende tilsetninger av 20 ml 5% saltsyre og 2 ml edikksyre. Blandingen blir deretter gjort basisk med 20 ml 50% natriumhydroksyd-oppløsning. Tetrahydrofuran blir fordampet fra den bifasiske blanding og gjenværende vandig fase blir hellet på 100 ml vann. Den vandige blanding blir ekstrahert med metylenklorid
(2 x 100 ml). De forenede metylenkloridekstraktene blir tørket over vannfritt magnesiumsulfat og fordampet til å gi en gul olje som blir oppløst i 50 ml eter. Eterisk hydrogenklorid (100 ml) blir tilsatt, hvoretter saltet utfelles som en olje. Eteren blir fordampet og gjenværende olje blir oppløst i 20 ml 100% etanol og tillatt å krystallisere for å gi krystaller,
sm.p. 216-225°C spaltes, av N-etyl-2-nitro-a-fenylfenetylamin-hydroklorid.
Analyse:
Beregnet for <C>16HlgN202"HC1: 62.64%C; 6.24%H; 9,13%N.
Funnet: 62.53%C; 6.20%H; 9.22%N.
Eksempel 42
2- nitro- q- fenyl- N- propylfenetylamin hydroklorid (VIII)
1 M boran-tetrahydrofuran kompleks (42 ml) blir til-
satt dråpevis til en kjølt, omrørt suspensjon av 6.00 g av 2-nitro-a-fenyl-N-propionyl-fenetylamin i 60 ml tetrahydrofuran. Etter fullført tilsetning blir blandingen tillatt å omrøre ved værelsestemperatur i 24 timer, hvoretter overskytende boran blir spaltet ved etterfølgende tilsetninger av 20 ml 5% saltsyre og 2 ml edikksyre. Den sure blanding blir tillatt å omrøre ytter-liger i 30 min., hvoretter blandingen blir gjort basisk med 20 ml 50% natriumhydroksydoppløsning. Blandingen blir deretter hellet på 100 ml vann og den vandige fase blir ekstrahert med metylenklorid (2 x 100 ml). De forenede metylenkloridekstraktene blir tørket over vannfritt magneisumsulfat og metylenkloridet fordamper, hvoretter fås en gul olje som blir oppløst i 50 ml eter. Eterisk hydrogenklorid (100 ml) blir tilsatt, hvor-
etter hydrokloridsaltet utfeller salt som en olje. Eteren blir fordampet og gjenværende gummi blir oppløst i 40 ml varm isopropanol. Etter kjøling utfelles hvite krystaller, sm.p. 189-192°C, av 2-nitro-a-fenyl-N-propylfenetylamin hydroklorid fra oppløsningen.
Analyse:
Beregnet for C17<H>2Q<N>202<*>HC1: 63.65%C; 6.60%H; 8.73%N.
Funnet: 63.64%C; 6.88%H; 8.38%N.
Eksempel 43
N- benzyl- 2- nitro- a- fenylfenetylamin hydroklorid (VIII)
1 M boran-tetrahydrofuran kompleks (60 ml) blir tilsatt dråpevis til en kjølt, omrørt oppløsning av 9.00 g N-benzoyl-2-a-fenylfenetylamin i 90 ml tetrahydrofuran. Etter fullført tilsetning blir blandingen omrørt ved værelsestemperatur i 4 timer. Ytterligere tetrahydrofuran (100 ml) og 1 M boran-tetrahydrofuran compleks (30 ml) blir tilsatt for å
lette oppløsning av reaksjonsdeltagerne. Blandingen blir tillatt å omrøre ved værelsetemperatur i 2 4 timer hvoretter overskytende boran blir spaltet ved en etterfølgende tilsetning av 35 ml 5% saltsyre og 5 ml edikksyre. Den sure blanding blir omrørt ved værelsetemperatur for ytterligere 0,5 timer, hvoretter 2 5 ml 50% natriumhydroksyd-oppløsning blir tilsatt. Tetrahydrofuranet blir fordampet fra blandingen og erholdt vandig blanding blir hellet på under 12 5 ml vann. Den vandige fase blir ekstrahert med metylenklorid (1 x 150 ml, 1 x 100 ml). De forenede metylenkloridekstrakter blir tørket over vannfritt magnesiumsulfat og fordampet for å gi et fast materiale som rekrystalliserer fra 150 ml 100% etanol og gir flokkformede krystaller. Det etanoliske filtratet blir gjort surt med et 100 ml eterisk hydrogenklorid. Etter forlenget henståing faller hydrogenklorid spaltet fra oppløsningen.Rekrystallisasjon av saltet fra 40 ml etanol gir gulre partikler, sm.p. 215-218°C, av N-benzyl-2-nitro-a-fenylfenetylamin hydroklorid. Analyse: Beregnet for <c>2i<H>20N2°2"HC1: 68.38%C; 5.74%H; 7.59%N.
Funnet: 68.11%C; 5.58%H; 7.66%N.
Eksempel 44
N- cykloheksylmetylen- 2- nitro- a- fenylfenetylamin hydroklorid (VIII)
1 M boran-tetrahydrofuran kompleks (60 ml) blir til-
satt dråpevis til en omrørt, kjølt suspensjon av 9,00 g av N-cykloheksylcarbonyl-2-nitro-a-fenylfenetylamin i 90 ml tetra-hydrof uran. Etter fullført tilsetning blir blandingen tillatt å omrøre i 4 timer. Ytterligere boran (30 ml) og tetrahydrofuran (100 ml) blir tilsatt for fullstendig oppløsning av materialer. Blandingen blir ytterligere omrørt 16 timer. Etter kjøling av blandingen blir overskytende boran spaltet ved etterfølgende tilsetninger av 45 ml 5% saltsyre og 4 ml eddiksyre. Blandingen blir omrørt k time før tilsetning av 2 5 ml 50% natriumhydroksydoppløsning. Tetrahydrofuranet blir fordampet fra blandingen og gjenværende bifasiske blanding blir hellet på 12 5 ml vann. Den vandige blanding blir ekstrahert med metylenklorid (1 x 150 ml, 1 x 100 ml). De forenede metylenkloridekstraktene blir tørket over vannfritt magnesiumsulfat og metylenkloridet blir fordampet, hvorved erholdes en gul olje. Oljen blir oppløst i 100 ml eter. Eterisk hydrogenklorid (200 ml) blir tilsatt. Ved henståing utfelles et hvitt bunnfall fra oppløsningen. Eteren blir fordampet og det faste materi-
ale blir rekrystallisert fra 50 ml etanol hvorved fås krystaller, sm.p. 225-228°C, av N-cykloheksylmetylen-2-nitro-fenyl-fenetylamin hydroklorid.
Analyse:
Beregnet for C21H26N2°2 HC1: 67.28%C; 7.26%H; 7.47%N.
Funnet: 67.08%C; 7.26%H; 7.51%N.
Eksempel 4 5
a-( 4- metoksyfenyl)- N- metyl- 2- nitrofenetylamin hydroklorid (VIII)
En omrørt isvannkjølt suspensjon av 12,3 g av N-formyl-a-(4-metoksyfenyl)-2-nitrofenetylamin og 120 ml tetrahydrofuran blir behandlet under 20 min. med 85 ml 1,01 M boran i tetrahydrofuran. Etter fullstendig tilsetning blir oppløsningen omrørt i 3 timer med isvånnkjøling og deretter tillatt å stå 2 dager ved omgivelsestemperatur ved fravær av fuktighet. Den omrørte oppløsning blir avkjølt og bråkjølt ved dråpevis tilsetning av 40 ml 5% saltsyre og 4 ml isedikksyre. To timer etter fullstendig tilsetning blir blandingen gjort alkalisk med 50% natriumhydroksydoppløsning, fortynnet med 50 ml vann og konsentrert i en roterende fordamper for fjernelse av tetra-hydrof uran. Den gjenværende væske blir ekstrahert tre ganger med 70 ml porsjoner av diklormetan og den kombinerte organiske fase blir tørket over vannfritt natriumsulfat,' filtrert og konsentrert til en olje. En oppløsning av oljen og 100 ml eter blir behandlet med eterisk hydrogenklorid, hvorved erholdtes en gummi. Eter-gummiblandingen blir fordampet til et gult farget amorft skum som blir rekrystallisert fra isopropanol, hvorved erholdtes nesten fargeløse krystaller, sm.p. 181-185°C, av ct-(4-metoksyfenyl)-N-metyl-2-nitrofenetylamin hydroklorid.
Analyse:
Beregnet for C16HlgN203'HCl: 59.54%C; 5.93%H; 8.68N.
Funnet: 59.24%C; 5.81%H; 8.65%N.
Eksempel 46
g-( 3, 4- dimetokstfenyl)- N- metyl- 2- nitrofenetylamin hydroklorid (VIII)
Til en kjølt blanding av 33,6 g av No-formyl-a-(4-metoksy-fenyl)-2-nitrofenetylamin i 500 ml tetrahydrofuran blir tilsatt dråpevis 408 ml 0,98 M.borhydrid/tetrahydrofuran hvorved blandingens temperatur holdes ved 0-10°C. Blandingen blir tillatt å stå over natt ved omgivelsestemperatur. Til den kjølte blanding blir tilsatt forsiktig 100 ml 5% saltsyre, fulgt av tilsetning av 20 ml isedikksyre. Oppløsningsmidlet blir fordampet i vakuum og residiet blir behandlet med 10% natrium-hydroksydoppløsning. Den fri base blir ekstrahert med eter,
tørket over vannfritt natriumsulfat og filtrert. Produktet utfelles som hydrokloridsalt ved tilsetning av eterisk hydroklorid til eterekstraktet. Retø^stall isas jon fra etanol gir krystaller, sm.p. 185-187.5°C, a-(3,4-dimeoksyfenyl)-N-metyl-2-nitrofenetylamin hydroklorid.
Analyse:
Beregnet for c17H2oN204"HC1; 57.87%C; 6.00%H; 7.94%N.
Funnet: 57.77%C; 6.09%H; 7.93%N.
Eksempel 4 7
ot- ( 4- f luorfenyl)- M- metyl- 2- nitrofenetylamin hydroklorid (VIII)
Til en kjølt blanding av 31.1 g av N-formyl-ctr-(4-fluor-fenyl)-2-nitrof enetylamin i 500 ml tetrahydrofuran blir tilsatt dråpevis 441 ml 0,98 M boran i tetrahydrofuran. Blandingen blir tillatt å stå over weekenden. Blandingen blir kjølt og 100 ml av 5% saltsyre og 20 ml isedikksyre blir tilsatt forsiktig. Oppløsningsmidlet blir fordampet i vakuum og residiet blir behandlet med 10% natriumhydroksydoppløsning. Det fri amin blir ekstrahert med eter og tørket over vannfritt natriumsulfat og filtrert. Eterisk hydrogenklorid blir tilsatt dråpevis til filtratet og produktet utfelles som hydrokloridsalt. Rekrystallisasjon fra etanol gir krystaller, sm.p. 241-243°C, av a-(4-fluorfenyl)-N-metyl-2-nitrofenetylamin hydroklorid. Analyse: Beregnet for C15H15FN202'HC1: 57.98%C; 4.87%H; 9.01%N.
Funnet: 57.89%C; 5.15%H; 9.01%N.
Eksempel 48
a-(4-metylfenyl)-N-metyl-2-nitrofenetylamin hydroklorid (VIII)
Til en kjølt oppløsning av 17 g N<x>formyl-a-(4-metyl-fenyl) -2-nitrof enetylamin i 200 ml tetrahydrofuran blir tilsatt dråpevis 122 ml 0,98 M boran i tetrahydrofuran i en atmosfære av nitrogen. Temperaturen steg ikke til mer enn 10°C under tilsetningen. Blandingen blir tillatt å omrøre ved værelsestemperatur i 4 timer. Overskytende boran blir spaltet ved tilsetning av 50 ml 5% saltsyre og 10 ml edikksyre. Blandingen blir tillatt å stå over weekenden . Tetrahydrofuran blir fordampet i vakuum. Residiet blir behandlet med 10% natrium-hydroksydoppløsning, ekstrahert med eter og den organiske fase blir tørket over vannfritt natriumsulfat og filtrert. Eterisk hydrogenklorid blir tilsatt til filtratet og hydrokloridsaltet utfelles. Rekrystallisasjon fra etanol gir krystaller, sm.p. 235-238°C, av a-(4-metylfenyl)-N-metyl-2-nitro-fenety1-aminhydroklorid.
Analyse;
Beregnet for C16H18<N>202'HC1: 62.64%C; 6.24%H; 9.13%N.
Funnet: 62.50%C; 6.23%H; 9.14%N.
Eksempel 4 9
N- acetyl- 2- nitro- a- fenylfenetylamin (VII)
10.0 a av N-metyl-2-nitro-a-fenylfenetylamin i 75 ml toluen blir tilsatt dråpevis til en kjølt, omrørt oppløsning av 10,2 ml edikksyreanhydrid i 100 ml toluen. Etter fullstendig tilsetning blir blandingen tillatt å stå ved værelsestemperatur i 72 timer, hvoretter bunnfallet blir samlet, vasket med eter (2 x 50 ml) og tørket. Rekrystallisasjon fra 100% etanol gir krystaller, sm.p. 171-172°C, av N-acetyl-2-nitro-a-fenylfenetylamin.
Analyse:
Beregnet for c16Hi6N203: 67.59%C; 5.67%H; 9.85%N.
Funnet: 67.50%C; 5.61%H; 9.95%N.
Eksempel 50
N- propionyl- 2- nitro- a- fenylfenetylamin (VII)
10.0 g av N-metyl-2-nitro-a-fenylfenetylamin i 75 ml toluen blir tilsatt dråpevis til en kjølt, omrørt oppløsning av 10,5 ml propionanhydrid i 100 ml toluen. Etter fullført tilsetning blir blandingen tillatt å stå ved værelsestemperatur i 75 timer, hvoretter bunnfallet blir samlet, vasket med eter (2 x 50 ml) og tørket for å gi hvitt pulver. Rekrystallisering fra 100% etanol-vann &0 ml - 30 ml) gir lyse gule nåler, sm.p. 149-151°C, av N-propionyl-2-nitro-a-fenylfenetylamin .
Analyse:
Beregnet for C17<H>18<N>2<0>3: 68.44%C; 6.08%C; 9.39%N.
Funnet: 68.30%; 5.94%H; 9.26%N.
Eksempel 51
N- benzoyl- 2- nitro- a- fenylfenetylamin (VII)
10.Og av 2-nitro-a-fenylfenetylamin i 75 ml toluen blir tilført dråpevis til en omrørt, kjølt oppløsning av 24.3 g benzoy anhydrid i 75 ml toluen. Etter fullført tilsetning blir blandingen omrørt ved værelsestemperatur i 2 timer, hvoretter bunnfallet blir samlet, vasket med 300 ml eter og partielt tørket. Bunnfallet blir oppvarmet i kokende 400 ml etanol, kjølt og samlet, hvorved fås hvite nåler, sm.p. 185-189°C, av N-benzoyl-2-nitro-a-fenylfenetylamin.
Analyse:
Beregnet for c2iHi8N2°2: <7>2.82%C; 5.24%H; 8.09%N.
Funnet: 72.54%C; 5.29%H; 8.07%N.
Eksempel 52
N- cykloheksancarbony1- 2- nitro- g- fenylfenetylamin (VII)
10.0 g av 2-nitro-g<->fenylfenetylamin i 75 ml toluen blir tilsatt dråpevis til en omrørt, kjølt oppløsning av 14.4 ml cykloheksylcarbonylklorid i 75 ml toluen og 25 ml pyridin. Etter fullført tilsetning blir blandingen omrørt ved værelsestemperatur i 2 timer. Blandingen blir tillatt å stå over natt, hvoretter et brungult bunnfall blir samlet og vasket med 100
ml eter. Bunnfallet blir rekrystallisert fra 350 ml metanol for å gi gule nåler, smp. 210-212°C, av N-cykloheksancarbonyl-2-nitro-g<->fenylfenetylamin.
