CS226405B2 - Method of preparing piperidinepropoxyquinoline and piperidinepropoxycoumarin - Google Patents

Method of preparing piperidinepropoxyquinoline and piperidinepropoxycoumarin Download PDF

Info

Publication number
CS226405B2
CS226405B2 CS80289A CS28980A CS226405B2 CS 226405 B2 CS226405 B2 CS 226405B2 CS 80289 A CS80289 A CS 80289A CS 28980 A CS28980 A CS 28980A CS 226405 B2 CS226405 B2 CS 226405B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
group
propoxy
hydrogen
formula
compound
Prior art date
Application number
CS80289A
Other languages
English (en)
Inventor
Walter Gunar Dr Friebe
Werner Dr Winter
Max Dr Thiel
Androniki Dr Roesch
Otto Henning Dr Wilhelms
Original Assignee
Boehringer Mannheim Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Mannheim Gmbh filed Critical Boehringer Mannheim Gmbh
Publication of CS226405B2 publication Critical patent/CS226405B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu přípravy piperidinopropoxychinolinů a -kumarinů obecného vzorce I
kde
A znamená atom kyslíku nebo skupinu N-Rt, přičemž Ri je vodík nebo alkylový zbytek s 1 až 6 atomy uhlíku,
Rž a R3, které jsou stejné nebo rozdílné, znamenají vodík nebo alkylový zbytek s 1 až 6 atomy uhlíku,
R4 znamená vodík nebo hydroxylovou skupinu,
Rs znamená vodík nebo alkanoylovou skupinu až se 7 atomy uhlíku, cykloalkylkarbonylovou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku, fenylacetylovou, benzensulfonylovou, thiofen-2-karbonylovou, furan-2-karbony--2-oxo-benzthiazol-3-ylovou skupinu, cinnamoylovou skupinu, která je popřípadě na fenylovéiri kruhu substituovaná až 2 methoxyskupinami, nebo benzoylovou skupinu, která je popřípadě jednou nebo dvojnásobně substituovaná hydroxylovou skupinou, · fluorem, chlorem, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku, nitronebo amino- skupinou,
Rž znamená vodík, alkylový zbytek s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkanoylový zbytek s 1 až 6 atomy uhlíku,
Ra znamená vodík, alkylový zbytek s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyzbytek s 1 až 6 atomy uhlíku nebo hydroxylovou skupinu, a jejich farmakologicky snášenlivých solí.
Dále se vynález týká způsobu přípravy farmaceutických přípravků s obsahem sloučenin obecného vzorce I, přičemž se sloučeniny podle vynálezu případně použijí ve formě solí , netoxických anorganických nebo organických kyselin.
Alkylové skupiny substituentů Ri, Rž, R3,
R7 a Rs mohou být přímé nebo rozvětvené a obsahovat 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku.
Alkoxyskupina substituentu Ra může obsahovat 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku. Alkanoylová skupina substituentu Rz obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, s výhodou znamená acetylovou skupinu.
Acylové skupiny substituentu Rs mohou znamenat alkanoylové skupiny, až se 7 atomy uhlíku, např. acetylovou skupinu, které mohou být případně jednou nebo vícenásobné substituovány halogenem, arylem, např. fenylem, nebo také hetarylem, např. benzthiazolovými deriváty, nízké alkenoylové skupiny, které jsou substituovány arylem nesoucím případně jeden nebo více substituentů, např. případně substituovanou cinnamoylovou skupinu, nebo karbocyklické a heterocyklické aroylové skupiny, které mohou být případně substituovány halogenem, hydroxylem, nízkým alkylem, nízkou alkoxyskupinou, nízkým alkoxykarbonylem, nízkou acyloxyskupinou, karboxylem, nitro-, aminoskupinou, nitrilem, trifluormethylem, karbamoylem nebo benzylem. Nízké alkylové zbytky v uvedených skupinách obsahují 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku.
Heterocyklické aroylové skupiny mohou obsahovat 1 nebo více heteroatomů. Výhodný je např. furankarbonylový, thiofenkarbonylový a pyridinkarbonylový zbytek. Karbocyklické aroylové skupiny představují např. benzoylové zbytky.
Dále může Rs představovat zbytek kyseliny cykloalkylbarboxylové, přičemž pod cykloalkylem se rozumí s výhodou cyklopropylový, cyklobutylový, cyklopentylový, cyklohexylový a cykloheptylový zbytek.
Dále se rozumí pod acylovými skupinami také zbytky kyseliny sulfonových kyselin, jako např. benzensulfonové a methansulfonové kyseliny.
Jako atomy halogenu přichází v úvahu fluor, chlor a brom.
Kromě sloučenin uvedených v příkladech jsou předmětem vynálezu obzvláště všechny látky, které mají všechny možné kombinace substituentů uvedených v příkladech.
V DE-OS 1 932 384 a DE-OS 2 123 924 jsou popsány piperaziny, které jsou spojeny přes oxypropylovou skupinu s 2-oxo-l,2-dihydrochinolinovým nebo -kumarinovým zbytkem, přičemž chinoliny mají výrazný účinek rozšiřující koronární cévy. Nyní bylo zjištěno, že chinoliny a kumariny, které jsou spojeny pres oxyalkylovou skupinu s piperidinovým kruhem, projevují výrazný antialergický účinek, jak může být dokázáno ve farmakologické zkoušce pasivní kutánní anafylaxie in vivo u krys. Bylo zjištěno, že se musí použít u obchodního produktu diethylkarbamazinu (l-diethylkarbamazoyl-4-methyl-piperazinu) cca 40 X více látky než u sloučeniny 7- [ 3- (4-benzamidopiridino) propoxy ] -3,4-dimethylkumarinu, aby se dosáhlo srovnatelné inhibice pasivní kutánní anafylak tidoní reakce. Kromě toho projevují silný antihistaminový účinek. Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I se mohou proto obzvláště výhodně použít při léčení alergických onemocnění, např. alergického astmatu, senné rýmy a kopřivky.
Nové sloučeniny obecného vzorce I se mohou různým způsobem dále zpracovat na látky, které mají rovněž farmakologickou účinnost, obzvláště antialergickou nebo antihypertenzní účinnost. Představují také proto cenné meziprodukty pro přípravu farmakologicky účinných látek.
