FI57747C - Foerfarande foer framstaellning av nya isoindolin-1-on-derivat vilka aer anvaendbara saosom medel mot arytmi - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya isoindolin-1-on-derivat vilka aer anvaendbara saosom medel mot arytmi Download PDFInfo
- Publication number
- FI57747C FI57747C FI358/74A FI35874A FI57747C FI 57747 C FI57747 C FI 57747C FI 358/74 A FI358/74 A FI 358/74A FI 35874 A FI35874 A FI 35874A FI 57747 C FI57747 C FI 57747C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- isoindolin
- general formula
- alkyl group
- atom
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- PXZQEOJJUGGUIB-UHFFFAOYSA-N isoindolin-1-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)NCC2=C1 PXZQEOJJUGGUIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims 2
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical group C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 12
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 12
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- ZLODOCHSFJATAJ-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-phenyl-3h-isoindol-1-one Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(O)N1C1=CC=CC=C1 ZLODOCHSFJATAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- -1 sulphonic acid ester Chemical class 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- YMDNODNLFSHHCV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-diethylethanamine Chemical compound CCN(CC)CCCl YMDNODNLFSHHCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPDXFJKOLZJJGZ-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chloroethoxy)-2-phenyl-3h-isoindol-1-one Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(OCCCl)N1C1=CC=CC=C1 CPDXFJKOLZJJGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWDYDXJZQYFNBJ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloropropoxy)-2-phenyl-3h-isoindol-1-one Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(OCCCCl)N1C1=CC=CC=C1 ZWDYDXJZQYFNBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQULNQFAEYXUJJ-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-methylpropan-1-ol Chemical compound OCC(C)CCl NQULNQFAEYXUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DXBXGNJUFFXTPF-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-pyridin-2-yl-3h-isoindol-1-one Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(O)N1C1=CC=CC=N1 DXBXGNJUFFXTPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N isoindoline Chemical class C1=CC=C2CNCC2=C1 GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- XFSBVAOIAHNAPC-XTHSEXKGSA-N 16-Ethyl-1alpha,6alpha,19beta-trimethoxy-4-(methoxymethyl)-aconitane-3alpha,8,10alpha,11,18alpha-pentol, 8-acetate 10-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@]2(O)C[C@H]3[C@@]45C6[C@@H]([C@@]([C@H]31)(OC(C)=O)[C@@H](O)[C@@H]2OC)[C@H](OC)[C@@H]4[C@]([C@@H](C[C@@H]5OC)O)(COC)CN6CC)C(=O)C1=CC=CC=C1 XFSBVAOIAHNAPC-XTHSEXKGSA-N 0.000 description 1
- 125000000872 2-diethylaminoethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(C([H])([H])C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- LQRGMFKAZSUTEJ-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-3-[2-(propan-2-ylamino)ethoxy]-3h-isoindol-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1C2=CC=CC=C2C(OCCNC(C)C)N1C1=CC=CC=C1 LQRGMFKAZSUTEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTEJHHUXTQIMAR-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-3-[3-(propan-2-ylamino)propoxy]-3h-isoindol-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1C2=CC=CC=C2C(OCCCNC(C)C)N1C1=CC=CC=C1 BTEJHHUXTQIMAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZSFJLFFZCQCIA-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-3-[5-(propan-2-ylamino)pentoxy]-3h-isoindol-1-one Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(OCCCCCNC(C)C)N1C1=CC=CC=C1 SZSFJLFFZCQCIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIWLYGQHSKZFAQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-3h-isoindol-1-one Chemical compound C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 FIWLYGQHSKZFAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKGGVKXPDGVSSN-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chloro-2-methylpropoxy)-2-phenyl-3H-isoindol-1-one Chemical compound ClC(COC1N(C(C2=CC=CC=C12)=O)C1=CC=CC=C1)(C)C AKGGVKXPDGVSSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDRPPVBJSFNHTC-UHFFFAOYSA-N 3-(5-chloropentoxy)-2-phenyl-3h-isoindol-1-one Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(OCCCCCCl)N1C1=CC=CC=C1 KDRPPVBJSFNHTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WITNESBRJBGCEF-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(diethylamino)ethoxy]-2-phenyl-3h-isoindol-1-one Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(OCCN(CC)CC)N1C1=CC=CC=C1 WITNESBRJBGCEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEIIKGJNSVYGQZ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(dimethylamino)ethoxy]-2-phenyl-3H-isoindol-1-one Chemical compound CN(CCOC1N(C(C2=CC=CC=C12)=O)C1=CC=CC=C1)C AEIIKGJNSVYGQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDPHKVXXHFIV-UHFFFAOYSA-N 3-[2-methyl-3-(propan-2-ylamino)propoxy]-2-phenyl-3h-isoindol-1-one Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(OCC(C)CNC(C)C)N1C1=CC=CC=C1 WSLDPHKVXXHFIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFXUOVFBIYLXDJ-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(dimethylamino)propoxy]-2-pyridin-2-yl-3h-isoindol-1-one Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(OCCCN(C)C)N1C1=CC=CC=N1 OFXUOVFBIYLXDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CN(C)CCCCl NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAMUXTNQCICZQX-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropan-1-ol Chemical compound OCCCCl LAMUXTNQCICZQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCBJCKDOZLTTDW-UHFFFAOYSA-N 5-chloropentan-1-ol Chemical compound OCCCCCCl DCBJCKDOZLTTDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFSBVAOIAHNAPC-UHFFFAOYSA-N Aconitin Natural products CCN1CC(C(CC2OC)O)(COC)C3C(OC)C(C(C45)(OC(C)=O)C(O)C6OC)C1C32C4CC6(O)C5OC(=O)C1=CC=CC=C1 XFSBVAOIAHNAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNUALPPJLMYHDK-UHFFFAOYSA-N C[CH]C Chemical compound C[CH]C HNUALPPJLMYHDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPAUNVBMJHOLGV-UHFFFAOYSA-N Cl.C1(=CC=CC=C1)N1C(C2=CC=CC=C2C1)=O Chemical compound Cl.C1(=CC=CC=C1)N1C(C2=CC=CC=C2C1)=O WPAUNVBMJHOLGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical group [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940039750 aconitine Drugs 0.000 description 1
- STDXGNLCJACLFY-UHFFFAOYSA-N aconitine Natural products CCN1CC2(COC)C(O)CC(O)C34C5CC6(O)C(OC)C(O)C(OC(=O)C)(C5C6OC(=O)c7ccccc7)C(C(OC)C23)C14 STDXGNLCJACLFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 235000021170 buffet Nutrition 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 125000006011 chloroethoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002130 sulfonic acid ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
kt**»·'! rBl /id ULUTUSJUUKAISU ς77Α7 JS* W <11> UTLÄGCNINCSSKRIFT $ 1 f ]^S c (45) Patentti LyJnr.e tty 10 10 1030
Patent meddel^t ^‘‘~v ^ pi) KObVata3 c 07 D 209/48, 401/04 SUOMI—FINLAND (21) 358/7¾ (22) H*kni>«p>ly»—AiwBknlngd^ 00.02.7¾ (23) AlkupMvl—GlW|»wt*di* 08.02.7¾ (41) Tulkit JulkMnl—Bltvlt offumHg 09.08.7¾
HtmttU Ja rekisterihallttu* »kuuL*.*™,*«,_ „n ., ftn
Paten*· oeh ragisterstyivlMn ' 7 AmMcm uttafd «eh utUkrwun pubUcund 30.0b.ou (32)(33)(31) Byydtty uniolVut. Buflrri priorituc 08.02.73
Ranska-Frankrike(FR) 730¾¾60 (71) Rhöne-Poulenc S.A., 22, avenue Montaigne, Paris 8e, Ranska-Frankrike(FR) (72) Claude Cotrel, Paris, Claude Jeanmart, Brunoy (Essonne), Mayer Namun Messer, Bievres (Essonne), Ranska-Frankrike(FR) (7¾) 0y Roister Ab (5¾) Menetelmä arytmian vastaisina aineina käyttökelpoisten uusien isoindolin-1-onijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av nya isoindolin-l-on-derivat, vilka är användbara säsom medel mot arytmi
Keksinnön kohteena on menetelmä arytmian vastaisina aineina käyttökelpoisten uusien isoindolin-1-onijohdannaisten valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on: 0 1t I 2 N-Ar (I) ^VV·,
0-T-N CT
^R2 jossa Ar tarkoittaa fenyyli- tai pyridyy li ryhmää, joka mahdollisesti on subs-tituoitu yhdellä tai kahdella samanlaisella tai erilaisella atomilla tai ryhmällä, joka on halogeeniatomi, 1-¾ hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, 2 57747 1-U hiiliatomia sisältävä alkoksiryhmä, syanoryhmä tai trifluorimetyleeni-ryhmä; T tarkoittaa suoraketjuista tai haarautunutta, 2-6 hiiliatomia sisältävää alkyleeniryhmää; ja ja Rg, jotka ovat samanlaiset tai erilaiset, tarkoittavat vetyatomia tai suoraketjuista tai haarautunutta, 1-U hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää, ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi.
Yleisen kaavan (I) mukaisia uusia yhdisteitä voidaan keksinnön mukaan valmistaa saattamalla amiini, jonka yleinen kaava on H-N 1 (II) ^R2 jossa kaavassa R^ ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan isoindo-lin-1-onijohdannaisen kanssa, jonka yleinen kaava on rr- H N-Ar (III)
O-T-Z
jossa Ar ja T tarkoittavat samaa kuin edellä ja Z tarkoittaa reaktiokykyistä esteritähdettä, kuten halogeeniatomia tai rikkihappo- tai sulfonihappoesteri-tähdettä.
Reaktio suoritetaan yleensä orgaanista liuotinta, esimerkiksi tolueenia käyttäen tai ilman sitä, ja 80-150°C:n lämpötilassa. Edullisesti reaktio suoritetaan ilman liuotinta autoklaavissa.
Yleisen kaavan (III) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa saattamalla yhdiste, jonka yleinen kaava on: HO-T-Z (IV) jossa T ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan isoindoliinijohdannaisen kanssa, jonka yleinen kaava on 5 57747 o
It ^ I N-Ar (V) ^ 1
OH
jossa kaavassa Ar tarkoittaa samaa kuin edellä on määritelty.
Reaktio suoritetaan yleensä jossain orgaanisessa liuottimeesa, esim. tolueenissa, ja jonkin hapon, esim. p-tolueenisulfonihapon, läsnäollessa, _ jolloin muodostunut vesi poistetaan atseotrooppisesti tislaamalla.
Yleisen kaavan (V) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa pelkistämällä ftaali-imidi, jonka yleinen kaava on: 0 « ^ | ^^N-Ar (VI) n o jossa kaavassa Ar tarkoittaa samaa kuin edellä on määritelty.
Pelkistäminen suoritetaan yleensä magnesiumin avulla metanolin ja kyllästetyn ammoniumkloridiliuoksen muodostaman seoksen avulla, tai käyttämällä jotain alkaliboorihydridiä vedessä tai vesialkoholiliuokeessa.
Yleisen kaavan (Vl) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa saattamalla amiini, jonka yleinen kaava on:
Ar-HHg (VII) jossa kaavassa Ar tarkoittaa samaa kuin edellä on määritelty, reagoimaan o-ftaalihappoanhydridin kanssa.
Keksinnön mukaan voidaan yleisen kaavan (i) mukaisia uusia yhdisteitä myös valmistaa saattamalla yhdiste, jonka yleinen kaava on: ^-Rl
Zi-T-N Γ (VIII) jossa kaavassa T, R^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty, 4 57747 ja tarkoittaa reaktiivista esteritähdettä, kuten halogeeniatomia tai rikki- tai sulfonihappoesteriä, reagoimaan mahdollisesti nin situ" valmistetun, yleisen kaavan (V) mukaisen isoindoliinijohdannaisen alkalisuolan kanssa, jossa kaavassa Ar tarkoittaa samaa kuin edellä on määritelty.
Reaktio suoritetaan yleensä jossain orgaanisessa vedettömässä liuot-timeeea, kuten dimetyyliformamidissa, ja 20-80°C:ssa.
Yleisen kaavan (i) mukaisia uusia yhdisteitä voidaan puhdistaa soveltamalla fysikaalisia menetelmiä (esim, tislaamalla, kiteyttämällä, kromatografoimalla) tai kemiallisia menetelmiä (esim. muodostamalla suoloja, kiteyttämällä nämä ja sitten hajottamalla ne emäksisessä väliaineessa, jolloin suolan anionin luonne näissä käsittelyissä on mielivaltainen ja ainoana ehtona on, että suola on hyvin määriteltävissä ja helposti kiteytettävissä).
Keksinnön mukaiset uudet yhdisteet voidaan muuttaa happoadditiosuo- loiksi.
Additiosuoloja voidaan valmistaa saattamalla uudet yhdisteet reagoimaan happojen kanssa sopivissa liuottimissa, jolloin orgaanisina liuottimina käytetään esim. alkoholeja, ketoneja, eettereitä tai kloorattuja liuottimia, ja muodostunut suola saostuu, mahdollisesti sen jälkeen, kun suolaliuos on konsentroitu, ja erotetaan suodattamalla tai dekantoimalla.
Keksinnön mukaisilla uusilla yhdisteillä samoin kuin niiden additio-suoloilla on mielenkiintoisia farmakodynaamisia ominaisuuksia: ne vaikuttavat sangen tehokkaasti rytmihäiriöitä vastustavina lääkkeinä. "In vitro" nämä yhdisteet ovat konsentraatioina, jotka ovat 1-10 mg/l osoittautuneet tehollisiksi, kun tutkitaan kaniinin eristettyjen sydänkorvakkeiden toiminta-jakson pitenemistä [G.S. DAWES+ Brit. J. Pharmacol., 1, 90 (1946)]. "In vivo" nämä yhdisteet ovat osoittautuneet tehollisiksi kaniineissa kardiograafisiin häiriöihin nähden, jotka on aiheutettu akonitiinin avulla, ja koirissa tehokkaiksi vatsan rytmihäiriöihin nähden, jotka on aiheutettu ubaiinin avulla [B.R. LUCCHESI ja kumpp., J. Pharmacol., 132, 372 (l96l) et ann. N.Y. Acad. Se., 139, art. 3, 940 (1967)]* jolloin annokset ovat olleet 0,1-10 mg/kg laskimonsisäisesti annettuina. Lisäksi niiden myrkyllisyys on pieni: hiirille näitä yhdisteitä suun kautta annettaessa on BL^Q rajoissa 30-1000 mg/kg, ja samoissa eläimissä on näitä yhdisteitä laskimonsisäisesti annettaessa DL^q rajoissa 10-100 mg/kg.
Erikoisen mielenkiintoisia ovat yleisen kaavan (l) mukaiset sellaiset yhdisteet, joiden kaavassa Ar tarkoittaa fenyyliradikaalia, R^ tarkoittaa vetyatomia ja Rg tarkoittaa vetyatomia ja R^ tarkoittaa isopropyyliradikaalia.
5 57747
Terapeuttiset vertailukokeet
Metodiikka 1. Kaniinin eristettyjen sydämen eteisten vastaanottaman vaiheen pidentäminen
Kaniinit tapettiin leikkaamalla kaulavaltimo. Sydämen eteiset eristet-tiin ja pidettiin elossa astiassa, joka sisälsi 50 cm Locke-Rmger-liuosta 29°C:ssa ja jota ilmastettiin 95 % happea ja 5 % hiilimonoksidia sisältävällä seoksella. Sydämen eteisiä stimuloitiin platinaelektrodiparilla, jotka olivat yläosasta kosketuksessa toisiinsa, käyttämällä jaksolukua, jota koro-^ tettiin aina sellaiseen arvoon saakka, että sydämen lyöntitiheydet eivät enää seuranneet ärsytystä.
Kun kylpyyn lisättiin tutkittavaa ainetta, sydämen eteisten vastaan-ottamaton vaihe piteni ja tämän seurauksena stimuloinnin jaksolukukynnys, jossa sydämen lyöntitiheydet eivät enää seuranneet ärsytystä, aleni kontrolliin verrattuna.
Tehokas pitoisuus on tuotepitoisuus, joka 10 minuutin kuluttua sen jälkeen kun tuotetta on lisätty kylpyyn, alentaa 25 /t:lla kontrolliin verrattuna stimulaation jaksolukukynnystä, jossa sydämen lyöntitiheydet eivät enää seuraa ärsytystä.
2. Myrkyllisyys Määrättiin annos DL^q, joka hiirille suun kautta tai intravenoosisesti annettuna, aiheutti kuoleman 50 %:lle. koe-eläimistä.
Tulokset on esitetty seuraavansa taulukossa.
Esimerkin Myrkyllisyys (hiirillä) Kaniinin eristetyt n;o ^50 sydämen eteiset i-v- p.o. CE25 mg/1 1 1+5 11+5 2,0 2 12,5 70 1 ,0 3 16 65 0,8 1+ 1+0 165 2,5 5 20 100 2,0 6 65 100-300 3,0 7 1+5 300-900 5,0 8 1*5 100-300 U,0
FI-hak. 33 11+0 SO
756/73 esim. 1 57747 6
Ihmisten lääkinnässä näitä uusia yhdisteitä voidaan käyttää joko emäksinä tai farmaseuttisesti hyväksyttävinä additiosuoloina, jotka toisin sanoen eivät käyttöannoksina ole myrkyllisiä.
Esimerkkeinä farmaseuttisesti hyväksyttävistä additiosuoloista mainittakoon mineraalihappojen suolat (esim. hydrokloridit, sulfaatit, nitraatit, fosfaatit), tai orgaanisten happojen suolat (kuten asetaatit, propionaatit, sukkinaatit, hentsoaatit, fumaraatit, maleaatit, tartraatit, teofyiliiniase-taatit, salisylaatit, fenoliftalinaatit, metyleeni-his-Z^-oksinaftoaatit) tai näiden happojen substituoidut johdannaiset.
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksinnön soveltamista käytäntöön.
Esimerkki 1
Keitetään autoklaavissa 120°C:ssa 2h tuntia liuosta, jossa on 3-(2-
O
kloorietoksi)-2-fenyyli-isoindolin-1-onia 120 cm :ssä isopropyyliamiinia. Reaktioseoksen annetaan jäähtyä, minkä jälkeen se kaadetaan liuokseen, jossa
O O
on 200 cur vettä ja 16 cm UN natriumhydroksidiliuosta. Saatu emäksinen liuos 3 3 uutetaan 250 cm :llä eetteriä. Orgaaninen liuos pestään kolmasti 50 cm :llä
O
vettä ja uutetaan sitten 18 cm.llä UN kloori vetyhappoa. Saatu hapan liuos
O
tehdään emäksiseksi lisäämällä 20 cm UN natriumhydroksidiliuosta, ja pinnalle . . 3 nouseva öljymämen tuote uutetaan kahdesti 100 cm :llä eetteriä. Tämän jälkeen orgaaniset uutokset kuivataan natriumsulfaatin avulla ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Saadaan 1U,2 g tuotetta, joka sulaa noin 85°C:ssa, ja 3 .. . . . 3 joka liuotetaan 150 cm :nn asetonia. Täten saatuun liuokseen lisätään 11,3 cm kloorivetyhapon U,03N eetteriliuosta. Kiteytyvä yhdiste erotetaan suodattamalla 3 ja pestään 10 cmJ:llä asetonia. Kuivauksen jälkeen saadaan 11,3 g 3-(2-iso-propyyliaminoetoksi)2-fenyyli-isoindolirH-onin hydrokloridia, joka sulaa l8U°C:ssa.
3-(2-kloorietoksi)2-fenyyli-isoindolin-1-onia voidaan valmistaa keittämällä pystyjäähdytintä käyttäen Dean-Starck-tyyppisessä kojeessa liuosta, jossa on 22,5 g 3-hydroksi-2-fenyyli-isoindolin-1-onia ja 7 »7 g glykolimonokloori- ... 3 .....
hydriima 200 cm :ssä vedetöntä tolueenia, jolloin läsnä on 0,5 g paratolueeni- sulfonihappoa. Keittämistä jatketaan kunnes muodostuneen veden atseotrooppinen poistuminen päättyy. Reaktioseoksen annetaan jäähtyä, minkä jälkeen se pestään 3 . 3 50 cm :llä 2N natriumhydroksidiliuosta ja sitten kahdesti 50 cm :llä vettä. Saatu orgaaninen liuos kuivataan natriumsulfaatin avulla, ja haihdutetaan tämän jälkeen . . . .... 3 kuiviin alennetussa paineessa. Saatu jäännös otetaan 50 cm :nn lsopropyyli-oksidia, ja liukenematon sakka erotetaan suodattamalla ja pestään sitten 7 57747
O
6 cm :llä isopropyylioksidia. Kuivauksen jälkeen saadaan 20,1 g 3-(2-kloori-etoksi)2-fenyyli-isoindolin-1-onia, joka sulaa 71°C:ssa.
Esimerkki 2
Menetellään kuten esimerkissä 1, mutta käytetään lähtöaineina 18,9 g
O
3-(l*-klooributoksi)2-fenyyli-isoindolin-1-onia ja 51 cnr isopropyyliamiinia, jolloin saadaan 16,8 g 3-(1*-isopropyyliaminobutoksi)2-fenyyli-isoindolin-1-onin hydrokloridia, joka sulaa 158°C:ssa.
3-(1*-klooributoksi)-2-fenyyli-isoindolin-1-onia, joka sulaa 86°C:ssa, voidaan valmistaa esimerkissä 1 selitetyllä tavalla käyttämällä lähtöaineina 22,5 g 3-bydroksi-2-fenyyli-isoindolin-1-onia, 0,5 g paratolueenisulfonihappoa ja 11,9 g kloori-l*-butanoli-1:a.
Esimerkki 3
Keitetään autoklaavissa lU0°C:ssa 1*8 tuntia liuosta, jossa on 31*6 g
O
3-(5-kloori-pentyylioksi)2-fenyyli-isoindolin-1-onia ja 83 cm isopropyyli-... 3 . .
amiinia 50 cm :ssa tolueenia. Reaktioseos jäähdytetään ja kaadetaan sitten • 3 . 3 seokseen, jossa on 200 cm vettä ja 200 cm eetteriä. Orgaaninen faasi erote- . . .3 . .
taan. Vesiliuos pestään kahdesti 50 cm :11a eetteriä. Saadut orgaaniset liuok-. .... ... 3 set yhdistetään ja pestään viidesti 25 cm :llä vettä, ja uutetaan sitten kolmasti
O
35 cm :llä 1*N kloorivetyhappoa. Täten saadut happamet liuokset yhdistetään ja
O
tehdään sitten emäksisiksi lisäämällä U5 cm 10N natriumhydroksidiliuosta.
O
Liukenemattomaksi muuttuva öljy uutetaan kolmasti 80 cm :llä metyleenikloridia, minkä jälkeen saatu orgaaninen liuos kuivataan natriumsulfaatin avulla ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Saadaan 30 g öljyä, joka liuotetaan 3 .. .
250 cm :11η isopropanolia. Tähän liuokseen lisätään 9»3 g fumaarihappoa, minkä jälkeen seos lämmitetään kiehumapisteeseen. Kevyt sakka erotetaan kuumassa suo- - dattamalla. Liuoksen jäähtyessä kiteytyvä tuote erotetaan suodattamalla, ja . 3 „ . . 3 pestään sitten 50 cm :11a isopropanolia ja 50 cm :llä asetonia. Kuivauksen jälkeen saadaan 30,6 g 3-(5-isopropyyliamino-pentyylioksi)-2-fenyyli-isoindolin-1-onin hapanta fumaraattia, joka sulaa 150°C:ssa.
3“(5“klooripentyylioksi)-2-fenyyli-isoindolin-1-onia, joka esiintyy keltaisena öljynä, voidaan valmistaa esimerkissä 1 selitetyllä tavalla käyttämällä lähtöaineina 22,5 g 3-hydroksi-2-fenyyli-isoindolin-1-onia, 0,5 g paratolueenisulfonihappoa ja 13,5 g 5-kloor-pentan-l-olia.
Esimerkki U
Menettelemällä kuten esimerkissä 1, mutta käyttämällä lähtöaineina 5,9 g 3-(3-klooripropoksi )-2-fenyyli-isoindolin-1-onia ja 1*0 crn^ isopropyyliamiinia, saadaan 5,05 g 3-(3_isopropyyliaminopropoksi)-2-fenyyli-isoindolin-1-onin hydrokloridia, joka sulaa 178°C:ssa.
57747 3-(3“fclooripropoksi)-2-fenyyli-isoindolin-1-onia, joka sulaa 96°C:ssa, voidaan valmistaa esimerkissä 1 selitetyllä tavalla käyttämällä lähtöaineina 22,5 g 3-hydroksi-2-fenyyli-isoindolin-1-onia, 0,5 g paratolueenisulfonihappoa ja 10,U g 3-klooripropan-1-olia.
Esimerkki 5
Liuosta, jossa on 2U,7 g 3“(3“kloori-2-metyylipropoksi)-2-fenyyli-iso-3 indolin-1-onia 250 cm :ssä isopropyyliamiinia, keitetään autoklaavissa 2U tuntia 120°C:ssa. Reaktioseoksen jäähdyttyä se haihdutetaan kuiviin alennetussa pai- neessa, minkä jälkeen jäännös otetaan liuokseen,jossa on 30 cm natriumhydrok- . · 3 . 3 sidin 5N vesiliuosta, 200 cm vettä ja 200 cm eetteriä. Eetteriliuos pestään • 3 kolmasti yhteensä 150 cm :llä tislattua vettä, ja uutetaan neljästi yhteensä 3 200 cm :llä metaanisulfonihapon 2N vesiliuosta. Hapan liuos pestään kolmasti 3 . „ . 3 yhteensä 150 cm :llä eetteriä, ja tehdään sitten emäksiseksi lisäämällä 50 cm 10N natriumhydroksidiliuosta. Pinnalle nouseva öljy uutetaan neljästi yhteensä 3 200 cm :11a eetteriä. Orgaaniset uutokset yhdistetään, pestään viidesti yhteen- 3 « .
sä 250 cm :llä tislattua vettä, kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Saatu jäännös (22,2 g) liuote-taan 130 cm :iin asetonia. Saatuun liuokseen lisätään liuos, jossa on 6,2 g oksaalihappoa 30 emeissä asetonia. Jäähdytetään 3 tuntia 2°C:ssa, minkä jälkeen • . 3 kiteytynyt tuote erotetaan suodattamalla, pestään kahdesti yhteensä 20 cm :llä
O
asetonia ja sitten 50 cm :llä eetteriä. Kuivauksen jälkeen saadaan 26,6 g 3-(3-isopropyyliamino-2-metyylipropdksi)-2-fenyyli-isoindolin-1-onin hapanta oksalaattia, joka sulaa 150°C:ssa.
3~(2-kloori-2-metyylipropoksi)-2-fenyyli-isoindolin-1-onia, joka esiintyy vaaleankeltaisena öljynä, voidaan valmistaa esimerkissä 1 selitetyllä tavalla käyttämällä lähtöaineina 22,5 g 3“hydroksi-2-fenyyli-isoindolin-1-onia, 0,5 g paratolueenisulfonihappoa ja 12 g 3-kloori-2-metyyli-propan-l-olia.
3-kloori-2-metyyli-propan-1-olia voidaan valmistaa tavalla, jonka ovat selittäneet A. BRUYLANTS ja kumpp., Bull. Soc. Chem. Belg., 61, 366 (1952). Esimerkki 6
Suspensioon, jossa on 3,9 g natriumhydridiä, (suojattu 50 prosentilla o mineraaliöljyä) U0 cm :ssä vedetöntä dimetyyliformamidia, lisätään liuos, jossa on 17*85 g 3-hydroksi-2-(pyrid~2-yyli)-isoindolin-1-onia 100 cm :ssa.
Kaasun muodostumisen päätyttyä lisätään 11 g 1-kloori-2-dietyyliaminoetaania, minkä jälkeen reaktioseosta lämmitetään 2 tuntia noin 50°C:ssa. Reaktioseoksen . . 3 3 jäähdyttyä se kaadetaan seokseen, jossa on 750 cm tislattua vettä ja 50 cm
O
Ull metaanisulfonihappoa. Saatu hapan liuos pestään kahdesti 100 cm :llä klorofor-
O
mia ja tehdään sitten emäksiseksi lisäämällä 60 cm UN natriumhydroksidiliuosta.
9 57747 . .· · 3
Pinnalle nouseva öljy uutetaan kolmasti 100 cm :llä kloroformia, minkä jälkeen saatu orgaaninen liuos pestään 50 cm :llä vettä, kuivataan natriumsulfaatin avulla ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäännösöljy liuotetaan 3 .. . . . 3 .
250 cm :11η etanolia. Saatuun liuokseen lisätään 10 cm jodivetyhapon 7,3N
... .3 vesiliuosta. Kiteytynyt tuote erotetaan suodattamalla ja pestään 25 cm :llä etanolia. Etanolista uudelleen kiteyttämällä saadaan 16,5 g 3”(2-dietyyliamino-etoksi)-2-(pyrid-2-yyli)-isoindolin-1-onin hydrojodidia, joka sulaa 170°C:ssa.
2-hydroksi-2-(pyrid-2-yyli)-isoindolin-1-onia voidaan valmistaa BE-patentissa 771 1*93 selitetyllä tavalla.
Esimerkki 7
Menettelemällä kuten esimerkissä 1, mutta käyttämällä lähtöaineina 22,5 g 3-hydroksi-2-(pyrid-2-yyli)-isoindolin-1-onia, U,5 g natriumhydridiä (suojattu 50 prosentilla mineraaliöljyä) ja 12 g 1-kloori-3-dimetyyliamino-^ propaania, saadaan 15,5 g 3~(3**dimetyyliaminopropoksi)-2-(pyrid-2-yyli)-iso- indolin-1-onin hydrojodidia, joka sulaa 128-130°C:ssa.
Esimerkki 8
Menettelemallä kuten esimerkissä 6, mutta käyttämällä lähtöaineina 22,5 g 3-hydroksi-2-fenyyli-isoindolin-1-onia, 5,3 g natriumhydridiä (suojattu 50 prosentilla mineraaliöljyä) ja 13*5 g 1-kloori-2-dietyyliaminoetaania, saadaan 31* g 3-(2-dimetyyliaminoetoksi)-2-fenyyli-isoindolin-1-onia 85 prosenttisena öljynä. Käsittelemällä 28 g tätä öljyä 8,5 g:lla fumaarihappoa etanolissa, saadaan 27,6 g 3-(2-dietyyliaminoetoksi)-2-fenyyli-isoindolin-1-onin hapanta fumaraattia, joka sulaa lU6-lU7°C:ssa.
Claims (4)
10 57747 Patenttivaatimus: Menetelmä arytmian vastaisina aineina käyttökelpoisten uusien isoindolin- 1-onijohdannaisten valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on: 0 Tl | 2 N-Ar (I)
0-T-N ^R2 jossa Ar tarkoittaa fenyyli- tai pyridyyliryhmää, joka mahdollisesti on substi-tuoitu yhdellä tai kahdella samanlaisella tai erilaisella atomilla tai ryhmällä, joka on halogeeniatomi, 1-1+ hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, 1-1+ hiiliatomia sisältävä alkoksiryhmä, syanoryhmä tai trifluorimetyleeniryhmä* T tarkoittaa suoraketjuista tai. haarautunutta, 2-6 hiiliatomia sisältävää alkyleeniryhmää', ja R.j ja Rg, jotka ovat samanlaiset tai erilaiset, tarkoittavat vetyatomia tai suoraketjuista tai haarautunutta, 1-1+ hiiliatomia sisältävää alkyy li ryhmää, ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että amiini, jonka yleinen kaava on: Λ H-N (II) jossa R^ ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan isoindolin-1-onijohdannaisen kanssa, jonka yleinen kaava on 0 M |^^N-Ar (III)
0-T-Z jossa Ar ja T tarkoittavat samaa kuin edellä ja Z tarkoittaa reaktiokykyistä esteriryhmää, tai että yhdiste, jonka yleinen kaava on: 57747 Ζ1-Τ-Ν^ Λ jossa T, R^ ja R^ tarkoittavat sanaa kuin edellä, ja tarkoittaa reaktio-kykyistä esteriryhmää, saatetaan reagoimaan sellaisen isoindolin-1-onijohdannaisen mahdollisesti in situ valmistetun alkalisuolan kanssa, jonka yleinen kaava on: 0 ff |^^^N-Ar OH jossa Ar tarkoittaa samaa kuin edellä, minkä jälkeen näin saatu tuote mahdollisesti muutetaan happoadditiosuolaksi. 57747 Förfarande för framställning av nya isoindolin-1-onderivat, vilka är användbara säsom medel mot arytmi och vilka har den allmänna formeln: 0 ff I N-Ar ^ O-T-N^^ Λ väri Ar betecknar en fenyl- eller en pyridylgrupp, vilken eventuellt är substituerad med en eller tvä lika eller olika atomer eller grupper, vilka utgöres av en halogenatom, en alkylgrupp med 1-U kolatomer, en alkoxigrupp med 1-1+ kolatomer, en cyanogrupp eller en trifluormetyIgrupp; T betecknar en 2-6 kolatomer innehällande alkylengrupp med rak eller förgrenad kedja, och R1 och Rg, vilka är lika eller olika, betecknar en väteatom eller en 1-U kolatomer innehällande alkylgrupp, med rak eller förgrenad kedja, och deras syraadditions-salter, kännetecknat därav, att en amin med den allmänna formeln /R! Η-Ν<Γ (II) R2 väri R^ och R^ har ovan angiven betydelse, omsättes med ett derivat av iso-indolin-1-on med den allmänna formeln 0 M ^ |^^N-Ar (III)
0-T-Z väri Ar och T har ovan angiven betydelse och Z betecknar en reaktiv estergrupp, eller en förening den allmänna formeln
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7304460A FR2217000B1 (fi) | 1973-02-08 | 1973-02-08 | |
| FR7304460 | 1973-02-08 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI57747B FI57747B (fi) | 1980-06-30 |
| FI57747C true FI57747C (fi) | 1980-10-10 |
Family
ID=9114536
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI358/74A FI57747C (fi) | 1973-02-08 | 1974-02-08 | Foerfarande foer framstaellning av nya isoindolin-1-on-derivat vilka aer anvaendbara saosom medel mot arytmi |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4001271A (fi) |
| JP (1) | JPS49102667A (fi) |
| AR (2) | AR199829A1 (fi) |
| AT (1) | AT328434B (fi) |
| BE (1) | BE810748A (fi) |
| CA (1) | CA1012149A (fi) |
| CH (2) | CH587817A5 (fi) |
| DE (1) | DE2406065C2 (fi) |
| DK (1) | DK137572B (fi) |
| ES (2) | ES423058A1 (fi) |
| FI (1) | FI57747C (fi) |
| FR (1) | FR2217000B1 (fi) |
| GB (1) | GB1407953A (fi) |
| HU (1) | HU166919B (fi) |
| IE (1) | IE38831B1 (fi) |
| IL (1) | IL44163A (fi) |
| LU (1) | LU69350A1 (fi) |
| NL (1) | NL7401366A (fi) |
| NO (1) | NO141441C (fi) |
| OA (1) | OA04592A (fi) |
| SE (1) | SE385583B (fi) |
| SU (2) | SU505359A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA74813B (fi) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2607506B1 (fr) * | 1986-12-02 | 1989-01-06 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives de l'isoindolinone, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| KR100485748B1 (ko) * | 1997-09-18 | 2005-09-15 | 삼성전자주식회사 | (3-옥소이소인돌린-1-일리덴)프로판디니트릴유도체및그제조방법 |
| GB0419481D0 (en) * | 2004-09-02 | 2004-10-06 | Cancer Rec Tech Ltd | Isoindolin-1-one derivatives |
| GB0811643D0 (en) * | 2008-06-25 | 2008-07-30 | Cancer Rec Tech Ltd | New therapeutic agents |
| GB201517217D0 (en) | 2015-09-29 | 2015-11-11 | Astex Therapeutics Ltd And Cancer Res Technology Ltd | Pharmaceutical compounds |
| GB201517216D0 (en) | 2015-09-29 | 2015-11-11 | Cancer Res Technology Ltd And Astex Therapeutics Ltd | Pharmaceutical compounds |
| GB201704966D0 (en) | 2017-03-28 | 2017-05-10 | Astex Therapeutics Ltd | Pharmaceutical compounds |
| GB201704965D0 (en) | 2017-03-28 | 2017-05-10 | Astex Therapeutics Ltd | Pharmaceutical compounds |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2117740B1 (fi) * | 1970-12-14 | 1974-04-12 | Rhone Poulenc Sa | |
| AR203996A1 (es) * | 1972-03-16 | 1975-11-12 | Rhone Poulenc Sa | Procedimiento para preparar derivados de(hidroxi-2-amino-3-propoxi)-3-isoindolinona-1 |
-
1973
- 1973-02-08 FR FR7304460A patent/FR2217000B1/fr not_active Expired
-
1974
- 1974-01-28 OA OA55106A patent/OA04592A/xx unknown
- 1974-01-31 NL NL7401366A patent/NL7401366A/xx not_active Application Discontinuation
- 1974-02-06 HU HURO767A patent/HU166919B/hu unknown
- 1974-02-07 CH CH171874A patent/CH587817A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-02-07 BE BE140672A patent/BE810748A/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-02-07 LU LU69350A patent/LU69350A1/xx unknown
- 1974-02-07 DK DK66974AA patent/DK137572B/da not_active IP Right Cessation
- 1974-02-07 AR AR252230A patent/AR199829A1/es active
- 1974-02-07 SU SU1993952A patent/SU505359A3/ru active
- 1974-02-07 IE IE236/74A patent/IE38831B1/xx unknown
- 1974-02-07 JP JP49015022A patent/JPS49102667A/ja active Pending
- 1974-02-07 CH CH1643476A patent/CH587818A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-02-07 SE SE7401663A patent/SE385583B/xx unknown
- 1974-02-07 US US05/440,548 patent/US4001271A/en not_active Expired - Lifetime
- 1974-02-07 IL IL44163A patent/IL44163A/en unknown
- 1974-02-07 GB GB572574A patent/GB1407953A/en not_active Expired
- 1974-02-07 CA CA192,146A patent/CA1012149A/fr not_active Expired
- 1974-02-07 ZA ZA00740813A patent/ZA74813B/xx unknown
- 1974-02-07 NO NO740411A patent/NO141441C/no unknown
- 1974-02-08 ES ES423058A patent/ES423058A1/es not_active Expired
- 1974-02-08 AT AT101474A patent/AT328434B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-02-08 FI FI358/74A patent/FI57747C/fi active
- 1974-02-08 DE DE2406065A patent/DE2406065C2/de not_active Expired
- 1974-04-17 ES ES425407A patent/ES425407A1/es not_active Expired
- 1974-09-04 AR AR255459A patent/AR200357A1/es active
-
1975
- 1975-03-31 SU SU7502117225A patent/SU568364A3/ru active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR880002232B1 (ko) | 퀴놀린 유도체와 그 염의 제조방법 | |
| US20130190345A1 (en) | Matrinic acid/matrine derivatives and preparation methods and uses thereof | |
| DK158346B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-amino-5-alkylsulfonyl-o-anisamid-derivater samt 2-methoxy-4-amino-5-alkylsulfonylbenzoesyrer til anvendelse som mellemprodukter ved fremgangsmaaden | |
| JPH03188077A (ja) | 新規なベンズイソキサゾール誘導体及び該誘導体を含有する製剤組成物 | |
| JPS6089474A (ja) | モルフイナン誘導体，その製造方法，及び該化合物を含有する抗腫瘍剤 | |
| CH648553A5 (de) | Neue 3,4-dihydro-5h-2,3-benzodiazepin-derivate und verfahren zur herstellung derselben. | |
| CA1112244A (en) | 4-aryloxyalleyl-pyrazoles | |
| FI57747C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya isoindolin-1-on-derivat vilka aer anvaendbara saosom medel mot arytmi | |
| DK159114B (da) | Benzyldihydrofuropyridinderivater og praeparater indeholdende disse forbindelser | |
| NO151387B (no) | Innstillingsinnretning for en elektronisk digitalindikator | |
| FI61882C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antitrombotiskt verkande 3-iperazino-isokinoliner | |
| DE2433308A1 (de) | Verfahren zur herstellung neuer heterocyclischer verbindungen | |
| FI69842B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-amino-5-(4-pyridyl)-1,2,4-triazolbaser och farmaceutisktgodtagbara syraadditionssalter daerav | |
| Brown et al. | α-(2-Piperidyl)-2-aryl-4-quinolinemethanols1 | |
| FI78291C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-fenoxi-3-hydroxi-indolyl-alkylamino-3-propanoler. | |
| DE2724610A1 (de) | 4-phenyl-8-amino-tetrahydroisochinoline | |
| CS198166B2 (en) | Method of producing new 1,1-disubstituted octahydroindolo/2,3-a/quinolizines | |
| SU1480771A3 (ru) | Способ получени 9-амино-5,6,6 @ ,7-тетрагидро-4Н-бензо @ , @ тиазоло @ 4,5- @ хинолинов или их кислотно-аддитивных солей в виде рацемата, энантиомеров или смеси энантиомеров | |
| DK150158B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-phenylthieno-(2,3-c)piperidiner eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| US4000306A (en) | Anti-arrhythmic compositions containing isoindoline derivatives | |
| EP0148742B1 (de) | 2-(2-Thienyl)-imidazo[4,5-b]pyridin-derivate und pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze hiervon sowie Verfahren zu deren Herstellung | |
| US3647879A (en) | Alpha-haloacetylanilino-alpha-alkoxyacetophenones | |
| FI59595B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 5 eller 6-trifluormetyl 3-(4-alkylpiperazin-1-yl)karbonyloxi-2-(1,8-naftyridin-2-yl)isoindolin-1-oner | |
| DK157683B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af et benzoquinolizinderivat eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf | |
| NO121584B (fi) |