DD210904A5 - Verfahren zur herstellung von pyrimidinonen - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Pyrimidinonen fuer die Anwendung als Arzneimittel. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von Verbindungen mit blutdrucksenkender, antiarrhythmischer und beta-Rezeptoren-blockierender Wirkung. Erfindungsgemaess werden Pyrimidinone der allgemeinen Formel I hergestellt, in der beispielsweise bedeuten: A und B zusammen mit den beiden dazwischenliegenden Kohlenstoffatomen einen gegebenenfalls substituierten Phenylring o. einen Pyridinring, D eine Alkylen-o. Hydroxyalkylengruppe, R tief 3 u. R tief 5 je ein Wasserstoffatom o. eine Alkylgruppe, R tief 4 ein Wasserstoffatom o. eine Alkoxygruppe u. R tief 6 eine Alkylgruppe, eine Alkylen- o. Hydroxyalkylengruppe, welche endstaendig durch eine gegebenenfalls substituierte Phenyl- oder Phenoxygruppe substituiert ist, und deren Salze.
Description
Berlin, den 15.9.1983 AP C 07 D/251 638/2 (62 352/18)
Verfahren zur Herstellung von Pyrimidinonen Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Pyrimidinonen und ihren Säureaddltonasalzen.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine blutdrucksenkende, antiarrhythmische und ß-Rezeptoren-blockierende Wirkung.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
In der US-PS 3 452 025 werden Isochinolin-1-one der allgemeinen Formel
N-X-OH
in der
eine Thienylgruppe oder eine gegebenenfalls durch Halogenatome, Amino-, Nitro-, Alkyl oder Alkoxygruppen substituierte Phenylgruppe,
ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Amino-, Nitro-, Alkyl- oder Alkoxygruppe und
1äSER1933*il7li5
-1a- 15.9.1983
AP C 07 D/251 638/2 (62 352/18)
X eine -CHR3-CHR3- oder -CHR3-CHR3-CHR3-GrUpPe bedeuten, wobei R_ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch Halogenatome, Amino-, Nitro«·, Alkyl- oder Alkoxygruppen substituierte Phenylgruppe darstellt, beschrieben, welche antidepressive und tranquilisierende Eigenschaften aufweisen»
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verbindungen, die insbesondere zur Behandlung von Coronarerkrankungen und des Hochdrucks geeignet sind»
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden»
Die Aufgabe wurde dadurch gelöst, daß die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I der vorliegenden Anmeldung aufgefunden wurden»
In der EP-A-0.054.132 werden neue Pyrimidinone der allge-» meinen Formel
-1b- 15.9.1983
AP C 07 P/251 638/2 (62 352/18)
0 - D -
R5
und deren Säureadditionesalze, insbesondere deren physio-1ogisoh verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen und organischen Säuren, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung beschriebene Biese Verbindungen weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine blutdrucksenkende, antiarrhytmische und ß-Rezeptorenblockierende Wirkung·
In der obigen allgemeinen Formel I bedeuten
A und B zusammen mit den beiden dazwischenliegenden Kohlenstoffatomen einen Pyridinring oder einen Phenylring, der durch die Reste R1 und/oder R2 substituiert sein kann, wobei
R1 ein Halogenatom, eine Amino- oder Nitrogruppen eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und
R. eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellen, D eine gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe substituierte
Alkylengruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, R3 und R5, die gleich oder verschieden sein können, je ein
Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlen- ;~~" stoff atomen,
R4 ein Wasserstoffatom oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und
R, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 ο
Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe substituierte geradkettige gesättigte Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, welche endständig durch eine Phenyl- oder Phenoxygruppe substituiert ist, wobei der Phenylkern jeweils durch Alkyl- und/oder Alkoxygruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert sein- kann. ;:.=·· :'' .' - ..,? '
!Für die bei der Definition der Reste A, B, D, R3, R4, R5 und R, eingangs erwähnten Bedeutungen kommen beispielsweise für
IA und B zusammen mit den beiden dazwischenliegenden Kohlenstoffatomen die des Pyridin-, Phenyl-, Chlorphenyl-, Bromphenyl-,
; Fluorphenyl-, Aminophenyl-, Nitrophenyl-, Methoxyphenyl-, Äthoxyphenyl-, Propoxyphenyl-, Isopropoxyphenyl-, Dimethoxy-
' phenyl-, Diäthoxyphenyl-, Methoxy-äthoxyphenyl-, Methoxypropoxyphenyl-, Xthoxy-isopropoxyphenyl-, Methoxy-ehlorphenyl-, Äthoxy-bromphenyl- oder Isopropoxy-fluorpheny!ringes, für
ID die der n-Propylen-, n-Butylen-, 2-Hydroxy-n»propylen-, 2-Hydroxy-n-butylen- oder 3-Hydroxy-ri-butylengruppe, für
R3 und R- jeweils die eines Wasserstoffatoms, der Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe, für
;R4 die eines Wasserstoffatoms, der Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- oder Isopropoxygruppe, für
R6 die der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.Butyl-, Pentyl-, Neopentyl-, tert.Pentyl-, Hexyl-, 2-Phenyläthyl-, 3-Phenylpropyl-, 4-Phenylbutyl-, 2- ; Hydroxy- 3-phenylpropyl-, 2-Hydroxy-4-phenylbutyl-, 3-Hydroxy-4-phenyl-buty1-, 2-(Methoxypheny1)-äthyl-, 3-(Methoxyphenyl)-propyl-, 4-(Methoxyphenyl)-butyl-, 2-Hydroxy-3-(methoxyphe- L ny1)-propyl-, 2-(Äthoxyphenyl)-äthyl-, 3-(Isopropoxyphenyl)-propyl-, 2-(Dimethoxyphenyl)-äthyl-, 3-(Dimethoxyphenyl)-propyl-, 2-Hydroxy-3-(dimethoxyphenyl)-propyl-, 2-(Methylphenyl)-äthyl-, 2-(Isopropylphenyl)-äthyl-, 3-(Methylphenyl)-propyl-, 2-Hydroxy-3-(methylphenyl)-propyl-, 4-(Methylphenyl) -butyl-, 2-(Dimethylphenyl)-äthyl-, 3-(Dimethylphenyl)- .:.' propyl-, 2-Hydroxy-3-(dimethy1phenyl)-propyl-, 2-Phenoxy- f äthyl-, 3-Phenoxypropyl-, 4-Phenoxybutyl-, 2-Hydroxy-3-phenoxypropyl-, 2-Hydroxy-4-phenoxybutyl-, 3-Hydroxy-4-phenoxy- \ butyl-, 2-(Methoxyphenoxy)-äthyl-, 3-(Methoxyphenoxy)-propyl-^ 4-(Methoxyphenoxy)-butyl-, 2-(Äthoxyphenoxy)-äthyl-, 3-(Iso- ι
! propoxyphenoxy)-propyl-, 2-(Dimethoxyphenoxy)-äthyl-, 3-(Di- ! methoxyphenoxy)-propyl-, 2-Hydroxy-3-(dimethoxyphenoxy)-pro- ' pyl-, 2-Hydroxy-4-(dimethoxyphenoxy)-butyl-, 2-(Methylphenqxy)-äthyl-, 2-(Isopropylphenoxy)-äthyl-, 3-(Methylphenoxy)- ; propyl-, 2-Hydroxy-3-(methylphenoxy)-propyl-, 4-(Methylphen- I oxy)-butyl-, 2-(Dimethylphenoxy)-äthyl-, 3-(Dimethylphenoxy)-j propyl-, 2-Hydroxy-3-(dimethylphenoxy)-propyl-, 2-(Methyl- : methoxyphenyl) -äthyl-, 3- (Methyl-methoxypheny 1) -propyl-, 2-Hydroxy-3-(methyl-methoxyphenyl)-propyl-, 4-(Methyl-meth- ; oxyphenyl)-butyl-, 2-(Methyl-äthoxyphenyl)-äthyl-; 3-(Äthyl- | äthoxyphenyl) -propyl-, 2-Hydroxy-3- (methyl-propoxyphenyl) propyl-, 2-(Methyl-methoxyphenoxy)-äthyl-, 3-(Methyl-methoxy-\ phenoxy)-propyl-, 2-Hydroxy-3-(methyl-methoxyphenoxy)-pro- ι
pyl-, 4-(Methyl-methoxyphenaxy)-butyl-, 2-(Isopropyl-roethoxy-.· *
phenoxy) -äthyl-, 2-Hydroxy-3-(methyl-isopropoxyphenoxy)-propyl- oder 2-Hydroxy-3-(isopropyl-isopropoxyphenoxy)-propylgruppe in Betracht.
Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind jedoch diejenigen, in denen
A und B zusammen mit den beiden dazwischenliegenden Kohlenstoffatomen, einen Pyridinring oder einen Phenylring, der durch die Reste R. und/oder R2 substituiert sein kann, wobei R1 ein Chloratom, eine Methyl-, Methoxy- oder Nitrogruppe und
R2 eine Methoxygruppe darstellen,
D eine n-Propylen-, n-Butylen-, 2-Hydroxy-n-propylen-, 2-Hydroxy-n-butylen- oder 3-Hydroxy-n-butylengruppe,
R3 und R5, die gleich oder verschieden sein können, je eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder ein Wasserstoffatom ,
R. ein Wasserstoffatom oder die Methoxygruppe und
Rg eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine in 2-Stellung durch eine Methoxyphenyl-, Dimethoxyphenyl-, Methylphenoxyoder Methoxyphenoxygruppe substituierte XthylgrUppe oder eine in 3-Stellung durch eine Methoxyphenoxy- oder Methylphenoxygruppe substituierte 2-Hydroxypropylgruppe bedeuten, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind jedoch diejenigen, in denen
A und B zusammen mit den beiden dazwischenliegenden Kohlenstoff* atomen einen Phenyl-, Methoxyphenyl-, Dimethoxyphenyl- oder Pyridinring,
D die n-Pr©pylen- oder 2-Hydroxy-n-propylengruppe, R3 ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe, R4 ein Wasserstoffatom oder die Methoxygruppe,
ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoff atomen und
eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine in 2-Steilung durch eine Methoxyphenyl-, Dimethoxyphenyl-, Methylphenoxy- oder Methoxyphenoxygruppe substituierte Äthylgruppe oder eine in 3-Stellung durch eine Methoxyphenoxy- oder Methylphenoxygruppe substituierte 2-Hydroxypropylgruppe bedeuten, insbesondere die Verbindungen der allgemeinen Formel
QH
0-CH2-CH-CH2-N
5 ,(Ia)
in der
R1 in 6- oder 8-stellung eine Methoxygruppe,
R2 ein Wasserstoffatom oder in 7-Steilung eine Methoxygruppe und
R5 und Rg zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom eine Isopropylamino-, tert.Butylamino-, N-Methyl-2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthylamino-, 2-(2-Methoxypheny1)-äthylamino-, 2-(2-Methylphenoxy)-äthylamino- oder 2-(4-Methoxyphenoxy)-äthylaminogruppe bedeuten, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
Es wurde nun gefunden, daß die neuen Verbindungen erfindungsgemäß auch nach folgenden Verfahren hergestellt werden können:
a) Durch Umsetzung eines Hydroxyphenylderivates der allgemeinen Formel
0 :
,(II)
in der
R,, R-, A und B wie eingangs definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
X-D-
,(III)
in der
R5, Rg und D wie eingangs definiert sind und X eine nukleophil austauschbare Gruppe wie ein Halogenatom oder
X zusammen mit einem ß-ständigen Wasserstoffatom des Restes D ein Sauerstoffatom darstellt, wobei R5 einen Schutzrest für eine Aminogruppe darstellen und/oder D eine durch einen Schutzrest geschützte Hydroxygruppe enthalten kann»
Die Umsetzung erfolgt gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, z.B. in Äthanol, Isopropanol, Tetrahydrofuran, Toluol, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z.B. eines Alkoholats oder Alkalicarbonate wie Kalium-tert.butylat oder Kaliumkarbonat, und gegebenenfalls in einem Druckgefäß bei Temperaturen zwischen 50 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temp©-
raturen zwischen 70 und 150 C. Die umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden.
Ein gegebenenfalls als Schutzrest verwendeter Acylrest wird anschließend hydrolytisch in Gegenwart einer Säure oder Base, vorzugsweise jedoch in Gegenwart einer Base wie Natronlauge? bei Temperaturen bis zur Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches
und ein gegebenenfalls als Schutzrest verwendeter Benzylrest ^ wird anschließend hydrogenolytisch, vorzugsweise mit Wasser-™ stoff in Gegenwart von Palladium/Kohle oder Platin, bei Temperaturen zwischen 0 und 50 C abgespalten.
b) Dehydrierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
R 4
in der
R- bis Rg, Ά, B und D wie eingangs definiert sind.
Die Dehydrierung wird mit einem Dehydrierungsmittel wie Schwefel, Selendioxid, Selen, Perbenzoesäure, Kupfer-Chrom™ : oxyd, Natriumborhydrid, mit einem Chinon wie o-Chloranil, 1,4-Benzochinon oder 2,3-Dichlor-5,6~dicyan-1,4-benzochinon, oder einem Hydrierungskatalysator wie Palladium, Raney-Niekel, Nickel-Kobalt oder Platin in der Schmelze oder in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Bensol, Toluol, Nitrobenzol, Dimethylstilfoxid oder TetrachlorSthan
und je nach dem verwendeten Dehydrierungsmittel Bei Temperaturen zwischen O und 200°C durchgeführt. So wird beispielsweise die Dehydrierung mit Schwefel vorzugsweise in der Schmelze bei Temperaturen zwischen 140-18O0C und mit o-Chloranil bei Temperaturen zwischen 20 und 50 C durchgeführt.
Die erfindungsgemäß erhaltenen neuen Verbindungen lassen sich anschließend gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze, insbesondere in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen und organischen Säuren, überführen. Als Säuren kommen beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Oxalsäure oder Maleinsäure in Betracht.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II bis IV erhält man nach literaturbekannten Verfahren bzw. sind literaturbekannt. So erhält man beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel II durch Umsetzung (siehe beispielsweise J. ehem. Soc. 1972, 709; DE-OS 2 114 884 und Syn. Comm. K), 241-243 (198O)) eines entsprechenden Oxazins der allgemeinen Formel
0 - COCH,
mit einem entsprechenden Amin der allgemeinen Formel
R3 - NH2 ,(VI)
anschließender Abspaltung des Acetylrestes.
»9» 15.9.1983
AP C 07 D/251 ...639/2-(62 352/18)
Eine als Ausgangsstoff verwendete Verbindung der allgemeinen Formel IV erhält man beispielsweise durch Umsetzung eines entsprechenden Amida der allgemeinen Formel
Il (VII)
mit einem entsprechenden Aldehyd der allgemeinen Formel
OHC -(J *Λ> \ R (VIII)
in Gegenwart einer Base (siehe US-PS 3 265 *697)«
«He bereits eingangs erwähnt f weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen (and organ!«» sehen Säuren wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf9 insbesondere eine blutdrucksenkende, antiarrhytmlsche und ß-reaeptorenblockierende Viiirkung»
Ausfuhrungsbejspiel
Die nachfolgenden -Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
- 10 Beispiel 1
2-£4- (2~Hydroxy-3-tert. buty laminopropoKy) »phenyl »3 »Hie thy 1-6-methoxy-3,4-dihydro-chinazolin-4-on
0,52 g (1,8 raMol) 2-(4~Hydroxyphenyl)-3-methyl-6-methoxy-3,4-dihydro~chinazolin~4-on werden in 50 ml Äthanol mit 2,2 ml 2n Natronlauge (2 mMol + 10 %) mit 1,4 g (8 mMol) 2-Chlor-3-jtert.butylamino-2-propanol (hergestellt analog M. Dubes et al. J. Med. ehem. JH, 328 (1971)) 10 Stunden am Rückfluß gekocht. Anschließend wird zur Trockene eingedampft, der erhaltene Rückstand in Wasser aufgenommen und mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die vereinten organischen Extrakte werden mit 2n Natronlauge und mit Wasser gewaschen, anschließend über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft
Ausbeutej 210 mg (27,6 % der Theorie), Schmelzpunkt: 154-156°C (Aceton)
C23H29M3°4
Ber, : C 67,13 H 7,10 N 10,21 Gef.s 67,06 7,08 10,16
2-$~ (2-Hydroxy-3-tert .butylaminopropoxy) methoxy~3,4-dihydro-chinazolin-4-on
2,06 g (5 mMol) 2-^4-(2-Hydroxy-3-teirt. buty laminopropoxy )-phenyl/-3-methyl-6-methoxy-1»2,3,4-tetrahydro-chinazolin-4»on werden mit 180 mg (5 mMol +10 %) Schwefel bei 170°C zur Reation belassen. Hach 3 Stunden ist die umsetzung beendet und das erhaltene Rohprodukt wird über eine Kieselgelsäule (Korngröße% 0,2-0,5 Hsn; Elutionsmittel: MethylenchloridsMethanol ^ 19s1f 9:1) gereinigt. Das nach dem Eindampfen resultierende farblose öl wird aus Aceton kristallisiert.
- 11 -
Ausbeute: 462 mg (23 % der Theorie), Schmelzpunkt: 158-16O°C
C23H29N3°4
Ber.: C 67,13 H 7,10 N 10,21
Gef.: 67,10 7,08 10,09
Analog werden folgende Verbindungen erhalten:
2-^4-(3-Diäthylamino-propoxy)-phenyl7-3-methyl-3,4-dihydrochinazölin-4-on-hydrojodid
2-^4-(3-tert.Butylamino-propoxy)-phenyl7-8-methoxy-3,4-dihydro chinazolin-4-on
Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 133-135°C
Schmelzpunkt: 218-222°C
2-/J- (3-tert. Butylamino-propoxy) -pheny^-S-methyl-e, 7-dimethoxy 3,4-dihydro-chinazolin-4-on /
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 283-286°C
2-^4-(2-Hydroxy-3-tert.butylaminopropoxy)-phenyi7-3-methy1-6-nitro-3,4-dihydro-chinazolin-4-on Schmelzpunkt: 267-27O0C (Aceton/Äther)
2-[A-[A-(2-Hydroxy-3-(4-methoxyphenoxy)-propylamino)-butox^/-pheny^-3-methyl-6-methoxy-3,4-dihydro-chinazolih-4~on Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 1O5-1O7°C
2-£4-£2-Hydroxy-3-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-methyl-äthylamino)-propoxy7r-phenyl7-3-methyl-6-methoxy-3,4-dihydro-chinazolin~4-on Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 152-155°C
- 12 -
2-£°4~£3- (2-Hydroxy-3- (4-methoxyphenoxy) -propy!amino) -; |. phenyl- 3-methyl- 6-methoxy- 3,4 -dihydro*»chinazolin-4~on !Schmelzpunkts 134-136°C
2-^M~(2-Hydroxy-3-tert.butylamino-propoxy) 3,4-dihydro~chinazolin-4-on Schmelzpunkt: 189-191°C
; 2-A-/2-Hydroxy-3-· (2- (2-methoxyphenyl) -Mthy!amino) -propox^/-phenyl/-3-methyl-6-methoxy-3,4-dihydro-chinazolin-4-on Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 156-158°C
2-{J- (2-Hydroxy-3-diäthylamino~propoxy) -pheny^-3-methy 1-6» methoxy-3,4-dihydro-chinazolin-4-on Schmelzpunkt: 123-125°C (Aceton/Äther)
2-[J-(2-Hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-phenyiy-S-methyl-6-methoxy-3,4-dihydro-chinazolin-4-on Schmelzpunkt: 13O-132°C
2-M- (2-Hydroxy-3-isopropylamino-propoxy) , 3,4~dihydro-chinazolin-4-on Schmelzpunkt: 198-2O1°C
2-/J-£2-Hydroxy»3-(2-(2-methoxyphenyl)-äthylamino)-phenyl/-3-methyl-8-methoxy-3,4-dihydro-chinazolin-4""on Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 12O-123°C
2-^4-(2-Hydroxy-3-diäthylamino-propoxy) methoxy- 3,4-dihydro-chinazolin-4-on Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 127-13O°C
- 13 - .
2"*£4-/2-Hydroxy-3- (2- (2-methylphenoxy) -äthylamino) -propoxyyphenyl?-3-methyl-8-methoxy-3,4-dihydro-chinazolin-4-on Schmelzpunkt des Hydrochloride: 122-125°C
2-/4-/3- (2-Hydroxy-3- (3-methy!phenoxy) -pröpylamino) -propoxy/-phenyi?-3-methyl-8-raethoxy-3,4-dihydro-chinazolin-4-on Schmelzpunkt: 138-14O°C
2-£4-£2-Hydroxy-3-(2-(2-methoxyphenyl)-äthylamino)-propoxy^?- pheny^-3-methyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-chinazolin-4-on Schmelzpunkt des Trihydrochlorids: 188-192°C
2-^4-£2-Hydroxy-3-(2-(2-methylphenoxy)-äthylamino)-propoxy/-phenyf?-3-methy1-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-chinazolin-4-ön Schmelzpunkt: 195-198°C
2-^4-^3-(2-Hydroxy-3-(3-methylphenoxy)-propylamino)-propoxyyphenyΪ?-3-methy1-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-chinazolin-4-on Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 222 C
2-/l-Methoxy-4-(2-hydroxy-3-tert.butylaminopropoxy)-phenyl/-3-methyl-6-methoxy-3,4-dihydro-chinazolin-4-on Schmelzpunkt: 1O2-1O5°C (Aceton/Äther)
2-/4-(2-Hydroxy-3-tert.butylaminopropoxy)-phenyl7-3,6-dimethyl-3,4-dihydro-chinazolin-4-on Schmelzpunkt: 146-15O°C (Aceton/Äther)
2-/4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-phenyl[7-3,6-dimethyl-3,4-dihydro-chinazolin-4-on
Schmelzpunkt: 15O-153°C (Aceton/Äther)
2-/?-(2-Hydroxy-3-tert.butylaminopropoxy)-phenyl/-3-methyl-6-chlor-3,4-dihydro-chinazolin-4-on Schmelzpunkt: 166-1680C (Aceton/Äther)
- 14 -
2-Z3"(2-Hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-pheny17-3-methyl-3,4-dihydro-pyrido£2,3-e?pyrimidin-4-on Schmelzpunkt des Dihydrochloridss 142-145°C
2-/4-(2-Hydroxy-3-tert.butylamino-propoxy)»phenyjL/-3-methyl-3,4-dlhydro-pyrido/2,3-7
Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 168-1710C
2-/4-/2-Hydroxy-3- (2- (4 -methoxy -phenoxy) -äthy !amino) -propoxyJT-phenyi?-3-methyl-3,4-dihydro-pyrido/p,3-je/pyrimidin-4-on Schmelzpunkts 132-135°C
2-/,4-(2-Hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-phenyl/-3-methyl-3f 4-· dihydro-pyrido/3,4-e7pyrimidin-4-on Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 122-125°C
2-/4-(2-Hydroxy-3-tert.butylamino-propoxy)-pheny^/-3-methyl-3,4-dihydro-pyrido/3,4-e/pyrimidin-4-on Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 171-173°C
2-^-/5- (2~Hydroxy-3-(4-methoxyphenoxy)-propylamino)-propoxy?- phenyl?-8-methoxy-3,4-dihydro-chinazolin-4-on Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 19O-193°C
2-/4-(2-Hydroxy-3-tert.butylamino-propoxy)-pheny!/-3-isopropyl-6-methoxy-3,4-dihydro-chinazolin-4~on Schmelzpunkt: 145-147°C
2-/4-^-Hydroxy-3- (2- (3,4-dimethoxyphenyl) -N-propyl-äthy !amino) · propox^-pheny^-S-methyl-e-methoxy-S^-dihydro-chinazolin-4-on Schmelzbereich: 112-117°C.
Claims (4)
- -15- 15.9.1983AP C 07 D/251 638/2 (62 352/18)arfindunpsanspruch1. Verfahren zur Herstellung von Pyrimidonen der allge-(DVin derA und B zusammen mit den beiden dazwischenliegenden Kohlenstoffatomen einen Pyridinring oder einen Phenylring, der durch die Reste R1 und/oder Rp substituiert sein kann, wobeiR1 ein Halogenatom, eine Amino- oder ETitrogruppe, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen undR2 eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellen,D eine gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe substituierte Alkylengruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen,R.J und R^, die gleich oder verschieden sein können, je ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,Rq ein Wasserstoffatom oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen undRg eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch.eine Hydroxygruppe substituierte geradkettige gesättigte Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, welche end--16- 15.9.1963AP O 07 D/251 638/2 (62 352/18)ständig durch eine Phenyl- oder Phenoxygruppe substituiert ist, wobei der Phenylkern jeweils durch Alkyl- und/oder Alkoxygruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert sein kann, bedeuten, und von deren Säureadditionssalzen, gekennaeiohnet dadurch, daßa) ein Hydroxyphenylderivat der allgemeinen Pormel0 !
AOH(ID,in derR-, R-, A und B wie eingangs definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen PormelX-D- N«^^ (III),in derRc» Rg und D wie eingangs definiert sind und X eine nukleophil austauschbare Gruppe oder X zusammen mit einem ß-ständigen Wasserstoffatom des Restes D ein Sauerstoffatom darstellt, wobei Rn.5 einen Schutzrest für eine Minogruppe darstellen und/oder D eine durch einen Schutzrest geschützte Hydroxygruppe enthalten kann, umgesetzt und gegebenenfalls anschließend ein verwendeter Schutzrest abgespalten wird oderb) eine Verbindung der allgemeinen Formelin der-17- - 15.9.1983AP G 07 D/251 638/2(62 352/18)-X)-N,R-, bis R
hydriert wirdA, B und D wie eingangs definiert sind, deund gewünschtenfalla anschließend eine erhaltene Verbindung der allgemeinen iOrmel I in ihr üäureadditionssalz, insbesondere mit einer physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säure, übergeführt wird*Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt wird· - 3. Verfahren gemäß den Punkten 1a und 2, gekennzeichnet dadurch, daß die Umsetzung in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchgeführt wird·
- 4. Verfahren gemäß den Punkten 1a, 2 und 3, gekennzeichnet dadurch, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 50 und 200 0O, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 70 und 150 0C, durchgeführt wird·5· Verfahren gemäß Punkt 1b und 2, gekennzeichnet dadurch, daß die Dehydrierung bei Temperaturen zwischen 0 und 200 0G durchgeführt wird·
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