Způsob podle vynálezu к přípravě sloučenin vzorce I se vyznačuje tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II
kde
A, R2, R3, R7 a Rs mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III
Re
I
X—CH2—CH—CH2—Y (III), kde
X a Y znamenají reaktivní zbytky a R6 vodík, hydroxylovou skupinu nebo také dohromady s Y atom kyslíku, a sloučeninou obecného vzorce IV
Í1V) kde
Rs má výše uvedený význam, potom se případně přemění skupina Rs na jinou skupinu Rs, pro případ, že Ri znamená vodík, se případně dodatečně N-alkyluje a získaný reakční produkt se případně převede na farmakologicky snášenlivou sůl.
Například se může sloučenina obecného vzorce I s určitým substituentem Rs přeměnit zmýdelněním a následující acylací sloučeninou Rs-Z, přičemž Z znamená reaktivní zbytek a Rs další, v definici zahrnutou skupinu, na sloučeninu obecného vzorce I s jiným substituentem Rs. Dále se může zná mým způsobem převést s ' oučenina obecného vzorce I, ve kterém obsahuje substituent Rs nitroskupinu, redukcí na sloučeninu obecného vzorce I s aminoskupinou v substituentu Rs.
Jako reaktivní zbytky X a Y sloučenin obecnéhc vzorce III přicházejí v úvahu všechny obvyklé skupiny, které še mohou nukleofilně vytěsnit. Ozvláště vhodný je chlor a brom a mesyloxy- a tosyloxyskupina.
Jako reaktivní zbytky Z mohou přicházet v úvahu všechny zbytky, které se používají v chemii peptidů k aktivaci karboxylových kyselin, např. atomy halogenů, azidoskupina, alkyloxy-, aryloxy- a acyloxyskupina.
Způsob podle vynálezu se s výhodou provádí tak, že se nejprve kondenzuje sloučenina obecného vzorce III se sloučeninou obecného vzorce II a získaný reakční produkt se izoluje. Tento meziprodukt se potom nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce IV. První reakce se s výhodou provádí v alkalickém prostředí ve vhodném rozpouštědle, jako např. v nízkém alkoholu, např. ethanolu nebo isopropanolu, za přítomnosti alkoholátu sodného, avšak také tetrahydrofuranu, methoxyethanolu, ethoxyethanolu, dimethylformamidu nebo dimethylsulfoxidu, přičemž jako zásada se může také použít hydroxid nebo hydrid alkalického kovu nebo· kovu alkalických zemin.
Reakce dříve uvedeného meziproduktu se sloučeninou obecného vzorce IV se může provádět ve výše uvedených rozpouštědlech, jako zásady se mohou také použít terciární aminy jako triethylamin, Huenigova báze, silně zásaditý iontoměnič nebo přebytek sloučeniny obecného vzorce IV.
Další varianta spočívá v tom, že se nejprve nechá reagovat sloučenina obecného vzorce III se sloučeninou obecného vzorce IV; potom se uvede do reakce získaná reakční směs se sloučeninou obecného vzorce II na žádný konečný produkt obecného vzorce I. Výchozí reakce se provádí v dříve uvedených rozpouštědlech, s výhodou za přídavku terciárního aminu, jako např. triethylaminu, Huenigový báze nebo silného zásaditého iontoměniče, také však např. za přítomnosti terc.butoxidu draselného v dimethylsulfoxidu.
Dodatečná přeměna skupiny Rs v obecném vzorci I na jinou skupinu Rs se provádí např. jako výměna acylového zbytku Rs· za jiný zbytek Rs. Nejprve se sloučeniny vzorce I zmýdelní v kyselém nebo alkalickém prostředí a získané meziprodukty se s výhodou acylují za přítomnosti činidla vázajícího kyselinu podle známých způsobů.
Výše uvedené meziprodukty vzorce I, ve kterých Rs znamená vodík, se však mohou také připravit tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III a 4-oximinopiperidinem a získaný kondenzační produkt se potom redukuje nebo hydrogenuje.
Dále se může přeměnit ve sloučeninách vzorce I. ve · kterých obsahuje acylový zbytek Rs nitroskupinu, nitroskupina známými způsoby na aminoskupinu, např. katalytickou hvdrogenací.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce · II, III a IV jsou látky známé z literatury nebo se mohou připravit analogicky podle způsobů známých z literatury.
Farmakologicky snášenlivé soli se získají obvyklým způsobem, např. neutralizací sloučenin obecného vzorce I netoxickými nebo organickými kyselinami, jako např. kyselinou solnou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, · kyselinou bromovodíkovou, kyselinou octovou, kyselinou mléčnou, kyselinou citrónovou, kyselinou jablečnou, kyselinou salicylovou, kyselinou malonovou, kyselinou maleinovou nebo kyselinou jantarovou.
Pro přípravu léčiv se smíchají sloučeniny obecného vzorce I známým způsobem se vhodnými farmaceutickými nosiči, aromatickými, chuťovými látkami a barvivý a vytvarují se např. jako tablety nebo dražé nebo se suspendují nebo rozpustí za přídavku příslušných pomocných látek ve vodě nebo oleji, jako např. olivovém oleji.
Látky obecného vzorce I se mohou aplikovat orálně a parenterálně v kapalná nebo pevné formě. Jako injekční prostředí se s výhodou použije voda, která obsahuje stabilizační prostředky, látky usnadňující rozpouštění a/nebo pufry obvyklé v injekčních roztocích. Takovou přísadou je např. vinanový nebo boritanový pufr, ethanol, dimethylsulfoxid, komplexotvorná látka (jako ethylendiamintetraoctová kyselina], vysokomolekulární polymery (jako kapalný polyethylenoxid] k regulaci viskozity nebo polyethylenové deriváty sorbitanhydridů.
Pevné nosiče jsou např. škrob, laktóza, mannit, methylcelulóza, talek, vysokodisperzní kyselina křemičitá, výšemoiekulární polymery (jako polyethylenglykol).
Přípravky vhodné pro orální aplikaci mohou obsahovat případně chuťové látky a sladidlo. Pro vnější použití se mohou použít látky podle vynálezu vzorce I také ve formě zásypů a mastí, smíchají se např. s práškovitými, fyziologicky snášenlivými ředidly nebo obvyklými masťovými základy.
Podávaná dávka závisí na věku, zdraví a hmotnosti příjemce, závažnosti onemocnění, druhu současně případně prováděných dalších léčení, počtu léčení a druhu žádaného účinku. Obvykle se pohybuje denní dávka účinné sloučeniny v rozmezí 0,1 až 50 mg/ /kg tělesné hmotnosti. K dosažení žádaných výsledků jsou normálně účinné dávky 0,5 až 40, s výhodou 1,0 až 20 mg/kg/den v jednom nebo více podáních.
Kromě látek uvedených v následujících příkladech jsou v rámci předloženého vynálezu výhodné následující sloučeniny:
6--3-( 4-benzamidopiperidino ] propoxy ] 226405
-l-n-butyl-4-methyl-2-oxo-l,2-dihydrochinolin
6-[3- (4-benzamidopiperidino) propoxy ] -4-im^e:hyl-l- (2-me thy lbuty 1) -2-oxo-l,2-dihydrochinolin
Přikladl
7- [ 3-- 4-Benzamiddpippridino) ppoppox] - 3,4-dimethylkumarin.
Směs 9,34 g (0,03 molu) 7-(3-brompropp xy)-3,4-dimethylkumarinu, 6,13 g (0,03 molu) 4-benzamldopiperidinu, 12,43 g (0,09 , molu) triethylaminu a 100 ml tetrahydrofuranu se zahřívá 6 hodin pod zpětným chladičem, zahustí se ve vakuu, zbytek se rozpustí ve vodě, extrahuje se methylenchloridem a extrakt se zahustí. Po překrystalování z methanolu se získá 6,5 g 7-[3-(4-benzamidopiperidino) propoxy ]-3,4-dimethylkumarinu (50% teorie), teplota tání 201 až 203°C.
Příklad 2
Analogickým způsobem, jak popsáno^ v příkladu 1, se získá:
Označení Výtěžek % Teplota tání °C (rozpouštědlo)
a) 3,4-dimethyl-7-[3-[4- (4-flupobenzamido) piperidino ] propoxyjkumarm z 7- (3-brompropoxy) -3,4-dlmethylkumarinu a 4-(4-fluorbenzamidpjpiperidinu 59 hydrochlorid 268 až 270 (isopropanol)
b) : 3,4-dimethyl-7-{3- [ 4- 34-methpxybezamido) piperidino ] proppχyjkumaгio 43 hydrochlorid 266 až 268
L 7- (3-brompropoxy) -3,4-dimethylkumarinu a 4-(4-methoxybenzamido (piperidinu (ísopropanol)
c) 3,4-dimethyl-7-{3-[ 4^-methylbenzamido) -piperidiop ] propoxylkumarin •y 38 hydrochlorid 272 až 274
. Zl 7- (.3-bгpmprppoxy)-3,4-dimethylkumarinu a 4-(4-methylbenzamido) piperidinu (isopropanol)
d) 7--3- [ 4- (4-terc.butylbeozamido (piperidino ] . propoxy)-3,4-dimethylkumarin * 61 hydrochlorid 295 až 296
L 7- (3-brompropoxy) -3,4-dimethylkumarinu a 4-(4^^^ty] benzamido) piperidinu (isopropanol)
e) 7-(3-( 4-acetamidopiperidino)propoxy ] -3,4-dimethylkumaгlo 28 hydrochlorid 172 až 174
Zj 7- (3-bromproppχy) -3,4-dimethylkumarinu a 4-acetamidopiperidinu (isopropanol)
f) 3,4-dimethyl-7- [ 3- (4-fenylacetamidopiperidino) propoxy ] kumarin 49 139 až 140
Z 7- (3-brρmpropρχy) -3,4-dimethylkumarinu a 4-fenylacetamidopiperidmu (octan)
223405
Označení Výtěžek % Teplota tání °C (rozpouštědlo]
g) 3,4-dimethy 1-7-(3- [ 4- (2-methylpropionamido) piperidino ] propoxyjkumarin z 7-(3-brompropoxy)-3,4-dimethyJkumarinu a 4-(2-methylpropionamido) piperidinu 91 176 až 178 (isopropanol)
h) 7-[3-(4-cyklohexankarbonami~ dopiperidino) propoxy ] -3,4-dimethylkumarin z 7- (3-brompropoxy} -3,4-dimethylkumerinu a 4-cyklohexankarbonamidopiperidinu 36 174 až 177 (isopropanol)
Příklad 3
7-(3-(4-Benzamidopiperidino) propoxy ]kumarin
К roztoku 0,58 g (0,025 molu) sodíku ve 100 ml isopropanolu se přidá 4,65 g (0,025 molu) 7-hydroxykumarinu, zahřívá se 10 minut pod zpětným chladičem, ochladí se a přidá se 7,25 gramu (0,025 molu) 3- (4-benzamidopiperidino) propylchloridu ve 25 ml isopropanolu. Po 6hodinovém zahřívání pod zpětným chladičem se zahustí
Označení
a) 6- [ 3- (4-benzamidopiperidino )propoxy ] -4-methylkumarin z
6- hydroxy-4-methylkumarinu a 3-(4-benzamidopiperidino)propylchloridu
b) 7- [ 3- (4-benzamidopiperidino) propoxy ] -4-methylkumarin z 4
7- hydroxy-4-methylkumarinu a 3-(4-benzamidopiperidino)propylchloridu
Příklad 5
1- (4-Benzamidopiperidino) -3- (3,4-dimethylkumarin-7-yloxy )-2-propanol
Směs 8,1 g (0,033 molu) 3,4-dimethyl-7-(2,3-epoxypropoxy)kumarinu, 6,73 g (0,033 molu) 4-benzamidopiperidinu a 75 ml ethanolu se zahřívá 6 hodin pod zpětným chladičem, zahustí se, odparek se odpustí v octanu, promyje se vodou, zahustí se a překrystaluje se z octanu. Získá se 2,8 g 1-(4-benzamidopiperidino )-3-( 3,4-dimethylkumarin-7-yloxy)-2-propanolu (26 % teorie), teplota tání 178 až 180 °C.
ve vakuu, zbytek se rozpustí v methylenchloridu, promyje se 2N hydroxidem sodným a potom vodou, zahustí se a překrystaluje se z ethanolu.
Získá se 8,9 g 7-[3- (4-benzamidopiperidino)propoxy]kumarinu (88 % teorie), teplota tání 157 až 158 °C.
Příklad 4
Analogickým způsobem, jak popsáno v příkladu 3, se získá:
Výtěžek % Teplota tání °C (rozpouštědlo)
184 až 186 (methanol)
164 až 166 (isopropanol)
Příklad 6
7-j3- [ 4- (4-ChIorbenzamido) piperidino ] propoxy}-3,4-dimethylkumarin
Ke směsi 6,6 g (0,02 molu) 7-[3-(4-aminopiperidino) propoxy ]-3,4-dimethylkumarinu, 100 ml 2N hydroxidu sodného a 75 ml tetrahydrofuranu se přikape roztok 3,85 g (0,022 molu) 4-chlorbenzoylchloridu ve 25 mililitrech tetrahydrofuranu, míchá se 5 hodin při teplotě místnosti, filtruje se a sraženina se překrystaluje z ethanolu.
Získá se 5,5 g 7-{3-[4-(4-chlorbenzamido)piperidino ] propoxy}-3,4-dimethylkumarinu (59 % teorie), teplota tání 212 až 214 °C.
7- [ 3- (4-Aminopiperidmo) propoxy ] -3,4-dimethylkumarin použitý jako výchozí látka se může získat následujícím způsobem:
Reakcí 7- (3-brompropoxy )-3,4-dimethyl· kumarinu a 4-oximinopiperidinhydrochloridu v dioxanovém roztoku za přítomnosti Huenigovi báze se získá 3,4-dimethyl-7-[3- (4-oximino píperid. ino) propoxy ] kumarin, teplota tání 198 až 200 °C, katalytickou hydrogenací za použití Raneyova niklu v amoniakovém roztoku methanolu vznikne 7-[3
- (4-aminopiperidino) propoxy ] -3,4-dimethyl· · kumarin o teplotě tání 92 až 94 °C.
Stejná . sloučenina se například získá re akcí 7-[3-(4-brnzamidopiperidmo)piΌpoxy]-3,4-dimeehy lku ma řinu s alkoholickým roztokem hydroxidu draselného.
Kromě toho se může sloučenina získat reakcí 4-ammopiperidinu s 7-(3-brompropoxy ]-3,4-^ίπΐθ№γ1Κΐϋ3ηπηη pod zpětným chladičem v ethanolu za přítomnosti triethylaminu.
Příklad 7
Analogickým způsobem, jak popsáno v příkladu 6, se získá:
Označení Výtěžek % Teplota tání°C (rozpouštědlo)
a) 3,4-ά^^Ιιγ1-7-{3- [ 4- (2-hydroxybenzamido ] piperidino' ] propoxyjkumarin z 7- [ 3- (4-aminopiperidino) propoxy]-3,4-dimethylkumarinu a chloridu kyseliny salicylové 67 192 až 194 (octan)
b) 3,4-dimrthy1-7--3- [ 4- (thiofen-2-karbonamido ] piperidino ] propoxyjkumarin z 7- [ 3- (4-aminopiperidino ] propoxy^^-dimethylkumarinu a · chloridu kyseliny thiofen-2-karboxylové 31 197 až 200 (isopropanol)
c) 7- [ 3- (4-benzensulf onamidopiperldlno jpropoxy ]-3,4-dlmethylkumarin z 7-(3-( 4-3ΐη1ηορΐρθΓΐάΐηο) propoxy ] -3,4-dimethylkumarínu a chloridu kyseliny benzensulfonové 29 136 až 138 (isopropanol)
d) 7--3- [ 4-(3,4-dimethoxyciππamO1 ylamido ) piperidino ] propoxyj13I4-dimerhylkumarm z 7-(3-( 4-aminopiperidino) propoxy ] -3,4-dimethylkumarinu a chloridu kyseliny 3,4-άΜ^ thoxyskořicové 37 195 až 196 (isopropanol)
e) 7-(3-( 4-cyklopropankarbonylamidopiperidino ) propoxy ] -3,4-dimethylkumarin z 7-(3-( 4-aminopiperidino) propoxy ] -3,4-d imethylkumarinu a chloridu kyseliny cyklopropankarboxylové 33 190 až 191 (octan)
Označení
Výtěžek %
Teplota tání°C
f) 3,4-dimethyl-7-j3-[4-(furan-2-karbonamido) piperidino ] propoxyjkumarin z 7-(3-( 4-aminopiper idino ] propoxy ]-3,4-dimethylkumarinu a chloridu kyseliny furan-2-karboxylové 40 182 až 183 (methanol)
g) 3,4-dimethyl-7-{3-[4- (4-nitrobenzamido) piperidino ] propoxyjkumarin z 7-(3-( 4-aminopiperidino ] propoxy ] -3,4-dimethylkumarinu a 4-nitrobenzoylchloridu 62 210 až 212 (methylenchlorid)
h) 7-|3-[4-(5-chlor-2-methoxybenzamido) piperidino ] propoxyj-3,4-dimethylkumarin z 7- [ 3- (4-aminopiperidino) propoxy ]-3,4-dimethylkumarinu a 5-chlor-2-methoxybenzylchloridu 69 151 až 152 (isopropanol)
i) 7-{3-[4-(2,3-dihydro-2-oxobenzthiazol-3-ylacetamido 1 piperidino]propoxy)-3,4-dimethylkumarin z 7- [ 3- (4-aminopiperidino) propoxy]-3,4-dimethylkumarinu a 2,3-dihydro-2-oxobenzthiazol-3-ylacetylchloridu 58 221 až 222 (methanol)
j) 7-[3-[4-(5-chlor-2,3-dihydro-2-oxobenzthiazol-3-ylacetamido) piperidino ] propoxy)3,4-dimethylkumarin z 7-[3-(4-aminopiperidino) propoxy]-3,4-dimethylkumarinu a 5-chlor-2,3-dihydro-2-oxobenzthiazol-3-ylacetylchloridu 51 238 až 240 (methanol)
Příklad 8
6-[ 3- (4-Benzamidopiperidino 1 propox.yJ-4-methyl-2-oxo-l,2-dihydrochinolin
4,9 g (0,03 molu) 64.iydroxy-4-methyl-2~ -oxo-l,2-dihydrochinolinu se rozpustí v 80 mililitrech vody a 30 ml 1N hydroxidu sodného. Potom se roztok intenzívně zahustí, zbytek se rozpustí v 75 ml dimethylformamidu a přidá se 9,8 g (0,035 molu) 3-(4-benzamidopiperidino)propylchloridu. Po 4hodinovém míchání při 100 °C se rozpouštědlo odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí v methylenchloridu, sušíse a zahustí.
Po překrystalování z ethanolu se získá
6,8 g 6- [ 3- (4-benzaimdopiper i di no J propoxy]-4-methyl-2oxo-l,2-dihydrochinolinu (54 procentní teorie), teplota tání 243 až 245 °C.
P ř í к 1 a d 9
- [ 3- (4-Benzamidop.iperidino ] propoxy ] -4-inethyl-2-oxcbl,2-dihydrochinolin
Analogickým způsobem jak popsáno v příkladu 8 se získá reakcí 7-hydroxy-4-methyl-2-oxo-l,2-dihydrochinolinu s 3- (4-benzamidopiperidino) propy chloridem v methoxyethanolu žádaná sloučenina o teplotě tání 275 až 276 °C ve výtěžku 46% teorie.
Příklad 10
Příklad 12
6- [ 3- (4-Benzamidopipericlino] propoxy ]-1,4-dimrthyl-2-oxo-l,2-dlhydrochinolin
7-{3- [ 4- [4-Aininob ezain iclo) piprridino ] propoxy;-3,4-climerhylkumarCn
K roztoku 3,55 g [0,02 molu) 1,4-dimrthyl-6-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydrochieolmu, 7,0 g [0,025 molu) 3-[4-brnzamCdopCprrCdino)propylchloridu a 3,0 g [0,02 molu) jodidu sodného v 10 ml vody a 50 ml mrthanolu sr přikapr pod zpětným chladičem roztok 0,8 g hydroxidu sodného v 10 ml vody, vaří sr 3 hodiny, zahustí sr, zbytrk sr rozpustí v mrthylrnchloridu, pro myjr sr zřrděným hydroxidrm sodným, zahustí sr a přrkrystalujr se z isopropanolu.
Získá ' sr 4,0 g žádané sloučrniny [47% trorir) o trplotě tátní 188 až 190 °C.
Příklad 11
7-[3-[ 4-Benzamido p iperid ino) propoxy )-1,4-dimrthyl-2-oxo-l,2-dihydrochinolin
Analogickým způsobrm jak popsáno v příkladu 10 sr získá rrakcí l,4-dimrthyl-7-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydrochinolmu s 3-[4-brnzamidopiperidino)proiэylchlorcd.em v mrthoxyrthanolu žádaná sloučrnina o trplotě tání 193 až 195 °C vr výtěžku 67% trorir.
a )7- [ 3- [4-B enzamid opíp e rídino) propoxy ] -1-rthyl-4-mrthyl-2-oxo-l,2-dihydrochinol.m
Podlr příkladu 11 sr získá rrakcí 1-ethyl-7-hydroxy-4-methyl-2-oxo-l,2-dihydrochinolinu s 3-[4-benzamidopiperidino)propylchloridrm žádaná sloučrnina o trplotě tání 164 až 165 °C [zr směsi dichlormethan/rthrr) vr výtěžku 59% trorir.
Příklad 14
Roztok 4,2 g [0,009 molu) 3,4-dimethyl-7-{3- [ 4- [ 4-nitr obrnzamido) piperidCno ] propoxyjkumarrnu ve 100 ml methanolu a 100 mililitrrch trtrahydrofuranu sr hydrogrnujr při trplotě místnosti a tlaku vodíku 0,1 MPa za použití 1 ml Ranryova niklu. Filtrujr sr, promyjr sr mrthylrnchloridrm a mrthanolrm, filtrát sr zahustí a zbytrk sr přrkrystalujr z mrthanolu. Získá · sr 2,8 g žádrné sloučrniny [71% trorir), trplota tání 242 až 245 °C.
Příklad 13
7-[3-[ 4-B enza m iciopipeгi d ino) propoxy ] -3-n-butyl-4-methylkumarinu
4,65 g [0,02 molu) 7-hydroxy-3-n-butyl-4-methylkumarinu sr spojí v 50 _ml dimrthylformamidu s 6,18 g [0,022 molu) 3-[4-brnzamidopiperidino)propylchloridu a 5,53 gramu uhličitanu drasrlného [0,04 molu). Po 4 h míchání při 100 °C sr vyloučí po ochlazrní žádaná sloučrnina jako sražrnina, ktrrá sr můžr prrkrystalovat z rthanolu.
Získá sr 5,4 g [58,8% trorir) žádané sloučrniny o trplotě tání 170 až 171 °C.
Zr zahuštěného filtrátu sr získají sloupcovou chromatografií [silikagrl/mrthylrnchlorid-methanol — 9:1) další 2 g čisté sloučrniny.
Analogickým; způsobrm, jak popsáno v příkladu 13, sr získá:
Označrní Výtěžrk % Teplota tání QC [rozpouštědlo)
a) 7--3^-4-- 4 l-lhiorbenzamido ) pb prridino ] propoxy}-3-n-butyl-4-methylkumarin z 7-hydroxy-3-n-butyl-4-methylkumarinu a 3-[4-[4-fluorbrnzamido ) piprridino ] propylchloridu 53 185 až . 186 [Ethanol)
b) 7- [ 3- [4-benzamidopiperidino) propoxy ]-4-methyl-8-n-propy 1kumarin 49 177 až 178 [Ethanol)
z 7-hydroxy-4-methyl-8-n-propylkumarinu a 3-[4-brnzamidopiprridino ) propylchloridu
228405
Označení Výtěžek % Teplota tání °C (rozpouštědlo)
C) 7-{3-[4-(4-fluorbenzamido]piperidino ] propoxy]-4-methy 1-8-n-propylkumarin z 7-hydroxy-4-methyl~8-n-propylkumarinu a 3-[4-(4-fluorbenzamido) piperidino] propylchloridu 68 176 až 177 (Ethanol)
d) 7- [ 3- (4-benzamidopiperidino) propoxy] -3,4-dimethyl-8-n-propylkumarin z 7-hydroxy-3,4-dimethyl-8-n-propylkumarinu a 3-(4-benzamidopiperidino jpropylchloridu 54 190 až 191 (Ethanol)
e) 7-{3- [ 4- (4-fluorbenzamido) piperidino ] propoxyJ-3,4-dimethyl-8-n-propylkumarin z 7-hydroxy-3,4-dimethyl-8-n-propylkumarinu a 3-(4-(4-fluorbenzamido) piperidino ]propylchloridu 51 206 až 207 (Ethanol)
f] 7- [ 3- (4-benzamidopiperidino )propoxy ]-3-n-butyl-4-methyl-8-n-propylkumarin z 7-hydroxy-3· n-buty]-4· methyl-8-n-propylkumarinu a 3-(4benzamidopiperidino) propylchloridu 62 117 až 118 sloupec CH2C12/Methanol
g) 7-{3 - [ 4- (4-f luorbenzamido) piperidino ] propoxy}-3-n-butyl-4-methyl-8-n-propylkumarin z 7-hydroxy-3-n-butyl-4-methyl-8-n-propylkumarinu a 3-(4-(4-f luorbenzamido) piperidino ] propylchloridu >50 169 až 170 (Ethanol)
h) 7-(3-( 4-benzamidopiperidino) propoxy-4,8-dimethylkumar.in z 7-hydroxy-4,8-dimethylkumarinu a 3-(4-benzamidopiperidino } propylchlorid u 63 183 až 184 (Ethanol)
i) 7-(3-( 4-benzamidopiperidino) propoxy]-3,4,8-trimethylkumarin z 7-hydroxy-3,4,8-trimethylkumarinu a 3-(4-benzamidopiperidino )propylchloridu 68 206
j) 7-(3-( 4-benzamidopiperidino) propoxy ] -4-methyl-8-acetylkumarin z 7-hydroxy-4-methyl-8-acetylkumarinu a 3- (4-benzamidopiperidino ) propylchloridu 74 208 až 209 (Ethanol)
Označení Výtěžek % Teplota tání °C (rozpouštědlo)
k) 7- [ 3- (4-benzamidopiperidino) propoxy ] -3,4-dimethyl-8-acetylkumarín 67 207 až 208 (Ethanol)
Z 7-hydroxy-3,4-dimethyl-8-acetylkumarinu a 3-(4-benzamidopiperidino ) propylchloridu
1) 7-(3-( 4-benzamidopiperidino) propoxy ] -4-methyl-5-hydroxykumarin 58 amorfní
Z 5,7-dihydroxy-4-methylkumarinu a 3-(4-benzamidopiperidino ] propylchloridu
m] 7- [ 3- (4-benzamidopiperidino ] propoxy ] -4-methyl-5-methoxykumarin a) z předchozí sloučeniny 14 1J methylací nebo b) z 5-methoxy-7-hydroxy-4-methylkumarinu a 3-(4-benzamidopiperidino ) propylchloridu 55 amorfní 1
n) 7-{3- [ 4- (4-f luorbenzamido J piperidino ] propoxy[-4-methyl-5-hydroxykumarin z 4-methyl-5,7-dihydroxykumarinu a 3-(4-(4-f luorbenzamido ) piperidino ] propylchloridu
o) 7- [ 3- (4-benzamidopiperidino )propoxy ] -4,5-dimethylkumarin 88 175 až 176
Z 4,5-dimethyl-7-hydroxykumarinu a 3-(4-benzamidopiperidino Jpropylchloridu
P) 7- [ 3- (4-benzamidopiperidino )propoxy ] -3,4,5--rimethylkumarin z 3,4,5--rimethyl-7-hydroxykumarinu a 3-(4-benzamidopiperidino ) propylchloridu 61 193 až 194 CH:aCl/ether
Příklad 15
Byly připraveny tablety obsahující 10 mg 7- [ 3- (4-benzamidopiperidino jpropoxy ] -3,4-dimethylkumarinu. Tablety byly připraveny podle následujícího předpisu:
7- [ 3- (4-benzamidopiperidino jpropoxy ] -
-3,4^06^71^1^^ 10 g
Laktóza 80 g
Škrob 29 g
Stearan hořečnatý 1 g
Účinná sloučenina se jemně rozmělní a přidá se laktóza a škrob. Směs se granuluje obvyklým způsobem. Ke granulátu se přidá stearan hořečnatý a směs se vylisuje na 1000 tablet, o hmotnosti 0,12 g.
Zkouška účinnosti
Lepší účinnost nových sloučenin je ukázána srovnáním inhibice pasivní kutánní anafylaktické reakce u krys vyvolané injekcí séra obsahujícího reaktivní protilátky na vaječný albumin. Jako srovnávací látka byl použit diethylkarbamazin, tj. 1-diethylbar19 ? г. л ϊό ú & ϋ íi £y bamoy]-4-methylpiperazin. Zkouška byla prováděna následujícím způsobem:
Sérum obsahující reaktivní protilátku na vaječný albumin bylo připraveno podáním intramuskulární injekce 0,1 ml roztoku antigenu [10 mg/mlj ve fyziologickém roztoku společně s 0,5 ml vakcíny Bordetella pertussis (Behring; 2 X 1OW organismů/ml) krysám. Za 9 až 14 dní byla krysám, odebrána krev z abdominální aorty; sérum bylo shromážděno a skladováno při —20 °C, do použití. Titr séra, tj. nejvyšší zředění vyvolávající pasivní kožní anafylaxi (PKA) u krys s 48 hodinovou latentní periodou, byl v rozmezí 1 : 8 a 1 : 32. Pro použití v těchto pokusech bylo sérum zředěno 1 : 24. Reaktivní povaha protilátky byla demontována její schopností vyvolat pasivní kožní anafylaxi s latentní periodou ve více než 7 dnech a také odstraněním její PKA účinnosti zahříváním při 56 °C po dobu 1 hodiny.
Zvířata byla znecitlivěna 2,2-dichloo-l,l-difluorethylmethyletherem (prodáván pod obchodní značkou penthran) a byla zcitlivěna injekcí 0,1 ml protiséra do oholených abdominálních slabin. Po 48 hodinách byla zvířatům podána pro reaktivní pasivní kožní anafylaxi intravenózní injekce 1 ml fyziologického roztoku obsahujícího 0,5 hmot.
procent vaječného albuminu a 0,25 hmot. % Evansony modři.
Po usmrcení a vykrvácení zvířat byla stanovena velikost (v шш2] a intenzita, libovolným záznamem, výsledné modré skvrny. Produkt těchto dvou parametrů byl použit ke stanovení stupně reakce a stupeň reakce s neúčinným materiálem sloužil jako standard, vůči kterému se měřila procenta inhibíce anafylaktické reakce.
Na hladinu dávky a pro kontrolu bylo použito 6 zvířat.
Zkoušený materiál byl podáván p. o. 40 minut před antigenem. Pro srovnávací účely byl také zkoušen diethylkarbainoyI-4-inp.thylpiperazin (prodáván pod obchodní značkou diethylkarbamazin). Množství , zkoušené látky bylo měněno, aby se získala indikovaná dávka účinné látky. Získané výsledky jsou následující:
Souhlasná PKA reakce u krys vyvolaná reaktivními protilátkami.
(Ovalbumin /2X kryst./ a Bord. , pertussis /2 X 1010/; aplikace sloučenin : p. o. 40 min před ovalbuminem, 6 krys/dávka a 6 kontrol ).
Sloučeniny Dávka (mg/kg) % inhibice PKA
Diethylkarbamazin 100,0 47
příklad 1 3,0 50
příklad 2a 3,0 59
příklad 2b 3,0 36
příklad 2d 3,0 52
příklad 4a 3,0 61
příklad 6 3,0 30
přiklad 7b 3,0 23
příklad 8 3,0 34
příklad 10 3,0 54

Claims (1)

  1. Způsob přípravy piperidinopropoxychinolinů a -kumarinů obecného vzorce I kde
    A znamená atom kyslíku nebo skupinu N-Ri, přičemž Ri je vodík nebo alkylový zbytek s 1 až 6 atomy uhlíku,
    Rž a Rs, které jsou stejné nebo rozdílné, znamenají vodík nebo alkylový zbytek s 1 až 6 atomy uhlíku,
    Rá znamená vodík nebo hydroxylovou skupinu,
    Rs znamená vodík nebo alkanoylovou skupinu až se 7 atomy uhlíku, cykloalkylkarbo nylovou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku, fenylacetylovou, benzensulfonylovou, thiofen-2-barbonylovou, furar^-2-k^ib^o^nyll-2^-oxobenzthia.zol-3-ylovou skupinu, cinnamoylovou skupinu, která je popřípadě na fenylovém kruhu substituovaná až 2 methoxyskupinami, nebo benzoylovou skupinu, která je popřípadě jednou nebo dvojnásobně substituovaná hydroxylovou skupinou, fluorem, chlorem, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku, nitronebo aminoskupinou,
    R7 znamená vodík, alkylový zbytek s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkanoylový zbytek s 1 až В atomy uhlíku,
    Rs znamená vodík, alkylový zbytek s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyzbytek s 1 až 6 atomy uhlíku nebo hydroxylovou skupinu, a jejich farmakologicky snášenlivých solí, vyznačený tím, že se nechá reagovat sloučenina obceného vzorce II kde · * ’Λ
    A, Ra, Из, R7 a Re mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III
    Re
    I
    X—CH2—CH—CHa—Y (III) kde znamenají
    X a Y reaktivní zbytky a Re vodík, hydroxylovou skupinu nebo také dohromady s Y atom kyslíku, a sloučeninou obecného vzorce IV (IV) kde
    Rs má výše uvedený význam, potom se případně přemění skupina Rs na jinou skupinu Rs, pro případ, že Ri znamená vodík, se případně dodatečně N-alkyluje a získaný reakční produkt se případně převede na farmakologicky snášenlivou sůl.
CS80289A 1979-01-15 1980-01-14 Method of preparing piperidinepropoxyquinoline and piperidinepropoxycoumarin CS226405B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19792901336 DE2901336A1 (de) 1979-01-15 1979-01-15 Neue arylether, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS226405B2 true CS226405B2 (en) 1984-03-19

Family

ID=6060592

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS80289A CS226405B2 (en) 1979-01-15 1980-01-14 Method of preparing piperidinepropoxyquinoline and piperidinepropoxycoumarin

Country Status (13)

Country Link
US (2) US4330549A (cs)
EP (1) EP0013894B1 (cs)
JP (1) JPS5598179A (cs)
AT (1) ATE645T1 (cs)
AU (1) AU529663B2 (cs)
CA (1) CA1141385A (cs)
CS (1) CS226405B2 (cs)
DD (1) DD148634A5 (cs)
DE (2) DE2901336A1 (cs)
ES (1) ES487677A1 (cs)
HU (1) HU182084B (cs)
SU (1) SU997606A3 (cs)
YU (1) YU6880A (cs)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2901336A1 (de) 1979-01-15 1980-07-24 Boehringer Mannheim Gmbh Neue arylether, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3034237A1 (de) * 1979-09-18 1981-04-16 Otsuka Pharmaceutical Co. Ltd., Tokyo Carbostyrilderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende, antihistaminisch wirkende mittel
DE3025385A1 (de) * 1980-07-04 1982-01-28 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue tricyclische arylether, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4390541A (en) * 1980-12-19 1983-06-28 Lilly Industries Limited Quinolone derivatives and their use in a method of controlling an immediate hypersensitivity disease
DE3117389A1 (de) 1981-05-02 1982-11-18 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Benzopyranylether, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3209271A1 (de) * 1982-03-13 1983-09-15 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Bicyclische phenolether, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
JPS6013788A (ja) * 1983-07-05 1985-01-24 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規なクマリン誘導体
US4808619A (en) * 1983-07-27 1989-02-28 Beecham Group P.L.C. Di/tetra-hydroquinolines
DE3431004A1 (de) * 1984-08-23 1986-03-06 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue 3-pyridylverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung
US4701456A (en) * 1984-09-19 1987-10-20 Warner-Lambert Company Aminoalkoxybenzopyranones as antipsychotic and anxiolytic agents
DE3520718A1 (de) * 1985-06-10 1986-12-11 Herbert 7853 Steinen Hüttlin Fliessbettapparatur
US4704390A (en) * 1986-02-13 1987-11-03 Warner-Lambert Company Phenyl and heterocyclic tetrahydropyridyl alkoxy-benzheterocyclic compounds as antipsychotic agents
GB9018134D0 (en) * 1989-09-29 1990-10-03 Ici Plc Heterocyclic derivatives
US5082847A (en) * 1990-07-18 1992-01-21 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbostyril compounds connected via an oxyalkyl group with a piperidine ring and having pharmaceutical utility
ID24525A (id) * 1997-07-31 2000-07-20 Hoffmann La Roche Turunan-turunan hidroksikumaranon tersubstitusi-0 sebagai zat anti tumor dan zat antimetastatik
DE10316081A1 (de) * 2003-04-08 2004-10-21 Morphochem AG Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Neue Verbindungen mit antibakterieller Aktivität
CN100393716C (zh) * 2006-05-18 2008-06-11 中国药科大学 香豆素衍生物、其制备方法及作为α1受体拮抗剂的用途
JP5662346B2 (ja) 2009-01-21 2015-01-28 バジリア ファルマスーチカ アーゲーＢａｓｉｌｅａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ ＡＧ 新規二環式抗生物質
WO2016100940A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 The Broad Institute, Inc. Dopamine d2 receptor ligands
US10752588B2 (en) * 2014-12-19 2020-08-25 The Broad Institute, Inc. Dopamine D2 receptor ligands
CN113816944B (zh) * 2020-06-20 2023-06-27 中山大学 抗丝状病毒化合物及其应用

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3275658A (en) * 1963-05-23 1966-09-27 Upjohn Co Tertiary-aminoalkoxy-substituted 3, 4-diphenylcoumarins
GB1058822A (en) 1963-07-30 1967-02-15 Ici Ltd 3-amino-2-hydroxypropoxy heterocyclic derivatives
DE1932384U (de) 1965-11-30 1966-02-10 Wilhelm Klein & Soehne Spezial Fraesvorrichtung fuer messerbloecke.
CH529746A (de) * 1968-08-01 1972-10-31 Spofa Vereinigte Pharma Werke Verfahren zur Herstellung von Chromanderivaten
US4029801A (en) 1970-09-03 1977-06-14 John Wyeth & Brother Limited Pharmaceutical compositions and methods of treating hypertension
DE2162721A1 (de) * 1970-12-19 1972-06-22 Dr L Zambeletti SpA, Mailand (Italien) Substituierte Cumarine und Verfahren zu ihrer Herstellung
BE884459Q (fr) 1971-05-14 1981-01-26 Boehringer Mannheim Gmbh Derives de la 4-(omega-(coumarine-7-yl-oxy)-alkyl)-piperazine et procede de preparation
GB1410783A (en) * 1972-01-20 1975-10-22 Wyeth John & Brother Ltd N-substituted 4-amidopyridines tetrahydropyridines and piperidines
US4153617A (en) * 1974-07-30 1979-05-08 Beecham Group Limited Anorexic chromans
GB1493998A (en) * 1975-06-03 1977-12-07 Beecham Group Ltd Propanolamine derivatives
US4210753A (en) * 1976-03-17 1980-07-01 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril compounds
CH619453A5 (cs) * 1976-03-17 1980-09-30 Otsuka Pharma Co Ltd
LU75688A1 (cs) * 1976-08-31 1978-04-13
GB1524260A (en) 1976-11-23 1978-09-06 Beecham Group Ltd Aminoalkyloneoxyd substituted 4-hydroxy-3 nitrocoumarins
US4264599A (en) * 1977-07-08 1981-04-28 Ciba-Geigy Corporation Piperidino-propanols
US4281132A (en) * 1977-10-29 1981-07-28 John Wyeth & Brother Limited Piperidino ureas and thioureas
DE2901336A1 (de) 1979-01-15 1980-07-24 Boehringer Mannheim Gmbh Neue arylether, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE2905876A1 (de) * 1979-02-16 1980-08-28 Boehringer Mannheim Gmbh Neue piperidinopropylderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3034237A1 (de) 1979-09-18 1981-04-16 Otsuka Pharmaceutical Co. Ltd., Tokyo Carbostyrilderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende, antihistaminisch wirkende mittel

Also Published As

Publication number Publication date
EP0013894A1 (de) 1980-08-06
AU529663B2 (en) 1983-06-16
DE3060160D1 (en) 1982-03-11
HU182084B (en) 1983-12-28
US4427680A (en) 1984-01-24
CA1141385A (en) 1983-02-15
ATE645T1 (de) 1982-02-15
SU997606A3 (ru) 1983-02-15
AU5435880A (en) 1980-07-24
DE2901336A1 (de) 1980-07-24
ES487677A1 (es) 1980-06-16
EP0013894B1 (de) 1982-02-03
YU6880A (en) 1983-01-21
US4330549A (en) 1982-05-18
JPS5598179A (en) 1980-07-25
DD148634A5 (de) 1981-06-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS226405B2 (en) Method of preparing piperidinepropoxyquinoline and piperidinepropoxycoumarin
EP0258755B1 (en) Alpha-alkyl-4-amino-3-quinoline-methanols and 1-(4-aralkylamino-3-quinolinyl) alkanones, a process for their preparation and their use as medicaments
CS207798B2 (en) Method of making the derivatives of the 1,2-dihydrochinoline-2-on
EP0386839B1 (en) Tetrahydroquinoline derivatives useful for neurodegenerative disorders
FR2477542A1 (fr) Derives de carbostyrile, leurs procedes de preparation et leur application en therapeutique
CS201040B2 (en) Method of producing etherified hydroxy-benzo-diheterocyclic compounds
PL169238B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych N-(4-piperydynylo) (dihydrobenzofurano lub dihydro-2H-benzopirano) karbonamidów PL PL PL PL PL PL PL PL
DK151017B (da) Analogifremgangsmaade til fremstiiling af substituerede n-(4-indolyl-piperidino-alkyl)-benzimidazoloner eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf
EP0577325A1 (en) Carbostyril derivatives and antiallergic agent
US4243666A (en) 4-Amino-2-piperidino-quinazolines
US4994468A (en) Imidazoquinolone derivatives
JPS5967270A (ja) イソキノリン誘導体の製法
CN103012381B (zh) 苯基呋喃类化合物、其制备方法及在制备抗心律失常药物中的应用
US5635511A (en) Treatment of heart rhythm disorders by administration of 3-phenylsulfonyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane compounds.
CA1208643A (en) 1,5-diphenyl-pyrazolin-3-one compounds, process and intermediates for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
US4325953A (en) 4-Aryl-4-aryloxypiperidines
US3126393A (en) X-gamma-dffithylaminopropylamino
CA1207774A (en) 1-phenylindazol-3-one compounds, a method of preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds
EP0416749B1 (en) Substituted 4-aminoquinolines
US5376748A (en) Nitroquinolone derivatives
EP0050396A1 (en) Coumarin intermediates
US4434174A (en) Treating cardiovascular diseases with N-(3-phenoxy-2-hydroxypropyl)benzimidazole-1-alkanamines
CS195731B2 (en) Process for preparing n-/5-tetrazolyl/-1-oxo-1h-6-alkoxypyrimido/1,2-a/quinolin-2-carboxamides
US6313141B1 (en) 2-aminoalkylaminoquinolines as dopamine D4 ligands
CA2293480A1 (en) 2-aminoalkylaminoquinolines as dopamine d4 ligands