SE503227C2 - Substituerade styrenderivat, förfarande för framställning av dessa samt farmaceutiska kompositioner innehållande desamma - Google Patents

Substituerade styrenderivat, förfarande för framställning av dessa samt farmaceutiska kompositioner innehållande desamma

Info

Publication number
SE503227C2
SE503227C2 SE8804688A SE8804688A SE503227C2 SE 503227 C2 SE503227 C2 SE 503227C2 SE 8804688 A SE8804688 A SE 8804688A SE 8804688 A SE8804688 A SE 8804688A SE 503227 C2 SE503227 C2 SE 503227C2
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
general formula
mol
nitrogen atom
same
alkyl
Prior art date
Application number
SE8804688A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8804688D0 (sv
SE8804688L (sv
Inventor
Zoltan Budai
Lujza Petocz
Tibor Mezei
Nee Kiszelly Eniko Szirt
Nee Hegedues Maria Szecsey
Gabor Gigler
Nee Esess Klara Reiter
Nee Konya Aranka Lay
Eva Furdyga
Istvan Gyertyan
Istvan Gacsalyi
Original Assignee
Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar filed Critical Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Publication of SE8804688D0 publication Critical patent/SE8804688D0/sv
Publication of SE8804688L publication Critical patent/SE8804688L/sv
Publication of SE503227C2 publication Critical patent/SE503227C2/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/44—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atom of at least one of the oxyimino groups being part of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)

Description

505 227 2 Uttrycket "lägre" betecknar grupper med l - 4 kolatomer.
Uttrycket "alkyl“ avser raka eller grenade kedjor av mättade alifatiska kolvätegrupper (exempelvis metyl, etyl, n-propyl, isopropyl osv.). Uttrycket "alkoxi" avser alkyletergrupper där uttrycket “alkyl" svarar mot definitionen ovan. Uttrycket "halogen" omfattar klor-, brom-, fluor- och jodatomer och är företrädesvis"klor eller brom. Den heterocykliska ringen -NRBR4 kan företrädesvis vara piperazinyl, N-metyl-piperazinyl, N-bensyl-piperazinyl, morfolino eller piperidino.
"A" betecknar företrädesvis etylen, trimetylen eller 2-metyl-trimetylen.
Rl och R2 kan vara samma eller olika och betecknar vardera väte, klor eller metoxi.
R3 och R4 kan vara samma eller olika och betecknar vardera företrädesvis metyl eller etyl. -NR3R4-gruppen kan företrädesvis vara dimetylamino, dietylamino, metyletylamino, piperazino, N-bensyl-piperazino, N-metyl-piperazino, morfolino eller piperidino. _ De farmaceutiskt godtagbara salterna av föreningarna med den allmänna formeln I kan vara salter som bildas med farmaceutiskt godtagbara oorganiska eller organiska syror (exempelvis vätehalogenider såsom saltsyra, bromväte; eller svavelsyra, salpetersyra, fosforsyra; maleinsyra, fumarsyra, citronsyra, vinsyra, mjölksyra, bärnstenssyra, ättiksyra, metansulfonsyra, etansulfonsyra, propionsyra, äppelsyra osv.). 2-(E)-butendioaterna är speciellt lämpliga salter. ' De kvartära ammoniumsalterna kan vara kvartära salter som vanligtvis användes inom terapi.
Föreliggande uppfinning omfattar alla stereoisomerer och optiska isomerer med den allmänna formeln I samt alla blandningar av dessa.
Enligt en ytterligare aspekt pà föreliggande uppfinning àstadkommes ett förfarande för framställning av föreningar 505 227 med den allmänna formeln I (där A, Rl, R2, R3 och R4 är såsom anges ovan) samt farmaceutiskt godtagbara syraaddi- tionssalter och kvartära ammoniumsalter därav, varvid ett stilbenderivat med den allmänna formeln II R1 \{ (II) FQZ ((343 CH3 (där R1 och R2 är såsom anges ovan och Y representerar syre, svavel eller en grupp med formeln =N-OH) får reagera med ett aminoalkylderivat med den allmänna formeln III R3 / X - A - N (III) \ R4 (där A, R3 och R4 är såsom anges ovan och X representerar halogen eller en grupp med formeln -0-NH2) i ett inert lösningsmedel eller lösningsmedelsblandning i närvaro av basiskt kondenseringsmedel och, om så önskas, omvandlas föreningen med den allmänna formeln I som sålunda erhållits till ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt eller kvartärt ammoniumsalt eller, om så önskas, frigöres en före- ning med den allmänna formeln I från ett salt därav.
Reaktionen mellan ett stilbenderivat med den allmänna formeln II och en förening med den allmänna formeln III kan företrädesvis utföras i ett inert lösningsmedel eller lösnings- medelsblandning. Såsom reaktionsmedium kan exempelvis användas en alkohol (exempelvis etanol), pyridin, en alkylpyridin, trietylamin, ett aromatiskt kolväte 10 15 20 25 30 55 503 227 4 (exempelvis bensen, toluen, xylen, kresol osv), en eter (exempelvis tetrahydrofuran, diisopropyleter, dibutyleter), dimetylformamid, dimetylacetamid eller en blandning därav (exempelvis en blandning av dimetylsulfoxid och vatten).
Reaktionen utföres vid närvaro av ett basiskt kon- denseringsmedel. Detta kondenseringsmedel väljas beroen- de på betydelsen av symbolerna X och Y. För detta ändamål kan användas exempelvis en alkelimetall (företrädesvis natrium), en alkaliamid (exempelvis natriumamid), en al- kalihydroxid (exempelvis natrium- eller kaliumhydroxid eller en blandning av dessa), eller en organisk bas (exem- pelvis pyridin, pikolin eller trietylamin).
Reaktionstemperaturen varierar inom vida gränser.
Reaktionen kan ske vid en temperatur mellan ca 25° C och reaktionsblandningens kokpunkt. Man kan företrädesvis arbeta inom ett temperaturintervall mellan 30° C och 13o° c.
Föreningarna med den allmänna formeln I som sålun- da erhàlles kan omvandlas till farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter eller kvartära ammoniumsalter. Denna reaktion kan fullbordas på ett i och för sig känt sätt ge- nom att en förening med den allmänna formeln I får reage- ra i ett lämpligt lösningsmedel med motsvarande syra. De kvartära ammoniumföreningarna kan också framställas på ett i och för sig känt sätt genom att föreningen med den all- männa formeln I får reagera med en lämplig alkylhalogenid eller metansulfonsyraester som är lämpad för bildande av kvartärstruktur.
Stilbenderivaten med den allmänna formeln II som användes såsom utgàngsmaterial kan framställas medelst kända metoder genom att isoforon får reagera med en aro- matisk aldehyd.
Utgångsmaterialen med den allmänna formeln III, där X betecknar en HQN-O-grupp, kan framställas genom me- toder som beskrives i J. Pharm. Sci. §§, 138 - 140 (1969).
Utgángsmaterialen med den allmänna formeln III, där X betecknar halogen, är kända föreningar och tillgäng- liga i handeln. 10 15 20 25 50 35 5 503 227 Föreningarna med den allmänna formeln I har värde- fulla farmakologiska egenskaper. Föreningarna har en låg toxicitet (DL50-värdena ligger inom området 1000 - 2000 mg/kg) och har visat sig vara biologiskt verksamma i oli- ka tester. Föreningarna med den allmänna formeln I är speciellt verksamma vid test beträffande hexobarbital nar- kosförstärkning, motilitetsinhibering, tetrabenazinptos- antagonism, yohimbintoxicitet, pentetrazolspasminhibering, maximal elektrochockinhibering, ättiksyra-"konvulsion" och nikotinspasm samt letalitet.
Föreningarna med den allmänna formeln I uppvisar speciellt värdefulla lugnande-sedativ verkan, antidepres- siv verkan, antiepileptisk verkan, antiparkinson-verkan, analgesiverkan, lokal anestesiverkan, magsaftssekretions- inhiberande verkan och antianginal verkan.
A52t-22§isiEs2 Vita möss (CFLP-stam, 18 - 22 g) av hankön och hon- kön användes med 10 djur per dos. Testföreningarna admi- nistrerades oralt i en volym om 20 ml/kg. Efter adminis- tration observerades mössen under en tidrymd av 7 dagar.
Djuren hölls i plastboxar på träavfall vid rumstemperatur.
Djuren erhöll standardfoder och vattenledningsvatten ad libitum. Toxicitatsdata bestämdes med hjälp av metoden enligt Litchfield och Wilcoxon [Ü. L. Litchfield och F. W.
Wilcoxon: J. Pharmacol. Exp. Ther. 2§, 99 (l94927. DLSO- -data som sålunda erhölls ligger inom området 1000 - 2000 mg/kg.
Testen utföres pá vita möss. av 6 möss användes flåfvarje dos och testförening. Test- föreningen administreras oralt och en timme efter denna behandling åstadkommas narkosen med hjälp av en 40 mg/kg i.v.-dos av hexobarbital. Kontrollgruppen erhåller bära- re i stället för testföreningen.
Grupper som består ÉÉEÉÉÉÉEÉES De möss betraktas ha en positiv reaktion som upp- 10 15 20 25 503 227 visar en narkosvaraktighet av åtminstone 2,5 gånger läng- re än den hos kontrollgruppen. ED50-värdena som sålunda omvandlats beräknas. Resultaten är uppställda i tabell I.
Tabell I gegobagbitgl_ngr§o§I§r§t§rgagdg verkan Testförening LD5O mg/kg ED5O Terapeutiskt index Exempel nr LD50/EDSO 16 1850 40 46,0 17 1600 13 125,0 15 2000 25 80,0 15 1800 9 200,0 30 > 2000 21,5 > 95 ,O 29 > 2000 21,5 >95,0 Meprobamat 1100 260 4,2 Klordiazepoxid 620 10 62,0 ggtilitetsinhibering hos möss Testen utföres i enlighet med metoden enligt Borsy et al. i en 10-kanalsutrustning enligt Dews system, var- vid 5 möss användes per kanal. Testföreningen respekti- ve bäraren administreras oralt och en timme efter denna behandling placeras djuren i apparaten och antalet av- brott i infrarödstràlning registreras under 50 minuter.
Eëzësëszies Resultaten är sammanställda i tabell II och doku- menteras med hjälp av lämplig statistik för varje experi- ment. 10 15 20 25 50 7 503 227 Tabell II Testförening LDSO mg/kg EDSO mg/kg Terapeutiskt index Exempel nr 2 2000 190 10,5 1 1500 60 22,0 5 1000 58 17,0 16 1850 150 12,5 5 2000 120 17,0 15 1800 100 18,0 10 1000 60 16,7 8 2000 170 11,8 25 1500 ca 200 6,5 26 >»1000 ca 200 > 5,0 50 > 2000 ca 200 > 10,0 29 > 2000 ca 200 > 10,0 Meprobamat 1100 270 4,1 (Ü. Borsy, E. Csånyi, I. Låzår: Arch. Int. Pharmacodyn. lšfi, 1 (1960l?.
Qgtrabenazinptosantagonism Metod Testen utföres medelst metoden enligt Hoffmeister et al. anpassad på möss. Grupper om 10 - 20 djur behand- las oralt med varje dos av testföreningen. Kontrollgrup- pen behandlas oralt med bäraren. Trettio minuter senare administreras en tetrabenazindos om 50 mg/kg i.p., varpå efter 50, 60, 90 och 120 minuter de djur som har slutna ögonlock räknas i varje grupp.
Utvärdering På basis av samtliga mätningar beräknas en medel- -ptos för varje grupp och uttryckas såsom den percentila avvikelsen (inhiberingen) från kontrollgruppen. På basis av data som sålunda erhållits beräknas ED5O-värden. Re- sultaten är sammanställda i tabell III. 10 15 20 25 30 503 227 8 Tabell III Testförening LDBO mg/kg ED5O mg/kg Terapeutiskt index Exempel nr 18 2000 40,0 50,0 20 2000 8,5 255,5 Amitriptylin 225 12,0 18,7 Äfioffmeister, F., Wuttke, W., och Kroneberg, G.: Arzneim.- -Forsch. (Drug. Res.) 12, 846 (l9692]. ïghimbintoxicitet hos mösg Metod Testen utföres i enlighet med metoden enligt Quin- ton. Grupper om 10 möss användes för varje dos. Gruppen av djur behandlas med lämpliga doser av testföreningarna medan kontrollgruppen behandlas med en bärare. En timme efter behandlingen administreras en subletal dos av yohim- bin intraperitonealt i en volym om 20 ml/kg. De omkomna djuren beräknas efter 1 och 24 timmar. Resultaten är upp- ställda i tabell IV.
Tabell IV l°šiEbifl2°ëiEiEeE Testförening LD50 mg/kg ED50 mg/kg Terapeutiskt index Exempel nr 11 2000 40 50 10 1000 40 25 9 2000 50 40 8 2000 55 57,1 7 2000 60 53.3 Viloxazin 440 20 22 Imipramin 520 21 15,2 Amitriptylin 225 12,5 18 ¿0uinton, R. M.= Brit. J. Pnarmacol. gi, 51 (19e5¿7. 10 15 20 25 50 9 503 227 Inhibering av Bentetrazolspasm_hos_möss Metod Den modifierade metoden enligt Benziger och Hane användes på vita möss. Grupper om 6 djur användes för varje dos. Tonusextensorspasmer i de bakre extremiteter- na som induceras av en dos av pentetrazol om 125 mg/kg i.p. registreras. Testföreningarna administreras oralt en timme före behandlingen med pentetrazol. I kontroll- gruppen erhåller djuren bärare oralt vid samma tidpunkt.
Resultaten framgår av tabell V.
Tabell V lnhibgrigg av pentgtrazolspasm hos möss Testförening LDSO mg/kg ED50 mg/kg Terapeutiskt index Exempel nr 2 zooo 140 14,3 l 1500 56 25,2 5 1ooo 68 14,7 16 1850 185 10,0 17 16oo 148 10,8 18 zooo 190 10,5 4 2000 180 11,1 5 zooo A 125 _ 16,0 15 zooo 120 16,6 14 2000 70 28,5 12 1000 25 45,5 11 2000 78 25,6 9 2000 160 12,5 8 2000 58 54,5 7 2000 80 25,0 23 1000 58,0 17,2 25 1300 15,5 85,9 33 2>1000 63,0 >15,9 24 >lO00 110,0 > 9,1 54 >2ooo 180,0 >11,o Trimetadion 2050 490 4,5 10 15 20 25 50 503 227 19 ¿Bensiger, R., Hane, D.: Arch. Int. Pharmacodyn. 162, 245 (196727.
Maximal inhibering av elektrochock på vita möss Metod Testen utföres på vita möss som väger 20 - 25 g.
Djuren mottar en elchock genom korneslelektroder (50 Hz, 45 mA, 0,4 sek). En total inhibering av tonusextensor- spasmerna i de bakre extremiteterna betraktas såsom kri- terium pà antikonvulsiv verkan. Testföreningen respekti- ve bäraren administreras oralt en timme före elchocken.
Resultaten är uppställda i tabell VI.
Tabell VI lnsisesiaafl! sßæisal slsksrsßmskæê söaß Testförening LD50 mg/kg ED5o mg/kg Terapeutiskt index Exempel nr 1 1500 110 11,8 3 1000 88 11,4 13 1800 64 28,1 Trimetadion 2050 400 5,1 zšwinyard et al.: J. Pharmacol. Exp. Ther. lQ§,_3l9 (1952l7- Ättiksyra-"konvulsionstest" på möss Metod Testen utföres i enlighet med metoden enligt Newbould på vita möss med den skillnaden att mängden intraperitone- alt administrerad ättiksyra är modifierad. Mera tillför- litliga gensvar erhålles genom användning av en koncentra- tion om 0,75 %, en dos om 20 mg/kg och en volym om 20 ml/kg. Under tidsperioden mellan den 5:te och den l0:de minuten efter administrationen av ättiksyra räknas antalet karakteristiska "konvulsionsgensvar" hos varje djur och "totala antalet konvulsioner" (inom 5 minuter) uttryckas 10 15 20 25 11 503 227 såsom procentandelen av värdet som erhålles för kontroll- djuren. Mössen behandlas med testföreningen respektive bäraren oralt en timme före administrationen av ättiksyra. 12 djur användes per dos. Resultaten framgår av tabell VII.
Tabell VII Ätäiëßzra-ïk2n!fllSi°aa§@§#1 2å_mëS§ Testförening LD5O mg/kg EDSO mg/kg Terapeutiskt index Exempel nr 1 1500 160 8,1 5 2000 155 12,9 12 1000 50 20,0 10 1000 153 6,5 8 2000 178 11,2 25 1500 ca zoo 65 29 > 2000 ca 160 > 12,5 34 > 2ooo ca zoo > 10,0 Paracetamol 510 180 2,8 Åfiewbould, B. D.: Brit. J. Pharmacol. 22, 487 (196927. lghi§gging_av nikotinspasm_och letalitet hgs möss Metod Testen utföres i enlighet med metoden enligt Stone.
Testföreningarna respektive bärarna administreras oralt.
En timme senare mottar djuren en dos av nikotin om 1,4 mg/kg i.v. och spasmerna samt letalitet registreras inom en timme för den behandlade gruppen och kontrollgrupper.
Resultaten är uppställda i tabell VIII. 10 15 20 25 30 55 505 227 12 Tabell VIII Testförening LD50 mg/kg EDSO mg/kg Terapeutiskt index Exempel nr 2 2000 78 25,6 1 1500 12 1os,o 3 1000 55 50,5 16 1850 70 26,4 17 1600 40 40,0 18 2ooo as 22,7 15 zooo 70 28,6 a 2ooo 55 57,1 7 2000 80 25 Trihexyfenidyl 565 20 18,5 ¿štone, C.C., Mecklenburg, K.L., Torchiana, M.L.: Arch.
Int. Pharmacodyn. 117, 419 (l958Z7.
Antianginal verkan på råttor Metod Testen utföres på hanràttor som väger 180 - 220 g.
Djuren narkotiseras med hjälp av kloruretan (70 - 700 mg/kg i.p.). EKG registreras med hjälp av nålelektroder i standard-II-utgång. Antianginal verkan testas i enlighet med metoden enligt Niesschultz. Experimentell koronarin- sufficiens induceras genom administrering av vasopressin (1 IU/kg i.v.) på 10 - 12 djur för varje dos. Magnituden på T-vågen före och efter administrationen av vasopressin mätas i den behandlade gruppen och kontrollgruppen. Re- sultaten är uppställda i tabell IX.
Tabell IX Testförening Dos mg/kg Inhibe- Exempel nr ring % 28 2 - 31 §0 2 - 45 §§ 2 - 47,1 20 2 - 54,4 Prenylamin 2 - 52,9 10 15 20 25 50 15 503 227 Inhibering av ulggssekretign hgg ràttor Testen utföres i enlighet med metoden enligt Naka- mura på råttor (wistar-stam) med en vikt av 150 - 250 g som fått fasta under 48 timmar. Varje grupp av djur be- står av 4 hanråttor och 4 honråttor. Vid dagen för expe- rimentet bindes djurens pylorus och korresponderande dos av testföreningen administreras oralt omedelbart efter operation. Djuren avlivas med eter 5 timmar efter opera- tionen, magsäcken avlägsnas, snittas längs efter den sto- ra böjen och placeras på plattor av plast. Resultaten är sammanställda i tabell X.
Tabell X Testförening LDSO mg/kg EDSO mg/kg Terapeutiskt index Exempel nr 26 över 1000 ca 50 över 20 50 över 2000 ca 150 över 15,5 29 över 2000 ca 200 över 10,0 54 över 2000 ca 100 över 20,0 Tritiozin över 200 ca 240 över 8,5 De data för terapeutiskt index som anges i tabel- lerna ovan är beräknade med hjälp av följande ekvation: mo Terapeutiskt index = ED50 Enligt en ytterligare aspekt på föreliggande upp- finning åstadkommas farmaceutiska kompositioner vilka så- som aktiv beståndsdel innehåller åtminstone en förening med den allmänna formeln I eller ett farmaceutiskt god- tagbart syraadditionsaalt eller kvartärt ammoniumsalt där- av. De farmaceutiska kompositionerna enligt uppfinningen är lämpade för oral, rektal eller parenteral administra- tion. Den aktiva bestàndsdelen kan färdigställas i fast (exempelvis tablett, piller, överdraget piller, dragé, kapsel, stolpiller), halvfast (exempelvis salva) eller 10 15 20 25 50 35 505 227 1,, vätskeformig (exempelvis lösning, emulsion, suspension) form. De farmaceutiska kompositionerna innehåller lämp- liga konventionella organiska eller oorganiska fasta el- ler vätskeformiga bärare (exempelvis stärkelse, talk, magnesiumstearat, kalciumkarbonat, vatten, polyalkylen- glykoler osv). Kompositionerna kan också innehålla lämp- liga konventionella hjälpmedel (exempelvis konserverings- medel, stabiliseringsmedel, suspenderande medel, emulga- torer, vätmedel, sönderdelande medel, buffertar, salter för modifiering av det osmotiska trycket osv). Komposi- tionerna kan också innehålla förutom föreningarna med den allmänna formeln I andra terapeutiskt värdefulla fö- reningar.
De farmaceutiska kompositionerna enligt uppfinning- en kan framställas medelst metoder som är i och för sig kända inom den farmaceutiska industrin genom att en före- ning med den allmänna formeln I eller ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt eller kvartärt ammoniumsalt därav blandas med lämpliga inerta, fasta eller vätskefor- miga farmaceutiska bärare och blandningen bringas till en galenisk form.
Enligt ännu en aspekt på föreliggande uppfinning åstadkommas användning av föreningar med den allmänna formeln I eller farmaceutiskt godtagbara syraadditions- salter eller kvartära ammoniumsalter därav för framställ- ning av farmaceutiska kompositioner med lugnande-sedativ verkan, verkan mot depressioner, epilepsi och parkinson, analgesi verkan, lokalanestesi verkan, inhiberande verkan mot magsaftsavsöndring och/eller antianginal verkan.
Det är lämpligt att föreningarna med den allmänna formeln I får en slutlig dosform som har ett innehåll av aktiv beståndsdel som uppgår till 0,5 - 500 mg.
Enligt en ytterligare aspekt på föreliggande upp- finning åstadkommas en metod för lugnande-sedativ behand- ling, behandling mot depression, behandling mot epilepsi, behandling mot parkinson, analgesibehandling, lokal anes- tesi behandling, behandling för att minska magsaftsavsönd- ringen och/eller antianginal behandling, varvid till pa- 10 15 20 25 30 35 15 soz 227 tienten administreras en förening med den allmänna for- meln I eller ett farmaceutiskt godtagbart syraadditions- salt eller kvartärt ammoniumsalt därav i en verksam mängd.
Ytterligare detaljer med föreliggande uppfinning framgår av följande exempel utan att uppfinningens skydds- omfàng är begränsat till dessa exempel. §æaa2§l-š 515-aimatyi-5-(E)-feny1-v1ny1-1-(E)-(5'-aimaty1- amino-propoxiimino)-2-cyklohexen Till en suspension av 2,4 g (0,1 mol) av natrium- hyaria aan so m1 av vattenfri xylen vid eo° c tillsättes en lösning av 22,9 g (0,1 mol) av 5,5-dimetyl-5-(E)-fenyl- -vinyl-2-cyklohexen-1-on-(E)-oxim i 150 ml vattenfri xylen under konstant omröring. Raaktionsblandningen omröres vid 60° C under 2 timmar, varefter en lösning av 13,5 g (O,ll mol) av 1-dimetylamino-5-kloro-propan och 20 ml av xylen tillsättes under konstant omröring. Reaktionsblandningen omröres under en ytterligare tid av 6 timmar vid l50° C och kyles seden till 50° C. Blandningen tvättas med 100 ml vatten och extraheras därefter med en utspädd lösning av 15 g (0,1 mol) av vinsyra eller en blandning av ll,0 g (O,ll mol) av 56,5 %-ig utspädd saltsyra och 50 ml vatten.
Den utspädda lösningen kyles till O - 5° C varefter den göres alkalisk till att pH-värde av 10 med koncentrerad ammoniumhydroxidlösning. Den utfällda oljiga basen extra- heras med dikloretan. Lösningsmedlet avdunstas och åter- stoden fraktioneras i vakuum. Sålunda erhålles 25,5 g av den önskade föreningen, utbyte 71,5 %. Kokpunkt: 178 - 1ao° c/25 Pa. 2-(E)-butendioat 11/1) 22,8 g (0,07 mol) av den ovan angivna basen upplö- ses i 200 ml aceton, varefter 8,1 g (0,07 mol) fumarsyra tillsättes under kraftig omröring. Efter upplösningen av fumarsyran utfälles gula duniga kristaller inom några mi- nuter. Blandningen får kristallisera vid 0° C under 3 timmar, de utfällda kristallerna filtreras och torkas.
Sålunda erhålles 29,9 g av det önskade saltet med utbytet 10 15 20 25 50 55 503 227 16 96,4 %. smä1tpunkt= 152 - 154° c.
Analys för formeln C25H54N205 (442,5) Beräknad: C % = 67,85 H % = 7,74 Funnen: C % = 67,93 H % = 7,97 U.V.: Ämaxl = 520 mn = 48§6§) och 2 = 528 nm (g_= 58975).
Ezsæ2s;-ê N % = 6,33 N % 2 6,19 Ämax 5,5-dimetyl-5-(E)-fenyl-vinyl-l-(E)-(4'-metyl-l'- -piperazinyl-propoxiimino)-2-cyklohexen Man förfar på analogt sätt som i exempel 1 med un- dantag av att l-dimetylamino-3-kloro-propan ersättas av 19,4 g (0,ll mol) av l-(4'-metyl-piperazinyl)-5-kloro-pro- pan. Sålunda erhålles 13,2 g av den önskade föreningen med utbytet 87,0 % i form av viskös olja. 2-(E)-butendioat-(1/2)saltet smälter vid 218 - 22o° c.
Analys för formeln C32H45N509 (613,7) Beräknad: C % = 62,63 H % = 7,06 N % = 6,85 Funnen: C % - 63,07 H % . 7,12 N % = 6,37 U.V.: Å,max = 518 nm (2 - 48388). §§sm2sl_â 5,5-dimetyl-3f§E)-fenyl-vinyl-1-(E)-(2'-dimetyl- amino-etoxiimino-2-cyklohexen Till en suspension av 2,4 g (0,1 mol) av natrium- hydrid i 100 ml vattenfri bensen vid 50° C tillsättes en lösning av 22,9 g (0,1 mol) av 5,5-dimety1-5-(E)-fenyl- -vinyl-2-cyklohexen-l-on-(E)-oxim och 50 ml vattenfri di- metylformamid under konstant omröring. Blandningen omrö- res under 10 minuter varefter vid 60° C tillsättes en bland- ning av 11,8 g (0,ll mol) av l-dimetylamino-2-kloro-etan och 20 ml vattenfri bensen. Reaktionsblandningen omröres under 4 timmar under kokning, kyles därefter, varefter den extraheras med en lösning av 16,5 g (0,ll mol) av vinsyra och l00 ml vatten. Vattenfasen kyles till 0 - 5° C, göres alkalisk med ammoniumhydroxid till pH 10, extraheras med 10 15 20 25 50 55 17 503 227 dikloretan och lösningsmedlet avdunstas. Sålunda erhål- les 29,8 g av den önskade föreningen med utbytet 95,5 %. 2-(E)-butendioatsaltet (1/1) smälter vid 216 - 219° c.
Analys för formeln C24H32N2O5 Beräknad: c æ = 67,26 H % = 7,55 N % = 6,54 Funnen: C % = 67,75 H % = 7,67 N % = 6,64 U.v.= ,4max = 516 nm (g = 46475).
EXe!2§l-fi 5,5-aimetyl-5-(E)-¿ï4'-klorfenyl)-viny;7-1-(E)- -(4“-metyl-l“-piperazinyl-propoxiimindF2-cyklo- hexen Man förfar på analogt sätt såsom i exempel 2 med undantag av att 5,5-dimetyl-5-(E)-fenyl-vinyl-2-cyklo- hexen-1-on-(E)-oxim ersättas av 26,4 g (0,1 mol) av 5,5- -dimetyl-5-(E)-¿I4'-klorfenyl)-vinyl?-2-oyklohexen-l-on- -(E)-oxim. Utbyte 48,1 g (95,2 %). 2-(E)-butendioatsaltet (1/2) smälter vid 218 - 22o° c.
Analys för formeln C3¿H42ClN509 Beräknad: C % - 59,59 H % = 6,55 Cl % = 5,47 N % = 6,48 vunnen: c % = 59,61 H % = 6,62 cl % = 5,50 _N % = 6,42 U.v.= gxmax = 524 um gg = 500,99).
E*°E2§l-2 5,5-dimetyl-5-(E);/I4'-klorofenyl)-vinyl7-l-(E)- -(3" -dimetylamino-propoxiimino)-2-cyklohexen Till en natriumetylatlösning som är framställd från 9,2 g (0,4 mol) av natrium och 200 ml av vattenfri etanol tillsättes vid rumstemperatur 26,4 g (0,1 mol) av 5,5-di- metyl-5-(E)-[(4'-klorfenyl)-vinyl?-2-cyklohexen-l-on-(E)- -oxim och 25,7 g (0,l5 mol) av l-dimetylamino-5-kloro- -propan-hydroklorid. Reaktionsblandningen upphettas till kokning under 4 timmar, varefter den kyles till rumstempe- ratur, den utfällda natriumkloriden bortfiltreras och filt- ratet indunstas i vakuum. Återstoden blandas med 100 ml 10 15 20 25 BO 35 503 227 18 vatten, extraheras med kloroform och indunstas. Sålunda erhålles 128,8 g av den önskade föreningen med utbytet 89,2 %. 2-(E)-butendioatsaltet (1/1) smälter vid 178 - 1so° c.
Analys för formeln C25H53ClN2O5 (477,0) Beräknad: c % = 62,96 H % = 6,97 c1 % = 7,45 N % = 5,87 Funnen= c % = 65,05 H % = 7,05 c1 % = 7,47 N % = 5,64 U.v.= ;\max1 = 229 nm (¿ ; 15517) ;\m8x2 = 522 nm (g = 55312) Exemgel 6 5,5-dimetyl-5-(E)-/3',4'-diklorfenyl)-vinyl7-l- ;(E)-(5"-dimetylamino-propoxiimino)-2-cyklohexen Man förfar på analogt sätt med exempel l med undan- tag av att natriumhydrid ersättas av 3,9 g (0,1 mol) av natriumamid och i stället för 5,5-dimetyl-5-(E)-fenyl-vi- nyl-2-cyklohexen-1-on-(E)-oxim användes 29,8 g (0,1 mol) av 5,5-dimetyl-5-(E)-ÅI5',4'-diklorfenyl)-vinyl7-2-cyklo- hexen-l-on-(E)-oxim. Sålunda erhålles 34,9 3 av den ön- skade föreningen med utbytet 88,5 %. 2-(E)-butendioatsaltet (l/1) smälter vid 164 - 166° c.
Analys för formeln C25H52Cl2N205 (5ll,4) Beräknad: C % = 58,71 H % = 6,51 Cl % = 15,86 N % = 5,48 Funnen: C % = 58,92 H % = 6,51 Cl % = 15,85 N % = 5,41 U.V.: _Åmaxl = 322 nm (Q = 25500) och Ä max2 = 24O nm I: 6925).
E1°m2sl-Z 5,5-aimetyl-5-ZI2',6'-aiklørfenyl)-viny17-1-(E)- :(5"-dimetylaminofpropoxiimino)-2-cyklohexen Man förfar på analogt sätt med exempel 1 med undan- tag av att natriumhydrid ersättas av 5,5 E (0,1 mol) av kaliumamid och såsom oxim användes 29,8 g (0,1 mol) av 5,5-dimetyl-5-(E)-¿(2',6'-diklorfenyl)-vinyl7-2-cyklo- hexen-1-on-(E)-oxim. Sålunda erhålles 57,1 g av den ön- 10 15 20 25 30 55 19 503 227 skede föreningen med utbytet 93,8 %. 2-(E)-butendioatsaltet (l/1) smälter vid 155 - 157° c.
Analys för formeln C25H52Cl2N205 (5l1,4) Beräknad: c % = 58,71 H % = 8,51 cl % = 15,88 N % = 5,48 Funnan= c % - 58,87 H % = 6,42 cl % = 15,78 N % = 5,40 U.v.:,Amax = 508 nm (¿ = 54535). §ëse221_§ 5,5-dimetyl-5-(E)-/Z5'-klorfenyl)-viny17-1-(E)- -(5"-dimetylamino;propoxiimino)-2-cyklohexen En blandning av 24,8 g (0,1 mol) av 5,5-dimetyl-5- -(E)-[(5'-klorfenyl)-vinyl]-2-cyklohexen-1-on, 19,1 g (0,1 mol) av l-dimetylamino-5-propoxi-amin-hydroklorid, 200 ml av vattenfri etanol och 75 ml pyridin upphettas till kok- ning under 2 timmar varefter lösningsmedlet avlägsnas i vakuum. Äterstoden göres alkalisk med en natriumhydroxid- lösning till pH 10, varefter basen extraheras med diklor- etan. Sålunda erhålles 55,0 g av den önskade föreningen med utbytet 91,4 %. 2-(E)-butendioatsaltet (1/1) smälter vid 150 - l55° c.
Analys för formeln C25H55ClN2O5 (477,0) Beräknad: C % = 62,95 H % = 6,97 Cl % = 7,45' N % = 5,87 Funnen: C % = 62,87 H % = 7,10 Cl % = 7,34 N % = 5,80 U.v.= }\max = 322 nm (§ - 46881). §æse2s;-2 5,5-dimetyl-5-(E)-/(2'-diklorfenyl)-vinyl7-l-(E)- :(5"-dimetylamino-propoxiimino)-2-cyklohexen Till en lösning av 40 g (1,0 mol) av natriumhydr- oxid och 11,2 g (0,2 mol) av kaliumhydroxid i 50 ml vatten tillsättes 20 ml dimetylsulfoxid, 26,5 g (0,1 mol) av 5,5- -dimetyl-5-(E)-[(2'-klorfenyl)-vinyl]-2-cyklohexen-l-onf(E)- -oxim och l5,4g (0,ll mol) av l-dimetylamino-5-klorpropan, varefter blandningen omröres under ytterligare en tid om 4 timmar vid 50 - 60° C under kraftig omröring. Blandning- 10 15 20 25 50 503 227 20 en kyles, utspädes med vatten, basen extraheras med ben- sen och lösningsmedlet avlägsnas i vakuum. Sålunda erhål- les 51,2 g av den önskade föreningen med utbytet 86,7 %. 2-(E)-butendioatsaltet (1/1) smälter vid 156 - 158° c.
Analys för formeln C25H52ClN2O5 (476,0) Beräknad: C % = 65,08 H % 2 6,78 Cl % = 7,45 N % = 5,88 Funn6n= c % = 62,94 H % = 6,82 c1 % = 7,55 N % = 5,82 U.V.: },max = 522 nm (i = 41556).
Exemgel 10 5,5-aimeryl-5-(E)¿/I5',4'-aimec6xifeny1)-viny17-1- -(E)-(5"-dimetylamino-propoxiimino)-2-cyklohexen Man förfar på analogt sätt med exempel 9 med undan- tag av att såsom oxim användes 28,9 g (0,1 mol) av 5,5-di- metyl-5-(E)-[I5',4'-dimetoxifenyl)-vinyl7-2-cyklohexen-l- -on-(E)-oxim. Sålunda erhålles 54,1 g av den önskade fö- reningen med utbytet 88,5 %. 2-(E)-butendioatsaltet (1/1) smälter vid 155 - 158° c.
Analys för formeln C27H58N207 (502,6) ßeräkn6a= c % - 64,52 H % = 7,62 N % = 5,58 Funnen= c ø = 64,79 H x = 7,66 N % = 5,62 U.v.= 2 maxi = 859,8 um (á = 42215) kw; = 255.6 nm (a - 12759). §š2E22l-šl 5,5-dimetyl-5-(E)-/(4'-metoxifenyl)-vinyl7-l-(E)- -(5"-dimetylamino-prgpoxiimindb2-glglohexen Man förfar såsom i exempel 9 med undantag av att 25,9 g (0,1 mol) av 5,5-dimetyl-5-(E)-[(4'-metoxifenyl)- -vinyl7-2-cyklohexen-l-on-(E)-oxim användes såsom oxim.
Sålunda erhålles 52,9 g av den önskade föreningen med ut- bytet 92,5 %. 2-(E)-butendioatsaltet (1/1) smälter vid 165 - 165° c. 10 15 20 25 50 21 503 227 Analys för formeln C26H56N2O6 (472,6) Beräknad: c % =«66,oa H % = 7,68 N % _ 5,95 Funnen: C % = 66,15 H % = 7,76 N % = 5,89 U.v.= ¿\max = nm (2 = 45552). §ë2a2sl-lš 5,5-dimetyl-5-(E)-fenyl-vinyl)-l-(E)-2'-/Bis-(2"- -metyl-etyl)-amino-etoxiimino7-2-cyklohexen Till en suspension av 2,4 g (0,1 mol) av natrium- nyaria och ioo m1 vattenfri bensen tillsättes vid 5o° c en lösning av 22,9 g (0,1 mol) av 5,5-dimetyl-5-(E)-fenyl- -viny1-2-cyklohexen-1-on-(E)-oxim i 50 ml vattenfri dime- tylformamid droppvis under konstant omröring. Sedan gas- utvecklingen upphört tillsättes 15,7 g (0,1 mol) av 1- -bromo-5-klorpropan vid 60° C, varefter suspensionen upp- hettas till kokning under 2 timmar. Efter kylning tvät- tas resktionsblandningen med vatten och indunstas i vakuum.
Sålunda erhålles 28,5 g av 5,5-dimetyl-5-(E)-fenyl-vinyl- -1-(E)-(5'-kloro-propoxiimino)-2-cyklohexen (utbyte 95,2 %).
Till denna produkt tillsättes 250 ml vattenfri etanol och 20,2 g (0,2 mol) diisopropylamin. Reaktionsblandningen upphettas till kokning under 10 timmar. Den bruna lösning- en indunstas i vakuum, varefter 200 ml vatten och 20 ml koncentrerad ammoniumhydroxidlösning tillsättes. Bland- ningen extraheras två gånger med 100 ml bensen vardera gången, torkas samt indunstas i vakuum. Sålunda erhålles 29,9 g av den önskade föreningen med utbytet 81,5 %. 2-(E)-butendioatsaltet (l/l) smälter vid 125 - 125° c.
Analys för formeln C28H4ON205 (484,6) Beräknad: C % = 69,59 H % = 8,52 Funnen: C % = 69,55 H % = 8,25 u.v.= ,¿næx = 520 nm (¿ = 55415).
Ng: N % = 5,75 10 15 20 25 50 55 503 227 22 E§sa2al-lâ Q,L-5.5~dimetyl-5-(E)-fenyl-vinyl-l-(E)-(5'-dime- tylamino-2'-metylvpropoxiimino)-2-cyklohexen Man förfar på analogt sätt som i exempel 5 med un- dantag av att l-dimetylamino-5-klorpropan ersättas av 14,9 g (O,ll mol) av l-dimetylamino-2-metyl-5-klorpropan.
Sålunda erhålles 29,0 g av den önskade föreningen med ut- bytet 85,2 %. 2-(E)-butendioatsaltet (l/1) smälter vid 175 - 175° c.
Analys för formeln C26H56N205 (456,6) Beräknad: C % = 69,59 H % = 7,95 Funnen: C % = 69,12 H % - 8,04 U.v.; ,¿m8x1 = 227 nm (5 = 15848) ,)max2 = §l8 nm (á I 52267).
E1°m2s1_l& 5,5-dimetyl-5-(E)-/X4'-klorfenyl)-vinyl?-lf§E)- -2"%/Bis-(2"-metyl-etyl)-amino-etoxiimino7-2- -czklohexen Man förfar på analogt sätt med exempel 5 med undan- tag av att 26,4 g (0,1 mol) av 5,5-dimetyl-5-(E)1f4'-klor- fenyfl~vinyl7-2-cyklohexen-l-on-(E)-oxim får reagera med l8,0 g (O,ll mol) av l-diisopropylamino-2-kloretan. Så- lunda erhålles 54,2 g av den önskade föreningen med utby- tet 84,9 %. 2-(E)-butendioatsaltet (1/1) smälter vid 150 - 151° c.
Analys för formeln C28H59C1N2O5 (5l9,l) Beräkn6a= c 6 = 64,78 H % - 7,57 Cl % - 6.85 N % - 5.59 Funnen= C % = 64,37 H % = 7,44 cl % = 6,66 N % = 5,52 U.v.= ;_max = 525 nm (Ä = 55228)- §§sa2sl-lâ §,5-dimetyl-5-(E)-/T4'-klorfenyl)-vinyl7-l-(E)- :§2"-dimetllamino-etoxiimino)-cyklohexen N % = 6,15 N % = 6,04 Man förfar pà analogt sätt med exempel 5 med undan- 10 15 20 25 50 55 23 683 227 tag av att l-dimetylamino-5-klorpropan ersättes av 11,8 g (O,ll mol) av 1-dimetylamino-2-kloretan. Sålunda erhålles 29,5 g av den önskade föreningen med utbytet 84,9 g. 2-(E)-butendioatsaltet (1/1) smälter vid 176 - 17s° c.
Analys för formeln C24H51ClN205 (465.0) Beräknad: C % = 62,26 H % = 6,74 Cl % = 7,65 N % = 6,05 Funnen: C % = 62,26 H % = 6,58 Cl % = 7,57 B % = 5,99 U.v.= ;)max = 325 nm (K = 55759)- EX°m22l_l§ 5,5-dimetyl-5-(E)-fenyl-vinyl-1-(E)-(2'-N-piperi- dyl-etyl)-oxylimino-2-cyklohexen Man förfar i analogi med exempel 5 med undantag av att 2-dimetylamino-1-kloretan ersättas av 16,2 g (O,ll mol) N-piperidyl-2-kloretan. Sålunda erhålles 26,2 g av den önskade föreningen med utbytet 74,5 %. 2-(E)-butendioatsaltet (1/1) smälter vid 157 - 1s9° c.
Analys för formeln C27H56N2O5 (468,6) Beräknad: C % = 69,19 H % = 7,75 N % = 5,98 Funnen: C % = 68,92 H % = 7,82 N % = 5,95 U.v.= A_max = 318 nm (á-= 47116). §æsæ2s;-;2 5,5-dimetyl-5-(E)-fenyl-vinyl-l-(E)-(N-morfolino- -etoxiimino)-2-cyklohexen Man förfar på analogt sätt som i exempel 5 med un- dantag av att 1-dimetylamino-2-kloretan ersättas av 16,5 g (O,ll mol) av 1-morfolino-2-kloretan. Sålunda erhålles 50,0 g av den önskade föreningen med utbytet 87,8 %. 2-(E)-butendioatsaltet (l/l) smälter vid 154 - 155° c.
Analys för formeln C25H54N2O6 (458,5) Beräknad: C % = 65,48 H % = 7,47 N % = 5,11 Funnen: C % = 65,75 H % = 7,56 N % = 6,05 U.V.:) = 518 nm (å = 42172). 11181! 10 15 20 25 50 55 503 227 24 §§sa2sl_l§ Q,L-5,5-dimetyl-5-(E)f/I4'-k1orfenyl)-vinyl7-l- -(E)-(5"-dimetylamino-2"-metyl-propoxiimino)-2- -clklohexen Man förfar på analogt sätt som i exempel 5 med un- dantag av att 26,4 g av 5,5-dimetyl-5-(E)-ÄÉ4'-klorfenyl)- -vinyl?-2-cyklohexen-l-on-(E)-oxim och 14,91 g (O,ll mol) av l-dimetylamino-2-mety1-5-klorpropan användes såsom ut- gàngsmaterial. Sålunda erhålles 54,2 g av den önskade föreningen med utbytet 91,5 % och smältpunkten es - a7° c. 2-(E)-butendioatsaltet (1/l) smälter vid 180 - 1s5° c.
Analys för formeln C26H55ClN2O5 (49l,O) Beräknad: C % = 65,59 H % = 7,19 Cl % = 7,22 N % = 5,71 Funnen: C % = 65,55 H % = 7,25 Cl % = 7,19 N % = 5,45 U.V.: jlmax = 258 nm (Ä = 15867). §§sa2sl_l2 5,5-aimetyl-5-(B)-/(4'-klorfenyl)-vinyl?-1-(E)- ;5" q/Bis-(2'-metyl-etyl)-amino-propoxiimino7-2- -czklohexen Man förfar på analogt sätt som i exempel 12 med un- dantag av att 26,4 g (0,1 mol) av 5,5-dimety1-5-(E)-¿I4'- -klorfenyl)-vinyl7-2-cyklohexen-1-on-(E)-oxim användes så- som oximkomponent. Sålunda erhålles 54,1 g av den önskade föreningen med utbytet 81,8 %. 2-(E)-butendioatsaltet (1/1) smälter vid 104 - 1o9° c.
Analys för formeln C29H4lClN2O5 (555,l) Beräknad: C % = 65,55 H % = 7,75 N % = 5,25 Cl % = 6,66 Funnen: C % = 65,29 H % = 7,92 N % = 5,22 Cl % = 5,65 U.V.: g max = 525 nm (Å = 55985)- 10 15 20 25 50 55 25 503 227 §§s§2§l-ê9 2,5-dimetyl-5-(E)-/14'-klorfenyl)-vinylZ-l-(E)- ;§9"-fenyl-metyl-1"-piperazinyl-propoxiimindb2- -cyklohexen Man förfar på analogt sätt som i exempel l med un- dantag av att 26,4 g (0,1 mol) av 5,5-dimetyl-5-(E)-¿I4'- -klorfenyl)-vinyl7-2-cyklohexen-1-on-(E)-oxim och 27,8 g (0,ll mol) av 1-(4'-fenyl-metyl-l'-piperazinyl)-5-klor- propan användes såsom utgångsmaterial. Sålunda erhålles 48,0 g av den önskade föreningen med utbytet 97,5 %. 2-(E)-butendioatsaltet (l/2) smälter vid 218 - 219° c.
Analys för formeln C58H46C1N5O9 (724,2) Beräknad: C % = 65,02 H % = 6,#0 N % = 5,80 Cl % = 4,90 Funnen: C % = 65,10 H % = 6,62 N % = 5,71 Cl % = 4,90 U.V.: 2\max = 524 nm (f = 52501). ëzsasfll 21 5,5-dimetyl-5-(E)-fenyl-vinyl-1-(E)-/I4"-fenyl-me- tyl)-piperazinyl7-propoxiimino-2-eyklohexen Man förfar pá analogt sätt som i exempel 1 med un- dantag av att 1-dimetylamino-5-klorpropan ersättas av 27,8 g (0,ll mol) av 1-(4'-fenyl-metyl-1'-piperazinyD-5- -klorpropan. Sålunda erhålles 43,3 g av den önskade fö- reningen med utbytet 94,7 %. 2-(E)-butendioatsaltet (l/2) smälter vid 210 - 212° c. 0 Analys för formeln C58H47N5O9 (689,8) Beräknad: C % = 66,16 H % = 6,87 Funnen: C % = 66,04 H % = 6,91 U.V.:,Å max = 519 nm (2 = 50887) êxemgel 22 N % = 6,10 N % = 5,97 DJL-s , 5-aimety1-5-(E)-fenyl-vinyl-l-çm-/Ia ' -ai me- tylamino-2'-metyl)-etoxiimino7-2-cyklohexen Man förfar pà analogt sätt som i exempel 5 med un- dantag av att 1-dimetylamino-2-kloretan ersättes av 13,3 10 15 20 25 50 35 503 227 26 g (O,ll mol) av D,L-2-dimetylamino-2-metyl-l-kloretan.
Sålunda erhålles 26,3 g av den önskade föreningen med ut- bytet 80,5 %. 2-(E)-butendioatsaltet (1/1) smälter vid 142 - 144° c.
Analys för formeln C25H54N2O5 (442,5) Beräknad: C % - 67,85 H % = 7,75 N % = 6,55 Funnen: C % = 67,82 H % = 7,81 N % = 6,50 U.v.= A max = 518 nm (5 = 47946). §§2a2s1-êâ 5,5-dimetyl-5-(E)-[K4'-metoxifenyl)-vinyl7-l-(E)- ;(2"-dietylamino-etoxiimino)-2-cyklohexen Man förfar på analogt sätt som i exempel 5 med un- dantag av att 27,1 g (0,1 mol) av 5,5-dimetyl-5-(E)-[(44 -metoxifenyl)-vinyl?-2-cyklohexen-l-on-(E)-oxim och 14,91 g (O,ll mol) av 1-dietylamino-2-kloretan användes såsom utgångsmaterial. Sålunda erhålles 32,5 g av den önskade föreningen med utbytet 87,7 %. 2-(E)-butendioatsaltet (1/1) smälter vid 138 - 141° c.
Analys för formeln C27H58N2O6 (486,6) Beräknad: C % = 66,64 H % = 7,87 Funnen: C % = 66,75 H % = 7,75 U.v.= ,¿max; = 551 um (¿ = 58142) /Ämaxz = 245 um (¿_= 12940).
Eës§221_ê& 5,5-dimetyl-5-(E)-/I4'-klorfenyl)-vinyl7-l-(E)- -(N-morfolino-propoxiimino)-2-cyklohexen Næ: N % = 5,84 Man förfar på analogt sätt som i exempel 5 med un- dantag av att 27,5 g (0,1 mol) av 5,5-dimetyl-5-(E)-¿(4'- -klorfenyl)-vinyl?-2-cyklohexen-1-on-(E)-oxim och 18,01 g (O,ll mol) av l-kloro-3-morfolino-propan användes såsom utgångsmaterial. Sålunda erhålles 58,28 g av den önskade föreningen med utbytet 95 %. 2-(E)-butendioatsaltet (1/1) smälter vid 186 - 191° c. 10 15 20 25 50 55 27 5Q3 227 Analys för formeln C27H55ClH2O5 (519,02) Beräknad: C % = 62,47 H % = 6,79 Cl % = 6,85 N % = 5,59 Funnen: C % = 62,51 H % = 6,65 Cl % - 6,76 N % = 5,55 U.v.= }_max1 = 327 um (E = 47821) max2 = 540 nm (É = 57664). §zsæ2sl_êâ D,L<5.5-dimetyl-5-(E)-/X4'-metoxifenyl)-vinyl7-l- -(E)-(2"-metyle5"-dimetylamino-propoxiimlg§52- -czklohexen Man förfar på analogt sätt som i exempel 5 med un- dantag av att 27,1 g (0,1 mol) av 5,5-dimetyl-5-(E)-¿I4'- -metoxifenyl)-vinyl7-2-cyklohexen-l-on-(E)-oxim och 14,9 g (O,11 mol) av l-dimetylamino-2-metyl-5-klorpropan använ- des såsom utgångsmaterial. Sålunda erhålles 50,46 g av den önskade föreningen med utbytet 82,2 %. 2-(E)-butendioatsaltet (l/1) smälter vid 160 - 167° c.
Analys för formeln C27H58N2O6 (486,6) Beräknad: C % - 66,64 H % = 7,87 Funnen: C % = 66,56 H % = 7,86 U.v.= jamaxl - 330 um (Q = 42345) ¿_max2 - 244 nm (g - 12199).
Exempel 26 5.5-dimetyl-5-(E)-/(2'-klorfenyl)-vinylZ-l-§E)- :§N-piperidinyl-etoxiimino)-2-cyklohexen N%* Nø* Man förfar på analogt sätt som i exempel 5 med un- dantag av att 27,5 g (0,1 mol) av 5,5-dimetyl-5-(E)-¿T2'- -klorfenyl)-vinyl]-2-cyklohexen-l-on-(E)-oxim och 14,5 5 (0,l1 mol) av 1-kloro-2-piperidinyl-etan användes såsom utgångsmaterial. Sålunda erhålles 5l g av den önskade föreningen med utbytet 80,5 %. 2-(E)-butendioatsaltet (1/l) smälter vid l47 - 149° c.
Analys för formeln C27H55ClN2O5 (505,02) c % = 64,46 H % = 7,01 cl % - 7,04 N % = 5,57 C % = 64,55 H % = 6,97 Cl % = 7,06 N % = 5,55 Beräknad: Funnen: 10 15 20 25 50 503 227 28 U.v;= ,Xmax1 = 255 um (E = 126oo) Åmax2 = 522 nm (Å = 41487 §šÉEB§l_§2 2,5-dimetyl-5-(E)-/(4'-klorfenyl)-vinyl7-l-(E)- -(N-morfolino-etoxiimino)-2-cyklohexen Man förfar på analogt sätt som i exempel 5 med un- dantag av att 27,5 g (0,1 mol) av 5,5-dimetyl-5-(E)-¿I4'- -klorfenyl)-vinyl]-2-cyklohexen-l-on-(E)-oxim och 16,46 g (O,ll mol) av 1-kloro-2-morfolino-etan användes såsom ut- gångsmaterial. Sålunda erhålles 56,56 g av den önskade föreningen med utbytet 94 %. 2-(E)-butendioatsaltet (l/1) smälter vid 154 - 157° c.
Analys för formeln C26H35ClN2O6 (504.99) Beräknad: c % - 61,85 H % = 6,58 c1 % = 7,01 N % = 5,54 Funnen= c % = 61,81 H % = 6,55 01 5 = 6,95 N % = 5,59 U.v.= Å maxl = 527 nm (2 = 48152) ;,m8x2 = 54o um (i = 56921). §§§æ2sl_ê§ 5,5-dimetyl-5-(E)-/(5'-klorofenyl)-vinylZ-1-(E)- -(N-morfolino-etoxiimino)-2-cyklohexen Man förfar på analogt sätt som i exempel 5 med un- dantag av att 27,5 g (0,1 mol) av 5,5-dimetyl-5-(E)-¿I5'- -klorfenyl)-vinyl]-2-oyklohexen-l-on-(E)-oxim och 16,4 g (O,ll mol) av l-kloro-2-morfolino-etan användes såsom ut- gångsmaterial. Sålunda erhålles 55,91 g av den önskade föreningen med utbytet 87,2 %. 2-(E)-butendioatsaltet (1/1) smälter Viå 156 - 158° c.
Analys för formeln C26H33ClN2O6 (504,99) Beräknad: 0 % = 61,85 H % = 6,58 c1 % = 7,01 N % = 5,54 Funnen: C % = 61,62 H % = 6,59 Cl % = 6,96 N % = 5,49 U.v.= ,xmax1 = 524 nm (2 = 45152) Ãmaxz = 557 mn (Å = 55209)- 10 15 20 25 50 55 29 503 227 Ezsæeel 22 5,5-dimetyl-5-(E)-/(5'-metoxifenyl)-viny17-l-(E)- ;(N-morfolino-etoxiimino)-2-oyklohexen Man förfar på analogt sätt i enlighet med exempel 5 med undantag av att 27,1 g (0,1 mol) av 5,5-dimetyl-5- -(E)-[(5'-metoxifenyl)-vinyl?-2-cyklohexen-1-on-(E)-oxim och 16,46 g (O,ll mol) av 1-kloro-2-morfolino-etan använ- des såsom utgångsmaterial. Sålunda erhålles 51,8 g av den önskade föreningen med utbytet 82,7 %. 2-(E)-butendioatsaltet (1/1) smälter vid 125 - 125° c.
Analys för formeln C27H56N207 Beräknad: c % = 64,77 H % = 7,24 Funnen: C % = 64,52 H % = 7,17 U.v.= ;\max = 527 nm (2 = 42260). §ësæ2sl_â9 ÉJ5-dimetyl-5-(E)-/(5'-metoxifenyl)-vinyl?-1-(E)- _;(N-morfolinofpropoxiimino)-2-cyklohexen_ N % = 5,59 N % = 5,56 Man förfar på analogt sätt med exempel 5 med undan- tag av att 27,1 g (0,1 mol) av 5,5-dimetyl-5-(E)-[(5'-met- oxifenyl)-vinyl7-2-cyklohexen-l-on-(E)-oxim och 18,01 g (O,ll mol) av 1-kloro-5-morfolino-propan användes såsom utgångsmaterial. Sålunda erhålles 55,78 g av den önskade föreningen med utbytet 89,8 %. 2-(E)-butendioatsaltet (1/1) smälter vid 125 - 13o° c.
Analys för formeln C28H52N2O? (514,6) Beräknad: C % = 65,54 H % = 7,14 N % = 5,44 Funnen: C % = 66,74 H % = 7,75 N % = 5,47 U.v.= )_max = 527 nm (§,. 41756)- §§§22sl-âš 5,5-aimetyl-5-(E)-/(4'-klorfenyl)-vinyl?-1-(E)- :(2"-dietylamino-etoxiimino)-2-cyklohexen Man förfar såsom i exempel 5 med undantag av att 27,5 g (0,1 mol) av 5,5~dimetyl-5-(E)-ÅI4'-klorfenyl)- 10 15 20 25 30 55 503 227 30 -vinyl7-2-cyklohexen-1-on-(E)-oxim och 14,91 g (O,ll mol) av 1-dietylamino-2-kloretan användes såsom utgångsmateri- al. Sålunda erhålles 33,45 g av den önskade föreningen med utbytet 89,2 %. 2-(E)-butendioatsaltet (1/1) smälter vid 134 - 1a7° c.
Analys för formeln C26H55ClN2O5 (49l,O) Beräknad: C % = 63,59 H % = 7,19 Cl % = 7,22 N % = 5,7 Funnen: C % = 63,50 H % = 7,13 Cl % = 7,20 N % = 5,65 U.v.= }_max1 = 525 nm (2 - 51805) Ämax2 = 239 Dm (å, = 15575)- §ššE2§l_52 5,5-dimetyl-3-(E)-/X2'-metoxifenyl)-vinyl7-l-(E)- -(2"-diisopropylamino-etoxiimino)-2-cyklohexen Man förfar på analogt sätt med exempel 3 med undan- tag av att 27,1 g (0,1 mol) av 5,5-dimetyl-3-(E)-[(2'-met- oxifenyl)-vinyl?-2-cyklohexen-l-on-(E)-oxim och 18,8 g (0,l1 mol) av 1-diisopropylamino-2-kloretan användes såsom utgàngsmaterial. Sålunda erhålles 34,64 g av den önskade föreningen med utbytet 87 %. 2-(E)-butendioatsaltet (l/1) smälter vid 131 - 1§5° c.
Analys för formeln C29H42N206 (5l4,2) Beräknad: C % = 67,71 H % = 8,17 N % = 5,44 Funnen: C % = 67,57 H % = 8,22 N % = 5,56 U.v-= Jamaxl = sas nm <5 = aø9s§) J maxz = 240 um (5 = 11878).
EX°mBEl-ââ 5,5-dimetyl-3-(E)-/I2'-metoxifenyl)-vinyl7-l-(E)- -(N-niperidinyl-etoxiimino)-cyklohexen Man förfar på analogt sätt med exempel 3 med undan- tag av att 27,1 g (0,1 mol) av 5,5~dimetyl-3-(E)-[12'-met- oxifenyl)-vinyl]-2-cyklohexen-l-on-(E)-oxim och 14,3 g (O,ll mol) av l-kloro-2-piperidinyl-etan användes såsom utgångsmaterial. Sålunda erhålles 34,78 g av den önskade 10 15 20 25 50 51 SQ3 227 föreningen med utbytet 91 %. 2-(E)-butendioatsaltet (1/1) smälter vid 146 - 14a° c.
Analys för formeln C28H58N2O6 (498,6) Beräknad: C % = 67,44 H % = 7,68 N % = 5,61 Funnen: C % = 67,29 H % = 7,77 N % = 5,59 U.v.=_Anmx = 558 nm (å = 57914).
§§EE2Eš-åfi 5,5-dimetyl-5-(E)-/(5'-klorfenyl)-vinyl7-l-(E)- ;§N-morfolino-propoxiimino)-2-cyklohexen Man förfar på analogt sätt med exempel 3 med undan- tag av att 27,5 g (0,1 mol) av 5,5-dimetyl-3-(E)-¿I5'- -klorfenyl)-vinyl7-2-cyklohexen-l-on-(E)-oxim och 18,81 g (0,1 mol) av 1-kloro-5-morfolino-propan användes såsom utgångsmaterial. Sålunda erhålles 57,56 g av den önska- de föreningen med utbytet 95,4 %. 2-(E)-butendioatsaltet (1/1) smälter vid 141 - 145° c.
Analys för formeln C27H35ClN2O6 (519,02) Beräknad: C % - 62,47 H % = 6,79 Cl % = 6,85 N % = 5,39 Funnen: C % - 62,61 H % - 6,71 Cl % = 6,85 N % = 5,55 U.V.: Ämaxl = 320 nm (E, = 45529) Åmax2 = 259 m!! ( = 12868).
.Iäflssænsliâ Injicerbara kompositioner med en helt av aktiv be- ståndsdel av 25 mg En ampull har följande komposition: Komgonent Mängd Aktiv beståndsdel 25,0 mg Två gånger destillerat vatten 5 ml 10 15 20 25 50 503 227 52 §š2922l_ä§ Tabletter med en halt av aktiv beståndsdel av 25 mg Tabletter med följande komposition framställes: Komponent: Mängd, mg Aktiv beståndsdel 25,0 Majsstärkelse 97,0 Polyvinylpyrrolidon 175,0 Magnesiumstearat 5,0 Totalvikt 5oo,o En blandning av den aktiva beståndsdelen och majs- stärkelse våtgranuleras med en 10 - 15 %-ig utspädd lös- ning av polyvinylpyrrolidon. Granulerna torkas, blandas med magnesiumstearat och pressas till tabletter. §§§s29å-âZ Dragéer med en halt av aktiv beståndsdel av 25 mg Dragékärnor med följande komposition framställes: Komponent Mängd, mg Aktiv beståndsdel 25,0 Majsstärkelse 245,0 Gelatin 8,0 Talk 18,0 Magnesiumstearat 4,0 Totalvikt 500,0 En blandning av den aktiva beståndsdelen och majs- stärkelse vätes med 10 %-ig utspädd gelatinlösning, granu- leras genom passering genom en sil och granulerna torkas vid 40 - 45° C. De torra granulerna får ånyo passera ge- nom en sikt, homogeniseras med talk och magnesiumstearat samt pressas till dragékärnor med en vikt av 500,0 mg.
Dragêkärnorna överdrages med ett skikt bestående av socker och talk på i och för sig känt sätt. De dragé- er som sålunda erhålles torkas med ett giftfritt livsme- delsfärgämne till önskad färg och poleras med bivax. 10 15 20 53 S03 227 .fišššlPel åë Dragéer med en halt av aktiv beståndsdel av 50 mg Dragêkärnor med följande komposition framställes: Komponent Mängd, mg Aktiv beståndsdel 50,0 Laktos 97,0 Polyvinylpyrrolidon 2,0 Magnesiumstearat 1,0 Totalvikt 150,0 Framställningen, överdragningen och poleringen av dragékärnorna utföres på sätt som beskrivas i exempel 57. §§§a2§l_â2 Gelatinkapslar med en halt av aktiv beståndsdel av 100 mg Gelatinkapslar med följande komposition framställes: Komponent Mängd, mg Aktiv beståndsdel 100,0 Majsstärkelse 190,0 Aerosil 6,0 Magnesiumstearat 4,0 Totalvikt 500,0 De ovan angivna komponenterna homogeniseras och blandningen fyllas på gelatinkapslar av lämplig storlek.

Claims (10)

503 227 PATENTKRAV
1. Substituerade styrenderivat med den allmänna formeln I /RB '/I ,/bJ\\()//!Ä\\rq R \R1. C143 m3 samt farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter och kvar- tära ammoniumsalter därav, k ä n n e t e c k n a d e av att A betecknar en C2_4 rak eller grenad alkylengrupp; R1 och R2 kan vara lika eller olika och betecknar vardera väte, halogen, lägre alkyl eller lägre alkoxi; R3 och R4 kan vara samma eller olika och betecknar vardera Cl_5 alkyl eller R3 och R4 bildar tillsammans med den kväveatom de är bundna vid en 6-ledad heterocyklisk ring vilken innehål- ler en syreatom eller en ytterligare kväveatom såsom ytterligare heteroatom och den senare kväveatomen kan valfritt bära en CL, alkyl- eller bensylsubstituent.
2. Föreningar enligt krav l, k ä n n e t e c k n a d e av att A betecknar etylen, trimetylen eller 2-metyl-trimetylen.
3. Föreningar enligt något av kraven l och 2, k ä n n e - t e c k n a d e av att Rl och R2 är samma eller olika och betecknar vardera väte, klor eller metoxi. (I) 503 227 35 '
4. Föreningar enligt något av kraven l - 3, k ä n n e t e c k- n a d e av att R3 och R4 kan vara lika eller olika och beteck- nar vardera metyl eller etyl.
5. Föreningar enligt något av kraven 1 - 3, k ä n n e t e c k- n a d e av att R3 och R4 bildar tillsammans med intilliggande kväveatom en piperazinyl-, N-metyl-piperazinyl-, N-bensyl- piperazinyl-, morfolino- eller piperidinoring.
6. 2-(E)-butendioatsalter av någon av föreningarna enligt något av kraven l - 3.
7. Förfarande för framställning av substituerade styrenderivat med den allmänna formeln I R* 3 R / /N\0/A\N (I) F22 _ \\FQ¿ CH (:*{3 3 där A betecknar en C2_4 rak eller grenad alkylengrupp; Rl och R2 kan vara lika eller olika och betecknar vardera väte, halogen, lägre alkyl eller lägre alkoxi; R3 och R4 kan vara samma eller olika och betecknar vardera C1_5 alkyl eller R3 och R4 bildar tillsammans med den kväveatom de är bundna vid en 6-ledad ring som innehåller en syreatom eller en ytterligare kväveatom såsom ytterligare heteroatom och den senare kväveatomen kan val- fritt bära en CLB alkyl- eller bensylsubstituent; samt farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter och kvartära 503 227 35 ammoniumsalter därav, k ä n n e t e c k n a t av att ett stilbenderivat med den allmänna formeln II R1 Y (II) FQ2 (där Rl och R2 är såsom anges ovan och Y representerar syre, svavel eller en grupp med formeln =N-OH) får reagera med ett aminoalkylderivat med den allmänna formeln III R3 X - A - N//I (III) \R4 (där A, R3 och R4 är såsom anges ovan och X representerar halogen eller en grupp med den allmänna formeln -O-NH2) i ett inert lösningsmedel eller lösningsmedelsblandning i när- varo av ett basiskt kondenseringsmedel och, om så önskas, om- vandlas föreningen med den allmänna formeln I som sålunda er- hålles till ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt el- ler ett kvartärt ammoniumsalt eller, om så önskas, frisätts en förening med den allmänna formeln I från ett salt därav.
8. Förfarande enligt krav 7, k ä n n e t e c k n a t av att en alkalimetallalkoholat, en organisk bas, en alkalimetall- hydrid,en alkalimetallamid eller en alkalimetallhydroxid an- vändes såsom basiskt kondenseringsmedel.
9. Förfarande enligt krav 8, k ä n n e t e c k n a t av att natriummetylat, pyridin, natriumhydrid, natriumamid eller natrium- eller kaliumhydroxid användes såsom basiskt konden- seringsmedel. 503 227 37
10. Farmaceutiska kompositioner, k ä n n e t e c k n a d e av att de innehåller som aktiv beståndsdel åtminstone en förening med den allmänna formeln I eller farmaceutiskt god- tagbart syraadditionssalt eller kvartärt ammoniumsalt därav i blandning med lämpliga inerta, fasta eller vätskeformiga farmaceutiska bärare.
SE8804688A 1987-12-31 1988-12-29 Substituerade styrenderivat, förfarande för framställning av dessa samt farmaceutiska kompositioner innehållande desamma SE503227C2 (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU876171A HU202195B (en) 1987-12-31 1987-12-31 Process for producing new substituted styrene derivatives and medical compositions comprising such compounds

Publications (3)

Publication Number Publication Date
SE8804688D0 SE8804688D0 (sv) 1988-12-29
SE8804688L SE8804688L (sv) 1989-07-01
SE503227C2 true SE503227C2 (sv) 1996-04-22

Family

ID=10971303

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8804688A SE503227C2 (sv) 1987-12-31 1988-12-29 Substituerade styrenderivat, förfarande för framställning av dessa samt farmaceutiska kompositioner innehållande desamma

Country Status (24)

Country Link
US (1) US4939142A (sv)
JP (1) JPH0222258A (sv)
CN (1) CN1022103C (sv)
AT (1) AT396362B (sv)
AU (1) AU610966B2 (sv)
BE (1) BE1004906A3 (sv)
CA (1) CA1326484C (sv)
CH (1) CH678322A5 (sv)
CS (1) CS274494B2 (sv)
DD (1) DD287491A5 (sv)
DE (1) DE3900028A1 (sv)
DK (1) DK728888A (sv)
ES (1) ES2024077A6 (sv)
FI (1) FI90867C (sv)
FR (1) FR2625501B1 (sv)
GB (1) GB2213481B (sv)
GR (1) GR1002384B (sv)
HU (1) HU202195B (sv)
IL (1) IL88827A (sv)
IT (1) IT1227919B (sv)
NL (1) NL8803221A (sv)
PL (1) PL154358B1 (sv)
SE (1) SE503227C2 (sv)
YU (1) YU47605B (sv)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUT67314A (en) * 1993-04-09 1995-03-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for prepg. new trisubstituted cykloalkane deriv.s and pharmaceutical compn.s contg. them
US5849761A (en) * 1995-09-12 1998-12-15 Regents Of The University Of California Peripherally active anti-hyperalgesic opiates
US6573282B1 (en) 1995-09-12 2003-06-03 Adolor Corporation Peripherally active anti-hyperalgesic opiates
US6423714B2 (en) * 2000-03-13 2002-07-23 Ortho Mcneil-Pharmaceutical, Inc.. Cyclohexene derivatives useful as antagonists of the motilin receptor
US7415634B2 (en) * 2004-03-25 2008-08-19 International Business Machines Corporation Method for fast system recovery via degraded reboot
JP4912281B2 (ja) * 2007-11-27 2012-04-11 三菱電機株式会社 回路基板のはんだ付け用治具
US20100021276A1 (en) * 2008-07-24 2010-01-28 James Baughman Tilt loading platform for wheeled vehicles
MX2017013222A (es) * 2015-04-15 2018-02-15 Valent Biosciences Llc Derivados de acido (s)-2'-vinil-abscisico.
WO2019084476A1 (en) * 2017-10-26 2019-05-02 University Of Tennessee Research Foundation ANTAGONISTS OF FIBROBLAST GROWTH FACTOR 23 AND RELATED COMPOSITIONS AND METHODS
CN110305054B (zh) * 2019-07-19 2021-03-02 哈尔滨工业大学 一种双取代苯乙烯类衍生物的制备方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK149043C (da) * 1976-01-27 1986-05-26 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-benzal- eller 2-benzyl-1-(aminoalkoxyimino)-cykloalkaner eller salte eller kvaternaere ammoniumderivater deraf
US4083978A (en) * 1976-01-27 1978-04-11 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Oxime ethers
HU180739B (en) * 1979-07-03 1983-04-29 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing basic oxime-ethers
HU188250B (en) * 1983-02-08 1986-03-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar,Hu Process for producing of basical oxim-ethers
HU189226B (en) * 1983-02-08 1986-06-30 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar,Hu Process for producing basic oxime-ethers
HU189227B (en) * 1983-02-08 1986-06-30 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar,Hu Process for preparing basic oxime-ethers
HU197205B (en) * 1984-07-10 1989-03-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for production of medical compositions against angine
US4803286A (en) * 1987-08-19 1989-02-07 Merck & Co., Inc. Amino-2-hydroxypropyloximinoheterocycle α-blockers

Also Published As

Publication number Publication date
DE3900028A1 (de) 1989-07-13
HU202195B (en) 1991-02-28
CS900788A2 (en) 1990-09-12
CN1034709A (zh) 1989-08-16
ES2024077A6 (es) 1992-02-16
YU47605B (sh) 1995-10-24
GR880100869A (el) 1994-03-31
IL88827A (en) 1993-01-14
GR1002384B (el) 1996-07-03
PL276892A1 (en) 1989-08-21
FR2625501A1 (fr) 1989-07-07
CH678322A5 (sv) 1991-08-30
HUT48867A (en) 1989-07-28
AT396362B (de) 1993-08-25
IL88827A0 (en) 1989-07-31
IT8823180A0 (it) 1988-12-30
SE8804688D0 (sv) 1988-12-29
IT1227919B (it) 1991-05-14
PL154358B1 (en) 1991-08-30
SE8804688L (sv) 1989-07-01
GB2213481B (en) 1991-07-17
FI90867B (sv) 1993-12-31
CS274494B2 (en) 1991-04-11
GB2213481A (en) 1989-08-16
DK728888D0 (da) 1988-12-29
AU610966B2 (en) 1991-05-30
CA1326484C (en) 1994-01-25
FI886066A (sv) 1989-07-01
US4939142A (en) 1990-07-03
NL8803221A (nl) 1989-07-17
ATA320788A (de) 1992-12-15
AU2762788A (en) 1989-07-06
JPH0222258A (ja) 1990-01-25
GB8830417D0 (en) 1989-03-01
DK728888A (da) 1989-07-01
CN1022103C (zh) 1993-09-15
DD287491A5 (de) 1991-02-28
BE1004906A3 (fr) 1993-02-23
FR2625501B1 (fr) 1993-05-21
FI90867C (sv) 1994-04-11
YU238288A (en) 1990-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7642277B2 (en) Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
US5395839A (en) Imidazopyridine derivatives and their use
DE69507293T2 (de) Benzamid-derivate als vasopressin-antagonisten
US20040186127A1 (en) Novel deazapurines and uses thereof
WO2003029199A9 (fr) Derives de benzene et procede de preparation et d&#39;utilisation associe
JPH09504004A (ja) ５ｈｔ１ｄレセプター拮抗薬用アミドおよび尿素誘導体
HU207988B (en) Process for producing halogenides of o-/3-amino-2-hydroxy-propyl/hydroximic acid and pharmaceutical compositions containing them as active components
EP0109562A1 (en) Succinimide derivatives and their production
CS216544B2 (en) Method of preparation of basic ethers
CZ277925B6 (en) Chemotherapeutic agent
US3974158A (en) 2-(Substituted anilino)methylmorpholines
EP0937715B1 (en) Tetrahydrobenzindole compounds
SE503227C2 (sv) Substituerade styrenderivat, förfarande för framställning av dessa samt farmaceutiska kompositioner innehållande desamma
EP1608635A1 (en) Phenyl sulfone derivatives and their use in the treatment of cns disorders
DE69002079T2 (de) 5,11-Dihydro-6H-dipyrido [3,2-b:2&#39;,3&#39;-e]diazepin-6-one und deren Verwendung in der Vorbeugung und Behandlung von AIDS.
AU2003220215A1 (en) Nk1 antagonists
EP2280940A1 (en) Novel n-(2-amino-phenyl)-acrylamides
AU665825B2 (en) Novel amidoalkyl- and imidoalkyl-piperazines
HU195200B (en) Process for producing oxo-thiazolidine compounds and pharmaceutical preparations comprising the same
KR100305630B1 (ko) N-아미노알킬-2-안트라퀴논카르복스아미드:신규한도파민수용체서브타입특이적리간드
US4110472A (en) Derivatives of 1-(disubstituted phenoxy)-3-amino-2-hydroxypropanes
US6858640B2 (en) Tricyclic indole compounds having affinity for serotonin receptor
AU650375B2 (en) Aminoalkyl-substituted 5,6-dihydro-dibenz(b,e)azepine-6,11-dione-11-oximes
US5234934A (en) Aminopropanol derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising the same
DK160299B (da) Basiske 2-fenylenmetylen-cykloalkanoximaetere eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende saadanne forbindelser

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8804688-3

Format of ref document f/p: F