DE2720968A1 - Neue 1-acyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropane, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel - Google Patents

Neue 1-acyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropane, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel

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Description

  • Neue 1-Acyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropane,
  • Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel Die Erfindung betrifft als neue Substanzen die 1-Acyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropane der allgemeinen Formel I sowie deren Säureadditionssalze, wobei R1 Dimethoxyphenyl, 3, 4-Nethylendioxyphenyl, 3,4-Äthylendioxyphenyl, 2-Fluorphenyl, 4-Fluorphenyl oder 2-Trifluormethylphenyl ist, R2 ein Wasserstoffatom oder'ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, R3 und R4 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoffatome, Halogenatome, Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Methoxyreste sind, oder wobei R1 2-Furyl ist, R2 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, R3 ein Wasserstoffatom und R4 ein Wasserstoffatom, 4-Halogen, 4-Methoxy oder 4-Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen sind, mit Ausnahme der Verbindungen, in welchen R1 Dimethoxyphenyl, 2-Fluorphenyl, 2-Trifluormethyl oder 2-Furyl, R2 Methyl, R3 ein Wasserstoffatom und R4 4-Chlor ist, bzw.
  • R1 Dimethoxyphenyl und R2 Methyl sind sowie R3 und R4 zusammen 3,4-Dimethoxy bedeuten, weiter Verfahren zu deren Herstellung und diese Substanzen enthaltende pharmakologische Zusammensetzungen.
  • In diesen Verbindungen hat R2 vorzugsweise die Bedeutung von Wasserstoff oder Methyl, es kann aber auch die Bedeutung von Äthyl, Propyl oder Isopropyl haben. R3 und R4 können gleich oder verschieden sein, wobei sie die Bedeutung Wasserstoff, Halogen, vorzugsweise'Fluor oder Chlor, aber auch Brom oder Jod, Methoxy oder Methyl haben. Wenn Alkyl die Bedeutung Äthyl, Propyl oder Isopropyl hat, so wird der unsubstituierte Phenylring sowie die Monosubstitution in 4-Stellung bevorzugt.
  • Diese Substanzen fallen zwar unter die allgemeinen Formeln II der DT-OS 2 221 558 und der DT-OS 2 314 993, sind aber dort nicht beschrieben. Gemäß diesen beiden Schriften stellen 1-Acyl-2-hydroxy-1 , 3-diaminopropane wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Benzodiazepin- und Benzodiazocinderivaten dar, welche das Zentralnervensystem beeinflussen und aufgrund ihrer Eigenschaften als Tranquilizer, Sedativa oder Anticonvulsiva dienen können. Eine selbständige pharmakologische Wirkung ist für die 1-Acyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropane nicht beschrieben worden.
  • überraschenderweise wurde gefunden, daß die neuen 1-Acyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropane der allgemeinen Formel I selbständige wertvolle pharmakologische und therapeutische Eigenschaften haben. Sie besitzen einen ulkustherapeutischen Effekt, ohne daß Einflüsse auf die Magensekretion und das Zentralnervensystem gegeben sind.
  • Gegenstand der Erfindung sind ferner Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I.
  • Die neuen Verbindungen werden dadurch erhalten, daß man ein 2-Hydroxy-1,3-diaminopropan der allgemeinen Formel II wobei R2, R3 und R4 die oben genannte Bedeutung haben, mit einem Carbonsäurederivat der allgemeinen Formel III wobei R1 die obengenannte Bedeutung hat und X Halogen, eine niedermolekulare Alkoxygruppe oder O-CO-Y ist, worin Y R1 oder eine niedermolekulare Alkoxygruppe bedeutet, in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen -1OOC und dem Siedepunkt des eingesetzten Lösungsmittels bei Normaldruck oder bei erhöhtem Druck zur Umsetzung bringt.
  • Vorzugsweise wird die Umsetzung in Gegenwart eines säurebindenden Reagenzes, wie z.B. Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Triäthylamin oder Pyridin durchgeführt. Im Uberschuß eingesetzt, können die tertiären Amine zusätzlich als inerte Lösungsmittel dienen. Als inerte Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform, Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol oder Chlorbenzol.
  • Bei Verwendung einer Verbindung III, in welcher X die Bedeutung einer niedermolekularen Alkoxygruppe hat, kann die Umsetzung gegebenenfalls in einem geschlossenen Gefäß durchgeführt werden, wobei auch im ueberschuß eingesetzter Ester als Lösungsmittel dienen kann. Die Umsetzung kann durch Zugabe eines Metallalkoholats als Katalysator, wie beispielsweise Aluminiumisopropylat, begünstigt werden.
  • Die nach diesem Verfahren gewonnenen Verbindungen der Formel I, in welchen R2 die Bedeutung Wasserstoff hat, können durch nachträgliche Alkylierung in an sich bekannter Weise in die entsprechenden N-Alkylverbindungen übergeführt werden. Dies geschieht beispielsweise nach den aus der Literatur bekannten Verfahren der reduktiven Carbonyl-Aminierung wie der Leuckart-Wallach- bzw. Eschweiler-Clarke-Reaktion (s. H.Krauch, W.Kunz, Reaktionen der Organischen Chemie (1976), S. 126 und 131) oder durch Alkylierung mit Dialkylsulfaten (s. Houben-Weyl, XI/1 (1957), S. 207 ff).
  • Die Ausga>verbindungen der allgemeinen Formel II können auf die von N.Chadwick et al. in J. Med. Chem. 9. S. 74 (1966) beschriebene Weise hergestellt werden.
  • Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können gewünschtenfalls durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren nach an sich bekannten Methoden in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze übergeführt werden. Als Säuren haben sich beispielsweise Malonsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Cyclohexylaminosulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Chlor- und Bromwasserstoffsäure oder Orthophosphorsäure als geeignet erwiesen.
  • Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von 1-Acyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropanen der allgemeinen Formel I in welcher R1, R2, R3 und R4 die oben genannte Bedeutung haben, ist dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel IV R1 -CO-NH-CH2-Z in welcher R1 die oben genannte Bedeutung hat und Z -CH(OH)-CH2-Halogen, vorzugsweise die Äthylenchlorhydringruppe, oder ist, mit einem Anilin der allgemeinen Formel V in welcher R2, R3 und R4 die oben genannte Bedeutung haben, in Gegenwart eines Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen 150C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, aber höchstens 1500C umsetzt.
  • Die Umsetzung wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Äther, Dioxan, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol, Xylol, Sulfolan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphorsäuretriamid bzw. Eisessig, durchgeführt.
  • Bei Verwendung einer Verbindung der Formel IV, in welcher Z die Bedeutung -CH(OH)-CH2-Halogen hat, wird man bei Temperaturen zwischen 15 - 600C in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie z.B. Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, arbeitet.
  • Die Umsetzung der Verbindung IV, wobei Z eine Äthylenepoxygrup pe bedeutet, mit dem Anilin der allgemeinen Formel V kann beispielsweise bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels ausgeführt werden. Die Reaktion kann aber auch in Gegenwart eines Katalysators erfolgen. So kann die Umsetzung beispielsweise in Eisessig durchgeführt werden. Ausgangsverbindungen der Formel IV,worin Z die Bedeutung von -CH(OH)-CH2-Halogen hat, können beispielsweise durch Umsetzung von 2-Phenyl-5-chlormethyloxazolidin mit den aromatischen oder heterocyclischen Säurechloriden, in welchen R1 die oben angegebene Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise gewonnen werden (H.E.Carter et al., J.Amer.Chem.Soc. 75 S. 2503 (1955), M.Bergmann et al., Chem.Ber. 54 S. 1645 (1921)).
  • Ausgangsverbindungen der Formel IV, in welchen Z Epoxyäthyl ist, können z.B. entsprechend der Literaturstelle "Houben-Weyl", Methoden der Org. Chemie, 6/3, S. 374 ff., (1965), hergestellt werden, indem die 1,2-Halogenhydrine der Formel IV in Gegenwart einer starken Base, wie z.B. gepulvertem Natrium- oder Kaliumhydroxid, und eines inerten Lösungsmittels, wie Äther, Dioxan, Tetrahydrofuran, Benzol oder Toluol; bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur umgesetzt werden.
  • Auch ohne vorherige Isolierung können die Epoxide IV entsprechend dem obigen Verfahren in die gewünschten 1-Acyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropane I übergeführt werden.
  • Die nach dIesem Verfahren gewonnenen Verbindungen der Formel I, in welchen R2 die Bedeutung Wasserstoff hat, können durch nachträgliche Alkylierung in an sich bekannter Weise in die entsprechenden N-Alkylverbindungen übergeführt werden. Dies geschieht beispielsweise nach den aus der Literatur bekannten Verfahren der reduktiven Carbonyl-Aminierung wie der Leuckart-Wallach- bzw. Eschweiler-Clarke-Reaktion (s. H.Krauch, W.Kunz, Reaktionen der Organischen Chemie (1976), S. 126 und 131) oder durch Alkylierung mit Dialkylsulfaten (s. Houben-Weyl, XI/1 (1957), S. 207 ff).
  • Durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren können in an sich bekannter Weise die erhaltenen freien Basen der allgemeinen Formel I in die gewünschten Säureadditionssalze übergeführt werden. Aus den erhaltenen Säureadditionssalzen lassen sich die freien Basen isolieren, Die neuen Verbindungen und ihre Salze weisen wertvolle therapeutische Eigenschaften auf, insbesondere zeigen sie eine ausgeprägte ulkushemmende Wirkung. Es ist bekannt, daß die Ätiologie des Ulkusleidens sehr komplexer Natur ist. Da mit den bisher gebräuchlichen Pharmaka jeweils nurTeilaspekte dieses vielschichtigen Geschehens beeinflußt werden, konnten auch nur begrenzte Erfolge erzielt werden (s. Blum, Schweiz.
  • Med. Wochenschrift, 106 (1976) S. 1457).
  • Nach Demling (L.Demling, Klin. Gastroenterologie I, (1973), S. 202) ist im Falle der Magen- und Darmulzeration das Gleichgewicht der auf die Schleimhaut einwirkenden aggressiven und defensiven Faktoren gestört. Eine Therapie muß daher darauf ausgerichtet sein, dieses Gleichgewicht wieder herzustellen.
  • Bisherige therapeutische Bestrebungen zielten auf eine Reduktion der aggressiven Faktoren (Salzsäure, Pepsin) ab.
  • Anticholinergika, wie z.B. Atropin, haben sich vor allem wegen ihrer schon bei geringer Dosierung auftretenden Nebenwirkungen in der Ulkustherapie nicht durchgesetzt. Antazida haben keine heilungsfördernde Wirkung. Ihr therapeutischer Wert beschränkt sich auf die schmerzlindernde Komponente, die nach neueren Untersuchungen beim Ulcus duodeni bestritten wird (s.
  • Blum a.a.O.). Die Abkömmlinge der Glycyrrhetinsäure sollen einen ulkustherapeutischen Effekt besitzen. Schwerwiegende Nebenwirkungen, wie aldosteronähnliche Effekte mit Kaliumverlust, Natrium- und Wasser-Retention, limitieren jedoch die Möglichkeit einer breiten Anwendung. Psychopharmaka haben sich in der Ulkustherapie aus Mangel an Wirkung nicht durchsetzen können. Ihre ZNS-Wirkungen, wie Sedierung und Motilitätsbeeinflussung, sind zudem in der ambulanten Therapie unerwünscht.
  • Die vorliegenden neuen Verbindungen besitzen hingegen eine ausgeprägte direkte ulkushemmende Wirkung bei guter therapeutischer Breite, ohne daß die Magensekretion beeinflußt wird.
  • So kommt es zu einer Wiederherstellung des durch die Erkrankung gestörten physiologischen Gleichgewichts an der Schleimhaut.
  • Beschreibung der sharmakologischen Untersuchungsmethoden 1. Akute Toxizität Die akute 7-Tage-Toxizität wird nach einmaliger Applikation per os an der weißen nüchternen NMRI-Maus bestimmt. Die Berechnung der LD50-Werte erfolgt über EDV durch eine Probitanalyse (L.Cavalli-Sforza, Gustav Fischer-Verlag, Stuttgart (1964), Grundbegriffe der Biometrie, S. 153 ff.).
  • 2. Prüfung am Indomethacinulkus der Ratte (Modifizierte Versuchsanordnung nach U. Jahn und R.W.Adrian, Arzneim.Forsch. (Druck Res.) 19, (1969), S.36).
  • 150 mg/kg der Prüfsubstanz werden mindestens 6 männlichen Ratten von 170 bis 220 g Körpergewicht in einem Volumen von 0,5 ml Suspensionsmedium/100 g Tiergewicht per os appliziert. Die Tiere der Kontrollgruppe erhalten das entsprechende Volumen des Suspensionsmediums. Eine Stunde nach der Applikation werden den Ratten 20 mg/kg Indomethacin oral in 0,5 ml Suspensionsmedium/100 g Tiergewicht zur Erzeugung von Ulzera verabreicht. Die Tiere werden 24 h nach der Indomethacin-Applikation getötet.
  • Die Auswertung erfolgt modifiziert nach 0. Münchow, (Arzneim.Forsch. (Drug Res.) 4, (1954) S. 341-344). Es werden Mittelwert und Standardabweichung der Ulkuszahlen berechnet und anschließend die Hemmwirkung von Test- und Standardsubstanz in Prozent gegenüber der Kontrolle bestimmt.
  • 3. Wirkung auf die Magensekretion der narkotisierten Ratte (pH-Messung).
  • Für die Untersuchung der Substanzwirkung auf die Magensekretion wird die modifizierte Versuchsanordnung nach M.N.
  • Ghosh und H.O.Schild (Brit. J. Pharmacol. 13, (1958) S.54) benutzt. Die Untersuchung wird an narkotisierten (Urethan-Narkose) männlichen Ratten im Gewicht von 200 bis 230 g durchgeführt. Hierfür werden die Rattenmägen über einen Kardia- und Pylorus-Katheter mit 1 ml/min. einer n/4000 Natriumhydroxidlösung perfundiert. Die pH-Werte des Perfusates, das den Magen über den Pylorus-Katheter verläßt, werden mit Einstab-Meßketten gemessen und fortlaufend registriert.
  • Zur Kontrollwertbestimmung erfolgt nach einer Vorlaufzeit von 20 Minuten eine intraperitoneale Applikation von 10 mg/kg Acetylcholin. Der Kontrollwert wird gleich 100 gesetzt. Nach Wiedererreichen der Ausgangsbasis wird die Testsubstanz intraduodenal appliziert.
  • Zur Auswertung wird das Flächen-Intregal numerisch mit Hilfe der Simpsonschen Regel ermittelt. Die Sekretionshemmung ergibt sich aus der Differenz zwischen den Flächen vor und nach Substanzgabe. Z.B. wurden folgende neue Verbindungen nach den beschriebenen Methoden untersucht: 1. N1-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-(2-chlorphenyl)-2-hydroxy-13-diaminopropan 2. N1-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-methyl-N2-(4-fluorphenyl)-2-hydroxy-1 , 3-diaminopropan 3. N1-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-methyl-N2-(3,4-dichlorphenyl)-2-hydroxy-1 , 3-diaminopropan 4. N1 -(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-propyl-N2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan 5. N1-(2-Fluorbenzoyl)-N2-methyl-N2-(3,4-dichlorphenyl)-2-hydroxy- 1 , 3-diaminopropan 6. N1 -Furoyl-N2-methyl-N2- (4- isopropylphenyl) -2-hydroxy-1 , 3-diaminopropan Als Standard-Substanzen dienten: A) Atropinsulfat B) Sucus liquiritiae Die nachfolgende Tabelle I enthält die gefundenen Werte. Aus ihnen geht eindeutig hervor, daß die erfindungsgemäßen Substanzen bei fehlender Magensekretionshemmung eine gute Ulkuswirkung aufweisen.