Analyse:
Beregnet for c2iH24<N>2°3: 71.57%C; 6.86%H;. 7.95%N.
Funnet: 71.36%C; 6.92%H; 7.99%N.
Eksempel 53
N- formyl- g-( 4- metoksyfenyl)- 2- nitrofenetylamin (VII)
En suspensjon av 14,0 g av a. G (4-metoksyfenyl) -2-nitrofenetylamin hydroklorid og 250 ml vann blir behandlet med 70 ml 10% natriumhydroksydoppløsning. Blandingen blir ekstrahert to ganger med 200 ml porsjoner av metylenklorid, og den forenede organiske fase blir tørket over vannfritt natriumsulfat. Vakuum-filtrering og konsentrering gir 12,7 g av en gul-farget olje. En oppløsning av oljen og 200 ml metylformiat blir oppvarmet til 80-83°C (badtemperatur) i 3 dager i en 300 ml Parr rustfri stålbombe'. Etter avkjøling til værelsestemperatur blir bomben åpnet og det krystaline bunnfallet blir samlet ved vakuumfiltrering. Filterkaken blir vasket en gang med metylformiat og tørket i vakuum ved 40°C hvorved fåes lett gul-fargede krystaller, sm.p. 150-153°C, av N-formyl-a-(4-nmetoksy-fenyl)-2-nitro-fenetylamin.
Analyse:
Beregnet"for C16H16<N>2°4<:><6>3.99%C; 5.37%H; 9.33%N.
Funnet: 63.92%C; 5.29%H; 9.37%N.
Eksempel 54
N- formyl- g- ( 4- metylfenyl)- 2- nitrofenetylamin (VII)
En blanding av 19.6 g av a-(4-metylfenyl)-2-nitrofenetylamin og 230 ml metylformiat blir plassert i en Parr bombe ved 80°C over natt. Reaksjonen blir avkjølt og oppløsnings-midlet blir fjernet i vakuum hvorved fås en hvit masse. Produktet blir rekrystallisert fra 95% etanol hvorved fås krystaller, sm.p. 130-132°C, av N-formyl-ct- (4-metyl-fenyl) -2-nitrofenetylamin.
Analyse:
Beregnet for <C>16<H>16<N>2<0>3<:><6>7.59%C; 5.67%H; 9.85%N.
Funnet: 67.58%C; 5.63%H; 9.94%N.
Eksempel 55
N- formyl- g-( 4- fluorfenyl)- 2- nitrofenetylamin (VII)
En blanding av 36.6 g av a- (4-fluorfenyl)-2-nitrofenetylamin og 2 30 ml metylformiat i en Parr bombe blir plassert i et oljebad ved 80°C og tillatt stå over weekenden. Ved kjøling separeres et krystallinsk bunnfall som gir 34.6 g produkt. En analytisk prøve blir rekrystallisert ved 95% etanol hvorved erholdes krystaller, sm.p. 142-145°C, av N-formyl-a-(4-fluorfenyl)-2-nitrofenetylamin.
Analyse:
Beregnet for C^H^FN^: 62.50%C; 4.54%C; 9.72%N.
Funnet: 62.62%C; 4.51%H; 9.77%N.
Eksempel 56
N- formyl- g-( 3. 4- dimetoksyfenyl)- 2- nitrofenetylamin (VII)
En blanding av 41.7 g av g<->(3,4-dimetoksyfenyl)-2-nitro-fenetylamin og 2 50 ml metylformiat blir plassert i an Parr bombe ved 80°C og latt stå over natt. Oppløsningsmidlet blir fordampet og residiet ble rekrystallisert fra 95% etanol hvorved fås krystaller, sm.p. 135-139°C, av N-formyl-g<->(3.4-dimetoksyfenyl)-2-nitrofenetylamin.
