SU997606A3

SU997606A3 - Способ получени производных простых ариловых эфиров или их фармацевтически приемлемых солей (его варианты)

Info

Publication number: SU997606A3
Application number: SU802864204A
Authority: SU
Inventors: Гунар Фрибе Вальтер; Винтер Вернер; Тиль Макс; Роеш Андроники; Вильхельмс Отто-Хеннинг
Original assignee: Берингер Маннхайм Гмбх (Фирма)
Priority date: 1979-01-15
Filing date: 1980-01-08
Publication date: 1983-02-15
Also published as: JPS5598179A; ES487677A1; DE3060160D1; US4330549A; AU5435880A; EP0013894A1; DD148634A5; EP0013894B1; CS226405B2; ATE645T1; YU6880A; HU182084B; CA1141385A; DE2901336A1; US4427680A; AU529663B2

Description

ническом растворителе при кипении в присутствии основани например, тр тичного амина j 2 J. Цель изобретени - получение новых производных простых ариловых, эф ров (его вариантов) или их фармацев тически приемлемых солей, которые о ладают антиаллергической или антигипертензивной активност ми, а также могут вл тьс промежуточными проду тами дл синтеза биологически активных соединений. Поставленна цель достигаетс те что согласно способу получени прои водных простых ариловых эфиров общей формулы 1, один из .вариантов которо го заключаетс в том, что соединение общей формулы И; 3 R где А, R, R,,, R и R g указан ные значени , подвергают взаимодействию с соединением общей формулы Id x-cffj-eii-CHi-9, где X и У означают атом хлора и бром R.. - атом водорода или вместе с У может быть атомом кислорода , и полученно.е соединение обрабатываю пиперидином общей формулы l-V: О HNvbra-Rg где R имеет указанное значение, и по Мере необходимости, если означает атом водорода, соединении общей формулы Т ацилируют и целевой продукт выдел ют в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой .соли. Согласно второму варианту поставленна цель достигаетс тем, что пиперидин общей формулы IV подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III и полученное соединение подвергают взаимодействию с соединением общей формулы И и если необходимо , при R, означаквдем атом водорода/ соединение общей формулы 1 ацилируют, и целевой продукт выдел ют в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли. Предложенные два варианта способа отличаютс друг от друга пор дком взаимодействи реагентов и осуществл ютс принципиально одним и тем же путем. Исходные соединени общих формул И, Ш и IV представл ют собой известHue вещества или получаютс известными способами. Фармакологически совместимые соли получают обычным путем, например нейтрализацией соединений формулы 1 с помощью нетоксичных неорганических или органических кислот, таких как сол на , серна , фосфорна , бромистоводородна , уксусна , молочна лимонна , блочна , салицилова , малонова малеинова , или нтарна кислоты. Дл приготовлени лекарственных средств соединени общей формулы 1 известным .образом смешивают с пригодными фармацевтическими основами, ароматическими и вкусовыми веществами и красител ми и, например, формуют в виде таблеток или драже или при добавке соответствующих вспомогательных веществ суспендируют или раст вор ют в воде или масле, например в оливковом. Вещества общей формулы Т приме .н ютс в жидкой или твердой форме перорально или парентерально. В качестве инъекционной среды примен ют предпочтительно воду, котора содержит обычные дл инъекционных растворов стабилизаторы, растворители и/нлу буферы. Такого рода добавки представл ют собой, например, тартратный или брратный буфер, этанол, диметилсульфокс1 д , комплексообразователи (например этилендиаминотетрауксусна кислота J , высокомолекул рные полимеры (например жидкий полиэтиленоксид дл регулировани в зкости или полиэтиленовые производные сорбитангидридов. Твердыми основами вл ютс , например , крахмалы, лактоза, маннит, метилцеллюлоза , тальк, высокодисперсна кремнева кисдота, высокомолекул рные полимеры (такие как полиэтиленгликоли ). Пригодные дл перорального приме- . нени составы содержат предпочтительно сладкие вещества. Дл наружного применени предлагаемые.вещества формулы 1 используют также в форме порошков и мазей, дл чего их смешивают , например, с порошкообразными, физиологически совместимыми разбавител ми или обычными основами мазей. Вводима дозировка зависит от возраста , здоровь и веса пациента (реципиента ) , степени заболевани , вида одновременно пров.