EP0751937A1 - Derives de n-(benzhydryloxyalkyl)-4-(carboxy/carbamoyl-methyl)-piperidine comme agents antidepressifs - Google Patents

Derives de n-(benzhydryloxyalkyl)-4-(carboxy/carbamoyl-methyl)-piperidine comme agents antidepressifs

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EP0751937A1
EP0751937A1 EP95914413A EP95914413A EP0751937A1 EP 0751937 A1 EP0751937 A1 EP 0751937A1 EP 95914413 A EP95914413 A EP 95914413A EP 95914413 A EP95914413 A EP 95914413A EP 0751937 A1 EP0751937 A1 EP 0751937A1
Authority
EP
European Patent Office
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hydrogen
group
alkyl
methyl
represent
Prior art date
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Ceased
Application number
EP95914413A
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German (de)
English (en)
Inventor
Youssef El Ahmad
Pierre-Yves Fiez-Vandal
Elisabeth Laurent
Philippe Maillet
Roland Ollivier
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Cooperation Pharmaceutique Francaise SAS
Original Assignee
Cooperation Pharmaceutique Francaise SAS
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Filing date
Publication date
Application filed by Cooperation Pharmaceutique Francaise SAS filed Critical Cooperation Pharmaceutique Francaise SAS
Publication of EP0751937A1 publication Critical patent/EP0751937A1/fr
Ceased legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
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    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms

Definitions

  • the subject of the invention is new substituted derivatives of nitrogen heterocycles, their preparation and their biological and pharmaceutical applications.
  • the invention relates more particularly to substituted derivatives of nitrogen heterocycles, their isomers and their metabolites having a therapeutic activity in particular a psychotropic activity and more especially antidepressant.
  • Aryl 1,4-dialk (en) yl piperazines (Eur. J. Med. Chem 15, 363-370,
  • Selective or non-dopamine reuptake inhibitors are also active on certain tests predicting activity in the treatment of Parkinson's disease (Psychopharmacol. Berl: 153-164-195; Psychopharmacol. 101, 344-195; Psychopharmacol 101, 344-353, 1990).
  • the work carried out has made it possible to develop a family of substituted derivatives of nitrogenous heterocycles endowed with inhibitory properties of dopamine, norepinephrine and serotonin reuptake, exhibiting at low doses the properties sought on pharmacological tests predictive of a antidepressant activity.
  • the subject of the present invention is the use of the compounds of formula (I), which are substituted derivatives of nitrogen heterocycles for the preparation of medicaments with psychotropic activity, in particular antidepressant.
  • - Ri and R ⁇ identical or different, represent a hydrogen atom, a halogen atom, a C1-C-alkyl group, a C1-C6 alkoxy group or a trifluoromethyl group.
  • - m is an integer between 0 and 2
  • - A is a C2-C8 alkylene chain, or a C2-C8 alkenylene chain
  • - R. represents - a unit -OZi in which Z ⁇ represents hydrogen, a C1-C1 alkyl, a C3-C7 cycloalkyl, a C1-C12 alkyl, substituted by one or more optionally esterified alcohol functions, a C1-alkyl C12 substituted by a group -N (Ra Rb) in which Ra and Rb, independently of each other represent hydrogen or a C1-C4 alkyl group or Ra and Rb, together with the atom of nitrogen to which they are linked, form a 5- to 7-membered heterocycle possibly including a second heteroatom.
  • M is an alkaline, alkaline-earth cation or an ammonium.
  • Z2 Z3 a unit -N (Z2 Z3) in which Z2 and Z3, independently of one another represent a hydrogen atom, a C1-C12 alkyl, a C3-C7 cycloalkyl, a C1-C12 alkyl substituted by a group -N (Ra Rb) in which Ra and Rb are as defined above; a C ⁇ -C12 alkyl, substituted by one or more optionally esterified alcohol functions or else Z2 and Z3 together with the nitrogen atom to which they are linked, form a 5 to 7-membered heterocycle optionally comprising a second heteroatom, said motif Q being defined according to the nature of the substituents R-3 to R ** which it carries, namely
  • R->, R4, R5 and R ° represent a hydrogen atom, or a C ⁇ -C8 alkyl, preferably methyl or ethyl.
  • - m and R- ⁇ are defined as above;
  • R3, R, R ⁇ , R ⁇ , R9 ⁇ are defined as above;
  • the pairs of radicals R - ⁇ - R ⁇ , R * 5-R6 > and R3-R-5 can also represent a 5- to 7-membered ring or heterocycle.
  • the compounds of the invention are either in racemic form or in enantiomerically pure form. Some of them also have a Cis Trans type isomerism.
  • the present invention also relates to the pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formula (I).
  • the compounds of formula (I) above are new compounds with the exception of the compounds of formula (I) in which: - either Ri and R-- are hydrogen or the methyl group, or R ⁇ is the methyl group or a chlorine atom and R- "is hydrogen, A is the group (CH2) 2, Q is Ql or Q 2 in which R 3 , R 4 , R ⁇ , R6 are each hydrogen, m is equal to 1 and R ⁇ is an ethoxy or hydroxy group, - either Ri and R 2 are each a fluorine atom in position 4 , A is a group (CH2) 2, Q is Q 1 or Q 2 in which R 3 , R 4 , R 5 , R 6 are each hydrogen, m is equal to 1 and R ⁇ is an ethoxy group.
  • the invention therefore also relates to the above new compounds.
  • C ⁇ -C6, C ⁇ -C4 or C ⁇ -C8 alkyl denotes a residue of saturated straight or branched chain aliphatic hydrocarbon, comprising 1 to 6, 1 to 4 or 1 to 8 carbon atoms respectively.
  • the preferred alkyls for the purposes of the invention are methyl or ethyl groups.
  • the C2-C8 alkylene or alkenylene chains are saturated or unsaturated, linear or branched aliphatic chains having 2 to 8 carbon atoms.
  • halogen is meant one of the four halogens: F, Cl, Br and I.
  • Rx and R2 when they represent a halogen are F or Cl.
  • the cations ' are alkali or alkaline earth cations, such as for example Na, K, Ca, Mg, or ammoniums such as diethyl or cyclohexylammonium.
  • 5- or 7-membered heterocycle is meant in particular the following cycles: pyrroiidine, piperidine, or perhydroazepine.
  • 5 or 7-membered heterocycle comprising a second heteroatom, the morpholino, oxazolidino, piperazino, perhydrodiazepino, diazolidino groups are denoted in particular.
  • 5- to 7-membered ring is meant in particular the following cycloalkyl units: cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl.
  • a preferred group of the compounds of the invention consists of the compounds of formula (I) in which
  • - Q is Q 1 or Q 2, wherein at least one of R3, R4, R5 an d R is different from hydrogen.
  • - m is equal to 1,
  • - A is the group (CH2) 2-
  • R * - and R 2 which are identical or different, are hydrogen or halogen atoms, preferably fluorine,
  • - A is an alkylene chain (CH2) n in which n is an integer between 3 and 6,
  • the heterocyclic motif Q is Q, with m equal to 0 or 1 and R 3 , R 4 , R-5 and R ⁇ represent a hydrogen atom or a methyl.
  • Other advantageous compounds are those in which Q represents a Q motif in which at least one of the substituents R 3 , R 4 , R 5 and R * - * is different from the other three, said compounds being in the form of Cis or Trans isomers .
  • - A is an alkylene chain having 3 to 5 carbon atoms
  • R 3 is hydrogen, a methyl or ethyl group
  • R ⁇ is an ethoxy unit or a hydroxy.
  • - A is an alkylene chain having 3 to 6 carbon atoms
  • - m is an integer equal to 0 or 1 - 0 represents Q 2 as defined above, in which at least one of the substituents R 3 , R 4 , R-5 and R6 is different from the other three, said derivatives being in the form of cis or trans isomers.
  • Particularly advantageous compounds are compounds of formula (I) in which:
  • - Ri and R 2 independently represent a hydrogen or a fluorine atom, in position 2 or 4
  • - A is an alkylene chain having 3 to 5 carbon atoms
  • R-5, R6 represent a hydrogen atom
  • R 3 , R 4 are methyl or ethyl groups
  • R 9 is an ethoxy or hydroxy unit.
  • the particularly preferred compounds of the invention are the following compounds, in the form of cis / trans racemic or optically pure isomers:
  • - R 9 is a pattern -OZ ⁇ in which Zx is as defined above with the exception of hydrogen
  • Q 1 , Q 2 , Q 3 or Q 4 can be prepared according to method A by condensation of nitrogen heterocycles II in which, - m, R 4 , R 5 , R 3 , R 6 and R 9 are defined above on chlorinated intermediates (III) for which
  • R and R 2 correspond to the preceding definition, in the presence of potassium or sodium carbonate and a catalytic amount of potassium or sodium iodide in an aromatic solvent such as benzene or toluene, in dimethylformamide , in acetonitrile or in 2-butanone.
  • the compounds obtained can be isolated in acid form or in the form of alkaline earth salts or of primary, secondary or tertiary, linear or cyclic amines.
  • - R 9 represents a pattern -N (Z2 Z3)
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , Z2 and Z3, are as defined above; are synthesized in a conventional manner by amidation of the corresponding acids I previously described by mono or disubstituted, linear or cyclic amines of general formula (IV)
  • - R 9 represents a pattern -OZ ⁇ or -OM with Zi and M defined as above
  • - A is an alkylene chain (CH2) n
  • R 9 is a unit -OZ ⁇ , Zx is a C ⁇ -C ⁇ 2 alkyl group, or a C3-C7 cycloalkyl group _
  • R 3 is a hydrogen atom, a C ⁇ -Qi alkyl group, preferably methyl or ethyl, can easily be obtained by process E which comprises the W ⁇ TIG HORNER reaction between the alkyl phosphonoacetates V and the ketone derivatives NI in which
  • Process E can be summarized as follows: Process E
  • the halogenated derivatives (IH) are conventionally prepared by condensation of the corresponding benzhydrols (VIT) with the ⁇ -haloalcohols (VIII), in an aromatic solvent (ArH) such as benzene or toluene, in the presence of a catalytic amount of acid p-toluene sulfonic (APTS) and distilling the water as it is formed.
  • an aromatic solvent such as benzene or toluene
  • APTS acid p-toluene sulfonic
  • benzhydrols (VII) used are either commercially available or obtained by methods described in the literature, namely by,
  • Q - Q being indifferently Ql, Q 2 , O 3 or Q 4 , can be obtained by hydrogenolysis of the corresponding benzylic compounds (XS) in the presence of palladium in ethanol, at ambient pressure and temperature.
  • the compounds of formula XTI in which Q is Ql, Q 2 , O 3 or Q 4 in which at least one of the substituents R 3 , R 4 , R-5 and R ⁇ if it exists, is different from hydrogen, in racemic or optically pure form and / or cis / trans isomers, are new compounds and represent a further aspect of the invention.
  • - Q is Ql with R 3 is a methyl group
  • R 4 is a methyl group or a hydrogen atom
  • - R 9 is an ethoxy group
  • R 3 , R 4 , R5, R6, R9 correspond to the general definition, can be prepared by debenzylation and catalytic hydrogenation of ethylenic heterocycles (XlTa), (Xllb), (XIIc),
  • - R 3 is a methyl group
  • - R 4 is hydrogen or a methyl group
  • - R 9 is an ethoxy group, in racemic or optically pure form and / or cis / trans isomers, are new compounds which represent another aspect of the invention.
  • R 3 and R 4 are methyl groups
  • R 9 is an ethoxy group, is a preferred compound.
  • R 3 is a methyl group
  • R 4 , R-5 and R represent a hydrogen atom
  • R 9 is an ethoxy, can easily be obtained by catalytic hydrogenation of the substituted pyridine hydrochloride XX.
  • the alkyl group is methyl when the catalyst used is platinum oxide, the reduction results in a piperidine containing less than 10% of the trans isomer.
  • the catalyst is Palladium / C the percentage of trans isomer is approximately 20%.
  • Ethyl 3-methylpyridine-4-acetate XX is prepared by carbethoxylation of the lutidine carbanion generated by lithium diisopropylamide (LDA) in tetrahydrofuran according to the following reaction sequence:
  • R 9 is a unit -OZ ⁇ in which Zi is a C ⁇ -C ⁇ 2 alkyl, or a C3-C7 cycloalkyl,
  • R 3 , R 4 , R ⁇ , R ⁇ correspond to the general definition, can be obtained in mixture or pure by reaction of Wi l llG HORNER between the alkyl phosphonoacetates (V) previously described and -s ketones ( XIII).
  • R 3 represents a methyl or ethyl radical
  • R 4 , R5, R *> are hydrogen atoms
  • R-5, R6 are hydrogen atoms, can be prepared by methylation with methyl iodide from the carbanion of commercial benzyl-4-piperidone XlIIb or piperidone XlIIa in which the alkyl radical is the methyl group
  • Benzylpiperidone XIIIc is a new compound forming part of the invention. It can also be obtained from 1-benzyl-3-carbethoxy-3-methyl-4-piperidone XDC according to the reaction sequence adapted from the procedure described in J. Org. Chem. , 57, 2794-2803, 1992 and, detailed below:
  • the cis derivatives and the trans derivatives were isolated by chromatography on silica gel and characterized by their nuclear magnetic resonance spectra.
  • the acid addition salts of the derivatives of formula I according to the invention can be obtained by conventional methods with acids commonly used to obtain pharmaceutically acceptable salts, such as acids. hydrochloric, hydrobromic, oxalic, maleic, fumaric, succinic, sulphonic methane.
  • the preferred salts for the purposes of the invention are hydrochlorides, oxalates or maleates.
  • the pharmacological study of the substituted derivatives of nitrogenous heterocycles of the invention has demonstrated significant psychotropic activity. This activity was revealed in particular in the following pharmacological and biochemical tests: study of spontaneous motility, rectal temperature, sleep antagonism induced by barbital, potentiating the toxicity of yohimbine, antagonism of hypothermia and palpebral ptosis induced by reserpine, antagonism of hypothermia induced by apomorphine administered in high doses, potentiation of the effects of L-Dopa, the caudal suspension test, swimming test, inhibition of reuptake of dopamine, norepinephrine and serotonin.
  • the compounds of the invention are active on these tests or some of these tests at low doses after administration by intraperitoneal route and after administration by oral route.
  • the advantageous properties of the compounds of the invention are accompanied by great safety. Indeed, the search for the approximate lethal dose 50 carried out according to the Lorke method shows that the products of the invention do not cause death after administration by the oral route at dost greater than 500 mg.Kg- !. These products are therefore particularly suitable for the preparation of pharmaceutical compositions.
  • the pharmaceutical compositions of the invention contain an effective amount of at least one substituted nitrogen heterocycle derivative as defined above, in association with an inert pharmaceutical vehicle.
  • compositions contain these derivatives alone or in combination with psychotropic antidepressant, anxiolytic, neuroleptic or L-Dopa drugs.
  • these pharmaceutical compositions can be used in the following therapeutic indications: depressive states, obsessive-compulsive disorder, panic attack, memory impairment, schizophrenia, Parkinson's disease, state of dependence and obesity.
  • the pharmaceutical compositions of the invention can be administered in different forms, namely by injectable, nasal, transdermal, rectal, oral route.
  • compositions advantageously contain from 1 to 100 mg per unit of intake.
  • compositions for injection intravenously, subcutaneously or intramuscularly, in sterile or sterilizable solutions contain per intake unit 1 to 50 mg.
  • the dosage usable in humans corresponds to the following doses: thus the patient is administered for example 5 to 500 mg / day in one or more doses.
  • the invention also relates to biological reagents whose active principles consist of substituted derivatives of nitrogen heterocycles defined above. These reagents can be useful as a reference or benchmarks in studies of possible psychotropic activities.
  • the invention relates to the potential metabolites of the compounds of the invention derived from animal or human metabolism.
  • Process A for synthesis of the derivatives of formula I as well as the access routes to the synthesis intermediates are illustrated below for some compounds.
  • R9 NH- (CH2) 2 -N (C 2 H5) 2 ⁇
  • the hydrochloride is prepared by adding 0.29 ml of a solution of hydrochloric acid with ION in ethanol.
  • R 9 O-C2H5 ⁇
  • 3.52 g of Raney nickel are placed in suspension in 80 ml of absolute ethanol and 7.9 g of [1- (3- (diphenylmethoxy) propyl) -3-methyl ] piperid-4-ylidene ethyl acetate.
  • the ethylene is hydrogenated under 100 bar of pressure at room temperature for 24 hours. After filtration of the catalyst, the solvent is evaporated. 9.3 g of mixture of Cis and Trans compounds are obtained. The pure Cis and Trans isomers are isolated by chromatography on silica under the conditions described in method A.
  • reaction medium is left at room temperature for one hour; then the l- [l- (4,4 , -difluorodiphenylmethoxy) propyl] -3-methylpiperidine-4-one (5 g- 0.013 M) in 10 ml of toluene is added dropwise while maintaining the temperature between 16 and 20 * C.
  • Cis Compound 69: 1.2 (d, 3H); 1.25 (t, 3H); 1.6-3.1 (, HH); 3.5 (t, 2H); 4.15 (q, 2H); 5.3 (s, 1H); 5.55 (s, 1H); 6.80-7.50 (m, 8H).
  • reaction medium is kept stirring at this temperature for 3 hours, then 24 hours at room temperature.
  • l-benzyl-3-methyl-3-carbetoxypiperidino-4-dioxolane (XNIH) (4.8 g-0.015 M) in 30 ml of anhydrous THF is added dropwise to lithium aluminum hydride (2.55 g - 0.067 M) in 40 ml of anhydrous THF, throughout the addition the temperature is maintained at 20 ° C. After the addition is complete, the mixture is heated at reflux for 3 hours.
  • the mixture is stirred until most of the precipitate has dissolved. It is dried over MgSO, filtered and evaporated to dryness. The residue is taken up in 500 ml of ether and extracted with a normal solution of hydrochloric acid. The aqueous phase is washed 3 times with 300 ml of ether and then neutralized with an aqueous ammonia solution in the presence of 500 ml of dichloromethane. The aqueous phase is again extracted twice with 300 ml of dichloromethane. The extracts are combined, dried over MgS ⁇ 4 and then filtered. After evaporation of the solvent, the compound is distilled under 2.5 mmHg.
  • the aqueous phase is neutralized with a saturated NaOH solution and the product is extracted with 300 ml of ether.
  • the extraction with ether (2 ⁇ 150 ml) is repeated twice after having saturated the aqueous phase with NaCl.
  • the extracts are combined, dried over filtered MgSO and concentrated to dryness.
  • reaction medium is left at room temperature for one hour; then l-benzyl-3-methylpiperidone (6 g-0.029 M) in 20 ml of toluene is added dropwise, keeping the temperature below 20 ° C. After the end of the addition, the reaction medium is left under stirring at room temperature. The reaction is followed by TLC until disappearance of the starting product. Cool and neutralize with ice. The organic phase is dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The oil obtained is chromatographed on Silica (eluent AcOEt / Cyclohexane / Et3N: 5/95 / 0.2).
  • Examples 1 to 72 according to the invention were confirmed thanks to the study of their NMR spectra carried out on a Fourrier transform spectrometer Hitachi 1500 FT. Chemical shifts are measured in ppm.
  • mice of NMRI strain and Wistar rats of origin are mice of NMRI strain and Wistar rats of origin.
  • the accommodation conditions are as follows: artificial light 12/12 in non-reverse cycle, temperature of the animal facilities 22 * C ⁇ 2, hygrometry 55 ⁇ 15%.
  • the animals receive food UAR A 04C10, tap water "ad libitum” and undergo an acclimatization period of 6 days before the studies.
  • the substituted derivatives of nitrogenous heterocycles of the invention have LD50 of 100 to 300 mg.Kg ⁇ l after intraperitoneal administration and LD50 of more than 500 mg.Kg-! after oral administration.
  • the animals are placed in transparent plexiglass boxes which are introduced into the actimeter 30 minutes after treatment by intraperitoneal route, 60 minutes after administration by oral route.
  • the activity of the animals is objectified by the number of passages through two light beams placed perpendicularly. These passages are recorded by counters and the number of passages is noted 30 minutes and 60 minutes after the introduction of the Plexiglas boxes into the actimeter.
  • the activity of the treated animals is compared with that of a control group.
  • the substituted derivatives of nitrogenous heterocycles of the invention have a moderate activity on the spontaneous motility of the mouse. However, the products of Examples 33 to 41 significantly increase this motility from the dose of 4 mg.Kg-! I.P. or P.O. This effect is dose dependent.
  • the animals are treated then, depending on the route used, receive a dose of 200 mg.Kg ⁇ l IP of barbital 30 or 60 minutes later, the control group receives distilled water, a control group receives caffeine 8 mg.Kg ⁇ l PI, another control group of diazepam 1 mg.Kg ⁇ l.
  • the time of falling asleep and the duration of sleep of each mouse are recorded individually.
  • the treated animals are compared to the control group.
  • the substituted derivatives of nitrogen heterocycles of the invention have little or no activity on the sleep induced by barbital in mice, however the products of Examples 33 to 41 decrease the barbital sleep from the dose of 4 mg.Kg- * IP or PO and this in a dose dependent manner. 5 / Potentiation of the toxicity of yohimbine (Brit. J. Pharmacol. 21: 51-66, 1963)
  • the animals are treated with the product to be tested administered intraperitoneally or orally and receive 30 or 45 minutes later a dose of yohimbine of 25 mg.Kg- IP
  • the number of dead animals is noted 24 hours later in each group treated and compared to the mortality of a control group treated with distilled water.
  • the substituted derivatives of nitrogen heterocycles of the invention increase the toxicity of yohimbine from the dose of 4 mg.Kg-! administered intraperitoneally or orally.
  • the animals are treated with the test products 60 minutes before the administration of a dose of 2 mg.Kg-! of reserpine. At times 4, 4.5, 5, 53 and
  • the palpebral ptosis is scored from 0 to 4 for each eye and the rectal temperature is raised.
  • a control group treated with distilled water and a control group treated with 20 mg.Kg ⁇ 1 of Desipramine are used in each study.
  • the substituted derivatives of nitrogen heterocycles of the invention d reduce the hypothermia induced by reserpine from the dose of 4 mg.Kg-! and decrease the palpebral ptosis from the dose of 8 mg.Kg ⁇ l.
  • the studied product is administered intraperitoneally or orally 30 minutes or 60 minutes before the intraperitoneal injection of a dose of 16 mg.Kg-l of apomorphine, 20 minutes after this administration stereotypes are rated from 0 to 3 and the adjustments from 0 to 1, 10 minutes after this rating the rectal temperatures are noted.
  • the results of the treated groups are compared with a control group receiving distilled water. Desipramine 20 mg.Kg ⁇ l I.P. is used as standard ⁇ L.
  • the substituted derivatives of nitrogenous heterocycles of the invention antagonize the hypothermia induced by apomorphine from the dose of 4 mg.Kg- administered intraperitoneally or orally. 8 / Potentiation of the effects of L-Dopa (NY Acad. Sciences 107: 1068 1963)
  • the animals are treated with the studied product administered orally, 30 minutes later, they receive 150 mg.Kg-! IP of L-Dopa. 30 minutes after this injection, salivation, agitation and aggressiveness are scored from 1 to 3.
  • the results obtained in the treated animals are then compared to those observed in the control animals which received distilled water.
  • the substituted derivatives of nitrogen heterocycles of the invention potentiate the effects of L-Dopa from the dose of 8 mg.Kg ⁇ l.
  • the animals are treated intraperitoneally or orally then 30 or 60 minutes after this treatment, the stereotypies are scored from 0 to 3, every 10 minutes for 2.5 hours, by studying the intensity of sniffles, chewing, licking etc. The results are compared with those of a control group receiving distilled water.
  • the substituted derivatives of nitrogenous heterocycles of the invention induce stereotypes from the dose of 30 mg.Kg ⁇ l administered intraperitoneally or orally.
  • the animals are treated with the product to be tested and then placed in pairs in a small plexiglass cage. Mortality is noted 24 hours after treatment.
  • the substituted derivatives of nitrogenous heterocycles of the invention do not cause group toxicity even when administered at a dose corresponding to 1/3 of the approximate LD 50.
  • the animals are treated intraperitoneally or orally 30 or 60 minutes before the test.
  • the animals are placed in a crystallizer filled with water and the time during which they remain motionless is timed.
  • the immobility time is then compared to that of the control group treated with distilled water, Imipramine 25 mg.Kg "! IP is used as a reference product.
  • Potentially antidepressant products reduce the immobility time of mice thus immersed.
  • the substituted derivatives of nitrogenous heterocycles of the invention reduce the immobility time of animals from the dose of 4 mg.Kg-! administered intraperitoneally or orally.
  • the animals are treated with the product studied intraperitoneally or orally 30 or 60 minutes before the test.
  • the animals are then suspended by the tail and their time of immobility is recorded automatically by a computer system.
  • the immobility times are then compared with those of a control group treated with distilled water.
  • Imipramine 25 mg.Kg ⁇ l is used as a reference product. Potentially antidepressant products decrease the immobility time of mice.
  • the substituted derivatives of nitrogenous heterocycles of the invention decrease in a dose-dependent manner the immobility time from the dose of 0.5 mg.Kg - * - administered intraperitoneally.
  • the mixture is centrifuged and the pellet is collected and frozen for 24 hours at -80 # C.
  • the pellet After thawing, the pellet is taken up in the same buffer and then centrifuged. Proteins are dosed. Measuring and determining the Ki
  • the product to be tested is dissolved in DMSO.
  • Membranes 0.8 mg ml are incubated at 4 ° C, 90 min in the presence and in the absence of product and reference substances. After filtration and washing, the filters are brought into contact with a scintillant and the radioactivity is measured. The Ki is determined using the INPLMOT4 graphpad program. The non-specific is determined with 10 ⁇ 5 M of GBR 12909.
  • the cortex membranes are prepared as before.
  • the Tris buffer
  • the preferred compounds of the invention have nanomolar affinity at the sites of reuptake of norepinephrine, dopamine and serotonin.
  • Table 5 Receptorology

Abstract

L'invention concerne des dérivés d'hétérocycles azotés substitués de formule générale (I) sous forme racémique ou optiquement pure et/ou d'isomères cis et trans, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, les compositions pharmaceutiques les contenant ainsi que leur utilisation pour la préparation de médicaments à activité psychotrope, en particulier antidépressive.

Description

DERIVES DE N-( BENZHYDRYLOXY^ LKYL)-4-( CARB0XY/CARBAM0YL-METHYL)-PIPERIDINE COMME AGENTS ANTIDEPRESSIF5
L'invention a pour objet de nouveaux dérivés substitués d'hétérocycles azotés, leur préparation et leurs applications biologiques et pharmaceutiques.
L'invention vise plus particulièrement des dérivés substitués d'hétérocycles azotés, leurs isomères et leurs métabolites ayant une activité thérapeutique en particulier une activité psychotrope et plus spécialement antidépressive. Les aryl l,4-dialk(èn)yl pipérazines (Eur. J. Med. Chem 15, 363-370,
1980) sont des inhibiteurs sélectifs et puissants de la recapture de la dopamine, elles présentent une affinité nanomolaire pour ce site de recapture et se lient également au transporteur de ce? s aminé, (Neurochem. int. 15, 3, 325-332, 1989; Eur. J. Pharmacol. 177, 91-94, 1990) et sont des antidépresseurs potentiels. La (1- [2- (diphénylméthoxy) -éthyl] -4- (3-phényl- propényl) pipérazine, (Psychopharmacol. 101, 344-353, 1990) diminue le sommeil induit par le phénobarbital, augmente l'activité motrice des animaux, induit des stéréotypies et diminue le temps d'immobilité de la souris dans le test du désespoir comportemental de Porsolt (Arch. Intern. Pharmacodyn. Therap. 225, 327, 1977) mais n'antagonise ni la ptôse et l'hypothermie induites par la réserpine, ni l'hypotheimie induite par l'apomorphine. Le test du désespoir comportemental est le seul test prédictif d'une activité antidépressive sur lequel ce produit est actif; mais l'effet sur le temps d'immobilité intervient à des doses qui provoquent une augmentation de la motilitέ spontanée des animaux, ceci est considéré comme un biais et ne permet pas de conclure irréfutablement à une activité de type antidépressive.
Les inhibiteurs sélectifs ou non de la recapture de la dopamine sont également actifs sur certains tests prédictifs d'une activité dans le traitement de la maladie de Parkinson (Psychopharmacol. Berl : 153-164- 195; Psychopharmacol. 101, 344-195; Psychopharmacol. 101, 344-353, 1990).
La l-[l-(2-benzo(b)thiophényl)cyclohexyl]pipéridine et la 1,2,3,4- tétrahydro-2-méthyl-4-phényl-8-isoquinolinamine inhibent la recapture de la dopamine et de la noradrénaline (Drugs 18, 1-24, 1979; Psychopharmacol. 101, 344-353, 1990). Ces deux produits diminuent le temps d'immobilité de la souris dans le test du désespoir comportemental ; ils antagonisent aussi la ptôse et l'hypothermie induites par la réserpine ainsi que l'hypothermie provoquée par l'apomorphine.
Les réponses observées sur ces tests pharmacologiques sont prédictives d'une activité antidépressive, cet effet est du reste démontré en clinique humaine pour la l,2,3,4-tétrahydro-2-méthyl-4-phényl-8-isoquinolinamine.
Les travaux effectués ont permis de développer une famille de dérivés substitués d'hétérocycles azotés dotés de propriétés inhibitrices de la recapture de la dopamine, de la noradrénaline et de la sérotonine, présentant à faibles doses les propriétés recherchées sur des tests pharmacologiques prédictifs d'une activité antidépressive.
La présente invention a pour objet l'utilisation des composés de formule (I), qui sont des dérivés substitués d'hétérocycles azotés pour la préparation de médicaments à activité psychotrope, en particulier antidépressive.
dans laquelle :
- Ri et R^ identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle en Ci-Cό, un groupe alcoxy en Ci- î ou un groupement trifluorométhyle.
- m est un entier compris entre 0 et 2,
- A est une chaîne alkylène en C2-C8, ou une chaîne alkénylène C2-C8
- le motif hétérocyclique de formule générale Q
dans laquelle - R. représente - un motif -OZi dans lequel Z\ représente l'hydrogène, un alkyle en Cι-Cl2, un cycloalkyle en C3-C7, un alkyle en C1-C12, substitué par une ou plusieurs fonctions alcool éventuellement estérifiées, un alkyle en C1-C12 substitué par un groupe -N(Ra Rb) dans lequel Ra et Rb, indépendamment l'un de l'autre représentent l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4 ou bien Ra et Rb, ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, forment un hétérocycle de 5 à 7 chaînons comportant éventuellement un second hétéroatome.
- un motif -OM dans lequel M est un cation alcalin, alcalino-terreux ou un ammonium.
- un motif -N(Z2 Z3) dans lequel Z2 et Z3, indépendamment l'un de l'autre représentent un atome d'hydrogène, un alkyle en C1-C12, un cycloalkyle en C3-C7, un alkyle en C1-C12 substitué par un groupe -N(Ra Rb) dans lequel Ra et Rb sont tels que définis ci -dessus; un alkyle en Cχ-Ci2, substitué par une ou plusieurs fonctions alcool éventuellement estérifiées ou bien Z2 et Z3 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, forment un hétérocycle de 5 à 7 chaînons comportant éventuellement un second hétéroatome, ledit motif Q étant défini selon la nature des substituants R-3 à R** qu'il porte, à savoir
- Q* pour les cycles saturés, c'est à dire lorsque R? et R** sont des atomes d'hydrogène,
dans lesquels : - R-> ,R4 ,R5 et R° représentent un atome d'hydrogène, ou un alkyle en Cχ-C8, de préférence le méthyle ou l'éthyle. - m et R-^sont définis tels que précédemment; - Çp- pour des motifs hétérocycliques insaturés dont la double liaison est extra- cyclique, (c'est à dire, lorsque R^ et R& forment une double liaison) et, dans lesquels :
- R3, R , R^, R^, R9} sont définis tels que précédemment;
- Q3 pour des motifs hétérocycliques insaturés dont la double liaison est intra- cyclique, (c'est à dire, lorsque R? et R^ forment une double liaison)
et, dans lesquels :
- R3, R^, R-5, R9, m sont définis tels que précédemment
- R**» représente un atome d'hydrogène ; et, Q^ pour des motifs hétérocycliques insaturés dans lesquels la double liaison intra-cyclique est formée par R^ et R^-
dans ce motif,
- R3, R-5, R6, R ? sont définis tels que précédemment
- R° représente un atome d'hydrogène ;
De plus, indépendamment l'un de l'autre, les couples de radicaux R-^-R^ , R*5-R6> et R3-R-5 peuvent également représenter un cycle ou un hétérocycle de 5 à 7 chaînons.
Les composés de l'invention sont soit sous forme racémique, soit sous forme énantiomériquement pure. Certains d'entre eux possèdent également une isomérie de type Cis Trans. La présente invention concerne également les sels pharmaceutiquement acceptables des composés de formule (I).
Les composés de formule (I) ci-dessus sont des composés nouveaux à l'exception des composés de formule (I) dans laquelle : - soit Ri et R-- sont l'hydrogène ou le groupe méthyle, soit R^ est le groupe méthyle ou un atome de chlore et R-" est l'hydrogène, A est le groupe (CH2)2, Q est Ql ou Q2 dans lesquels R3, R4, R^, R6 sont chacun l'hydrogène, m est égal à 1 et R^ est un groupe éthoxy ou hydroxy, - soit Ri et R2 sont chacun un atome de fluor en position 4, A est un groupe (CH2)2, Q est Q1 ou Q2 dans lequel R3, R4, R5, R6 sont chacun l'hydrogène, m est égal à 1 et R^ est un groupe éthoxy.
Les composés de formule (I) ci-dessus, dans laquelle soit Ri et R-*- sont l'hydrogène ou le groupement méthyle, soit Ri est le groupe méthyle et R2 est l'hydrogène, et A, 0, m, R^ sont tels que définis ci-dessus, sont décrits dans la demande EP- Al -259227 à titre de composés ayant des propriétés antihistaminiques et antispasmodiques. Les composés de formule (I) ci -dessus dans laquelle Ri et R2 sont chacun un atome de fluor en position 4 et A, Q, m, R" sont tels que définis ci-dessus sont décrits dans la demande JP-A-2 212 472 à titre de composés ayant des propriétés antihistaminiques et antiallergiques.
L'invention a donc également pour objet les composés nouveaux ci-dessus.
Dans la présente description le terme alkyle en Cχ-C6, Cχ-C4 ou Cχ-C8 désigne un reste d'hydrocarbure aliphatique saturé à chaîne droite ou ramifiée, comportant 1 à 6, 1 à 4 ou respectivement 1 à 8 atomes de carbone. Les alkyles préférés aux fins de l'invention sont les groupes méthyle ou éthyle.
Les chaînes alkylène ou alkénylène en C2-C8 sont des chaînes aliphatiques saturées ou insaturées, linéaires ou ramifiées ayant 2 à 8 atomes de carbone.
Par "halogène" on désigne l'un des quatre halogènes : F, Cl, Br et I. De préférence Rx et R2 lorsqu'ils représentent un halogène sont F ou Cl.
Les cations ' sont des cations d'alcalins ou d'alcalino-terreux, tels que par exemple Na, K, Ca, Mg, ou des ammoniums tels que diéthyl ou cyclohexylammonium.
Par "hétérocycle à 5 ou 7 chaînons" on désigne en particulier les cycles ci- après : pyrroiidine, pipéridine, ou perhydroazépine. A titre d'hetérocycle à 5 ou 7 chaînons comportant un second hétéroatome on désigne en particulier les groupes morpholino, oxazolidino, pipérazino, perhydrodiazépino, diazolidino.
Par "cycle de 5 à 7 chaînons", on désigne en particulier les motifs cycloalkyl ci-après : cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl. Un groupe préféré des composés de l'invention est constitué par les composés de formule (I) dans laquelle
- Q est Q1 ou Q2,dans lesquels l'un au moins des radicaux R3, R4, R5 et R est différent de l'hydrogène. - m est égal à 1,
- A est le groupe (CH2)2-
Des composés avantageux de formule générale (I) sont ceux qui répondent aux conditions suivantes :
- R*-- et R2 identiques ou différents sont des atomes d'hydrogène ou d'halogène, de préférence le fluor,
- A est une chaîne alkylène (CH2)n dans laquelle n est un nombre entier compris entre 3 et 6,
- le motif hétérocyclique Q est Q , avec m égal à 0 ou 1 et R3, R4, R-5 et R \ représentent un atome d'hydrogène ou un méthyle. D'autres composés avantageux sont ceux dans lesquels Q représente un motif Q dans lequel au moins un des substituants R3, R4, R5 et R*-* est différent des trois autres , lesdits composés étant sous forme d'isomères Cis ou Trans.
D'autres composés avantageux sont les composés de formule (I) dans laquelle : - R et R2 représentent indépendamment un hydrogène ou un atome de fluor, en position 2 ou 4
- A est une chaîne alkylène ayant 3 à 5 atomes de carbone
- m est égal à 1
- Q est Q1 - R4, R5, R6 représentent un atome d'hydrogène
- R3 est un hydrogène, un groupement méthyle ou éthyle
- R^ est un motif éthoxy ou un hydroxy.
Parmi ces composés ceux dans lesquels R3, R4, R-5 et R > représentent un atome d'hydrogène présentent un aspect préféré selon l'invention. D'autres composés avantageux sont des composés de formule (I) dans laquelle :
- A est une chaîne alkylène ayant 3 à 6 atomes de carbone
- m est un entier égal à 0 ou à 1 - 0 représente Q2 tel que défini plus haut, dans lequel au moins l'un des substituants R3, R4, R-5 et R6 est différent des trois autres, lesdits dérivés étant sous la forme d'isomères cis ou trans.
Des composés particulièrement avantageux sont des composés de formule (I) dans laquelle :
- Ri et R2 représentent indépendamment un hydrogène ou un atome de fluor, en position 2 ou 4
- A est une chaîne alkylène ayant 3 à 5 atomes de carbone
- m est égal à 1 - Q est Q1
- R-5, R6 représentent un atome d'hydrogène
- R3 ,R4 sont des groupements méthyle ou éthyle
- R9 est un motif éthoxy ou un hydroxy.
Les composés particulièrement préférés de l'invention sont les composés ci-après, sous la forme d'isomères cis/trans racémiques ou optiquement purs :
- {l-[l-((4,4'-difluorodiphényl)méthoxy)-4-butyl]-3-méthyl}pipéridino-4- acétate d'éthyle (R* = R2 = 4-F; A = -(CH2)4- ; R3 = CH3, R9 = OC2H5)
" - {l-[l-((4,2'-difluorodiphényl)méthoxy)-4-butyl]-3-méthyl}pipéridino-4- acétate d'éthyle (R1 = 4-F ; R2 = 2-F ; A = -(CH2)4- ; R3 = CH3, R9 = OC2Hs)
- {l-[l-((4,4'-difluorodiphényl)méthoxy)-3-propyl]-3-méthyl}pipéridino-4- acétate d'éthyle (R1 = R2 = 4-F; A = -(CH2 3- ; R3 = CH3, R9 = OC2H5)
- {l-[l-((4,2'-difluorodiphényl)méthoxy)-3-propyl]-3-méthyl}pipéridino-4- acétate d'éthyle (Ri = 4-F ; R2 = 2-F ; A = -(CH2)3- ; R3 = CH3, R9 = OC2H5) - { 1- [ 1 -((4,4'-difluorodiphény l)méthoxy)-3-propy 1] }pipéridino-4-acétate d'éthyle (R1 = 4-F ; R2 = 4-F ; A = -(CH2)3-, R3 = H, R9 = OC2H5)
- {l-[l-(diphényl)méthoxy)-5-pentyl]-3-méthyl}pipéridino-4-acétate d'éthyle (Ri = R2 = H ; A = -(CH2)5- ; R3 = CH3, R9 = OC2H5)
- { 1 - [ 1 -^^'-difluorodiphény l)méthoxy)-5-penty l]-3-méthy 1 }pipéridino-4- acétate d'éthyle (R1 = R2 = 4-F ; A = -(CH2)s- ; R3 = CH3, R9 = OC2H5)
- {l-[l-((4-fluorodiphényl)méthoxy)-3-propyl]-3-méthyl}pipéridino-4- acétate d'éthyle (R1 = 4-F ; R2 = H ; A = -(CH2)3- ; R3 = CH3, R9 = OC2H5) - {l-[l-((4-fluorodiphényl)méthoxy)-4-butyl]-3-méthyl}pipéridino-4- acétate d'éthyle (R* = 4-F ; R2 = H; A = -(CH2)4- ; R3 = CH3, R9 = OC2H5)
- {l-[l-((4-fluorodiphényl)rnéthoxy)-5-pentyl]-3-méthyl}pipéridino-4- acétate d'éthyle (R1 = H; R2 = 4-F; A = -(CH2)s- ; R3 = CH3, R9 = OC2H5) - {l-[l-((4,4'-difluorodiphényl)méthoxy)-4-butyl]-3,3-diméthyl}pipéridino- 4-acétate d'éthyle (R1 = R2 = 4-F; A = -(CH2)4~ ; R3 = CH3, R4 = CH3, R9 = OC2H5)
- Acide {l-[l-((4,4'-difluorodiphényl)méthoxy)-4-butyl]-3-méthyl}pipéri- dino-4-acétique (R1 = R2 = 4-F; A = -(CH2)4- ; R3 = CH3 R9 = OH) - Acide {l-[l-((4,4*-difluorodiphényl)méthoxy)-4-butyl]-3,3- diméthyl}pipéridino-4-acétique (R1 = R2 = 4-F; A = -(CH2)4~ ; R3 = CH3, R4 = CH3 R9 = OH)
Les dérivés de formule (I) dans laquelle :
- R9 est un motif -OZχ dans lequel Zx est tel que défini ci-dessus à l'exception de l'hydrogène
- A, m, R*-*, R2, R3 sont définis tels que précédemment;
- Q est indifféremment Q1, Q2, Q3 ou Q4 peuvent être préparés selon le procédé A par condensation des heterocycles azotés II dans lesquels, - m, R4, R5, R3, R6 et R9 sont définis plus haut sur les intermédiaires chlorés (III) pour lesquels
- A, R et R2 répondent à la définition précédente, en présence de carbonate de potassium ou de sodium et d'une quantité catalytique d'iodure de potassium ou de sodium dans un solvant aromatique tel le benzène ou le toluène, dans le diméthylformamide, dans l'acétonitrile ou dans la 2-butanone.
Les dérivés de formule (I) dans laquelle :
- R9 représente un motif -OZχ avec Zx = H
- A, m, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 répondent à la définition générale, sont préparés selon le procédé B par hydrolyse des esters correspondants dans lesquels R9 est un alcoxy en Cχ-Cδ, par la potasse à 10% dans un milieu hydroalcoolique, à température ambiante ou à 40 *C
Procédé B
Les composés obtenus peuvent être isolés sous forme acide ou sous forme de sels d'alcalino-terreux ou d'aminés primaires, secondaires ou tertiaires, linéaires ou cycliques.
Les dérivés de formule (I) dans laquelle :
- R9 représente un motif -N(Z2 Z3)
- A, m, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Z2 et Z3, sont tels que définis précédemment; sont synthétisés de façon classique par amidification des acides correspondants I précédemment décrits par des aminés mono ou disubstituees, linéaires ou cycliques de formule générale (IV)
dans laquelle, Z2 et Z3, sont tels que définis précédemment ; en présence de dicyclohexylcarbodiimide (DCC) et de l-hydroxybenzotriazole dans des solvants tels le tétrahydrofurane, l'acétonitrile ou dans des solvants chlorés comme le chlorure de méthylène ou le chloroforme, selon le procédé C :
Procédé C
Les dérivés de formule générale (la) dans lesquels :
- R9 représente un motif -OZχ ou -OM avec Zi et M définis tels que précédemment
- Q représente Q-S
- A est une chaîne alkylène (CH2)n
- n, m, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 sont définis tels que précédemment; sont obtenus selon le procédé D, par hydrogénation des composés éthyléniques Ib, le, Id, en présence d'un catalyseur tel le platine ou le nickel de Raney dans un alcool inférieur tel le méthanol, l'éthanol ou l'isopropanol. La réaction est menée à 50*C environ et sous 60 à 100 bar de pression. Procédé P
Les dérivés de formule (I) de l'invention dans laquelle :
- R9 est un motif -OZχ, Zx est un groupe alkyle en Cχ-Cχ2,ou un groupe cycloalkyle en C3-C7 _
- Q représente Q2,
- A, m, R , R2» R4, R-5, R" répondent à la définition générale,
- R3 est un atome d'hydrogène, un groupement alkyle en Cχ-Qi, de préférence méthyle ou éthyle, peuvent aisément être obtenus par le procédé E qui comprend la réaction de WΠTIG HORNER entre les phosphonoacetates d'alkyles V et les dérivés cétoniques NI dans lesquels
- A, m, R , R2, R4, R^, R6 sont tels que définis ci-dessus, dans un solvant tel le tétrahydrofurane (THF) ou le diméthoxyéthane (DME) ou dans un solvant aromatique, de préférence le toluène, à température ambiante et, en présence de deux équivalents d'hydrure de sodium comme agent basique. Le procédé E se résume de la façon suivante : Procédé E
NaH, (2 équivalents) Toluène ou THF ou DME
Les dérivés halogènes (IH) sont classiquement préparés par condensation des benzhydrols correspondants (VIT) avec les ω-halogénoalcools (VIII), dans un solvant aromatique (ArH) tel le benzène ou le toluène, en présence d'une quantité cataîytique d'acide p-toluène sulfonique (APTS) et en distillant l'eau au fur et à mesure de sa formation.
Les benzhydrols (VII) utilisés sont soit disponibles commercialement soit obtenus par des méthodes décrites dans la littérature, à savoir par,
- réduction des benzophénones (IX) correspondantes par le borohydrure de sodium dans l'éthanol ou le méthanol, ou
- réaction de GRIGNARD entre les benzaldéhydes substitués (X) et les dérivés phénylmagnésiens (XI) dans l'éther éthylique anhydre.
Les heterocycles de formule générale (II), correspondant aux motifs Q-H,
- Q étant indifféremment Ql, Q2, O3 ou Q4, peuvent être obtenus par hydrogénolyse des composés benzyliques (XS) correspondants en présence de palladium dans l'éthanol, à pression et température ambiantes.
Les composés de formule XTI dans lesquels Q est Ql, Q2, O3 ou Q4 dans lesquels au moins l'un des substituants R3, R4, R-5 et R^ s'il existe, est différent de l'hydrogène,sous forme racemique ou optiquement pure et/ou d'isomères cis/trans, sont des composés nouveaux et représentent un aspect ultérieur de l'invention.
Parmi ces composés, les composés de formule XIT, dans laquelle :
- m est égal a 1, - Q est Ql avec R3 est un groupe méthyle, R4 est un groupe méthyle ou un atome d'hydrogène, R-^ et R" représentent chacun un atome d'hydrogène, - R9 est un groupe éthoxy, sont des composés préférés selon l'invention.
Les composés saturés (II) pour lesquels :
- Q est le radical Ql>
- m, R3, R4, R5, R6 ,R9 répondent à la définition générale, peuvent être préparés par débenzylation et hydrogénation catalytique des heterocycles éthyléniques (XlTa), (Xllb), (XIIc),
sous 60 à 100 bar de pression à 50*C, en présence de palladium/C, dans un alcool tel le méthanol ou l'éthanol.
Les composés de formule (II) dans laquelle :
- Q est Q1,
- m est égal à 1,
- R3, est un groupe méthyle , - R4 est l'hydrogène ou un groupe méthyle,
- R-5 et R6 sont l'hydrogène,
- R9 est un groupe éthoxy, sous forme racemique ou optiquement pure et/ou d'isomères cis/trans, sont des composés nouveaux qui représentent un autre aspect de l'invention. Parmi ces composés, le 3,3-diméthylpipéridine-4-acétate d'éthyle de formule (II) dans laquelle - Q est Q1,
- m est égal à 1,
- R--5 et R6 sont l'hydrogène,
- R3 et R4 sont des groupes méthyle,
- R9 est un groupe éthoxy, est un composé préféré.
La pipéridine (II) pour laquelle :
- O est le radical Ql, - m est égal à 1,
- R3 est un groupement méthyle ,
- R4, R-5 et R représentent un atome d'hydrogène,
- R9 est un éthoxy, peut aisément être obtenue par hydrogénation catalytique du chlorhydrate de la pyridine substituée XX. Dans le cas où le groupement alkyle est le méthyle lorsque le catalyseur utilisé est l'oxyde de platine la réduction conduit à une pipéridine contenant moins de 10% d'isomère trans. Lorsque le catalyseur est le Palladium/C le pourcentage d'isomère trans est de 20% environ.
La 3-méthylpyridine-4-acétate d'éthyle XX est préparée par carbethoxylation du carbanion de la lutidine généré par le diisopropylamidure de lithium (LDA) dans le tétrahydrofurane selon la séquence réactionnelle suivante :
CIS +TRANS CIS + TRANS (3-6% de Trans) HN CH.CO2C.H5 (environ 20% de Trans) Les dérivés benzyliques (Xlla), (Xllb), (XIIc) pour lesquels :
- R9 est un motif -OZχ dans lequel Zi est un alkyle en Cχ-Cχ2, ou un cycloalkyle en C3-C7,
- m, R3, R4, R^, R^ répondent à la définition générale, peuvent être obtenus en mélange ou purs par réaction de Wi l llG HORNER entre les phosphonoacetates d'alkyles (V) précédemment décrits et -s cétones (XIII) .
Dans le cas où : - m, est égal à 1,
- R3, représente un radical méthyle ou éthyle,
- R4, R5, R*> sont des atomes d'hydrogène,
- Z est défini tel que précédemment, la réaction menée en présence de 2 équivalents d'hydrure de sodium, dans un solvant aromatique, le toluène par exemple, à température ambiante, conduit à un mélange des trois éthyléniques (Xlla, b, c) qui sont séparés par chromatographie sur gel de silice.
XI lia Alkyl = met yl ou ethyl
L'utilisation d'un seul équivalent d'hydrure de sodium dans le toluène à 70'C conduit au seul éthylénique (Xlla).
Lorsque la réaction est menée à 70*C avec 2 équivalents de NaH, l'éthylénique (Xllb) pur est obtenu.
Les intermédiaires (XlIIa) définis dans le paragraphe précédent sont préparés par la méthode décrite dans J. Org. Chem. 57, 10, 1992, par alkylation par l'iodure d' alkyle dans le dimέthoxyéthane, puis décarboxylation en milieu chlorhydrique des benzylpipéridones de formule (XTV) dans laquelle R représente le groupement éthyle ou méthyle.
XIV R = methyl ou ethyl
La benzylpipéridone de formule générale XIII dans laquelle - m est égal à 1, - R3 et R4 représentent un radical méthyle,
- R-5, R6 sont des atomes d'hydrogène, peut être préparée par methylation par l'iodure de méthyle du carbanion de la benzyl-4-pipéridone XlIIb commerciale ou de la pipéridone XlIIa dans laquelle le radical alkyl est le groupement méthyle
Xlllc
La benzylpipéridone XIIIc est un composé nouveau faisant partie de l'invention. Elle peut être également obtenue à partir de la l-benzyl-3- carbéthoxy-3-méthyl-4-pipéridone XDC selon la séquence réactionnelle adaptée du mode opératoire décrit dans J. Org. Chem. , 57, 2794-2803, 1992 et, précisé ci- après :
NaBH4 DMSO
Xlllc
Les composés de l'invention de formule générale (I) et, les intermédiaires de synthèse dans lesquels le motif hétérocyclique Q est Q*-* ou Q2 dans lesquels au moins l'un des substituants R3, R4, R-5, R6 est différent des autres, possèdent une isomérie de type cis/trans. Les dérivés cis et les dérivés trans ont été isolés par chromatographie sur gel de silice et caractérisés par leurs spectres de résonance magnétique nucléaire.
Outre cette isomérie ces mêmes composés ont au moins deux carbones asymétriques. Les énantiomères sont isolés par cristallisation fractionnée de leurs sels optiquement actifs.
Les sels d'addition d'acides des dérivés de formule I selon l'invention peuvent être obtenus par des procédés classiques avec des acides couramment utilisés pour obtenir des sels pharmaceutiquement acceptables, tels les acides chlorhydrique, bromhydrique, oxalique, maléique, fumarique, succinique, méthane sulfonique.
Les sels préférés aux fins de l'invention sont les chlorhydrates, les oxalates ou les maléates. L'étude pharmacologique des dérivés substitués d'hétérocycles azotés de l'invention a mis en évidence une activité psychotrope importante. Cette activité a été révélée en particulier dans les tests pharmacologiques et biochimiques suivants : étude de la motilité spontanée, de la température rectale, de l' antagonisme du sommeil induit par le barbital, de la potentialisation de la toxicité de la yohimbine, de l'antagonisme de l'hypothermie et de la ptôse palpébrale induite par la réserpine, de l'antagonisme de l'hypothermie induite par l'apomorphine administrée à forte dose, de la potentialisation des effets de la L- Dopa, du test de suspension caudale, du test de la nage, de l'inhibition de la recapture de la dopamine, de la noradrénaline et de la sérotonine. Les composés de l'invention sont actifs sur ces tests ou certains de ces tests à doses faibles après administration par voie intra-péritonéale et après administration par voie orale.
En outre les propriétés avantageuses des composés de l'invention s'accompagnent d'une grande innocuité. En effet la recherche de la dose létale 50 approchée réalisée selon la méthode de Lorke montre que les produits de l'invention n'entraînent pas de mort après administration par voie orale à des dost supérieures à 500 mg.Kg-!. Ces produits sont donc particulièrement appropriés pour l'élaboration de compositions pharmaceutiques. Les compositions pharmaceutiques de l'invention renferment une quantité efficace d'au moins un dérivé substitué d'hetérocycle azoté tel que défini ci-dessus, en association avec un véhicule pharmaceutique inerte.
Des compositions pharmaceutiques avantageuses renferment ces dérivés seuls ou en association avec des médicaments psychotropes antidépresseurs, anxiolytiques, neuroleptiques ou la L-Dopa.
Compte tenu de leur activité antidépressive, ces compositions pharmaceutiques sont utilisables dans les indications thérapeutiques suivantes : états dépressifs, troubles obsessionnels compulsifs, attaque de panique, troubles de la mémoire, schizophrénie, maladie de Parkinson, état de dépendance et obésité. Les compositions pharmaceutiques de l'invention sont administrables sous différentes formes, à savoir par voie injectable, nasale, transdermique, rectale, orale.
Pour l'administration par voie orale, on a recours en particulier à des comprimés, pilules, tablettes, gélules, capsules molles, gouttes ou encore à des liposomes. Ces compositions renferment avantageusement de 1 à 100 mg par unité de prise.
D'autres formes d'administration comprennent des solutions injectables par voie intraveineuse, sous-cutanée ou intramusculaire, dans des solutions stériles ou stérilisables. Ces solutions renferment par unité de prise 1 à 50 mg. A titre indicatif, la posologie utilisable chez l'homme correspond aux doses suivantes : ainsi on administre par exemple au patient 5 à 500 mg/jour en une ou plusieurs prises.
L'invention vise encore les réactifs biologiques dont les principes actifs sont constitués par les dérivés substitués d'hétérocycles azotés définis plus haut. Ces réactifs peuvent être utiles comme référence ou étalons dans des études d'éventuelles activités psychotropes.
L'invention vise enfin les métabolites potentiels des composés de l'invention issus du métabolisme animal ou humain.
D'autres caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront dans les exemples suivants relatifs à la préparation de dérivés substitués d'hétérocycles azotés et à l'étude de leur activité psychotrope.
Dans les exemples illustratifs 1 à 72, les dérivés préparés ont été identifiés et caractérisés grâce à l'étude de leurs spectres de Résonance Magnétique Nucléaire, de masse ainsi qu'à leur analyse élémentaire.
Les structures de ces composés selon l'invention sont indiquées dans les tableaux 1 et 2.
Tableau 1 : Dérivés de formule générale I (O = Ql)
Tableau 2 : Dérivés de formule générale I (Q = Q2)
Les procédés A à D de synthèse des dérivés de formule I ainsi que les voies d'accès aux intermédiaires de synthèse sont illustrés ci-après pour quelques composés. Procédé A :
Exemples 33 et 34 : Préparation des dérivés cis et trans du l-[l-(4.4'-difluorodiphénylméthoxyY]butyl]-3-methylpipéridino-4-acétate d'éthyle {R-^R2 = 4-F, m = 1, A = (CH2)n, n = 4, Q = Q1 ,R4 ,R5, R6 =H, R3 = CH3,
R9 = O-C2H5} * Le mélange de l-[l-(4,4'-difluorodiphényl)méthoxy]-4-chlorobutane (9.16 g- 0,029 M) de 3-méthylpipéridin-4-acétate d'éthyle (5.42 g-0,029 M), de K2CO3 (8,8 g-0,064 M), de Nal (1 g-0,006 M) et d'acétonitrile (150 ml), est porté au reflux pendant 24 heures. Après refroidissement et filtration, le solvant est évaporé et le résidu est repris avec de l'eau et du CH2CI2-
La phase organique est séchée, concentrée et chromatographiée sur Silice (éluant : AcOEt / cyclohexane : 20/80). On obtient deux produits : Cis (6,2 g-Rdt = 46 %) et Trans (3 g-Rdt = 22%). Qxalate
La base est dissoute dans de l'alcool έthylique ou de l'isopropanol. On ajoute un équivalent d'acide oxalique dissout dans l'alcool, le sel cristallise. Cis F = 132 *C Trans F = 127 'C Procédé B ;
Exemple 37 : Préparation d? l'acide Cis 1 -fi -(4.4'-difluorodiphénvlméthoxv butvl]-3-méthvlpipéridine-4
{Rl,R2 = 4-F, m = 1, A = (O n, n = 4, Q = Ql, R4 ,R5 ,R6 =H ,R3 = CH3, R9 = OH}
L'ester (1.30 g-0,003 M) dans 30 ml de potasse alcoolique à 10% est laissé sous agitation magnétique à la température ambiante. La réaction est suivie par CCM.
L'alcool est évaporé, on ajoute 30 ml d'eau et on acidifie à pH = 5,4. Le produit est extrait au CH2CI2. On obtient 1.1 g de produit (Rdt = 90%). RMNiH : 0.95 (d,3H); 1.5-3 (m,16H); 3.41 (t,2H); 5.27(s,lH); 6.8-7.5 (m,8H);
11.2 (s,lH).
Qxalatg :
1,1 g du produit précédent est dissout dans la 2-butanone (10 ml), on ajoute 0,23 g d'acide oxalique dans la 2-butanone, le sel cristallisé est essoré et séché à l'étuve sous vide. F = 98 *C Procédé C :
Exemple 58 : Préparation de la.
[l-fdiphénylméthoxy-2-éthvπpipéridino]-4-n.l-diéthylamino-2- éthvOacétamide {Rl,R2 = H, m = 1, A = (CH2K n = 2, Q = Q1, R3 ,R4 ,R5 ,R6 = H,
R9 = NH-(CH2)2-N(C2H5)2} Dans un réacteur, on place (3,53 g-0,01 M) d'acide [1— (1,1— diphénylméthoxy)éthyl)pipéridine-4-acétique (R R2 = H, m = 1, A = (CH2)n, n = 2, Q = Q1, R3 ,R4 ,R5 ,R6 =H, R9 = OH), (1,16 g-0,01 M) de diéthylaminoéthylamine et (1,35 g-0,01 M) de l-hydroxybenzotriazole en solution dans 5 ml de tétrahydrofurane anhydre. On refroidit à 0*C par un bain de glace et on ajoute lentement, sous agitation, (2,17 g-0,0105 M) de dicyclohexylcarbodiimide (DCC). En fin d'addition le mélange réactionnel est agité 24 heures à température ambiante. Après filtration la solution est lavée à l'eau et le produit attendu est extrait au chlorure de méthylène. On obtient 2,9 g d'huile brute qui est isolée sous forme de chlorhydrate. Après libération par du carbonate de sodium, en présence de benzène, le produit est chromatographie sur alumine neutre (chlorure de méthylène) Après purification on isole 1,3g (Rendement = 35%) de composé pur qui est identifié par RMN.
Le chlorhydrate est préparé par addition de 0,29 ml d'une solution d'acide chlorhydrique à ION dans l'éthanol.
Procédé D :
Exemples 15 et 19 : Préparation des isomères cis et trans du (l-f3-fdiDhénvlméthoxv oPvl 3-méthvπpipéridine-4-acétate d'éthvle {R!,R2 = H, m = 1, A = (CH2)n, n = 3, Q = Ql, R4 ,R5 ,R6 _ H, R3 =CH3,
R9 = O-C2H5} Dans un autoclave on place 3,52 g de nickel de Raney en suspension dans 80 ml d'éthanol absolu et 7,9 g de [l-(3-(diphénylméthoxy)propyl)-3-méthyl]pipérid- 4-ylidène acétate d'éthyle .
L'éthylénique est hydrogéné sous 100 bar de pression à température ambiante pendant 24 heures. Après filtration du catalyseur on évapore le solvant. On obtient 9,3 g de mélange de composés Cis et Trans. Les isomères Cis et Trans purs sont isolés par chromatographie sur Silice dans les conditions décrites dans le procédé A.
Procédé E : Exemples 69 et 70 : Préparation des isomères cis et trans du l-[l-C4.4'-difluorodiphénylτnéthoxy^propyl]-3-méthylpipérid-4-ylidène acétate d'éthyle {R1 R2 - 4_F> m = 1, A = (CH2)n, n = 3, Q = Q2, R4 ,R5 ,R6 = H, R3 = CH ,
R9 = O-C2H5} Dans un tricol de 100 ml, le phosphonoacétate de triethyle (3,6 g-0,016 M) est ajouté goutte à goutte sur une suspension d'hydrure de sodium (0,67 g-0,028 M) dans 10 ml de toluène refroidi à 16 *C. Tout au long de l'addition la température est maintenue à une température comprise entre 16 et 20 *C.
Le milieu réactionnel est laissé à la température ambiante pendant une heure; puis la l-[l-(4,4,-difluorodiphénylméthoxy)propyl]-3-méthylpipéridine-4-one (5 g- 0,013 M) dans 10 ml de toluène est ajoutée goutte à goutte en maintenant la température à comprise entre 16 et 20 *C.
Après la fin de l'addition, le milieu réactionnel est laissé sous agitation à la température ambiante. La réaction est suivie par CCM, on ajoute de l'eau, on extrait avec du toluène. La phase organique est séchée, concentrée et chromatographiée sur Silice (éluant : AcOEt/Cyclohexane : 20/80). On obtient deux produits Cis (1,1 g; Rdt = 18 %) et Trans (3 g; Rdt = 51%). RMN H :
Cis (Composé 69) : 1,2 (d,3H); 1.25 (t,3H); 1.6-3.1 ( ,HH); 3.5 (t,2H); 4.15 (q,2H); 5.3 (s,lH); 5.55 (s,lH); 6.80-7.50 (m,8H).
Trans (Composé 70) : 1,05 (d,3H); 1.27 (t,3H); 1.60-3 (m,llH); 3.48 (t,2H); 4.15
(q,2H); 5.3 (s,lH); 5.61 (s,lH); 6.80-7.50 ( ,8H).
Préparation des intermédiaires de synthèse
Préparation de la l-fl-(4.4'-difluorodiphénvlméthoxvlpropvll-3- méthvlpipéridine-4-one C mposé NI : {R1 2 = 4~F, m = 1, A = (CH2)n, n = 3, R4 ,R5 ,R6 = H, R3 CH3}. Le mélange de l-[4,4'-difluorodiphénylméthoxy]-3-chloropropane (12 g- 0,04 M), du chlorhydrate de la 3-méthylpipéridine-4-one (6.05 g-0,04 M), du carbonate de potassium (14 g- 0,10 M), de l'iodure de sodium (1 g-0,006 M) et de l'acétonitrile (200 ml) est porté au reflux pendant 24 heures. Après refroidissement et filtration, le solvant est évaporé et le résidu est repris avec de l'eau et du CH2CI2; la phase organique est séchée, concentrée et chromatographiée sur Silice (éluant : AcOEt / Cyclohexane : 30/70). On obtient 10 g d'huile. Rdt = 66 %. RMNXH : 1,1 (d,2H); 1.6-3.2 (m,llH); 3.50 (t,2H); 5.3 (s,lH); 6.80-7.45
Préparation de la l-benzvl-3.3-diméthvl-4-pipéridone Composé XTI : {m = 1, R5 ,R6 = H, R3, R4 = CH3}.
A partir de l-benzyl-4-pipéridone XITIb ou de l-benzyl-3-méthyl-4- pipéridone Xlïïa
1. A partir de la l-benzvl-4-pipéridone OOII l Dans un tricol, sous atmosphère d'azote, on place de l'hydrure de sodium (21,5 g-
0,89 M) en suspension dans 500 ml de tétrahydrofuranne. Après refroidissement à
0*C à l'aide d'un bain de glace, on additionne successivement, goutte à goutte, une solution de l-benzyl-4-pipéridone (85 g-0,45 M) dans 200 ml de THF et l'iodométhane (191,25 g-1,35 M) dissout dans 200 ml de THF. La température est maintenue à 0*C pendant toute l'addition.
Après la fin de l'addition le milieu réactionnel est maintenu sous agitation à cette température pendant 3 H, puis 24 H à température ambiante.
On ajoute 20 ml d'une solution saturée de sulfate de sodium et, 500 ml de toluène.
On sèche sur sulfate de magnésium et on concentre sous vide réduit. On reprend le résidu à l'éther éthylique et, après filtration et concentration, l'huile résiduelle est chromatographiée sur silice (Eluant : chlorure de méthylène / cyclohexane 10 / 90). On obtient 55 g de produit pur
(Rendement = 56%)
RMN^ : l.l(s, 6H); 2.35(s, 2H); 2.45-2.7(m, 4H); 3.5(s, 2H); 7.28(m, 5H). 2. A partir de la l-benzyl-3-méthyl-4-pipéridone fXIIIb') Mode opératoire Le mode opératoire est identique à celui décrit précédemment. (Rendement = 54%)
A partir de la 1 -benzvl-3-méthvl-3-carbétoxv-4-pipéridone (XIX)
a. l-benzyl-3-méthyl-3-carbéthoxypipéridino-4-dioxolane fXNIiT) Dans un ballon surmonté de Dean-Stark, le chlorhydrate du l-benzyl-3-méthyl- 3-carbéthoxy-4-pipéridone (XIX) (34,5 g-0,11 M), l'éthylène glycol (21 g-0,34 M), l'acide paratoluènesulfonique (1 g-0,005 M) et le toluène (400 ml) sont chauffés au reflux jusqu'à décantation du volume d'eau produit par la réaction (2 ml).
Après refroidissement on ajoute de l'eau froide et on neutralise avec le carbonate de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, puis concentrée sous vide. On obtient 29 g de produit qui est utilisé tel quel. (Rendement brut = 82%).
RMΝ*H : 1.12(t, 3H); 1.2(s, 3H); 1.6-2.9(m, 6H); 3.4(s, 2H); 3.9(s, 4H); 4.10(q, 2H); 7.2(m, 5H).
b. l-benzvl-3-méthvl-3-hvdroxvméthvlpipéridino-4- dioxolane O NTO
Dans un tricol, sous une atmosphère d'azote, le l-benzyl-3 méthyl-3- carbétoxypiρéridino-4-dioxolane (XNIH) (4,8 g-0,015 M) dans 30 ml de THF anhydre est ajouté goutte à goutte sur l'hydrure de lithium aluminium (2,55 g- 0,067 M) dans 40 ml de THF anhydre, tout au long de l'addition la température est maintenue à 20*C. Après la fin de l'addition, on chauffe à reflux pendant 3 heures. Après refroidissement, on ajoute de l'eau froide (5 ml), puis du ΝaOH à 15% (3 ml), on filtre et on lave avec de l'éther, la solution est séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous vide, on obtient un produit huileux (3 g-0,011 M)
1.6-2.7(m, 6H); 3.45(s, 2H); 3.7(s, 2H); 3.95(m, 5H); 7,28( , 5H) c. l-benzvl-3-méthvl-3-Cp-toluènsulfonvnméthvlpipéridino-4- dioxolane (XVT) Dans un tricol, la solution de l-benzyl-3-méthyl~3-hydroxyméthylpipéridino- 4-dioxolane (XVII) (0,011 M) dans l'éther (50 ml) est refroidie à 0*C. A cette température on ajoute goutte à goutte le butyllithium 2,5M dans l'hexane (5 ml-0,013 M), on agite pendant 10 minutes. Le chlorure de l'acide paratoluènsulfonique (2,8 g-0,0154 M) dans 20 ml d'éther est ajouté goutte à goutte en maintenant la température à 0*C. On agite à cette température pendant 5 heures. On dilue le milieu réactionnel avec du NaOH à 15% et on extrait à l'éther. On sèche et on concentre sous vide, on obtient 4,31g de produit brut (Rendement = 92%).
RMN H : 0.98(s, 3H) 1.65(t, 2H); 2.1-2.7(rn, 7H); 3.50(s, 2H); 3.87(s, 4H); 4.1(s, 2H); 7.3(m, 7H);7.75(d, 2H).
d. l-benzvl-3.3-diméthvlpipéridin-4-dioxolane fXN> Dans un ballon on solubilise le l-benzyl-3-méthyl-3- paratoluènsulfonylméthylpipéridino-4-dioxolane (XVT) (70 g-0,162 M) dans 800 ml de DMSO, on ajoute le borohydrure de sodium (19 g-0,486 M) par petites portions. Après la fin de l'addition on chauffe à 85*C et la réaction est suivie par CCM. Après refroidissement on ajoute de la soude à 15 % et on extrait. Le solvant est concentré sous vide, on obtient 39 g de produit brut (Rendement brut = 92%). R RMMΝN*HH :: 00..9988((ss,, 66HH));; 1.8(t, 2H); 2.22(s, 2H); 2.5(t, 2H); 3.47(s, 2H); 3.93(s, 4H); 7.31(m, 5H).
e. l-beπzvl-3.3-diméthvl-4-pipéridone (XTÏlc)
Dans un ballon le l-benzyl-3,3-diméthylpipéridino-4-dioxolane (XV) (43 g-
0,165 M) dans l'acide chlorhydrique (6N) (500 ml) et l'acétone (500 ml) est porté au reflux pendant 12 heures. Le milieu réactionnel est concentré sous vide, neutralisé avec du carbonate de sodium et extrait avec de l'éther.
La phase organique est séchée sur sulfate de sodium puis concentrée sous vide. Le produit est chromatographie sur colonne de silice (éluant cyclohexane : acétate d'éthyle 97,5 : 2,5). On obtient 23g de produit huileux (Rendement = 64%).
RMN^ : l.l(s, 6H); 2.35(s, 2H); 2.45-2.7(m, 4H); 3.5(s, 2H); 7.28(m, 5H).
Préparation du 3-méthylpipéridin-4-acétate d'éthyle Composé π .{ m = 1, Q = Ql, R4 ,R5 ,R6 = H, R3 = CH3> R9 = OC2H5}. A - Par l'intermédiaire des dérivés benzyliques éthyléniques Xlla (O = Q2), Xllb
(Q = Q3), ou/et XIIc (O = Q3)
Dans un autoclave, les chlorhydrates du Xlla (Q = Q2), Xllb (Q = Q3), ou/et XIIc
(Q = Q3); (m = 1, R4 ,R5 ,R6 = H, R3 = CH3> R9 = OC2H5) (30,1 g-0,1 M), 2 g de Pd/C à 10% et 150 ml d'éthanol absolu, sont soumis à une pression d'hydrogène de 70 bar et chauffés à 60 *C. La réaction est suivie par CCM et CG-MS. Le catalyseur est filtré, le solvant est évaporé, le solide obtenu est neutralisé par
Na2CÔ3 et le produit est extrait au CH2CI2 puis distillé.
Eb 9 mmHg = 112-114 *C. RMNlH : 0.9 (d,3H); 1.15 (t,3H); 1.56- (s,NH); 1.3-3.2 (m,9H); 4.15 (q,2H).
B - Par l'intermédiaire de la lutidine
1. Préparation du 3-méthvl-4-pvridineacétate d'éthvle (XX) Dans un réacteur sous atmosphère d'azote on charge 931 ml de butyllithium (1,6 M) en solution dans l'hexane. On refroidit la solution à -60 *C (acétone-carboglace). On additionne lentement sous agitation 229 ml de diisopropylamine à -60 *C et on laisse 30 minutes à cette température.
Puis on ajoute 80 g de 3,4-lutidine préalablement dissoute dans 1000 ml de tétrahydrorurane anhydre en maintenant la température à -60 *C (± 2 *C). En fin d'addition on agite 30 minutes à cette température, puis on ajoute ensuite 219 ml de diéthyl carbonate en solution dans 1000 ml de tétrahydrorurane anhydre sous bonne agitation. En fin d'addition on laisse sous agitation 30 minutes à -60 *C, on laisse remonter la température pendant 2 heures sous agitation. Au milieu réactionnel on ajoute 1500 ml de toluène et 150 ml d'une solution saturée de sulfate de sodium. On agite jusqu'à dissolution de la majeure partie du précipité . On sèche sur MgSO on filtre et on évapore à sec. Le résidu est repris dans 500 ml d'éther et extrait par une solution normale d'acide chlorhydrique. La phase aqueuse est lavée 3 fois par 300 ml d'éther puis neutralisée par une solution aqueuse d'ammoniaque en présence de 500 ml de dichlorométhane. La phase aqueuse est à nouveau extraite 2 fois par 300 ml de dichlorométhane. Les extraits sont réunis, séchés sur MgSθ4 puis filtrés. Après évaporation du solvant, le composé est distillé sous 2,5 mmHg. On obtient 112 g de produit brut qui est distillé sous vide réduit (Eb 2,5 mmHg = 104-106*Q (Rendement : 83,7 %) RMN1H : 1,25 (t, 3H); 2,3 (s, 3H); 3,6 (s, 2H), 4,2 (q, 9H); 7,15 (d, 1H); 8,4 (m, 2H)
2. Réduction du 3-méthyl-4-pyridineacétate d'éthyle (XX) Dans un autoclave, le chlorhydrate du 3-méthyl-4-pyridineacétate d'éthyle (XX) (50 g, 0,23 mole), 75 ml d'eau, 75 ml d'éthanol, 0,75 ml d'acide chlorhydrique concentré (37%) et le catalyseur, sont soumis à une pression d'hydrogène de l'ordre de 70 bar à la température ambiante. La réaction est suivie par CCM. Avec le Ptθ2 comme catalyseur, la réaction se fait en 12 heures; par contre avec Pd/C (10%) elle demande 48 heures. I_e catalyseur est filtré et le solvant est évaporé. Le solide obtenu est repris dans 150 ml d'eau. La phase aqueuse est neutralisée par une solution saturée de NaOH et le produit est extrait par 300 ml d'éther. On répète 2 fois l'extraction à l'éther (2x150 ml) après avoir saturé la phase aqueuse par du NaCl. Les extraits sont réunis, séchés sur MgSO filtrés et concentrés à sec. L'huile résiduelle est distillée sous vide réduit (Eb 9mmHg = 112-114#C)
Réaction de Wittig-Homer entre la l-benzvl-3-méthvl-4-pipéridone et le phosphonoacétate de triéthvle : Préparation des éthyléniques XITa. XTIb. XJJς al 2 équivalents de NaH à température ambiante Dans un tricol de 100 ml, le phosphonoacétate de triethyle (7.95 g-0,035 M) est ajouté goutte à goutte sur une suspension d'hydrure de sodium (1.47 g-0,60 M) dans 20 ml de toluène refroidi à 16 *C. Tout au long de l'addition la température est maintenue en dessous de 20 *C. Le milieu réactionnel est laissé à la température ambiante pendant une 'heure; puis la l-benzyl-3-méthylpipéridone (6 g-0.029 M) dans 20 ml de toluène est ajoutée goutte à goutte, en maintenant la température au dessous de 20 *C. Après la fin de l'addition, le milieu réactionnel est laissé sous agitation à la température ambiante. La réaction est suivie par CCM jusqu'à disparition du produit de départ. On refroidit et on neutralise avec de la glace. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous vide. L'huile obtenue est chromatographiée sur Silice (éluant AcOEt / Cyclohexane / Et3N : 5 / 95 / 0.2).
b) 2 équivalents de NaH à 70*C On procède de la même façon qu'en a), mais après la fin de l'addition de la 1- benzyl-3-méthyl-4-pipéridone, on chauffe à 70 *C.
cU équivalent de NaH à 70*C
On procède de la même façon qu'en b).
RMN iH : XHa Cis : 1.12 (d,3H); 1.16 (t,3H);l.5-3.2 (m,7H); 3.-*5 (s,2H); 4.10(q,2H) 5.57 (s,lH); 7.30 (m,5H). Xïïa Trans : 1.05 (d,3H); 1.25 (t,3H); 1.8-2.85 (m,7H); 3.48 (s,2H); 4.10 (q,2H)
5.61 (s,lH); 7.30 (m,5H). XHb : 1,23 (t,3H); 1.61 (s,3H); 2.2 (m,CH2); 2.51 (m,2H); 2.88 (s,CH2) 3.02 (S.CH2CO); 3.56 (s,CH2Ar); 4.10 (q,2H); 7.30 (m,5H).
Xπc : l(d,3H); l,23(t,3H); 2.1-2.7 (m,3H); 3 (m,4H); 3.55 (s,2H); 4.12
(q,2H); 5.51 (t,lH); 7.30 (m,5H).
Préparation du 3-trifluorométhvl-4-fluorodiphénvlméthanol Composé VII .{Ri = 4-F, R2 = 3-CF3}.
Le magnésium (3.2 g-0,133 M) est couvert avec de l'éther anhydre, on ajoute quelques gouttes du 3-trifluorométhylbromobenzène et on initie la réaction avec un cristal d'iode, puis on ajoute goutte à goutte la solution du fluorobenzaldéhyde (30 g-0,133 M) dans 60 ml d'éther, la température monte jusqu'au reflux de l'éther. Après la fin d'addition, on laisse 3 heures au reflux. On refroidit, on neutralise avec de l'acide chlorhydrique dilué et on extrait avec de l'éther. On obtient 24.25 g d'huile brute qui sera utilisée telle quelle. (Rendement = 99%). RMNiH : 2.57 (s, OH); 5.80 (s, 1H); 6.85-7.75 (m, 8H).
Préparation du l-[4.4'-difluorodiphénylméthoxy]-4-chlorobutane Composé π .{Ri = R2 = 4-F, A = (CH2)n, n = 4}. Dans ' un ballon surmonté d'un Dean Stark, le mélange de 4,4'- difluorodiphénylméthanol (22 g-0,1 M), de chlorobutanol (11.9 g-0,11 M), de APTS (1 g) et 150 ml de benzène, est porté au reflux. Une fois le volume d'eau (1.8 ml) isolé, on refroidit, on ajoute de l'eau et on extrait. On obtient 30 g d'huile. (Rendement = 96 %
RMN H : 1.70-1.95 (m,4H); 3.30-3.60 (m,4H); 5.28 (s, 1H); 6.80-7.40 (m, 8H)
Sont résumés dans le tableau 3 les voies d'accès, la nature des sels ainsi que les points de fusion des composés 1 à 72 préparés selon l'invention.
Tableau 3 : Caractéristiques phvsico-chimiques et méthodes de préparation
Tableau 3 (Suite)
Tableau 3 (Suite)
Tableau 3 (Suite)
Tableau 3 (Suite)
Les structures des exemples 1 à 72 selon l'invention (voir tableau 4) et des intermédiaires de synthèse ont été confirmées grâce à l'étude de leurs spectres de RMN effectués sur un spectromètre à transformée de Fourrier Hitachi 1500 FT. Les déplacements chimiques sont mesurés en ppm.
Tableau 4 : Spectres de RMN 1 H
Etudes Pharmacologiques
1) Animaux utilisés :
Les animaux utilisés sont des souris de souche NMRI et des rats Wistar d'origine
IFA-CREDO (Les Oncins France).
Les conditions d'hébergement sont les suivantes : lumière artificielle 12/12 en cycle non inversé, température des animaleries 22 *C ± 2, hygrométrie 55 ± 15%. Les ammaux reçoivent de l'aliment UAR A 04C10, de l'eau du robinet "ad libitum" et subissent une période d'acclimatation de 6 jours avant les études.
2/ Dose létale 50 approchée selon la méthode de Lorke (Archives of Toxicology 54 : 275-287 1983) Le produit testé est administré à 3 groupes de trois souris aux doses de 5, 50 et 500 mg.Kg-! par voie intrapéritonéale ou par voie orale. Le nombre d'animaux morts est relevé 24 heures après administration. Une méthode de calcul informatisée permet de déterminer 4 nouvelles doses administrées à 4 groupes de 1 souris. Le nombre d'animaux morts est également relevé après ce dernier traitement et permet le calcul de la DL50 approchée.
Les dérivés substitués d'hétérocycles azotés de l'invention présentent des DL50 de 100 à 300 mg.Kg~l après administration intrapéritonéale et des DL50 supérieures à 500 mg.Kg-! après administration orale.
3/ Motilité spontanée (Arch. int. Pharmacodyn. 158 : 212-221, 1965)
Les animaux sont placés dans des boîtes en plexiglas transparentes qui sont introduites dans l'actimétre 30 minutes après traitement par voie intra-péritonéale, 60 minutes après administration par voie orale. L'activité des animaux est objectivée par le nombre de passage à travers deux faisceaux lumineux placés perpendiculairement. Ces passages sont enregistrés par des compteurs et le nombre des passages est noté 30 minutes et 60 minutes après l'introduction des boîtes en plexiglas dans l'actimétre. L'activité des animaux traités est comparée à celle d'un groupe témoin. Les dérivés substitués d'hétérocycles azotés de l'invention ont une activité modérée sur la motilité spontanée de la souris. Toutefois les produits des exemples 33 à 41 augmentent significativement cette motilité à partir de la dose de 4 mg.Kg-! I.P. ou P.O. Cet effet est dose dépendant.
4/ Sommeil Barbital (J. Pharmacol. (Paris) 13 : 241-252, 1982)
Les animaux sont traités puis selon la voie utilisée reçoivent 30 ou 60 minutes plus tard une dose de 200 mg.Kg~l I.P. de barbital, le groupe témoin reçoit de l'eau distillée, un groupe contrôle reçoit de la caféine 8 mg.Kg~l IP, un autre groupe témoin du diazépam 1 mg.Kg~l. Le temps d'endormissement et la durée du sommeil de chaque souris sont relevés individuellement. Les animaux traités sont comparés au groupe témoin. Les dérivés substitués d'hétérocycles azotés de l'invention sont peu ou pas actifs sur le sommeil induit par le barbital chez la souris, toutefois les produits des exemples 33 à 41 diminuent le sommeil barbital à partir de la dose de 4 mg.Kg-* IP ou PO et ceci de façon dose dépendante. 5/ Potentialisation de la toxicité de la yohimbine (Brit. J. Pharmacol. 21 : 51-66, 1963)
Les animaux sont traités par le produit à tester administré par voie intra¬ péritonéale ou par voie orale et reçoivent 30 ou 45 minutes plus tard une dose de yohimbine de 25 mg.Kg- I.P. Le nombre d'animaux morts est relevé 24 h après dans chaque groupe traité et comparé à la mortalité d'un groupe témoin traité à l'eau distillée.
Les dérivés substitués d'hétérocycles azotés de l'invention augmentent la toxicité de la yohimbine dès la dose de 4 mg.Kg-! administrée par voie intra-péritonéale ou par voie orale.
6/ Antagonisme de l'hypothermie et de la ptôse palpébrale induite par la réserpine (J. Pharmacol. 8 : 333-350, 1977)
Les animaux sont traités par les produits à tester 60 minutes avant l'administration d'une dose de 2 mg.Kg-! de réserpine. Aux temps 4, 4.5, 5, 53 et
6 heures après administration de la réserpine, la ptôse palpébrale est cotée de 0 à 4 pour chaque oeil et la température rectale est relevée. Un groupe témoin traité à l'eau distillée et un groupe contrôle traité avec 20 mg.Kg~l de Désipramine sont utilisés à chaque étude. Les dérivés substitués d'hétérocycles azotés de l'invention d minuent l'hypothermie induite par la réserpine dès la dose de 4 mg.Kg-! et diminuent la ptôse palpébrale dès la dose de 8 mg.Kg~l.
7/ Antagonisme de l'hypothermie induite par l'apomorphine 16 mg.Kg~"l (J. Pharmacol. 14 : 93-97, 1983)
Le produit étudié est administré par voie intra-péritonéale ou par voie orale 30 minutes ou 60 minutes avant l'injection intra-péritonéale d'une dose de 16 mg.Kg-l d'apomorphine, 20 minutes après cette administration les stéréotypies sont cotées de 0 à 3 et les redressements de 0 à 1, 10 minutes après cette cotation les températures rectales sont relevées. Les résultats des groupes traités sont comparés à un groupe témoin recevant de l'eau distillée. La Désipramine 20 mg.Kg~l I.P. est utilisée comme standard ÛL .éférence.
Les dérivés substitués d'hétérocycles azotés de l'invention antagonisent l'hypothermie induite par l'apomorphine dès la dose de 4 mg.Kg- administrée par voie intra-péritonéale ou par voie orale. 8/ Potentialisation des effets de la L-Dopa (N.Y. Acad. Sciences 107 : 1068 1963) Les animaux sont traités avec le produit étudié administré par voie orale, 30 minutes plus tard, ils reçoivent 150 mg.Kg-! I.P. de la L-Dopa. 30 minutes après cette injection, salivation, agitation et agressivité sont cotées de 1 à 3. Les résultats obtenus chez les animaux traités sont alors comparés à ceux observés chez les animaux témoins qui ont reçu de l'eau distillée. Les dérivés substitués d'hétérocycles azotés de l'invention potentialisent les effets de la L-Dopa dès la dose de 8 mg.Kg~l.
9/ Stéréotypies (J. Pharmacol, 3 : 235-238, 1972)
Les animaux sont traités par voie intra-péritonéale ou par voie orale puis 30 ou 60 minutes après ce traitement, les stéréotypies sont cotées de 0 à 3, toutes les 10 minutes pendant 2h30, par l'étude de l'intensité des reniflements, des mâchonnements, des léchages etc.... Les résultats sont comparés à ceux d'un groupe témoin recevant de l'eau distillée.
Les dérivés substitués d'hétérocycles azotés de l'invention induisent des stéréotypies à partir de la dose de 30 mg.Kg~l administrée par voie intra¬ péritonéale ou par voie orale.
10/ Toxicité de groupe (J. Pharmacol. 87 : 214-217)
Les animaux sont traités par le produit à tester puis placés par 10 dans une petite cage en plexiglas. La mortalité est relevée 24 heures après traitement. Les dérivés substitués d'hétérocycles azotés de l'invention ne provoquent pas de toxicité de groupe même lorsque administrés à une dose correspondant au 1/3 de la DL 50 approchée.
11/ Test de la nage forcée (Nature 266 : 730-732, 1977)
Les animaux sont traités par voie intra-péritonéale ou par voie orale 30 ou 60 minutes avant le test. Les animaux sont placés dans un cristallisoir rempli d'eau et le temps pendant lequel ils restent immobiles est chronométré. Le temps d'immobilité est ensuite comparé à celui du groupe témoin traité avec de l'eau distillée, l'Imipramine 25 mg.Kg"! I.P. est utilisée comme produit de référence. Les produits potentiellement antidépresseurs diminuent le temps d'immobilité des souris ainsi immergées. Les dérivés substitués d'hétérocycles azotés de l'invention diminuent le temps d'immobilité des animaux dès la dose de 4 mg.Kg-! administrée par voie intra¬ péritonéale ou par voie orale.
12/ Test de suspension caudale de la souris (Psychopharmacology 85 : 367-370 1985)
Les animaux sont traités par le produit étudié par voie intra-péritonéale ou par voie orale 30 ou 60 minutes avant le test. Les animaux sont ensuite suspendus par la queue et leur temps d'immobilité est enregistré automatiquement par un système informatique. Les temps d'immobilité sont ensuite comparés à ceux d'un groupe témoin traité à l'eau distillée.
L'Imipramine 25 mg.Kg~l est utilisée comme produit de référence. Les produits potentiellement antidépresseurs diminuent le temps d'immobilité des souris.
Les dérivés substitués d'hétérocycles azotés de l'invention diminuent de façon dose dépendante le temps d'immobilité dès la dose de 0,5 mg.Kg--*- administrée par voie intra-péritonéale.
13/ Inhibition de la recapture de la dopamine Préparation membraπaire 13 à 15 g de striatum de porc frais sont homogénéisés dans 200 ml de tampon Tris
50 mM, et 120 mM de NaCl à pH = 7,4.
Le mélange est centrifugé et, le culot est recueilli et congelé 24 heures à -80#C.
Après décongélation, le culot est repris dans le même tampon puis centrifugé. Les protéines sont dosées. Mesures et détermination du Ki
Le produit à essayer est dissout dans le DMSO. Les membranes (0,8 mg ml) sont mises à incuber à 4*C, 90 min en présence et en l'absence de produit et des substances de référence. Après filtration et lavage les filtres sont mis en contact avec un scintillant et, la radioactivité est mesurée. Le Ki est déterminé grâce au programme INPLMOT4 de graphpad. Le non spécifique est déterminé avec 10~5 M de GBR 12909.
14/ Inhibition de la recapture de la noradrénaline Préparation membranaire Les membranes sont préparées comme précédemment. Le tampon Tris 50mM, 300 mM NaCl, 5 nM KC1, pH = 7,4 est utilisé dans ce cas.
Mesures et détermination du Ki Le mode opératoire suivi est identique à celui utilisé pour les sites de recapture de la dopamine. Deux incubations sont réalisées en présence d'antiprotéases, l'une pendant 360 min à 4'C, l'autre pendant 90 min à 4*C. La fixation non spécifique est déterminée avec 10-5 M de Désipramine. Les IC50 obtenues dans ces deux conditions sont identiques. Les résultats sont traités comme dans l'essai précédent.
15/ Inhibition de la recapture de la sérotonine Préparation membranaire
Les membranes de cortex sont préparées comme précédemment. Le tampon Tris
50 mM, 120 mM NaCl, 5 nM KC1, pH = 7,4 est utilisé dans ce cas. Mesures et détermination du Ki
Le mode opératoire suivi est identique à celui utilisé pour les sites de recapture de la dopamine et de la noradrénaline.
L'incubation est réalisée à 22*C pendant 1 heure. La fixation non spécifique est déterminée avec 10-5 M de Fluoxétine. Les résultats sont traités comme dans l'essai précédent.
Les radio-ligands spécifiques, les produits de référence et les conditions opératoires utilisés sont résumés dans le tableau 5
Résultats :
Les composés préférés de l'invention ont une affinité nanomolaire sur les sites de recapture de la noradrénaline, de la dopamine et de la sérotonine. Tableau 5 : Receptorologie

Claims

Revendications
1. Dérivés d'hétérocycles azotés substitués de formule générale (I)
dans laquelle :
- Ri et R2 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle en Cι-Q>, un groupe alcoxy en Cχ-C6 ou un groupement trifluorométhyle.
- m est un entier compris entre 0 et 2,
- A est une chaîne alkylène en C2-C8, ou une chaîne alkénylène C2-C8 _ le motif hέtérocyclique de formule générale Q
dans laquelle
- R^ représente
. un motif -OZχ dans lequel Z\ représente l'hydrogène, un alkyle en Cι~ C12, un cycloalkyle en C3-C7, un alkyle en -C12, substitué par une ou plusieurs fonctions alcool éventuellement estérifiées, un alkyle en - C12 substitué par un groupe -N(Ra Rb) dans lequel Ra et Rb, indépendamment l'un de l'autre représentent l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4 ou bien Ra et Rb, ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, forment un hétérocycle de 5 à 7 chaînons comportant éventuellement un second hétéroatome. . un motif -OM dans lequel M est un cation alcalin, alcalino-terreux ou un ammonium. . un motif -N(Z2 Z3) dans lequel Z2 et Z3, indépendamment l'un de l'autre représentent un atome d'hydrogène, un alkyle en C1-C12, un cycloalkyle en C3-
C7, un alkyle en Ci -Cl 2 substitué par un groupe -N(Ra Rb) dans lequel Ra et Rb sont tels que définis ci-dessus; un alkyle en C1-C12, substitué par une ou plusieurs fonctions alcool éventuellement estérifiées ou bien Z2 et Z3 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, forment un hétérocycle de 5 à 7 chaînons comportant éventuellement un second hétéroatome, représente l'un des groupes Ql à Q4 définis ci-après :
Ql lorsque R^ et R& sont des atomes d'hydrogène,
Q2 lorsque R^ et R forment une double liaison
r-53
Q^ lorsque R^ et R" forment une double liaison et R^ représente l'hydrogène
et, Q4 lorsque R^ et R4- forment une double liaison intracyclique et, R& représente l'hydrogène
et, dans chacun des groupes Ql à Q4, les radicaux R*-*, R4, R-5 et R^ , s'ils existent, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un alkyle en Ci- C8 ou bien les couples de radicaux R -R4, R-5-R6, et R -R-5 forment un cycle ou un hétérocycle de 5 à 7 chaînons, à la condition que :
- lorsque R--- et R" sont l'hydrogène ou le groupe méthyle, ou bien lorsque Ri est le groupe méthyle ou un atome de chlore et R-1- est l'hydrogène, A est le groupe (CH2)2, Q est Q1 ou Q2 dans lesquels R3, R4, R5, R6 sont chacun l'hydrogène, m est égal à 1, alors R^ n'est pas le groupe éthoxy ou hydroxy, et ,
- lorsque Ri et R2 sont chacun un atome de fluor en position 4, A est le groupe (CH2)2 Q est Ql dans lequel R3, R4, R5 et R6 sont chacun l'hydrogène, m est égal à 1, alors R^ n'est pas le groupe éthoxy, sous forme racemique ou optiquement pure et/ou d'isomères cis/trans, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
2. Dérivés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisés en ce que
- Ri et R2 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène,
- A est une chaîne alkylène contenant 3 à 6 atomes de carbone,
- m est un entier égal à 0 ou 1,
- Q représente Q*-- tel que défini dans la revendication 1 dans lequel R3, R4, BX, R? représentent un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle.
3. Dérivés de formule (I) selon les revendications 1 ou 2, caractérisés en ce que au moins l'un des substituants R3, R4, R**-* et R^ de l'hétérocycle Ql est différent des trois autres, lesdits dérivés étant sous la forme d'isomères cis ou trans.
4. Dérivés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisés en ce que :
- A est une chaîne alkylène contenant 3 à 6 atomes de carbone,
- m est un entier égal à 0 ou 1,
- Q représente Q ) tel que défini dans la revendication 1 dans lequel au moins l'un des substituants R3, R4, R-5, R6 est différent des trois autres, lesdits dérivés étant sous la forme d'isomères cis ou trans.
5. Dérivés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisés en ce que
- Ri et R2 représentent indépendamment un hydrogène ou un atome de fluor, en position 2 ou 4, - A est une chaine alkylène contenant 3 à 5 atomes de carbone, - m est égal à 1,
- Q représente Ql,
- R4, R^, R6 représentent un atome d'hydrogène,
- R3 est un hydrogène, un groupement méthyle ou éthyle, - R^ est un motif éthoxy ou hydroxy.
6. Dérivés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisés en ce que :
- Ri et R2, indépendamment l'un de l'autre représentent un hydrogène ou un atome de fluor, en position 2 ou 4, - A est une chaine alkylène contenant 3 à 5 atomes de carbone,
- m est égal à 1,
- Q représente Q-*-,
- R5, R6 représentent un atome d'hydrogène,
- R3 et R4 identiques ou différents, représentent un groupement méthyle ou éthyle,
- R^ est un motif éthoxy ou hydroxy .
7. Dérivés de formule (I) selon la revendication 5, caractérisés en ce que :
- R et R2, indépendamment l'un de l'autre représentent un hydrogène ou un atome de fluor, en position 2 ou 4,
- A est une chaine alkylène contenant 3 à 5 atomes de carbone,
- m est égal à 1,
- l'hétérocycle Q représente Q*-*,
- R3, R4, R^, R6 représentent un atome d'hydrogène, - R^ est un motif éthoxy ou hydroxy •
8. Dérivés selon la revendication 5, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi les composés ci-après :
-{l-[l-((4,4'-difluorodiphényI)méthoxy)-4-butyl]-3-méthyl}pipéridino-4- acétate d'éthyle -{l-[l-((4,2'-difluorodiρhényl)méthoxy)-4-butyl]-3-méthyl}pipéridino-4- acétate d'éthyle -{l-[l-((4,4'-difluorodiphényl)méthoxy)-3-propyl]-3-méthyl}pipéridino-4- acétate d'éthyle -{l-[l-((4,4'-difluorodiphényl)méthoxy)-3-propyl]}pipéridino-4-acétate d'éthyle -{l-[l-((4,2'-difluorodiphényl)méthoxy)-3-propyl]-3-méthyl}pipéridino-4- acétate d'éthyle -{l-[l-(diphényl)méthoxy)-5-pentyl]-3-méthyl}pipéridino-4-acétate d'éthyle -{l-[l-(4,4'-difluorodiphényl)méthoxy)-5-pentyl]-3-méthyl}pipéridino-4- acétate d'éthyle -{l-[l-((4-fluorodiphényl)méthoxy)-3-propyl]-3-méthyl}pipéridino-4- acétate d'éthyle -{l-[l-((4-fluorodiphényl)méthoxy)-4-butyl]-3-méthyl}pipéridino-4-acétate d'éthyle -{l-[l-((4-fluorodiphényl)méthoxy)-5-pentyl]-3-méthyl}pipéridino-4-acétate d'éthyle -{l-[l-((4,4'-difluorodiphényl)méthoxy)-4-butyl]-3,3-diméthyl}pipéridino- 4-acétate d'éthyle
-Acide {l-[l-((4,4'-difluorodiphényl)méthoxy)-4-butyl]-3- méthyl}pipéridino-4-acétique -Acide {l-[l-((4,4'-difluorodiphényl)méthoxy)-4-butyl]-3,3- diméthyl}pipéridino-4-acétique sous forme racemique ou optiquement pure et/ou d'isomères cis/trans.
9. Dérivés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisés en ce que :
- Q est Ql OU Q2 tels que définis dans la revendication 1, dans lesquels l'un au moins des radicaux R3, R4 , R-5 et R6, est différent de l'hydrogène, - A est le groupe (CH^-
10. Composés de formule (II)
dans laquelle - Q est Q1
- m est égal à 1
- R3 est un groupe méthyle
- R4 est l'hydrogène ou un groupe méthyle
- R-5 et R6 sont l'hydrogène
- R^ est un groupe éthoxy, sous forme racemique ou optiquement pure et/ou d'isomères cis/trans.
11. La l-benzyl-3,3-diméthyl-4-pipéridone de formule (XIIIc)
(XIIIc)
12. Composés de formule générale (XII)
dans laquelle
- m est un entier compris entre 0 et 2,
- Q est Ql, Q2, Q3 OU Q4 dans lesquels l'un au moins des substituants R3, R4, R^ et R6 , s'il existe, est différent de l'hydrogène,
- R^ représente
. un motif -OZi dans lequel Zi représente l'hydrogène, uis alkyle en C\- C12, un cycloalkyle en C3-C7, un alkyle en C1-C12, substitué par une ou plusieurs fonctions alcool éventuellement estérifiées, un alkyle en Ci- C12 substitué par un groupe -N(Ra Rb) dans lequel Ra et Rb, indépendamment l'un de l'autre représentent l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4 ou bien Ra et Rb, ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, forment un hétérocycle de 5 à 7 chaînons comportant éventuellement un second hétéroatome. . un motif -OM dans lequel M est un cation alcalin, alcalino-terreux ou un ammonium. . un motif -N(Z2 Z3) dans lequel Z2 et Z3, indépendamment l'un de l'autre représentent un atome d'hydrogène, un alkyle en .-C12, un cycloalkyle en C3-C7, un alkyle en C1-C12 substitué par un groupe -N(Ra Rb) dans lequel Ra et Rb sont tels que définis ci-dessus; un alkyle en C1-C12, substitué par une ou plusieurs fonctions alcool éventuellement estérifiées ou bien Z2 et Z3 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, forment un hétérocycle de 5 à 7 chaînons comportant éventuellement un second hétéroatome, sous forme racemique ou optiquement pure et/ou d'isomères cis/trans.
13. Composés de formule (XII) selon la revendication 12, dans laquelle :
- m est égal à 1,
- Q est Ql avec R3 est un groupement méthyle, R4 représente un groupement méthyle ou un atome d'hydrogène, R**> et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène,
- R^ est un groupement éthoxy.
14. Utilisation des dérivés d'hétérocycles azotés substitués de formule (I)
dans laquelle :
- Ri et R2 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle en C1-C , un groupe alcoxy en Ci-Cô ou un groupement trifluorométhyle.
- m est un entier compris entre 0 et 2,
- A est une chaîne alkylène en C2-C8, ou une chaîne alkénylène C2-C8
- le motif hétérocyclique de formule générale Q dans laquelle : - R^ représente
. un motif -OZl dans lequel Zi représente l'hydrogène, un alkyle en Ci~ C 2, un cycloalkyle en C3-C7, an alkyle en -C12, substitué par une ou plusieurs fonctions alcool éventuellement estérifiées, un alkyle en C\- C12 substitué par un groupe -N(Ra Rb) dans lequel Ra et Rb, indépendamment l'un de l'autre représentent l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4 ou bien Ra et Rb, ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, forment un hétérocycle de 5 à 7 chaînons comportant éventuellement un second hétéroatome. . un motif -OM dans lequel M est un cation alcalin, alcalino-terreux ou un ammonium. . un motif -N(Z2 Z3) dans lequel Z2 et Z3, indépendamment l'un de l'autre représentent un atome d'hydrogène, un alkyle en Ci -Cl 2, un cycloalkyle en C3- C7, un alkyle en C1-C12 substitué par un groupe -N(Ra Rb) dans lequel Ra et Rb sont tels que définis ci-dessus; un alkyle en C1-C12, substitué par une ou plusieurs fonctions alcool éventuellement estérifiées ou bien Z2 et Z3 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, forment un hétérocycle de 5 à 7 chaînons comportant éventuellement un second hétéroatome représente l'un des groupes Ql à Q4 définis ci-après : Ql lorsque R^ et R^ sont des atomes d'hydrogène,
Q2 lorsque R^ et R& forment une double liaison
Q3 lorsque R^ et R^ forment une double liaison et R*-* représente l'hydrogène
et, Q4 lorsque R et R4- forment une double liaison intracyclique et, R° représente l'hydrogène
et, dans chacun des groupes Q à Q4, les radicaux R3, R4, R-5 et R^ , s'ils existent, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un alkyle en Cι~ Cδ ou bien les couples de radicaux R -R4, R-5-R6, et R3-R*5 forment un cycle ou un hétérocycle de 5 à 7 chaînons, sous forme racemique ou optiquement pure et/ou d'isomères cis/trans, pour la préparation de médicaments à activité psychotrope, en particulier antidépressive.
15. Compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles renferment une quantité efficace d'au moins un des dérivés substitués d'hétérocycles azotés, selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, en association avec un véhicule pharmaceutique.
16. Compositions selon la revendication 15, caractérisées en ce qu'elles sont sous une forme appropriée pour administration par voie orale, rectale, nasale, transdermique, injectable.
17. Compositions selon la revendication 15, caractérisées en ce qu'elles sont sous la forme de tablettes, comprimés, gélules, capsules, gouttes, pilules, liposomes et qu'elles renferment de 1 à 100 mg de principe actif par unité de prise.
18. Compositions selon la revendication 15, caractérisées en ce qu'elles sont sous la forme de solutions injectables, ces solutions contenant avantageusement, par unité de prise, de 1 à 50 mg d'un dérivé substitué d'hetérocycle azoté selon l'une quelconque des revendications de 1 à 9.
19. Réactif biologique, caractérisé en ce qu'il est élaboré à partir d'un dérivé substitué d'hetérocycle azoté selon l'une quelconque des revendications 1 à 9.
20. Produits issus du métabolisme animal ou humain d'un dérivé substitué d'hetérocycle azoté selon l'une quelconque des revendications 1 à 9.
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