Analyse:
Beregnet for C^H^N^: 6l.81%C; 5.49%H; 8.48%N.
Funnet: 61.67%C; 5.27%H; 8.42%N.
Eksempel 57
N- acetyl- a- ( 3, 4- dimetoksyfenyl)- N- metyl- 2- nitrofenetylamin (VII)
, Til en avkjølt oppløsning av'4,17 g eddiksyreanhydrid
i 50 ml toluen blir tilsatt dråpevis en oppløsning av 4,31 g a- ( 3 , 4-dimetoksydfenyl.) rN-metyl-2-nitrof enetylamin. Blandingen blir oppvarmet til værelsestemperatur og "omrørt 2 timer. Oppløsningsmidlené blir.fordampet i vakuum, hvorved fåes krystaller^ sm.p.-;-113-115°C, .av N-acetyl- - ( 3 ,4-dimet'oksy-f enyl)-N-metyl-2-nitrofenetylamin. -.i
Analyse.:'. ■' :\ \ l, ■ ,' Beregnet for ,C19H2205:- 63,67%C,_ 6,18%H, 7,82%N.
Funnet 63,68%C, 6,20%H, 7,76%N.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutiskaktive 4-fenyl-l,3-benzodiazepiner med formelenhvori R og R^ er den samme eller forskjellig, og hver kan være hydrogen, alkyl med fra 1 til 2 karbonatomer, eller R^ er cykloheksylmetyl eller benzyl, X er hydrogen eller klor, Y"er klor, brom, fluor eller alkyl, hver med fra 1 til 3 karbonatomer, n er tallet 0, 1, 2 eller 3, eller Y er 1 til 2 alkoksy med 1 til 3 karbonatomer, optiske antipoder derav og et fysiologisk tålbart salt derav, karakterisert ved at en forbindelse med formel IIhvori R^, X, Y og n er slik som definert ovenfor, cykliseres med en forbindelse med formelenhvori R er slik som definert ovenfor.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US94889678A | 1978-10-05 | 1978-10-05 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO793192L NO793192L (no) | 1980-04-09 |
NO152444B true NO152444B (no) | 1985-06-24 |
NO152444C NO152444C (no) | 1985-10-02 |
Family
ID=25488361
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO793192A NO152444C (no) | 1978-10-05 | 1979-10-04 | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 4-fenyl-1,3-benzodiazepiner |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
EP (2) | EP0057870B1 (no) |
JP (2) | JPS5551072A (no) |
AR (1) | AR228424A1 (no) |
AU (1) | AU533578B2 (no) |
CA (1) | CA1129853A (no) |
DK (1) | DK416679A (no) |
EG (1) | EG14247A (no) |
ES (1) | ES484553A1 (no) |
FI (1) | FI69836C (no) |
GR (1) | GR72473B (no) |
HU (1) | HU182884B (no) |
IE (1) | IE48956B1 (no) |
IL (1) | IL58377A (no) |
MX (1) | MX5852E (no) |
NO (1) | NO152444C (no) |
NZ (2) | NZ201475A (no) |
PT (1) | PT70270A (no) |
ZA (1) | ZA795309B (no) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS57123780A (en) * | 1981-01-23 | 1982-08-02 | Hitachi Ltd | Character multiplex broadcast receiver |
DE3119874A1 (de) * | 1981-05-19 | 1982-12-09 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | "benzazepinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel" |
ES8306711A1 (es) * | 1981-05-28 | 1983-06-01 | Hoechst Roussel Pharma | "un procedimiento para preparar derivados de dimetil-propanamida". |
US4374067A (en) * | 1981-12-23 | 1983-02-15 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Intermediates for the preparation of 4-phenyl-1,3-benzodiazepins and methods for preparing the intermediates |
FR2528838B1 (fr) * | 1982-06-16 | 1985-10-11 | Lipha | Phenyl-5 benzodiazepines-1,3, procedes de preparation et intermediaires |
JPS6055779A (ja) * | 1983-09-06 | 1985-04-01 | Sony Corp | 文字多重受信機 |
JPS6079883A (ja) * | 1983-10-06 | 1985-05-07 | Nec Corp | テレビジヨン放送方式 |
JPS61225370A (ja) * | 1985-03-27 | 1986-10-07 | 互応化学工業株式会社 | 繊維加工剤処理液 |
US4833567A (en) * | 1986-05-30 | 1989-05-23 | Digital Equipment Corporation | Integral heat pipe module |
US5430044A (en) * | 1987-02-06 | 1995-07-04 | Fisons Corporation | Arylalkyl-amines and -amides having anticonvulsant and neuroprotective properties |
EP0322582A3 (en) * | 1987-12-07 | 1989-09-13 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | 4-heteroaryl-1,3-benzodiazepines and 2-substituted-alpha-(heteroaryl)benzeneethanamines, a process for their preparation and their use us medicaments |
EP0356035B1 (en) * | 1988-08-12 | 1996-03-13 | Astra Aktiebolag | Arylkalkyl-amines and -amides having anticonvulsant and neuroprotective properties |
FR2796070B1 (fr) | 1999-07-06 | 2003-02-21 | Lipha | Derives de benzodiazepines utilisables dans le traitement de dyslipidemies, de l'atherosclerose et du diabete, compositions pharmaceutiques les contenant et procedes de preparation |
US7968650B2 (en) | 2006-10-31 | 2011-06-28 | Johnson & Johnson Vision Care, Inc. | Polymeric compositions comprising at least one volume excluding polymer |
US8865685B2 (en) | 2011-06-30 | 2014-10-21 | Johnson & Johnson Vision Care, Inc. | Esters for treatment of ocular inflammatory conditions |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US368134A (en) * | 1887-08-09 | Thirds to wise bros | ||
FR1298310A (fr) * | 1959-03-31 | 1962-07-13 | R J Strasenburgh Co | Procédé de préparation d'un complexe résineux de 1-benzyl-isopropylamine |
GB1218135A (en) * | 1967-07-28 | 1971-01-06 | Abbott Lab | Substituted phenethylamine derivatives |
US3681340A (en) * | 1968-02-12 | 1972-08-01 | Herman Robert Rodriguez | 1,3-benzodiazepines |
-
1979
- 1979-09-28 ES ES484553A patent/ES484553A1/es not_active Expired
- 1979-10-02 EP EP82100606A patent/EP0057870B1/en not_active Expired
- 1979-10-02 EP EP79103737A patent/EP0009800B1/en not_active Expired
- 1979-10-03 GR GR60170A patent/GR72473B/el unknown
- 1979-10-03 NZ NZ201475A patent/NZ201475A/xx unknown
- 1979-10-03 IL IL58377A patent/IL58377A/xx unknown
- 1979-10-03 AR AR278341A patent/AR228424A1/es active
- 1979-10-03 PT PT70270A patent/PT70270A/pt unknown
- 1979-10-03 NZ NZ191745A patent/NZ191745A/xx unknown
- 1979-10-03 FI FI793062A patent/FI69836C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-10-03 EG EG583/79A patent/EG14247A/xx active
- 1979-10-04 DK DK416679A patent/DK416679A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-10-04 IE IE1884/79A patent/IE48956B1/en unknown
- 1979-10-04 CA CA337,029A patent/CA1129853A/en not_active Expired
- 1979-10-04 HU HU79HO2182A patent/HU182884B/hu not_active IP Right Cessation
- 1979-10-04 ZA ZA00795309A patent/ZA795309B/xx unknown
- 1979-10-04 NO NO793192A patent/NO152444C/no unknown
- 1979-10-04 AU AU51446/79A patent/AU533578B2/en not_active Ceased
- 1979-10-05 MX MX798421U patent/MX5852E/es unknown
- 1979-10-05 JP JP12879379A patent/JPS5551072A/ja active Granted
-
1988
- 1988-06-01 JP JP63132917A patent/JPS6455A/ja active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0057870B1 (en) | 1985-07-31 |
AU533578B2 (en) | 1983-12-01 |
IL58377A (en) | 1987-02-27 |
JPH0314013B2 (no) | 1991-02-25 |
NO152444C (no) | 1985-10-02 |
ZA795309B (en) | 1980-10-29 |
NO793192L (no) | 1980-04-09 |
ES484553A1 (es) | 1980-05-16 |
EP0009800A2 (en) | 1980-04-16 |
HU182884B (en) | 1984-03-28 |
FI793062A (fi) | 1980-04-06 |
AR228424A1 (es) | 1983-03-15 |
IE791884L (en) | 1980-04-05 |
CA1129853A (en) | 1982-08-17 |
EP0009800B1 (en) | 1983-02-23 |
EP0057870A1 (en) | 1982-08-18 |
FI69836B (fi) | 1985-12-31 |
JPS5551072A (en) | 1980-04-14 |
EP0009800A3 (en) | 1980-07-23 |
MX5852E (es) | 1984-08-09 |
NZ201475A (en) | 1983-05-31 |
PT70270A (en) | 1979-11-01 |
AU5144679A (en) | 1980-04-17 |
IL58377A0 (en) | 1980-01-31 |
NZ191745A (en) | 1983-05-31 |
GR72473B (no) | 1983-11-11 |
IE48956B1 (en) | 1985-06-26 |
EG14247A (en) | 1984-09-30 |
FI69836C (fi) | 1986-05-26 |
JPS6455A (en) | 1989-01-05 |
DK416679A (da) | 1980-04-06 |
JPH0142948B2 (no) | 1989-09-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO152444B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 4-fenyl-1,3-benzodiazepiner | |
NO154554B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av armeringsfibre for mineralske byggematerialer. | |
CH635813A5 (fr) | 1,9-dihydroxyoctahydrophenanthrenes et medicament les contenant. | |
NZ205938A (en) | 1-phenyl-2-piperidinoalkanol derivatives and pharmaceutical compositions | |
NO130680B (no) | ||
CH638800A5 (fr) | 9-amino- et imino-dibenzopyrannes et leur preparation. | |
US4426386A (en) | Substituted phenyl piperidines | |
JPS5943956B2 (ja) | 新規なジベンゾピラン類 | |
FR2468601A1 (fr) | Nouveaux derives de flavanne utiles notamment comme anticonvulsivants | |
Wawzonek et al. | The Formation of 4-chlorodibutylamine from N-chlorodibutylamine1 | |
US4309424A (en) | 4-Phenyl-1,3-benzodiazepines | |
IE50060B1 (en) | Substituted heterocyclic phenoxyamines,method of preparation thereof and the use thereof as local anaesthetics | |
NO773300L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av nye eddiksyrederivater | |
US3700692A (en) | 1-(4{40 -hydroxy-3{40 -(hydroxy methyl)-phenyl)-1-hydroxy-2-aralkylaminoethanes | |
CH630629A5 (fr) | Derives de la morphine, leur procede de preparation et leur application comme medicament. | |
US4622430A (en) | Derivatives of pentacyclo undecanes, processes for preparing these compounds, and pharmaceutical compositions thereof | |
FR2484415A1 (fr) | Nouveaux derives de l'indene, procedes pour leur preparation, et leur utilisation comme medicaments | |
US4822914A (en) | 2-amino-N-methyl-α-phenyl-phenethylamines | |
NO772745L (no) | Fremgangsm}te for fremstilling av n-substituerte pyrrolidiner | |
CA1098519A (fr) | Hexahydro-benzopyrano ¬3,2-c| pyridines substituees | |
EP0035925B1 (fr) | Nouveaux dérivés de la chloro-3 quinoléine, procédés pour leur préparation, et médicaments les contenant | |
DE2159324A1 (de) | Benzobicycloalkanamine und ihre Zwischenprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
FI72117C (fi) | Som mellanprodukter anvaendbara foereningar vid framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-fenyl-1,3-benzodiazepinderivat. | |
FR2476644A1 (fr) | Orthoarylydeneaminophenethylamine, leur preparation et leur utilisation therapeutique | |
US4933493A (en) | Intermediates for the preparation of 4-phenyl-1,3-benzodiazepines |