одимых при известных услови х других лечений, частоты обработок (лечений) и вида желательного действи . Суточна доза активного соединени составл ет 0,150 мг/кг веса тела. Наиболее активны 0,5-40 мг/кг предпочтительно 1,020 мг/кг в день за один или несколько приёмов, чтобы получить желатель- . ные результаты. , . Пример 1. (4-Бензамидо пиперидинов пропоксиJ-3,4-диметилкумарин . Смесь из 9,34 г (0,03 моль) 7- {3-6ром-пропокси.).-3,4-диметилкумарина , 6,13 г (0,03 моль) 4-бенз4Мид пиперидина, 12,43 г (0,09 моль)триэтиламина и 100 мл тетрагидрофурана кип т т 6 ч с обратным холодильнико концентрируют в вакууме, остаток об рабатывают водой, экстрагируют хлористым метиленом и экстракт концентрируют . После перекристаллизации из метанола получают 6,5 г (4-бензамидопиперидино )пропокси -3,4 -диметилкумарина (50% от теории).с Т.ГО1. 201-203°С. Примен екый в качестве исходного продукта 7-СЗ-бромлропокси)-3,4-диметилкумарин получают следующим образом . К раствору 47,6 г (0,25 моль 3,4-диметил-7-оксикумарина в 250 (лл бутанола прибавл ют 77 мл 1,3-дибррмпропана , нагревают до и 3ч прибавл ют 38,0 г карбоната кали . |Напревают 2 ч с дефлегмацией, отфил тровывают и концентрируют фильтрат.-.После перекристаллизации из циклоге сана остаетс 51,9 г указанного исходного продукта (67% от теории) -с т.пл. 99-101 с. . Пример 2. Аналогично примеру 1 получают вещества, указанные в табл. 1.. П р и м е р 3. 7-(3- 4-Бензамидопиперидино (пропокси/кумарин. К раствору 0,58 г (0,025 моль) натри в 100 мл изопропанола добавл ют 4,;б5 г (0,025 моль) 7-оксикумарина , кип т т 10 мин с обратным холодильником и добавл ют 7,25 г (0,025 моль) 3-(4-бензамидопиперидино пропилхлорида в 25 мл изопропанола . После кип чени 6 ч с обратным холодильником смесь концентрируют в вакууме, раствор ют в хлористом метилене, промывают 2Н раствором едкого натра и затем водой, концентрируют и перекристаллизуют из этанола . Получают 8,9 г 7-(3- 4-бензами допиперидино -пропокси кумарина (88% от теории) с т.пл. 157-158 с .. Примен емый в качестве исходного вещества 3-(4-бензамидопипериди о )пропилхлорид получают следующим образом. Смесь 80,0 г 4-беизамидопиперидина , 38,6 мл 1-бром-З-хлорпропана, 162 мл тридтиламина и 700 мл тетрдгидрофурана нагревают 5 ч с дефлегт мацией, отфильтровывают и фильтрат концентрирук т. Остаток перенос т в воду и этилацетат, отдел ют органическую фазу и концентрируют. Остаетс 71,0 г указанного исходного вещества (65% от теории) с т.пл. 132133 С . П р и м е р 4. Аналогично примеру 3 получают вещества, указанные в табл. 2. При мер 5. 1-/4-Бензамидопиперидино (-3-9 3,4-диметилкумарин-7-ил6кси (-2-пропанол. . Смесь 8,1 г (0,033 моль) 3,4-диметил-7- (2,3-эпоксипропокси/кумарина, 6,73 г (0,033 моль) 4-бензамидопиперидина и 75 мл этанола кип т т 6 ч с обратным холодильником, концентрируют , остаток обрабатывают уксусно этиловым эфиром, промывают водой, концентрируют и перекристаллизуют из уксусноэтилового эфира. Получают 2,8 г 1-(4-бензамидопиперидино - 3- (3,4-диметилкумарин-7-илоксИу -2-пропанола (26% от теории) с т.пл. 178-180с. П р и м е р 6. (4-(4-Xлopбeнзaмидo} пиперидино (пропоксиД-3,4-диметилкумарин . К смеси 6,6 г (0,02 моль) 7-ЛЗ-/ -/ 4-аминопиперидино(-пропокси(-3,4-диметил-кумарина , 100 мл 2н раствора едкого натра и 75 мл тетрагидрофурана прикапывают раствор 3,85 г (о,О22 моль) 4-хлорбензоилхлорида в 25 мл тетрагидрофурана, перемешивают 5 ч при комнатной температуре, отфильтровывают и осадок перекристаллизовывают из этанола.. Получают 5,5 г 7-/3-/4-/4-хпор бензамидо(пиперидино Мропокси5-3,4-диметилкумарина (59% от теории) с т.пл. 212-214°С-. Примен емый в качестве исходного вещества 7-/3-/4-аминопиперидино -пропокси/-3 ,4-диметилкумарин получйют следующим образом. Взаимодействием 7-/ З-бромпропоксЦ -3 ,4-диметилкумарина ч 4-оксиминопиперидингидрохлорида в диоксановом растворе в присутствии основани kroнига получают 3,4-диметил-7-/3-/4-оксиминопиперидино/ Зопокси /кумарин с т.пл. 198-20€Рс, из которого путем каталитического гидрировани на никелэ Рене в подщелочённом аммиакомметаноле образуетс 7-/3- 4-aминoпи вpидинoпpoпoкcи -3 ,4-диметилкумарин с т.пл. 92-94 с. Подобное соединение получают, например , обработкой 7-/3-/4-бензамидопиперидино/пропокси /-3,4-диметилкумарина спиртовым раствором едкого кали. Кроме того, соединение можно получить введением во взаимодействие 4-. -аминопиперидина с 7-/3-бромпропокси/-3 ,4-диметилкумарином при кип чении с обратным холодильником в этаноле в присутствии триэтиламина. Получение также возможно взаимоействием 3-(4-аминопиперидино)про-, илхлорида с 7-окси-3,4-диметилкума:;

рином в изопропаноле с добавкой алкогол та натри (6 ч дефлегмаци ).

П р н мер 7. Аналогично примеру 6 получают.вещества, указанные в табл. 3.,

Примере. 6-/З-М-Бензамидопиперидино (пропокси/-4-метил-2-оксо-1 ,2-дигидрохинолин.

4,9 г (0,03 моль) 6-окси-4-метил-2-ОКСО-1 ,2-дигидрохинолина раствор ют в 60 мл воды и 30 мл 1 н раствора едкого натра. Затем раствор концентрируют , остаток раствор ют в 75 мл диметнлформамида и смешивают с 9,8 г (0,035 моль) 3-/4-бензамидо-пиперидина/-пропилхлоридз . После перемешивани 4 ч при растворитель отгон ют в вакууме и остаток раствор ют в хлористом метилене, высушивают и концентрируют.

После перекристаллизации из этанола получают 6,8 г б- /3-/ 4-6ензамидопиперидино (пропокси /-4-метил-2-оксо-1 ,2-дигидрохинолина (54% от. ) с т.пл. 243-245 С,

П р и мер 9. 7-1 3-/4-Бензамидопиперидино/пропокси /-4-метил-2-оксо-1 ,2-дигидрохинолин.

Аналогично примеру 8 взаимодействием 7-окси-4-метил-2-оксо-1,2-дигидро-хинолина с 3- /4-бе.нзамидо-пиперидино/ -пропилхлоридом в метоксиэтаноле получают предлагаемое соединение с т.пл. 275-27б С (46% от теории) .

П р и м е р 10. 6-/3-/4-Бензамидо пиперидино/пропокси/-,4-диметил-2-ОКСО-1 ,2-дигидрохинолин.

К раствору 3,Й г. (О, О 2 моль) 1,4-диметил-б-окси-2-OKco-l ,2-дигидрохинолина , 7,0 г (0,025 моль) 3-/4-бе н 3 амидопи перидино/пропилхлорида и 3,0 г (0,02 моль)йодистого натри в 10 мл воды и 50 мл метанола при кип чении с обратным холодильником прикапывают раствор 0,8 г гидроокиси натри в 10 МП воды, кип т т еще 3 ч, остаток раствор ют в хлористом метилене, промывают разбавленным раствором едкого натра, концентрируют и перекристаллизуют из изопропа .нола. Получают 4,0 г описываемого соединени (47% от теории) с т.пл.181900С .

Пример 11. 7-/3- f4-Бeнзaмидoпиперидино пропокси Д1,4-диметил-2-оксо-1 ,2-дигидрохинолин.

Аналогично примеру 1G взаимодей .ствием 1,4-диметил-7-окси-2-оксо-1,2-дигидрохииолина с 3-/4-бензамидопиперидино (пропилхлоридом в метоксиэта ноле получают предлагаемое соединение с т.пл. 193-195 С (б7% от теории

7-/ 3-/4-Бензамидопиперидино)пропокси /-1-этил-4-мет14л-2-оксо-1,2-дигидрохинс .лин.

Как П примере 11 взаимодействием 1-этил-7-пкси-4-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолина с 3-/4-бензамидопип«ридино/пропилхлоридом получают указанное соединение с т.пл. 164-165 С (из смеси дихлорметана с эфиром) (59% от теории).

П р и м е р 12. 7-(3-У4/-4/-АМИНОбензамидо/пиперидино/пропокси/-3 ,4-диметилкумарин .

Раствор 4,2. г (0.009 моль) 3,4--диметил-7- /3-/4 /-4 -нитробензамидо.перидино/пропокси/кумарина в 100 мл метанола и 100 мл тетрагидрофуранс1 гидрируют при комнатной температуре и давлении водорода 1 бар в присутствии 1 мл никел Рене . Фильтрат прокывают хлористым метиленом и м&танолом , концентрируют и остаток перекристаллизуют из метанола. Получают 2,8 г указанного соединени (71% от теории) с т.пл. 242-245 0.

Прим ер 13. 7-/3-у 4-Бензамидопипйридино (пропокси (-З-н-бутил/4-кумарин .

4,65 г (0,02 моль)7-окси-З-н-бутил-4- метилкумарина объедин ют с 6,18 г (0,022 моль) 3-/4тбензамидопиперидиноf-пропилхлорида и 5,53 г карбоната кали (0,04 моль) в 50 мл диметилформамида. После перемешивани 4 ч при и после охлаждени выпадает в виде осадка предлагаемое соединение, которое можно перекристаллизовать из этанола.

Получают 5,4 г (58,6%от теории) указанного соединени с т.пл. 170171 с .

