DE3323871A1 - Neue 1-o-alkyl-3-amino-propan-1,2-diol-2-o-phospholipide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate - Google Patents
Neue 1-o-alkyl-3-amino-propan-1,2-diol-2-o-phospholipide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparateInfo
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Description
r- Anmelder: A. Nattermann & Cie GmbH
Nattermannallee 1, 5000 Köln 30
Titel: Neue 1-0-Alkyl-3-amino-propan-l,2-diol·
2-0-phospholipide, Verfahren zu ihrer
Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue l-O-Alkyl-3-aminopropan-l,2-diol-2-0-phospholipide
und ihre Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Wirkstoff
in Arzneimitteln, insbesondere zur Behandlung des Hochdrucks, der Atherosklerose und des Asthmas sowie zur Anwendung
bei Erkrankungen des Immunsystems und zur Tumortherapie.
Die erfindungsgemäßen 1-0-Alkyl-3-amino-propan-l,2-diol-2-0-phosphol
ipide entsprechen der allgemeinen Formel I
H2C-O-R1
HC
-0-PO2-O-(CHg)n-N"-
R2
/R 2 V
,worin
R1 einen gesättigten oder ungesättigten, gerad-
R1 einen gesättigten oder ungesättigten, gerad-
kettigen oder verzweigten Alkylrest mit 10 -
20 Kohlenstoffatomen
c R , R , R gleich oder voneinander verschieden sein kön-
c R , R , R gleich oder voneinander verschieden sein kön-
nen und Wasserstoff oder einen niedrigen Al
kylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen gleich oder voneinander verschied
können und Wasserstoff oder einen Rest
R-, R- gleich oder voneinander verschieden sein
, ACmH2mR
R Wasserstoff, Phenyl oder durch ^
C,_--Alkoxy, Halogen, Trif1uormethyl substituiertes
Phenyl
A eine Bindung, -CO-, -COO- oder-CONR8-
R8 Wasserstoff oder C1-4-AIlCyI
m eine ganze Zahl von 0-20 und
η eine ganze Zahl von 2-4
bedeuten.
Verbindungen gemäß der Erfindung sind beispielsweise: 20
3-Amino-l-O-decyl-propan-l,2~diol-2-0-phosphocholin
3-Amino-l-0-undecyl-propan-l,2-diol-2-0-phosphocholin
3-Amino-l-0-dodecyl-propan-l,2-diol-2-0-phosphocholin
3-Amino-l-0-tridecyl-propan-l,2-diol-2-0-phosphocholin
3-Amino-l-O-tetradecyl-propan-lt2-diol-2-0-phosphochol in
3-Amino-l-0-pentadecyl-propan-l,2-diol-2-0-phosphocho^ in
3-Amino-l-O-hexadecyl-propan-l,2-diol-2-0-phosphocholin
3-Amino-l-0-heptadecyl-propan-l,2-diol-2-0-phosphocholin
3-Amino-l-0-octadecyl-propan-l,2-diol-2-0-phosphocholin
3-Amino-l-0-nonadecyl-propan-l>2-diol-2-0-phosphocholin
3-Amino-l-0-eicosyl-propan-l,2-d^o^-2-0-phosphochol^■n
l-0-Decyl-3-methylamino-propan-l,2-diol-2-0-phosphocholin
1-0-Dodecy1-3-methylamino-propan-1,2-diöl-2-0-PhOSPhOChOIi η
S-Methylamino-l-O-tetradecyl-propan-l^-diol-Z-O-phosphocho-
lin
1-0-Hexadecy1-3-methylami no-prop an-1,2-diöl-2-O-phosphocho-
1-0-Hexadecy1-3-methylami no-prop an-1,2-diöl-2-O-phosphocho-
S-Methylamino-l-O-octadecyl-propan-l^-diol-Z-O-phosphocholin
1-0-Eicosy!-3-methyl ami no-propan-1,2-diο 1-2-0-phosphocho-1
i η
l-O-Decyl-3-ethylami no-propan-1,2-diο 1-2-0-phosphochol in
1-O-Dodecyl-3-ethy!ami no-prppan-1,2^101-2-0-phosphocholin
3-Ethy1 ami no-1-0-tetradecyl-propan-1,2-diο 1-2-O-phosphochol
in
S-Ethylamino-l-O-hexadecyl-propan-l^-diol^-O-phosphocho-Tin
S-Ethylamino-l-O-hexadecyl-propan-l^-diol^-O-phosphocho-Tin
3-Ethy!ami no-1-0-octadecyl-propan-1,2-diο 1-2-0-phosphocho-1
in
1-0-Eicosy1-3-ethyl amino-propan-1,2-diol-2-0-phosphocholin
1-0-Decy1-3-hexadecylami no-propan-1,2-diο 1-2-0-phosphocholin
1-0-Dodecy1-3-hexadecylami no-propan-1,2-diο 1-2-0-phosphoc
h ο 1 i η .
3-Hexadecy!ami no-1-0-tetradecyl-propan-1,2-diο 1-2-O-phosphocholin
1-0-Hexadecy1-3-hexadecylami no-propan-1,2-diο 1-2-0-phosphocholin
3-Hexadecylamino-1-O-octadecy1-propan-1,2-diol-2-0~phosphocholin
3-Hexadecylamino-1-O-octadecy1-propan-1,2-diol-2-0~phosphocholin
1-0-Eicosy1-3-hexadecylami no-propan-1,2-diol-2-0-phosphocholin
1-0-Decy1-3-octadecylamino-propan-1,2-diol-2-0-phosphocholin
1-0-Dodecy1-3-octadecylami no-prop an-1,2-diol-2-0-phosphochol
in
3-0ctadecylami no-1-0-tetradecyl-prop an-1,2-diο1-2-0-phosphocholin
1-0-Octadecy1-3-octadecy!ami no-propan-1,2-diol-2-0-phosphocholin
1-0-Eicosy1-3-octadecylami no-propan-1,2-diο 1-2-0-phοsphoo_
cholin
l-O-Decyl-S-eicosylamino-propan-ljZ-diol-Z-O-phosphocholin
x l-O-Dodecyl-S-eicosylamino-propan-l^-diol^-O-phosphocho-1
in
3-Eicosy!amino-1-O-tetradecyl-propan-1,2-diol-2-0-phosphocholin
3-Eicosy!amino-1-O-octadecyl-propan-1,2-diol-2-0-phosphocholin
1-0-Ei cosy 1-3-ei co sy !ami no-pro pan-1,2-dio'l-2-0-phos phocholin
1-0-Ei cosy 1-3-ei co sy !ami no-pro pan-1,2-dio'l-2-0-phos phocholin
3-Benzylamino-1-O-decyl-propan-1,2-diol-2-O-phosphocholin
3-Benzylamino-l-0-dodecyl-propan-l,2-diol-2-0-phosphocholin
3-Benzy!amino-1-0-tetradecyl-propan-1,2-diol-2-0-phosphocholin
3-Benzylamino-l-O-hexadecyl-propan-1,2-diol-2-O-phospho-
3-Benzylamino-l-O-hexadecyl-propan-1,2-diol-2-O-phospho-
cholin
R. 3-Benzylamino-1-O-octadecyl-propan-1,2^101-2-0-PhOSPhOChO-Tin
R. 3-Benzylamino-1-O-octadecyl-propan-1,2^101-2-0-PhOSPhOChO-Tin
3-Benzyl amino-1-0-ei cosy1-pro pan-1,2-diol-2-0-phosphocholin
1-0-Hexadecyl-3-phenyl ami no-propan-1,2-diol-2-0-phosphocholin
l-0-0ctadecyl-3-phenylamino-propan-l,2-d^ol-2-0-phosphocholin
3-Acetylamino-l-0-decyl-propan-l,2-diol-2-0-phosphocholin 3-Acetylamino-1-O-dodecyl-propan-1,Z-diol-2-0-phosphocholin
3-Acetylamino-l-0-decyl-propan-l,2-diol-2-0-phosphocholin 3-Acetylamino-1-O-dodecyl-propan-1,Z-diol-2-0-phosphocholin
3-Acety!ami no-1-0-tetradecyl-propan-1,2-diol-2-0-phosphocholin
3-Acetylamino-l-O-hexadecyl-propan-1,2-diol-2-0-phosphocholin
3-Acetyl amino-1-O-octadecyl-propan-1,2-diol-2-0-phosphocholin
3-Acetyl ami no-1-0-ei cosy1-propan-1,2-diol-2-0-phosphocho-1
in
3-Butyrylamino-1-0-hexadecyl-propan-1,2-diol-2-0-phosphocholin
3-Butyrylamino-1-0-oetadecyl-prop an-1,2-diol-2-0-phosphocholin
S-Butyrylamino-l-O-eicosyl-propan-l^-diol^-O-phosphocho-1
in
1-0-H exadecy 1-3-pal mi toy 1 ami no-pro pan-1,2^101-2-0-ρ ho sphocholin
l-O-Octadecyl-S-palmitoylamino-propan-l^-diol^-O-phosphocholin
1-0-Eicosy1-3-palmi toy!ami no-propan-1,2-diol-2-O-phosphocholin
l-O-Hexadecyl-S-stearoylamino-propan-l^-diol^-O-phosphocholin
l-0-0ctadecyl-3-stearoylamino-propan-l,2-diol-2-0-phosphocholin
l-O-Eicosyl-S-stearoylamino-propan-l^-diol^-O-phosphocholin
l-O-Hexadecyl-S-methoxycarbonylamino-propan-l^-diol^-O-phosphocholin 3-Methoxycarbony1 amino-1-O-oetadecyl-propan-1,2^101-2-0-phosphocholin 1-0-Eicosy1-3-methoxycarbonylam inο-propan-1,2-diol-2-0-phosphocholin 3-Ethoxycarbony^amino-l-0-hexadecyl-propan-lt2-dio^-2-0-phosphocholin 3-Ethoxycarbony1 amino-1-O-octadecyl-propan-l,2-diο 1-2-0-phosphocholin l-O-Eicosyl-S-ethoxycarbonylamino-propan-l^-diol^-O-phosphocholin S-Benzyloxycarbonylamino-l-O-hexadecyl-propan-lt2-diol-2-0-phosphocholin 3-Benzyl oxycarbonyl amino-1-O-octadecyl-propan-l,2-diol-2-0-phosphochol in 3-Benzy1oxycarbony1 ami no-1-0-ei cosy1-propan-1,2-diol-2-0-phosphocholin l-0-Hexadecyl-3-ureido-propan-l,2-diol-2-0-phosphocholin l-0-0ctadecyl-3-ureido-propan-l,2-diol-2-0-phosphochol in l-O-Eicosyl-3-urei do-propan-1,2-diol-2-0-phosphochol in l-0-Hexadecyl-3-(3-methylureido)-propan-l,2~diol-2-0-phosphocholin
l-O-Hexadecyl-S-methoxycarbonylamino-propan-l^-diol^-O-phosphocholin 3-Methoxycarbony1 amino-1-O-oetadecyl-propan-1,2^101-2-0-phosphocholin 1-0-Eicosy1-3-methoxycarbonylam inο-propan-1,2-diol-2-0-phosphocholin 3-Ethoxycarbony^amino-l-0-hexadecyl-propan-lt2-dio^-2-0-phosphocholin 3-Ethoxycarbony1 amino-1-O-octadecyl-propan-l,2-diο 1-2-0-phosphocholin l-O-Eicosyl-S-ethoxycarbonylamino-propan-l^-diol^-O-phosphocholin S-Benzyloxycarbonylamino-l-O-hexadecyl-propan-lt2-diol-2-0-phosphocholin 3-Benzyl oxycarbonyl amino-1-O-octadecyl-propan-l,2-diol-2-0-phosphochol in 3-Benzy1oxycarbony1 ami no-1-0-ei cosy1-propan-1,2-diol-2-0-phosphocholin l-0-Hexadecyl-3-ureido-propan-l,2-diol-2-0-phosphocholin l-0-0ctadecyl-3-ureido-propan-l,2-diol-2-0-phosphochol in l-O-Eicosyl-3-urei do-propan-1,2-diol-2-0-phosphochol in l-0-Hexadecyl-3-(3-methylureido)-propan-l,2~diol-2-0-phosphocholin
3-(3-Methylureido)-l-0-octadecyl-propan-l,2-diol-2-0-phos-r
phocholin 1-0-Eico sy1-3-(3-methylureido)-propan-1,2-diol-2-0-phosphocholin
3-(3-Ethylureido)-1-0-hexadecyl-propan-1,2-diol-2-0-phosphocholin
3-(3-Ethylureido)-1-0-octadecyl-propan-1,2-diol-2-0-phosphocholin
1-0-Eicosy1-3-(3-ethylureido)-propan-1,2-diol-2-0-phosphocholin
1-0-Hexadecy1-3-(3-hexadecylureido)-propan-1,2-diol-2-0-phosphocholin
3-(3-Hexadecylureido)-1-0-octadecyl-propan-1,2-diol-2-0-phosphocholin
1-0-Ei cosy 1-3-(3-hexadecy.l urei do)-pro ρ an-1,2-diol-2-0-phosphocholin
3-(3,3-Dimethylureido)-l-0-hexadecyl-propan-1,2-diol-2-0-phosphocholin
3-(3,3-Dimethylureido)-1-0-octadecyl-propan-1,2-diol-2-0-2Q
phosphocholin
phosphocholin 3-(3-Benzylureido)-l-0-hexadecyl-propan-l,2-diol-2-0-phosphocholin
3-(3-Benzylureido)-1-0-octadecyl-propan-1,2-dIo1-2-0-phosphocholin
3-(3-Benzylureido)-l-O-eicosy1-propan-1,2-diol-2-O-phosphocholin
3-(N-Acetyl-methyl ami no)-1-0-hexadecyl-propan-1,2-diol-2-0-phosphocholin
3-(N-Acetyl-methyl ami no)-1-0-octadecyl-propan-1,2-diol-2-0-phosphocholin
3-(N-Acetyl-methyl ami no)-1-0-ei cosy1-propan-1,2-diol-2-0-phosphocholin
3-(N-Acetyl-methylamino)-l-0-oleyl-propan-l,2-diol-2-0-35
phosphocholin 3-(N-Acetyl-methyl ami no)-1-0-1inolyl-propan-1,2-diol-2-0-phosphocholin
3-(N-Benzoyl-methyl ami no)-1-0-hexadecyl-propan-1,2-diol 2-0-phosphocholin
3-(N-Benzoyl-methyl amino)-l-O-octadecyl-propan-1,2-diol-2-0-phosphocholin
3-(N-Benzoyl-methyl ami no)-1-0-ei cosy1-propan-1,2-diol-2-0-phosphocholin
3-(N-Benzoyl-methyl ami no)-1-0-oleyl-propan-1,2-diol-2-0-phosphochol
in 3-(N-Benzoyl-methyl ami no)-1-0-linolyl-propan-1,2-diol-2-0-phosphocholin
3_/N_(4_Chlorbenzoyl)-methyl ami η oj-1-0-hexadecyl-prop an-1,2-diol-2-O-phosphocholin
l-0-Hexadecyl-3-£N-(4-methoxybenzoyl)-methyl am in 6/- prop an 1,2-diol-2-0-phosphocholin
l-0-Hexadecyl-3*/"N-(4-methylbenzoyl )-methylamino7-propan-1,2-diol-2-0-phosphocholin
3-/fN-(4-Ethoxybenzoyl)-met hy lam ino7-1-0-hexadecyl-prop an-1,2-diol-2-0-phosphocholin
1 -0-H exadecy 1 -3-/"N-(3- trif luormet hy! benzoyl)-me thy lam in o7-propan-1,2-diol-2-0-phosphocholin
3-(N-Acetyl-hexadecylamino)-1-0-hexadecyl-propan-1,2-diol-2-0-phosphocholin
3-(N-Acetyl-hexadecylami no)-l-O-octadecyl-propan-1,2-diol-2-0-phosphocholin
S-iN-Acetyl-hexadecylaminoJ-l-O-eicosyl-propan-l^-diol-2-0-phosphocholin
3-(N-Acetyl-benzyl ami no)-1-0-hexadecyl-propan-1,2-diol-2-0-phosphochol
in
3-(N-Acetyl-benzyl amino)-l-O-octadecyl-propan-1,2-diol-2-0-O0
phosphocholin
3-(N-Acetyl-benzyl ami no)-1-0-eico sy!-propan-1,2-diol-2-0-phosphochol
in 1-Q-Hexadecyl-3-(N-methy1-pal mi toy!ami no)-propan-1,2-diol-2-0-phosphocholin
3-(N-Methyl-pal mi toy!amino)-l-O-octadecyl-propan-1,2-diol-
2-0-phosphocholin
l-0-Eicosy!-3-(N-methyl-palmitoylamino)-propan-l,2-dio!-
2-0-phosphocholin 3-(N-Methyl-palmitoylamino)-l~0-oleyl-propan-l,2-diol-2-0-phosphocho!in
3-(N-Methyl-öleoylamino)-l-0-oleyl-propan-l,2-diol-2-0-phosphocholin
3-(N-Methyl-öleoylamino)-l-0-oleyl-propan-l,2-diol-2-0-phosphocholin
1-0-Hexadecy1-3-(N-octadecyl-oTeoylamino)-propan-l,2-diol-2-0-phosphocholin
3-(N-Ethoxycarbony1-methy1 ami no)-1-0-hexadecyT-proρan-1,2-diol-2-O-phosphocholin
3-(N-Ethoxycarbony!-methyl ami no)-1-0-octadecyl-propan-1,2-diol-2-O-phosphocholin
1-0-Ei cosy1-3-(N-ethoxycarbonyl-methylamino)-propan-l,2-diöl-2-0-phosphocholin
3-(N-Benzyloxycarbony!-methyl ami no)-1-0-hexadecyl -propan-1,2-diol-2-0-phosphocholin
3-(N-Benzyloxycarbony!-methyl ami no)-1-0-octadecyl-propanl,2-diol-2-0-phosphocholin
3-(N-Benzyloxycarbony1-methy!amino)-1-0-ei cosy 1-prop anl,2-diol-2-0-phosphocholin
3-(N-Benzyl oxycarbonyl-hexadecylami no)-1-0-hexadecyl-propan-1,2-diol-2-0-phosphocholin
3-(N-Benzy!oxycarbonyl-hexadecy!ami no)-1-0-octadecyl-propan-l,2-diol-2-0-phosphocholin
3-(N-Benzyloxycarbony1-hexadecy!ami no)-1-0-ei cosy!-propan-1,2-diο
1-2-0-phosphocholin 3-(N-Benzyloxycarbonyl-octadecy1 ami no)-1-0-hexadecy1-propan-1,2-diο
1-2-0-phosphocholin
3-(N-Benzyloxycarbonyl-octadecylamino)-1-0-octadecyl-propanon
l,2-diol-2-0-phosphocholin 3-(N-Benzyloxycarbonyl-octadecylami no)-1-0-eicosy!-propan-1,2-diol-2-0-phosphocholin
3-(N-Benzy1oxycarbonyl-ei co sy!ami no)-1-0-hexadecyl-propan l,2~diol-2-0-phosphocholin
3-(N-Benzyloxycarbonyl-ei co sy!amino)-1-0-octadecyl-propan-35
1,2-dio!-2-0-phosphocholin
3- (N-Benzyl oxycarbonyl-ei cosy!ami no)-1-0-ei cosy1-propan-1,2-diol-2-0-phosphocholin
3-(N-Benzyl-benzyloxycarbonylami no)-1-0-hexadecyl-propanl,2-diol-2-0-phosphocholin
3-(N-Benzyl-benzyloxycarbonylamino)-l-0-octadecyl-prop anl,2-diol-2-0-phosphocholin
3-(N-Benzyl-benzyloxycarbonylamino)-l-0-eicosyl-propan-l,2-diol-2-O-phosphocholin
3-(N-Benzyl-benzyloxycarbonylami no)-l-0-oley1-prop an-1,2-diol-2-O-phosphocholin
1-0-Hexadecy1-3-(!-methylureido)-propan-1,2-diο 1-2-0-phosphocholin
3-(!-Methylureido)-1-0-octadecyl-proρan-1,2 -d i ο 1-2-0-phosphocholin
1-0-Ei cosy1-3-(1-methylureido)-propan-1,2-diο 1-2-0-phosphocholin
3-(1-Ethylureido)-1-0-hexadecyl-propan-1,2-diol-2-0-phosphocholin
3-(1-Ethylureido)-1-0-octadecyl-propan-1,2-diol-2-O-phosphocholin
l-0-Eicosyl-3-(l-ethylureido)-propan-l,2-diol-2-0-phosphocholin
1-0-Hexadecyl-3-(l-hexadecylureido)-propan-1,2-diol-2-0-phosphocholin
3-(l-Hexadecylureido)-l-0-octadecyl-propan-l,2-diol-2-0-phosphocholin
1-0-Ei cosy1-3-(1-hexadecylureido)-propan-1,2-diο 1-2-0-phosphocholin
3-(1,3-Dimethylureido)-1-0-hexadecyl-propan-1,2-diο 1-2-0-phosphocholin
3-(l,3-Dimethylureido)-l-0-octadecyl-propan-l,2-diol-2-0-phοsphocholin
3-(l,3-Dimethylureido)-l-0-eicosyl-propan-l,2-diol-2-0-phosphocholin
3-(l-Benzylureido)-l-0-hexadecy1-propan-1,2-diοΊ-2-O-phosphocholin
3-(1-Benzylureido)-1-0-octadecyl-propan-1,2-diο 1-2-0-phosphocholin
3-(l-Benzyl ureido)-l-0-eicosy1-propan-1,2-diol-2-0-phosphocholin
l-ü-Hexadecyl-3-(l-hexadecyl-3-methylureido)-propan-l,2-diol-2-0-phosphochol
in S-il-Hexadecyl-S-methylureidoJ-l-O-octadecyl-propan-l^-diol-2-O-phosphochol
in l-O-Eicosyl-S-U-hexadecyl-S-methylureidoJ-propan-l^-diol-2-0-phosphochol
in l-O-Hexadecyl-S-iS-methyl-l-octadecylureidoJ-propan-l.^-diol-2-0-phosphocholin
3-(3-Methyl-l-octadecylureido)-l-0-octadecyl-propan-l,2-diol-2-0-phosphocholin
l-O-Eicosyl-S-iS-methyl-l-octadecylureidoJ-propan-l^-diol-2-0-phosphocholin
S-iS-Ethyl-l-hexadecylureidoJ-l-O-hexadecyl-propan-l^-diol-2-0-phosphocholin
S-iS-Ethyl-l-hexadecylureidoJ-l-O-octadecyi-propan-l^-diol-2-0-phosphocholin
l-O-Eicosyl-S-iS-ethyl-l-hexadecylureidoJ-propan-l^-diol-2-0-phosphocholin
l-O-Hexadecyl-S-il-hexadecyl-S-phenylureidoJ-propan-l^-
diol-2-O-phosphocholin 3-^3-(4-Ch lor phenyl )-l-hexadecylurei dc^-1-O-hexadecyl -prop anil,
2-diol-2-O-phosphochol in S-il-Hexadecyl-S-phenylureidoJ-l-O-octadecyl-propan-l^-diol-2-0-phosphocholin
l-O-Eicosyl-S-il-hexadecyl-S-phenylureidoJ-propan-l,2-diol-2-0-phosphocholin
l-ü-Hexadecyl-3-(3-phenylureido)-propan-l,2-diol-2-0-phosphocholin
1-0-Octadecyl-3-(3-phenylureido)-propan-1,2-diol-2-0-phosg0
phocholin
1-0-Ei cosy1-3-(3-phenylureido)-propan-1,2-diol -2-0-phosphochol
in
3_^3_(4-Chi orphenyl)-ureidoJ-1-O-hexadecy1-propan-1,2-diol-2-0-phosphocholin
3-Z/3-(4-Chlorphenyl )-ureidoJ-l-O-octadecyl-propan-l^-diol-2-0-phosphocholin
3323δ71
3-/"3-(4-Ch lor phenyl J-ureidoJ-l-O-eicosyl-propan-l^-diol-2-0-phosphocholin
1-0-Hexadecy1-3-/3-(2-phenyl ethyl)-ureido_7-propan-l,2-diol-2-0-phosphocholin
1-0-Octadecyl-3-/3-(2-phenyl ethy! )-ureido7-propan-l,2-diol-2-0-phosphocholin
1-0-E i co sy l-3-/"3-( 2-phenyl ethyl )-ureido7-propan-l,2~diol-2-O-phosphocholin
1-0-Hexadecy1-3-(2-phenyl ethylamino)-propan-l,2-diol-2-0-phosphocholin
1-O-Octadecyl-3-(2-phenyl ethy!ami no)-propan-1,2-diο 1-2-0-•
phosphocholin
1-0-Ei cosy1-3-(2-phenyl ethyl ami no)-pro pan-1,2-diol-2-0-phosphochol
in •15 3-(N-Acetyl-2-phenyl ethyl ami no)-1-0-hexadecyl-propan-1,2-diol-2-0-phosphocholin
3-(N-Acetyl-2-phenyl ethyl ami no)-1-0-octadecyl-propan-1,2-diol-2-0-phosphocholin
3-(N-Acetyl-2-phenyl ethyl amino)-l-0-eicosy!-propan-1,2-diol-2-0-phosphocholin
3-(N-Acetyl-2-phenyl ethyl ami no)-1-0-oleyl-propan-1,2-di ol 2-0-phosphocholin
/l-(N-Acetyl-aminomethyl)-2-hexadecyloxy-ethyl/-3-trimethylammoniopropyl-phospat
/1-(N-Acetyl-aminomethyl)-2-hexadecyloxy-ethyl7-4-trimethylammoniobutyl-phosphat
/1-(N-Acetyl-methyl ami nomethyl )-2-hexadecyToxy-ethyl.7-3-trimethylammoniopropyl-phosphat
/1-(N-Acetyl-methyl aminomethyl)-2-hexadecyloxy-ethy!/-4-3Q
trimethy!ammoniobutyl-phosphat
/1-(N-Acetyl-aminomethyl)-2-octadecyloxy-ethyΌ-3-trimethy1 ammoniopropy!-phοsphat
/l-(N-Acetyl-aminomethyl)-2-octadecyloxy-ethy 17 -4-trimethyl
ammoniobutyl-phosphat /!-(N-Acetyl-methylaminomethyl)-2-octadecyloxy-ethyl7-3-trimethylammoniopropyl-phosphat
/!-(N-Acetyl-methylaminomethyl)-2-octadecyloxy-ethyl7-4-trimethy1ammoniobutyl-phosphat
/!-(N-Acetyl-aminomethyl)-2-hexadecyloxy-ethy17-2-dimethyl ammoniοethyl-phosphat
A-(N-Acetyl-methylaminomethyl)-2-hexadecyloxy-ethy17-2-dimethy1ammonioethy1-phosphat
A-(N-Acetyl-methylaminomethyl)-2-hexadecyloxy-ethy17-2-dimethy1ammonioethy1-phosphat
/l-(N-Acetyl-aminomethyl)-2-octadecyloxy-ethyl7-2-dimethylammonioethyl-phosphat
/!-(N-Acetyl-methylaminomethyl)-2-octadecyloxy-ethyl7-2-dimethy1ammonioethy1-phosphat
A-(N-Acetyl-aminomethyl) -2-hexadecyl oxy- et hy 17-2- butyl dimethyl
ammonioethy!-phosphat
/!-(N-Acetyl-aminomethyl)-2-octadecyloxy-ethyl7-2-butyldimethy1ammonioethy1-phosphat.
Je nachdem, ob im Verlauf der Synthese eine Racematspaltung vorgenommen wird, können die genannten Verbindungen in ihrer
R- oder S-Form oder als Racemate vorliegen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind biologisch sehr
aktiv und können z.B. in Arzneimitteln und im Pflanzenschutz
eingesetzt werden. Die neuen Verbindungen zeichnen sich in pharmakologischer Hinsicht durch blutdrucksenkende und
immunregulative Wirkung aus. Sie können daher zur Behandlung
des Hochdrucks, aber auch zur Behandlung entzündlicher Krankheiten und zur Therapie von Tumoren sowie der Atherosklerose
genutzt werden.
Zur Herstel lung der neuen l-O-Alkyl-3-amino-propan-l,2-diol-2-0-phosphol
ipide werden 2,3-Epoxypropylether (zur Herstellung siehe E. Mouzin et al., Synthesis 1983, 117 ff.) mit
den entsprechenden Aminen analog den für Epoxide bekannten Aufspaltungsverfahren (vergl. z.B. Houben-Weyl, Methoden
der organischen Chemie, 4. Aufl. Bd. 11/1, S. 314 ff., Georg
■ Thierne Verlag, Stuttgart 1957) zu substituierten 3-Amino-2-35
hydroxy-propylethern umgesetzt und diese, falls gewünscht,
nach den üblichen Methoden N-acyliert. Die daraus resultierenden Ausgangsverbindungen II
H2C-O-R1
HC-OH II
Ζ"5
· H2C-N
· H2C-N
worin R ,R und R° die in Formel I angegebenen Bedeutungen
haben, werden mit Dichlorphosphorsäure-t/ -halogenalkylestern
der Formel III
P-O-(CH2Jn-HaI III
c/
worin η die in Formel I angegebene Bedeutung hat und Hai
ein Chlor- oder Bromatom ist, in einem indifferenten organischen
Lösungsmittel, ggfs. unter Anwendung einer Hilfsbase, wie z.B. Pyridin oder Triethylamin, phosphoryliert
und anschließend mit einem Amin der Formel IV
N R3 IV
2 3 4
worin R , R und R die in Formel I angegebenen Bedeutungen
haben, in einem indifferenten organischen Lösungsmittel,
wie z.B. Toluol, Dioxan, Tetrahydrofuran, ggfs. unter Druck,
umgesetzt. (Vergl. hierzu: H.K. Mangold, Angew. Chem. 91,
550-560 (1979); H.Eibl, Chem. and Phys. of Lipids £6, 405-429
(1980)).
Sofern die entstandenen Verbindungen der Formel I Benzyl, Benzyloxycarbonyl oder vergleichbare Schutzgruppen enthalten,
lassen sich diese unter den üblichen Bedingungen in Gegenwart von Schwermetallkatalysatoren und Wasserstoff abhydrieren,
wobei Verbindungen der Formel I mit R oder R = H oder R = R = H entstehen. Andererseits können Verbindungen
der Formel I mit R5 oder R6 = H oder R5 = R6 = H
in Gegenwart geeigneter Kondensationsmittel, wie z.B. Thionylchlorid, Carbonylbisimidazol, Carbodiimiden usw., mit
IQ Säuren der Formel V
H00C-(CH2)m-R7 V
worin m und R die in Formel I angegebenen Bedeutungen haben,
oder, gegebenenfalls in Gegenwart von Hilfsbasen, wie
z.B. Triethylamin, Pyridin usw., mit Säurederivaten der
Formel VI
Hal-A-(CH2)m-R7 VI
7
worin A (mit Ausnahme: Bindung), m und R' die in Formel I angegebenen Bedeutungen haben und Hai ein Halogen ist
und sinngemäß auch durch ein Anhydrid ersetzt werden kann, acyliert werden. Acylierungen können auch mit Isocyanaten
der Formel VII
R5-N=C=0 VII
worin R die in Formel I angegebene Bedeutung hat, gegebenenfalls
unter Zusatz von Katalysatoren, wie Dimethylformamid oder 4-Dimethylaminopyridin, durchgeführt werden.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II können in ihrer R- oder S-Form oder als Racemate eingesetzt werden; dementsprechend
erhält man die R- oder S-Formen oder die Racemate der Endprodukte I.
Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls pharmazeutische Präparate, welche die-neuen l-O-Alkyl-S-amino-propan-l^-diol-2-0-phospholipide
der Formel I enthalten. Bei den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparaten handelt es sich um solche
zur enteralen wie oralen oder rektalen sowie parenteralen Verabreichung, welche die pharmazeutischen Wirkstoffe allein,
oder zusammen mit einem üblichen, pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterial enthalten. Vorteilhafterweise liegt die
pharmazeutische Zubereitung des Wirkstoffes in Form von Einzeldosen vor, die auf die gewünschte Verabreichung abgestimmt
sind, wie z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien,
Granulate, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen. Die Dosierung der Verbindungen liegt üblicherweise
zwischen 1 - 1000 mg pro Dosis, vorzugsweise zwischen 10 100 mg pro Dosis, und kann ein- oder mehrmals, bevorzugt
zwei- bis dreimal täglich, verabreicht werden.
Die Herstellung der erfindunsgemäßen Verbindungen wird durch
die folgenden Beispiele näher erläutert. Die angegebenen Schmelzpunkte wurden mit einem Büchi 510-Schmelzpunktbestimmungsapparat
gemessen und sind nicht korrigiert. Die IR-Spektren wurden mit dem Gerät Perkin-Elmer 257 bzw. Nicolet
NIC-3600. aufgenommen.
Beispiel 1
25
25
3-(N-Acetyl-methyl amino)-l-0-hexadecyl-propan-1,2-diol-2-0-phosphocholin.
a) l-Hexadecyloxy-S-methylamino-propan^-ol.
Eine gekühlte Mischung von 15,5 g Methylamin, 50 ml Tetrahydrofuran und 15 g Hexadecyl-2,3-epoxypropylether
wird im Autoklaven 2 Stunden auf 600C erwärmt, abgekühlt
und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Kieselgel//Chloroform/Methanol) gereinigt.
Ausbeute: 10,5 g mit Schmp. 89-91°C 35
b) 3-(N-Acetyl-methylamino)-l-hexadecyloxy-propan-2-ol.
5 g l-Hexadecyloxy-3-methy1amino-propan-2-ol werden in
30 ml absol. Chloroform gelöst, in die Lösung unter Kühlung nacheinander 3 g Triethylamin und 2,4 g Acetylchlorid
eingetropft und die Mischung 8 Stunden gerührt. Die Chloroformlösung wird mit 2%iger Salzsäure und Wasser
gewaschen, eingeengt und der Rückstand in 100 ml Methanol aufgenommen. Die Methanollösung wird mit einer Lösung
von 0,6 g Natriumhydroxid in wenig Methanol versetzt und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel
wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand mit Chloroform aufgenommen. Die Chloroformlösung wird mit
2%iger Salzsäure und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und eingeengt.
Ausbeute: 3,7 g öl
IR (Film): 3350, 1630, 1120 cm"1
c) /!-(N-Acetyl-methylaminomethyl)~2-hexadecyloxyethyl7-2-bromethylphosphat.
2Q 3,3 g S-iN-Acetyl-methylaminoJ-l-hexadecyloxy-propan-2-ol
werden in 100 ml absol. Chloroform gelöst, die Lösung tropfenweise zu einer eisgekühlten Mischung aus
4,3 g 2-Bromethylphosphorsäuredichlorid, 10 ml Chloroform
und 50 ml Pyridin gegeben. Es wird eine Stunde bei
oc Raumtemperatur gerührt, mit Wasser verdünnt und nochmals
eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit 53»iger Salzsäure und Wasser
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie
(Kieselgel//Chloroform/Methanol) ge-
reinigt.
Ausbeute: 1,6 g öl
ir· IA'
d) S-iN-Acetyl-methylaminoJ-l-O-hexadecyl-propan-l^-diol-2-O-phosphocholin.
1,6 g /!-(N-Acetyl-methylaminomethyl )-2-hexadecyloxyethyU-2-bromethylphosphat
werden in 30 ml absol. Toluol gelöst, die Lösung mit ca. 3 ml 33%iger ethanolischer
Trifnethylaminlösung versetzt und 4 Stunden bei 600C im
geschlossenen Gefäß gerührt. Die Lösungsmittel werden im Vakuum abgedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie
(Kieselgel //Chloroform/Methanol ) gereinigt. Ausbeute: 0,4 g wachsartige Substanz
IR (Film): 1635 cm"1
Analog Beispiel 1 werden hergestellt:
3-(N-Acetyl-methyl ami noJ-l-O-octadecyl-propan-l^-diol-2-0-phosphocholin
3-(N-Acetyl-methyl ami no)-1-0-ei co sy1-propan-1,2-diöl-2-0-phosphocholin
3-(N-Acetyl-methyl ami no)-1-0-oleyl-prop an-1,2-diol-2-0-phosphocholin
3-(N-Acetyl-methyl ami no)-1-0-1inolyl-propan-1,2-diol-2-0-,
ι , ι .
phosphochol in
phosphochol in
3-(N-Benzoyl-methylamino)-l-0-hexadecyl-propan-l,2-diol-2-0-phosphocholin
3-(N-Benzoyl-methyl amino)-1-0-octadecyl-propan-1,2-diol-
2-0-phosphocholin
3-(N-Benzoyl-methy!amino)-1-0-ei cosy1-prop an-1,2-diol-2-0-
3-(N-Benzoyl-methy!amino)-1-0-ei cosy1-prop an-1,2-diol-2-0-
phosphocholin
3-(N-Benzoy!-methyl amino)-l-0-oleyl-propan-1,2-diol-2-O-phosphocholin
3-.( N-Benzoyl-methyl ami no)-1-0-1 inolyl-propan-1,2-di ol-2-0-phosphochol
in
3-£N-(4-Chlorbenzoyl )-methylamino7-l-0-hexadecyl-propan-1,2-diο
1-2-0-phosphocholin
l-0-Hexadecyl-3-/TJ-(4-methoxybenzoyl)-methyl am in o7-P^o panl,2-diol-2-0-phosphocholin
l-0-Hexadecyl-3-/Tyl-(4-methylbenzoyl )-methyl amino7-propanl,2-diol-2-0-phosphocholin
l-0-Hexadecyl-3-/Tyl-(4-methylbenzoyl )-methyl amino7-propanl,2-diol-2-0-phosphocholin
3-/N-(4-Ethoxybenzoyl)-methylaminoy-l-O-hexadecyl-propanl^-diol-S-O-phosphochol
in
l-0-Hexadecyl-3-/"N-(3-trif luormethylbenzoyl)-methyl ami ηo/-propan-l,2-diol-2-0-phosphochol
in ■
3-(N-Acetyl-hexadecylamino)-l-0-hexadecyl-propan-l^-diol-2-U-phosphocholin
3-(N-Ac etyl-hexadecylami no)-1-0-octadecyl-prop an-1,2-diol 2-U-phosphocholin
3-(N-Acetyl-hexadecylami no)-l-0~eicosyl-propan-l,2-diο 1-2-0-phosphocholin
3-(N-Acetyl-benzyl ami no)-1-0-hexadecyl-propan-1,2-diol-2-0-phosphocholin
3-(N-Acetyl-benzyl ami no)-1-0-octadecyl-propan-1,2-diol-2-0-phosphocholin
3-(N-Acetyl-benzylamino)-l-0-eicosyl-propan-l,2-diol-2-0-
phosphocholin
1-0-Hexadecyl-3-(N-methyl-pal mi toy!amino)-propan-1,2-diol-2-0-phosphocholin
S-iN-Methyl-palmitoylaminoJ-l-O-octadecyl-propan-l,2-diol-2-0-phosphocholin
1-0-Ei cosy1-3-(N-methy!-pal mi toy!ami no)-propan-l,2-diol-2-U-phosphocholin
3- (N-Methyl -pal mi toyl ami no) -l-O-oleyl-propan-l^-di ο 1 -2-0-phosphochol
in
3-(N-Methyl-oleoylami no)-1-0-oleyl-propan-1,2-diol-2-0-25
phosphocholin
1-U-Hexadecyl -3-(N-octadecyl-oleoylami no)-pro pan-1,2-diol-2-0-phosphocholin
3-(N-Ethoxycarbony!-methyl ami no)-1-0-hexadecyl-propan-1,2-diol-2-U-phosphochol
in
30
30
3-(N-Ethoxycarbonyl-methyl amino)-1-0-octadecyl-propan-1,2-diol-2-0-phosphocholin
l-0-Eicosyl-3-(N-ethoxycarbonyl-methyl amino)-propan-1,2-diol-2-0-phosphochol
in
3-(N-Benzyloxycarbonyl-methyl ami no)-1-0-hexadecyl-propanl,2-diol-2-0-phosphocholin
3-(N-Benzyloxycarbonyl-methyl ami no)-1-0-octadecyl-prop anl,2-diol-2-0-phosphocholin
3-(N-Benzyloxycarbonyl-methy!ami no)-1-0-eico sy!-prop an l,2-diol-2-0-phosphocholin
3-(N-Benzyloxycarbonyl-hexadecylamino-l-O-hexadecyl-propanl,2-diol-2-0-phosphocholin
3-(N-Benzy1oxycarbonyl-hexadecylami no)-1-0-octadecyl-prop an l,2-diol-2-0-phosphocholin
3-(N-Benzyloxycarbonyl-hexadecylami no)-1-0-eicosyl-prop anl,2-diol-2-0-phosphochol
in
. 3-(N-Benzyl oxycarbony!-octadecylamino)-1-0-hexadecyl-propan
-1,2-diol-2-0-phosphocholin
3-(N-Benzyloxycarbonyl-octadecylamino)-1-0-octadecyl-propan
-l,2-diol-2-0-phosphochol in
3-(N-Benzyloxycarbonyl-octadecylami no)-1-0-ei cosy!-prop anl,2-diol-2-0-phosphocholin
3-(N-Benzyloxycarbony!-ei cosy!amino)-l-0-hexadecyl-propan l»2-diol-2-0-phosphocholin
3-(N-Benzyloxycarbony1-ei co sy!amino)-1-0-octadecyl-prοpanl,2-diol-2-0-phosphocholin
3-(N-Benzyloxycarbonyl-ei co sy!amino)-l-0-eicosyl-propanl,2-diol-2-0-phosphocholin
3-(N-Acetyl-2-phenyl ethyl ami no)-1-0-hexadecyl-prop an-1,2-diol-2-O-phosphocholin
3-(N-Acetyl-2-phenyl ethyl amino)-1-0-octadecyl-propan-1,2-diol-2-O-phosphocholin
3-(N-Acetyl-2-phenyl ethyl ami no)-1-0-eicosyl-propan-l,2-diol-2-0-phosphocholin
3-(N-Acetyl-2-phenyl ethyl ami no)-l-0-oley!-propan-1,2-diol-2-0-phosphocholin
/.!-(N-Acetyl-methylaminomethyl ) -2 -hex a decyl oxy- et hy λ J -3-trimethylammoniopropyl-phosphat
o_ /!-(N-Acetyl-methylaminomethyl)-2-hexadecyloxy-ethyl7-4-
tr imethy!ammoniobutyl-phosphat
Zl-(N-Acetyl-methylaminomethyl)-2-octadecyloxy-ethyiy-3-trimethylammoniopropyl-phosphat
/l-(N-Acetyl-methylaminomethyl)-2-octadecyloxy-ethyl7-4-trimethylammoniobutyl-phosphat
[\.(N-Acetyl-methylaminomethyl)-2-hexadecyloxy-ethy IJ-2-dimethylammonioethyT-phosphat
A- (N-Acetyl -methyl aminomethyl )-2-octadecyloxy-ethyl_7-2-dimethy1ammonioethy1-phosphat
A- (N-Acetyl -methyl aminomethyl )-2-octadecyloxy-ethyl_7-2-dimethy1ammonioethy1-phosphat
3-(N-Benzyl-benzyl oxycarbony1 ami no)-1-0-hexadecyl-propanl,2-diol-2-0-phosphocholin.
a) S-Benzylamino-l-hexadecyloxy-propan^-ol.
Eine Mischung aus 24,4 g Benzylamin, 100 ml Tetrahydrofuran und 34 g Hexadecyl-2,3-epoxypropylether wird 8
Stunden unter Rückfluß erhitzt und im Vakuum eingeengt. ^t- Der Rückstand wird aus Hexan umkristallisiert.
Ausbeute: 30,8 g mit Schmp. 56 - 58°C
b) S-iN-Benzyl-benzyloxycarbonylaminoJ-l-hexadecyloxy-propan-2-ol. ■
21,4 g 3-Benzylamino-l-hexadecyloxy-propan-2-ol werden
in 100 ml absol . Chloroform gelöst, in die Lösung unter
Kühlung nacheinander 5,4 g Triethylamin und 9 g Chlorameisensäurebenzylester
- gelöst in 50 ml Chloroform eingetropft und die Mischung 3 Stunden gerührt. Die
_c Chloroformlösung wird mit 5&iger Salzsäure und Wasser
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und
der Rückstand durch Säulenchromatographie (Kieselgel// Chloroform) gereinigt.
Ausbeute: 21 g (ül)
Ausbeute: 21 g (ül)
IR (Film): 3445, 1701, 1125 cm"1
30
30
c) /!-(N-Benzyl-benzyloxycarbonylaminomethyl )-2-hexadecyloxy-ethyl_7-2-bromethylphosphat.
16 g S-iN-Benzyl-benzyloxycarbonylaminoJ-l-hexadecyloxy-propan-2-ol
werden in 30 ml absol. Chloroform gelöst, die Lösung tropfenweise zu einer eisgekühlten
Mischung aus 14,5 g 2-Bromethylphosphorsauredichlorid,
120 ml Chloroform und 9,5 g Pyridin gegeben. Es wird
1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser verdünnt und nochmals 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die
organische Phase wird abgetrennt, mit 5%iger Salzsäure
und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und
im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Kieselgel//Chloroform/Methanol)
gereinigt.
Ausbeute: 11,8 g (öl)
d) 3-(N-Benzyl-benzyloxycarbonylamino)-l-0-hexadecyl-propanl,2-diol-2-0-phosphochol
in.
11,5 g /1-(N-Benzyl-benzyloxycarbonylaminomethyl)-2-hexa-
11,5 g /1-(N-Benzyl-benzyloxycarbonylaminomethyl)-2-hexa-
2Q decyloxyethyl7-2-bromethylphosphat werden in 50 ml absol.
Toluol gelöst, die Lösung mit ca. 10 ml 33%iger ethanolischer Trimethylaminlösung versetzt und 4 Stunden bei
600C im geschlossenen Gefäß gerührt. Die Lösungsmittel
werden im Vakuum abgedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie
(Kieselgel//Chloroform/Methanol) gereinigt.
Ausbeute: 4,6 g wachsartige Substanz IR (Film): 1696 cm"1
Analog Beispiel 2 werden hergestellt:
3-(N-Benzyl-benzyl oxycarbonylamino)-1-0-octadecyl-prop anl,2-diol-2-0-phosphocholin
3-(N-Benzyl-benzyl oxycarbony!ami no)-1-0-ei cosy1-propan-.l,2-diol-2-0-phosphocholin
S-iN-Benzyl-benzyloxycarbonylaminoJ-l-O-oleyl-propan-l^-
S-iN-Benzyl-benzyloxycarbonylaminoJ-l-O-oleyl-propan-l^-
diol-2-O-phosphocholin.
3-Ami no-1-0-hexadecy1 - proρan-1,2-diol-2-0-phosphocholin.
4,3 g 3-(N~Benzy1-benzyloxycarbonyiamino)-l-O-hexadecylpropan-l,2-diol-2~0-phosphocholin
werden in 200 ml Dioxan/ Wasser =4:1 (V/V) gelöst und nach Zugabe von 0,43 g Palladium-Aktivkohle
mit Wasserstoff hydriert. Die Lösung wird filtriert, der Filterrückstand mit Ethanol gewaschen, die
Filtrate vereinigt und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird durch Sä'ulenchromatographie (Kieselgel//Chloroform/
Methanol/konz. Ammoniak) gereinigt. Ausbeute: 1,4 g mit Schmp. 217-2190C
Analog Beispiel 3 werden hergestellt: 3-Amino-l-0-decyl-propan-l,2-diöl-2-0-phosphocholin
3-Ami no-1-0-uηdecy1-pro pan-1,2-diol-2-0-phosphocholin
3-Amino-l-0-dodecyl-propan-l,2-diol-2-0-phosphocholin
3-Amino-l-0-tridecyl-propan-l,2-diol-2-0-phosphocholin
3-Amino-l-0-tetradecyl-propan-l,2-diol-2-0-phosphocholin
3-Amino-l-0-pentadecyl-propan-l,2-diol-2-0-phosphocholin
2Q 3-Amino-l-0-heptadecyl-propan-l,2-diol-2-0-phosphocholin
3-Amino-1-0-octadecyl-propan-l,2-diöl-2-0-phosphocholin
3-Amino-l-0-nonadecyl-propan-l,2-diol-2-0-phosphocholin
3-Ami no-1-0-ei cosy1-propan-1,2-diol-2-0-phosphocholin
3-Benzyl amino-1-0-hexadecy1-propan-1,2-diol-2-0-phosphocholin
wird analog Beispiel 3 durch unvollständige Hydrierung
hergestellt.
Beispielsweise werden bei der unter Beispiel 3 beschriebenen
Arbeitsweise 0,3 g wachsartiges 3-Benzylamino-1-O-hexa-
decyl-propan-l,2-diol-2-0-phosphocholin als Nebenprodukt
isoliert. Nach dem gleichen Verfahren lassen sich naturgemäß auch die 3-Alkylamino-, 3-Arylamino- und 3-Arylalkylamino-Verbin.dungen
herstellen.
Analog Beispiel 4 werden hergestellt:
l-O-Decyl-3-methylamino-propan-l,2-diöl-2-0-phosphocholiη
l-O-Dodecyl-S-methylamino-propan-l^-diol^-O-phosphocholin
3-Methy1 amino-1-O-tetradecyl-prop an-1,2-diöl-2-0-phosphoc
h ο 1 i η
1-0-Hexadecy1-3-methyl ami no-prop an-1,2-diol-2-0-phosphoc
h ο 1 i η
3-Methy1amino-1-0-octadecyl-propan-1,2-diol-2-0-phosphochol
in
1-0-Ei cosy!-3-methy!amino-propan-1,2-diο1-2-0-phosphocho-1
in
l-O-Decyl-3-ethylami no-propan-1,2-di ol-2-0-phosphocholin
1-0-Dodecy1-3-ethyl ami no-propan-1,2-diol-2-0-phosphocholin
3-Ethy!amino-1-0-tetradecyl-proρan-1,2-diο1-2-0-phosphoc
h ο1i η
3-Ethy1 amino-1-O-hexadecyl-prop an-1,2-diol-2-0-phosphocholin
3-Ethy1amino-1-0-octadecyi-propan-l,2-diol-2-O-phosphocholin
1-O-Eicosy!-3-ethyl ami ηo-propan-l,2-diol-2-0-phosphochol in
l-O-Decyl-S-hexadecylamino-propan-l^-diol^-O-phosphocho-1
i η
l-O-Dodecyl-3-hexadecy!ami no-proρan-1,2-diol-2-0-phosphochol
in
3-Hexadecylamino-l-O-tetradecyl-propan-l,2-diol-2-0-phosphochol
in
1-0-Hexadecy1-3-hexadecylami no-propan-1,2-diol-2-0-phosphochol
in
3-H exadecylamino-1-O-octadecyl-propan-l,2-diol-2-0-phos-
3-H exadecylamino-1-O-octadecyl-propan-l,2-diol-2-0-phos-
Q0 phocholin
1-O-Eicosy 1-3-hexadecylami no-propan-1,2-diol-2-0-phosphocholin
1-O-Decyl-3-octadecylamino-propan-l,2-diol-2-O-phosphocho-1
in
1-O-Dodecyl-3-octadecylami no-propan-1,2-diol-2-0-phosphochol
i η
χ 3-0ctadecylamino-1-O-tetradecy1-propan-1,2^101-2-0-cholin
l-O-Octadecyl-S-octadecylamino-propan-l^-diol^-O-phosphocholin
l-ü-Eicosyl-S-octadecyl amino-propan-l^-diol^-O-phosphocholin
1-0-Decyl -3-eicosylamino-propan-1,2-diol-2-O-phosphocholin
1-0-Dodecyl-3-eicosy!amino-propan-1,2-diο1-2-0-phosphocho-1
in .
3-Eicosy1 amino-1-O-tetradecyl-propan-1,2-diol-2-O-phosphocholin
3-Eicosy1 amino-1-O-octadecyl-propan-1,2-diol-2-0-phosphocholin
1-0-E i cosy 1-3-ei co sy 1 ami no-propan-1,2-di ol-Z-'O-phosphocho-11n
1-0-E i cosy 1-3-ei co sy 1 ami no-propan-1,2-di ol-Z-'O-phosphocho-11n
3-Benzylamino-l-0-decyl-propan-l,2-d^ol-2-0-phosphocholin
3-Benzylamino-1-O-dodecyl-propan-1,2-diol-2-O-phosphocholin
3-Benzylamino-1-O-tetradecyl-propan-1,2-diol-2-O-phospho-
cholin
20
20
3-Benzy!ami no-1-O-octadecyl-propan-1,2-diol-2-0-phosphocholin
3-Benzy1 amino-1-O-eicosy1-propan-1,2-diol-2-0-phosphocho-1
in
1-0-Hexadecy1-3-phenyl amino-propan-1,2-diol-2-O-phosphocho-25
lin
1-0-Octadecy1-3-phenyl ami no-propan-1,2-diol-2-0-phosphocholin
1-0-Hexadecyl-3-(2-phenyl ethyl ami no)-propan-1,2-diol-2-0-phosphocholin
1-0-Octadecy1-3-(2-phenyl ethyl ami no)-propan-1,2-diol-2-0-phosphocholin
1-0-Ei co sy1-3-(2-phenyl ethyl ami no)-propan-1,2-diol-2-0-phosphocholin
. as-
3-Acety1 amino-1-O-hexadecyi-pro pan-1,2-diöl-2-0-phosphocholin.
a) 0,35 g S-Amino-l-O-hexadecyl-propan-l,2-diol-2-0-phosphocholin
werden in 10 ml absol. Chloroform gelöst, die Lösung mit 0,14 g Essigsäureanhydrid versetzt und ca.
Γ2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird
im Vakuum eingeengt und der Rückstand durch Säulenchromatographie (Kieselgel//Chloroform/Methanol/Wasser) gereinigt.
Ausbeute: 0,2 g mit Schmp. 237-239°C IR (in KBr): 1667 cm"1
b) 0,24 g· S-Amino-l-O-hexadecyl-propan-l^-diol^-O-phosphocholin
werden in 5 ml absol. Chloroform gelöst, die Lösung mit 0,1 g Triethylamin und 0,08 g Acetylchlorid
versetzt und ca. 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand
durch Säulenchromatographie (Kiesel gel//Chloroform/Methanol/Wasser)
gereinigt.
Ausbeute: 0,18 g
Ausbeute: 0,18 g
Analog Beispiel 5 werden hergestellt:
3-Acetyl amino-1-O-decyl-propan-1,2-diöl-2-0-phosphocholin
S-Acetylamino-l-O-dodecyl -propah"-l,2--diol-2-0-phosphocholin
S-Acetylamino-l-O-tetradecyl -propan-l^-diol^-O-phosphocholin
S-Acetylamino-l-Q-octadecyl-propan-l^-diol-2-0-phosphocholin
S-Acetylamino-l-Q-octadecyl-propan-l^-diol-2-0-phosphocholin
S-Acetylamino-l-O-eicosyl-propan-l^-diol-2-0-phosphocholin
3-Butyrylam ino-l-O-hexadecyl-pro pan-1,2-diöl-2-0-phosphocholin
3-Butyry1 amino-1-O-octadecyl-pro pan-1,2-diöl-2-0-phosphocholin
3-Butyrylamino-1-O-eico syl-propan-1,2-diol-2-O-phosphocho-
l-O-Hexadecyl-S-palmitoylamino-propan-l^-dioi^-O-phosphocholin
l-O-Octadecyl-S-palmitoylamino-propan-l^-diol^-O-phosphoc ho 1i η
l-O-Octadecyl-S-palmitoylamino-propan-l^-diol^-O-phosphoc ho 1i η
l-O-Eicosyl-S-palmitoylamino-propan-l^-diol^-O-phosphochoi
in
1-0-Hexadecyl-3-stearoylami no-propan-l,2-diol-2-0-phospho-3^0
cholin
l-O-Octadecyl-S-stearoylami no-propan-1,2-diο1-2-0-phosphocholin
l-O-Eicosyl-3-stearoylami no-propan-1,2-diol-2-O-phospho-
cholin
^ 1-U-Hexadecyl-S-methoxycarbonylamino-propan-l^-diol^-O-phosphocholin
^ 1-U-Hexadecyl-S-methoxycarbonylamino-propan-l^-diol^-O-phosphocholin
3-Methoxycarbonyl amino-1-O-octadecyl-propan-1,2-diο 1-2-0-phosphocholin
1-0-Ei cosy1-3-methoxycarbony1 amino-propan-1,2-diο 1-2-0-phosphocholin
S-Ethoxycarbonylamino-l-O-hexadecyl-propan-1,2-diol-2-O-phosphocholin
S-Ethoxycarbonylamino-l-O-octadecyl-propan-1,2-diol-2-O-phosphocholin
nr. 1-0-Ei cosy 1-3-ethoxycar bony lam i no-prop an-1,2-di ο 1-2-0-phos-25
phocholin
3-Benzyl oxycarbony!amino-1-0-hexadecyl-propan-1,2-diol-2-0-phosphocholin
3-Benzyl oxycarbony!amino-1-O-octadecyl-propan-1,2-diol-2-0-
phosphocholin
30
30
S-Benzyloxycarbonylamino-l-O-eicosyl-propan-l,2-diol-2-0-phosphocholin
l-O-Hexadecyl-3-urei do-propan-1,2-diol-2-0-phosphocholin
1-0-Octadecyl-3-ureido-prop an-l,2-diol-2-0-phosphochol in
l-0-Eicosyl-3-ureido-propan-l,2-diol-2-0-phosphocholin
l-0-Hexadecyl-3-(l-methylureido)-propan-l,2-diol-2-0-phosphochol
i η
• «j'I 3-(!-Methylureido)-1-0-octadecyl-propan-1,2-diol-2-0-phosphocholin
l-O-E.icosyl-S-U-methylureidoJ-propan-l^-diol-^-O-phosphpcholin
3-(l-Ethylureido)-l-0-hexadecyl-propan-l,2-diol-2-0-phos-.
phocholin 3-(l-Ethylureido)-l-0-octadecyl-propan-l,2-diol-2-0-phosphocholin
. l-0-Eicosyl-3-(l-ethylureido)-propan-l,2-diol-2-0-phosphocholin
l-0-Hexadecyl-3-(l-hexadecylureido)-propan-l,2-diol-2-0-phosphocholin
3-(1-Hexadecylureido)-l-0-octadecyl-propan-1,2-diol-2-0-phosphocholin
l-O-Eicosyl-S-U-hexadecylureidoJ-propan-l^-diol^-O-phosphocholin
3-(l-BenzylureidoJ-l-0-hexadecyl-propan-l,2-diol-2-0-phosphocholin
3-(l-BenzylureidoJ-l-0-octadecyl-propan-l,2-dio1-2-0-phos-2Q
phocholin 3-(l-BenzylureidoJ-l-0-eicosyl-propan-l,2-diol-2-0-phosphocholin
/!-(N-Acetyl-aminomethyl )-2-hexadecyloxy-ethyl./-3-trimethyl -
ammoniopropyl-phosphat
ok /"!-(N-Acetyl-aminomethyl J ^-hexadecyloxy-ethyiy^-trimethylammoniοbutyl-phosphat
/l-(N-Acetyl-aminomethylJ-2-octadecyloxy-ethylJ-3-trimethylammoniopropyl-phosphat
Cl-(N-Acetyl-aminomethy1)-2-octadecyloxy-ethyl7-4-trimethyl-A
ammoniobutyl-phosphat
Cl-(N-Acetyl -aminomethy1J-2-hexadecyloxy-ethy1/-2-dimethylammoniοethyl-phosphat
/!-(N-Acetyl-aminomethyl)-2-octadecyloxy-ethyl7-2-dimethylammonioethyl-phosphat
/!-(N-Acetyl-aminomethyl)-2-hexadecyloxy-ethyU-2-butyl-
dimethylammonioethyl-phosphat
Cl-(N-Acetyl-aminomethyl )-2-octadecyloxy-ethyl_7"-2-butyl dimethylammiηioethyl-phosphat
3-(3,3-Di methylureido)-1-0-hexadecyl-propan-1,2-diol-2-0-phosphocholin
3-(3,3-Dimethylureido)-l-0-octadecyl-propan-l,2-diol-2-0-phosphocholin
3-(3,3-Dimethylureido)-l-0-eicosyl-propan-l,2-diol-2-0-phοsphοchol in
3-(3,3-Dimethylureido)-l-0-eicosyl-propan-l,2-diol-2-0-phοsphοchol in
1-0-Hexadecyl-3-(3-methylureido)-propan-l,2-diol-2-0-phosphocholin
0,48 g S-Amino-l-O-hexadecyl-propan-l^-diol^-O-phosphocholin
werden in 10 ml absol. Chloroform gelöst, die Lösung mit 0,17 g Methylisocyanat versetzt und 12 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Die Lösung wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand durch Säulenchromatographie (Kieselgel//
Ch1 oroform/Methanol/Wasser) gereinigt.
Ausbeute: 0,4 g mit Schmp. 243-2450C
Analog Beispiel 6 werden hergestellt: 3-(3-Methylurei do ) -l-O-octadecyl-propan-l^-diol^-O-phosphocholin
1-0-Eicosy1-3-(3-methylureido)-prop an-1,2-diöl-2-0-phosphocholin
3-(3-Ethylureido)-l-0-hexadecyl-propan-l,2-diol-2-0-phosphocholin
3-(3-Ethylureido)-l-0-octadecyl-propan-l,2-diol-2-0-phosphocholin
l-0-Eicosyl-3-(3-ethylureido)-propan-l,2-diol-2-0-phosphocholin
1-0-Hexadecyl-3-(3-hexadecylureido)-propan-l,2-diol-2-0-phosphocholin
1-0-Hexadecyl-3-(3-hexadecylureido)-propan-l,2-diol-2-0-phosphocholin
3-(3-Hexadecylureido)-l-0-octadecyl-propan-l,2-diol-2-0-phosphocholin
l-0-Eicosyl-3-(3-hexadecylureido)-propan-l,2-diol-2-0-phosphocholin
3-(3-Benzylureido)-l-0-hexadecyl-propan-l,2-diol-2-0-phosphocholin
3-(3-Benzylureido J-l-O-octadecyl-propan-l^-diol^-O-phosphochol
in
S-tS-BenzylureidoJ-l-O-eicosyl-propan-l^-diol^-O-phosphocholin
3-(1,3-Dimethylurei do)-1-0-hexadecyl-propan-l,2-diol-2-0-phosphocholin
3-(1,3-Dimethylurei do)-1-0-hexadecyl-propan-l,2-diol-2-0-phosphocholin
3-(.1,3-Di methyl urei do)-1-0-octadecyl-propan-1,2-diol-2-0-phosphocholin
3-(1,3-Dimethyl ur.ei do)-l-O-eicosyl-propan-l.Z-di ol-2-Οίο
phosphocholin
1-0-Hexadecy1-3-(1-hexadecy1-3-methy!ureido)-prop an-1,2-diol-2-0-phosphocholin
3-(1-Hexadecy1-3-methy1urei do)-l-0-octadecyl-propan-1,2-
diol-2-0-phosphocholin
!5 1-0-Ei cosy1-3-(1-hexadecyl-3-methylurei do) -propan-1,2-diol-2-0-phosphocholin
l-O-Hexadecyl-3-(3-methyl-l-octadecylurei do)-propan-1,2-diol-2-O-phosphocholin
3-(3-Methy1-1-octadecylureido)-l-0-oetadecyl-propan-1,2-dioT-2-O-phosphocholin
1-0-Eicosy1-3-(3-methy1-1-octadecylureido)-propan-l,2-diol-2-0-phosphocholin
3-(3-Ethy1-1-hexadecylureido)-1-0-hexadecyl-propan-1,2-diol-2-O-phosphocholin
3-(3-Ethy!-1-hexadecylureido)-1-0-octadecyl-propan-1,2-diol-2-O-phosphocholin
1-0-Eicosy1-3-(3-ethy!-1-hexadecylureido)-propan-l,2-diol-2-0-phosphocholin
1-0-Hexadecy1-3-(1-hexadecyl-3-phenylureido)-prop an-1,2-3q
diol-2-O-phosphocholin 3-^3_(4_Chlorphenyl)-1-hexadecylureidoJ-1-O-hexadecy1-propan-l,2-diol-2-0-phosphocholin
3-(1-Hexadecy1-3-phenylureido)-1-0-oetadecyl-propan-1,2-
diol-2!-0-phosphochol in
g_ 1-0-E icosyl -3- (1-hexadecyl -3-phenyl urei do) -prop an-1,2 -^d iol-2-0-phosphocholin
l-O-Hexadecyl-3-(3-phenylureido)-propan-1,2-diol-2-0-phosphochol
in
1-0-Octadecy1-3-(3-phenylureido)-propan-l^-diol^-O-phos-
phocholin
. 1-0-Eicosyl-3-(3-phenylureido)-propan-1,2-diol-2-O-phosphocholin
3-/"3-(4-ChI or phenyl) -urei doZ-l-O-hexadecyl-propan-l, 2-di ol 2-ü-phosphocholin 3-/"3-(4-Chlorphenyl )-ureido/-l-0-octadecyl-propan-l,2-diol-2-0-phosphocholin 3-Z~3-(4-Chl or phenyl )-urei do7-l-0-e icosyl-prop an-1,2-di ol-2-0-phosphocholin l-0-Hexadecyl-3-/"3-(2-phenylethyl)-ureido7-propan-1,2-diol-2-0-phosphocholin 1-U-Octadecy1-3-/3-(2-phenyl ethyl)-ureido7-propan-l,2-diol-2-0-phosphocholin l-0-Eicosyl-3-/"3-(2-phenylethyl )-ureido7-propan-l,2-diol-2-0-phosphocholin
. 1-0-Eicosyl-3-(3-phenylureido)-propan-1,2-diol-2-O-phosphocholin
3-/"3-(4-ChI or phenyl) -urei doZ-l-O-hexadecyl-propan-l, 2-di ol 2-ü-phosphocholin 3-/"3-(4-Chlorphenyl )-ureido/-l-0-octadecyl-propan-l,2-diol-2-0-phosphocholin 3-Z~3-(4-Chl or phenyl )-urei do7-l-0-e icosyl-prop an-1,2-di ol-2-0-phosphocholin l-0-Hexadecyl-3-/"3-(2-phenylethyl)-ureido7-propan-1,2-diol-2-0-phosphocholin 1-U-Octadecy1-3-/3-(2-phenyl ethyl)-ureido7-propan-l,2-diol-2-0-phosphocholin l-0-Eicosyl-3-/"3-(2-phenylethyl )-ureido7-propan-l,2-diol-2-0-phosphocholin
Claims (6)
- gAnmelderA. Nattermann & C'ie GmbH Nattermannallee 1, 5000 Köln 30lOTitel Neue l-O-Alkyl-S-amino-propan-l^-diol· 2-0-phospholipide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate.15Patentansprüchel-O-Alkyl-3-amino-propan-l,2-diol-2-0-phospholipide und ihre Derivate der allgemeinen Formel I25 30H2C-O-R1HC-0-P02-0-(CH2)n-N;— R",5H2C-I35worin einen gesättigten oder ungesättigten geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 10 Kohlenstoffatomen? 3 4R , R , R gleich oder voneinander verschieden sein können und Wasserstoff oder einen niedrigen Alkyl rest mit 1-4 KohlenstoffatomenR , R gleich oder voneinander verschieden sein können und Wasserstoff oder einen Rest -A-CmH2m-R7 bzw. A-CmH2m-2-R7R' Wasserstoff, Phenyl oder durch C1-3-AHalogen, Trifluormethyl substi-·*> — wtuiertes PhenylA eine Bindung, -CO-, -COO- oder-CONR8-R8 Wasserstoff oder C^-Alkylm eine ganze Zahl von 0-20 undη eine ganze Zahl von 2-4bedeuten.
- 2. l-0-Alkyl-3-amino-propan-l,2-diol-2-0-phospholipide der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, worinR einen gesättigten oder ungesättigten geradkettigen Alkylrest mit 10 - 20 Kohlenstoffatomen
p r> λR , R , R gleich oder voneinander verschieden sein können und Wasserstoff oder MethylR , R gleich oder voneinander verschieden sein können und Wasserstoff oder den Rest -A-(CH2)m-R7R7 Wasserstoff, Phenyl oder durch Methyl, Methoxy, οHalogen, Trif1uormethyl substituiertes PhenylA eine Bindung, -CO-, -COO- oder -CONR8-R8 Wasserstoff oder C^-Alkylm eine ganze Zahl von 0 - 20, wenn R7 = H, odereine ganze Zahl von 0-2, wenn R = Phenyloder substituiertes Phenyl undη 2
bedeuten. - 3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man 2,3-Epoxypropylether mit entsprechenden Aminen und gegebenenfalls nachfolgender N-Acylierung zu den Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IIH2C-O-R1HC-OH IIH2C-Nin der R , R , R die in Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt und diese mit einem Dichlorphosphorsäure- dJ -halogenalkylester der Formel IIIClΝ- - '— % -HaI III/P-O-(CH2Jn. Ύworin η die in Formel I angegebene Bedeutung hat und Hai ein Chlor- oder Bromatom ist, in einem indifferenten organischen Lösungsmittel, gegebenenfalls unter Anwendung einer Hilfsbase phosphoryliert und nachfolgend mit einem Amin der Formel IVN R3 IV2 3 4
worin R , R , R die in Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen, in einem indifferenten organischen Lösungsmittel, gegebenenfalls unter Druck, umsetzt.^ - 4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I mit R5 oder R6 = H oder R5 = R6 = H gemäß den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel I, in der einer oder beide Reste R , R , die Bedeutung einer Benzyl- oder Benzyl-oxycarbonylgruppe haben, in einem indifferenten organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines üblichen Hydrierkatalysators hydriert.
- 5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I n gemäß den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel I mit R oder R=H oder5 6
R = R = H in Gegenwart geeigneter Kondensationsmittelmit Säuren der Formel V
1B H00C-(CH2)m-R7 . Vworin m und R die in Formel I angegebenen Bedeutungen haben, oder, gegebenenfalls in Gegenwart von Hilfsbasen, mit Säurederivaten der Formel VI" - A-(CH IR7 VIworin A (mit Ausnahme: Bindung), m und R die in Formel angegebenen Bedeutungen haben und Hai ein Halogen ist und sinngemäß durch ein Anhydrid ersetzt werden kann, oder, gegebenenfalls unter Zusatz einer Lewis-Base als Katalysator, mit Isocyanaten der Formel VIIR5-N=C=O VIIζworin R die in Formel I angegebene Bedeutung hat, an der 3-Amino-Gruppe acyliert. - 6. Pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 und 2 als Wirkstoff im Gemisch mit üblichen pharmazeutischen Hilfs- und Trägerstoffen enthalten.
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8139 | Disposal/non-payment of the annual fee |