  • Tabelle I
    Indomethacinulkus Magensekretionshemmung
    LD50p.o. Dosis p.o. % Hemmung Dosis p.o. % Hemmung
    Nr. (mg/kg) (mg/kg) (mg/kg)
    1 >6700 75 33 300 0
    2 >6810 75 32 300 0
    3 >6810 75 38 300 0
    4 >6810 75 34 300 0
    5 >1470 75 33 300 0
    6 >1470 75 31 300 0
    A 721 12 26 0,5 i.p.*) 100
    B >10000 150 13 i 300 0
    *) Atropin zeigt bei niedriger Dosierung bereits eine starke Hemmung der Magensekretion, aber hat hierbei keinen ausreichenden Effekt auf das Magengeschwür; eine höhere Dosis ist wegen der bekannten Nebenwirkungen nicht indiziert.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze lassen sich in bekannter Weise in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen, z.B. in Lösungen, Suppositorien, Tabletten, Kapseln oder Dragees, einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt für Erwachsene bei oraler Applikation 50 bis 150 mg und die Tagesdosis 100 bis 450 mg.
  • Die nachstehenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.
  • Beispiel 1 Zu einer Lösung von 36,0 g N1-Methyl-N1-phenyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropan und 22 g Triäthylamin in 400 ml Chloroform werden bei Raumtemperatur unter Rühren 40,0 g 3,4-Dimethoxybenzoylchlorid in 50 ml Chloroform zugetropft. Die Reaktionslösung wird nach 16 h mit Wasser versetzt, anschließend die abgetrennte organische Phase mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach Filtrieren und Eindampfen des Lösungsmittels im Vakuum erhaltene ölige Rückstand kristallisiert aus Aceton/ Petroläther. Man erhält 56,5 g N1-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-methyl-N2-phenyl-2-hydroxy-1,3-di-141-1430C.
  • Beispiel 2 In Abänderung der Reaktionsbedingungen von Beispiel 1 werden 5 g Dimethoxybenzoylchlorid in 100 ml Dioxan mit 4,5 g N1-Methyl-N1-phenyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropan und 4 g Pottasche 12 h gerührt. Die filtrierte Lösung wird im Vakuum abgezogen und der verbleibende Rückstand in 50 ml Methanol mit 15 ml 1096-iger Natriumhydroxidlösung 1 h auf 60°C erwärmt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen und die Substanz aus Chloroform, wie in Beispiel 1 beschrieben, isoliert. Aus Aceton/Äther werden 5,8 g kristallines N1-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-methyl-N2-phenyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 141 - 1420C erhalten.
  • Beispiel 3 In Abänderung der Reaktionsbedingungen von Beispiel 1 werden 10,2 g Veratrumsäure in 300 ml Chloroform und 6,2 g Triäthylamin gelöst und bei 0 - 5°C mit 6,7 g Chlorameisensäureäthylester versetzt. Nach 30 min. wird auf -100C abgekühlt und eine Lösung von 10,1 g N1-methyl- N1 -phenyl-2-hydroxy-1 , 3-diaminopropan in 150 ml Chloroform zugegeben. Man läßt die Temperatur wieder auf 0 - 5 0C ansteigen. Nach 2 h wird die Lösung, wie in Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet. Durch Kristallisation des isolierten Rohöls werden 12,9 g N1-(3,4-Dimethoxybenzoyl ) -N2-methyl-N2-phenyl-2-hydroxy-1 , 3-diaminopropan vom Schmelzpunkt 141 - 1430C erhalten.
  • Beispiel 4 Entsprechend den Reaktionsbedingungen der Beispiele 1 bis 3 können aus den entsprechenden N1-Phenyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropanen und den entsprechenden Dimethoxy-, 3,4-Methylendioxy- oder 3,4-Äthylendioxybenzoesäurederivaten die in der Tabelle 1 aufgeftihrten 1-Acyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropane hergestellt werden.
  • Tabelle 1 F p. °C N1-(2,3-Dimethoxybenzoyl)-N2-methyl-N2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan 96 - 97 N1-(2,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-methyl-N2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-1 , 3-diaminopropan 132 - 134 N1-(3,5-Dimethoxybenzoyl)-N2-methyl-N2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan 128 - 130 F p. 0C N1-(2,6-Dimethoxybenzoyl)-N2-methyl-N2-(4-cholrphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan 140 - 142 N1-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-phenyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropan öl N1-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-(2-chlorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan 114 - 116 N1-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan 168 - 170 N1-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-(4-fluorphenylp2-hydroxy-1,3-diaminopropan öl N1-(3,4-Diethoicybenzoyl)-N,-(4-bromphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan 166 - 168 N1-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-(4-methoxyphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan 125 - 127 N1-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-(2-methylphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan 122 - 125 N1-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-(3-methylphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan 96 - 100 N1-(3,4-Dimethoxybenzoy1)-N2-(3-chlor-2-methylphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan-hydrochlorid 158 - 163 N,-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-(2,6-dimethylphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan 99 - 101 N1-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-methyl-N2-(3-chlorphenyl )-2-hydroxy-1 , 3-diaminopropan 155 - 159 N1-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-methyl-N2-(4-bromphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan 103 - 105 F.p. 0C N1-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-methyl-N2 (4-fluorophenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan 132 - 134 N1-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-methyl-N2 (4-methylphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan 104 - 108 N1-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-methyl-N2 (4-isopropylphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan 107 - 108 N1-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-methyl-N(3,4-dichlorphenyl)-2-hydroxy-1 , 3-diaminopropan 138 - -142 N1-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-äthyl-N2-phenyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropan 143 - 145 N1-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-propyl-N2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan 126 - 128 N1-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-isopropyl-N2-phenyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropan 103 - 104 N1-(3,4-Methylendioxybenzoyl)-N2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan 158 - 160 N1-(3,4-Methylendioxybenzoyl)-N2-methyl-N2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan 140 - 143 N1-(2,3-Äthylendioxybenzoyl)-N2-methyl-N2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan 186 - 187 Beispiel 5 Entsprechend Beispiel 1 werden 39,6 g N1-Methyl-N1-(4-fluorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan in 35,0 ml Chloroform unter Zusatz von 23,0 g Triäthylamin mit 33,0 g 2-Fluorbenzoylchlorid 14 h umgesetzt. Nach entsprechender Aufarbeitung werden 44,1 g N1-(2-Fluorbenzoyl)-N2-methyl-N2-(4-fluorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan kristallin aus Toluol vom Schmelzpunkt 95 - 960C erhalten.
  • Beispiel 6 3,6 g N1-Methyl-N1 -phenyl-2-hydroxy-l ,3-diaminopropan werden mit 4,0 g 2-Fluorbenzoylchlorid in 100 ml Benzol 6 h unter RUckfluß erhitzt. Anschließend wird nach Zugabe von 20 ml 10%-iger wäßriger Natriumhydroxidlösung 1,5 h bei ca. 600C gut durchmischt. Man trennt in die Phasen und arbeitet die organische Phase, wie in Beispiel 1 beschrieben, auf. Nach Chromatographie an Aluminiumoxid der Aktivitätsstufe I mit Chloroform/Toluol erhält man 3,8 g aus Isopropanol/Cyclohexan kristallisiertes N1-(2-Fluorbenzoyl)-N2-methyl-N2-phenyl-2 hydroxy-1,3-diaminopropan vom Schmelzpunkt 91 - 920C.
  • Beispiel 7 Entsprechend den Beispielen 5 und 6 werden aus den entsprechend N1-Phenyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropanen und den entsprechenden 2-Fluor-, 4-Fluor- oder2-Trifluormethylbenzoesäurederivaten die in der Tabelle 2 aufgeführten 1-Acyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropane hergestellt.
  • F p. °C N1-(2-Fluorbenzoyl)-N2-phenyl-2-hydroxy-1 , 3-diaminopropan öl N1-(2-Fluorbenzoyl)-N2-(2-chlorphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan 79 - 81 N1-(2-Fluorbenzoyl)-N2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan 156 - 157 N1 - (2-Fluorbenzoyl ) -N2- (4-bromphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan 151 - 152 N1-(2-Fluorbenzoyl)-N2-(2-methylphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan 90 - 94 N1-(2-Fluorbenzoyl)-N2-(3-methylphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan 74 - 76 N1-(2-Fluorbenzoyl)-N2-methyl-N2-(4-isopropyl phenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan 81 - 83 N1-(2-Fluorbenzoyl)-N2-methyl-N2-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan 96 - 97 N1-(2-Fluorbenzoyl)-N2-methyl-N2-(3,4-dichlorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan 100 N1-(2-Fluorbenzoyl)-N2-äthyl-N2-phenyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropan 84 - 85 N1-(2-Fluorbenzoyl)-N2-prophyl-N2-phenyl-2-hydroxy-1 , 3-diaminopropan 63 - 64 N1-(2-Fluorbenzoyl)-N2-isopropyl-N2-phenyl-2-hydroxy-1 , 3-diaminopropan 101 - 102 f p. °C N1-(2-Fluorbenzoyl)-N2-methyl-N2-(4-isopropyl phenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan 142 - 143 N1 - (4-Fluorbenzoyl )-N2-äthyl-N2-phenyl-2-hydroxy-1 , 3-diaminopropan 94 - 96 N1-(2-Fluorbenzoyl)-N2-propyl-N2-phenyl-2-hydroxy-1 , 3-diaminopropan 96 - 97 N1 - ( 2-Trifluormethylbenzoyl)-N2-methyl-N2-phenyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropan 96 - 98 N1-(2-Trifluormethylbenzoyl)-N2-methyl-N2-(4-fluorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan 88 - 89 Beispiel 8 Entsprechend Beispiel 1 werden 25,9 g N1-Methyl-N1-(4-bromphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan in 200 ml Chloroform mit 13,1 g Furan-2-carbonsäurechlorid in Gegenwart von 11,1 g Triäthylamin innerhalb 14 h bei Raumtemperatur umgesetzt.
  • Nach Aufarbeitung der Reaktionsmischung werden aus Isopropanol 21 g kristallines N1 -Furoyl-N2-methyl-N2- (4-bromphenyl )-2-hydroxy-1 , 3-diaminopropan vom Schmelzpunkt 106 - 1 070C erhalten.
  • Beispiel 9 Entsprechend Beispiel 3 werden 11,2 g Furan-2-carbonsäure in 300 ml Chloroform und 11,1 g Triäthylamin gelöst und bei 0 - 50C mit 11,9 g Chlorameisensäureäthylester versetzt.
  • Nach 30 min. wird auf -100C abgekühlt und eine Lösung von 25,9 g N1-Methyl-N2-(4-bromphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan in 200 ml Chloroform zugegeben. Anschießend läßt man die Temperatur wieder auf 0 - 50C ansteigen. Nach 2 h Reaktionszeit wird die Lösung, wie in Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet. Es werden aus Isopropanol 23,2 g N1-Furoyl-N2-methyl-N2-(4-bromphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan vom Schmelzpunkt 105 - 1070C erhalten.
  • Beispiel 10 Entsprechend den Beispielen 8 und 9 werden aus den entsprechenden N1-Phenyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropanen oder N1-Alkyl-N1-phenyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropanen mit Furancarbonsäurederivaten die in der Tabelle 3 aufgeführten 1-Furoyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropane hergestellt.
  • Tabelle 3 F p. Oc N1-Furoyl-N2-(4-bromphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan 132 - 134 N1-Furoyl-N2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-1, 3-diaminopropan 125 - 127 N1 -Furoyl-N2- (4-methoxyphenyl ) -2-hydroxy-1, 3-diaminopropan 113 - 116 N1-Furoyl-N2-methyl-N2-(4-fluorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan öl N1-Furoyl-N2-methyl-N2- (4-methylphenyl)-2-hydroxy-1 , 3-diaminopropan 87 - 88 N1-Furoyl-N2-methyl-N2-(4-isopropylphenyl)-2-hydroxy-1 , 3-diaminopropan 112 - 113 F p. 0C N1 -Furoyl-N2- äthyl-N2-phenyl-2-hydroxy-1, 3-diaminopropan 81 - 82 N1 -Furoyl-N2-propyl-N2- (4-chlorphenyl ) -2-hydroxy-1,3-diaminopropan 104 - 105 N1-Furoyl-N2-isopropyl-N2-phenyl-2-hydroxy-1 , 3-diaminopropan 89 - 90 Beispiel 11 Zu einer Lösung von 15,0 g 2-Phenyl-5-chlormethyloxazolidin in 200 ml Chloroform und 6 ml Pyridin werden bei -400C unter Rühren 15,2 g 3,4-Dimethoxybenzoylchlorid in 40 ml Chloroform zugetropft. Die Lösung wird auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 14 h Reaktionszeit werden 20 ml konzentrierte Salzsäure hinzugefügt, die Phasen 10 min. gut durchgemischt und getrennt.
  • Die abgetrennte wäßrige Phase wird auf das doppelte Volumen mit Wasser verdünnt und mit Kochsalz gesättigt. Durch Extraktion mit Chloroform erhält man nach Trocknen und Abziehen des Lösungsmittels 15,0 g N-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-3-chlor-2-hydroxy-1-aminopropan als Öl, das ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt werden kann. Die aus Äthanol/Toluol kristallisierende Substanz schmilzt bei 104-1060C.
  • Zu 1,8 g fein gepulvertem Kaliumhydroxid in 160 ml Dioxan werden 8,2 g der obigen Substanz und 4,0 g 4-Chloranilin gegeben. Nach 14-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird die Lösung nach Filtrieren im Vakuum abgezogen, der verbleibende RUckstand in Chloroform aufgenommen und mit Wasser gewaschen.
  • Nach Trocknen und Abziehen des Lösungsmittels erhält man 5,1 g N1-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy 1,3-diaminopropan als öligen Rückstand, der aus Aceton kristallisiert. Schmelzpunkt 168 - 1700C.
  • Beispiel 12 3,5 g N-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-2-hydroxy-3-chlor-1-propylamin werden in 250 ml Benzol mit 0,8 g fein gepulvertem Kaliumhydroxid 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird filtriert und im Vakuum abgezogen. Nach Kristallisation aus Toluol werden 2,5 g N-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-2, 3-epoxy-1-aminopropan vom Schmelzpunkt 108 - 111°C erhalten.
  • 2,4 g des vorstehend beschriebenen Epoxids werden mit 1,9 g 4-Brom-N-methylanilin und 0,7 g Essigsäure 6 h auf 600C erwärmt. Die anschließend in Chloroform gelöste Reaktionsmischung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Nach Abziehen des Lösungsmittels werden 2,6 g öliges N1-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N-methyl-N2-(4-bromphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan erhalten. Die aus Aceton/Petroläther kristallisierte Substanz schmilzt bei 103 - 1050C.
  • Beispiel 13 4,2 g N-(3-Chlor-2-hydroxypropyl)-3,4-dimethoxybenzamid werden in 75 ml Dioxan mit 3,0 g 4-Bromanilin und 1,0 g gepulvertem Kaliumhydroxid 6 h bei 30 - 400C gerührt. Die filtrierte Lösung wird im Vakuum abgezogen und das verbleibende Rohöl über Aluminiumoxid der Aktivitätsstufe II mit Chloroform/ Äthylacetat filtriert. 2,7 g N1-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2 (4-bromphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan kristallisieren aus Aceton/Petroläther mit Schmelzpunkt 166 - 1680C.
  • Beispiel 14 4,1 g N1-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-(4-bromphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan werden in 19 ml Ameisensäure und 10 ml 36%-iger wäßriger Formalinlösung 3 h auf dem Wasserbad erhitzt. Die anschließend mit Eis versetzte çeaktionslösung -wird mit verdünnter Natriumhydroxidlösung alkalisch gestellt und die Substanz aus Chloroform isoliert. 3,3 g N1-(3,4-Di methoxybenzoyl)-N2-methyl-N2-(4-bromphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan kristallisieren aus Äthylacetat mit Schmelzpunkt 103 - 1050C.
  • BeisPiel 15 3,4 g N1 - (3 ,4-Dimethoxybenzoyl)-N2- (4-bromphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan werden in 60 ml Dioxan gelöst, mit 2,5 g Natriumbicarbonat in 5 ml Wasser versetzt und nach Zugabe von 2,7 ml Dimethylsulfat 0,5 h auf 60 - 700C erwärmt. Anschließend rtihrt man die Lösung mit 10 ml 15%-iger Natriumhydroxidlösung, zieht das Lösungsmittel im Vakuum ab und isoliert die Substanz aus Chloroform. Es werden 2,0 g N1-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-methyl-N2-(4-bromphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan vom Schmelzpunkt 103 - 1050C erhalten.
  • Beispiel 16 Entsprechend Beispiel 11 werden 5,6 g N-(3-Chlor-2-hydroxypropyl)-3,4-dimethoxybenzamid mit 1,2 ! Kaliumhydroxid und 2 g Anilin in 350 ml Benzol umgesetzt. 3,lg isoliertes N1-(3,4-Dimethoxyxbenzoyl)-N2-phenyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropan werden als Röhöl entsprechend Beispiel 15 in 30 ml Dioxan mit 4,1 ml Diäthylsulfat und 2,7 g Natriumbicarbonat in 5,6 ml Wasser umgesetzt. Es werden 1,3 g N1-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-äthyl-N2-phenyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropan erhalten. Die Substanz kristallisiert aus Äthylacetat mit Schmelzpunkt 143-145°C.
  • Beispiel 17 2,4 g N-(2,3-Epoxypropyl)-3,4-dimethoxybenzamid und 1,2 g N-Methylanilin werden in 30 ml Toluol 5 h unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird die Reaktionslösung im Vakuum zur Trockene eingeengt und der verbleibende Rückstand über Aluminiumoxid der Aktivitätsstufe II mit Chloroform/Toluol filtriert. 2,2 g N1 - (3, 4-Dimethoxybenzoyl ) -N2-methyl-N2-phenyl-2-hydroxy-1 , 3-diaminopropan werden aus Aceton/Petroläther kristallin erhalten. Schmelzpunkt 141 - 1430C.
  • Beispiel 18 Entsprechend Beispiel 12 werden 14,5 g N-(3,4-Methylendioxybenzoyl ) -2-hydroxy-3-chlor-1 -aminopropan vom Schmelzpunkt 128 - 1300C mit 3,5 g Kaliumhydroxid in 600 ml Benzol umgesetzt. Die Reaktionslösung wird anschließend über Natriumsulfat gerührt, filtriert und im Vakuum eingeengt. Es werden aus der konzentrierten Lösung 10,5 g N-(3,4-Methylendioxybenzoyl)-2,3-epoxy-1-aminopropan vom Schmelzpunkt 117 - 1190C erhalten.
  • 2,2 g des vorstehend beschriebenen Epoxids werden mit 1,5 g 4-Chlor-N-methylanilin und 1 ml Eisessig 6 h auf 600C erhitzt.
  • Nach Aufarbeitung entsprechend Beispiel 12 erhält man 2,0 g N1-(3,4-Methylendioxybenzoyl)-N2-methyl-N2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan vom Schmelzpunkt 140 - 1430C aus Methylenchlorid/Äther kristallisiert.
  • Beispiel 19 Entsprechend Beispiel 12 werden aus N-(2,3-Epoxypropyl)-3,4-methylendioxybenzamid und 4-Chloranilin N1 - (3, 4-Methylendioxybenzoyl ) -N2- (4-chlorphenyl) -2-hydroxy-1 , 3-diaminopropan vom Schmelzpunkt 158 - 1600C erhalten.
  • Beispiel 20 Entsprechend Beispiel 14 werden 9,8 g N1-(3,4-Methylendioxybenzoyl)-N2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-1 3-diaminopropan in 54 ml Ameisensäure und 27 ml 36%-igem Formalin umgesetzt. Die isolierte Substanz kristallisiert aus Methylenchlorid/Äther.
  • Es werden 1 g N1-(3,4-Methylendioxybenzoyl)-N2-methyl-N2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan vom Schmelzpunkt 140 - 1430C erhalten.
  • Beispiel 21 Entsprechend den Beispielen ?1 bis 20 werden aus den N1-Dimethoxybenzoyl - (3,4-Methylendioxybenzoyl)- oder (3,4-Äthylendioxybenzoyl ) -3-chlor-2-hydroxy-1 -aminopropanen die entsprechenden 1-Acyl-2-hydroxy-N2-phenyl-1 , 3-diaminopropane oder 1-Acyl-2-hydroxy-N2s1kyl-N2-phenyl-1,3-diaminopropane hergestellt, wobei gegebenenfalls die erstgenannten Acylverbindungen alkyliert werden können.
  • Tabelle 4 Fp. 0C N1-(2,3-Dimethoxybenzoyl)-N2-methyl-N2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-1 , 3-diaminopropan 96 - 97 N1-(2,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-methyl-N2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-1 , 3-diaminopropan 132 - 134 N1-(3,5-Dimethoxybenzoyl)-N2-methyl-N2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan 128 - 130 N1-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-methyl-N2-(4-fluorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan 132 - 134 N1-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-methyl-N2-(4-methyphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan 104 - 108 N1-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-methyl-N2-(4-isopropylphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan 107 - 108 N1-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-methyl-N2-(3,4-dichlorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan 138 - 142 N1-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-propyl-N2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan 126 - 128 N1 - (3, 4-Dimethoxybenzoyl ) -N2-isopropyl-N2-phenyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropan 103 - 104 N1-(3,4-Äthylendioxybenzoyl)-N2-methyl-N2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan 186 - 187 N1-(2,6-Dimethoxybenzoyl)-N2-methyl-N2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-1 , 3-diaminopropan 140 - 142 N1-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-(2-chlorphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan 114 - 116 Fp. °C N1-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-(4-fluorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan Öl N1 - (3, 4-Dimethoxybenzoyl )-N2- (4-methoxy phenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan 125 - 127 N1-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-(2-methylphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan 122 - 125 N1-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-(3-methylphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan 96 - 100 N1-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-(3-chlor-2-methylphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan-hydrochlorid- 158 - 163 N1 (3,4-Dimethoxybenzoyl)-N,-(2,6-dimethylphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan 99 - 101 N1-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-methyl-N2-(3-chlorphenyl)-2-hydroxy-1 , 3-diaminopropan 155 - 159 BeisPiel 22 Wird 2-Chlormethyl-5-phenyloxazolidin entsprechend Beispiel 11 mit 2-Fluorbenzoylchlorid umgesetzt, erhält man N-(3-Chlor-2-hydroxypropyl)-2-fluorbenzamid vom Schmelzpunkt 77 - 780C.
  • 3,9 g der vorstehend beschriebenen Substanz werden entsprechend Beispiel 11 mit 2,0 g N-Methylanilin und 1,0 g Kaliumhydroxid in 50 ml Dioxan umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 1,9 g N1-(2-Fluorbenzoyl)-N2-methyl-N2-phenyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropan vom Schmelzpunkt 91 - 920C aus Isopropanol/Cyclohexan kristallisiert.
  • Beispiel 23 Entsprechend Beispiel 12 werden 2,3g N-(3-Chlor-2-hydroxypropyl )-2-fluorbenzamid mit Kaliumhydroxid zu N-(2,3-Epoxypropyl)-2-fluorbenzamid umgesetzt. In Abänderung der Bedingungen von Beispiel 12 wird das erhaltene Rohöl ohne Reinigung mit 1,1 g N-Methylanilin in 50 ml Toluol 6 h unter Rückfluß erhitzt.
  • Nach Abziehen des Lösungsmittels kristallisieren aus Isopropan/Cyclohexan 1,6 g N1-(2-fluorbenzoyl)-N2-methyl-N2 phenyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropan vom Schmelzpunkt 91 - 920C.
  • Beispiel 24 Entsprechend Beispiel 22 erhält man bei der Umsetzung des N-(3-Chlor-2-hydroxypropyl)-2-fluorbenzamids mit Anilin N1-(2-Fluorbenzoyl ) -N2-phenyl -2-hydroxy-1,3-diaminopropan als öl.
  • Beispiel 25 2,9 g N1-(2-Fluorbenzoyl)-N2-phenyl-2-hydroxy-1 ,3-diaminopropan werden in 25 ml Dioxan mit 3,0 g Natriumbicarbonat in 6 ml Wasser und 4,4 ml Diäthylsulfat 30 min. auf 600C erwärmt.
  • Nach Aufarbeitung entsprechend Beispiel 16 werden 1,5 g N1-(2-Fluorbenzoyl)-N2-äthyl-N2-phenyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropan vom Schmelzpunkt 84 - 85 0C aus Isopropanol/Cyclohexan erhalten.
  • Beispiel 26 Entsprechend den Beispielen 22 bis 25 werden aus den entsprechenden N1 -(2-Fluorbenzoyl)-, N1 -(4-Fluorbenzoyl)- oder N1-(2-Trifluormethylbenzoyl)-3-chlor-2-hydroxy-1,3-diaminopropanen die entsprechenden 1-Acyl-N2-phenyl-2-hydroxy-1 , 3-diaminopropane oder 1-Acyl-N2-alkyl-N2-phenyl-2-hydroxy-1 ,3-diaminopropane hergestellt, wobei die erstgenannten Acylverbindungen gegebenenfalls alkyliert werden können.
  • Tabelle 5 Fp. °C N1-(2-Fluorbenzoyl)-N2-(2-chlorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan 79 - 81 N1-(2-Fluorbenzoyl)-N2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan 156 - 157 N1-(2-Fluorbenzoyl)-N2-(4-bromphenyl)-2-hydroxy-1 , 3-diaminopropan 151 - 152 N1-(2-Fluorbenzoyl)-N, (2-methylphenyl)-2-hydroxy-1 , 3-diaminopropan 90 - 94 N1-(2-Fluorbenzoyl)-N2-(3-methylphenyl)-2-hydroxy-1 , 3-diaminopropan 74 - 76 N1-(2-Fluorbenzoyl)-N2-methyl-N2-(4-fluorphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan 95 - 96 N1-(2-Fluorbenzoyl)-N2-methyl-N2-(4-isopropylphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan 81 - 83 N1-(2-Fluorbenzoyl)-N2-methyl-N2-(3,4-dimethyoxyphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan 96 - 97 N1-(2-Fluorbenzoyl)-N2-methyl-N2-(3,4-dichlorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan 100 N1-(2-Fluorbenzoyl)-N2-propyl-N2-Phenyl-2-hydroxy-1 , 3-diaminopropan 63 - 64 N1-(2-Fluorobenzoyl)-N2-isopropyl-N2-phenyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropan 101 - 102 Fp. 0C N1-(4-Fluorbenzoyl)-N2-methyl-N2-(4-isopropylphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan 142 - 143 N1 - (4-Fluorbenzoyl ) -N2-äthyl-N2-phenyl-2-hydroxy-1 , 3-diaminopropan 94 - 96 N1-(4-Fluorbenzoyl)-N2-propyl-N2-phenyl-2-hydroxy-1 , 3-diaminopropan 96 - 97 N1-(2-Trifluormethylbenzoyl)-N2-methyl-N2-phenyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropan 96 - 98 N1-(2-Trifluormethylbenzoyl)-N2-methyl-N2-(4-fluorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan 88 - 89 Beispiel 27 Wird 2-Chlormethyl-5-phenyloxazolidin entsprechend Beispiel 11 mit 2-Furancarbonsäurechlorid umgesetzt, erhält man N-Furoyl-3-chlor-2-hydroxy-1-aminopropan vom Schmelzpunkt 73 - 740C.
  • Entsprechend Beispiel 12 lassen sich aus 20,4 g der oben beschriebenen Verbindung in 300 ml Tetrahydrofuran mit 6,0 g Kaliumhydroxid 10 g N-(2,3-Epoxypropyl)-furan-2-carbonsäureamid als öl erhalten.
  • Hiervon werden 8,2 g Substanz mit 3,2 ml Eisessig und 8,2 g 4-Bromanilin entsprechend Beispiel 12 umgesetzt und aufgearbeitet. Aus dem Rohöl kristallisieren beim Verreiben mit Äther 6,0 g N1-Furoyl-N2-(4-bromphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan.
  • Die aus Äthylacetat/Petroläther umkristallisierte Substanz schmilzt bei 132 - 1330C.
  • Beispiel 28 4,8 g N1-Furoyl-N2-(4-bromphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan in 27,0 ml Ameisensäure und 13,5 ml 36%-iger Formalinlösung werden 3,5 h auf dem Wasserbad erhitzt. Das auf Eis gegossene Reaktionsgemisch wird entsprechend Beispiel 14 aufgearbeitet, Es werden 3,3 g aus Isopropanol kristallisiertes N1-Furoyl-N2-methyl-N2-(4-bromphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan vom Schmelzpunkt 106 - 1070C erhalten.
  • Beispiel 29 Entsprechend den Beispielen 27 und 28 werden aus dem N1-Furoyl-3-chlor-2-hydroxy-1,3-diaminopropan die entsprechenden N1-Furoyl-N2-phenyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropan oder N1-Furoyl-N2 -alkyl-N2-phenyl-2-hydroxy-1 3-diaminopropane hergestellt, wobei die erstgenannten Acylverbindungen gegebenenfalls alkyliert werden können.