Из концентрированного фильтрата колоночной хроматографией (силикагел хлористый метилен-метанол 9:1/ получают еще 2 г чистого соединени /.

П р и м е р 14. Аналогично прикеру 13- получают вещества, указанные в табл. 4.

П р и м е р 15. Готов т таблетки, кажда из которых содержит 10 мг 7-/ 3-f 4-бензамидо-пиперидино /-пропокси/-3 ,4-диметилкумарина, содержа - , щие, г:

1-/3-I 4-Бензамидопипериди но/-пропокси/-3 , 4-диметил-кумарин10

Лактоза.80

Крахмал29

Стеарат магни 1

Указанное соединение тонко измельчают и смешивают с лактозой и крахмалом . Смесь гранулируют обычным образом . Стеарат магни добавл ют к гранул ту и смесь прессуют в 1000 таблеток весом по 0,12 г кажда .

Предложенный способ получени производных простых ариловых эфиров позвол ет . синтезировать новые соединени , обладающие антиаллергической активностью.

Соединение

3,4-Диметил-7-(3-(4-f4-фторбензамидо /-пчперг1дино пропоксйкумарин из .59

7-f3-бром-пропоксч/-3,4-днметилкумарина и 4-(4-фтор-бенэ-амидо/-пипе рчдина

3,4-Диметил-7- (4-метоксибенэакдадо/пиперидино/пропоксикумарин из 7-/3-f poM- 43 -пропокси -3,4-дкметилкумарина и 4-/4-метоксибензамидо7-пиперидина

3,4-Диметил-7-/3,4-М-метилбензамидо/пипрридинс/-пропоксикумарин из 7-/3- 38 -бром-пропокси A3,4-димeтилкyмapинa ч 4-/4-метил-бензамиде/-пиперидина

7-/3- /4-трет.-Бутилбензамидо / пиперидине/пропокси/-3 ,4-димети л кумарин из 61 7-/бремпропокси/-3,4-диметилкумарина и 4-/4-трет. бутилбей3амиде/пиПеридина

7- /3- /4-Ацетамидепиперидине/-препекси-3 ,4-диметилкумарин из 7-/3-бремпрепек- 28 си/-3,4-диметилкумарина и 4-ацетамидепиперидииа

3,4-Диметил-7-/3- /4-фениЛацетамидепиперидине/препекси/кумарин из 7-/3 бремпре- 49 пекси /-3,4-диметилкума рина и 4-фенилацетаютдепиперидина .

3,4 Диметил-7-/3-/2-метил- . препиенамидD/пиперидине/ препексикумарин из 7-/3-91

-бремпрепекси/-3,4-диметилкумарина и 4-/2-метилпреиенамидопиперидина

(4-Циклoгeкcaнкapбoнaми ieпи пер иди но j-препоксиJ-. -3,4-диметилкумарчн из 7- 36 -/J-бремпропекси/-3,4-диметилкумарина и 4-циклогёксанкарбеНамидопиперидина - . . у

7-/3-f 4-Бензамидопиперйдине/ -препексикумарип из 7-(3- 87 -бремпрепекси кумарина и 4-бензамидепиперидина

Таблица 1

I Выход, I

Т.пл., С .. L

(IPacT веритель )

Гидрехлерид

268-270

(изепрепанел)

Гидрехлорид

266-268

(иэопреп&нол)

Гидрехлорид

272-274

(изепрепанел)

Гидре хлорид

295-296

(нзопрепанел)

Гидрехлорид 172-174 (изопрепанол)

139-140 (уксусный эфир)

176-178 (изепропанел)

174-177

(изещ опансл)

156-157 (этанол)

Соединение

-/3-f 4-Бензамидопиперидино -пропокси/-4-метилкумаин из 6т-(З-бромпропокси - 67

4-метилкумарина и 4-бензг

мидопиперидина

7-/3-f4-БензамидопнперчДино/-пропокси-4-метилкумарин-из 7-(З-бромпропок- 48 си 4-метилкумарин из 7- (3-бромпропокси/-4-метилкумарина и 4-бенаамидопиперидина

6-/3-(4-Вензамидопиперидино -пропокси/4-метил-2-ОКСО-1 ,2-дигидрохинолин из 6- (з-бромпропокси - 53 -4-метил-2-о-со-1,2-дигидрохинолчна и 4-бензамидопиперидина

(4-Бензамидопиперидино -пропокси/-4-метил-2-ОКСО-1 ,2-дигидрохинолин из 7- (З-бромпропокси)- 44 -4-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолина и 4-бензамидопиперидина

6-/3- {4-Бенза(1идопиперидино -пропокси/-,4-диметил-2::$ )ксо-дигидрохинолин из 45 6-( бромпропокси -1,4-димеТЧЛ-2-ОКСО-1 ,2-дигидрохинолина и 4-беизамидопиперидина

7-/3- (4-Бензамидопиперидино )-пропокси /-1,4-диметил-2-ОКСО-1 ,2-дигидронинолин

из 7- 3-бромпропокси -1,4- 68 -диметил-2-OKCo-l,2-дигидрохинолина и 4-бензамидопиперидина

7-/3-(4-БензамидопиперидинУ-пропокси/-1-этил-4-метил-2-ОКСО-1 ,2-дигидрохинолин

из 7-(з-бромпропокси -1- . -58

-этил-4-метил-2-оксо-1,2-дигидрохииолина и 4-бензамидопиперидина

7.-(3-(4-Бензамидопиперидино}-пропоксИу -3-н-бутил-4-метилкуиарин из 7-(3-бром- 56 пропокси -3-н-е утил-4-метил-кумарина и 4-бензамидопи- . перидина

Продолжение табл. 1

Выход, I Т. пл., С

% I (растворитель);

185-187 (метанол)

164-166 (изопропанол)

244-246 (этанол)

274-276

(метоксиэтакол )

188-190 (изопропанол)

192-194

(метоксиэтанол )

164-166

(дихлорметан-эфир )

170-172 (этанол)

13

Соединение

7-/3-М-(4-)Торбе 1замидо -пиперидмно ./-пропокси-3-н-184-186

-бутил-4-метилкумарин и 7-- 54 (этанол)

-3 -бромпропокси/-3-н-бутил-4-метилкумаринл и 4-(4-фторбензамидо пиперидина 7-(З-/ -Бонзамидопиперидит - . но ji-nponoKCH /-4-метил-8-н-177-178

-пропилкумарин из 7-(З-бром- 50(этанол)

jOponokcH -4-метил-8-н-пропилкумарина и 4-6eH3aN onHnepH (Цина

7- ( 4-(4-Фторбензаммдо)-пиперидинс ропокст1/-4-метил-8-н-пропилкумарин176 -177

из 7-(3-бромпропокси)-4-67(этанол)

-метил-8-н-пропилкумарина и 4-(4-фторбензамидо) пиперидина

7-(з-(4-Бензамидопиперидино )-пропокси ЬЗ,4-димeтил-8-н-пpoпилкyмapин из

7-(3-бромпропокси)-3,4-190-192

-диме :ил-8-н-пропилкума-55(этанол)

рина и .4-бензамидогтиперидина

7-/3-/ 4-(4-Лтopбe зaмидo)-пиперидино/-пропокси/-3 ,4-диметил-8-н-пропил-205-207

кумарин из 7-(3-бромпро- 51 (этанол)

покси)-3,4-диметил-6-н-пропилкумарина и 4-(4-фторбензамидо )пиперидина

(4-Бензамидопиперидино )-пропокси/-3-н-бутил-116-118

-4-метил-8-н-пропилкумаринколонка

из 7-(З-бромпропокси)-З-н- 61 CH,2.

-бутил-4-метил-8-н-про-метанол

пилкумарина и бензамидопиперйдина

7-/3-(4-(4-Фтopбeнзaмидo)-пипepидинo -пропокси -З-н-бутил-4-метил-8-н-про-169-170

пилкумарин из 7-(3-бромпро- 50 (этанол) покси)-3-н-бутил-4-метил-8-н-пропйлкумарина и 4-/4-фторбензамидо/-пиперидина .

7-(З-(4-Бeнзaмидoпип:Яpидинo )-пpoпoкcи/-4 .8-диметил-183г-184 кумарин из 7-(3-бромпро- 65 (этанол) покси)-4,8-дчметилкумарина и 4-бензамидопиперидина

7-(3-(4-Бeнзaмидoпипepидинo )-пpoпoкcи -3,4 8 триметилкумарина из 7-(3-бромпро- 66 205-207 покси)-3,4,8-триметилкума- . рина и 4-бензамидопиперидина .

99760614

Продолжение табл. 1

I Т.пл., с

(растворитель) 66 48 56 43 40 62 27 . 48 50

Таблица2

т;

Выход,

Т.пл., С

-..:.. I (растворитель)

184-186 (метанол)

164-166 (изопропанол)

Гидрохлорид

268-269

(изопропанол)

1идрохлорид 266-267 (изопропанол)

Гидрохлорид

272-273

(изопропанол)

Гидрохлорид

295-296

(изопропанол)

Гидрохлорид

171-174

(изопропанол)

139-141

этилацетат)

176-179 (изопропанбл)

17

Соединение

7- (4-Циклогексанкарбонамидопиперидино )пропоксиУ-3 ,4-диметилкумарин из 7-окси-3f4-диметилкумарина и 3-(4-циклогексанкарбонамидопипёридино ) пропилхло рида

7-/3-(4-Бензамидопиперидино )пропоксиУ-3,4-диметилкумарин из 7-окси-3,4-диметилкумарина и 3-(4-бензамидопиперидино )пропилхлорида .

1-(4-БензаК1Идопиперидино)-3- (3,4-диметилкумарин-7-илокси )-2-пропанол из 7-окси-3 ,4-диметилкумарина и 3-(4-бeнзaмидoпипepидинo )-2 ,3-эпоксипропилхлорида .

99760618 .

Продолж ние табл. 2

..

, , .| . Т.пл., С

I (растворитель)

175-177 (изопропаноп)

202-204 (метанол)

177-179 (этилацетат)

Т а б JJ и д а 3

3,4-Дкметил-7-/3-/4-/ 2-оксибензамидо/пиперидч-но/пропокси/кумарин из 7-/3-У4-амино-пиперидино/67

пропоксч 3,4-диметилкумарина и хлорангидрида салициловой кислоты

3,4-Диметил-7-/3-/4-тиофен-2-:кар6онамилопиперидино/пропоксч/кумарин из . 31

7-/3-/4-аминопиперидино / пропокси /-3,4-диметилкума .рина и хлорангидрида тиофвн-2-карбоновой кислоты

7-/3-/4-Бензолсульфонамидопи-перидино / пропокси/-3 ,4-диметилкумарин из29

7-/3-/4-аминопиперидино -пропокси/-3 ,4-диметилкумарина и хлорангидрида бензолсульфокислоты

7-/3-/4-/3,4-Димeтoкcициннaмoилaмидo/пипepидинo/пропокси/-3 ,4-Диметилкумарин из 7-/3-/4-амино-37

пиперидино/пропокси-3,4-. -диметилкумарина и хлоран ,гидрида 3,4-диметоксикоричной кислоты

192-194 (уксусноэтиловый спирт)

197-200 (изопропанол)

136-138 (изопропанол)

195-196 (изопропанол)

Соединение

7-/3-/4-Циклопропанкарбониламидопиперидино/пропокси А3,4-диметилкумарин из

1-1 3-1/ 4-аминопиперидино/-пропокси /-3,4-диметилкумарина ч хлорангидрида циклопропанкарбоновой кислоты

3,4-Диметил-7-/3-/4-фуран-2 карбонс1мидо Д1иперидино / пропоксиУкумарин из 1-/3-/4-а№1Нопиперидино/пропокси/-3|4-диметилкумарина и хлорангидрида фуран-2-карбоновой кислоты

3,4-Диметил 7-/3- 4-нитробензамидо /пиперидчно/пропокси/кумарин из 7-/3-/4- , -аминопиперидино пропокси/-3 ,4-диметилкумарина и 4-нитробензоилхлорида

7-/3-/4-/5-Xлop-2-мeтoкcибeнзaмидo/пипepидинo/проПОКСИ/-3 ,4-диметилкумарин из 7-/3-/4-аминопиперидино пропокси 3,4-диметилкумарина и 5-хлор-2-мет6ксибензоилхлорида

7- /3-/4-/2,З-Дигидро-2-окСО-беи з иазол-З- ил-ацетамидо /пиперидйнопропокси-3,4-диметилкумарин из 7-/3-/4-аминопиперидино/пропокси/-3 ,4-ДИметилкумарина и 2,3-дигидро-2-оксо-бензтиазол 3-ил-ацетилхлорида

7- /3-/ 4- 5-Хлор-2 ,3-дигидро-2-оксо-бечзтиазол-3-ил-ацетамчдо/пиперидино/про:покси/- 3,4-ДИметилкумарин из 7-/3-/4-аминопчперидино/пропокси/-3 ,4-диметилкумарина и 5-хлор-2,3-дигидро-2-оксобензтиазол-З-ил-ацетил-хлорида

Продолжение табл. 3

I

Т.пл, , С

Выход, (растворитель)

190-191 (изопропанол)

182-183 (метанол)

210-212

(хлористый

метилен)

151-152 (изопропанол.)

221-222 (метанол)

238-240 ()

Соединение

7-/3-/ 4- /4-Отор6енэам до / пиперидино/пропокси/-3-н-бутил-4-метилкумарин из 53 7-окси-3-н-бутил-4-метилкумарйна и 3-/4-/4-фторбенэамидо/пиперчдино/-пропилхлорида

7-/3-/4-Бензамидопиперидино/пропокси/-4-метил-8-н-пропилкумарин из 7- окси-49

- 4 - (кетил-8-н-пропил ку марина и 3-/4-бензамидопиперидино -пропилхлорида

7-/3-/ 4-/4-Фторбензамидо/

пиперидино/-пропокси/-4-метил-8 н-пропилкумар;1Н

из .7-окси-4-метил-8-н-про- 68

пилкумарина и 3-/4-/4-фторбензамидо/пиперидино/пропилхлорида

7-/3-/4-Бензамидог1ипкридино/пропокси/-3 ,4-диметил 8-н-пропилкумари;5 из 7- 54 -окси-3,4-димётил-8-н-пропилкумарина и 3-/4-бензамидопиперидино/пропилхлорида

7-/ 4-/ 4-Фторбензам1;до /

пиперидинов пропокси/-,4-диметил-8-н-пропилкумарин

из 7-окси-З,4-диметил-8-н- 51

-пропилкумарина и 3-/4-/4-фторбензамидо/пиперидино/

пропилхлорида

7-/3-/4-Бензамидопиперкдино/пропокси/-3- ,н-бутил-4-метил-В-н-пропилкумарин из 62

7-окси-3-н-бутил-4-метил-8-н-пропилкумарина и 2-/4-бензамчдопиперидино/-пропилхлорида

7-/3-/4-/4-Фторбензамидо/пиперидино/пропокси/-3-и-бутил-4г метил-8-н-прош1ЛКумарин из 7-окси-3-н-бутил-4- 50 -метил-8-н-г пропил кумарина и 3-/4-/4-фторбензамидо/-пиперидино/пропилхлорида

7- /3-/4-Бензамидопипёрилино/пропоксит 4,8-диметилкумарин из 7-оксй-4,8-диме-68

тилкуйарина и 3-/4-бензамидопиперидино /пропилхлорида

Табл|ица 4

I Т.пл., «t

Выход,

(растворитель) %

185-186 (этанол)

177-178 (этанол)

176-177 (этанол)

190-191 (этанол)

206-207 (этанол)

117-118 (колонка

СН2.С-) метанол

169-170 (этанол)

183-184

Соединение

7-/3-/4-Бензамидопиперидино/пропокси/--3 ,4 ,8-триметилкумарин из 7-окси-3,4г8-три метилкумарина и 3-/4-бенэi амидов-пиперидино/пропилхлорида

7-/3-/4-Бенэамидопиперидино пропо.кси/-4-метил-8-метилкумарин из 7-окси-4-метил-8-ацетилкумарина и 3-/4-бензамидо-пиперидино пропилхлорида

7-/3-4-Бензамидо-пиперидино/пропокси/-3 ,4-димeтил-8-aцeтилкyмapин из 7-окси-3 ,4-диметил-. 8-ацетилкумарина и 3- /4-бензамидопиперидино /п опилхлорида

7-/3-/4-Бензамидопиперидино пропокси /-4-MeTHji-5-оксикумарин из 5,7-диокси-4-метилкумарина и 3-/4-бензамидо-пиперидино/пропилхлорида

7-/3-/4-Бензамидопиперидино/пропокси/-4-метил-5-метоксикумарин из указанного соединени 14. 1 ) метилиро .ванием из З-метокси--7-Ькси-4-;метилкумарина и 3- Д-бензамидопииеридинб пропилхлорида

7-/3-/4- /4-Фторбензамидо/ пиперидино/пропокси -4-ме-. тил-5-оксикумарин из 4-метил-5/7-диокси-кумарина и 3- /4- /4-фторвензамидо/-пиперидино/пропилхлорида

7-/3-4-Вензамидопиперидинс/-пропокси/ 4, 5-диметил кумарин из 4,5-диметил-7-оксикумарииа и 3-/4-бензамидопиперидино/пропилхлорида

7-/3-Т/ 4-БенэамидопиперидиHo/tiponOKCH/-3 ,4 ,5-триметилкумар н из 3,4,5-триг1етил-7-оксикумарина и 3- 4-бенз- амидопиперидчно/пропилхлорийа

мулы т

Продолжение вабл. 4

Т.пл., с

(Выход, I . (растворитель)

205

208-209 (этанол)

207-208 (этанол)

Аморфный

58

Аморфный

175-176

51

175-176

88

193-194

61 эфир где А представл ет собой атом кисло рода или группу N-ft, причем может быть атомом водорода, метильной или этилвной группой) R и R; могут быть одинаковыми или различными и означают атом водорода или низшую элкильную группу С(-С4./ R - атом водорода; - атО1; водорода или апканоильна группа максимально с 4 атомами углерода, цикл алкилкарбонильна группа с 4-7 атомагии углерода, фени ацетил, бензосульфонил, ти фен-2- карбонил,,, фуран-2 -карбонил-2-оксобензтиазол -3-ил, циннамоил, который может быть замещен в фенил ном дре двум метоксигруп пами, или бензоил, который может быть замещен однокра цо гидроксилом, атомом фто ра, хлора, метокси, метило трет.-бутилом, нитро-, ами ногруппой или дважды атомо хлора, или метоксигруппами атом водорода, алкильна группа с 1-3 атомами углер да или ещетил атом водорода, метил, мето си или гидроксил, или их фармацевтически приемлекшх солей, ртличающий-с тем, что, соединение обхцей формулы Л где А, R2. 7 и Rg имеют ука;эанные значени , подвергают взаимо1действию с соединением общей формулы 1И x-CHj-CH-cH a где Хи У означают атом хлора или брома R, - атом водорода или вместе с У может батъ атомом кислорода ,, и полученное соединение обрабатывают пиперидином общей форму/ш IV HW/ VNH-R5 где Ri имеет указаннс)е значение, и по мере необходимости, если R означазт атом водорода, соединение общей формулы Т ацилируют и целевой продукт выдел ют в свободном виде илЧэ в виде фармацевтически приемлемой соли. соб получени производных рилошлх эфиров обшей формуО- представл ет собой атом кислорода или группу N-R, причем может .быть атомом водорода, метильной или этильной группой; могут быть одинаковыми или различш11ми и означают атом водорода или низшую алкильную группу О, атом водорода; атом водорода, или алканоильна группа максимально с 4 атомами углерода, циклоалкилкарбонильна группа с 4-7 атомаю углерода, фенилацетил , бензолсульфонил, тиофен-2-карбонил, фуран- -2-карбонил-2-оксобензтиазол-3-ил , циннамоил, который кюжет быть замещен в фенильном дре двум метоксигруппами , или бензоил, кото-, рый люжет быть зё мещен однократно гидроксилом, атомом. фтора, хлора, метокси, метилом , трет.-бутилом, нитро аминогруппой или дважды атоNTOM хлора или метоксигруппами атом водород i алкильна группа с 1-3 атомаки углерода или гщетил; атом водорода, метил, .метокси или гидаоксил, рмацевтически приемлемых тличающийс. пиперидин общей формулы нн Л-1Ш:-К5 меет вышеуказанное значевзаимодействию с соедией формулы М X-CHj-CH-CHj-S означают атом хлораили и R/-атом водорода или так сте с У может быть атомом ода, ое соединение подвергают

