CN1113058C - 用于制备有药物用途的降苯并吗吩烷衍生物的改良方法 - Google Patents
用于制备有药物用途的降苯并吗吩烷衍生物的改良方法Info
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Abstract
本发明关于制备通式1降苯并吗吩烷衍生物的新颖方法。
Description
技术领域
本发明涉及降苯并吗吩烷衍生物的制备方法。
背景技术
已公开的德国专利19528472公开了一种制备降苯并吗吩烷的方法。但该方法复杂。为此需要一种新的制备方法。
发明内容
本发明提供一种制备具通式1的R-或S-降苯并吗吩烷类的方法其中R1是H、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、羟基或卤素，其特征在于将通式2的4-亚甲基-哌啶衍生物与酸转化成相对应的酸加成盐，并将该盐于反应介质中，与铝(III)卤化物于0至150℃的温度范围下进行反应，在反应完全后将反应产物分离。
具体实施方式
本发明关于制备通式1的降苯并吗吩烷衍生物的新颖方法(在图1a和1b是相对应的立体异构物，文中仅述及制备R-对映异构物而S-对映异构物可以类似方法制备)：其中R1是H、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、羟基或卤素。
除非另有特别指出，一般定义是有下列含意：
C1-C8-烷基一般是指具有1至8个碳原子的支链或直链烃基，必要时可被一个或多个相同或不同的卤素原子(优选为氟)所取代。作为实例可以有以下的烃基：
甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基(异丙基)、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基及1-乙基-2-甲基丙基。除非另有说明，优选是具有1至3个碳原子的低碳烷基，例如甲基、乙基、丙基及异丙基。
C1-C8-烷氧基一般是由氧键结的支链或直链的C1-C8-烃基，必要时它可被一个或多个相同或不同的卤素原子(优选为氟)取代。作为实例可以有以下的烃基：
甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基(异丙氧基)、丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基、1，1-二甲基乙氧基、戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、1，1-二甲基丙氧基、1，2-二甲基丙氧基、2，2二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、4-甲基戊氧基、1，1-二甲基丁氧基、1，2-二甲基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、2，3-二甲基丁氧基、3，3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1，1，2-三甲基丙氧基、1，2，2-三甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基及1-乙基-2-甲基丙氧基。除非另有说明，优选的是具有1至3个碳原子的低碳烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基及异丙氧基。
在本发明中，卤素是指氟、氯、溴和碘。其中优选的是以氟与氯作为取代基。在铝化合物中作为阴离子优选的是溴与氯(特别是氯)。
该方法可用于合成外消旋化合物，及用于合成相对应的对映异构体纯的化合物。与已公开的德国专利195 28 472所述的方法相比，本发明方法的优点是削减两个步骤，亦即导入N-甲酰基保护基及后续的将其去除的步骤。而且，在4′-甲氧基-取代降甲苯并吗吩烷(R1＝4′-OMe)的情况下，它是一种用于制备药物上有效的降苯并吗吩烷衍生物的有用的中间物，对所要求的化合物的产量有显著改良。
在上文所提及的现有技术的所述方法，其中将相对应的4-亚甲基-哌啶衍生物
2经导入N-甲酰保护基(
3)后进行环化，得到相应的苯并吗吩烷衍生物
4。然而，为获得相应的降苯并吗吩烷衍生物
5，必须将甲酰保护基在其以后步骤中再次裂解。
接着，若有要求，可将取代基R2以本身已知的方法进行修饰，而获得目标化合物1的R1。因此，若R2是烷氧基例如甲氧基、乙氧基、n-丙氧基或异丙氧基，则可通过醚裂解作用如通过与氢卤酸如HBr反应，而产生相应的羟基化合物(R1＝OH)。
现意外地发现，根据本发明方法毋需导入甲酰基保护基。根据本发明，呈质子化形式的哌啶衍生物
2可直接与AlCl3进行环化，而获得苯并吗吩烷衍生物
5。该合成在流程1中说明用以制备相应1R-对映异构体的方法。然而，它也可以类似地以相应的1S-对映异构体，或以外消旋性作起始物进行。
流程图1：
因此，使用现有技术所述方法，在2-(2-甲氧基苯基)甲基-3，3-二甲基-4-亚甲基-哌啶
2a(R2＝2-OMe)的情况下，仅以20％产率获得所要求的苯并吗吩烷衍生物。而，本新颖方法相反可提供，超过80％的分离产率，生产所要求的具有R2＝OCH3的苯并吗吩烷衍生物
5。
在实验条件方面的改变(表1)所示，为有效环化4-亚甲基-哌啶2，首先必须将其转化成为盐类因为游离态碱的环化作用倾向于产生未知性质的分解产物。
根据本发明的方法适于在反应介质中进行。合适的反应介质包括(尤其是)经卤化的脂族或芳族烃类，或酰胺类，其中以具有1至3个碳原子的单-或多氯化的烷类，或经氯化的苯(-衍生物)，或C1-3-羧酸的酰胺类为特别优选。最好的是二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯苯及二甲基乙酰胺。然而，也可使用上述溶剂的混合物。
用于本发明反应的反应温度，并在广义上没有严格限定。它主要取决于反应物的反应性，如该反应不是在高压蒸汽釜中进行，其上限是在该溶剂的沸点。因此，根据本发明的反应可在0至150℃之间的温度范围内进行，这取决于其所使用的溶剂而定。以20至100℃的范围为更好，而最好为40至70℃的范围。
所使用铝(III)卤化物(优选为三溴化铝，最好为三氯化铝)的量，也可在广范围内进行变化。代表性地是以其加成物的2至12当量范围内的氯化铝，特别优选的是以3至10当量的比例，而以3至5当量范围的比例为最好。
所使用的盐类形式也无严格限制，只要其可有利地进行本发明的反应。优选使用哌啶衍生物
2与无机酸类(尤其是无机酸类)的盐类。优选的是盐酸或硫酸所形成的(中性)盐类。除了中性硫酸盐(于表1中缩写为“SU1”)以外，最好的是使用盐酸盐(Cl)或氢溴酸盐(Br)。
在前文所述的本发明，通过描述于以下的实施例的制备方法说明本发明。本发明的各种其他具体实施例对本领域的技术人员来说，从本说明书是显而易见的。然而，应清楚地指出，这些实施例和说明书仅仅为了说明而不应用以限制本发明。
实施例实施例1：(-)-4′-甲氧基-5，9，9-三甲基-6，7-苯并吗吩烷-酒石酸盐((-)-
5aTA)
将4.9克(20毫摩尔)(+)-2-(2-甲氧基苯基)甲基-3，3-二甲基-4-亚甲基-哌啶(
2a)溶解于20毫升丙酮中，并加入1克浓硫酸。将沉淀出的结晶抽吸过滤，并悬浮于6毫升二氯甲烷中1)，2)。将9克(68毫摩尔)AlCl3在冷却下，在10-20℃下加入。形成澄清的溶液，接着将其煮沸达2小时(内部温度46℃)。将红棕色反应混合物冷却至室温，以25毫升二氯甲烷稀释，并加至约100克冰中。冷却下，在20-25℃下将100毫升20％NaOH滴加入其中，然后将有机相分离出并将水相以25毫升二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取物在硫酸镁上干燥，并将溶剂在真空中蒸馏掉。将残余物溶于10毫升甲醇中，并加入3.1克在2毫升H2O中的L-(+)-酒石酸3。将混合物静置于冰浴中达10分钟而使之结晶，以约40毫升的丙酮稀释并抽吸过滤。
产率：6.5克(82.3％)，熔点：236℃。1)使用1，2-二氯乙烷，相反添加AlCl3并在55℃下30分钟后，产生78％苯并吗吩烷。2)于二氯甲烷中，在55℃下于压力下进行反应，经1.5小时后得到产率为82％的苯并吗吩烷。3)另外，可使用62％HBr以使结晶化。经分离得到产率为77％的相应氢溴化物。
表1：
实施例2：(-)-3′-甲氧基-5，9，9-三甲基-6，7-苯并吗吩烷-酒石酸盐((-)-
5bTA)
| 盐类 | 溶剂 | AlCl3 | 温度 | 时间 | 产率 |
| Cl | 氯苯 | 4.0当量 | 90℃ | 15分钟 | 58.0％ |
| Cl | 氯苯 | 4.0当量 | 75-80℃ | 2小时 | 61.7％ |
| Cl | CH2Cl2 | 4.0当量 | 20-25℃ | 48小时 | 44.4％ |
| Cl | CH2Cl2 | 3.2当量 | 20-25℃ | 64小时 | 54.4％ |
| Cl | C2H4Cl2 | 4.0当量 | 55-60℃ | 6小时 | 42.0％ |
| Cl | C2H4Cl2 | 3.2当量 | 42℃ | 5小时 | 78.8％ |
| Br | 氯苯 | 4.0当量 | 60℃ | 2小时 | 63.6％ |
| SU1 | C2H4Cl2 | 3.4当量 | 60-65℃ | 2小时 | 85.3％ |
| SU1 | C2H4Cl2 | 3.4当量 | 55-60℃ | 30分钟 | 91.1％ |
| SU1 | C2H4Cl2 | 3.4当量 | 50-55℃ | 30分钟 | 90.5％ |
| SU1 | CH2Cl2 | 3.4当量 | 55℃高压蒸汽釜 | 1.5小时 | 82.0％ |
| SU1 | CH2Cl2 | 3.4当量 | 46-47℃浆液 | 2小时 | 90.3％ |
| SU1 | DMAA | 8.0当量 | 80-90℃ | 3小时 | 60％ |
将8.6克(35毫摩尔)(+)-2-(2-甲氧基苯基)甲基-3，3-二甲基-4-亚甲基-哌啶(
2b)溶解在35毫升丙酮中，并加入1.8克浓硫酸。将沉淀出的结晶抽吸过滤，并悬浮于10.5毫升1，2-二氯乙烷中。冷却至20-30℃时将16克(120毫摩尔)AlCl3加入此悬浮液中，将混合物快速加热至55-70℃。30分钟后，静置冷却至室温以100毫升二氯甲烷稀释，并将加入200克冰水。冷却至20-25℃时，滴加300毫升20％NaOH，然后将有机相分离并将水相以150毫升二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取物在硫酸镁上干燥，并真空蒸馏除去溶剂。将残余物溶于20毫升甲醇中，并加入5.4克在3毫升H2O中的L-(+)-酒石酸。将混合物静置于冰浴中10分钟使之结晶，以约40毫升丙酮稀释并以抽吸过滤。
产率：10.9克(79％)，熔点：186℃。
Claims (15)
1.一种制备具通式1的R-或S-降苯并吗吩烷类的方法
其中R1是H、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、羟基或卤素，其特征在于将通式2的4-亚甲基-哌啶衍生物与酸转化成相对应的酸加成盐，并将该盐于反应介质中，与铝(III)卤化物于0至150℃的温度范围下进行反应，在反应完全后将反应产物分离。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于，铝(III)卤化物为三溴化铝或三氯化铝。
3.根据权利要求1的方法，其特征在于，所使用的反应介质是卤化的脂族或芳族烃类，或酰胺类，或上述溶剂的混合物。
4.根据权利要求3的方法，其特征在于，所使用的反应介质是1至3个碳原子的单-或多氯化的烷类，或氯化的苯或苯衍生物，或C1-3-羧酸的酰胺类，或上述溶剂的混合物。
5.根据权利要求4的方法，其特征在于，所使用的反应介质是二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯苯或二甲基乙酰胺，或上述溶剂的混合物。
6.根据权利要求1至5中的任一项的方法，其特征在于，该反应是在20至150℃的温度范围内进行。
7.根据权利要求6的方法，其特征在于，该反应是在40至70℃的温度范围内进行。
8.根据权利要求1至5中的任一项的方法，其特征在于，以其加成物为基，使用2至12当量的铝(III)卤化物。
9.根据权利要求8的方法，其特征在于，以其加成物为基使用3至10当量的铝(III)卤化物。
10.根据权利要求9的方法，其特征在于，以其加成物为基使用3至5当量的铝(III)溴化物或铝(III)氯化物。
11.根据权利要求1至5中的任一项的方法，其特征在于，使用(+)-2-(3-甲氧基苯基)甲基-3，3-二甲基-4-亚甲基-哌啶作为哌啶衍生物。
12.根据权利要求1至5中的任一项的方法，其特征在于，使用(-)-2-(3-甲氧基苯基)甲基-3，3-二甲基-4-亚甲基-哌啶作为起始碱。
13.根据权利要求1至5中的任一项的方法，其特征在于，该哌啶衍生物是以其和无机酸所形成的加成盐形式使用。
14.根据权利要求13的方法，其特征在于，该哌啶衍生物是以其与氢卤酸或硫酸所形成的加成盐形式使用。
15.根据权利要求14的方法，其特征在于，该哌啶衍生物是以其与盐酸、氢溴酸或硫酸所形成的加成盐形式使用。
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