JPH02212472A - ジフエニルメトキシエチルピペリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は抗アレルギー作用及び抗喘息作用を有スるビス
（４−フルオロフェニル）メトキシエチルピペリジン誘
導体及びその塩に関する。

（従来の技術） 従来、抗喘息作用を有するゾフェニルメトキシエチルビ
ペリジン誘導体としては、例えば、特開昭６３−６８５
６４号公報明細書には抗ヒスタミン作用及び抗喘息作用
を有する化合物が記載されている。

（当該発明が解決しようとする原題） 新規かつ有用な抗アレルギー作用及び抗喘息作用を有す
る化合物は常に求められている。

本発明者等は、抗アレルギー作用及び抗喘息作用を有す
る誘導体の合成とその薬理活性について永年に亘〕鋭意
研究を行なった結果、新規なビス（４−フルオロフェニ
ル）メトキシエチルピペリジン誘導体が、優れた抗ヒス
タミン作用、抗アレルギー作用及び抗喘息作用を有し、
且つ、眠気などの副作用が少なく、さらに、合成が極め
て容易である事を見出し、本発明を完成した。

（発明の構成） 本発明の新規なビス（４−フルオロフェニル）メトキシ
エチルピペリジン誘導体は、 一般式 で表わされる化合物及びその薬理上許容し得る塩である
。

上記式中、Ｒけ水素原子、アルキル基、アリール基又は
アラルキル基を示し、ｎｔｉｏ又は１を示す。

前記一般式（１）において、 「アルキル基」とは、例えば、メチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、Ｓ−
ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、インペンチル、Ｓ−ペ
ンチル、ｔ−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソ
ヘキシルのような炭素数１乃至６個の直鎖状又は分枝鎖
状のアルキル基を示し、好適には炭素数１乃至４個のア
ルキル基である。

「アリール基」とは、置換基を１乃至３個有してもよい
炭素数６乃至１０個の芳香族炭化水素基を示し、例えば
、フェニル、ナフチルのような基を挙げることができ、
該置換基としては、弗素原子、塩素原子、臭素原子、沃
素原子のようなハロゲン原子（好適には弗素、塩素、臭
素）を挙げることができる。

「アラルキル基」とは例えば、フェニル又はす７チルの
ようなアリール基が１又は２個置換した低級アルキル基
を示し、例えば、ベンジル、フェネチル、−）フェニル
メチル、ナフチルメチル、ナフチルエチル及びシナ７チ
ルメチル基を挙げることができ、好適には、ベンジル、
ジフェニルメチルであシ、該アリール基は置換基を１乃
至３個有していてもよく、かかる置換基としては弗素、
塩素、臭素、沃素のようなハロゲン原子（好適には弗素
、塩素、臭素）を挙げることができる。

前記一般式（１）を有する化合物は、必要に応じて薬理
上許容し得る塩にすることができる。そのような塩とし
ては、好適には弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、
沃化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過
塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩、炭酸塩等の無機酸塩；メタ
ンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エ
タンスルホン酸塩のような低級アルキルスルホン酸塩、
ベンゼンスルホン酸塩ｓ　ｐ　−）ルエンスルホン酸塩
のようなアリールスルホン酸塩、７マール酸塩、コハク
酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等
の有機酸塩及びグルタミン酸塩、アスノ９ラギン酸塩の
ようなアミノ酸塩などの有機酸の酸付加塩又はナトリウ
ム塩、カリウム塩、リチウム塩、マグネシウム壇、カル
シウム塩、バリウム塩のようなカルゲン酸のアルカリ金
属塩基しくけアルカリ土類金属塩を挙げることができる
。

本願発明化合物（Ｉ）は、以下に記載する方法圧よって
製造することができる。

方法Ａ 上記反応式で表わされる方法Ａは、式（ＩＩ）で表わさ
れるハロゲン誘導体（ｘＶｉハロゲン原子、例えば塩素
原子である）と式（ＩＩＩ）で表わされるアミン（ｎ＝
０又は１であり、Ｒは前記と同じケトン又はメチルイソ
ブチルケトンのよ５なアセトン類溶媒中、塩基存在下に
還流させることから成る。

使用される塩基としては、通常、塩基として作用するも
のであれば特に限定はないが、好適には、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、屍酸水素ナトリウム、炭酸水素カリ
ウムのような無機塩基を挙げることができる。

ｎ＝１である式（■）の化合物の合成法は特開昭６３−
６８５６４号に記載されている。

ｘ＝０１である式（ＩＩ）の化合物はＡｎａｒｅ　Ｂｕ
Ｚａａ等により報告された方法（Ｊ　−Ｍｅｄｅ　Ｏｈ
ｅｍ、　ｓ　２３　ｔ　１４９（１９８０））によシ容
易に合成できる。

方法Ｂ 式（ＩＩ　（ｎ　＝　１である）の化合物の製造存在下
に、常温又は加熱下で水素加圧下に、接触水添すること
から成る。

原料化合物式（■）は以下に記載する方法によって製造
することができる。

式（Ｍ）のジエチルホスホノ酢酸アルキルエステルのナ
トリウムカル？アニオンと式（Ｖ）のベンズヒドリルオ
キシエチルピペリドンとをテトラヒドロフラン（Ｔｌ（
Ｆ）中、０℃で反応させることによシ得ることができる
。その一般的反応式は下記の通シである。

ｎ＝４ 上記反応式で表わされる方法Ｂは、式（〜）で表わされ
る相当するエチレン化合物を、例えばエタノール又はメ
タノールの様な第１級アルコール中、ノソラジウム炭素
又はラネーニッケルの方法０ （式中、Ｒ１は、前述したＲにおけるエステル形成基を
示す、） 上記反応式で表わされる方法Ｃは、式（■）で表わされ
るカルゲン酸誘導体（ｎ　＝　０　又は１である。）を
例えば、ジアゾメタンのようなジアゾアルカンと反応さ
せるか、あるいはメタノール−塩酸、エタノール−硫酸
のような酸の存在下でアルコールと反応させるなどの常
法によるエステル化により目的物（Ｉａ）を得ることか
ら成る。

なお、エステル化合物（Ｉａ）は、通常のエステル交換
反応によっても製造することができる。

又、式（Ｉａ）で表わされるエステル誘導体（ｎ＝０又
Ｆｉｌである。）をアルカリ加水分解によ９式（■）の
カルピン酸誘導体を得ることができる。

以上の方法によって得られる目的化合物（１）は、常法
に従って反応混合物を処理することだ得ることができ、
得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶
（再沈殿又はクロマトグラフィー等によって更［＄１１
製できる。

（発明の効果） 本発明の新規なビス（４−フルオロフェニル）メトキシ
エチルピペリジン誘導体は、抗ヒスタミン作用及び抗セ
ロトニン作用、しかも優れた抗アレルギー作用及び抗喘
息作用を有し、且つ、毒性もないので、アレルギー疾患
又は喘息の治療剤として有用でおる。

本発明の化合物（１）の投与形態としては、例えば、錠
剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等に
よる経口投与又は注射剤、噴霧剤、点眼剤、貼付剤若し
くは坐剤等による非経ロ・投与を挙げることができる。

これらの製剤は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安
定剤、矯味矯臭剤等の添加剤を用いて周知の方法で製造
される。その使用量は症状、年齢等にょシ異なるが、１
日０．１〜５０岬を成人に対して、１日１回又は数回に
分けて投与することができる。

以下に、実施例、参考例及び試験例を挙げて本発明を更
に具体的に説明する。

実施例　１ （収率７１慢）を得た。

ＮＭＲスペクトルδｔ　ｐｐｍ　（０”１４）　”１．
２５（３Ｈ，ｔ、）、１．７〜２．５（７Ｈ，ｍ）、２
．６２（２Ｈ，ｔ）、２．８８（２Ｈ，ｍ）、３．５７
（２Ｈ，ｔ）、４．１３（２Ｈ，ｑ）、５．３６（ＩＨ
，ａ）、７．００　（４Ｈ。

ｔ）、７．２８（４Ｈ，ａａ） 常法忙よシ蓚酸塩を合成した。

融点：　１４５−１４７℃（分解） 実施例　２ ４．４′−ジフルオロベンズヒドリルオキシ−２−クロ
ルエタン　１．４３ｆと４ソニペコチン酸エチル　１．
００Ｆとをメチルイソゾデルケトン１０１ＬｔＶｃ加え
、炭酸ナトリウム２．Ｏｆ及びヨウ化カリウム１０１１
ｖと共に５時間還流した。混合物を一過し、溶媒を留去
した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（３：１）で溶出して
油状の目的物１．４５　ｆメタノール４０１中に１０憾
ノぞラジウム炭素０．３ｆを加え、この中に１−〔２−
ビス（４−フルオロフェニル）メトキシエチルコピヘリ
ジン−４−イリｆン酢駿メチル５．４Ｆを加えた。室温
で接触還元し１時間攪拌した。触媒を炉去して油状の目
的物＜、４ｔＣ収率８１俤）を得た。

ＮＭＲスペクトルδ、　ｐｐｍ　（ｃＤＯｌ、）　：１
．５〜３．０　（６Ｈ、！＋１　）、２．５０（２Ｅ、
ｔ）、２．７２（２Ｈ，ｍ）、３．４０（ＩＨ，ｍ）、
３．９２（３Ｈ，ｓ）、４．１１（２Ｈ，ｔ）、５．４
８（ＩＨ，ｓ）、７．０（４Ｈ。

ｍ）、７．４（４Ｈ，ｍ） 常法によシマレイン酸塩を合成した。

融点：　１１２−１１４℃ 実施例　３ ｌ−（２−ビス（４−フルオロフェニル）メ）＊ジエチ
ルツー４−ピペリジン酢駿 メタノール７．７１中に１−〔２−ビス（４−フルオロ
フェニル）メトキシエチル〕−４−ピペリソン酢酸メチ
ル１ｔを溶かし、５チ水酸化ナトリウム２１を加え２時
間攪拌した。濃縮し酢酸エチルで抽出して得られる結晶
をエタノール−酢酸エチルから再結晶して目的物０．７
８ｆ（収率８１優）を得た。

融点：　１８１−１８３℃ ＩＲスペクトルｃｘ−’　（ＫＥｒ）　：　１７１４　
、１２２５実施例　４ ｌ−（２−ビス（４−フルオロフェニル）メトキシエチ
ルツー４−ピペリジンカルがン酸エチル　ｏ、ｓｒとナ
トリウムメトキサイｒｏ、ｘｓｒとをメタノール１５ゴ
に加え３時間還流した。溶媒を留去し、残留物に水を加
えｐＨ７に調整した。

酢酸エチルで抽出し得られた残留物をシリカゲルクロマ
トグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１：
１）で溶出して油状の目的物を得た。

ＮＭＲスペクトルδ、　ｐｐｍ　（ｃＤＯｌ、）　：１
．０〜２．３　（７Ｈ、ｍ　）、２．６３（２Ｈ，ｔ）
、２．８７（２Ｈ，ｍ）、ａ、５１２ａ、ｉ）、４．６
８（３Ｈ，ｓ）、７．０１（４Ｈ，ｔ）、７．２７（４
Ｈ，ｄｄ）常法によシ蓚酸塩を合成した。

融点：　１５３−１５５℃（分解） 参考例　１ ル 無水テトラヒドロ７ラン７０Ｍ中に窒素気流下５０僑水
素化ナトリウム　０．８７Ｆを加え、ジメチルホスホノ
酢酸メチル３．６ｔをテトラヒドロ７ラン１２ＩＩｊに
溶かした溶液を１０’Ｃで滴下した。次いで１−（２−
ビス（４−フルオロフェニル）メトキシエチル〕−４−
ピペリトン６．８ｔをテトラヒドロ７ラン７０−に溶か
した溶液を０℃で滴下した。室温で２時間攪拌した後、
溶媒を留去して氷水を加えた。ジクロルメタンで抽出し
て得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付
し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（２：１）で溶出して無
色油状物６．０４Ｆ（収率７６優）を得た。

ＮＭＲスペクトルδ、　ｐｐｍ（ＣＤＯＩ、）　：２．
３０（２Ｈ，ｔ）、２．６０（４Ｈ，ｍ）、２．９８　
（２Ｈ。

ｔ）、３．５７（２Ｈ，ｔ）、３．６８（３Ｈ，ｓ）、
５．３５（ＩＨ，ｓ）、５．６５（ＩＨ，ｇ）、７．０
０（４Ｈ，ｔ）、７．３０（ｔＨ，ａｄ） ＩＲスペクトルニー’　（ＣＨＣ！ｌ、）　：１７１０
．１６５５．１６０５ 参考例　２ ジエチル〕−４−ピペリドン ａ）４．４’−ジフルオロベンズヒドリルオキシー２−
クロルエタン１３．３３Ｆと４−ピペリドン塩酸塩　９
．２２ｔとをジメチルホルムアＺド２７０ｍ１Ｋ溶解し
、無水炭酸ナトリウム　１４．５ｆとヨウ化ナトリウム
０．５ｆとを追加して９５℃で２０時間攪拌した。反応
混合物を氷水中にあけベンゼンで抽出した。５チ塩酸で
抽出し、水層を１０係水酸化ナトリウムを加えてアルカ
リ性としてベンゼンで抽出した。得られた油状物をシリ
カゲルクロマトグラフィーに付し、２優エタノール−ク
ロロホルムで溶出して目的物　６．８６ｔ（収率４２チ
）を得た。

ＮＭＲスペクトルδ、　ｐｐｍ　（ＣＤＣＩ、）　：２
．４３（４Ｈ，ｔ）、２．８０（６Ｈ，ｍ）、３．６０
（２１（。

ｔ）、５．３５（ＩＨ，ｓ）、７．０２（４Ｈ，ｔ）、
７．２８（４Ｈ、ｄｄ　） ＩＲスペクトルｃｒＩＬ−’　（ＣＨＣＩ、）　：１７
１０．１６０５ ｂ）オギザリルクロライド　６．６３ｍ１をジクロルメ
タン１６０１Ｌｔに溶かし一６０℃に冷却し、ジメチル
スルホキサイド　１１．３１／をジクロルメタン３６１
１１７に溶かした液を滴下した。同温度で１−（２−ビ
ス（４−フルオロフェニル）メトキシエチル〕−４−ピ
ペリジツール　１１．５Ｆをジクロルメタン　１６０ｍ
ｊに溶かし追加した。１５分攪拌後トリエチルアミン４
６ゴを加えた後に室温にもどした。水を加え水層をジク
ロルメタンで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、溶媒を留
去して得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー
に付し、酢酸エチル−ジクロルメタン（１０：１）で溶
出して淡黄色油状物　１０．２３Ｆ（収率９１９Ｇ）を
得た。

参考例　３ メチルイソブチルケトン２００Ｅｊ中に４．４’−ジフ
ルオロベンズヒドリルオキシ−２−クロルエタン　１４
．１？、４−ヒドロキシピペリジン１０．１？、炭酸ナ
トリウム１２ｆ及びヨウ化ナトリウム　０，２ｆを加え
４時間加熱還流した。−過後、溶媒を留去して得られる
残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、エタノ
ール−ジクロルメタン（１０：１）で溶出して淡黄色油
状物１１．５ｔ（収率６６チ）を得た。

ＮＭＲスペクトルδｐ　ｐ−（ＣＤＯＩ、）　：１．７
３（４Ｈ，ｍ）、２．２５（２Ｈ，ｔ、、ａ）、２．６
５（２Ｈ，ｔ）、２．８８（２Ｈ，ｔ、）、３．５８（
２Ｈ，ｔ）、３．６９（ＩＨ，ｍ）、５．３６（ＩＨ，
ｓ）、７．０１（４Ｈ。

ｔ）、７．３０（４Ｈ，ｄａ） 試験例 効果 １、Ｍｏｔａ　（工ｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、ヱ、　６８１
−６９９（１９６４））の方法に従い、卵白アルブミン
に対するラットの抗血清（ｐａｐ、力価２５６倍）を作
成し、これを生理食塩水で４倍に希釈し、各群４匹の雄
性ＳＤラット（５週令）背部皮内に０．０５ｍＪ注射し
て感作した。４８時間後に被検薬物を０．５１　トラガ
ント水溶液に懸濁して経口投与し、投４６０分径に０．
４９６卵白アルブミンと１．０壬のエバンスブルーを含
む住理食塩水混合液５ｍのｆ体重を尾静脈より注射し、
３０分後にラットを炭酸ガスを用いて致死に至らしめ、
背部皮肉に漏出したエバンスブルーを、Ｈａｒａｄａ等
の方法（Ｊ−Ｐｈａｒｍ。

Ｐｈａｒｍａｃｌ、２３．２１８−２１９（１９７１）
）で測定した。

被検薬物を含まない対照群の平均色素漏出量と比較して
抑制率を計算した。

抑制率は次の計算式により算出した。

抑制率（＠＝　（１−Ｂ／Ａ）Ｘ１００Ａ：対瑯群の漏
出色素量 Ｂ：検体投与群の漏出色素量 得られた抑制率を下記の判定基準に従って表わし、結果
を第１表に示した。

判定基進（ｐｃＡ効果）ニア０チ以上　　　　■６０チ
以上７０チ未満丑 ５０チ以上６０憾未満＋ ５０９６未満 ３．１ １２．５ 比較化合物 １２．５ 比較化合物：１−（２−・ジフェニルメトキシ−エチル
）−４−ピペリジン酢酸エチル・ ｉレイン酸塩

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒは水素原子、アルキル基、アリール基又はア
   ラルキル基を示し、ｎは０又は１を示す。） を有するビス（４−フルオロフエニル）メトキシエチル
   ピペリジン誘導体及びその薬理上許容し得る塩。