  • Tabelle 6 Fp. °C N1 -Furoyl-N2- (4-chlorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan 125 - 127 N1-Furoyl-N2-(4-methoxyphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan 113 - 116 N1 -Furoyl-N2-methyl-N2- (4-fluorphenyl ) -2-hydroxy-1 , 3-diaminopropan öl N1-Furoyl-N2-methyl-N2-(4-methylphenyl)-2-hydroxy-1 , 3-diaminopropan 87 - 88 Fp. 0C N1-Furoyl-N2-methyl-N2-(4-isopropylphenyl)-2-hydroxy-1 , 3-diaminopropan 112 - 113 N1-Furoyl-N2-äthyl-N2-phenyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropan 81 - 82 N1 -Furoyl-N2-propyl-N2- (4-chlorphenyl) -2-hydroxy-1 , 3-diaminopropan 104 - 105 N1 -Furoyl-N2-isopropyl-N2-phenyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropan 89 - 90 Die Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungen sollen die folgenden Beispiele verdeutlichen: Beispiel I Kapseln mit 100 mg N1-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-(2-chlorphenyl)-2-hydroxy-1 , 3-diaminopropan als Wirksubstanz. 1 Kapsel enthält: Wirksubstanz 100 mg Lactose 90 mg Aerosil 200 4 mg Talkum 4 mg Magnesiumstearat 2 mg 200 mg Herstellungsverfahren: Die Wirksubstanz wird mit den Hilfsstoffen vermischt und in Kapseln der Größe 2 abgefüllt. Entsprechende Kapseln mit 100 mg Wirksubstanz werden aus N1-(3,4-Dimethoxybenzoy1)-N2-propyl-N2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan bzw. N1-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-methyl-N2-(3,4-dichlorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan hergestellt.
  • Beispiel II Tabletten mit 100 mg N1-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-methyl-N2-(4-fluorphenyl)-2-hydroxy-1 , 3-diaminopropan als Wirksubstanz. 1 Tablette enthält: Wirksubstanz 100 mg Lactose 60 mg Maisstärke 30 mg Primojel 4 mg Gelatine 2 mg Aerosil 200 2 mg Magnesiumstearat 2 mg 200 mg Herstellungsverfahren: Aus Gelatine wird in Wasser ein1O%-iger Schleim hergestellt. Die Wirksubstanz, Lactose, Maisstärke und Primojel werden gemischt und mit dem vorstehend hergestellten Schleim durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert. Das Granulat wird bei 400C getrocknet, nochmals durch das Sieb passiert, mit Aerosil 200 und Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten verpreßt. Stempel 9 mm.
  • Beispiel III Dragees mit 100 mg N1-(2-Fluorbenzoyl>N2-methyl-N2-(3,4-dichlorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan als Wirksubstanz.
  • Die wie in Beispiel II hergestellten Tabletten werden nach bekannten Verfahren mit einer Hülle überzogen. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.

Claims (65)

  1. Patentansprüche Neue l-Acyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropane der allgemeinen Formel I sowie deren Säureadditionssalze, wobei R1 Dimethoxyphenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 3,4-Äthylendioxyphenyl, 2-Fluorphenyl, 4-Fluorphenyl oder 2-Trifluormethylphenyl ist, R2 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, R3 und R4 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoffatome, Halogenatome, Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Methoxyreste sind, oder wobei R1 2-Furyl ist, R2 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, R3 ein Wasserstoffatom und R4 ein Wasserstoffatom, 4-Halogen, 4-Methoxy oder 4-Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen sind, mit Ausnahme der Verbindungen, in welchen R1 Dimethoxyphenyl, 2-Fluorphenyl, 2-Trifluormethyl oder 2-Furyl, R2 Methyl, R3 ein Wasserstoffatom und R4 4-Chlor ist, bzw.
    R1 Dimethoxyphenyl und R2 Methyl sind sowie R3 und R4 zusammen 3,4Dimethoxy bedeuten.
  2. 2. N1-(2,3-Dimethoxybenzoyl)-N2-methyl-N2-(4-chlorphenyl) 2-hydroxy-1 , 3-diaminopropan
  3. 3. N1-(2,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-methyl-N2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-1 , 3-diaminopropan
  4. 4. Nr(3,5-Dimethoxybenzoyl)-N2-methyl-N2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-1 , 3-diaminopropan
  5. 5, N1-(2,6-Dimethoxybenzoyl)-N2-methyl-N2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-1 , 3-diaminopropan
  6. 6. N1-(3,4-Dimethxoybenzoyl)-N2-phenyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropan
  7. 7. N1-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-(2-chlorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan
  8. 8. N1-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-(4-fluorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan
  9. 9. N1-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-(4-bromphenyl)-2-hydroxy-1 , 3-diaminopropan
  10. 10. N1-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-(4-methoxyphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan
  11. 11. N1-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-(2-methylphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan
  12. 12. N1-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2- ( 3-methylphenyl)-2-hydroxy 1,3-diaminopropan
  13. 13. N1-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-(3-chlor-2-methylphenyl)-2 hydroxy-1,3-diaminopropan-hydrochlorid
  14. 14. N1-(3,4-Dimethoybenzoyl) 2-(2,6-dimethylphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan
  15. 15. N1-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-methyl-N2-phenyl-2-hydroxy 1,3-diaminopropan
  16. 16. N1-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-methyl-N2-(3-chlorphenyl) 2-hydroxy-1 , 3-diaminopropan
  17. 17. N1-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-methyl-N2-(4-bromphenyl) 2-hydroxy-1 , 3-diaminopropan
  18. 18. N1-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-methyl-N2-(4-fluorphenyl)-2-hydroxy-1 , 3-diaminopropan
  19. 19. N1-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-methyl-N2-(4-methylphenyl)-2-hydroxy-1 , 3-diaminopropan
  20. 20. N1- (3, 4-Dimethoxybenzoyl)-N2-methyl-N2-(4-isopropylphenyl) 2-hydroxy-1,3-diaminopropan
  21. 21. N1-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-methyl-N2-(3,4-dichlorphenyl)-2-hydroxy-1 , 3-diaminopropan
  22. 22. N1-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-äthyl-N2-phenyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropan
  23. 23. N1-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-propyl-N2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan
  24. 24. N1-(3 ,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-isopropyl-N2-phenyl-2-hydroxy 1,3-diaminopropan
  25. 25. N1-(3,4-Methylendioxybenzoyl)-N244-chlorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan
  26. 26. N1-(3,4-Methylendioxybenzoyl)-N2-methyl-N2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-1 , 3-diaminopropan
  27. 27. N1-(3,4-Äthylendioxybenzoyl)-N2-methyl-N2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-1 , 3-diaminopropan
  28. 28. N1- (2-Fluorbenzoyl)-N2-phenyl-2-hydroxy-1 , 3-diaminopropan
  29. 29. N1-(2-Fluorbenzoyl)-N2-(2-chlorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan
  30. 30. N1-(2-Fluorbenzoyl)-N2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan
  31. 31. N1-(2-Fluorbenzoyl)-N2-(4-bromphenyl)-2-hydroxy-1,3 diaminopropan
  32. 32. N1-(2-Fluorbenzoyl)-N2-(2-methylphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan
  33. 33. N1-(2-Fluorbenzoyl)-N2-(3-methylphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan
  34. 34. N1-(2-Fluorbenzoyl)-N2-methyl-N2-phenyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropan
  35. 35. N1-(2-Fluorbenzoyl)-N2-methyl-N2-(4-isopropylphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan
  36. 36. N1-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan
  37. 37. N1-(2-Fluorbenzoyl)-N2-methyl-N2 -(3,4-dimethoxyphenyl)-2-hydroxy-1 , 3-diaminopropan
  38. 38. N1-(2-Fluorbenzoyl)-N2-methyl-N2-(3,4-dichlorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan
  39. 39. N1-(2-Fluorbenzoyl)-N2-äthyl-N2-phenyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropan
  40. 40. N1-(2-Fluorbenzoyl)-N2-propyl-N2-phenyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropan
  41. 41. N1-(2-Fluorbenzoyl)-N2-isopropyl-N2-phenyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropan
  42. 42. N1-(2-Fluorbenzoyl)-N2-methyl-N2-(4-fluorphenys-2-hydroxy-1,3-diaminopropan
  43. 43. N1-(4-Fluorbenzoyl)-N2-methyl-N2-(4-isopropylphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan
  44. 44. N1-(4-Fluorbenzoyl)-N2-äthyl-N2-phenyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropan
  45. 45. N1-(4-Fluorbenzoyl)-N2-propyl-N2-phenyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropan
  46. 46. N1-(2-Trifluormethylbenzoyl)-N2-methyl-N2-phenyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropan
  47. 47. N1-(2-Trifluormethylber,zoyl)-N2-methyl-N2-(4-fluorphenyl)-2-hydroxy-1 , 3-diaminopropan
  48. 48. N1-Furoyl-N2-(4-bromphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan
  49. 49. N1-Furoyl-N2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan
  50. 50. N1-Furoyl-N2-(4-methoxyphenyl)-2-hydroxy-1 , 3-diaminopropan
  51. 51. N1-Furoyl-N2-methyl-N2-(4-fluorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan
  52. 52. N1-Furoyl-N2-methyl-N2-(4-bromphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan
  53. 53. N1-Furoyl-N2-methyl-N2-(4-methylphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan
  54. 54. N1-Furoyl-N2-methyl-N2-(4-isopropylphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan
  55. 55. N1-Furoyl-N2-äthyl-N2-phenyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropan
  56. 56. N1-Furoyl-N2-propyl-N2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan
  57. 57. N1-Furoyl-N2-isopropyl-N2-phenyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropan
  58. 58. Verfahren zur Herstellung der neuen 1-Acyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropane der allgemeinen Formel I wobei R1, R2, R7 und R4 die oben angeführte Bedeutung haben, oder deren Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, daß man a) ein 2-Hydroxy-1,3-diaminopropan der allgemeinen Formel II wobei R2, R3 und R4 die obengenannte Bedeutung haben, mit einem Carbonsäurederivat der allgemeinen Formel III wobei R1 die obengenannte Bedeutung hat und X Halogen, eine niedermolekulare Alkoxygruppe oder O-CO-Y ist, worin Y R1 oder eine niedermolekulare Alkoxygruppe bedeutet, in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen -10°C und dem Siedepunkt des eingesetzten Lösungsmittels bei Normaldruck oder bei erhöhtem Druck zur Umsetzung bringt oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV R1 -CO-NH-CH2-Z in welcher R1 die obengenannte Bedeutung hat und Z -CH(OH)-CH2-Halogen, vorzugsweise die Äthylenchlorhydringruppe, oder ist, mit einem Anilin der allgemeinen Formel V in welcher R2, Rg und R4 die obengenannte Bedeutung haben, in Gegenwart eines Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen 15 0C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, aber höchstens 1500C, umsetzt, gegebenenfalls die Verbindung der allgemeinen Formel I, in welcher R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, durch nachträgliche Alkylierung in an sich bekannter Weise in die Verbindung der allgemeinen Formel I überführt, in welcher R2 den gewünschten Alkylrest darstellt, anschließend die freie Base isoliert und gegebenenfalls in die gewünschten Säureadditionssalze überführt.
  59. 59. Verfahren nach Anspruch 58, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung des 2-Hydroxy-1,3-diaminopropans der allgemeinen Formel II mit dem Carbonsäurederivat der allgemeinen Formel III in Gegenwart eines säurebindenden Reagenzes, nämlich Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Triäthylamin oder Pyridin, durchführt und gegebenenfalls das im Uberschuß eingesetzte tertiäre Amin als Lösungsmittel verwendet.
  60. 60. Verfahren nach Anspruch 58, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung des 2-Hydroxy-1,3-diaminopropans der Formel II mit dem Carbonsäurederivat III, in welchem X eine niedermolekulare Alkoxygruppe bedeutet, gegebenenfalls in einem geschlossenen Gefäß durchführt und den im Uberschuß eingesetzten Ester als Lösungsmittel verwendet.
  61. 61. Verfahren nach Anspruch 60, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart eines Metallalkoholats durchführt.
  62. 62. Verfahren nach Anspruch 58, dadurch gekennzeichnet" daß man die Umsetzung der Verbindung der Formel IV, in welcher Z die Bedeutung -CH(OH)-CH2-Chlor hat, in Gegenwart eines säurebindenden Reagenzes, nämlich Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, durchführt.
  63. 63. Verfahren nach Anspruch 58, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung der Verbindung IV, in welcher Z eine Äthylenepoxygruppe bedeutet, mit dem Anilin der Formel V in einem inerten Lösungsmittel, nämlich Äther, Dioxan, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol, Xylol, Sulfolan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, durchführt.
  64. 64. Verfahren nach Anspruch 63, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart von Eisessig durchführt.
  65. 65. Arzneimittel, bestehend aus einer oder mehreren Verbindungen gemäß Anspruch 1 und üblichen Träger- und Hilfsstoffen.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0006458A1 (de) * 1978-06-24 1980-01-09 Kali-Chemie Pharma GmbH Neue N1-Benzoyl-N2-phenyl-1,3-diaminopropan-2-ole und ihre Salze; Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
WO1998034905A1 (en) * 1997-02-07 1998-08-13 Nycomed Imaging As Process for the preparation of iodinated contrast agents and intermediates therefor
WO2004029019A2 (en) * 2002-09-27 2004-04-08 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds for the treatment of alzheimer’s disease

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2314998A1 (de) * 1972-03-27 1973-10-11 Vsi Corp Befestigungsvorrichtung
DE2221558A1 (de) * 1972-05-03 1973-11-15 Kali Chemie Ag Neue benzodiazepinderivate und verfahren zu deren herstellung
DE2336399A1 (de) * 1972-07-21 1974-02-07 Science Union & Cie Substituierte benzamide, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen als wirkstoffe enthaltende pharmazeutische zubereitungen
DE2448259A1 (de) * 1974-10-10 1976-04-22 Kali Chemie Pharma Gmbh Verfahren zur herstellung von 2-halogenmethyl-1,4-benzodiazepinen
DE2520937A1 (de) * 1975-05-10 1976-11-18 Kali Chemie Ag Neue 1,4-benzodiazepinderivate

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2314998A1 (de) * 1972-03-27 1973-10-11 Vsi Corp Befestigungsvorrichtung
DE2221558A1 (de) * 1972-05-03 1973-11-15 Kali Chemie Ag Neue benzodiazepinderivate und verfahren zu deren herstellung
DE2336399A1 (de) * 1972-07-21 1974-02-07 Science Union & Cie Substituierte benzamide, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen als wirkstoffe enthaltende pharmazeutische zubereitungen
DE2448259A1 (de) * 1974-10-10 1976-04-22 Kali Chemie Pharma Gmbh Verfahren zur herstellung von 2-halogenmethyl-1,4-benzodiazepinen
DE2520937A1 (de) * 1975-05-10 1976-11-18 Kali Chemie Ag Neue 1,4-benzodiazepinderivate

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Chemical Abstracts, Vol. 87, 1977, Ref. 39446w *

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0006458A1 (de) * 1978-06-24 1980-01-09 Kali-Chemie Pharma GmbH Neue N1-Benzoyl-N2-phenyl-1,3-diaminopropan-2-ole und ihre Salze; Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US4271193A (en) * 1978-06-24 1981-06-02 Kali-Chemie Pharma Gmbh N1-Benzoyl-N2-phenyldiaminopropanols and pharmaceutical compositions thereof, and processes for their preparation
WO1998034905A1 (en) * 1997-02-07 1998-08-13 Nycomed Imaging As Process for the preparation of iodinated contrast agents and intermediates therefor
US6153771A (en) * 1997-02-07 2000-11-28 Nycomed Imaging As Intermediates for the preparation of iodinated contrast agents
WO2004029019A2 (en) * 2002-09-27 2004-04-08 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds for the treatment of alzheimer’s disease
WO2004029019A3 (en) * 2002-09-27 2004-05-27 Elan Pharm Inc Compounds for the treatment of alzheimer’s disease

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DE2720968C2 (de) 1986-05-07

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