CN1022103C - 制备取代苯乙烯衍生物及其药用酸加成盐和其季铵盐的方法 - Google Patents

制备取代苯乙烯衍生物及其药用酸加成盐和其季铵盐的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1022103C
CN1022103C CN88105623A CN88105623A CN1022103C CN 1022103 C CN1022103 C CN 1022103C CN 88105623 A CN88105623 A CN 88105623A CN 88105623 A CN88105623 A CN 88105623A CN 1022103 C CN1022103 C CN 1022103C
Authority
CN
China
Prior art keywords
dimethyl
tetrahydrobenzene
vinyl
compound
salt
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN88105623A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1034709A (zh
Inventor
佐尔坦·巴德艾
卢赞·皮托切
蒂博·迈蔡
恩科·斯泽特
玛亚·森特艾
加布·吉格勒
克拉亚·赖特
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Egis Pharmaceuticals PLC
Original Assignee
Egis Pharmaceuticals PLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Egis Pharmaceuticals PLC filed Critical Egis Pharmaceuticals PLC
Publication of CN1034709A publication Critical patent/CN1034709A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1022103C publication Critical patent/CN1022103C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/44—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atom of at least one of the oxyimino groups being part of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)

Abstract

通式I所示新化合物(其中A代表C2-4直链或支链亚烷基；R1和R2可相同或不相同，各自代表氢、卤素、低级烷基或低级烷氧基，或R1与R2-起形成亚甲二氧基；R3和R4可相同或不相同，各自代表C1-5烷基或C3-C6环烷基，或R3和R4和与之相连的氮原子一起形成4-7元环)及其药用酸加成盐和季铵盐，具有安定-镇静、抗抑郁、抗癫痫抗帕金森氏症，止痛、局部麻醉，抑制胃酸分泌和抗心绞痛的作用。

Description

本发明涉及新的取代的苯乙烯衍生物，其制备方法以及含有所述衍生物的药物组合物。
本发明的一个方面是提供如通式Ⅰ所示新的取代的苯乙烯衍生物及其药用酸加成盐和季铵盐
（Ⅰ）
其中A代表C2-4直链或支链亚烷基;
R1和R2可以相同或不相同，各自代表氢、卤素、低级烷基或低级烷氧基;或
R1和R2一起形成亚甲二氧基;
R3和R4可以相同或不相同，各自代表C1-5烷基或C3-6环烷基;或
R3和R4和与之相连的氮原子一起，形成4-7员环，该环还可含有氧或硫原子，或再含有另外的氮原子，后一氮原子还可任意带有C1-3烷基或苄基取代基。
术语“低级”指的是具有1-4个碳原子的基团。术语“烷基”指直链或支链饱和脂族烃基（例如甲基、乙基、正丙基、异丙基等）。术语“烷氧基”指烷基醚基，其中“烷基”与上述定义相同。术语“卤素”包括氯、溴、氟和碘原子，且最好为氯或溴。-NR3R4杂环优选为哌嗪基、N-甲基哌嗪基、N-苄基哌嗪基、呜啉基、吡咯烷基或哌啶基。
通式Ⅰ中A优选为亚乙基、三亚甲基或2-甲基-三亚甲基。R1和R2可以相同或不相同，各自优选为氢、氯或甲氧基。
R3和R4可以相同或不相同，各自优选为甲基或乙基。
-NR3R4可优选为二甲氨基、二乙氨基、甲基乙基氨基、哌嗪基、N-苄基哌嗪基、N-甲基哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基或哌啶基。
通式Ⅰ化合物的药用盐可以是用药用的无机或有机酸（例如氢卤化物如盐酸、氢溴酸;或硫酸，硝酸，磷酸;马来酸，富马酸，柠檬酸，酒石酸，乳酸，琥珀酸，乙酸，甲磺酸，乙磺酸，丙酸，苹果酸等）形成的盐。2-（E）-丁烯二酸盐是特别适用的盐。
季铵盐可以是医疗上常用的季铵盐。
本发明包括通式Ⅰ所有立体异构体和旋光异构
体及其混合物。
本发明的另一方面是提供制备通式Ⅰ化合物（其中R1、R2、R3和R4如上所定义）及其药用酸加成盐和季铵盐的方法，该方法包括在惰性溶剂或溶剂混合物中和在碱性缩合剂存在下，使通式Ⅱ所示的芪衍生物（其中R1和R2如上所定义，Y代表氧、硫或＝N-OH）
Figure 881056235_IMG6
（Ⅱ）
与式Ⅲ所表示的氨基烷基衍生物（其中A，R3和R4如上所定义，X代表卤素或-O-NH2）反应，
Figure 881056235_IMG7
（Ⅲ）
如有必要，将由此得到的通式Ⅰ的化合物转化药用酸加成盐或季铵盐，或者在必要时，由其盐中释放出通式Ⅰ的化合物。
通式Ⅱ的芪衍生物与通式Ⅲ的化合物最好在惰性溶剂或溶剂混合物中反应。作为反应介质，可以使用的具体实例有醇（如乙醇），吡啶，烷基吡啶，三乙胺，芳烃（如苯、甲苯、二甲苯、甲酚等），醚（如四氢呋喃、二异丙醚、二丁醚），二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺或上述溶剂的混合物（如二甲亚砜和水的混合物）。
反应是在碳性缩合剂存在下完成的。所述缩合剂根据X和Y的定义进行选择。为此，可以使用的缩合剂的实例有碱金属（优选的是钠），碱金属氨化物（如氨基钠），碱金属氢氧化物（如氢氧化钠或氢氧化钾或其混合物），或有机碱（如吡啶、甲基吡啶或三乙胺）。
反应温度的变化范围很宽，可在大约25℃至反应混合物的沸点之间。最好是在50℃至130℃之间。
可将所得到的式Ⅰ化合物转化为药用酸加成盐或季铵盐。这一反应可采用已知的方法使通式Ⅰ的化合物在适宜的溶剂中与相应的酸反应。季铵化合物也可用已知的方法使通式Ⅰ的化合物与适用于季铵化的卤代烷或甲磺酸酯反应应来制备。
作为原料的通式Ⅱ的芪衍生物可用已知的方法通过使异佛尔酮与芳香醛反应制备。
作为原料的通式Ⅲ的化合物（其中X代表H2N-O-）可用J.Pharm.Sci.58 138-140（1969）所公开的方法制备。
作为原料的通式Ⅲ的化合物（其中X表示卤素）是已知化合物，且有商品出售。
通式Ⅰ的化合物具有价值的药理性质。该化合物具有低毒性（其LD50值在1000-2000m，g/kg范围内），且在各种试验中证明具有生物活性。
通式Ⅰ的化合物对于环海索比妥引起的麻醉的增效，能动性的抑制、丁苯那嗪（tetrabenazine）引起的上睑下重的拮抗、育亨宾硷毒性、戊四唑引起的痉挛的抑制、最大电休克抑制、乙酸“扭动”以及烟硷引起的痉挛和致死试验中特别有效。
通式Ⅰ的化合物特别具有安定-镇静，抗抑郁，抗癫癎，抗帕金森氏症，止痛，局部麻醉，胃酸分泌抑制和抗心绞痛活性。
急性中毒试验
使用雄性和雌性小白鼠（CFLP品系，18-22克），每种剂量10只动物。试验化合物以20ml/kg体积量口服给药。服药后观察7天。将小鼠置于塑箱中，后者放在木架上，室温下喂养。动物可随意得到标准的鼠类饲料和自来水。毒性数据用Litchfield和Wilcoxon法[J.L.Litchfield and F.W.Wilcoxon：J.Pharmacol.Exp.Ther.9699（1949）]确定。由此得到的LD50数据在1000-2000my/kg的范围内。
对海索比妥麻醉的增强作用
用小白鼠进行试验。每一剂量和每一试验化合物用6只小鼠为一组。试验化合物口服给药。1小时后，用40mg/kg（i.v）剂量的海索比妥诱导麻醉。对照组给载体，而不用试验化合物。
评价
受试组小鼠的醉麻时间至少比对照组的长2.5倍被认为具有正反应。计算了由此换算的ED50值。表1示出了结果。
表1
试验化合 LD50治疗指数
物例号 mg/kg ED50LD50/ED50
16    1850    40    46.0
17    1600    13    123.0
15    2000    25    80.0
13    1800    9    200.0
12    1000    100    20.0
11    200    140    14.3
8    2000    180    11.1
30    ＞2000    21.5    ＞93.0
29    ＞2000    21.5    ＞93.0
甲丙氨酯    1100    260    4.2
氯氮草    620    10    62.0
对小鼠能动性的抑制试验
根据Borsy等人的方法，试验在-10通道Dews体系装置中进行，每个通道使用3只小鼠。试验化合物和载体分别口服给药，1小时后，将动物置于该装置中，记录30分钟的红外幅射中断次数。
评价
结果列于表2，并用适宜的统计学方法对每一组试验进行了处理。
表2
对小鼠的能动性的抑制作用
试验化合 LD50mg/kg DE50mg/kg 治疗指数
物例号
2    2000    190    10.5
1    1300    60    22.0
3    1000    58    17.0
16    1850    150    12.3
5    2000    120    17.0
13    1800    100    18.0
10    1000    60    16.7
8    2000    170    11.8
25    1300    约200    6.5
26    ＞1000    约200    ＞5.0
30    ＞2000    约200    ＞10.0
29    ＞2000    约200    ＞10.0
甲丙氨酯    1100    270    4.1
[J.Borsy，E.Csanyi，I.Lazar：Arch.Int.Pharmacodyn.124，1（1960）]。
丁苯那嗪（Tetrabenazin）引起的眼睑下垂的拮抗作用
采用Hoffmeister等人的方法，用小鼠进行试验。将10-20只一组的小鼠口服给试验化合物每一种剂量。对照组用口服载体。三十分钟后，腹腔注射50mg/kg剂量的丁苯那嗪（tetrabenazine），在30，60，90和120分钟后，记录各组中眼睑闭合的动物数。
评价
根据所有测定，计算出各组平均下垂值，用与对照组相比的百分偏离值（抑制）来表示。根据所得到的数据，计算出了ED50值。结果示于表3
表3
试验化合 LD50mg/kg ED50mg/kg 治疗指数
物例号
18    2000    40.0    50.0
20    2000    8.5    235.3
阿米替林    225    12.0    18.7
[Hoffmeister，F.Wuttke，W.，and    Kroneberg，G.：Arzneim.-Forsch.（Drug.Res.）19，846（1969）]。
对育亨宾硷引起小鼠毒性的作用
方法
根据Quinton的方法进行试验。每种剂量用10只小鼠为一组。以适当的剂量处理实验组，用载体处理对照组。1小时后，以低于致死剂量的育亨宾硷按20ml/kg的量腹腔给药。1和24小时后，死亡的动物记数。结果示于表4。
表4
育亨宾硷毒性
试验化合 LD50mg/kg ED50mg/kg 治疗指数
物例号
11    2000    40    50
10    1000    40    25
9    2000    50    40
8    2000    35    57.1
7    2000    60    33.3
维洛沙嗪    440    20    22
丙咪嗪    320    21    15.2
阿米替林    225    12.5    18
[Quinton，R.M.：Brit.J.Pharmacol.21，51（1963）]
对戊四唑引起小鼠痉挛的抑制试验
方法
使用Benziger和Hane的改良方法，用小白鼠进行试验。每种剂量用6只小鼠为一组。腹腔注射12.5mg/kg剂量的戊四唑诱导后肢强直痉挛。在用戊四唑处理前1小时，试验化合物口服给药。对照组的动物同时口服载体。结果示于表5。
表5
对戊四唑引起小鼠痉挛的抑制作用
试验化合 LD50mg/kg ED50mg/kg 治疗指数
物例号
2    2000    140    14.3
1    1300    56    23.2
3    1000    68    14.7
16    1850    185    10.0
17    1600    148    10.8
18    2000    190    10.5
4    2000    180    11.1
5    2000    125    16.0
15    2000    120    16.6
14    2000    70    28.5
12    1000    23    43.5
11    2000    78    25.6
9    2000    160    12.5
8    2000    58    34.5
7    2000    80    25.0
23    1000    58.0    17.2
25    1300    15.5    83.9
33    ＞1000    63.0    ＞15.9
24    ＞1000    110.0    ＞9.1
34    ＞2000    180.0    11.0
三甲双酮    2050    490    4.3
[Bensiger，R.，Hane，D.：Arch.Int.Pharmacodyn.167，245（1967）]。
对小白鼠最大电休克的抑制作用
方法
试验以20-29g重的小白鼠进行，动物经角膜电极（50H2;45mA，0.4秒）接受电击。后肢强直痉挛的总抑制率被认为是抗痉作用的标准。试验化合物和载体分别在电击前1小时口服给药。结果示于表6。
表6
对小鼠最大电休克的抑制作用
试验化合 LD50mg/kg ED50mg/kg 治疗指数
物例号
1    1300    110    11.8
3    1000    88    11.4
13    1800    64    28.1
三甲双酮    2050    400    5.1
[Swinyard    et    al.：J.Pharmacol.Exp.Ther.106，319（1952）]。
对小鼠的乙酸“扭动试验”
方法
试验是根据Neubould的方法，用小白鼠进行，不同的只是腹腔给药的乙酸量有所改变。采用浓度为0.75%，剂量为20mg/kg，容量为20ml/kg，可得到更可靠的反应。在乙酸给药后第5和第10分钟的期间内，计数每只动物的特征的“扭动”反应，将“总的扭动数”（5分钟内的）表示为对照组动物所得值的百分数。小鼠在注射乙酸前1小时分别口服试验化合物和载体。每个剂量使用12只动物。结果示于表7。
表7
对小鼠的乙酸“扭动试验”
试验化合 LD50mg/kg ED50mg/kg 治疗指数
物例号
1    1300    160    8.1
5    2000    155    12.9
12    1000    50    20.0
10    1000    153    6.5
8    2000    178    11.2
25    1300    约200    65
29    ＞2000    约160    ＞12.5
34    ＞2000    约200    ＞10.0
醋氨酚    510    180    2.8
[Newbould，B.D.：Brit.J.Pharmacol.35，487（1969）]。
对烟硷引起的小鼠痉挛和致死的抑制试验
试验根据Stone的方法进行，试验化合物和载体分别口服给药，1小时后，使动物接受1.4mg/kg（i.v）剂量的烟硷，在1小时内记录处理组和对照组的痉挛和致死率。结果示于表8。
表8
试验化合 LD50mg/kg ED50mg/kg 治疗指数
物例号
2    2000    78    25.6
1    1300    12    108.0
3    1000    33    30.3
16    1850    70    26.4
17    1600    40    40.0
18    2000    88    22.7
15    2000    70    28.6
8    2000    35    57.1
7    2000    80    25
苯海索    365    20    18.3
[Stone，C.C，Mecklenburg，K.L.，Torchiana，M.L.：Arch.Int.Pharmacodyn.117，419（1958）]
对大鼠的抗心绞痛作用
试验用体重为180-220g的雄性大鼠。用氯醛糖乌拉坦（70-700mg/kgi.p.）使动物麻醉。用针电极以标准Ⅱ输出记录ECG。根据Nieschultz的方法试验抗心绞痛作用。每个剂量用10-12只动物给后叶加压素（1IU/kgi.v.）使产生实验性冠状机能不全。测量治疗组和对照组后叶加压素给药前后的T-波高度。结果示于表9。
表9
试验化合    剂量mg/kg    抑制%
物例号
28    2    -31
30    2    -45
33    2    -47.1
20    2    -54.4
普尼拉明    2    -32.0
（心可定）
对大鼠的溃疡形成的抑制作用
方法
根据Nakamura的方法用体重150-230g的大鼠（Widstar品系）禁食48小时后进行试验。每组动物由4只雄性和4只雌性大鼠组成。实验时将动物的幽门结扎，术后立即口服给相应剂量的试验化合物。术后5小时用乙醚将动物处死，取出胃，沿大弯切开，置于塑料盘，结果示于表10。
表10
试验化合 LD50mg/kg ED50mg/kg 治疗指数
物例号
26    高于1000    约50    高于20
30    高于1000    约150    高于13.3
29    高于2000    约200    高于10.0
34    高于2000    约100    高于20.0
三硫嗪    高于2000    约240    高于8.3
上述诸表中的治疗指数是用下式计算出的：
治疗指数＝LD50/ED50
本发明的另一部分是提供含有作为活性组分的至少一种通式Ⅰ的化合物或其药用酸加成盐或其季铵盐的药物组合物。本发明的药物组合物适于口服、直肠或胃肠外给药。活性组分可以制成固体（如片、丸、糖衣片、糖衣丸、胶囊、栓剂），半固体（如油膏）或液体（如溶液、乳液、悬浮液）等形式。药物组合物含有适宜的常规有机或无机固态液态载体（如淀粉、滑石粉、硬脂酸镁、碳酸钙、水、聚亚烷基二醇等）。药物组合物还可含有适用的常规助剂（如防腐剂、稳定剂、悬浮剂、乳化剂、润湿剂、崩解剂、缓冲剂、调节渗透压的盐类等）。药物组合物还可含有除通式Ⅰ化合物以外的其它有治疗价值的化合物。
本发明的药物组合物可用医药工业已知的方法，通过将通式Ⅰ的化合物或其药用酸加成盐或其季铵盐与适用的惰性固体或液体药用载体混合。使混合物制成格林制剂。
本发明的另一部分是提供了使用通式Ⅰ的化合物或其药用酸加成盐或季铵盐制备的具有安定-镇静、抗抑郁、抗癫癎、抗帕金森、止痛、局部麻醉、抑制胃酸分泌和/或抗心绞痛作用的药物组合物的方法。
最好是将通式Ⅰ的化合物制成活性组分含量为0.5-500的剂型。
本发明的另一部分是提供了安定-镇静、抗抑郁、抗癫癎、抗帕金森氏症、止痛、局部麻醉、抑制胃酸分泌和/或抗心绞痛的治疗方法，是将有效量的通式Ⅰ的化合物或其药用酸加成盐或季铵盐施于患者。
下面的实例更详细地介绍了本发明，但本发明的范围不受这些实例的限制。
实施例1
5，5-二甲基-3-（E）-苯基-乙烯基-1-（E）-（3′-二甲氨基-丙氧亚氨基）-2-环己烯
在连续搅拌下，向温度为60℃的由2.4g（0.1mole）氢化钠和50ml无水二甲苯组成的悬浮液中加入由22.9g（0.1mole）5，5-二甲基-3-（E）-苯基-乙烯基-2-环己烯-1-酮-（E）-肟和150ml无水二甲苯组成的溶液。在60℃下搅拌反应混合物2小时，此时，在连续搅拌下，加入由13.3g（0.11mole）1-二甲氨基-3-氯丙烷和20ml二甲苯组成的溶液。在130℃下，再搅拌反应混合物6小时，然后冷却至30℃。用100ml水洗涤混合物，再用15g（0.1mole）酒石酸的水溶液或11.0g（0.11mole）36.5%的盐酸水溶液与50ml水的混合物萃取。将得到的水溶液冷却至0-5℃，然后用氢氧化铵浓溶液将其调至碱性pH10。用二氯乙烷萃取沉析出的油状碱。蒸去溶剂，将残余物真空分馏，由此得到23.3g所需化合物。产率为71.5%。B.P：178-180℃/25Pa。
2-（E）-丁烯二酸盐（1/1）
在剧烈搅拌下，将22.8g（0.07mole）上述碱溶于200ml丙酮，然后加入8.1g（0.07mole）富马酸。富马酸溶解后几分钟，析出黄色绒毛状晶体。在0℃下结晶3小时，滤出析出的晶体，干燥，得到29.9g所需的盐，产率为96.4%，m.p.：152-154℃。
分子式C25H34N2O5（442.5）的分析：
计算值：C%＝67.85;H%＝7.74;N%＝6.33;
实测值：C%＝67.93;H%＝7.97;N%＝6.19。
U.V.：λmax1＝320nm（ε＝48363）。
λmax2＝328nm（ε＝38973）。
实施例2
5，5-二甲基-3-（E）-苯基-乙烯基-1-（E）-（4′-甲基-1′-哌嗪基-丙氧亚氨基）-2-环己烯
按与实施例1相似的方法操作，所不同的是用19.4g（0.11mole）1-（4′-甲基-哌嗪基）-3-氯丙烷代替1-二甲氨基-3-氯丙烷，由此得到32.2g所需化合物，产率87.0%，产物为粘稠油状物。
2-（E）-丁烯二酸盐（1/2）的熔点：218-220℃。
分子式C32H43N3O9（613.7）的分析：
计算值：C%＝62.63;H%＝7.06;N%＝6.85;
实测值：C%＝63.07;H%＝7.12;N%＝6.87。
U.V.：λmax＝318nm（ε＝48388）。
实施例3
5，5-二甲基-3-（E）-苯基-乙烯基-1-（E）-（2′-二甲氨基-乙氧亚氨基）-2-环己烯
在连续搅拌下，向温度为50℃的由2.4g（0.1mole）氢化钠和100ml无水苯组成的悬浮液中加入由22.9g（0.1mole）5，5-二甲基-3-（E）-苯基-乙烯基-2-环己烯-1-酮（E）-肟和50ml无水二甲基甲酰胺组成的溶液。搅拌该混合物10分钟，然后在60℃加入由11.8g（0.11mole）1-二甲氨基-2-氯乙烷和20ml无水苯组成的混合物。在沸腾下搅拌反应混合物4小时，然后冷却，再用由16.5g（0.11mole）酒石酸和100ml水组成的溶液萃取。将水相冷却至0-5℃，用氢氧化铵将其调节至碱性pH10，用二氯乙烷萃取，然后蒸去溶剂，由此得到29.8g所需化合物，产率为95.3%。
2-（E）-丁烯二酸盐（1/1）的熔点：216-219℃
分子式C24H32N2O5（428.5）的分析：
计算值：C%＝62.26;H%＝7.53;N%＝6.54;
实测值：C%＝67.73;H%＝7.67;N%＝6.64。
U.V.：λmax＝318nm（ε＝48475）。
实施例4
5，5-二甲基-3-（E）-[（4′-氯苯基）-乙烯基]-1-（E）-（4″-甲基-1″-哌嗪基-丙氧亚氨基）-2-环己烯
按与实施例2相似的方法操作，所不同的是用26.4g（0.1mole）5，5-二甲基-3（E）-[（4′-氯苯基）-乙烯基]-2-环己烯-1-酮-（E）-肟代替5，5-二甲基-3-（E）-苯基-乙烯基-2-环己烯-1-酮-（E）-肟。产量48.1g（93.2%）。
2-（E）-丁烯二酸盐（1/2）的熔点：218-220℃。
分子式C32H42ClN3O9的分析：
计算值：C%＝59.59;H%＝6.53;
Cl%＝5.47;N%＝6.48;
实测值：C%＝59.61;H%＝6.62;Cl%＝5.50;N%＝6.42。
U.V.：λmax＝324nm（ε＝500.99）。
实施例5
5，5-二甲基-3-（E）-[（4′-氯苯基）-乙烯基]-1-（E）-（3″-二甲氨基-丙氧亚氨基）-2-环己烯
向室温下的由9.2g（0.4mole）钠和200ml无水乙醇制备的乙醇钠溶液中加入26.2g（0.1mole）5，5-二甲基-3-（E）-[（4′-氯苯基）-乙烯基]-2-环己烯-1-酮-（E）-肟和23.7g（0.15mole）1-二甲氨基-3-氯丙烯盐酸盐。将反应混合物加热沸腾4小时，然后冷却至室温，滤去沉淀出的氯化钠，真空蒸发滤液。将残余物与100ml水混合，用氯仿萃取，蒸发，由此得到128.8g所需的化合物，产率89.2%
2-（E）-丁烯二酸盐（1/1）的熔点：178-180℃。
分子式C25H33ClN2O5（477.0）的分析：
计算值：C%＝62.96;H%＝6.97;Cl%＝7.43;N%＝5.87;
实测值：C%＝63.05;H%＝7.03;Cl%＝7.47;N%＝5.84。
U.V.：λmax1＝229nm（ε＝13517），
λmax2＝322nm（ε＝53312）。
实施例6
5，5-二甲基-3-（E）-[（3′，4′-二氯苯基）-乙烯基]-1（E）-（3″-二甲氨基-丙氧亚氨基）-2-环己烯
按与实施例1相似的方法操作，所不同的是用3.9g（0.1mole）氨基钠代替氢化钠，并且用29.8g（0.1mole）5，5-二甲基-3-（E）-[（3′，4′-二氯苯基）-乙烯基]-2-环己烯-1-酮（E）-肟代替5，5-二甲基-3-（E）-苯基-乙烯基-2-环己烯-1-酮（E）-肟，由此得到34.9g所需化合物，产率88.3%。
2-（E）-丁烯二酸盐（1/1）的熔点：164-166℃。
计算值：C%＝58.71;H%＝6.31;Cl%＝13.86;N%＝5.48;
实测值：C%＝58.92;H%＝6.51;Cl%＝13.83;N%＝5.41。
U.V.：λmax1＝322nm（ε＝25500），
λmax2＝240nm（ε＝6923）。
实施例7
5，5-二甲基-3-[（2′，6′-二氯苯基）-乙烯基]-1-（E）-（3″-二甲氨基-丙氧亚氨基）-2-环己烯
按与实施例1相似的方法操作，所不同的是用5.5g（0.1mole）氨基钾代替氢化钠，并采用29.8g（0.1mole）5，5-二甲基-3-（E）-[（2′，6′-二氯苯基）-乙烯基]-2-环己烯-1-酮-（E）-肟作为肟，由此得到37.1g所需化合物，产率为93.8%。
2-（E）-丁烯二酸盐（1/1）的熔点：135-137℃。
分子式C25H32Cl2N2O5（511.4）的分析：
计算值：C%＝58.71;H%＝6.31;Cl%＝13.86;N%＝5.48;
实测值：C%＝58.87;H%＝6.42;Cl%＝13.78;N%＝5.40。
U.V.：λmax＝308nm（ε＝34345），
实施例8
5，5-二甲基-3-（E）-[3′-氯苯基）-乙烯基]-1-（E）-（3″-二甲氨基-丙氧亚氨基）-2-环己烯
将由24.8g（0.1mole）5，5-二甲基-3-（E）-[（3′-氯苯基）-乙烯基]-2-环己烯-1-酮、19.1g（0.1mole）1-二甲氨基-3-丙氧基胺盐酸盐，200ml无水乙醇和75ml吡啶组成的混合物加热沸腾2小时，然后真空蒸去溶剂。用氢氧化钠溶液将残余物调至碱性pH10，然后用二氯乙烷萃取碱，由此得到33.0g所需的化合物，产率为91.4%。
2-（E）-丁烯二酸盐（1/1）的熔点：150-153℃。
分子式C25H32ClN2O5（477.0）的分析：
计算值：C%＝62.95;H%＝6.97;Cl%＝7.43;N%＝5.87;
实测值：C%＝62.87;H%＝7.10;Cl%＝7.34;N%＝5.80。
U.V.：λmax＝322nm（ε＝46681）。
实施例9
5，5-二甲基-3-（E）-[（2′-氯苯基）-乙烯基]-1-（E）-（3″-二甲氨基-丙氧亚氨基）-2-
环己烯
在50-60℃和剧烈搅拌下，向由40g（1.0mole氢氧化钠、11.2g（0.2mole）氢氧化钾和50ml水组成的溶液中加入20ml二甲亚砜、26.5g（0.1mole）5，5-二甲基-3-（E）-[（2′-氯苯基）-乙烯基]-2-环己烯-1-酮-（E）-肟和13.4g（0.11mole）1-二甲氨基-3-氯丙烷，再将混合物搅拌4小时。冷却混合物，用水稀释，用苯萃取碱，然后真空蒸去溶剂。由此得到31.2g所需的化合物，产率为86.7%。
2-（E）-丁烯二酸盐（1/1）的熔点：136-138℃。
分子式C25H32ClN2O5（476.0）的分析：
计算值：C%＝63.08;H%＝6.78;Cl%＝7.45;N%＝5.88;
实测值：C%＝62.94;H%＝6.82;Cl%＝7.35;N%＝5.82。
U.V.：λmax＝322nm（ε＝41356），
实施例10
5，5-二甲基-3-（E）-[（3′，4′-二甲氧苯基）-乙烯基]-1-（E）-（3″-二甲氨基-丙氧亚氨基）-2-环己烯
按与实施例9相似的方法操作，所不同的是采用28.9g（0.1mole）5，5-二甲基-3-（E）-[（3′，4′-二甲氧苯基）-乙烯基]-2-环己烯-1-酮-（E）-肟作为肟，由此得到34.1g所需的化合物，产率为88.3%。
2-（E）-丁烯二酸盐（1/1）的熔点：135-138℃。
分子式C27H38N2O7（502.6）的分析：
计算值：C%＝64.52;H%＝7.62;N%＝5.58;
实测值：C%＝64.79;H%＝7.66;N%＝5.62。
U.V.：λmax1＝839.8nm（ε＝42215），
λmax2＝253.6nm（ε＝12759）。
实施例11
5，5-二甲基-3-（E）-[（4′-甲氧苯基）-乙烯基]-1-（E）-（3″-二甲氨基-丙氧亚氨基）-2-环己烯
按与实施例9相似的方法操作，所不同的是采用25.9g（0.1mole）5，5-二甲基-3-（E）-[（4′-甲氧苯基）-乙烯基]-2-环己烯-1-酮-（E）-肟作为肟，由此得到32.9g所需化合物，产率为92.3%。
2-（E）-丁烯二酸盐（1/1）的熔点：163-165℃。
分子式C26H36N2O6（472.6）的分析：
计算值：C%＝66.08;H%＝7.68;N%＝5.93;
实测值：C%＝66.15;H%＝7.76;N%＝5.89。
U.V.：λmax＝nm（ε＝45532）。
实施例12
5，5-二甲基-3-（E）-苯基-乙烯基）-1-（E）-2′-[双-（2″-甲基-乙基）-氨基-乙氧亚氨基]-2-环己烯
在连续搅拌下，向温度为50℃的由2.4g（0.1mole）氢化钠和100ml无水苯组成的悬浮液中滴加由22.9g（0.1mole）5，5-二甲基-3-（E）-苯基-乙烯基-2-环己烯-1-酮-（E）-肟和50ml无水二甲基甲酰胺组成的溶液。气体完全逸出后，于60℃加入15.7g（0.1mole）1-溴-3-氯丙烷，然后将得到的悬浮液加热沸腾2小时。冷却后，用水洗涤反应混合物，真空蒸发，由此得到28.5h5，5-二甲基-3-（E）-苯基-乙烯基-1-（E）-（3′-氯-丙氧亚氨基）-2-环己烯（产率93.2%）。向该产物中加入250ml无水乙醇和20.2g（0.2mole）二异丙胺。将反应混合物加热沸腾10小时。真空蒸发得到的棕色溶液，然后加入200ml水和20ml氢氧化铵浓溶液。将该混合物分别用100ml苯萃取二次，干燥，真空蒸发，由此得到29.9g所需化合物，产率为81.3%。
2-（E）-丁烯二酸盐（1/1）的熔点：123-125℃。
分子式C28H40N2O5（484.6）的分析：
计算值：C%＝69.39;H%＝8.32;N%＝5.78;
实测值：C%＝69.55;H%＝8.25;N%＝5.75。
U.V.：λmax＝320nm（ε＝53413）。
实施例13
D，L-5，5-二甲基-3-（E）-苯基-乙烯基-1-（E）-（3′-二甲氨基2′-甲基-丙氧亚氨
基）-2-环己烯
按与实施例3相似的方法操作，所不同的是用14.9g（0.11mole）1-二甲氨基-2-甲基-3-氯丙烷代替1-二甲氨基-3-氯丙烷，由此得到29.0g所需化合物，产率为85.2%。
2-（E）-丁烯二酸盐（1/1）的熔点：
173-175℃。
分子式C26H36N2O5（456.6）的分析：
计算值：C%＝69.39;H%＝7.95;N%＝6.15;
实测值：C%＝69.12;H%＝8.04;N%＝6.04。
U.V.：λmax1＝227nm（ε＝13848），
λmax2＝318nm（ε＝52267）。
实施例14
5，5-二甲基-3-（E）-[（4′-氯苯基）-乙烯基]-1-（E）-2″′-[双-（2″-甲基-乙基）-氨基-乙氧亚氨基]-2-环己烯
按与实施例3相似的方法操作，所不同的是使26.4g（0.1mole）5，5-二甲基-3-（E）-（4′-氯苯基）-乙烯基]-2-环己烯-1-酮-（E）-肟与18.0g（0.11mole）1-二异丙基氨基-2-氯乙烷反应，由此得到34.2g所需化合物，产率为84.9%。
2-（E）-丁烯二酸盐（1/1）的熔点：150-151℃。
分子式C28H39ClN2O5（519.1）的分析：
计算值：C%＝64.78;H%＝7.57;Cl%＝6.83;N%＝5.39;
实测值：C%＝64.37;H%＝7.44;Cl%＝6.66;N%＝5.32。
U.V.：λmax＝325nm（ε＝53228）。
实施例15
5，5-二甲基-3-（E）-[（4′-氯苯基）-乙烯基]-1-（E）-（2″-二甲氨基-乙氧亚氨基）-2-环己烯
按与实施例5相似的方法操作，所不同的是用11.8g（0.11mole）1-二甲氨基-2-氯乙烷代替1-二甲氨基-3-氯丙烷，由此得到29.5g所需化合物，产率84.9%。
2-（E）-丁烯二酸盐（1/1）的熔点：176-178℃。
分子式C24H31ClN2O5（463.0）的分析：
计算值：C%＝62.26;H%＝6.74;Cl%＝7.65;N%＝6.05;
实测值：C%＝62.26;H%＝6.38;Cl%＝7.57;N%＝5.99。
U.V.：λmax＝325nm（ε＝55759）。
实施例16
5，5-二甲基-3-（E）-苯基-乙烯基-1-（E）-（2′-N-哌啶基-乙基）-氧亚氨基-2-环己烯
按与实施例3相似的方法操作，所不同的是用16.2g（0.11mole）N-哌嗪基-2-氯乙烷代替2-二甲氨基-1-氯乙烷，由此得到26.2g所需化合物，产率为74.3%。
2-（E）-丁烯二酸盐（1/1）的熔点：157-159℃。
分子式C27H36N2O5（468.6）的分析：
计算值：C%＝69.19;H%＝7.75;N%＝5.98;
实测值：C%＝68.92;H%＝7.82;N%＝5.95。
U.V.：λmax＝318nm（ε＝47116）。
实施例17
5，5-二甲基-3-（E）-苯基-乙烯基-1-（E）-（N-吗啉代-乙氧亚氨基）-2-环己烯
按与实施例3相似的方法操作，所不同的是用16.5g（0.11mole）1-吗啉代-2-氯乙烷代替1-二甲氨基-2-氯乙烷，由此得到30.0g所需化合物，产率为87.8%。
2-（E）-丁烯二酸盐（1/1）的熔点：154-155℃。
分子式C25H34N2O6（458.5）的分析：
计算值：C%＝65.48;H%＝7.47;N%＝6.11;
实测值：C%＝65.73;H%＝7.56;N%＝6.05。
U.V.：λmax＝318nm（ε＝42172）。
实施例18
D，L-5，5-二甲基-3-（E）-[（4′-氯苯基）-乙烯基]-1-（E）-（3″-二甲氨基-2″-甲基-丙氧亚氨基）-2-环己烯
按与实施例3相似的方法操作，所不同的是以26.4g5，5-二甲基-3-（E）-[（4′-氯苯基）-乙
烯基]-2-环己烯-1-酮-（E）-肟和14.91g（0.11mole）1-二甲氨基-2-甲基-3-氯丙烷为原料，由此得到34.2g所需化合物，产率为91.3%，m.p.：65-67℃。
2-（E）-丁烯二酸盐（1/1）的熔点：180-183℃。
分子式C26H35ClN2O5（491.0）的分析：
计算值：C%＝63.59;H%＝7.19;Cl%＝7.22;N%＝5.71;
实测值：C%＝63.53;H%＝7.23;Cl%＝7.19;N%＝5.43。
U.V.：λmax＝238nm（ε＝13867）。
实施例19
5，5-二甲基-3-（E）-[（4′-氯苯基）-乙烯基]-1-（E）-3″-[双-（2-′甲基-乙基）-氨基-丙氧亚氨基]-2-环己烯
按与实施例12相似的方法操作，所不同的是采用26.4g（0.1mole）5，5-二甲基-3-（E）-[（4′-氯苯基）-乙烯基]-2-环己烯-1-酮-（E）-肟作为肟，由此得到34.1g所需化合物，产率为81.8%。
2-（E）-丁烯二酸盐（1/1）的熔点：104-109℃。
分子式C29H41ClN2O5（533.1）的分析：
计算值：C%＝65.33;H%＝7.75;N%＝5.26;Cl%＝6.66;
实测值：C%＝65.29;H%＝7.92;N%＝5.22;Cl%＝6.65。
U.V.：λmax＝323nm（ε＝53985）。
实施例20
5，5-二甲基-3-（E）-[（4′-氯苯基）-乙烯基]-1-（E）-（4″-苯基-甲基-1″-哌嗪基-丙氧亚氨基）-2-环己烯
按与实施例1相似的方法操作，所不同的是以26.4g（0.1mole）5，5-二甲基-3-（E）-[（4′-氯苯基）乙烯基]-2-环己烯-1-酮-（E）-肟和27.8g（0.11mole）1-（4′-苯基-甲基-1′-哌嗪基）-3-氯丙烷为原料，由此得到48.0g所需化合物，产率为97.6%。
2-（E）-丁烯二酸盐（1/2）的熔点：218-219℃。
分子式C38H46ClN3O9（724.2）的分析：
计算值：C%＝63.02;H%＝6.40;N%＝5.80;Cl%＝4.90;
实测值：C%＝63.10;H%＝6.62;N%＝5.71;Cl%＝4.90。
U.V.：λmax＝324nm（ε＝52501）。
实施例21
5，5-二甲基-3-（E）-苯基-乙烯基-1-（E）-[（4″-苯基-甲基）-哌嗪基]-丙氧亚氨基-2-环己烯
按与实施例1相似的方法操作，所不同的是用27.8g（0.11mole）1-（4′-苯基-甲基-1′-哌嗪基）-3-氯丙烷代替1-二甲氨基-3-氯丙烷，由此得到43.3g所需的化合物，产率94.7%。
2-（E）-丁烯二酸盐（1/2）的熔点：210-212℃。
计算值：C%＝66.16;H%＝6.87;N%＝6.10;
实测值：C%＝66.04;H%＝6.91;N%＝5.97。
U.V.：λmax＝319nm（ε＝50887）。
实施例22
D，L-5，5-二甲基-3-（E）-苯基-乙烯基-1-（E）-[（2′-二甲氨基-2′-甲基）-乙氧亚氨基]-2-环己烯
按与实施例3相似的方法操作，所不同的是用13.3g（0.11mole）D，L-2-二甲氨基-2-甲基-1-氯乙烷代替1-二甲氨基-2-氯乙烷，由此得到26.3g所需化合物，产率为80.5%。
2-（E）-丁烯二酸盐（1/1）的熔点：142-144℃。
分子式C25H34N2O5（442.5）的分析：
计算值：C%＝67.85;H%＝7.75;N%＝6.33;
实测值：C%＝67.82;H%＝7.81;N%＝6.30。
U.V.：λmax＝318nm（ε＝47946）。
实施例23
5，5-二甲基-3-（E）-[（4′-甲氧苯基）-乙烯基]-1-（E）-（2″-二乙氨基-乙氧亚氨基）-2-环己烯
按与实施例3相似的方法操作，所不同的是以27.1g（0.1mole）5，5-二甲基-3-（E）-[（4′-甲
氧苯基）-乙烯基]-2-环己烯-1-酮（E）-肟和14.91g（0.11mole）1-二乙氨基-2-氯乙烷作原料，由此得到32.5g所需化合物，产率为87.7%。
2-（E）-丁烯二酸盐（1/1）的熔点：138-141℃。
分子式C27H33N2O6（486.6）的分析：
计算值：C%＝66.64;H%＝7.87;N%＝5.76;
实测值：C%＝66.75;H%＝7.75;N%＝5.84。
U.V.：λmax1＝331nm（ε＝38142）
λmax2＝243nm（ε＝12940）
实施例24
5，5-二甲基-3-（E）-[（4′-氯苯基）-乙烯基]-1-（E）-（N-吗啉代-丙氧亚氨基）-2-环己烯
按与实施例3相似的方法操作，所不同的是以27.5g（0.1mole）5，5-二甲基-3-（E）-[（4′-氯苯基）-乙烯基]-2-环己烯-1-酮-（E）-肟和18.01g（0.11mole）1-氯-3-吗啉代丙烷作原料，由此得到38.28g所需化合物，产率为95%。
2-（E）-丁烯二酸盐（1/1）的熔点：186-191℃。
分子式C27H35ClN2O5（519.02）的分析：
计算值：C%＝62.47;H%＝6.79;Cl%＝6.83;N%＝5.39;
实测值：C%＝62.51;H%＝6.63;Cl%＝6.76;N%＝5.35。
U.V.：λmax1＝327nm（ε＝47821）
λmax2＝340nm（ε＝37664）
实施例25
D，L-5，5-二甲基-3-（E）-[（4′-甲氧苯基）-乙烯基]-1-（E）-（2″-甲基-3″-二甲氨基-丙氧亚氨基）-2-环己烯
按与实施例3相似的方法操作，所不同的是以27.1g（0.1mole）5，5-二甲基-3-（E）-[（4′-甲氧苯基）-乙烯基]-2-环己烯-1-酮（E）-肟和14.9g（0.11mole）1-二甲氨基-2-甲基-3-氯丙烷为原料，由此得到30.46g所需化合物，产率为82.2%。
2-（E）-丁烯二酸盐（1/1）的熔点：160-167℃。
分子式C27H38N2O6（486.6）的分析：
计算值：C%＝66.64;H%＝7.87;N%＝5.76;
实测值：C%＝66.56;H%＝7.86;N%＝5.77。
U.V.：λmax1＝330nm（ε＝42345）
λmax2＝244nm（ε＝12199）
实施例26
5，5-二甲基-3-（E）-[（2′-氯苯基）-乙烯基]-1-（E）-（N-哌嗪基-乙氧亚氨基）-2-环己烯
按与实施例3相似的方法操作，所不同的是以27.5g（0.1mole）5，5-二甲基-3-（E）-[（2′-氯苯基）-乙烯基]-2-环己烯-1-酮-（E）-肟和14.3g（0.11mole）1-氯-2-哌嗪基乙烷为原料，由此得到31g所需化合物，产率为80.3%。
2-（E）-丁烯二酸盐（1/1）的熔点：147-149℃。
分子式C27H35ClN2O5（503.02）的分析：
计算值：C%＝64.46;H%＝7.01;Cl%＝7.04;N%＝5.57;
实测值：C%＝64.55;H%＝6.97;Cl%＝7.06;N%＝5.55。
U.V.：λmax1＝235nm（ε＝12600）
λmax2＝322nm（ε＝41487）
实施例27
5，5-二甲基-3-（E）-[（4′氯苯基）-乙烯基]-1-（E）-（N-吗啉代-乙氧亚氨基）-2-环己烯
按与实施例3相似的方法操作，所不同的是以27.5g（0.1mole）5，5-二甲基-3-（E）-[（4′-氯苯基）-乙烯基]-2-环己烯-1-酮-（E）-肟和16.46g（0.11mole）1-氯-2-吗啉代乙烷为原料，由此得到36.56g所需化合物，产率为94%。
2-（E）-丁烯二酸盐（1/1）的熔点：154-157℃。
分子式C26H33ClN2O6（504.99）的分析：
计算值：C%＝61.83;H%＝6.58;Cl%＝7.01;N%＝5.54;
实测值：C%＝61.81;H%＝6.53;Cl%＝6.95;N%＝5.59。
U.V.：λmax1＝327nm（ε＝48132）
λmax2＝340nm（ε＝36921）
实施例28
5，5-二甲基-3-（E）-[（3′-氯苯基）-乙烯基]-1-（E）-（N-吗啉代-乙氧亚氨基）-2-环己烯
按与实施例3相似的方法操作，所不同的是以27.5g（0.1mole）5，5-二甲基-3-（E）-[（3′-氯苯基）-乙烯基]-2-环己烯-1-酮-（E）-肟和16.4g（0.11mole）1-氯-2-吗啉代乙烷为原料，由此得到33.91g所需化合物，产率为87.2%。
2-（E）-丁烯二酸盐（1/1）的熔点：136-138℃。
分子式C26H33ClN2O6（504.99）的分析：
计算值：C%＝61.83;H%＝6.58;Cl%＝7.01;N%＝5.54;
实测值：C%＝61.62;H%＝6.59;Cl%＝6.96;N%＝5.49。
U.V.：λmax1＝327nm（ε＝43152）
λmax2＝337nm（ε＝33209）
实施例29
5，5-二甲基-3-（E）-[（3′-甲氧苯基）-乙烯基]-1-（E）-（N-吗啉代-乙氧亚氨基）-2-环己烯
按与实施例3相似的方法操作，所不同的是以27.1g（0.1mole）5，5-二甲基-3-（E）-[（3′-甲氧苯基）-乙烯基]-2-环己烯-1-酮-（E）-肟和16.46g（0.11mole）1-氯-2-吗啉代-乙烷为原料，由此得到31.8g所需的化合物，产率为82.7%。
2-（E）-丁烯二酸盐（1/1）的熔点：123-125℃。
分子式C27H36N2O7的分析：
计算值：C%＝64.77;H%＝7.24;N%＝5.59;
实测值：C%＝64.52;H%＝7.17;N%＝5.56。
U.V.：λmax＝324nm（ε＝42260）
实施例30
5，5-二甲基-3-（E）-[（3′-甲氧苯基）-乙烯基]-1-（E）-（N-吗啉代-丙氧亚氨基）-2-环己烯
按与实施例3相似的方法操作，所不同的是以27.1g（0.1mole）5，5-二甲基-3-（E）-[（3′-甲氧苯基）-乙烯基]-2-环己烯-1-酮-（E）-肟和18.01g（0.11mole）1-氯-3-吗啉代丙烷为原料，由此得到35.78g所需化合物，产率为89.8%。
2-（E）-丁烯二酸盐（1/1）的熔点：125-130℃。
分子式C23H32N2O7（514.6）的分析：
计算值：C%＝65.34;H%＝7.14;N%＝5.44;
实测值：C%＝66.74;H%＝7.75;N%＝5.47。
U.V.：λmax＝327nm（ε＝41736）
实施例31
5，5-二甲基-3-（E）-[（4′-氯苯基）-乙烯基]-1-（E）-（2″二乙氨基-乙氧亚氨基）-2-环己烯
按与实施例3相似的方法操作，所不同的是以27.5g（0.1mole）5，5-二甲基-3-（E）-[（4′-氯苯基）-乙烯基]-2-环己烯-1-酮-（E）-肟和14.91g（0.11mole）1-二乙氨基-2-氯乙烷为原料，由此得到33.45g所需化合物，产率为89.2%。
2-（E）-丁烯二酸盐（1/1）的熔点：134-137℃。
分子式C26H35ClN2O5（491.0）的分析：
计算值：C%＝63.59;H%＝7.19;Cl%＝7.22;N%＝5.7;
实测值：C%＝63.50;H%＝7.13;Cl%＝7.20;N%＝5.65。
U.V.：λmax1＝323nm（ε＝51805）
λmax2＝239nm（ε＝13375）
实施例32
5，5-二甲基-3-（E）-[（2′-甲氧苯基）-乙烯基]-1-（E）-（2″-二异丙基氨基-乙氧亚氨基）-2-环己烯
按与实施例3相似的方法操作，所不同的是以27.1g（0.1mole）5，5-二甲基-3-（E）-[（2′-甲氧苯基）-乙烯基]-2-环己烯-1-酮-（E）-肟和18.8g（0.11mole）1-二异丙基氨基-2-氯乙烷为原料，由此得到34.64g所需化合物，产率为87%。
2-（E）-丁烯二酸盐（1/1）的熔点：
131-133℃。
分子式C29H42N2O6（514.2）的分析：
计算值：C%＝67.71;H%＝8.17;N%＝5.44;
实测值：C%＝67.57;H%＝8.22;N%＝5.56。
U.V.：λmax1＝336nm（ε＝30953）
λmax2＝240nm（ε＝11878）
实施例33
5，5-二甲基-3-（E）-[（2′-甲氧苯基）-乙烯基]-1-（E）-（N-哌啶基-乙氧亚氨基）-2-环己烯
按与实施例3相似的方法操作，所不同的是以27.1g（0.1mole）5，5-二甲基-3-（E）-[（2′-甲氧苯基）-乙烯基]-2-环己烯-1-酮-（E）-肟和14.3g（0.11mole）1-氯-2-哌啶基乙烷为原料，由此得到34.78g所需化合物，产率为91%。
2-（E）-丁烯二酸盐（1/1）的熔点：146-148℃。
分子式C23H38N2O6（498.6）的分析：
计算值：C%＝67.44;H%＝7.68;N%＝5.61;
实测值：C%＝67.29;H%＝7.77;N%＝5.59。
U.V.：λmax＝338nm（ε＝37914）
实施例34
5，5-二甲基-3-（E）-[（3′-氯苯基）-乙烯基]-1-（E）-（N-吗啉代-丙氧亚氨基）-2-环己烯
按与实施例3相似的方法操作，所不同的是以27.5g（0.1mole）5，5-二甲基-3-（E）-[（3′-氯苯基）-乙烯基]-2-环己烯-1-酮-（E）-肟和18.81g（0.1mole）1-氯-3-吗啉代丙烷为原料，由此得到37.56g所需化合物，产率为93.4%。
2-（E）-丁烯二酸盐（1/1）的熔点：141-145℃。
分子式C27H35ClN2O6（519.2）的分析：
计算值：C%＝62.47;H%＝6.79;Cl%＝6.83;N%＝5.39;
实测值：C%＝62.61;H%＝6.71;Cl%＝6.85;N%＝5.33。
U.V.：λmax1＝320nm（ε＝43529）
λmax2＝239nm（ε＝12868）
实施例35
活性成分含量为25mg的可注射组合物
一安瓿含有下述组分：
组分    含量
活性成分    25.0mg
二次蒸馏水    5ml
实施例36
活性成分含量为25mg的片剂
制备具有下述组成的片剂：
组分    含量（mg）
活性成分    25.0
玉米淀粉    97.0
聚乙烯吡咯烷酮    175.0
硬脂酸镁    3.0
总重    300.0
将活性成分与玉米淀粉的混合物与10-15%聚乙烯吡啶烷酮水溶液一起湿法制粒。将颗粒干燥，与硬脂酸镁混合并压制成片剂。
实施例37
活性成分含量为25mg的糖衣片
制备具有下述组成的糖衣片芯：
组分    含量（mg）
活性成分    25.0
玉米淀粉    245.0
明胶    8.0
滑石粉    18.0
硬脂酸镁    4.0
总重    300.0
用10%明胶水溶液将活性成分与玉米淀粉的混合物润湿，使其通过筛网而制粒，于40-45℃干燥所得颗粒。将干燥颗粒再次通过筛网，与滑石粉和硬脂酸镁混合均匀并压制成糖衣片芯，总重300.0mg。
用已知技术在糖衣片芯上包上一层由糖和滑石粉组成的薄层。将由此得到的糖衣片用无毒食用染料染色并用蜂蜡抛光。
实施例38
活性成分含量为50mg的糖衣片
制备具有下述组成的糖衣片芯：
组分    含量（mg）
活性成分    50.0
乳糖    97.0
聚乙烯吡咯烷酮    2.0
硬脂酸镁    1.0
总重    150.0
按实施例37所述的方法制备糖衣片芯，包衣并抛光。
实施例39
活性成分含量为100mg的胶囊
制备具有下述组成的胶囊：
组分    含量（mg）
活性成分    100.0
玉米淀粉    190.0
硅胶（Aerosil）    6.0
硬脂酸镁    4.0
总重    300.0
将上述组分混合均匀并将混合物填充到适当大小的胶囊中。

Claims (13)

1、制备通式Ⅰ所示化合物及其药用酸加成盐和季铵盐的方法，
Figure 881056235_IMG2
(Ⅰ)
其中A代表C2-4直链或支链亚烷基；
R1和R2可以相同或不相同，各自代表氢、卤素或低极烷氧，或
R3和R4可以相同或不相同，各自代表C1-5烷基，或
R4和R4和与之相链的氮原子一起，形成4-7员环，
该方法包括：在惰性溶剂或溶剂混合物中和在碱性缩合剂存在下，使通式Ⅱ所示的芪衍生物(其中R1和R2如上所定义，Y代表氧、硫或=N-OH)
Figure 881056235_IMG3
(Ⅱ)
与通式Ⅲ所示的氨基烷基衍生物(其中A、R3和R4如上所定义，X代表卤素或-O-NH2)反应
Figure 881056235_IMG4
(Ⅲ)
和，如有必要，将由此得到的通式Ⅰ的化合物转化为药用酸加成盐或季铵盐，或者在必要时，由其盐中释放出通式Ⅰ的化合物。
2、权利要求1的方法，包括使用碱金属醇化物，有机碱，碱金属氢化物，碱金属氨化物或碱金属氢氧化物作为碱性缩合剂。
3、权利要求1的方法，包括使用甲醇钠、吡啶、氢化钠、氨基钠或氢氧化钾或氢氧化钠作为碱性缩合剂。
CN88105623A 1987-12-31 1988-12-29 制备取代苯乙烯衍生物及其药用酸加成盐和其季铵盐的方法 Expired - Fee Related CN1022103C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU876171A HU202195B (en) 1987-12-31 1987-12-31 Process for producing new substituted styrene derivatives and medical compositions comprising such compounds
HU6171/87 1987-12-31

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1034709A CN1034709A (zh) 1989-08-16
CN1022103C true CN1022103C (zh) 1993-09-15

Family

ID=10971303

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN88105623A Expired - Fee Related CN1022103C (zh) 1987-12-31 1988-12-29 制备取代苯乙烯衍生物及其药用酸加成盐和其季铵盐的方法

Country Status (24)

Country Link
US (1) US4939142A (zh)
JP (1) JPH0222258A (zh)
CN (1) CN1022103C (zh)
AT (1) AT396362B (zh)
AU (1) AU610966B2 (zh)
BE (1) BE1004906A3 (zh)
CA (1) CA1326484C (zh)
CH (1) CH678322A5 (zh)
CS (1) CS274494B2 (zh)
DD (1) DD287491A5 (zh)
DE (1) DE3900028A1 (zh)
DK (1) DK728888A (zh)
ES (1) ES2024077A6 (zh)
FI (1) FI90867C (zh)
FR (1) FR2625501B1 (zh)
GB (1) GB2213481B (zh)
GR (1) GR1002384B (zh)
HU (1) HU202195B (zh)
IL (1) IL88827A (zh)
IT (1) IT1227919B (zh)
NL (1) NL8803221A (zh)
PL (1) PL154358B1 (zh)
SE (1) SE503227C2 (zh)
YU (1) YU47605B (zh)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUT67314A (en) * 1993-04-09 1995-03-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for prepg. new trisubstituted cykloalkane deriv.s and pharmaceutical compn.s contg. them
US5849761A (en) * 1995-09-12 1998-12-15 Regents Of The University Of California Peripherally active anti-hyperalgesic opiates
US6573282B1 (en) 1995-09-12 2003-06-03 Adolor Corporation Peripherally active anti-hyperalgesic opiates
US6423714B2 (en) * 2000-03-13 2002-07-23 Ortho Mcneil-Pharmaceutical, Inc.. Cyclohexene derivatives useful as antagonists of the motilin receptor
US7415634B2 (en) * 2004-03-25 2008-08-19 International Business Machines Corporation Method for fast system recovery via degraded reboot
JP4912281B2 (ja) * 2007-11-27 2012-04-11 三菱電機株式会社 回路基板のはんだ付け用治具
US20100021276A1 (en) * 2008-07-24 2010-01-28 James Baughman Tilt loading platform for wheeled vehicles
AU2016250265A1 (en) * 2015-04-15 2017-10-12 Valent Biosciences Llc (S)-2'-vinyl-abscisic acid derivatives
WO2019084476A1 (en) * 2017-10-26 2019-05-02 University Of Tennessee Research Foundation ANTAGONISTS OF FIBROBLAST GROWTH FACTOR 23 AND RELATED COMPOSITIONS AND METHODS
CN110305054B (zh) * 2019-07-19 2021-03-02 哈尔滨工业大学 一种双取代苯乙烯类衍生物的制备方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK149043C (da) * 1976-01-27 1986-05-26 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-benzal- eller 2-benzyl-1-(aminoalkoxyimino)-cykloalkaner eller salte eller kvaternaere ammoniumderivater deraf
US4083978A (en) * 1976-01-27 1978-04-11 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Oxime ethers
HU180739B (en) * 1979-07-03 1983-04-29 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing basic oxime-ethers
HU189227B (en) * 1983-02-08 1986-06-30 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar,Hu Process for preparing basic oxime-ethers
HU189226B (en) * 1983-02-08 1986-06-30 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar,Hu Process for producing basic oxime-ethers
HU188250B (en) * 1983-02-08 1986-03-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar,Hu Process for producing of basical oxim-ethers
HU197205B (en) * 1984-07-10 1989-03-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for production of medical compositions against angine
US4803286A (en) * 1987-08-19 1989-02-07 Merck & Co., Inc. Amino-2-hydroxypropyloximinoheterocycle α-blockers

Also Published As

Publication number Publication date
IL88827A0 (en) 1989-07-31
CH678322A5 (zh) 1991-08-30
DK728888A (da) 1989-07-01
CA1326484C (en) 1994-01-25
AU2762788A (en) 1989-07-06
IL88827A (en) 1993-01-14
PL154358B1 (en) 1991-08-30
GB2213481B (en) 1991-07-17
YU47605B (sh) 1995-10-24
SE8804688D0 (sv) 1988-12-29
DK728888D0 (da) 1988-12-29
GR880100869A (el) 1994-03-31
FR2625501B1 (fr) 1993-05-21
FI90867C (fi) 1994-04-11
YU238288A (en) 1990-06-30
HUT48867A (en) 1989-07-28
GR1002384B (el) 1996-07-03
BE1004906A3 (fr) 1993-02-23
FI90867B (fi) 1993-12-31
IT1227919B (it) 1991-05-14
CS900788A2 (en) 1990-09-12
FI886066A (fi) 1989-07-01
ES2024077A6 (es) 1992-02-16
NL8803221A (nl) 1989-07-17
AU610966B2 (en) 1991-05-30
HU202195B (en) 1991-02-28
SE503227C2 (sv) 1996-04-22
CN1034709A (zh) 1989-08-16
US4939142A (en) 1990-07-03
ATA320788A (de) 1992-12-15
FR2625501A1 (fr) 1989-07-07
PL276892A1 (en) 1989-08-21
SE8804688L (sv) 1989-07-01
AT396362B (de) 1993-08-25
GB8830417D0 (en) 1989-03-01
DD287491A5 (de) 1991-02-28
GB2213481A (en) 1989-08-16
CS274494B2 (en) 1991-04-11
JPH0222258A (ja) 1990-01-25
IT8823180A0 (it) 1988-12-30
DE3900028A1 (de) 1989-07-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1198613C (zh) 氨基苯氧基乙酸衍生物和含有它们的药用组合物
CN1110495C (zh) 芳烷基二嗪酮，其制备方法及其药物制剂
CN1163475C (zh) 4-溴或4-碘苯基氨基苯氧肟酸衍生物及其作为mek抑制剂的用途
CN1020093C (zh) 1-苯基-3-萘氧基丙胺的制备方法
CN1210250C (zh) 苯衍生物、其制备方法以及含有它们的药用组合物
CN1090267A (zh) 新颖的7-(取代)-8-(取代)-9-(取代的氨基)-6-去甲基-6-去氧四环素
CN101050194A (zh) 双环辛烷类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
CN1087086A (zh) 噻唑基乙烯基苯基衍生物
CN1699343A (zh) 盐酸多奈哌齐的多晶型物及其制备方法
CN1281432A (zh) α－芳基－N－烷基硝酮类和含有该类物质的药物组合物
CN1220602A (zh) 抗病毒化合物
CN1272107A (zh) 作为因子Xa抑制剂的苄脒衍生物
CN1946406A (zh) 治疗呼吸道疾病的苯并噁嗪
CN101039916A (zh) 作为大电导钙激活k通道开启剂的咪唑衍生物
CN1154483C (zh) 胺化合物用于制备阻止肿瘤细胞增殖的药物
CN1761670A (zh) 新化合物
CN1022103C (zh) 制备取代苯乙烯衍生物及其药用酸加成盐和其季铵盐的方法
CN1080917A (zh) 联苯衍生物，含这些化合物的药物组合物及其制备方法
CN1093082A (zh) N，n-双取代芳基环烷基胺及其盐，含有该化合物的药物组合物及其应用以及其制备方法
CN1064273A (zh) 新的具有ngf生成促进活性的苯衍生物
CN1030450C (zh) 镇痛羧酸酰胺衍生物的制备方法
CN1244542C (zh) 具有nos抑制作用的芳香族胺衍生物
CN87100978A (zh) 新的二氢苯并呋喃—和苯并二氢吡喃—羧酰胺衍生物及其制备方法以及作为精神抑制药的应用
CN1216052C (zh) 抗神经变性活性的10－氨基脂族基二苯并[b,f]噁庚英
CN1254334A (zh) 新颖的对苯二甲酰胺衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee