FI59990C - Foerfarande foer framstaellning av pao centralnervsystemet verkande racemiska eller optiskt aktiva arylpiperaziner samt deras syraadditionssalter - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av pao centralnervsystemet verkande racemiska eller optiskt aktiva arylpiperaziner samt deras syraadditionssalter Download PDF

Info

Publication number
FI59990C
FI59990C FI3940/73A FI394073A FI59990C FI 59990 C FI59990 C FI 59990C FI 3940/73 A FI3940/73 A FI 3940/73A FI 394073 A FI394073 A FI 394073A FI 59990 C FI59990 C FI 59990C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
cho
compound
compounds
general formula
racemiska
Prior art date
Application number
FI3940/73A
Other languages
English (en)
Other versions
FI59990B (fi
Inventor
Ernst-Otto Renth
Anton Mentrup
Kurt Schromm
Peter Danneberg
Original Assignee
Boehringer Sohn Ingelheim
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Sohn Ingelheim filed Critical Boehringer Sohn Ingelheim
Publication of FI59990B publication Critical patent/FI59990B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI59990C publication Critical patent/FI59990C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings

Description

RSPl M (11)KUULUTUSjULKAlSU γλλλλ
Ma 1 j 11 UTLÄGGNIngsskrift • C (45) .at- r, t o _ j gfa Patent serfdelat V-^ (51) K,.ikW3 0 07 D 207/50, 233/38, 275/02, 417/04, 401/04 // C 0? D 295/22 SUOMI —FINLAND (21) PM*nttlh»k.imi»--P.t«rt*»eici»ln* 39W73 (22) H*tc*ml*p«lvi — AiM6knlng*dtg 20.12.73 ' ' (23) Alkupilvt — Glltlghvtsdag 20.12.73 (41) Tullut Julkiseksi — Bllvlt offsntlig 22 q£, γ2
Patentti- ja rekisterihallitus .... ...... ... , . .....
_ , (44) Nlhtivikslpsnon Ja kuuLjulkalsun pvm. —
Patent- och registerstyrelsen ' Ansökan utlagd och utUkHft·» pubiicerad 31.07.3i (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begird prloritet 23.12.72
Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) P 2263211-7 (71) C.H. Boehringer Sohn, Ingelheim am Rhein, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Ernst-Otto Renth, Ingelheim/Rhein, Anton Mentrup, Ingelheim/Rhein,
Kurt Schromm, Ingelheim/Rhein, Peter Danneberg, Ockenheim,
Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (7M Letzinger Oy (‘3J0 Menetelmä keskushermostoon vaikuttavien raseemisten tai optisesti aktiivisten aryylipiperatsiinien sekä niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi - Förfarande för framställning av pä centralnerv-systemet verkande racemiska eller optiskt aktiva arylpiperaziner samt deras syraadditionssalter
Keksinnön kohteena on menetelmä keskushermostoon vaikuttavien raseemisten tai optisesti aktiivisten aryylipiperatsiinien sekä niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, joiden kaava on ^-CH2— CH2-N1 4N —r (i) jossa R on fenyyli, joka voi olla substituoitu halogeenilla, yhdellä tai kahdella alkyyliryhmällä, jossa on 1-4 hiiliatomia, indanyyliryhmä tai pyridyyliryhmä,
Rl on ryhmä, jonka kaava on 2 59990 CU 2 — CHo CHo — CHo
Il II
— CH2 — ^CH2 o o' o tai O = C — CH2
I I
— N NH N /
C
II
o
Keksinnön mukaan uudet yhdisteet voidaan valmistaa seuraavilla tavoilla: a) yhdisteessä, jonka yleiskaava on X- (CH2 )3-B-N-^_^-CH2-CH2-n )-r (II) jossa B on —C- tai —S— , tai
Il ^ O 0 0 yhdisteessä, jonka kaava on Π H H Λ ^ / \ (Ha)
X-C-CH-N-C-N—(' 7-CH,-CH,-N N-R
2 § \=/ 2 2 w jossa X on halogeeniatomi, alkyyli- tai aryylisulfonyylioksiryhmä tai metoksiryhmä, suljetaan rengas H-X:n lohjetessa pois.
Kaavan II mukaisissa yhdisteissä renkaan sulkeminen tapahtuu tarkoituksenmukaisesti kaustisten tai heikkojen alkalien läsnäollessa> yleiskaavan Ha mukaisissa yhdisteissä, renkaan sulkeminen tapahtuu tarkoituksenmukaisesti happojen, kuten suolahapon, rikkihapon, bro-mivetyhapon, läsnäollessa.
3 59990 b) Saatetaan yhdisteet, joiden yleiskaava on
Rx—^ ^—CH2 - CH2 - X (lii) jossa R^ ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka yleiskaava on Λ"\ HN N - R (IV) jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä.
Menetelmien a) ja b) lähtöyhdisteet ovat osaksi jo tunnettuja, osaksi ne voidaan valmistaa sinänsä jo tunnetuilla menetelmillä.
Yleiskaavan II mukaiset yhdisteet voidaan saada siten, että nitroyh-disteet joiden yleiskaava on °2N—ch2 - CH2 - X (V) jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan IV mukaisten piperatsiinien kanssa. Sen jälkeen nitroryhmä pelkistetään katalyyttisesti aminoryhmäksi. Näin saadut yhdisteet, joiden yleiskaava on h2n —CH2 ~ CH2 ~ ™ ^N - R (vi) jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan esimerkiksi iiV-klooriasyylikloridien, 3-klooripropyyli-isosyanaatin tai (*j -isosyanaattialkaanikarbonihappoesterin kanssa yleiskaavan II ja Ha mukaisiksi yhdisteiksi.
4 59990
Kaavan m mukaisia välituotteita saadaan saattamalla etikkahappo-4-amino-fenetyyliesteri reagoimaan -klooriasyylikloridien, 3-kloori-propyyli-isosyanaattien tai -isosyanaattiaikaanikarbonihappoeste- reiden kanssa yhdisteiksi, joiden kaava on H f~\ (VII> x-ich2 )3-b-n—p y— ch2-ch2-x r. a i O- H (Vila)
ch2- ch2- X
o joissa X tarkoittaa samaa kuin edellä.
Nämä yhdisteet voidaan sen jälkeen syklisoida kaavan lii mukaisiksi yhdisteiksi.
Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan muuntaa tavalliseen tapaan fysiologisesti sopiviksi happoadditiosuoloikseen, esimerkiksi saattamalla reagoimaan sopivien happojen kanssa. Tähän sopivia happoja ovat esimerkiksi suolahappo, bromivetyhappo, rikkihappo, metaani-sulfonihappo, meripihkahappo tai viinihappo.
Yleiskaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden fysiologisesti arvokkailla happoadditiosuoloilla on arvokkaita terapeuttisesti, erityisesti keskushermostoa depressoivia ominaisuuksia, samalla kun niiden toksisuus on erittäin pieni. Ne sopivat siten käytettäväksi ihmisille sedätiivisina, neuroleptisina tai rauhoittavina aineita. Niiden adrenolyyttiset ominaisuudet tekevät ne sopiviksi käytettäväksi verenpainetta alentavina ja bronkospasmolyyttisinä aineina. Myös niiden antiflogistinen, analgeettinen sekä antihistamiini- ja antiko-lesteriini-vaikutus on maininnan arvoinen. Niiden keskushermostoa depressoiva vaikutus on yllättäen osoittautunut huomattavasti paremmaksi kuin saman tapaisten, patenttijulkaisusta DAS 1 189 553 tunnettujen yhdisteiden.
5 59990
Farmakologiset koetulokset
Yhdisteet Liikunta * Aistit ** myrkyllisyys (ED50) (ED50)
Esim. 1 3,6 0,54 3200
Esim. 2 2,9 3,4 4500
Esim. 3 3,2 1,9 2500 taulukko 1 1. yhdiste 1,4 4,0 ei tutkittu taulukko 1 2. yhdiste 2,6 1,3 3000 taulukko 2 1. yhdiste_2,8_2,8__3300_ * "Open-Field"-koe "Psychopharmacologist" Band 1 (1960) sivut 389-392 ** "Plancheä Trous"-koe "Therapie" Band 19 (1964) sivut 572-589
Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä
Esimerkki 1 menetelmä a) 7,73 g (25 millimoolia) 1-(p-aminofenyyli)-4-(2,3-ksylyyli)-pipe-ratsiinia liuotetaan 80 ml:aan asetonitriiliä. Tähän lisätään 6,9 g (50 millimoolia) kaliumkarbonaattia ja samalla sekoittaen tiputtaen 4,18 g (30 millimoolia) 4-kloorivoihappokloridia. Annetaan edelleen reagoida 2 tuntia, jäähdytetään ja erotetaan imulla. Saadaan 63 % saannolla 4-klooributyranilidia, Sp. 136°C.
6 59990 6.5 g (15,8 millimoolia) tätä yhdistettä sekä 1,05 g (18 millimoo-lia) kaliumhydroksidia 30 ml:ssa alkoholia keitetään refluksoiden 1 tuntia. Jäähdytetään, erotetaan imulla ja huuhdellaan kylmällä vedellä. Kuivattu jäännös (Sp. 158-160°C) liuotetaan alkoholiin ja lisäämällä metaanisulfonihappoa saadaan l-[4-(l-pyrrolidin-2-on-yyli)-fenetyyliJ-4-(2,3-ksylyyli)-piperatsiinin metaanisulfonaatti, Sp. 222°C.
Esimerkki 2 menetelmä a) 8,0 g (25 millimoolia) 1-p-aminofenetyyli)-4-(/3-indanyyli)-piperat-siinia liuotetaan 80 ml:aan tolueenia ja lisätään 2,88 g (25 millimoolia) isosyanaattietikkahappometyyliesteriä. Annetaan reagoida edelleen kaksi tuntia, erotetaan imulla ja kuivataan.
10 g saatua reaktiotuotetta, Sp. 188°C, ja 25 ml puolikonsentroitua suolahappoa kuumennetaan samalla sekoittaen kiehuvalla vesihauteella. Sen jälkeen jäähdytetään, erotetaan imulla, suspendoidaan veteen ja valmistetaan vapaa emäs (Sp. 214°C) lisäämällä ammoniakkia. Liuotetaan kuumaan alkoholiin ja lisätään laskettu määrä metaanisulfonihappoa. Jäähdyttämisen jälkeen saadaan 1-|4-(1-imidatsoli-din-2,5-dionyyli)-fenetyyliJ-4- (/3-indanyyli)-piperatsiinin metaanisulf onaatti , Sp. 308-310°C.
Esimerkki 3 menetelmä a) 7.05 g (25 millimoolia) 1-(p-aminofenetyyli)-4-(2-pyridyyli)-pipe-ratsiinia liuotetan 100 mlsaan asetonitriiliä. Lisätään ensiksi 6,9 g (50 millimoolia) kaliumkarbonaattia ja sen jälkeen sekoitetaan 5,4 g (30 millimoolia) 3-klooripropaanisulfokloridia. Annetaan seistä 2 tuntia huoneen lämpötilassa, kuumennetaan lyhyeksi aikaan kiehuvaksi, jäähdytetään, lisätään 200 ml vettä ja uutetaan etyyliasetaatilla .
Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla ja liuotin tislataan 7 59990 pois tyhjiössä. Jäännös (9 g) liuotetaan 90 ml:aan alkoholia ja sen jälkeen, kun on lisätty moolimäärä kaliumhydroksidia, keitetään ref-luksoiden 2 tuntia. Jäähdytetään ja erotetaan imulla. Kuivattu l-£4-(2-isotiatsolidin-l,1-dioksidi-yyli)-fenetyyliJ-4-(2-pyridyyli)-pi-peratsiini, Sp. 133-134°C, liuotetaan alkoholiin ja saatetaan reagoimaan lasketun määrän kanssa metaanisulfonihappoa metaanisulfo-naatiksi (Sp. 213-214°C).
Esimerkki 4 menetelmä b) a) 17,9 g (0,1 moolia) etikkahappo-4-aminofenetyyliesteriä liuotetaan 130 mlsaan asetonitriiliä ja tähän lisätään 17,6 g (0,2 moolia) potaskaa. Tiputetaan samalla sekoittaen 17,0 g (0,12 moolia) 4-kloo-rivoihappokloridia. Sekoitetaan 2 tuntia huoneen lämpötilassa, lämmitetään 50°C:een ja epäorgaaniset suolat erotetaan imulla. Liuotin suodatetaan pois tyhjiössä ja jäännös kiteytetään uudelleen 1-pro-panolista. Saanto 14,8 g = 52,2 % teoreettisesta» Sp. 83°C.
b) 28,4 g (0,1 moolia) etikkahappo-4-(4-klooributyramido)-fenetyyli-esteriä liuotetaan 200 mitään metanolia. Lisätään 13,4 g (0,24 moolia) kaliumhydroksidia, liuotettuna 100 mitään vettä ja keitetään refluksoiden 1 tunti. Sen jälkeen liuotin tislataan pois tyhjiössä, jäännös otetaan metyleenikloridiin ja ravistellaan 1 kerta veden kanssa. Kuivataan natriumsulfaatilla ja liuotin tislataan pois tyhjiössä. Jäännös kiteytetään uudelleen 1-propanolista.
Saanto 12,4 g = 60,5 % teoreettisesta» Sp. 96°C.
c) 10,25 g (0,05 moolia) 4-(l-pyrrolidin-2-oni-yyli)-fenetyylialko-holia liuotetaan 50 ml:aan kuivaa pyridiiniä. Samalla sekoittaen lisätään 6,9 g (0,06 moolia) metaanisulfonihappokloridia 15-20°C:ssa. Annetaan reagoida 2 tuntia huoneen lämpötilassa, kaadetaan jääveteen ja erotetaan imulla. Kiteinen jäännös kiteytetään uudelleen metano-lista.
Saanto 6,5 g = 46 % teoreettisestat Sp. 94c>c.
d) 5,66 g (20 millimoolia) 4-(l-pyrrolidin-2-oni-yyli)-fenetyylial- 8 59990 koholi-metaanisulfoniesteriä, 3,93 g (20 millimoolia) o-kloorifenyy-lipiperatsiinia ja 5,5 g (40 millimoolia) potaskaa keitetään refluk-soiden 5 tuntia 50 mltssa asetonitriiliä. Epäorgaaniset suolat erotetaan kuumana imulla ja jäähdytetään jään ja keittosuolan seoksella. Saostunut 1-|4-(l-pyrrolidin-2-oni-yyli)-fenetyyliJ-4-(2-kloori-fenyyli)-piperatsiini (Sp. 132°C) erotetaan imulla ja kuivataan.
Sen jälkeen liuotetaan kuumana alkoholiin ja lisätään laskettu määrä metaanisulfonihappoa. Jäähdytetään, erotetaan imulla ja kuivataan, jolloin saadaan 6,6 g = 68,8 % teoreettisesta metaanisulfo-naattia, jonka Sp. on 201°C.
Edellä kuvatuilla menetelmillä valmistettiin vielä seuraavat yhdisteet :
Taulukossa 1 on ensimmäinen yhdiste hydrokloridin muodossa ja toinen metaanisulfonaatti.
Taulukon 2 yhdiste on metaanisulfonaatin muodossa.
Taulukko 1 / \ hn^^n—^ c2 ^i-r o Tämän kaavan yhdisteissä R on
1. 2-kloorifenyyli Sp. 268-271°C
2. fenyyli Sp. 255-256°C
Taulukko 2 / H2--CH2
ch2 C2H4"n\_/"R
N
02 Tämän kaavan yhdisteessä R on o-tolyyli Sp. 191-193°C.

Claims (1)

  1. 0. C - CHo I I — N NH \/ C n o tunnettu siitä, että a) yhdisteessä, jonka yleiskaava on ίο 59990 X-(CH2>3 B.^CH2-cyN N-R (ID jossa B on -C- tai -s- , tai M 0 0 0 yhdisteessä, jonka kaava on « H H /-\ (Ila) x-c-ch2-n-c-n—^ V-ch2-ch2-n n-r o y=/ \—/ jossa X on halogeeniatomi, alkyyli- tai aryylisulfonyylioksiryhmä tai metoksiryhmä, suljetaan rengas H-X:n lohjetessa pois, tai että b) saatetaan yhdisteet, joiden yleiskaava on CH2-CH2-X (III) jossa R^ ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka yleiskaava on ΓΛ (IV) H N N-R \_/ jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja saadut yhdisteet mahdollisesti muunnetaan fysiologisesti sopiviksi happoadditiosuoloikseen saattamalla reagoimaan sopivien happojen kanssa. 59990 11 Förfarande för framställning av pä centralnervsystemet verkande racemiska eller optiskt aktiva arylpiperaziner samt deras syra-additionssalter med formeln f~\ /Γ* R] —^ ^~CH2~CHj-N^1 4 N— R (i) där R är en fenyl, som kan vara substituerad med en halogen eller med en eller tvä alkylgrupper med 1-4 kolatomer, en indanylgrupp eller en pyridylgrupp. Rl är en grupp med formeln CH2 — CHo CHo CHo Il II - N CH2 — Nv CHo \ S \ / 2 c s' M / \ o o o eller O = C — CHo I I — NH cr Q O kännetecknat därav, att a) i en förening med den allmänna formeln
FI3940/73A 1972-12-23 1973-12-20 Foerfarande foer framstaellning av pao centralnervsystemet verkande racemiska eller optiskt aktiva arylpiperaziner samt deras syraadditionssalter FI59990C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2263211A DE2263211A1 (de) 1972-12-23 1972-12-23 Neue arylpiperazine und verfahren zu ihrer herstellung
DE2263211 1972-12-23

Publications (2)

Publication Number Publication Date
FI59990B FI59990B (fi) 1981-07-31
FI59990C true FI59990C (fi) 1981-11-10

Family

ID=5865328

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI3940/73A FI59990C (fi) 1972-12-23 1973-12-20 Foerfarande foer framstaellning av pao centralnervsystemet verkande racemiska eller optiskt aktiva arylpiperaziner samt deras syraadditionssalter

Country Status (15)

Country Link
US (1) US3941789A (fi)
JP (4) JPS4994688A (fi)
AT (1) AT338271B (fi)
BE (1) BE809041A (fi)
CH (10) CH605872A5 (fi)
DE (1) DE2263211A1 (fi)
ES (10) ES421751A1 (fi)
FI (1) FI59990C (fi)
FR (1) FR2211252B1 (fi)
GB (1) GB1456253A (fi)
IE (1) IE38679B1 (fi)
LU (1) LU69064A1 (fi)
NL (1) NL7317469A (fi)
NO (1) NO140381C (fi)
SE (1) SE417516B (fi)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4075335A (en) * 1972-08-24 1978-02-21 Ciba-Geigy Corporation Pharmaceutical piperidine derivatives
US4038279A (en) * 1972-12-23 1977-07-26 Boehringer Ingelheim Gmbh N-aryl-n'-(phenyl-or phenoxy-alkyl)-piperazines and salts thereof
US4100282A (en) * 1972-12-23 1978-07-11 Boehringer Ingelheim Gmbh N-Aryl-N'-(phenyl- or phenoxy-alkyl)-piperazines and salts thereof
US4440774A (en) * 1975-03-03 1984-04-03 Merck & Co., Inc. 3-Amino-2-hydroxypropoxyaryl imidazole derivatives
GB1518559A (en) * 1976-04-12 1978-07-19 Science Union & Cie Naphthyl derivatives processes for their preparation an pharmaceutical compositions containing them
US4052399A (en) * 1976-09-13 1977-10-04 Morton-Norwich Products, Inc. 1-[2-(Hexahydro-1H-azepino)ethyl]-2(1H)pyrimidone dihydrochloride
US4052400A (en) * 1976-10-29 1977-10-04 Morton-Norwich Products, Inc. Hypertensive 1-substituted 2(1h)-pyrimidones
DE2960178D1 (en) * 1978-06-06 1981-04-09 Hoechst Ag New substituted phenylpiperazine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for their preparation
DE2834114A1 (de) * 1978-08-01 1980-02-14 Schering Ag Polyalkoxyphenylpyrrolidone iii, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE3005287A1 (de) * 1980-02-13 1981-08-20 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Phenylpiperazinderivate von 1,3,4-oxadiazolylphenolen, ihre herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel
DE3101502A1 (de) * 1981-01-19 1982-08-26 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Phenylpiperazinderivate von hetarylphenolen und hetarylanilinen, ihre hersttellung und diese enthaltendetherapeutische mittel
DE3101456A1 (de) 1981-01-19 1982-09-02 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Phenylpiperazinyl-propanole von hetarylphenolen, ihre herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel
CH653021A5 (fr) * 1981-04-24 1985-12-13 Delalande Sa Derives piperidino, piperazino et homopiperazino, n-substitues par un groupe heterocyclique aromatique, leur procede de preparation et composition therapeutique les contenant.
US4367335A (en) * 1981-08-03 1983-01-04 Mead Johnson & Company Thiazolidinylalkylene piperazine derivatives
US4450272A (en) * 1982-05-06 1984-05-22 American Cyanamid Company Antiatherosclerotic 1-piperazine-thicarboxamides
US4452798A (en) * 1982-06-22 1984-06-05 Warner-Lambert Company 1-Substituted phenyl-4-alkyl hydantoin piperazine compounds as antihypertensive agents
DE3471486D1 (de) * 1983-08-15 1988-06-30 Ciba Geigy Ag Photocurable compositions
US4593039A (en) * 1984-04-02 1986-06-03 Merck & Co., Inc. 1-aryloxy-3-(substituted aminoalkylamino)-2-propanols
US4539318A (en) * 1984-06-04 1985-09-03 Merck & Co., Inc. Tertiary aminohydroxypropoxy substituted thiadiazoles, pharmaceutical compositions and use
US4616017A (en) * 1984-06-04 1986-10-07 Merck & Co., Inc. Aminohydroxypropoxy substituted aryl compounds
DE3424685A1 (de) * 1984-07-05 1986-02-06 Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg Neue substituierte phenylpiperazinyl-propanole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie diese verbindungen enthaltende zubereitungen
GB8603120D0 (en) * 1986-02-07 1986-03-12 Pfizer Ltd Anti-dysrhythmia agents
US4732895A (en) * 1986-05-02 1988-03-22 American Cyanamid Company α-[5-methyl-2-(pyridinyl)-1H-imidazol-4-yl]substituted-1-piperazineethanols useful for treating hypertension
US4931443A (en) * 1986-10-27 1990-06-05 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Piperazine compound and pharmaceutical use thereof
DE3803860A1 (de) * 1988-02-09 1989-08-17 Basf Ag N,n'-disubstituierte piperazine
US5364849A (en) * 1989-04-22 1994-11-15 John Wyeth & Brother, Limited 1-[3 or 4-[1-[4-piperazinyl]]-2 arylpropionyl or butryl]-heterocyclic derivatives
US5382583A (en) * 1989-04-22 1995-01-17 John Wyeth & Brother, Limited Piperazine derivatives
US5166148A (en) * 1990-07-09 1992-11-24 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company 2-amino-1,4-dihydropyridine derivatives with calcium agonist and alpha1 -antagonist activity
SK283420B6 (sk) * 1992-05-08 2003-07-01 Pharmacia & Upjohn Company Antimikrobiálne oxazolidinóny obsahujúce substituované diazínové skupiny
DK148392D0 (da) * 1992-12-09 1992-12-09 Lundbeck & Co As H Heterocykliske forbindelser
WO1994018172A1 (en) * 1993-02-01 1994-08-18 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Imidazolylbenzene compound and use thereof as medicine
IL114027A (en) 1994-06-08 1999-11-30 Lundbeck & Co As H 4-Phenyl piperazine (piperidine or tetrahydropyridine) derivatives serotinin 5-HT1A and dopamin D2 receptor ligand pharmaceutical compositions containing them
JP3948744B2 (ja) * 1994-11-04 2007-07-25 大日本住友製薬株式会社 新規なラクタム誘導体
NZ331860A (en) * 1996-03-29 2000-04-28 Duphar Int Res Piperazine and piperidine compounds with affinity for both dopamine D2 and seratonin 5-HT1A receptors
JP4349320B2 (ja) 2005-05-12 2009-10-21 パナソニック株式会社 マニピュレータ型ロボット
EP1943217A1 (en) 2005-10-27 2008-07-16 UCB Pharma, S.A. Compounds comprising a lactam or a lactam derivative moiety, processes for making them, and their uses
US10126380B2 (en) * 2015-06-15 2018-11-13 Norell, Inc. Closure and system for NMR sample containers with a secondary locking seal

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE613604A (fi) * 1961-02-08
US3562277A (en) * 1967-09-06 1971-02-09 Shulton Inc Ketonic derivatives of phenyl piperazines
BE788280A (fr) * 1971-09-04 1973-02-28 Pfizer Nouvelles 1-(3-trifluoro-methyl-phenyl)-4-((amido cyclique)- alkyl) piperazines et composition pharmaceutique les contenant

Also Published As

Publication number Publication date
JPS5976067A (ja) 1984-04-28
CH616670A5 (fi) 1980-04-15
ES444733A1 (es) 1977-05-16
CH616673A5 (fi) 1980-04-15
US3941789A (en) 1976-03-02
ES444732A1 (es) 1977-05-16
ES444738A1 (es) 1977-05-16
CH616667A5 (fi) 1980-04-15
NL7317469A (fi) 1974-06-25
ES444736A1 (es) 1977-05-16
CH616677A5 (fi) 1980-04-15
JPS5976070A (ja) 1984-04-28
GB1456253A (en) 1976-11-24
AU6397773A (en) 1975-07-03
FI59990B (fi) 1981-07-31
NO140381C (no) 1979-08-22
CH605872A5 (fi) 1978-10-13
LU69064A1 (fi) 1975-08-20
ES421751A1 (es) 1976-12-16
CH616676A5 (fi) 1980-04-15
CH616674A5 (fi) 1980-04-15
CH616668A5 (fi) 1980-04-15
FR2211252B1 (fi) 1977-01-28
JPS4994688A (fi) 1974-09-09
IE38679L (en) 1974-06-23
IE38679B1 (en) 1978-05-10
ES444734A1 (es) 1977-05-16
ES444730A1 (es) 1977-05-16
AT338271B (de) 1977-08-10
ES444737A1 (es) 1977-05-16
ES444731A1 (es) 1977-05-16
ATA1072773A (de) 1976-12-15
CH616669A5 (fi) 1980-04-15
NO140381B (no) 1979-05-14
ES444735A1 (es) 1977-05-16
CH616675A5 (fi) 1980-04-15
BE809041A (fr) 1974-06-21
DE2263211A1 (de) 1974-07-04
SE417516B (sv) 1981-03-23
FR2211252A1 (fi) 1974-07-19
JPS5976074A (ja) 1984-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI59990C (fi) Foerfarande foer framstaellning av pao centralnervsystemet verkande racemiska eller optiskt aktiva arylpiperaziner samt deras syraadditionssalter
US4634770A (en) Isoquinolinesulfonamide derivatives
CS258119B2 (en) Method of 1-heteroaryl-4(2,5-pyrrolidione-1-yl)alkyl)piperazine derivatives production
US4980365A (en) N-substituted-5,6-dimethoxy-1,2-benzisoxazole-3-propanamine and related compounds as analgesic and hypotensive agents
EA009043B1 (ru) Новые соединения пиридопиримидинона, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат
FI91634C (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,4-dihydropyridiinijohdannaisten valmistamiseksi
HUT73526A (en) Benzazepine derivative, pharmaceutical composition containing the same, and intermediate for the same
JPH0283375A (ja) ２−置換ピペラジニル−２−（１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）酢酸誘導体
CA2047307A1 (en) Carbostyril derivatives
NO137965B (no) Analogifremgangsm}te for fremstilling av nye cykliske terapeutisk aktive urinstoffderivater og salter av disse med farmas¦ytisk akseptable syrer
US4703051A (en) 4,7-dihydrothieno[2,3-B]pyridine derivatives useful in the treatment of cardiovascular diseases
US5008264A (en) N-substituted-5,6-dimethoxy-1,2-benzisoxazole-3-propanamine and related compounds as analgesic and hypotensive agents
US5340814A (en) 3-substituted methyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-C] quinazoline derivatives, the preparation and use thereof
BR112019017309A2 (pt) Protodescarboxilação catalisada por metal de transição de derivados de ácido alfa-halo-acrílico
US3200151A (en) Arylaminoalkyl guanidines
US5030639A (en) N-substituted-5,6-dimethoxy-1,2-benzisoxazole-3-propanamine and related compounds as analgesic and hypotensive agents
SU578884A3 (ru) Способ получени производных триазолоизоиндола
CS199686B2 (en) Process for preparing new substituted n-cycloalkylmethyl-2-phenylamino-2-imidazolines
GB2142021A (en) 1 4-dihydropyridine derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4100286A (en) 2-(Substituted heterocyclic amine)benzoic acids
JPS6055503B2 (ja) 新規置換ベンズアミド，その製造法およびこれを有効成分とする鎮吐剤
US4983606A (en) Pharmaceutically-active phthalazine compounds
US4268511A (en) 3-Amino(1H,3H)quinazoline-2,4-dione derivatives and their therapeutic applications
US5310744A (en) Quinolylmethoxyphenyl-acetamides
FR2643373A1 (fr) Nouveaux derives des bisarylalcenes, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent