FI57948C - Foerfarande foer framstaellning av antiemetiska 10-(3-(4-(2-hydroxietyl)piperidino)propyl)fenotiaziner - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av antiemetiska 10-(3-(4-(2-hydroxietyl)piperidino)propyl)fenotiaziner Download PDFInfo
- Publication number
- FI57948C FI57948C FI750160A FI750160A FI57948C FI 57948 C FI57948 C FI 57948C FI 750160 A FI750160 A FI 750160A FI 750160 A FI750160 A FI 750160A FI 57948 C FI57948 C FI 57948C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- formula
- propyl
- piperidino
- solution
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
- C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D279/18—[b, e]-condensed with two six-membered rings
- C07D279/22—[b, e]-condensed with two six-membered rings with carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D279/24—[b, e]-condensed with two six-membered rings with carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hydrocarbon radicals, substituted by amino radicals, attached to the ring nitrogen atom
- C07D279/28—[b, e]-condensed with two six-membered rings with carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hydrocarbon radicals, substituted by amino radicals, attached to the ring nitrogen atom with other substituents attached to the ring system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
R5FH [B] (11)KUULUTUSjULKAISU
JggSTA lBJ ^ ' UTLÄGGNI NGSSKRIFT 5/948 C Patentti myönnetty 10 11 1920 ^ Patent meddelat (51) Ky.ik.Va.3 C 07 D 417/06 // C 07 D 279/28 211/22 SUOMI — FINLAND (21) '’“•"«'•'»k*™» — Ρκ#ι*Μ*βΙα*Ιη| 750160 (22) Hakwnltpllvt — Aitteknlngadtg 22.01.75 ^ ^ (23) Alkupftlvi—Glklghstadag 22.01.75 (41) Tullut JuIIcImIuI— Bllvit offerttllj 23 07 75
Patentti- Ja rekisterihallitus (44) NIhavUulpanon ja kuuLjulksIwn pvm. —
Patent· och registerstyrelsen AnrtMcin iitlagd och utUkrtfwn publinntd 31.07.80 (32)(33)(31) Fyydttqr «tuolkwt—Begird priority 22.01. Jb 12.11.7b Ranska-Frankrike(FR) 7^02101, 7*+37295 (71) Rhone-Poulenc Industries, 22, avenue Montaigne, 75360 Paris 08, Ranska-Frankrike(FR) (72)
Jean Baget, Parc Penthievre, Sceaux (Hauts-de-Seine), Ranska-Frankrike (FR) (7*0 Oy Kolster Ab (5b) Menetelmä antiemeettisten 10-{3-Z*+"(2-hydroksietyyli)piperidinq7- propyyliifenotiatsiinien valmistamiseksi - Förfarande för framställ-ning av antiemetiska 10-{3-/*+“(2-hydroxietyl)piperidino_7propyl}feno-tiaziner
Keksinnön kohteena on menetelmä antiemeettisten 10^3-^-( 2-hydroksietyyli )-piperidino/propyyli^fenotiatsiinien valmistamiseksi, joiden kaava on RO- li il , \A|Ay—so2»(ch3)2 (I) i ^
c H2C HgCHgM^ y-^CH2C H^OH
jossa R on vetyatomi tai metyyliryhmä, ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi .
Keksinnölle on tunnusomaista, että *+-(2-hydroksietyyli )-piperidiini saatetaan reagoimaan fenotiatsiinijohdannaisen kanssa, jonka kaava on 2 57948
1^1 (ID
n —S02B(C(L)2
CHgCH^CH^Y
jossa Y on reaktiokykyinen esteriryhmä, sellaisen kaavan (i) mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R on metyyliryhmä, ja saatua yhdistettä käsitellään haluttaessa alkalimetallitioleaatilla sellaisen kaavan (i) mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R on vetyatomi, ja että saatu yhdiste haluttaessa muutetaan happoadditiosuolaksi.
Reaktio tapahtuu useimmiten orgaanisessa liuottimessa kuten dimetyyliform-amidissa ja liuoksessa on läsnä kondensaatiota edistävää alkalista ainetta kuten natriumbikarbonaattia ja lämpötila on 50°C:een ja reaktioseoksen kiehumapisteen välillä.
Yleisen kaavan II mukaista yhdistettä voidaan saada saattamalla yleisen kaavan III mukainen yhdiste, jonka kaava on Y^CHg^-Y (III) jossa symbolit Y ja Y^, jotka ovat mieluimmin erilaiset, tarkoittavat kumpikin halogeeniatomia tai rikkihappoesteri- tai sulfonihappoesterijäännöstä, reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka yleinen kaava on '•ΤΤ'ΓΊ ..... iIV>
H
Reaktio annetaan tapahtua tavallisesti orgaanisessa liuottimessa kuten ketonissa (metyylietyyliketonissa) ja liuoksessa on läsnä alkalinen, kondensoimista edistävä aine kuten kaliumhydroksidi .
Yleisen kaavan IV mukainen yhdiste voidaan saada eetteröimällä fenotiatsii-ni, jonka yleinen kaava on rrn , V\ Ay- s°2B(CH3)2 (V)
H
alkyloimisaineen avulla, kuten käyttämällä dialkyylisulfaattia tai alkyylihalogeni-dia ·
Dialkyylisulfaatin tai alkyylihalogenidin annetaan tavallisesti vaikuttaa orgaanisessa liuottimessa, kuten ketonissa (metyylietyyliketonissa) ja liuoksessa on läsnä alkalista kondensoitumista edistävää ainetta kuten alkalimetallikarbonaat- 3 57948 tia, kuten natriumkarbonaattia.
Yleisen kaavan V mukainen yhdiste voidaan saada pelkistämällä fenotiatsinoni, jonka yleinen kaava on 1 (VI) ^^>5^S02N(Ch3 ^
Reaktion annetaan yleensä tapahtua käyttäen natriumhydrosulfiittia orgaanisessa tai hydro-orgaanisessa liuottimessa. Orgaanisina liuottimina voidaan käyttää alkoholeja, kuten etanolia tai ketoneja kuten metyylietyylikefconia.
- Yleisen kaavan VI mukaista fenotiatsinonia voidaan saada hapettamalla 3-di-metyylisulfamyylifenotiätsiinia.
Hapetusaineena käytetään yleensä ferrikloridia vesiväliaineessa ja länpö-^ tila on noin 20°C.
Keksinnön mukaisesti voidaan saada yleisen kaavan I mukaista yhdistettä, jossa R on vetyatomi, lähtanällä yleisen kaavan I mukaisesta yhdisteestä, jossa R on metyyliradikaali, sellaisten tavanmukaisten menetelmien avulla, joissa voidaan korvata alkoksiradikaali hydroksiradikaalilla koskanatta muuhun osaan molekyyliä.
Uudet, yleisen kaavan I mukaiset tuotteet voidaan mahdollisesti puhdistaa fysikaalisten menetelmien avulla (kuten tislaamalla, kiteyttämällä tai kromatogra-fisesti) tai kemiallisten menetelmien avulla (kuten muodostamalla suoloja, kiteyttämällä ne ja sen jälkeen hajoittamalla ne alkalisessa väliaineessa; näissä operaatioissa ei suolan anionin luonteella ole minkäänlaista merkitystä, ainoa ehto on, että suola on täysin määrätty ja kiteytyy helposti).
Keksinnön mukaiset uudet tuotteet voidaan muuttaa happoadditiosuoloiksi. Happoadditiosuoloja voidaan saada antamalla uusien yhdisteiden vaikuttaa happoihin sopivissa liuottimissa; orgaanisina liuottimina käytetään esimerkiksi alkoholeja, eettereitä, ketoneja tai kloorattuja liuottimia; muodostunut suola saostuu liuoksesta mahdollisesti konsentroimisen jälkeen ja se erotetaan suodattamalla tai dekan- - toimella.
Uusilla yleisen kaavan I mukaisilla tuotteilla samoin kuin niiden happo-additiosuoloilla on mielenkiintoisia farmakodynaamisia ominaisuuksia: ne ovat erityisen tehokkaita oksennuksen vastaisia lääkkeitä.
Yleisen kaavan I mukaisilla tuotteilla on erittäin voimakas antiemeettinen vaikutus, joka on spesifinen, so. niillä ei ole sekundääristä keskushermostoon kohdistuvaa vaikutusta. Ne ovat osoittautuneet erikoisen edullisiksi koirille annettaessa; annokset ovat olleet 0,005-0,5 mg/kg oraalisesti tai subkutaanisesti.
k 57948
Farmakologiset vertailukokeet I Kbemetodiikka 1. Apomorfiinin vastainen vaikutus koirilla
Tekniikka on modifioitu julkaisussa G. Chen & C. Ensor, J. Pharmacol., 98, 2U5 (1950) esitetystä tekniikasta.
Apomorfiini annettiin subkutaanisesti annoksena 0,1 mg/kg, joka on oksennuttava 100 $:ssa tapauksista. Oksennukset alkavat ruisketta seuranneen 30 minuutin aikana. Tutkittavaa ainetta annettiin joko subkutaanisesti 30 min ennen apomorfiinin antamista tai oraalisesti 1 h 30 min ennen apomorfiinin antamista.
Jokaiselle annokselle määritettiin oksennusten keskimääräisen lukumäärän prosentuaalinen vähenaninen verrattuna kontrolliryhmään. DE^q määritettiin graafisesti: abskissana annosten logaritmi ja ordinaattana oksennusten lukumäärän prosentuaalinen aleneminen.
2. Suojavaikutus D,L-amfetamiinilla rotille aiheutettua stereotyyppistä käyttäytymistä vastaan. Annettaessa rotille intraperitonaalisesti 12,5 mg/kg D,L-amfetamiinia aiheutetaan niille stimulointia ja stereotyyppistä käyttäytymistä, joka käsittää poski -lihas-kieli-nieluliikkeitä (nuolemista, jyrsimistä).
Tutkittava aine annettiin oraalisesti tai subkutaanisesti 30 min vastaavasti 5 min ennen D,L-amfitamiiniruiskeen antamista* 60 ja 80 min D,L-amfitamiiniruiskeen antamisen jälkeen jokainen koe-eläin eristettiin lasipurkkiin ja eläintä tarkkailtiin 1 min ajan ja eläimen käyttäytyminen arvostettiin seuraavan koodin mukaan: - normaali käyttäytyminen: 0 - stimulointi ja pään liikkeitä: + - nuolemisliikkeitä: ++ - jyrsimistä ja jalkojen tai hännän silpomista: +++ Määritettiin DE^q eli annos, joka vähentää 50 $:lla rotista epänormaalia käyttäytymistä kontrolliryhmään verrattuna.
3· Kataleptinen aktiviteetti (rotilla)
Kataleptinen aktiviteetti määritettiin "kolmen korkin tekniikalla", jolloin rotat pantiin seisomaan takajaloilleen etujalkojen ollessa sellaisen 12,5 cm korkean pylvään päällä, joka koostui kolmesta päällekkäin olevasta korkista (horjumattomuus-ja passiivisuuskoe). Rotan täytyy pysyä tässä epänormaalissa asennossa 15 sekuntia yrittämättä muuttaa asentoa. Tutkittava aine annettiin oraalisesti tai subkutaanisesti. DA^q eli annos, joka vaikutuksen ollessa huipussaan aiheuttaa katalepsian 50 )i:lla rotista, määritettiin käyttämällä 6 rottaa annosta kohden ja 3-^ annosta tutkittavaa ainetta kohden.
U. Apomorfiinin vastainen vaikutus rotilla.
Apomorfiini annettiin rotille intravenoosisesti annoksena 1,25 mg/kg, joka annos aiheuttaa pureskelanis- ja nuolemisliikkeitä 100 #:lla rotista. Tutkittava 5 57948 aine annettiin oraalisesti tai subkutaanisesti 1 h 30 min vastaavasti 1 h ennen apomorfiiniruiskeen antamista. 5, 10 ja 20 min apomorfiinin antamisen jälkeen kutakin rottaa tarkkailtiin 1 min ajan ja määritettiin DA^-q eli annos, joka jokaisessa kolmessa tarkkailussa estää nuolemis- ja pureskelesnisliikkeet 50 % :11a koe-eläimis-tä.
5· Vertailuyhdisteet.
Vertailuyhdisteinä käytettiin FR-patentista 1 212 031 tunnettua kaupallista pipot iät s iin ia (yhdiste B) ja DE-patenttijulkaisun 1 09I 7 51 esimerkin 5 lopussa mainittua 3-metaanisulfonyyli-10-/i ’-(i+"-oksietyylipiperatsino )-propyyli/f enotiat-siini-bis-metaanisulfonaattia (yhdiste C).
v Biologisen aktiviteettispektrin samanlaisuuden vuoksi on vertailuyhdisteenä lisäksi käytetty FR-patenttijulkaisusta 1 2l6 268 tunnettua kaupallista metopimat-siinia (yhdiste A), jonka kaava on rV'S V^i
I I I
I /“\ CH2CH2CH2N )-C0NH2 6 57948 g d a cd ad O CO O CO O CO o ^ -p ¢0 p CO p co ·> a} ·0000 OO in
P O .C > O ,G > Ο ,G > Ο H
ρ ·η bo · φ ρ ο φ p in φ ρ o
O C A1 Ph +> oi W +> a! H ρ d CM
Ρ ·Η ·Η (50---- <PS G d G d G d •HP O co ο to oco SO O -pco-ptn -ρω j-
Cfl B in · OO OO OO « •h OC ο ,c > o ,G !> .C > o o G Ph Q · Φ Ρ Ο φ Ρ Ο Φί-ιΟ O cd co ρ d cm p d tn p d cm
bO
d ______ -p § O G cd o o O ω o G · cm -p ω oj tn Φ o o o ·> G · -H .G > ·Η -cd-
•H Ph rH Φ p O e-H
Ph ·Η bO i>> P d tn
Pc G X
-H "bb---- p s S o o o
O d O tn O
Φ -P O · rH i—I rH OO
Ρ Φ LO O ·>
Φ <H-H W · ·Η Ή ·Η O
P 6 Gl CO H rH rH
CO d ^ t>j G d G d Cd O ω o ω O ω ρω ρω ρω • o o o o o o o G ·Η o ,c > o ,c > o Λ>ο » ΦΡ · φ ρ O φ Ρ O φ ρ O t— c Ρ bO Ph PdOJPdOJ pdcvi
•H Φ X
Ρ Φ _____ p, p> r-H bO--- Φ-pcdS o o Gd <-H > ρ in tn o ω d Ή PO rH rH ρω
p p O tn O O
d.yp< o -h -h ä > o tn fcdd^-rO · H Η φ p U~V - _rf
ω >5 P d rH rH
O tn O OJ
.G H VO cr\ C\J
rH O VO O
—f 01 rv #1 *
CM O O O O
ω____
G LO
P LTV tn LTV Ov G on oo -G o
X X O O O O
«H r» rv *\ rv CÖ VO o o o o >----
• IA
GO LA LA CO VO
o c\j h o c p* ,c o o o o • H tjQ «* r» r> r* cö m m o o o o -P ^
li) bD
d s---- [> o la tn o o Ov oo H m
G cr\ m rH O O rH
•H w X «· ·> » "
G Pl rH O O O O
•H
.h d -—----- - - -
P H O
PH co tn o K tn
ΟΉ CM -G CM CM W
SP · O H O O OH O
o-ihoooo o o oo
Gh O · rG rv rv rt rt rv »gj <^cnoo o o oo ^
__- ________ »H
--- <D
PC o
Φ ·Η <, FQ O O
ω Λ! H
X Ρ Φ Φ Φ W
O Φ O p P p O
H S·· H CM ω coco
G ·<Η G -rH ·Η ·Η K
E-ι CO H H H
W X xx • H >-)>-! _____J___ τ 57948 7 · Tuloste! tarkastelu.
Keksinnön mukaisesti valmistetuilla tuotteilla on antiemeettinen vaikutus annoksena, joka on samaa suuruusluokkaa kuin yhdisteen B annos; vaikka tämä annos on paljon suurempi kuin yhdisteen C vastaava annos, ovat keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet kuitenkin tehokkaita antiemeettisiä lääkeaineita, uudet yhdisteet eroavat yllättävästi tunnetuista yhdisteistä siinä, ettei niillä ole sivuvaikutuksia, nimenomaan kataleptistä vaikutusta.
Kuten yhdiste A ovat uudet yhdisteet antiemeettisiä ja vailla sivuvaikutuksia. Uudet yhdisteet eroavat yhdisteestä A siinä, että niiden vaikutuksen kestoaika on selvästi pidanpi. Laskettaessa suhde Λ* (DE^q) 2k tuntia (DE50) vaikutus huipussaan ^ huomataan, että suhde on esimerkin 1 yhdisteelle = 0.110 O, 035 ~ 5 esimerkin 2 yhdisteelle = P. gfe = 2 6 0,025 » yhdisteelle A = ^= U3
Seuraavat esimerkit, joissa on käytetty Beilsteinin nimistöä, osoittavat, kuinka keksintö voidaan toteuttaa käytännössä.
Esimerkki 1 UU,g 2-metoksi-6-dimetyylisulfamoyyli-10-(3-klooripropyyli )fenotiatsiinia, 13,7 g U-hydroksietyyli piperidiiniä ja 35,8 g natriumbikarbonaattia 1*50 cm:ssa dimetyyliformamidia kuumennettiin 130°C:een 7 tunnin ajan sekoittaen. Kun liuos oli jäähtynyt se haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa (15 ran Hg)kuumentaen 65°C:een. Raakatuote liuotettiin 600 cm^:iin tislattua vettä, sen jälkeen se uutet-
O
tiin käyttäen kaikkiaan ^50 cnr metyleenikloridia. Yhdistetyt orgaaniset uutteet „ pestiin vedellä, tehtiin happamiksi lisäämällä liuos, jossa oli 115,2 g metaani- sulfonihappoa 600 cm :ssä vettä. Tämä hapan liuos uutettiin kaikkiaan 600 cm' metyleenikloridia.
Saatu vesiliuos tehtiin alkaliseksi lisäämällä 15-prosenttista soodaliuosta (värinmuutos fenolftaleiinilla), sen jälkeen uutettiin emäs, joka saostui kun käy-.... 3 ...
tettiin kaikkiaan 500 cm metyleenikloridia. Orgaaninen uute pestiin käyttäen kaik-
O
kiaan 600 cnr tislattua vettä ja sen jälkeen se kuivattiin käyttäen vedetöntä nat-riumsulfaattia. Liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa (15 mm Hg) lämpötilassa l0°C. Näin saatiin 39,7-g 2-metoksi-6-dimetyylisulfamoyyli-10-^i'-(t -hydr oksi etyyli-piperidino)propyyli7fenotiatsiinia raakatuotteena, joka oli keltaista, amorfista jauhetta.
5 7 9 4 8 8
Tutkittiin kromatografisesti pylväässä, joka sisälsi 1*00 g piidioksidi- geeliä (korkeus: 500 mm, halkaisi ja 5 mm) liuos, joka sisälsi 39,1* g edellä saatua .. .. 3 ... ... . ...
raakaa emästä 300 cm :ssa met yl e en iki ori dia; eluoitun seuraavilla liuottimilla: - metyleenikloridi k 1 - etyyliasetaatti 2 1 - etyyliasetaatti-asetoni (tilavuudet 80-20) 2 1 - etyyliasetaatti-asetoni (tilavuudet 50-50) 1 1 - asetoni 3 1
Erottumisen edistymistä seurattiin ohutkerroskromatografisesti. Asetoni-eluaatti, joka sisälsi puhdistetun emäksen, haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa (15 mm Hg). Saatiin 27,6 g puhdistettua emästä viskoosisen öljyn muodossa.
3 li+,9 g saatua anästä liuotettiin 50 cm :iin kiehuvaa etanolia, sen jälkeen 3 lisättiin kiehuva liuos, joka sisälsi 2,6 g oksaalihappoa 15 cm :ssä etanolia.
... .... . . 3 . . . . . .....
Kun jäähdytettiin ja lisättiin 25 cm isopropanolia, alkoi kiteytyminen. Lämpötila pidettiin noin 50°C:ssa H tunnin ajan, sen jälkeen suodatettiin saadut kiteet, jot-ka pestiin peräkkäin 30 cm .llä 5 C:een jäähdytettyä etanolia ja sitten 75 cm .llä 5°C:een jäähdytettyä isopropanolia. Kuivattiin alennetussa paineessa (0,5 mm Hg) l6 tunnin ajan lämpötilassa 55°C ja saatiin 15,5 g 2-metoksi-6-dimetyylisulfamoyy-li-10-^/3~(2-hydroksietyylipiperidino )propyyli/fenotiatsiinioksalaattia, joka suli 17^-176^: ssa.
Saatiin 62,6 g 2-metoksi-6-dimetyylisulfamoyyli-10-ji,3-klooripropyyli)-fenotiatsiinia (sp. = 12U-126°C) antamalla lU7 g:n l-bromi-3-klooripropaania vaikuttaa 81*,1* g:aan 2-metoksi-6-dimetyylisulfamoyyli-fenotiatsiinia kun liuoksessa 3 oli läsnä 25,8 g jauhanaista kaliumhydroksidia 300 cm :ssä metyylietyyliketonia.
Saatiin 79,6 g 2-metoksi-6-dimetyylisulfamoyylifenotiatsiini (sp. 196-198°C), kun metyloitiin käyttäen 7**,5 g dimetyylisulfaattia 168 g 2-hydroksi-6-dimetyyli - sulfamyylifenotiatsiinia ja läsnä oli 30,8 g jauhemaista soodaa suspendoituna 3 I82O cm :iin metyylietyyliketonia.
Saatiin 207,6 g 2-hydroksi-6-dimetyylisulfamoyylifenotiatsiinia (sp. 208- 210°C) pelkistettäessä 250 g 6-dimetyylisulfamoyylifenotiatsin-2-onia 190 g: 11a 3 ....
natnumhydrosulfaattia seoksessa, jossa oli 1350 cm metyylietyyliketonia ja U50 cm tislattua vettä.
Saatiin 320 g 6-dimetyylisulfamoyylif enot iät s in-2-on ia (sp. 2l*l*-2l+5°C ) hapetettaessa 570 g 3-dimetyylisulfamoyylifenotiatsiinia liuoksella, jossa oli 1382 g ferrikloridia 2000 cm :ssä tislattua vettä.
Esimerkki 2 -,- i*U cm heksametyylifosforitriamidia kyllästettiin metyylimerkaptaanilla ja lisättiin 0,506 g peitattua ja ohuiksi laulelleiksi leikattua natriumia. Kun natrium oli täysin liuennut, liuokseen lisättiin ** g 10-^3_A_( 2-hydroksi-etyyli)piperidino^-2-metoksi-6-dimetyylisulfamoyylifenotiatsiinia, joka oli valmis- 9 57948 3 · . · ....
tettu kuten esimerkissä 1, liuotettuna 22 cm : un heksametyylifosfontrlamidia.
Seosta kuumennettiin 100°C:ssa 3 tuntia Uo minuuttia. Kun seos oli jäähty-nyt, siihen lisättiin 66 cm tislattua vettä, seos neutraloitiin pH-arvoon pH 7-8 3 nopealla hiilihappovirralla, seos laimennettiin 300 cm :llä tislattua vettä ja 3 . . .....
uutettiin 500 cm :llä bentseeniä. Orgaaniset faasit dekantoitun ja kirkastettiin 5 g :11a eläinhiiltä, suodatettiin Biichner-suppilolla, joka oli täytetty fossiili- 3 . . . .....
sella piidioksidilla ja uutettiin 300 cm :11a 1-n metaanisulfonihappoa. Liuos jäähdytettiin jääkylvyssä ja neutraloitiin 2-n natriumkarbonaattiliuoksella pH-arvoon T,l, uutettiin 260 cm illä kloroformia. Sen jälkeen kun oli kuivattu natriumsulfaa-tilla, orgaanina! faasi suodatettiin ja liuotin haihdutettiin pois alennetussa " paineessa (10 mm Hg eli 1,33 kPä) i+00°Cissa. Jäännös liuotettiin 30 cm^riin kiehu van kuumaa asetonitriiliä. Liuosta jäähdytettiin 15 tuntia jääkylvyssä, suodatet- 3 ....
tiin ja suodatinkakku pestiin 20 cm :11a asetonitriiliä, kuivattiin alennetussa -- paineessa (10 mm Hg eli 0,013 kPa) 50°C:ssa 6 tuntia. Tällöin saatiin 2,15 g 2-hydroksi-lof3-(A-(2-hydroksietyyli )piperidinoyrpropyyliy6-dimetyylisulfamoyyli-fenotiät siinia, sp. 1T0-1T2°G.
Claims (2)
10 5 7 9 4 8 Pat enttivaatimus: Menetelmä antiemeettist en 10-^3-^-( 2-hydroksietyyli )piperidino/propyyli j-fenotiatsiinien valmistamiseksi, joiden kaava on RO - S02H(CH3>2 (I) / \ oyjHgCiyr Yj:h2c h2or jossa R on vetyatomi tai metyyliryhmä, ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunn ettu siitä, että !+-(2-hydroksietyyli )piperidiini saatetaan reagoimaan fenot iätsiinijohdannaisen kanssa, jonka kaava on CH 0 -v
3 I (II) —so2n(ch3)2 ch2ch2ch2y jossa Y on reaktiokykyinen esteriryhmä, sellaisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R on metyyliryhmä, ja saatua yhdistettä käsitellään haluttaessa alkalimetallitiolaatilla sellaisen kaavan (i) mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R on vetyatomi, ja että saatu yhdiste haluttaessa muutetaan happoadditiosuolaksi.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7402101 | 1974-01-22 | ||
| FR7402101A FR2258186A1 (en) | 1974-01-22 | 1974-01-22 | 10-((4-hydroxyethylpiperidino)alkyl)-phenothiazines - with antiemetic activity |
| FR7437295A FR2290907A2 (fr) | 1974-11-12 | 1974-11-12 | Nouveaux derives de la phenothiazine, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| FR7437295 | 1974-11-12 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI750160A FI750160A (fi) | 1975-07-23 |
| FI57948B FI57948B (fi) | 1980-07-31 |
| FI57948C true FI57948C (fi) | 1980-11-10 |
Family
ID=26218142
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI750160A FI57948C (fi) | 1974-01-22 | 1975-01-22 | Foerfarande foer framstaellning av antiemetiska 10-(3-(4-(2-hydroxietyl)piperidino)propyl)fenotiaziner |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3961055A (fi) |
| JP (1) | JPS541313B2 (fi) |
| AR (2) | AR207789A1 (fi) |
| AT (1) | AT338816B (fi) |
| AU (1) | AU470810B2 (fi) |
| CA (1) | CA1021337A (fi) |
| CH (2) | CH602720A5 (fi) |
| CS (1) | CS187458B2 (fi) |
| DE (1) | DE2502504C3 (fi) |
| DK (1) | DK17275A (fi) |
| ES (2) | ES434026A1 (fi) |
| FI (1) | FI57948C (fi) |
| GB (1) | GB1460427A (fi) |
| HU (1) | HU168855B (fi) |
| IE (1) | IE40364B1 (fi) |
| IL (1) | IL46484A (fi) |
| LU (1) | LU71688A1 (fi) |
| NL (1) | NL165739C (fi) |
| NO (1) | NO750182L (fi) |
| SE (2) | SE414028B (fi) |
| SU (1) | SU577994A3 (fi) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5291879A (en) * | 1976-01-23 | 1977-08-02 | Rhone Poulenc Ind | Phenothiazine derivatives |
| JPS55111483A (en) * | 1979-02-22 | 1980-08-28 | Eisai Co Ltd | Novel phenothiazine derivative and psychotropic drug comprising it |
| US4666907A (en) * | 1983-10-05 | 1987-05-19 | Merck Frosst Canada, Inc. | Phenothiazine and derivatives and analogs and use as leukotriene biosynthesis inhibitors |
| US4845083A (en) * | 1983-10-05 | 1989-07-04 | Merck Frosst Canada, Inc. | Method of inhibiting mammalian leukotriene biosynthesis |
| ES2079504T3 (es) * | 1990-04-09 | 1996-01-16 | Zambon Spa | Procedimiento para la funcionalizacion directa y regioselectiva en posicion 2 de fenotiacina. |
| IT1244742B (it) * | 1991-02-14 | 1994-08-08 | Zambon Spa | Processo per la funzionalizzazione diretta e regioselettiva in posizione 2 della fenotiazina |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1212031A (fr) * | 1957-10-21 | 1960-03-21 | Rhone Poulenc Sa | Dérivés de la phénothiazine substitués à l'azote par une chaîne basique comportant un hétérocycle et leur préparation |
| FR1558912A (fi) * | 1967-03-29 | 1969-03-07 | ||
| US3879551A (en) * | 1967-03-29 | 1975-04-22 | Rhone Poulenc Sa | Phenthiazine derivatives in pharmaceutical compositions |
-
1975
- 1975-01-01 AR AR260778A patent/AR207789A1/es active
- 1975-01-01 AR AR257380A patent/AR205635A1/es active
- 1975-01-14 NL NL7500421.A patent/NL165739C/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-01-20 HU HURO818A patent/HU168855B/hu unknown
- 1975-01-21 LU LU71688*A patent/LU71688A1/xx unknown
- 1975-01-21 CH CH1069477A patent/CH602720A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-01-21 SU SU7502101069A patent/SU577994A3/ru active
- 1975-01-21 CA CA218,368A patent/CA1021337A/en not_active Expired
- 1975-01-21 GB GB259975A patent/GB1460427A/en not_active Expired
- 1975-01-21 NO NO750182A patent/NO750182L/no unknown
- 1975-01-21 IL IL7546484A patent/IL46484A/en unknown
- 1975-01-21 DK DK17275*#A patent/DK17275A/da unknown
- 1975-01-21 AU AU77487/75A patent/AU470810B2/en not_active Expired
- 1975-01-21 US US05/542,799 patent/US3961055A/en not_active Expired - Lifetime
- 1975-01-21 IE IE109/75A patent/IE40364B1/xx unknown
- 1975-01-21 JP JP839775A patent/JPS541313B2/ja not_active Expired
- 1975-01-21 CS CS75418A patent/CS187458B2/cs unknown
- 1975-01-21 CH CH70975A patent/CH602718A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-01-21 SE SE7500642A patent/SE414028B/xx unknown
- 1975-01-22 DE DE2502504A patent/DE2502504C3/de not_active Expired
- 1975-01-22 FI FI750160A patent/FI57948C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-01-22 ES ES434026A patent/ES434026A1/es not_active Expired
- 1975-01-22 AT AT46475A patent/AT338816B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-07-02 ES ES439072A patent/ES439072A1/es not_active Expired
-
1977
- 1977-08-22 SE SE7709432A patent/SE414029B/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Orndorff et al. | Fluorescein and some of its derivatives | |
| FI57948B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antiemetiska 10-(3-(4-(2-hydroxietyl)piperidino)propyl)fenotiaziner | |
| HU185133B (en) | Process for producing 1-hydroxy-octahydro-benzo-bracket-c-bracket closed-quinolines and derivatives | |
| Drummond et al. | Alkaloids of the Australian Rutaceae: Acronychia baueri. III. The structure of acronycine | |
| DE2038482A1 (de) | Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen | |
| Oxford et al. | Studies in the biochemistry of micro-organisms: The molecular constitution of the metabolic products of Penicillium brevi-compactum Dierckx and related species. I. The acids C10H10O5, C10H10O6 and C10H10O7 | |
| FI57747C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya isoindolin-1-on-derivat vilka aer anvaendbara saosom medel mot arytmi | |
| DE2740836A1 (de) | Anellierte indolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
| Bridge et al. | 317. Experiments on the synthesis of rotenone and its derivatives. Part XIII | |
| NO135983B (fi) | ||
| DE1695666A1 (de) | Neue Dibenzazepinderivate und ihre Herstellung | |
| Mosettig et al. | SCISSION OF THE METHYLENEDIOXYL GROUP WITH ALUMINUM BROMIDE1 | |
| Conant et al. | Studies in the chlorophyll series. IV. The degradation of chlorophyll and allomerized chlorophyll to simple chlorins | |
| EP0017727A1 (de) | Polysubstituierte Diazatricyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| Cohen et al. | 839. Synthetical experiments in the B group of vitamins. Part V. Novel derivatives of pyridoxine | |
| Abu‐Shady et al. | Experiments with khellin. I. The preparation of desmethylkhellin and some of its derivatives | |
| Gardner et al. | Some urethans of phenolic quaternary ammonium salts | |
| DE2264903C3 (de) | Piperidinderivate und ihre Herstellung | |
| Brown et al. | Alkaloids of the Australian Rutaceae: Acronychia baueri. II. Some reactions of the alkaloid acronycine | |
| Ewins | CCXLV.—Narcissine: an alkaloid from the bulb of the common daffodil (Narcissus pseudonarcissus) | |
| DE2508965C2 (de) | 1'-Desmethyl-1'-(&beta;-hydroxyäthyl)-clindamycin-2-palmitat, dessen Säureadditionssalze und Verfahren zu deren Herstellung | |
| Bader et al. | Synthetic Oxytocics. I. Synthesis and Reactions of 3-Indolyl-2'-pyridylcarbinols and of 2, 3-(2', 3'-Indolo)-hexahydroquinolizines | |
| Lane et al. | 115. Organic complex-forming agents for metals. Part I. Preparation of 4-hydroxy-and 4: 7-dihydroxy-benziminazoles and related compounds | |
| Haworth et al. | CLXXXII.—The structure of di iso eugenol | |
| Schulenberg et al. | An Unusual Base-catalyzed Cyclization |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: RHONE- POULENC INDUSTRIES |