с соединением, общей

взаимодействию формулы И

А, R

где

г

ные значени ,

и, если необходимо,

ющем атом водорода.

щей формулы 1 ацилируют, и целевой продукт выдел ют в свободном виде или в виде фармацевтическ. приемл.емой соли.

Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе

1.Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М. 1968, с. 335.

2.Патент ФРГ I 2550000,

кл. С 07 О 473/34, опублик, 1977.

Claims

Формула изобретения

1. Способ получения производных простых ариловых эфиров общей формулы I

А

А Вл J

A

-Г¹*

Λ *5 ц‘де А представляет собой атом кислорода или группу N-R^, причем R^ может быть атомом водорода, метильной или этилвной группойί й^и R», могут быть одинаковыми или различными и означают атом водорода или низшую алкильную группу С4-С4.;

^Rr⁴

2. Способ получения производных простых ариловых эфиров общей формулы I ^R7 ^Ri

- атом водорода;

- атом водорода или алканоильная группа максимально с 4 атомами углерода, циклоалкилкарбонильная группа с 4-7 атомами углерода, фенилацетил, бензосульфонил, тиофен-2- карбонил,,, фуран-2- 15 -карбонил-2-оксобензтиазол-.

-3-ил, циннамоил, который может быть замещен в фенильном ядре двумя метоксигруппами, или бензоил, который 20 может быть замещен однократно гидроксилом, атомом фтора, хлора, метокси, метилом, трет.-бутилом, нитро-, аминогруппой или дважды атомом 25 хлора, или метоксигруппами,' -атом водорода, алкильная группа с 1-3 атомами углерода или ацетил;

- атом водорода, метил, метокси или гидроксил, фармацевтически приемлемых где . или их солей, отличающийся тем, что, соединение общей формулы £<

и. R g имеют укаподвергают вэаимо· где А, данные значения,

Iдействию с соединением общей формулы IH ?«

А — представляет собой атом кислорода или группу N-R^, причем R^< может .быть атомом водорода, метильной или этильной группой; могут быть одинаковыми или различными и означают атом водорода или низшую алкильную группу С_л -€| ;

R 4 - атом водорода; R - атом водорода, или алка’ ноильная группа максимально с 4 атомами углерода, циклоалкилкарбонильная группа с .

4-7 атома»ш углерода, фенилацетил, бензолсульфонил, тиофен-2-карбонил, фуран-·’ -2-карб'онил-2-оксобензтиаэол-3-йл, циннамоил, который может быть замещен в фенильном ядре двумя метоксигруппами , или бензоил, который может быть зУмещен однократно гидроксилом, атомом*, фтора, хлора, метокси, метилом, трет.-бутилом, нитро7 аминогруппой или дважды атомом хлора или метоксигруппами;

R - атом водорода? алкильная ' группа с 1-3 атомами углерода или ацетил;

- атом водорода, метил, метокси или гидроксил, фармацевтически приемлемых отличающийся ^Кй их или солей, тем, что пиперидин общей формулы где Хи У означают атом хлора или брома, R/ - атом водорода или вместе с • У может быть атомом кислорода, и полученное соединение обрабатывают пиперидином общей формулы IV ' НК l-Rj , где R ' - имеет вышеуказанное значе· 5 ние, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (И где R, имеет указанное значение, и по мере необходимости, если R_ff оз- 60 начает атом водорода, соединение общей формулы Т ацилируют и целевой продукт выделяют в свободном виде или-, в виде фармацевтически приемлемой соли.

JC-CHj-CH-CHj-y * ;где X и У означают атом хлора-или брома и Rj-атом водорода или так же вместе с У может быть атомом' кислорода, и полученное соединение подвергают взаимодействию с соединением, общей формулы |!

где А, R^, Йл,, R и Rg имеют указанные значения, и, если необходимо, при Rif, означающем атом водорода, соединение об щей формулы I ацилируют, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли.