DE2720908A1 - Arzneimittel mit ulkustherapeutischem effekt - Google Patents
Arzneimittel mit ulkustherapeutischem effektInfo
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Description
NACHGERBQHTj
Kali-Chemie Pharma GmbH 3000 Hannover
Arzneimittel mit ulkustherapeutischem Effekt
6.6.1977
Z1-PA.Dr.Ha/Ka
Z1-PA.Dr.Ha/Ka
8098U/00G7
27209Q8
Die vorliegende Erfindung betrifft Arzneimittelpräparate zur
Therapie peptischer Ulcera, die als Wirkstoffe Verbindungen der Formel I
FU-C-NH-CH2-CH-CH2-N-/
OH
worin R1 den 3»4-Dimethoxyphenyl-, 2-Fluorphenyl-, 2-Trifluormethylphenyl-
oder den Furylrest bedeutet, oder ein pharmakologisch und pharmazeutisch verträgliches Salz derselben enthalten.
Diese 1-Acyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropane sind in den deutschen
Offenlegungsschriften 2 221 558 und 2 314 993 beschrieben
worden und stellen dort wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Benzodiazepin- und Benzodiazocinderivaten dar,
welche das Zentralnervensystem beeinflussen und auf Grund ihrer Eigenschaften als Tranquilizer, Sedativa oder Anticonvulsiva
dienen können. Eine selbständige pharmakologische Wirkung ist für diese 1-Acyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropane
nicht beschrieben worden.
überraschenderweise wurde gefunden, daß die Substanzen
1) N1-Oi 4-Dimethoxybenzoyl)-N2-methyl-N2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan,
2) N1-C 2-Fluorbenzoyl)-N2-methyl-N2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan,
3) N1-(2-Trifluormethylbenzoyl)-N2-methyl-N2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan,
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4) N1-Furoyl-N2-methyl-Np-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan
einen ulkustherapeutischen Effekt besitzen, ohne daß die Magensäuresekretion
oder das Zentralnervensystem beeinflußt werden.
Aus der Literatur ist bekannt, daß die Ätiologie des Ulkusleidens
sehr komplexer Natur ist. Da mit den bisher gebräuchlichen Pharmaka jeweils nur Teilaspekte dieses vielschichtigen
Geschehens beeinflußt werden, konnten auch nur begrenzte Erfolge erzielt werden (s. Blum, Schweiz. Med. Wochenschrift,
106 (1076) S. 1457).
Nach Demling (L.Demling, Klin. Gastroenterologie I, (1973),
S. 202) ist im Falle der Magen- und Darmulzeration das Gleichgewicht der auf die Schleimhaut einwirkenden aggressiven und
defensiven Faktoren gestört. Eine Therapie muß daher darauf ausgerichtet sein, dieses Gleichgewicht wieder herzustellen.
Bisherige therapeutische Bestrebungen zielten auf eine Reduktion der aggressiven Faktoren (Salzsäure, Pepsin) ab.
Anticholinergika, wie z.B. Atropin, haben sich vor allem wegen ihrer schon bei geringer Dosierung auftretenden Nebenwirkungen
in der Ulkustherapie nicht durchgesetzt. Antazida haben keine heilungsfordernde Wirkung. Ihr therapeutischer Wert
beschränkt sich auf die schmerzlindernde Komponente, die nach neueren Untersuchungen beim Ulcus duodeni bestritten wird (s.
Blum a.a.O.). Die Abkömmlinge der Glycyrrhetinsäure sollen
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einen ulkustherapeutischen Effekt besitzen. Schwerwiegende Nebenwirkungen, wie aldosteronähnliche Effekte mit Kaliumverlust,
Natrium- und Wasser-Retention, limitieren jedoch die Möglichkeit einer breiten Anwendung. Psychopharmaka haben
sich in der Ulkustherapie aus Mangel an Wirkung nicht durchsetzen können. Ihre ZNS-Wirkungen, wie Sedierung und
Motilitätsbeeinflussung, sind zudem in der ambulanten Therapie unerwünscht.
Die vorliegenden vier Verbindungen besitzen hingegen eine ausgeprägte direkte ulkushemmende Wirkung bei guter therapeutischer
Breite, ohne daß die Magensekretion beeinflußt wird. So kommt es zu einer Wiederherstellung des durch die Erkrankung
gestörten physiologischen Gleichgewichts an der Schleimhaut .
1. Akute Toxizität
Die akute 7-Tage-Toxizität wird nach einmaliger Applikation
per os an der weißen nüchternen NMRI-Maus bestimmt. Die Berechnung der LD^Q-Werte erfolgt über EDV durch eine Probitanalyse
(L.Cavalli-Sforza, Gustav Fischer-Verlag, Stuttgart (1964), Grundbegriffe der Biometrie, S. 153 ff.).
2. Prüfung am Indomethacinulkus der Ratte (Modifizierte Versuchsanordnung nach U. Jahn und
R.W.Adrian, Arzneim.Forsch. (Drug Res.) 19, (1969), S.36).
150 mg/kg der Prüfsubstanz werden mindestens 6 männlichen
Ratten von 170 bis 220 g Körpergewicht in einem Volumen von
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0,5 ml Suspensionsmedium/100 g Tiergewicht per os appliziert.
Die Tiere der Kontrollgruppe erhalten das entsprechende Volumen des Suspensionsmediums. Eine Stunde nach
der Applikation werden den Ratten 20 mg/kg Indomethacin oral in 0,5 ml Suspensionsmedium/100 g Tiergewicht zur Erzeugung
von Ulzera verabreicht. Die Tiere werden 24 h nach der Indomethacin-Applikation getötet.
Die Auswertung erfolgt modifiziert nach 0. Münchow, (Arzneim.Forsch.
(Drug Res.) 4, (1954) S. 341-344). Es werden Mittelwert und Standardabweichung der Ulkuszahlen berechnet
und anschließend die Hemmwirkung von Test- und Standardsubstanz in Prozent gegenüber der Kontrolle bestimmt.
Wirkung auf die Magensekretion der narkotisierten Ratte (pH-Messung).
Für die Untersuchung der Substanzwirkung auf die Magensekretion wird die modifizierte Versuchsanordnung nach M.N.
Ghosh und H.O.Schild (Brit. J. Pharmacol. T3, (1958) S.54)
benutzt. Die Untersuchung wird an narkotisierten (Urethan-Narkose) männlichen Ratten im Gewicht von 200 bis 230 g
durchgeführt. Hierfür werden die Rattenmägen über einen Kardia- und Pylorus-Katheter mit 1 ml/min, einer n/4000
Natriumhydroxidlösung perfundiert. Die pH-Werte des Perfusates, das den Magen über den Pylorus-Katheter verläßt,
werden mit Einstab-Meßketten gemessen und fortlaufend registriert.
Zur Kontrollwertbestimmung erfolgt nach einer Vorlaufzeit von 20 Minuten eine intraperitoneale Applikation von 10
mg/kg Acetylcholin. Der Kontrollwert wird gleich 100 gesetzt. Nach Wiedererreichen der Ausgangsbasis wird die
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Testsubstanz intraduodenal appliziert.
Zur Auswertung wird das Flächen-Intregal numerisch mit Hilfe
der Simpsonschen Regel ermittelt. Die Sekretionshemmung ergibt sich aus der Differenz zwischen den Flächen vor und nach
Substanzgabe.
Die obengenannten Verbindungen 1 bis 4 wurden nach den beschriebenen
Methoden untersucht. Als Standardsubstanzen dienten:
A) Atropinsulfat
B) Sucus liquiritiae
Die nachfolgende Tabelle 1 enthält die gefundenen Werte. Aus ihnen geht eindeutig hervor, daß die erfindungsgemäßen Substanzen
bei fehlender Magensekretionshemmung eine gute Ulkuswirkung
aufweisen.
| LDcnP.o. | Indomethac inulkus | % Hemmung | Magensekretionshemmung | % Hemmung | |
| (mg/kg) | Dosis p.o. | 44 | Dosis p.o. | 0 | |
| Nr. | >6810 | (mg/kg) | 49 | (mg/kg) | 0 |
| 1 | >147O | 68 | 40 | 300 | 0 |
| 2 | >147O | 68 | 44 | 300 | 0 |
| 3 | >147O | 75 | 26 | 300 | 100 |
| 4 | 721 | 68 | 13 | 300 | 0 |
| A | >10000 | 12 | 0,5 i.p.*) | ||
| B | 150 | 300 | |||
*) Atropin zeigt bei niedriger Dosierung bereits eine starke Hemmung der Magensekretion, aber hat hierbei keinen ausreichenden
Effekt auf das Magengeschwür; eine höhere Dosis ist wegen der bekannten Nebenwirkungen nicht indiziert.
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Zur Herstellung von nicht toxischen Säureadditionssalzen der erfindungsgemäß beanspruchten Verbindungen I eignen sich
beispielsweise Malonsäure, Bernsteinsäure,Fumarsäure, Maleinsäure,
p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Salzsäure, Cyclohexylaminosulfonsäure
und Bromwasserstoffsäure oder Orthophosphorsäure. Diese Säureadditionsverbindungen sind ebenso
wie die freien Basen pharmazeutisch zu verwenden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie ihre pharmazeutisch
anwendbaren Säureadditionssalze können somit als Heilmittel Verwendung finden, beispielsweise in Form pharmazeutischer
Präparate, welche Verbindungen der Formel I oder deren Säureadditionssalze und für enterale Verabreichung geeignete
anorganische oder organische inerte pharmazeutische Hilfsstoffe und Trägermaterialen, wie z.B. Wasser, Gelatine,
Milchzucker, Stärke, arabischem Gummi, pflanzliche Öle und Fette, Polyäthylenglykole und dgl. enthalten. Die pharmazeutischen
Präparate können in fester Form (z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln) oder in flüssiger Form (z.B.
als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen) vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie Zusatzstoffe, wie Konservierungs-,
Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel·oder Salze zur
Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer.
Derartige Trägermaterialien und Hilfsstoffe sind zum Beispiel in folgenden LiteraturstelLen als Hilfsstoffe für Pharmazie,
Kosmetik und angrenzende Gebiete empfohlen bzw. angegeben: Ullmanns Encyklopädie der technischen Chemie, Band 4 (1953),
S. 1 ff., Journal of Pharmaceutical Sciences, Band 52 (1963), S. 918 u.ff., Dr. H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für
Pharmazie, Kosmetik, und angrenzende Gebiete, Cantor KG. Aulendorf
i. Württ. 1971. Die Herstellung der pharmazeutischen
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Präparate erfolgt in an sich bekannter Weise. Diesen Präparaten können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe
beigemischt werden. Die Einzeldosis an Verbindungen der allgemeinen Formel I beträgt für Erwachsene bei oraler Applikation
50 bis 150 mg und die Tagesdosis 150 bis 450 mg.
Die Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungen sollen die folgenden Beispiele verdeutlichen:
Kapseln mit 100 mg N^-^^-DimethoxybenzoylJ-Np-niethyl-Np-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan
als Wirkstoff. 1 Kapsel enthält:
Wirkstoff 100 mg
Lactose 90 mg
Aerosil 200 4 mg
Talkum 4 mg
Magnes'iumstearat 2 mg
200 mg
Herstellungsverfahren: Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen
vermischt und in Kapseln der Größe 2 abgefüllt.
Zusammen mit den genannten Hilfsstoffen können aus den übrigen
Wirkstoffen Kapseln mit 100 mg Wirkstoffgehalt hergestellt
werden.
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Tabletten mit 100 mg N1-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-methyl-Iip-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan
als Wirkstoff. 1 Tablette enthält:
Wirkstoff 100 mg
Lactose 60 mg
Maisstärke 30 mg
Primojel " 4 mg
Gelatine 2 mg
Aerosil 200 2 mg
Magnesiumstearat 2 mg
200 mg
Herstellungsverfahren: Aus der Gelatine wird in Wasser ein 1096-iger Schleim hergestellt. Wirkstoff, Lactose, Maisstärke
und Primojel werden gemischt und mit dem vorstehend hergestellten
Schleim durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 nun granuliert. Das Granulat wird bei 40°C getrocknet, nochmals
durch das Sieb passiert, mit Aerosil 200 und Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten verpreßt. Stempel 9 nun. In gleicher
Weise können die übrigen Wirkstoffe zu Tabletten verarbeitet werden.
Dragees mit 100 mg N1-(2-Fluorbenzoyl)-N2-methyl-N2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan
als Wirkstoff.
Die wie in Beispiel II hergestellten Tabletten werden nach bekannten Verfahren mit einer Hülle überzogen. Die fertigen
Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.
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Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I ist in den obengenannten deutschen Offenlegungsschriften
2 221 558 und 2 314 993 beschrieben. Es wird in an sich
bekannter Weise das N1-Methyl-^-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan
umgesetzt mit geeigneten Carbonsäurederivaten der Formel R1-COX, in welcher R1 die obige
Bedeutung hat und X beispielweise Halogen oder eine niedermolekulare Alkoxygruppe darstellt.
Ein neues Verfahren zur Herstellung der 1-Acyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropane:
der allgemeinen Formel I
1-CO-NH-CH2
OH CH,
in welcher R1 den 3,4-Dimethoxyphenyl-,2-Fluorphenyl-,
2-Trifluormethylphenyl- oder den Furylrest bedeutet, sowie
deren Säureadditionssalze ist dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel II
R1-CO-NH-CH2Z
in welcher R1 die obengenannte Bedeutung hat und Z
-CHCOHj-CHp-Halogen, vorzugsweise die Äthylenchlorhydringruppe,
oder -CH-CH2 ist, mit einem Anilin der allgemeinen
0
Formel III
Formel III
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worin R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt,
in Gegenwart eines Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen 150C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels,
aber höchstens 15O0C umsetzt, und im Falle, wenn R2 im eingesetzten
Anilin ein Wasserstoffatom ist, durch nachträgliche Alkylierung in an sich bekannter Weise die Verbindung
der allgemeinen Formel I herstellt.
Durch die Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren können in an sich bekannter Weise die erhaltenen freien Basen
der allgemeinen Formel I in die gewünschten Säureadditionssalze übergeführt werden bzw. aus den erhaltenen Säureadditionssalzen
lassen sich die freien Basen isolieren.
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I wird im allgemeinen- in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise
Äther, Dioxan, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol, Xylol, SuIfolan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphorsäuretriamid
bzw. Eisessig, durchgeführt.
Bei Verwendung einer Verbindung der Formel II, in welcher Z die Bedeutung -CH(0H)-CH2-Halogen hat, wird man vorzugsweise
bei Temperaturen zwischen 15 - 600C in Gegenwart eines Säure
akzeptors, wie z.B. Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natrium hydroxid, Kaliumhydroxid, arbeiten.
Die Umsetzung der Verbindung II, wobei Z eine Äthylenepoxygruppe bedeutet, mit 4-Chlor-N-methylanilin bzw. 4-Chloranilin
kann beispielsweise bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels ausgeführt werden. Die Reaktion kann aber auch
in Gegenwart eines Katalysators erfolgen. So kann die Umsetzung beispielsweise in Eisessig durchgeführt werden.
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Bei Einsatz von 4-Chloranilin ist es erforderlich, durch
nachträgliche Methylierung die Methylgruppe in die Verbindungen der allgemeinen Formel I einzuführen. Dies geschieht
beispielsweise nach den aus der Literatur bekannten Verfahren der reduktiven Carbonyl-Aminierung wie der Leuckart-Wallach-
bzw. Eschweiler-Clarke Reaktion (s. H.Krauch, W. Kunz, Reaktionen der organischen Chemie (1976), S. 131) oder durch
Methylierung mit Dimethylsulfat (s. Houben Weyl, Xl/1 (1957),
S. 207 ff).
Ausgangsverbindungen der Formel II, worin Z die Bedeutung von -CH(OH)-CHp-Halogen hat, können beispielsweise durch Umsetzung
von 2-Phenyl-5-chlormethyloxazolidin mit den entsprechenden aromatischen oder heterocyclischen Säurechloriden,
in welchen R1 die oben angegebene Bedeutung hat, in an sich
bekannter Weise gewonnen werden (H.E.Carter et al., J.Amer. Chem.Soc. 75 s. 2503 (1955), M.Bergmann et al., Chem.Ber.
S. 1645 (1921)).
Ausgangsverbindungen der Formel II, in welchen Z Epoxyäthyl ist, können z.B. entsprechend der Literaturstelle "Houben-Weyl",
Methoden der Org. Chemie, 6/3, S. 374 ff., (1965), hergestellt werden, indem die 1,2-Halogenhydrine der Formel
II in Gegenwart einer starken Base, wie z.B. gepulvertem Natrium- oder Kaiiumhydroxid, und eines inerten Lösungsmittels,
wie Äther, Dioxan, Tetrahydrofuran, Benzol oder Toluol, bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur umgesetzt werden.
Auch ohne vorherige Isolierung können die Epoxide II entsprechend dem obigen Verfahren in die gewünschten 1-Acyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropane
I übergeführt werden.
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Die nachstehenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung. Beispiel 1
Zu einer Lösung von 15,0 g 2-Phenyl-5-chlormethyloxazolidin in 200 ml Chloroform und 6 ml Pyridin werden bei -400C unter
Rühren 15,2 g 3,4-Dimethoxybenzoylchlorid in 40 ml Chloroform
zugetropft. Die Lösung wird auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 14 h Reaktionszeit werden 20 ml konzentrierte Salzsäure
hinzugefügt, die Phasen 10 min. gut durchgemischt und getrennt. Die abgetrennte wäßrige Phase wird auf das doppelte Volumen
mit Wasser verdünnt und mit Kochsalz gesättigt. Durch Extraktion mit Chloroform erhält man nach Trocknen und Abziehen
des Lösungsmittels 15,0 g N-(3»4-Dimethoxybenzoyl)-3-chlor-2-hydroxy-1
-aminopropan als Öl, das ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt werden kann. Die aus Äthanol/Toluol kristallisierende
Substanz schmilzt bei 104 - 1060C.
Zu 2,0 g fein gepulvertem Kaiiumhydroxid in 180 ml Dioxan
werden 9,0 g der obigen Substanz und 4,2 g 4-Chloranil3,n gegeben.
Nach 14-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird die Lösung nach Filtrieren im Vakuum abgezogen, der verbleibende
Rückstand in Chloroform aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen und Abziehen des Lösungsmittels erhält man
7,4 g N1-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-Np-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan
als öligen Rückstand, der'.aus Aceton kristallisiert.
Schmelzpunkt 168 - 1700C.
3,6 g N1-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan
werden in 19 ml Ameisensäure und 9,5 ml 36?6-iger wäßriger Formalinlösung 3 h auf dem Wasserbad erhitzt«
Die anschließend mit Eis versetzte Reaktionslösung wird mit verdünnter Natriumhydroxidlösung alkalisch gestellt
und die Substanz aus Chloroform isoliert. 2,3 g N.j-(3,4-Dimethoxybenzoyl
J-Np-methyl-Np-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan
kristallisieren aus Äthylacetat mit Schmelzpunkt 118 - 1210C.
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- xr-
10,5 g N-(3»4-Dimethoxybenzoyl)-2-hydroxy-3-chlor-1-aminopropan
werden in 750 ml Benzol mit 2,4 g fein gepulvertem Kaliumhydroxid 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung
wird filtriert und im Vakuum abgezogen. Nach Kristallisation aus Toluol werden 7,5 g N-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-2,3-epoxy-1-aminopropan
vom Schmelzpunkt 108 - 1110C erhalten.
2,4 g des vorstehend .beschriebenen Epoxids werden mit 1,5 g
4-Chlor-N-methylamin und 0,7 g Essigsäure 6 h auf 6O0C erwärmt.
Die anschließend in Chloroform gelöste Reaktionsmischung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet
und filtriert. Nach Abziehen des Lösungsmittels wird das ölige N1 - (3,4-Dimethoxybenzoyl)-^-methyl-N«-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan
erhalten. 2,1 g aus Aceton/Petroläther kristallisierte Substanz schmilzt bei 118 - 1210C.
4,7 g N-(3»4-Dimethoxybenzoyl)-2,3-epoxy-1-aminopropan werden mit 1,4 g Essigsäure und 2,6 g 4-Chloranilin entsprechend
Beispiel 2 umgesetzt und aufgearbeitet. \
5.5 g N1-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-Np-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan
werden vom Schmelzpunkt 168 - 1700C aus Aceton erhalten.
3.6 g N1-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan
werden in 35 ml Dioxan gelöst, mit 3,0 g Natriumbicarbonat in 6 ml Wasser versetzt und nach Zugabe von
3,3 ml Dimethylsulfat 0,5 h auf 60 - 700C erwärmt. Anschließend
rührt man die Lösung mit 10 ml 15#-iger Natriumhydroxid-
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lösung, zieht das Lösungsmittel im Vakuum ab und isoliert die Substanz aus Chloroform. Es werden 2,4 g N1-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N,
-methyl-Np-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan
vom Schmelzpunkt 118 - 1210C erhalten.
Wird 2-Chlormethyl-5-phenyloxazolidin entsprechend Beispiel 1 mit 2-Fluorbenzoylchlorid umgesetzt, erhält man N-(2-Fluorbenzoyl)-2-hydroxy-3-chlor-1-aminopropan
vom Schmelzpunkt 77 - 78°C.
3,3 g der vorstehend beschriebenen Substanz werden entsprechend Beispiel 2 mit 0,9 g Kaiiumhydroxid zu N-(2-Fluorbenzoyl)-2,3-epoxy-1-aminopropan
umgesetzt. Die isolierte ölige Substanz wird ohne weitere Reinigung mit 2,2 g N-Methyl-4-chloranilin
in 60 ml Toluol 6 h unter Rückfluß erhitzt. Nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum und Digerieren des öligen Rückstands
mit Petroläther kristallisieren 2,2 g N.j-(2-Fluorbenzoyl)-Ν«-methyl-Np-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan
vom Schmelzpunkt 105 - 107°C.
Entsprechend Beispiel 4 wird durch Umsetzung von 2-Chlormethyl-5-phenyloxazolidin
mit 2-Trifluormethylbenzoylchlorid
das N-(2-Trifluormethylbenzoyl)-2-hydroxy-3-chlor-1-aminopropan
vom Schmelzpunkt 79 - 810C erhalten, das dann durch Umsetzung mit Kaiiumhydroxid in das N-(2-Trifluormethylbenzoyl)·
2,3-epoxy-1-aminopropan übergeführt und mit 4-Chlor-N-methylanilin
zum N1-(2-Trifluormethylbenzoyl)-Np-methyl-Np-(4-chlorphenyl
)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan vom Schmelzpunkt 107 1090C
umgesetzt wird, wobei in der letzten Stufe eine Ausbeute von 4490 erhalten wird.
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yar -
43
Entsprechend Beispiel 4 wird 2-Chlormethyl-5-phenyloxazolidin mit 2-Furancarbonsäurechlorid umgesetzt. Man erhält N-Furoyl-3-chlor-2-hydroxy-1-aminopropan
vom Schmelzpunkt 73 - 740C. Anschließend werden 10,2 g dieser Substanz in 150 ml Tetrahydrofuran
mit 3,3 g Kaiiumhydroxid 14 h bei Raumtemperatur
gerührt. Das dabei als Öl erhaltene N-Furoyl-2,3-epoxy-1-aminopropan
wird ohne Reinigung mit 3,0 ml Eisessig und 6,4 g 4-Chloranilin umgesetzt und aufgearbeitet. Aus dem Rohöl
kristallisieren beim Verreiben mit Äther 5,4 g N1-FUrOyI-N2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan
vom Schmelzpunkt 125 - 1270C
4,1 g N^-Furoyl-Np-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan
in 27,0 ml Ameisensäure und 13,5 ml 3696-iger Formalinlösung
werden 3,5 h auf dem Wasserbad erhitzt. Das auf Eis gegossene Reaktionsgemisch wird entsprechend Beispiel 1 aufgearbeitet.
Aus Aceton/Petroläther werden 2,8 g kristallisiertes N^-Furoyl-Np-methyl-Np-^-chlorpheny^^-hydroxy-i ,3-diaminopropan
vom Schmelzpunkt IO6 - 1070C erhalten.
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Claims (8)
1. Arzneimittel mit ulkustherapeutischem Effekt, gekennzeichnet durch den Gehalt an einem oder mehreren 1-Acyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropanen
der allgemeinen Formel I
R1-C-NH-CH2-CH-CH2-N-/
OH CH3
worin R-. den 3>4-Dimethoxyphenyl-, 2-Fluorphenyl-, 2-Trifluormethylphenyl-
oder den Furylrest bedeutet, oder deren pharmakologisch verträglichen Salzen als Wirkstoff.
2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es N-j-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-methyl-N2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan
enthält.
3. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es N1-C2-Fluorbenzoyl)-N^methyl-N,,-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan
enthält.
4. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es N1-(2 - Trifluormethylbenzoyl)-N2-methyl-N2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan
enthält.
5. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es N1 -Furoyl-Np-methyl-^-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan
enthält.
-3-
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6. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff
zu üblichen pharmazeutischen Zubereitungen verarbeitet wird.
7. Verwendung eines Wirkstoffs aus den i-Acyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropanen
der allgemeinen Formel I
R1-CO-NH-CH2-CH-CH2-N-C V
OH CH,
worin R1 den 3,4-Dimethoxyphenyl-, 2-Fluorphenyl-, 2-Trifluormethylphenyl
oder Furylrest bedeutet, oder deren pharmakologisch verträglichen Salzen zur Herstellung von
Arzneimitteln. '
8. Verfahren zur Herstellung der 1-Acyl-2-hydroxy-1,3-diamino-
^-propane der allgemeinen Formel I
R1-CO-NH-CH2-CH-CH2-N-/
OH CH,
in welcher R1 den 3,4-Dimethoxyphenyl-, 2-Fluorphenyl-,
2-Trifluormethylphenyl- oder den Furylrest bedeutet, sowie
deren Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel II
R1-CO-NH-CH2Z
-3a-
809847/0087
in welcher R1 die obengenannte Bedeutung hat und Z
-CHCOHj-CHp-Halogen, vorzugsweise die Äthylenchlorhydringruppe,
oder -CH-CHp ist, mit einem Anilin der allgemeinen
Formel III
R2
worin R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt,
in Gegenwart eines Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen 150C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels,
aber höchstens 15O0C umsetzt, und im Falle,
wenn R2 im eingesetzten Anilin ein Wasserstoffatom ist,
durch nachträgliche Alkylierung in an sich bekannter Weise die Verbindung der allgemeinen Formel I herstellt.
809847/0067
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