NO140381B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive arylpiperaziner - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive arylpiperaziner Download PDF

Info

Publication number
NO140381B
NO140381B NO4936/73A NO493673A NO140381B NO 140381 B NO140381 B NO 140381B NO 4936/73 A NO4936/73 A NO 4936/73A NO 493673 A NO493673 A NO 493673A NO 140381 B NO140381 B NO 140381B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compounds
general formula
given above
meanings given
hydrogen
Prior art date
Application number
NO4936/73A
Other languages
English (en)
Other versions
NO140381C (no
Inventor
Ernst-Otto Renth
Anton Mentrup
Kurt Schromm
Peter Danneberg
Original Assignee
Boehringer Sohn Ingelheim
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Sohn Ingelheim filed Critical Boehringer Sohn Ingelheim
Publication of NO140381B publication Critical patent/NO140381B/no
Publication of NO140381C publication Critical patent/NO140381C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye racemiske eller optisk aktive fenylpiperaziner med den generelle formel
hvor
R betyr en fenylgruppe som eventuelt er substituert med en eller flere alkyl-, alkoksy- eller alkyltiogrupper med 1 til 4 karbonatomer, klor- eller trifluormetylgrupper, eller en naftyl-, tetrahydronaftyl-, indanyl-, pyridyl-, isokinolyl- eller
tiazolylrest,
betyr en rest med delformelen
hvor B er en eller gruppe og n et av de hele tall 2 eller 3, eller
hvor Q betyr et dobbeltbundet oksygenatom eller.to enkelt-
bundne hydrogenatomer,
R^ betyr hydrogen, en alkyl- eller acylgruppe med 1 til 4 karbon-at ome r,
R^ og Rj., som er like eller forskjellige, betyr hydrogen eller en alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, og p betyr et av tallene
0 eller 1, idet p betyr 1 når Q betyr to enkeltbundne hydrogenatomer R2 betyr hydrogen, en alkyl- eller alkoksygruppe med 1 til 4
karbonatomer eller et halogenatom,
A betyr en direkte binding eller en -OCI^-gruppe, Rg betyr hydrogen, en hydroksyl- eller en alkyloksy- eller
alkanoyloksygruppe med 1 til 4 karbonatomer, og
m betyr et helt tall fra 0 til 5 (idet m > 0 når R^ betyr en
OH-gruppe)
og de fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter derav.
Gruppen -C m E2~ m - i den g3enerelle formel I kan være lineær
såvel som forgrenet.
De nye forbindelser fremstilles i henhold til oppfinnelsen
som følger:
a) Ved ringslutning av forbindelser med den generelle formel eller
hvor R, R£, R-j, Rgr A, B, m, n og p har de ovenfor angitte betydninger, og X betyr en anionisk, lett avspaltbar rest som f.eks. et halogenatom, en alkyl- eller arylsulfonylgruppe eller (hvis Q betyr et dobbeltbundet oksygenatom) en metoksygruppe,
under avspaltning av HX.
Ringslutningen utføres for forbindelser med formel II
og slike forbindelser med formel Ila hvor Q betyr to enkelt-
bundne hydrogenatomer, hensiktsmessig i nærvær av kaustiske eller milde alkalier; for forbindelser med den generelle formel Ila hvor Q betyr et dobbeltbundet oksygenatom, hensiktsmessig i nærvær av syrer, så som saltsyre, svovelsyre eller bromhydrogensyre.
b) Ved omsetning av forbindelser med den generelle formel
hvor R,, R-, R., A og m har de ovenfor angitte betvdninqer,
1 c, D
med forbindelser med den generelle formel
hvor R har de ovenfor angitte betydninger, i nærvær av et HX-bindende middel så som alkalikarbonat, kalium-tert.butylat, trietylamin eller overskudd av forbindelsen med formel IV. c) Ved reduserende aminering av oksoforbindelser med den genei-elle formel
hvor R^, R2» Rg/ A og m har de ovenfor angitte betydninger, med aminer med den generelle formel IV, f.eks. i nærvær av metallhydrider eller katalytisk dannet hydrogen.
For fremstilling av slike forbindelser med den generelle formel I hvor Rg betyr en OH-gruppe, kan man anvende følgende fremgangsmåte:
d) Reduksjon av ketoner med den generelle formel:
hvor R, R^, R2, A og m har de ovenfor angitte betydninger, med
metallhydrider eller katalytisk dannet hydrogen.
For fremstilling av slike forbindelser med den generelle formel I hvor A betyr en OCl^-gruppe og Rg en OH-gruppe, kan man videre anvende følgende fremgangsmåte:
e) Omsetning av oksiraner med formelen
hvor R^, R2 og m har de ovenfor angitte betydninger, med aminer
med den generelle formel IV.
For fremstilling av slike forbindelser med den generelle formel I hvor A betyr en -OCI^-gruppe, kan generelt anvendes følgende fremgangsmåte:
f) Omsetning av fenoler med den generelle formel
hvor og R 2 ^ar ^e ovenfor angitte betydninger, med forbindelser med den generelle formel hvor R og Rg, X og m har de ovenfor angitte betydninger, i nærvær av et HX-bindende middel så som milde alkalier og tertiære aminer. Slike forbindelser med den generelle formel I hvor R^ betyr en rest med delformelen hvor R^ til R^, Q og p har den ovenfor angitte betydning og Rg betyr et hydrogenatom, kan også fremstilles som følger: g) Innføring av R, i forbindelser med den generelle formel hvor R, R£, R4 til Rg, A, Q, m og p har de ovenfor angitte betydninger, ved hjelp av alkylerings- eller acyleringsmidler med den generelle formel
hvor R^ har den ovenfor angitte betydning bortsett fra hydrogen,
og Y betyr en anionisk, lett avspaltbar rest så som halogen,
en alkyl- eller arylsulfonylrest eller en acyloksyrest, i nærvær av syrebindende midler så som milde eller kaustiske alkalier, tertiære aminer eller kalium-tert.butylat.
Slike forbindelser med den generelle formel I hvor R, betyr en alkoksy- eller acyloksygruppe med 1 til 4 karbonatomer, kan fremstilles som følger: h) Innføring av Rg i forbindelser med den generelle formel hvor R, R^, R2» A og m har de ovenfor angitte betydninger, ved hjelp av alkylerings- eller acyleringsmidler med formelen hvor Rg<*> betyr alkyl eller acyl med 1 til 4 karbonatomer, og Y har de ovenfor angitte betydninger. Når det gjelder alkylering, utføres reaksjonen hensiktsmessig i nærvær av alkalier så som NaH, NaNH2, kalium-tert.butylat eller natrium-dispersjon, og når det gjelder acylering, hensiktsmessig i nærvær av et syrebindende middel så som alkalikarbonat eller tertiært amin. Slike forbindelser med den generelle formel I hvor betyr resten
kan også fremstilles som følger:
i) Omsetning av diaminer med den generelle formel
hvor R, R2» R3 og Rg, A og m har de ovenfor angitte betydninger,
med reaktive karbonsyrederivater så som fosgen, N,N-karbonyl-diimidazol, klorkarbonsyreestere, karbonsyreestere eller metall-cyanater i nærvær av syrer. Intermediært dannede mellomprodukter så som karbamater, urinstoffer og karbaminsyreklorider kan eventuelt isoleres og derefter underkastes ringslutning.
Slike forbindelser med den generelle formel I hvor Ro, betyr et hydrogenatom, kan dessuten fremstilles som følger:
k) Reduksjon av forbindelser med den generelle formel
hvor R, R^, R2, A og m har de ovenfor angitte betydninger, og Hal betyr et klor-, brom- eller jodatom, med katalytisk dannet hydrogen.
Utgangsforbindelsene for fremgangsmåtealternativene a) til k) er til dels tidligere kjent, og kan tildels fremstilles ved i og for seg kjente metoder.
Forbindelsene med den generelle formel II kan erholdes ved at nitroforbindelser med den generelle formel
hvor R^, A, X og m har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med piperaziner med den generelle formel IV. Derefter reduseres nitrogruppen katalytisk til en aminogruppe. De således erholdte forbindelser med den generelle formel
hvor R, R^, A og m har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med f.eks. co-kloracylklorider, 3-klorpropylisocyanat eller co-isocyanatoalkankarboksylsyreestere til forbindelser med den
generelle formel II og Ila (R- = H).
Mellomprodukter med formel III får man ved omsetning av eddiksyre-4-amino-fenetylester med w-kloracylklorider, 3-klor-propylisdcyanater eller w-isocyanatoalkankarboksylsyreestere til forbindelser med formelen: eller
hvor R2, Rj, Rg, X, A, B, m, n og p har de ovenfor angitte betydninger.
Disse forbindelser ringsluttes derefter til forbindelser med formel III.
Forbindelser med formel V erholdes ved reduksjon av forbindelser med formelen
hvor R2» Rg/ A og m har de ovenfor angitte betydninger. Reduksjonen foretas fortrinnsvis med katalytisk dannet hydrogen. Man får de tilsvarende aminoforbindelser som derefter omsettes med to-kloracylklorider, 3-klorpropylisocyanat eller co-isocyanatoalkankarboksylsyreestere. Ringslutningen gir derefter forbindelser med formel V.
Forbindelser med formel VI erholdes ved omsetning av aminoketoner med formelen: hvor R2 og m har de ovenfor angitte betydninger, med u-klcr-propylisocyanat eller co-isocyanatoalkankarboksylsyreestere og påfølgende ringslutning til forbindelser med den generelle formel
hvor R^, R^ og m har de ovenfor angitte betydninger.
Disse bromeres derefter til de tilsvarende a-bromketoner, og sistnevnte omsettes med aminer med den generelle formel IV
til forbindelsene med den generelle formel VI.
Oksiranene med formel VII fremstilles ved omsetning av
det tilsvarende substituerte benzyloksyanilin med w-kloracyl-klorid, 3-klorpropylisocyanat eller <o-isocyanatoalkankarboksylsyre-ester og derefter ringslutning til forbindelsene med formelen
hvor R^ og R^ har de ovenfor angitte betydninger. Ved katalytisk debenzylering og omsetning med oksiraner med formelen:
hvor X og m har de ovenfor angitte betydninger, får man forbindelsene med formel VII.
Utgangsmaterialet med den generelle formel VIII erholdes på samme måte som mellomproduktet ved fremgangsmåte e).
Forbindelser med den generelle formel X kan fremstilles som beskrevet under a).
Forbindelser med den generelle formel XII erholdes som ved fremgangsmåtene d) og e).
Forbindelser med formel XIV erholdes ved at de i henhold til fremgangsmåte a) dannede aminoforbindelser omsettes med akrylnitril, og de erholdte produkter reduseres til forbindelsene med den generelle formel XIV.
For å fremstille forbindelsene med den generelle formel XV omsettes de i henhold til fremgangsmåtene d) eller e) dannede alkoholer med fosforpentaklorid eller tionylklorid.
Hvis enten R, er forskjellig fra hydrogen eller C H„
6 j v jr m 2m
er forgrenet, inneholder forbindelsene med den generelle formel I et asymmetrisk karbonatom og kan derfor forekomme i form av racemater eller optisk aktive antipoder. De optisk aktive forbindelser kan erholdes ved at man enten går ut fra optisk aktive utgangsmaterialer eller ved at de erholdte racemater overføres ved hjelp av optisk aktive hjélpesyrer, f.eks. dibenzoyl-D-vinsyre,
.. di-p-toluyl-D-vinsyre eller D-3-bromkamfer-8-sulfonsyre, til
de diastereomere salter og skiller disse ved fraksjonert ut-felling eller fraksjonert krystallisasjon. Hvis både R^ er forskjellig fra hydrogen og CmH2m er forgrenet, opptrer dessuten treo- og erytro-former.
De fremstilte forbindelser kan på vanlig måte, f.eks.
ved omsetning med egnede syrer, overføres til sine fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter. Egnede syrer for dette formål er f.eks. saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, metansulfonsyre, ravsyre eller vinsyre.
Forbindelsene med den generelle formel I og deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter har verdifulle terapeutiske, særlig sentraldepressive egenskaper, ved meget lav toksisitet, og er derfor egnet for anvendelse som sedativer, neuroleptica eller beroligende midler for mennesker. Deres adrenolytiske egenskaper synes å gjøre dem egnet for anvendelse som blodtrykksenkende og bronkospasmolytiske midler. Det er også verdt å nevne deres antiflogistiske, analgetiske og antihistamin- og anticholesterin-virkning. Med hensyn til sentraldepressiv virkning har de overraskende vist seg å være vesentlig bedre enn lignende forbindelser som er kjent fra DAS 1 189 553.
Forbindelser (resp. deres syreaddisjonssalter) som har vist seg særlig verdifulle, er de hvor R betyr en o- eller m-tclylgruppe, som f.eks. 1-[4-(l-heksahydropyrimidin-2-on-yl)-fenetyl]-4-(m-tolyl)-piperazin, l-[4- (l-pyrrolidin-2-on-yl)-fenetyl]-4-(2,3-xylyl)-piperazin, l-[4- (l-piperidin-2-on-yl)-fenetyl]-4-(o-tolyl)-piperazin, 1-[4-(2-isotiazolidin-l,1-dioksyd-yl)-fenetyl]-4-(2,3-xylyl)-piperazin og l-[4- (2-tetra-• hydro-1,2-tiazin-l,1-dioksyd-yl)-fenetyl]-4-(o-tolyl)-piperazin. Andre verdifulle forbindelser er slike forbindelser med formel I hvor R1 betyr en l-imidazolidin-2 , 5-dionylrest, ;50P. f.eks. l-[4-(l-imidazolidin-2,5-dion-yl)-fenetyl]-4-(Ø-indanyl)-piperazin, l-[4-(l-imidazolidin-2,5-dion-yl)-fenetyl]-4-fenylpiperazin og l-[4-(l-imidazolidin-2,5-dion-yl)-fenetyl]-4-(2-klorfenyl)-piperazin resp. de fysiologisk forlikelige syre-addis jonssalter av disse forbindelser. Forbindelsen l-[4-(2-isotiazolidin-l,l-dioksyd-yl)-fenetyl]-4-(2-pyridyl)-piperazin resp. syreaddisjonssaltene derav har også vist seg å være verdifull.
Forbindelsene anvendes hensiktsmessig oralt i doser
på 1-100 mg, fortrinnsvis 5-50 mg.
De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere.
Eksempel 1
(for fremgangsmåte a)
7,73 g (25 irutiol) 1-(p-arånofenetyl)-4-(2,3-xylyl)-piperazin oppløses i 80 ml acetonitril. Til denne blanding settes 6,9 g (50 mmol) kaliumkarbonat og under omrøring dråpevis 4,18 g 30 mmol) 4-klorsmørsyreklorid. Man lar det hele reagere i ytterligere 2 timer, avkjøler og avsuger. Kan får i 6 3%ig utbytte 4-klorbutyranilid med sm.p. 136°C.
6,5 g (16,8 mmol) av denne forbindelse kokes sammen med 1,05 g (18 millimol) aetzkali i 30 ml alkohol i 1 time under tilbakeløpskjøling. Mai i avkjøler, avsuger og spyler med kaldt vann. Det tørrede residuum (sm.p. 158-160°C oppløses i alkohol,
og ved tilsetning av metansulfonsyre får man metansulfonatet av l-[4 - (l-pyrrolidon-2-on-yl)-fenetyl]-4-(2,3-xylyl)-piperazin,
sm.p. = 222°C.
Eksempel 2
(for fremgangsmåte a)
11,3 g (38,5 mmol) 1- (p-aminofenetyl)-4-(m-tolyl)-piperazin, 4,6 g (38,5 mmol) 3-klorpropylisocyanat og 120 ml toluen blandes under svak rysting. Man lar det hele reagere videre i 2 timer og avsuger. 3-klorpropylurinstoff, som dannes i 90%ig utbytte, (sm.p. = 168°C) oppløses i alkohol og kokes sammen med molare mengder aetzkali i 15 minutter under tilbakeløpskjøling. Man avkjøler og avsuger, spyler med vann og tørrer. Basen (sm.p. 213°C) l-[4-(l-heksahydropyrimidin-2-on-yl)-fenetylJ-4-(m-tolyl)-piperazin omsettes i alkohol til metansulfonatet (sm.p. 251-252°C).
Eksempel 3
(for fremgangsmåte a)
8,0 g (25 mmol) 1-p-aminofenetyl)-4-(p-indanyl)-piperazin oppløses i 80 ml toluen og tilsettes 2,88 g (25 mmol) isocyanatoeddiksyremetylester. Man lar det hele reagere videre i 2 timer, avsuger og tørrer. 10 g av det erholdte omsetningsprodukt med sm.p. 188°C oppvarmes sammen med 25 ml halvkonsentrert saltsyre under om-røring på kokende vannbad. Derefter avkjøler man, avsuger, suspenderer i vann og fremstiller ved tilsetning av ammoniakk den frie base (sm.p. 214°C). Man oppløser den i varm alkohol og tilsetter den beregnede mengde metansulfonsyre. Ved avkjøling får man metansulfonatet av 1-[4-(l-imidazolidin-2,5-dion-yl)-fenetyl]-4-(B-indanyl)-piperazin med smeltepunkt 308-3lO°C.
Eksempel 4
(for fremgangsmåte a)
7,05 g (25 mmol) 1-(p-aminofenetyl)-4-(2-pyridyl)-piperazin oppløses i 100 ml acetonitril. Man tilsetter først 6,9 g (50 mmol) kaliumkarbonat og derefter under omrøring 5,4 g (30 mmol) 3-klorpropansulfoklorid. Man lar det hele stå i 2 timer ved romtemperatur, oppvarmer kort til kokning, avkjøler, tilsetter 200 ml vann og ekstraherer med etylacetat.
Den organiske fase tørres med Na2S0^, og oppløsningsmidlet avdestilleres i vakuum. Residuet (9 g) oppløses i 90 ml alkohol og kokes efter tilsetning av mclare mengder aetzkali i 2 timer under tilbakeløpskjøling. Man avkjøler og avsuger. Det tørrede l-[4-(2-isotiazolidin-l,1-dioksyd-yl)-fenetyl]-4-(2-pyridyl)-
piperazin med smeltepunkt 133-134°C oppløses i alkohol og om-
settes med den beregnede mengde metansulfonsyre til metan-
sulfonatet (sm.p. 213-214°C).
Eksempel 5
(for fremgangsmåte a)
7,37 g (25 mmol) 1-(p-aminofenetyl)-4-(o-tolyl)-piperazin,
6,9 g (50 mmol) kaliumkarbonat, 4,64 g (30 mmol) 5-klor-valeriansyreklorid i 75 ml acetonitril omsettes som beskrevet i eksempel 1. Over 5-klorvalerylanilidderivåtet (sm.p. 109-110°C)
får man efter ringslutning l-[4-(l-piperidin-2-on-yl)-fenetyl]-4-(o-tolyl)-piperazin med sm.p. 115-117°C. Kydrokloridet har et smeltepunkt på 308°C.
Eksempel 6
(fremgangsmåte a)
Ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3 får roan,
ved å gå ut fra 1-(p-amino-fenetyl)-4-(a-naftyl)-piperazin og 2-isocyanatopropionsyremetylester, l-{4-[1-(4-metyl)-imidazolidin-2,5-dion-yl]-fenetyl}-4-(a-naftyl)-piperazin som hydroklorid med smeltepunkt 315°C.
Eksempel 7
(fremgangsmåte a)
Ved den i eksempel 3 beskrevne fremgangsmåte fremstilles l-{4-[l-(4,4-dimetyl)-imidazolidin-2,5-dion-yl]-a-metyl-fenetyl}-4-(p-klorfenyl)-piperazin-hydroklorid med smeltepunkt 316-318°C, under anvendelse av 1-(p-amino-a-metyl-fenetyl)-4-(p-klorfenyl)-piperazin og 2-isocyanato-2-metyl-propionsyre-metylester.
Eksempel 8
(fremgangsmåte a)
Analogt med fremgangsmåten i eksempel 4 får man fra 1-(p-amino-fenetyl)-4-(o-tolyl)-piperazin og 4-klorbutansulfon-syreklorid, l-[4-(2-tetrahydro-l,2-tiazin-l,l-dioksyd-yl)-fenetyl]-4-(o-tolyl)-piperazin-hydroklorid med sm.p. 250°C.
Eksempel 9
(fremgangsmåte c)
11,6 g (46 mmol) 4-(2-isotiazolidin-l,1-dioksyd-yl)-fenylaceton, 8,1 g (46 mmol) o-tolylpiperazin i 100 ml metanol hydrogeneres eftsr tilsetning av et gram platina under trykk ved 60°C.
Efter avsluttet ^-opptagelse foretas frafiltrering, og opp-løsningsmidlet avdestilleres i vakuum. Residuet oppløses i litt metanol. Til den derved dannede oppløsning setter man den beregnede mengde 2n HC1, avkjøler og avsuger. Man får l-[4-(2-isotiazolidin-l,1-dioksyd-yl)-a-metyl-fenetyl]-4-(o-tolyl)-piperazin som hydroklorid med et smeltepunkt på 269-272°C.
Eksempel 10
(fremgangsmåte d)
14,0 g (35,7 mmol) 4'-(l-heksahydropyrimidin-2-on-yl)-2-(4-o-tolyl-piperazino)-acetofenon oppløses i 140 ml metanol. Til oppløsningen settes porsjonsvis 2,71 g (71,4 mmol) NaBH^.
Man omrører i 4 timer, gjør oppløsningen sur med iseddik og derefter igjen alkalisk med ammoniakk, avsuger og tørrer. Det som base (sm.p. 234-235°C) dannede l-[4-(1-heksahydropyrimidin-2-on-yl)-p-hydroksy-fenetyl]-4-(o-tolyl)-piperazin suspenderes i acetonitril og omdannes med eterisk saltsyre til hydrokloridet (sm.p. 249°C).
Eksempel 11
(fremgangsmåte a)
a) 7,77 g (25 mmol) l-[2-(4-aminofenoksy)-etyl]-4-(o-tolyl)-piperazin oppløses i 80 ml acetonitril. Til opp-løsningen settes 6,9 g (50 mmol) kaliumkarbonat og 4,18 g (30 mmol) 4-klorsmørsyreklorid ved 20°C. Man lar det hele reagere videre i 2 timer, tilsetter derefter 200 ml vann, avsuger og tørrer. Det dannede 4-klorbutyranilid-derivat har et smeltepunkt på 136°C. 9,5 g (22,85 mmol) av disse forbindelser oppløses i 45 ml alkohol, molare mengder aetxkali tilsettes, og det hele kokes i 2 timer under tilbakeløpskjøling. Efter avsluttet reaksjon foretas avkjøling, utfelt kaliumklorid avsuges og oppløsningsmidlet avdestilleres i vakuum. Residuet oppløses i litt metanol og tilsettes 2n HCl til sur reaksjon. Man fortynner med vann og avsuger det utfelte l-[4-(l-pyrrolidin-2-on-yl)-fenoksyetyl]-4-(o-tolyl)-piperazin-hydroklorid og omkrystalliserer fra alkohol.
(fremgangsmåte f)
b) 4-benzyloksyanilin omsettes med 4-klorsmørsyreklorid, HCl elimineres og derefter debenzyleres katalytisk for å gi
4-(l-pyrrolidin-2-on-yl)-fenol. 8,85 g (50 mmol) av denne forbindelse kokes i 100 ml acetonitril sammen med 13,8 g kalium-
karbonat og 11,9 g (50 mmol) 1-[2-kloretyl]-4-o-tolyl-piperazin og 8,8 g (50 mmol) o-tolylpiperazin i 3 timer under tilbakeløps-kjøling. Man avkjøler, avsuger og avdestillerer oppløsningsmidlet i vakuum. Residuet oppløses i litt metanol og tilsettes fortynnet saltsyre til sur reaksjon. Efter tilsetning av vann ut-felles l-[4- (l-pyrrolidin-2-on-yl)-fenoksyetyl]-4-(o-tolyl)-piperazin som hydroklorid. Forbindelsen omkrystallisert fra alkohol smelter ved 242°C.
' Eksempel 12
(fremgangsmåte g)
7,3 g (19,3 mmol) 1-[4-(l-imidazolidin-2,5-dion-yl)-fenetyl]-4-(o-tolyl)-piperazin (sm.p. 174-175°C oppvarmes sammen med 15 ml eddiksyreanhydrid i lh time til 120-120°C. Derefter helles blandingen i vann og gjøres svakt alkalisk med pottaske. Det langsomt krystalliserende 1-[4- (3-acetyl-l-iir.idazolicin-2,5-dicn-yl)-fenetyl]-4-(o-tolyl)-piperazin (sm.p. 148-149°C) avsuges og omkrystalliseres fra alkohol. Metansulfonatet med sm.p. 201-202°C får man ved at man oppløser basen i alkohol og tilsetter den beregnede mengde metansulfonsyre.
Eksempel 13
(fremgangsmåte h)
10,3 g (24 mmol) 1-[4-(2-isotiazolidin-l,1-dioksyd-yl)-p-hydroksy-fenetyl]-4-(2,4-xylyl)-piperazin (sm.<p.> 177°C) oppvarmes under omrøring med 50 ml smørsyreanhydrid i 1 time til 140-150°C. Den klare, brune oppløsning inndampes til tørrhet i vakuum.
Det delvis krystallinske residuum omrøres med alkohol, avsuges og tørres. l-[4-(2-isotiazolidin-l,1-dioksyd-yl)fenyl]-2-[4-(2,4-xylyl)-piperazino]-smørsyreetylesteren (sm.p. 160°C) suspenderes varm i alkohol, tilsettes den beregnede mengde metansulfonsyre, hvorved det dannes en klar oppløsning, og denne av-kjøles og avsuges. Metansulfonatet smelter ved 195<C>C.
Eksempel 14
(fremgangsmåte k)
7,9 g (20 mmol) l-[4-(l-heksahydropyrimidin-2-on-yl)-p-hydroksy-fenetyl]-4- (o-tolyl)-piperazin (sm.p. 234-235°C) opp-løses i 100 ml acetonitril. Under omrøring og avkjøling tilsetter man 8,34 g (40 mmol) fosforpentaklorid. Han får med godt utbytte l-[4-(l-heksahydropyrimidin-2-on-yl)-p-klor-fenetyl]-4-(o-tolyl)-piperazin som dihydroklorid. Dette oppløses i 100 ml
metanol, og efter tilsetning av 10 g dimetylanilin og en liten mengde Raney-nikkel foretas hydrogenering under normaltrykk. Efter den vanlige opparbeidelse får man l-[4-(1-heksahydro-pyrimidin-2-on-yl)-fenetyl]-4-(o-tolyl)-piperazin med smeltepunkt 127-128°C.
Eksempel 15
(fremgangsmåte b)
a) 17,9 g (0/1 mol) eddiksyre-4-aminofenetylester opp-løses i 180 ml acetonitril, og til oppløsningen settes 27,6 g
(0,2 mol) pottaske og derefter dråpevis under omrøring 17,0 g (0,12 mol) 4-klorsmørsyreklorid. Man omrører i 2 timer ved romtemperatur, oppvarmer til 50°C og avsuger fra de uorganiske salter. Oppløsningsmidlet avdestilleres i vakuum, og residuet omkrystalliseres fra 1-propanol. Utbytte 14,8 g = 52,2% av det teoretiske, sm.p. 83°C.
b) 28,4 g (0,1 mol eddiksyre-4-(4-klorbutyramido)-fenetylester oppløses i 200 ml metanol. Efter tilsetning av
13,4 g (0,24 mol) kaliumhydroksyd, oppløst i 100 ml vann, kokes i 1 time under tilbakeløpskjøling. Derefter avdestilleres opp-løsningsmidlet i vakuum, residuet opptas i CE^C^, rystes en gang med vann, tørres over Na2S0^ og oppløsningsmidlet avdestilleres i vakuum. Residuet omkrystalliseres fra i-propanol. Utbytte: 12,4 g = 60,5% av det teoretiske, sm.p. 96°C.
c) 10,25 g (0,05 mol) 4-(l-pyrrolidin-2-on-yl)-fenetyl-alkohol oppløses i 50 ml tørr pyridin. Under omrøring tilsettes
6,9 g (0,06 mol) metansulfonsyreklorid ved 15-20°C. Man lar det hele reagere videre i 2 timer ved romtemperatur, heller blandingen i isvann og avsuger. Det krystallinske residuum omkrystalliseres fra metanol. Utbytte 6,5 g = 46% av det teoretiske, sm.p. 94°C.
d) 5,66 g (20 mmol) 4-(l-pyrrolidim-2-on-yl)-fenetyl-alkohol-metansulfonester kokes sammen med 3,93 g (20 mmol)
o-klorfenylpiperazin og 5,5 g (40 mmol) pottaske i 50 ml acetonitril i 5 timer under tilbakeløpskjøling. Man avsuger i varm tilstand de uorganiske salter og avkjøler med is-koksalt. Det utfelte l-[4-(l-pyrrolidin-2-on-yl)-fenetyl]-4-(2-klorfenyl)-piperazin (sm.p. 132°C) avsuges og tørres. Derefter oppløses det i varm alkohol og tilsettes den beregnede mengde metansulfonsyre. Efter avkjøling, avsugning og tørring får man 6,6 g = 68,8% av den-teoretiske mengde metansulfonat med sm.p. 201°C.
Eksempel 16
(fremgangsmåte i)
a) 29,5 g (0,1 mol) l-[3-(4-aminofenyl)-propyl]-4-fenylpiperazin (sm.p. 102°C) kokes sammen med 5,8 g (0,11 mol)
akrylnitril og 20 ml iseddik i 20 timer under tilbakeløpskjøling. Derefter fjernes oppløsningsmidlet i vakuum, og residuet omkrystalliseres fra fortynnet metanol.
Utbytte 28,3 g = 81,3% av det teoretiske, sm.p. 141-143°C.
b) 20,9 g (0,06 mol) l-[3-(4-3-cyanetylaminofenyl)-propyl]-4-fenyl-piperazin hydrogeneres til diaminet i metanol
1 nærvær av Pt02 som katalysator.
Utbytte: 19,5 g = 92,2% av det teoretiske, sm.p. 138-139°C.
c) 17,6 g (0,05 mol) l-[3(4-Y-aminopropylaminofenyl)-propyl]-4-fenyl-piperazin oppløses i 200 ml absolutt benzen.
Til oppløsningen setter man en oppløsning av 8,9 g (0,055 mol) N,N'-karbonyldiimidazol i 50 ml absolutt benzen. Man lar det hele stå over natten ved romtemperatur, koker derefter i ytterligere 2 timer under tilbakeløpskjøling og avdestillerer oppløsnings-midlet i vakuum. Residuet omkrystalliseres to ganger fra iso-propanol. Det dannede l-{3-[4-(l-heksahydropyrimidyl-2-on-yl)-fenyl]-prcpyl}-4-fenyl-piperazin smelter ved 120-122°C.
Eksempel 17
(fremgangsmåte e)
17.7 g (0,1 mol) l-[4-hydroksyfenyl]-pyrroliuin-on-2
(se eksempel på fremgangsmåte f) oppløses i 200 ml 0,05n kalilut. Under omrøring og avkjøling med isvann tilsetter man cråpevis
10,2 g (0,11 mol) epiklorhydrin. Derefter lar man det hele reagere videre i 20 timer ved romtemperatur, oppvarmer i 30 minutter til 50°C, avkjøler og ekstraherer med kloroform. Den organiske fase behandles mad ln kalilut, tørres med natriumsulfat, og oppløsningsmidlet avdestilleres. Residuet omkrystalliseres fra fortynnet metanol. Utbytte: 14,8 g = 6 3,5% av det teoretiske. Smeltepunkt: 164-165°C.
11.8 g (0,05 mol) 3-[4-(pyrrolidin-2-on-yl)-fenoksy]-propylencksyd og 8,1 g (0,05 mol) fenylpiperazin kokes i ICO ml acetonitril i 6 timer under tilbakeløpskjøling. Derefter avdestilleres oppløsningsmidlet, den beregnede mengde alkoholisk saltsyre tilsettes, og efter ytterligere tilsetning av alkohol foretas omkrystallisering. Man f-Er hydroklcridet av l-{ 2-hydroksy-3-[4-pyrrolidin-2-on-yl)-fenoksy]-propyl}-4-fenyl-piperazin
(sm.p.: 210-212°C) x et utbytte på 45,0% av det teoretiske.
I henhold til de ovenfor beskrevne fremgangsmåter fremstilles videre de følgende forbindelser: dessuten
Sm.p. = 242°C (hydrokloridet)

Claims (3)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av racemiske eller optisk aktive, terapeutisk aktive arylpiperaziner med den generelle formel: hvor R betyr en fenylgruppe som eventuelt er substituert med én eller to alkyl-, alkoksy- eller alkyltiogrupper med 1 til 4 karbonatomer, klor- eller trifluormetylgrupper, eller en naftyl-, tetrahydronaftyl-, indanyl-, pyridyl-, isokinolyl- eller tiazolylrest, R^ betyr en rest med delformelen hvor B er en eller gruppe og n et av de hele tall 2 eller 3, eller hvor Q betyr et dobbeltbundet oksygenatom eller to enkeltbundne hydrogenatomer, R^ betyr hydrogen eller en alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, R^ og , som er like eller forskjellige, betyr hydrogen eller en alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, og p betyr et av tallene 0 eller 1, idet p betyr 1 når Q betyr 2 enkeltbundne hydrogenatomer, IL, betyr hydrogen, en alkyl- eller alkoksygruppe med 1 til 4 karbonatomer eller et halogenatom, A betyr en direkte binding eller en -OC^-gruppe, Rg betyr hydrogen, en hydroksyl- eller en alkyloksy- eller alkanoyloksygruppe med 1 til 4 karbonatomer, og m betyr et helt tall fra 0 til 5 (idet m > 0 når Rg betyr en OH-gruppe) og de fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at a) forbindelser med den generelle formel eller hvor R, R2, R^, Rg, A, B, m, n og p har de ovenfor angitte betydninger, og X betyr en lett anionisk avspaltbar rest, ringsluttes under avspaltning av H-X, eller b) forbindelser med den generelle formel hvor R,, R», R-, A og m har de ovenfor angitte betydninger, i z o omsettes med forbindelser med den generelle formel hvor R har den ovenfor angitte betydning, eller c) forbindelser med den generelle formel hvor R^, R2» Rg» A og m har de ovenfor angitte betydninger, amineres reduktivt med aminer med den generelle formel IV og hydrogen eller hydrogen-avgivende forbindelser, eller d) forbindelser med den generelle formel hvor R, R^, R2» A og m har de ovenfor angitte betydninger, reduseres, eller e) oksiraner med den generelle formel hvor R^, R2 og m har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med aminer med den generelle formel IV, eller f) forbindelser med den generelle formel hvor R^ og i<2 har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med forbindelser med den generelle formel hvor R og Rg, X og m har de ovenfor angitte betydninger, eller g) forbindelser med den generelle formel hvor R, R2» R4 til Rg, A, Q og m har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med forbindelser med den generelle formel hvor Rj har de ovenfor angitte betydninger bortsett fra hydrogen, og Y betyr en lett anionisk avspaltbar rest, eller h) forbindelser med den 'generelle formel hvor R, R^, R2# A og m har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med forbindelser med den generelle formel hvor R6,' betyr alkyl eller acyl med 1 til 4 karbonatomer, og Y har de ovenfor angitte betydninger, eller i) forbindelser med den generelle formel hvor R, R2, Rg/ Rg, A og m har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med reaktive karbonsyrederivater, eller k) forbindelser med den generelle formel hvor R, R^, , A og m har de ovenfor angitte betydninger, og Hal betyr et klor-, brom- eller jodatom, reduseres, og de erholdte forbindelser overføres eventuelt ved omsetning med egnede syrer til de fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, a-c og k, for fremstilling av 1-[4-(l-pyrrolidin-2-on-yl)-fenetyl]-4-(2,3-xylyl)-piperazin, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R er 2,3-xylyl, R^ er eller omdannes til l-pyrrolidin-2-on-yl, R^ og Rg er hydrogen, A er en direkte binding og m er 1.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, a-c, i og k, for fremstilling av 1-[4-(l-imidazolidin-2,5-dion-yl)-fenetyl]-4-fenylpiperazin, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R er fenyl, R^ er eller omdannes til l-imidazolidin-2,5-dion-yl, R2 og Rg er hydrogen, A er en direkte binding og m er 1.
NO4936/73A 1972-12-23 1973-12-21 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive arylpiperaziner NO140381C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2263211A DE2263211A1 (de) 1972-12-23 1972-12-23 Neue arylpiperazine und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO140381B true NO140381B (no) 1979-05-14
NO140381C NO140381C (no) 1979-08-22

Family

ID=5865328

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO4936/73A NO140381C (no) 1972-12-23 1973-12-21 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive arylpiperaziner

Country Status (15)

Country Link
US (1) US3941789A (no)
JP (4) JPS4994688A (no)
AT (1) AT338271B (no)
BE (1) BE809041A (no)
CH (10) CH605872A5 (no)
DE (1) DE2263211A1 (no)
ES (10) ES421751A1 (no)
FI (1) FI59990C (no)
FR (1) FR2211252B1 (no)
GB (1) GB1456253A (no)
IE (1) IE38679B1 (no)
LU (1) LU69064A1 (no)
NL (1) NL7317469A (no)
NO (1) NO140381C (no)
SE (1) SE417516B (no)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4075208A (en) * 1972-08-24 1978-02-21 Ciba-Geigy Corporation 1-Substituted-4-(2-oxo-hexahydro-1-pyrimidinyl)-piperidine
US4100282A (en) * 1972-12-23 1978-07-11 Boehringer Ingelheim Gmbh N-Aryl-N'-(phenyl- or phenoxy-alkyl)-piperazines and salts thereof
US4038279A (en) * 1972-12-23 1977-07-26 Boehringer Ingelheim Gmbh N-aryl-n'-(phenyl-or phenoxy-alkyl)-piperazines and salts thereof
US4440774A (en) * 1975-03-03 1984-04-03 Merck & Co., Inc. 3-Amino-2-hydroxypropoxyaryl imidazole derivatives
GB1518559A (en) * 1976-04-12 1978-07-19 Science Union & Cie Naphthyl derivatives processes for their preparation an pharmaceutical compositions containing them
US4052399A (en) * 1976-09-13 1977-10-04 Morton-Norwich Products, Inc. 1-[2-(Hexahydro-1H-azepino)ethyl]-2(1H)pyrimidone dihydrochloride
US4052400A (en) * 1976-10-29 1977-10-04 Morton-Norwich Products, Inc. Hypertensive 1-substituted 2(1h)-pyrimidones
DE2960178D1 (en) * 1978-06-06 1981-04-09 Hoechst Ag New substituted phenylpiperazine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for their preparation
DE2834114A1 (de) * 1978-08-01 1980-02-14 Schering Ag Polyalkoxyphenylpyrrolidone iii, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE3005287A1 (de) * 1980-02-13 1981-08-20 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Phenylpiperazinderivate von 1,3,4-oxadiazolylphenolen, ihre herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel
DE3101456A1 (de) 1981-01-19 1982-09-02 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Phenylpiperazinyl-propanole von hetarylphenolen, ihre herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel
DE3101502A1 (de) * 1981-01-19 1982-08-26 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Phenylpiperazinderivate von hetarylphenolen und hetarylanilinen, ihre hersttellung und diese enthaltendetherapeutische mittel
CH653021A5 (fr) * 1981-04-24 1985-12-13 Delalande Sa Derives piperidino, piperazino et homopiperazino, n-substitues par un groupe heterocyclique aromatique, leur procede de preparation et composition therapeutique les contenant.
US4367335A (en) * 1981-08-03 1983-01-04 Mead Johnson & Company Thiazolidinylalkylene piperazine derivatives
US4450272A (en) * 1982-05-06 1984-05-22 American Cyanamid Company Antiatherosclerotic 1-piperazine-thicarboxamides
US4452798A (en) * 1982-06-22 1984-06-05 Warner-Lambert Company 1-Substituted phenyl-4-alkyl hydantoin piperazine compounds as antihypertensive agents
EP0138754B1 (de) * 1983-08-15 1988-05-25 Ciba-Geigy Ag Photohärtbare Gemische
US4593039A (en) * 1984-04-02 1986-06-03 Merck & Co., Inc. 1-aryloxy-3-(substituted aminoalkylamino)-2-propanols
US4539318A (en) * 1984-06-04 1985-09-03 Merck & Co., Inc. Tertiary aminohydroxypropoxy substituted thiadiazoles, pharmaceutical compositions and use
US4616017A (en) * 1984-06-04 1986-10-07 Merck & Co., Inc. Aminohydroxypropoxy substituted aryl compounds
DE3424685A1 (de) * 1984-07-05 1986-02-06 Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg Neue substituierte phenylpiperazinyl-propanole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie diese verbindungen enthaltende zubereitungen
GB8603120D0 (en) * 1986-02-07 1986-03-12 Pfizer Ltd Anti-dysrhythmia agents
US4732895A (en) * 1986-05-02 1988-03-22 American Cyanamid Company α-[5-methyl-2-(pyridinyl)-1H-imidazol-4-yl]substituted-1-piperazineethanols useful for treating hypertension
EP0288575A4 (en) * 1986-10-27 1990-10-10 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Piperazine compounds and their medicinal use
DE3803860A1 (de) * 1988-02-09 1989-08-17 Basf Ag N,n'-disubstituierte piperazine
US5364849A (en) * 1989-04-22 1994-11-15 John Wyeth & Brother, Limited 1-[3 or 4-[1-[4-piperazinyl]]-2 arylpropionyl or butryl]-heterocyclic derivatives
US5382583A (en) * 1989-04-22 1995-01-17 John Wyeth & Brother, Limited Piperazine derivatives
US5166148A (en) * 1990-07-09 1992-11-24 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company 2-amino-1,4-dihydropyridine derivatives with calcium agonist and alpha1 -antagonist activity
SK283420B6 (sk) * 1992-05-08 2003-07-01 Pharmacia & Upjohn Company Antimikrobiálne oxazolidinóny obsahujúce substituované diazínové skupiny
DK148392D0 (da) * 1992-12-09 1992-12-09 Lundbeck & Co As H Heterocykliske forbindelser
WO1994018172A1 (fr) * 1993-02-01 1994-08-18 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Compose d'imidazolylbenzene et son utilisation comme medicament
IL114027A (en) 1994-06-08 1999-11-30 Lundbeck & Co As H 4-Phenyl piperazine (piperidine or tetrahydropyridine) derivatives serotinin 5-HT1A and dopamin D2 receptor ligand pharmaceutical compositions containing them
WO1996014297A1 (en) * 1994-11-04 1996-05-17 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Novel lactam derivatives
ES2271967T3 (es) * 1996-03-29 2007-04-16 Duphar International Research B.V Compuestos de piperazina y piperidina.
JP4349320B2 (ja) 2005-05-12 2009-10-21 パナソニック株式会社 マニピュレータ型ロボット
US7943605B2 (en) 2005-10-27 2011-05-17 Ucb Pharma S.A. Compounds comprising a lactam or a lactam derivative moiety, processes for making them, and their uses
US10126380B2 (en) * 2015-06-15 2018-11-13 Norell, Inc. Closure and system for NMR sample containers with a secondary locking seal
CN114634479B (zh) * 2020-12-16 2025-02-07 北京盈科瑞创新药物研究有限公司 一种派嗪衍生物、其制备方法及应用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL274491A (no) * 1961-02-08
US3562277A (en) * 1967-09-06 1971-02-09 Shulton Inc Ketonic derivatives of phenyl piperazines
BE788280A (fr) * 1971-09-04 1973-02-28 Pfizer Nouvelles 1-(3-trifluoro-methyl-phenyl)-4-((amido cyclique)- alkyl) piperazines et composition pharmaceutique les contenant

Also Published As

Publication number Publication date
FI59990C (fi) 1981-11-10
FI59990B (fi) 1981-07-31
NO140381C (no) 1979-08-22
ES444738A1 (es) 1977-05-16
CH616670A5 (no) 1980-04-15
CH616677A5 (no) 1980-04-15
FR2211252A1 (no) 1974-07-19
CH616676A5 (no) 1980-04-15
ES444736A1 (es) 1977-05-16
AU6397773A (en) 1975-07-03
LU69064A1 (no) 1975-08-20
CH616674A5 (no) 1980-04-15
GB1456253A (en) 1976-11-24
BE809041A (fr) 1974-06-21
DE2263211A1 (de) 1974-07-04
IE38679L (en) 1974-06-23
ES444735A1 (es) 1977-05-16
ES444732A1 (es) 1977-05-16
ATA1072773A (de) 1976-12-15
ES444734A1 (es) 1977-05-16
JPS4994688A (no) 1974-09-09
JPS5976067A (ja) 1984-04-28
US3941789A (en) 1976-03-02
CH605872A5 (no) 1978-10-13
NL7317469A (no) 1974-06-25
JPS5976074A (ja) 1984-04-28
ES421751A1 (es) 1976-12-16
IE38679B1 (en) 1978-05-10
JPS5976070A (ja) 1984-04-28
ES444737A1 (es) 1977-05-16
CH616668A5 (no) 1980-04-15
CH616669A5 (no) 1980-04-15
ES444730A1 (es) 1977-05-16
ES444731A1 (es) 1977-05-16
SE417516B (sv) 1981-03-23
CH616675A5 (no) 1980-04-15
CH616667A5 (no) 1980-04-15
FR2211252B1 (no) 1977-01-28
AT338271B (de) 1977-08-10
ES444733A1 (es) 1977-05-16
CH616673A5 (no) 1980-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO140381B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive arylpiperaziner
US4959366A (en) Anti-arrhythmic agents
US5789412A (en) Piperazides derived from arylpiperazine, processes for their preparation, their use as medicaments and pharmaceutical compositions comprising them
JP4021477B2 (ja) ５−ｈｔ４拮抗作用を有するジ−置換１，４−ピペリジンエステル類及びアミド類
US4562201A (en) Aminomethyl benzanilides
FR2744449A1 (fr) Nouvelles piperazines aromatiques derivees de cycloazanes substitues, ainsi que leur procede de preparation, les compositions pharmaceutiques et leur utilisation comme medicaments
EP0883613A1 (en) Sulfonamide derivatives as 5ht7 receptor antagonists
US8785474B2 (en) Vanilloid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, process for making them, and use thereof to treat pain and other conditions
FR2744448A1 (fr) Nouvelles piperidines derivees d&#39;aryl piperazine, ainsi que leur procede de preparation, les compositions pharmaceutiques et leur utilisation comme medicaments
NO152005B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive karboksylsyrederivater
FI60559C (fi) Foerfarande foer framstaellning av ny-(tertiaer amino)-orto-aminobutyrofenonfoereningar
US4018824A (en) 1-Aryloxy-3-aminopropane derivatives
WO1998031669A1 (fr) Nouvelles arylpiperazines derivees de piperidine comme medicaments antidepresseurs
DD149069A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer piperidinopropylerivate
US4147869A (en) 3,4-Dihydrocarbostyril derivatives and process for preparing the same
SK138993A3 (en) Amidoalkyl - and imidoalkylpiperazines
US5166156A (en) Naphthyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands
US4088764A (en) Pharmaceutically active derivatives of 1-phenoxy-3-amino-propan-2-ol
US20050049239A1 (en) Aryl piperidine amides
CA2424979A1 (en) 2,2-diphenylbutanamide derivatives and medicines containing the same
GB2136804A (en) Benzoquinolizines
US3933836A (en) Pyridinylidene guanidines
NO136841B (no) Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive fenylimidazolidinoner.
FI85139B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara indolkarboxamidderivat samt deras salter.
US5166157A (en) Naphthyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands