FI61882C - Foerfarande foer framstaellning av antitrombotiskt verkande 3-iperazino-isokinoliner - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av antitrombotiskt verkande 3-iperazino-isokinoliner Download PDF

Info

Publication number
FI61882C
FI61882C FI751067A FI751067A FI61882C FI 61882 C FI61882 C FI 61882C FI 751067 A FI751067 A FI 751067A FI 751067 A FI751067 A FI 751067A FI 61882 C FI61882 C FI 61882C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
group
general formula
compound
piperazino
isoquinoline
Prior art date
Application number
FI751067A
Other languages
English (en)
Other versions
FI751067A7 (fi
FI61882B (fi
Inventor
Josef Nickl
Erich Mueller
Wolfgang Schroeter
Josef Roch
Walter Haarmann
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE2420012A external-priority patent/DE2420012C3/de
Priority claimed from DE19752503961 external-priority patent/DE2503961C3/de
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of FI751067A7 publication Critical patent/FI751067A7/fi
Publication of FI61882B publication Critical patent/FI61882B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI61882C publication Critical patent/FI61882C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

E"g5=7] , , KUULUTUSJULKAISU £ 1 ο o 9
2¾¾ lJ 11 UTLÄGG NINGSSKRI FT OiööZ
c Patentti ny’n-.-l'y il 10 1922
Patent T.cidolat (51) Kv.ll^/lnt.a.3 c 07 D 217/22 // C 07 D 417/14, 413/14, 401/04 SUOMI —FINLAND (21) P«t*nttlh*k«mu« — Pit«nt«n*öknlnx 751067 (22) Hakemltpllvt —An*dknlng»d*g 09.0U.75 (23) AlkupUvt—Glltlghetsdig 09.0U.75 (41) Tullut Julkiseksi — Bllvlt offentllg 26.10.75
Patentti- ja rekisterihallitus (44) NihtivUulpanon ja kuuLjulkaisun pvm. —
Patent- och registerstyrelsen Antökan utlagd och utl.$krift«n pubiicend 30.06.82
(32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus —Beg»rd prlorltet 25 . OU . 7U
3i.Ol.75 Saksan Liittotasavalta-Förbundsre-publiken Tyskland(DE) P 2U20012.2, P 2503961.6 (71) Dr. Karl Thomae Gesellschaft mit beschränkter Haftung, Biberach an der Riss, Saksan Liittotasavalta-Pörbundsrepubliken Ityskland(DE) (72) Josef Nickl, Biberach/Riss, Erich Miiller, Biberach/Riss, Wolfgang Schröter, Biberach/Riss, Josef Roch, Biberach/Riss, Walter Haarmann, Biberach/Riss, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (7U) Leitzinger Oy (5U) Menetelmä valmistaa antitromboottisesti vaikuttavia 3-piperatsino-isokino-liineja - Förfarande för framställning av antitrombotiskt verkande 3-piper-azino-i sokinoliner
Oheisen keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa antitromboottisesti vaikuttavia 3-piperatsiiao-isokinoliiiieja, joiden kaava I on _J^W'Nv-7"R' R2 jossa on vetyatomi, 1 - 3 hiiliatominen alkyyliryhmä, 1-3 hiiliatominen alkanoyyliryhmä tai alkoksikarbonyyliryhmä, jolloin alkoksiryhmä voi sisältää 1-3 hiiliatomia, R2 on morfoliinor, tiomorfoliino- tai oksidotiomorfoliinoryhmä tai R^ on vety-, fluori-, kloori- tai bromiatomi, metyylirr, metoksi- tai nitroryhmä, sekä niiden fysiologisesti sopivia suoloja epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa.
61 882 2
Uusilla edellä olevan yleiskaavan I mukaisilla yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, verenkiertoon kohdistuvan vaikutuksen ollessa pieni niillä on erityisesti trombosyyttien kasaantumiseen ja kiinnittyvyyteen kohdistuva estovaikutus sekä verenvuotoaikaa pidentävä vaikutus. Nämä yhdisteet voidaan valmistaa seuraavilla menetelmillä: a) Yleiskaavan II mukainen yhdiste R2 jossa R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, Z on poistuva ryhmä kuten halogeeniatomi, esim. kloori- tai bromi-atomi, saatetaan reagoimaan yleiskaavan lii mukaisen piperatsiinin kanssa / v H - N N - R.
\_/ 1 (III) jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä.
Reaktio tapahtuu lämpötiloissaan välillä 100 ja 250°C, mahdollisesti happoa sitovan aineen läsnäollessa, tarkoituksenmukaisesti liuotti-messa kuten dimetyylisulfoksidissa, fosforihappo-tris-dimetyyliami-dissa, difenyylieetterissä, dioksaanissa, glykolidimetyylieetterissä tai edellä olevan yleiskaavan III mukaisen yhdisteen ylimäärässä, ja mahdollisesti paineastiassa; reaktio voidaan kuitenkin suorittaa myös ilman liuotinta. Happoa sitovina aineina tulevat kysymykseen epäorgaaniset emäkset kuten natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti tai kalium-tert. butulaatti, ja tertiääriset orgaaniset emäkset kuten trietyyliamiini tai pyridiini; jälkimmäisiä voidaan käyttää myös liuottimina.
61 882 3
Reaktiossa voi olla edelleen edullista suojata yleiskaavan II mukaisessa yhdisteessä reaktion aikana iminoryhmä tavanomaisilla suojaryh-millä, esim. asyyliryhmällä kuten karbetoksi-, formyvli-, asetyyli-, karbamoyyli-, bentsoyyli- tai tolueenisulfonvyliryhmällä. ^ämä suoja-ryhmä voidaan myöhemmin haluttaessa lohkaista pois, esim. hvdrolyvt-tisesti hapon tai emäksen läsnäollessa, parhaiten kuitenkin emäksen kuten kaliumhydroksidin läsnäollessa, ja lämpötiloissa aina käytetyn liuottimen kiehumispisteeseen asti.
b) Sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa R2 tarkoittaa 1-oksidotiomorfoliinoryhmää: hapetetaan yleiskaavan IV mukainen yhdiste / \ (XV) N - R.
\__/ 1 3 n R2 ' ]ossa R^ ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, ja R2' on tiomorfoliinoryhmä.
Hapettaminen tapahtuu tarkoituksenmukaisesti hapettimella kuten vetyperoksidilla, peretikkahapolla, natriummetaperjodaatilla tai kaliumpermanganaatilla, edullisesti liuottimessa, esim. jääetikassa, ja parhaiten lämpötiloissaan välillä 0 ja 50°C, jolloin tarkoituksenmukaisesti käytetään ekvivalenttia kyseessä olevaa hapetinta.
Jos oheisen keksinnön mukaisilla menetelmillä a tai b saadaan yleiskaavan I mukainen yhdiste, jossa tarkoittaa vetyatomia, niin tämä voidaan muuntaa alkyloimalla tai asyloimalla vastaavaksi yleiskaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, ja/tai jos saadaan yleiskaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ on asyyliryhmä, niin tämä voidaan muuntaa hydrolysoimalla yleiskaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R^ tarkoittaa vetyatomia.
4 61 882
Saadut yleiskaavan I mukaiset yhdisteet voidaan haluttaessa muuntaa fysiologisesti sopiviksi suoloiksi epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa. Happoina ovat osoittautuneet tähän tarkoitukseen sopiviksi esim. suolahappo, bromivetyhappo, rikkihappo, fosforihappo, maitohappo, sitruunahappo, viinihappo tai maleiinihappo.
Lähtöaineena käytetyt yleiskaavojen II ja IV mukaiset yhdisteet kuvataan esimerkeissä.
Kuten jo mainittiin on uusilla yleiskaavan I mukaisilla yhdisteillä arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, verenkiertoon kohdistuvan vaikutuksen ollessa vähäinen niillä on erityisesti erittäin voimakas estovaikutus, joka kohdistuu trombosyyttien kasaantumiseen ja kiin-nittyvyyteen, ja verenvuotoaikaa pidentävä vaikutus.
Esimerkiksi seuraavien yhdisteiden biologiset vaikutukset tutkittiin: A = l-tiomorfoliino-3-piperatsiino-isokinoliini, B = 1-(oksidotiomorfoliino)-3-piperatsiino~isokinoliini, C = 1-morfoliino-3-(4-metyylipiperatsiino)-isokinoliini, D = 1-(l-oksidotiomorfoliino)-3-piperatsiino-5-metvvli-isokinoliini, E = 1-(l-oksidotiomorfoliino)-3-piperatsiino-5-kloori-isokinoliini ja F = 1-(1-oksidotiomorfoli ino)-3-piperatsiino-5-metoksi-isokinoliini.
1. Trombosyyttien tarttuvuuteen kohdistuvan estovaikutuksen määrittäminen Morrisin mukaisesti;
Estovaikutuksen, joka tutkittavilla yhdisteillä on trombosyyttien tarttuvuuteen, määrittämiseksi pipetoidaan 1 ml sitraatti-ihmisverta pieniin koeputkiin ja tutkittavaa ainetta eri loppukonsentraatioissa. Putkia inkuboidaan 10 minuuttia 37°C:ssa. Puoleen määrään putkista lisätään sen jälkeen 1 g lasihelmiä (kaasugamafografiaan tarkoitetut lasihelmet, yhtiö BDH, Poole, Englanti). Sen jälkeen suljetut putket kiinnitetään vaakasuoran akselin ympäri pyörivään levyyn ja pyöritetään 1 minuutti. Tällätavoin lasihelmet tulevat hyvin kosketukseen veren kanssa. Sen jälkeen annetaan veren seistä samanlaisissa putkissa huoneen lämpötilassa vielä yhden tunnin, jolloin erytrosyytit sedimen-toituvat tyydyttävästi. Päällä olevasta plasmasta otetaan sen jälkeen 61882 b 0,01 ml, laimennetaan selloskop-liuoksella 1:8000 ja lasketaan hiutaleet selloskoopissa:
Yhdiste Konsentraatio Ehkäisy-% _Mol/1_ A 3 x 10”5 1« % B 3 x 10“5 33 % C 5 x 10“5 BO % D 10“4 86 % E 10”4 B2 % F_10~4_70 %_ 2. Trombosyyttien kasaantumisen määrittäminen Hornin ja Crossin menetelmällä (ks. J. Physiol 170, 397 (1964)):
Trombosyyttien kerääntyminen mitattiin terveiden koehenkilöiden run-sashiutaleisessa plasmassa.
a) Kasaantumisen laukaiseminen adenosini-difosfaatilla:
Menetelmässä mitataan fotometrisesti ja rekisteröidään optisen tiheyden pieneneminen adenosiini-difosfaatin (ADP) antamisen jälkeen, mi-heyskäyrän kulmakertoimesta lasketaan kasaantumisnopeus (Vmax). Be käyrän piste, jossa valon läpäisevyys on suurin, toimii "optisen tiheyden" (O.D.) laskemiskohtana.
ADP-annokset valittiin mahdollisimman pieniksi, mutta kuitenkin siten että saatiin irreversiibeli kasaantuminen. Ennen ADP-lisävstä inku-boitiin plasmaa kulloinkin 10 minuuttia 37°C:ssa yhdessä tutkittavan aineen eri määrien kanssa.
Ilmoitetaan yhdisteen määrä (ED5q), joka pienentää BO %:lla maksimaalista valon läpäisevyyttä runsashiutaleisessa plasmassa ADP-lisäyksen jälkeen: 6 61882
Yhdiste ED50 B 3 x 10“5 Mol/i b) Kasaantumisen laukaiseminen kollageenilla:
Teknisesti toimittiin kuten edellä kohdassaan a). Kasaantumisen laukaisemiseen käytettiin kaupassa tavanomaista kollageenia, yhtiö Hcrmon-chemie, "unchen, joka sisälsi 1 mg kollageeni fibrillejä millilitraa kohti. Maksimaalista kasaantumisen laukaisemista varten lisättiin tätä kollageeniliuosta n. 0,01 ml yhteen millilitraan runsashiutaleista plasmaa. Ennen lisäystä plasmaa inkuboitiin 10 minuuttia 37°C:ssa tutkittavan yhdisteen eri määrien kanssa: --- 1 ..... - ---- ... ----- -1
Yhdiste Konsentraatio Ehkäisy-% __Vmax_0, D, A 10~4 Mol/1 100 100 ____10-5 Mol/1__51_62 B 3.10"5 Mol/1 96 96 __10~5 Mol/1__75_80 D__3.10~5 Mol/1__100_100 E 10~5 Mol/1__100_100 F 10"5 Mol/1 100 100 3. Verenvuotoa!an pidentymisen määrittäminen:
Verenvuotoajän määrittämiseksi annettiin tutkittavia yhdisteitä hereillä oleville hiirille 10 mg/kg p.o*. Yhden tai kolmen tunnin kuluttua leikattiin jokaisen eläimen hännänpäästä pois n, 0,5 mm ja valuva veri imettiin varovasti suodatinpaperilla 30 sekunnin välein.
Näin saatujen veripisaroiden lukumäärää pidetään verenvuotoajan mittana, 5 eläintä koetta kohden. Luvut merkitsevät prosentuaalista piden- 7 61882 tyrnistä vertailuryhmään verrattuna.
Kittausaika Verenvuotoahan pidentyminen, % __A B C D E F__ j I 1 tunti 90 83 85 78 146 117 f j 3 tuntia 16 - 4. Akuuttitoksisuus:
Tutkittavien yhdisteiden akuuttitoksisuus määritettiin valkoisilla hiirillä (tarkkailuaika: 14 päivää) i.v. tai p.o. antamisen iälkeen. LDC -arvot laskettiin niiden eläinten prosentuaalisesta lukumäärästä, jotka eri annoksilla kuolivat tarkkailuajan kuluessa (kts. Finniet a, Probit Analysis, 3. Aufpainos, Cambridge 1971):
Yhdiste Toksisuus A: LDj.q: 940,0 mg/kg p.o.
A: 123,0 mg/kg i.v.
C 250 mg/kg p.o.: 5 eläimestä kuoli 2
D 250 mg/kg p.o.: 5 eläimestä kuoli C
E 250 mg/kg p.o.: 5 eläimestä kuoli 0
Yleiskaavan 1 mukaiset yhdisteet ja niiden suolat voidaan työstää myös yhdistelminä muiden tehoaineiden kanssa tavanomaisiksi farmaseuttisiksi valmistemuodoiksi. Aikuisille yksittäisannos on 5 - 100 mg, parhaiten 10 - 50 mg, ja päiväannos 100 - 200 mg.
Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä lähemmin:
Esimerkki A
l-tiomorfoliino-3-kloori-isokinoliini 19,8 g (0,1 moolia) 1,3-dikloori-isokinoliinia/Lvalmistus: S. Gabriel,
Ber. Dtsch. chem. Ges. 19, 1655 (1886)ija 25,8 g (0,25 moolia) tiomorfo- 8 61882 liinia keitetään 7 tuntia refulksoiden 100 mltssa kuivaa dioksaania. Saostunut tiomorfoliir.ihydrokloridi erotetaan imulla, suodos haihdutetaan ja lisätään vettä. Reaktiotuote erotetaan imulla ja kiteytetään kuivaamisen jälkeen etyyliasetaatista.
Saatu 18,k g (69,5% teoreettisesta), sulamispiste: 133°C.
Analogisella tavalla saadaan: 1-(l-oksidotiomorfoliino)-3-kloori-isokinoliini sulamispiste: 167 - 168°C (etyyliasetaatista).
Esimerkki B
l-tiomorfoliino-3-kloori-5-metwli-isokinoliini 23.3 g (0,11 moolia) 1,3-dikloori-5-metyyli-isokinoliini (valmistus: G. Simchen et ai, Chem. Ber. 102, 3666 (1969), sulamisniste: 120°C) ja 28.3 g (0,275 moolia) tiomorfoliinia keitetään refulksoiden 4 tuntia 110 ml:ssa kuivaa dioksaania. Haihdutetaan, jaetaan jäännös tolueenin ja veden kesken, kuivataan tolueenifaasi ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään uudelleen 100 ir.l:sta etyyliasetaattia.
Saatu 22,7 g (72% teoreettisesta), sulamispiste: 13*+ - 136°C.
Analogisella tavalla saadaan: l-morfoliino-3-kloori-isokinoliini sulamispiste: 95 - 96°C (metanolista) l-tiomorfoliino-3,5-dikloori-isokinoliini sulamispiste: 141 - 1*+3°C (etyyliasetaatista) l-tionorfoliino-3,7-dikloori-isokinoliini sulamispiste: 12*+ - 126°C (n-propanolista) l-tiomorfoliino-3-kloori-5-fluori-isokinollini sulamispiste: 166 - 168°C (etyyliasetaatista) l-tiomorfoliino-3-kloori-5-metoksi-iäokinoliini sulamispiste: 163 - 165°C (etyyliasetaatista) 1-tionorfoliino-3-kloori-5-nitro-isokinoliini sulamispiste: 163 - 165°C (etyyliasetaatista) (1,3-dikloori-5-mtro- 9 61882 isokinoliinista, valmistus M.D. Nairin ja S.R. Mehtan mukaisesti,
Intian J. Chem, 5_, 403 (1967 ), sulamispiste: 176 - 177°C),
Esimerkki 1 l-tiomorfoliino-3-piperatsiino-isokinoliini 32,8 g (0,124 moolia) l-tiomorfoliino-3-kloori-isokinoliinia ja 69 p (0,8 moolia) vedetöntä piperatsiinia kuumennetaan 170 ml:ssa difenyyli-eetteriä 16 tuntia 220°C ja 44 tuntia 170°C sekoittaen. Jäähdyttämisen jälkeen laimennetaan bentseenillä ja piperatsiinin pääosa poistetaan pesemällä useita kertoja vedellä. Sen jälkeen uutetaan 2 kertaa 2n suolahapolla, pestään hapanfaasi etyyliasetaatilla, säädetään natrium-hydroksidilla vahvasti alkaalisesti ja uutetaan reaktiotuote kloroformilla. Pestään, kuivataan ja haihdutetaan ja jäännös (41,4 p) liuotetaan 150 ml:aan metanolia ja seostetaan maleinaattia lisäämällä 15 g naleiinihappoa 50 ml:ssa metanolia. Raaka maleinaatti kiteytetään uudelleen 1 litrasta kiehuvaa metanolia.
Saanto 22,5 p (42,2% teoreettisesta) sulamispiste: 182 - 183°C (hajonta) C21H26NU°US (430,53)
Lask.: C 58,58 K 6,08 N 13,01 S 7,45
Saatu: 58,90 6,30 12,82 7,32
Hydrokloridin sulamispiste: 245 - 247°C (vedestä) C17H23CINt+S (350 ,93 )
Lask.: C 58,18 H 6,61 N 15,96 Cl 10,11 S 9,14
Saatu: 58,30 6,63 16,10 10,20 9,19
Vapaan emäksen sulamispiste: 146 - 147°C (metanoli/vedestä) C17K22N4S (314,44)
Lask.: C 64,93 H 7,05 N 17,82 S 10,20
Saatu: 65,10 7,0C 17,50 10,10 10 618 82
Esimerkki 2 l-(l-oksidotlomorfoliino)-3-piperatsiino-isokinol.iin.i 3.1 g (0,01 moolia) l-tiomorfoliino-3-riperatsiino-isokinoliinia 15 ml:ssa etikkahappoa lisätään jäissä jäähdyttäen ia sekoittaen 30 minuutin aikana 1,1 f 30%:sta perhvdrolia 3 ml;ssa etikkaharnoa. Sekoitetaan vielä kaksi tuntia huoneen lämpötilassa, soistetaan sen jälkeen liuotin tyhjiössä ja jaetaan jäännös kloroformi;·: ja natriumin’drcksidin kesken. Kloroformifaasin pesun ja kuivaamisen ίaikeen haihdutetaan ja jäännös liuotetaan metanoliin. Reaktiotuote säestetään naleinaattlna ja kiteytetään uudelleen metanolista.
Saanto 2,25 g (50% teoreettisesta) sulamispiste: 194 - 196°C (hajonta) C21H26U4°5S (446,53)
Lask.: C 56,48 H 5,82 N 12,54 s 7,18
Saatu: 56,30 5,97 12,50 7,16
Vapaan emäksen sulamispiste: 161 - 162°C (isopropanolista) CT7H22N4OS (330,46)
Lask.: C 61,80 K 6,71 N 16,95 S 9,70
Saatu: 61,70 6,69 17,10 9,54
Esimerkki 3 l-(l-oksidotiomorfoliino)-3-piperatsiino-isokinoliini 15.1 g (0,048 moolia) l-tiomorfoliino-3-piperatsiino-isokinoliinia liuotetaan 200 ml:aan In rikkihappoa ja lisätään tipottain 5,35 g 30%:sta perhydrolia lämpötilassa välillä 0 - 5°G. Annetaan seistä 2 tuntia huoneen lämpötilassa, säädetään natriumhydroksidillä alkali-seksi ja ravistellaan kloroformilla. Kloroformifaasin pesun ja kuivaamisen jälkeen haihdutetaan ja jäännös liuotetaan metanoliin. Reaktio-tuote saostetaan maleinaattina ja kiteytetään uudelleen metanolista. Saanto maleinaattina 9,2 g (43% teoreettisesta) sulamispiste: 190 - 192°C (hajonta).
n 61882
Esimerkki 4 l-(1-oksidotiomorfoliino)-3-piperatsiino-isokinolilni
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti l-Cl-oksidotiomorfoliincO-3-kloori-isokinoliinista ja piperatsiinista difenyylieetterissä 180°C. Maleinaatin sulamispiste: 193 - 195°C (hajonta)
Esimerkki 5 l-tiomorfoliino-3-piperatsiino-5-metyyli-isokinoliini 22,3 g (0,08 moolia) l-tiomorfoliino-3-kloori-5-metyyli-isokinoliinia ja 34,4 g (0,4 moolia) vedetöntä piperatsiinia kuumennetaan 80 ml:ssa difenyvlieetteriä 28 tuntia 190°C. Sen jälkeen difenyylieetteri ja ylimääräinen piperatsiini tislataan suurimmalta osalta pois tyhjiössä. Jäännökseen lisätään vettä ja 8 ml väkevää suolahappoa. Monohydroklo-riöi saostuu vaikeasti liukoisena; se erotetaan imulla, pestään ja kuivataan.
Saanto 29 g (99% teoreettisesta) sulamispiste: 289 - 291°C (vedestä).
C18H2 2C1 N4S (364,96)
Lask.: C 59,26 H 6,90 N 15,35 Cl 9,71 S 8,78
Saatu: 59,10 7,15 15,40 9,80 8,86 UV - maksimit 370 nm (logs = 3,6) 300 nm (logs = 4,24) 240 nm (logs = 4,4)
Esimerkki 6 l-morfoliino-3-piperatsiino-isokinoliini
Valmistetaan esimerkin 5 mukaisesti l-morfoliino-3-kloori-isokinolii-nista kuumentamalla piperatsiinin kanssa.
Hydrokloridin sulamispiste: 245 - 247°C (vedestä) saanto 26% teoreettisesta.
12 61 8 8 2 C17H23C1 N4° (334,86)
Lask.: C 60,99 K 6,92 N 16,73 Cl 10,59
Saatu: 60,70 7,01 16,80 10,70
Esimerkki 7 l-morfoliino-3-N-metyylipiperatsiino-isokinoliini
Valmistetaan esimerkin 5 mukaisesti l-morfoliino-3-kloori-isokinolii-nista kuumentamalla K-metyylipiperatsiinin kanssa 200°C.
Sulamispiste: 130 - 131°C (sykloheksaanista) saanto 41% teoreettisesta C18H24N4° (312,42)
Lask.: C 69,20 H 7,74 N 17,96
Saatu: 69,40 8,00 17,80
Esimerkki 8 l-tiomorfoliino-3-piperatsiino-5-kloori-isokinoliini
Valmistetaan esimerkin 5 mukaisesti l-tiomorfoliino~3,5-dikloori-isokinoliinista ja piperatsiinista kuumentamalla difenyylieetterin kanssa 200°C,
Hydrokloridin sulamispiste: 273 - 275°C (vedestä) saanto 97% teoreettisesta C17H22C12N4S (385,38)
Lask.: C 52,97 H 5,76 N 14,54 Cl 18,41 S 8,32
Saatu: 53,20 5,69 14,26 18,25 8,38
Esimerkki 9 1-tiomorfolilno-3-piperatsiino-7-kloori-isokinoliini
Valmistetaan esimerkin 5 mukaisesti l-tiomorfoliino-3,7-dikloori-iso-kinoliinista ja piperatsiinista kuumentamalla difenyylieetterissä 200°C.
13 61882
Maleinaatin sulamispiste: 188 - 190°C (etanolista) saanto 85% teoreettisesta C21H25C1N4°4S (464,93)
Lask.: C 54,26 H 5,42 N 12,06 Cl 7,63 S 6,86
Saatu: 54,60 5,58 12,32 7,81 7,06
Esimerkki 10 l-tiomorfoliino-3-piperatsiino-5-fluori-isokinoliini
Valmistetaan esimerkin 5 mukaisesti l-tiomorfoliino-3-kloori-5-fluori-isokinoliinista kuumentamalla 30 tuntia yhdessä piperatsiinin kanssa difenyylieetterissä 200°C*
Sulamispiste: 213 - 215°C (isopropanolista) saanto 90% teoreettisesta.
Esimerkki 11 1- tiomorfoliino-3-piperatsiino-5-metoksi--isokinoliini
Valmistetaan esimterkin 5 mukaisesti l-tiomorfoliino-3-kloori-5-metoksi-isokinoliinista kuumentamalla 50 tuntia yhdessä piperatsiinin kanssa difenyylieetterissä 190°C.
Hemisulfaatin sulamispiste: 282 - 284°C (hajonta) (vedestä).
Saanto 41% teoreettisesta C18H24N40S· 1/2 H2S04 (393,53)
Lask.: C 54,94 H 6,40 N 14,24
Saatu: 54,80 6,33 14,05
Esimerkki 12 l-tiomorfoliino-3-piperatsiino-5-nitro-isokinoliini
Valmistetaan esimerkin 5 mukaisesti l-tiomorfoliino-3-kloori-5-nitro-isokinoliinista kuumentamalla 5 tuntia yhdessä piperatsiinin kanssa dioksaanissa 100°C.
14 ' 61882
Hydrokloridin sulamispiste: 245 - 247°C (vedestä) saanto 53% teoreettisesta C17H22C1N502S (395,93)
Lask.: C 51,57 H 5,60 N 17,69 Cl 8,90 S 8,10
Saatu: 51,00 5,60 17,20 8,20 8,26
Esimerkki 13 l-tiomorfoliino-3-N-asetyylipiperatsiino-5-nitro-isokinoliini
Liuokseen, joka sisältää 82,5 g (0,229 moolia) l-tiomorfoliino-3-pi-peratsiino-5-nitro-isokinoliinia 750 ml:ssa glykolidimetyylieetteriä, lisätään jäähdyttäen 20°C:ssa 35,7 g (0,35 moolia) asetanhydridiä ja sen jälkeen 18,2 g (0,23 moolia) pyridiiniä. Sekoitetaan yksi tunti huoneen lämpötilassa, haihdutetaan tyhjiössä, jauhetaan jäännös veden kanssa ja kiteytetään uudelleen n-propanolista;
Sulamispiste: 187 - 189°C saanto 86% teoreettisesta UV-maksimit (etanolissa) 240 nm (logs = 4,29) 290 nm (logs = 4,21)
Infl. 340 nm (logs = 3,9)
Esimerkki 14 l-(l-oksidotiomorfoliino)-3-piperatsiino-5-metvyli-isokinoliini
Suspensio, joka sisältää 28,5 g (0,078 moolia) .l-tiomorfoliino-3-pi-peratsiino-5-metyyli-isokinoliini-hydrokloridia 16 0 mlrssa 2n-rikki-happoa, tiputetaan 0°C:ssa 8,4 g (0,086 moolia) 34,8% perhydrolia ja sekoitetaan sen jälkeen 2 tuntia 15 - 20°C. Panos säädetään väkevällä natriumhydroksidillä alkaliseksi ja uutetaan tyhjiin kloroformi-etanolilla 3/1, Orgaaninen faasi pestään vedellä ja keittosuolaliuoksella, kuivataan, haihdutetaan ja jäännös kiteytetään uudelleen 150 ml:sta isopropanolia.
Saanto 11,6 g (43% teoreettisesta) sulamispiste: 201 - 203°C
is 61882 C18H24N40S <344,49)
Lask.: C 62,76 H 7,03 N 16,25 S 9,31
Saatu: 62,60 7,10 16,43 9,30 UV-maksimit (etanolissa) 245 nn (loge = 4,41) 305 nm (logs = 4,20) 370 nm (logs = 3,65)
Esimerkki 15 l-(l-oksidotiomorfoliino)-3-piperatsiino-5-kloori-isokinoliini
Valmistetaan esimerkin 14 mukaisesti l-tiomorfoliino-3-piperatsiino- 5-kloori-isokinoliinista laimeassa rikkihapossa hapettamalla perhyd-rolilla.
Sulamispiste: 215 - 217°C (n-propanolista) saanto 31% teoreettisesta C17H21C1N4OS (364,91)
Lask.: C 55,96 H 5,81 N 15,36 Cl 9,72 S 8,78
Saatu: 55,60 5,76 15,30 9,87 8,72 UV-maksimit (etanolissa) 245 nm (logs = 4,35) 310 nm (logs , = 4,21) 380 nm (logs = 3,64)
Esimerkki 16 l-(l-oksidotiomorfoliino)-3-piperatsiino-7-kloori-isokinoliini
Valmistetaan esimerkin 14 mukaisesti l-tiomorfoliino-3-piperatsiino- 7-kloori-isok.inoliinista hapettamalla perhydrolilla jättetikassa. Sulamispiste: 209 - 211°C saanto 13% teoreettisesta 61882 16 UV-naksimit (etanolissa) 245 nrn (logs = 4,35) 310 nm (logs = 4,16) 380 nm (logs = 2,04)
Esimerkki 17 1- (1-oksidotlomorfoliino )-3-plperatsiino-5-f luori-i sokinoliir.i
Valmistetaan esimerkin 14 mukaisesti 1-tiomorfoliino-S-oineratsiino- 5-fluori-isokinoliinista hapettamalla perhu'droliila ?ainoassa rikkihapossa.
Sulamispiste: 213 - 215°C (n-propanoli/petrolieetterist'i) saanto 31% teoreettisesta C17H21FK40S (348,46)
Lask.: C 58,60 H 6,08 N 16,08 S 9,20
Saatu: 58,55 6,26 15,85 9,19 UV-maksinit (etanolissa) 250 nm (logs = 4,36) 310 nm. (logs = 4,16) 380 nm (logs = 3,16)
Esimerkki 18 l-(l-oksidotiomorfoliino)-3-piperatsiino-5-metoksi-isokinoiiini
Valmistetaan esimerkin 14 mukaisesti l-tiomorfoliino-3-niperatsiino- 5-metoksi-isokinoliini-hemisulfaatista hapettamalla perhydrclilla laimeassa rikkihapossa.
Hydrokloridi-trihydraatin sulamispiste: 151 - 153°C (hajoaa) (isopropanolista) saanto 36% teoreettisesta C18H31C1N1+05S (451,00)
Lask.: C 47,94 H 6,93 N 12,42 Cl 7,86 S 7,11
Saatu: 47,05 7,03 , 12,48 7,77 7,53 17 61882 UV-maksimit (etanolissa) 242 nm (loge = M·,28) 310 nm (loge = 4,16) 370 nm (loge = 2,93)
Esimerkki 19 1-(1-oksldotionorfollino)-3-pioeratsiino-5-nitro-isokinolllni
Valmistetaan esimerkin 14 mukaisesti l-tiomorfoliino-3-piperatsiino- 5-nitro-isokinoliini-hydrokloridista hapettamalla perhydrolilla laimeassa rikkihapossa.
Maleinaatin sulamispiste: 231 - 233°C (isopropanolista) saanto 41% teoreettisesta C21H25N5°7S (491,54)
Lask.i C 51,32 H 5,12 N 14,25 S 6,52
Saatu: 51,30 5,14 14,25 5,49 UV-maksimit (etanolissa) 240 nm (loge = 4,31) 290 nm (loge = 4,17)
Infl. 340 nm (loge = 3,69)
Esimerkki 20 l-(l-oksidotiomorfoliino)-3-N-asetyylipiperatsiino-isokinoliini
Valmistetaan esimerkin 13 mukaisesti l-(l-oksidotiomorfoliino)-3-piperatsiino-isokinoliinista ja asetanhydridistS.
Sulamispiste: 135 - 137°C (bentseenistä) saanto 22 % teoreettisesta.
Esimerkki 21 l-morfoliino-3-N-formyylipiperatsiino-isokinollini
Valmistetaan esimerkin 5 mukaisesti l-morfcliino-3-kloori-isokino-liinista kuumentamalla formyylipiperatsiinin kanssa.
18 61882
Sulamispiste: 121 - 122°C (hiilitetrakloridi/sykloheksaanista) saanto 32% teoreettisesta.
Esimerkki 22 l-(l-oksidotiomorfoliino)-3-N-asetyylipiperatsiino-5-metyyli-isokino- liini
Valmistetaan esimerkin 5 mukaisesti l-(l-oksidoticmorfoliino)~3-kloori- 5-metyyli-isokinoliinista kuumentamalla N-asetyylipineratsiirin kanssa. Sulamispiste: 201 - 202°C Cisopropanolista) saanto 65% teoreettisesta.
Esimerkki 23 l-(l-oksidotiomorfoliino)-3-N-karbetoksi-piperatsiino-5-metyyli-iso-kinoliini
Valmistetaan esimerkin 5 mukaisesti l-(1-oksidotiomorfoliino)-3-kloori- 5-metyyli-isokinoliinista kuumentamalla N-karbetoksi piperatsiinin kanssa.
Sulamispiste: 227 - 229°C (n-propanolista) saanto 40% teoreettisesta.
Esimerkki 24 l-(1-oksidotiomorfoliino)-3-N-metyylipiperatsiino-5-metyyli-isokino-liini 0,70 £ (2 m moolia) l-(1-oksidotiomorfoliino)-3-piperatsiino-5-metvyli-isokinoliinia, 0,18 g (4 m moolia) muurahaishappoa, ia C,17 g 40%:sta formaliinia (2,2 m moolia) keitetään 2 tuntia 10 ml:ssa dioksaania.
Sen jälkeen panos haihdutetaan tyhjiössä, jäännös säädetään alkaltsek-si ja reaktiotuote eristetään uuttamalla etyyliasetaatilla. Haihduttamisen jälkeen jäännös kiteytetään uudelleen 5 ml:sta bentseeniä. Sulamispiste: 180 - 182°C saanto 0,20 g (36% teoreettisesta)
Esimerkki 25 61 882 19 1-(1-oksidotiomorfoliino)-3-N-metyylipiperatsiino-5-metyyli-isokino-liini_
Valmistetaan esimerkin 5 mukaisesti 1-(l-oksidotiomorfoliino)-3-kloori-5-metyyli-isokinoliinista kuumentamalla N-metyylipiperatsiinin kanssa.
Sulamispiste: 181 - 183°C.
Esimerkki 26 1-(1-oksidotiomorfoliino)-3-piperatsiino-5-metyyli-isokinoliini 1,0 g (2,6 m moolia) 1-(1-oksidotiomorfoliino)-3-N-asetyylipiperat-siino-5-metyyli-isokinoliinia ja 500 mg hienoksi jauhettua kalium-hydroksidia keitetään 3 tuntia isopropanolissa. Haihdutetaan, jaetaan jäännös veden ja etyyliasetaatin kesken. Orgaaninen faasi pestään ja kuivataan, minkä jälkeen se haihdutetaan ja jäännös kiteytetään uudelleen isopropanolista.
Saanto 600 mg (67 % teoreettisesta)
Sulamispiste: 200 - 202°C.

Claims (5)

  1. 61882 20
  2. 1. Menetelmä valmistaa antitromboottisesti vaikuttavia 3-piperatsino-isokinoliineja, joiden kaava I on 8 _rYYw 1 (I) 3 jossa R2 R-^ on vetyatomi, 1-3 hiiliatominen alkyyliryhmä, 1-3 hiiliatominen alkanoyyliryhmä tai alkoksikarbonyyliryhmä, jolloin alkoksiryhmä voi sisältää 1-3 hiiliatomia, R2 on morfoliino-, tiomorfoliino- tai 1-oksidotiomorfoliinoryhmä ja R3 on vety-, fluori-, kloori- tai bromiatomi, metyyli-, metoksi- tai nitroryhmä, sekä niiden fysiologisesti sopivia suoloja epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa, tunnettu siitä, että a) yleiskaavan II mukainen yhdiste !II) R2 jossa R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja Z on poistuva ryhmä, kuten halogeeniatomi, esim. kloori- tai bromiatomi, saatetaan reagoimaan yleiskaavan lii mukaisen piperatsiinin kanssa / \ H - N N - Rx ^-f (ΙΙΙ) jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä, ja sen jälkeen, mikäli reaktion aikana yleiskaavan III mukaisen yhdisteen iminoryhmä suojataan suojaryhmällä, tämä lohkaistaan pois, tai 21 61882 b) sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R2 tarkoittaa 1-oksidotiomorfoliinoryhmäM, hapetetaan liuotti-messa yleiskaavan IV mukainen yhdiste /V /N ^N - R (IV) R~' jossa 2 Rj ja r3 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja R2' on tiomorfoliinoryhmä, ja haluttaessa, mikäli menetelmillä a tai b saadaan yleiskaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ on vetyatomi, tämä myöhemmin alkyloidaan tai asyloidaan, ja/tai mikäli saadaan yleiskaavan I mukainen yhdiste, jossa Rl on asyyliryhmä, tämä muunnetaan hydrolysoimalla yleiskaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa Rl on vetyatomi, ja/tai saatu yleiskaavan I mukainen yhdiste muunnetaan haluttaessa fysiologisesti sopivaksi suolaksi epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa.
  3. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1-(l-oksidotiomorfoliino)-3-piperatsiino-isokino-liini.
  4. 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1-(1-oskidotiomorfoliino)-3-piperatsiino-5-metyyli-isokinoliini. 22 61 882
  5. 1. Förfarande för framställning av antitrombotiskt verkande 3-piper-azino-isokinoliner med formeln I s® N - R, jfYY \_/ 1 «n 3 där R2 RjL är en väteatom, en alkylgrupp med 1-3 kolatomer, en alkanoyl-grupp med 1-3 kolatomer eller en alkoxikarbonylqrupp, varvid alkoxigruppen kan innehSlla 1-3 kolatomer, R2 är en morfolino-, tiomorfolino- eller 1-oxidotiomorfolinogrupp och R3 en väte-, fluor-, klor- eller bromatom, en metyl-, metoxi-eller nitrogrupp samt deras fysiologiskt lämpliga salter med oorganiska eller organiska syror, kännetecknat därav, att a) en förening med den allänna formeln II z r3—[: I T an där R2 R2 och r3 har ovan angivna betydelser och z är en leavinggrupp, säsom en halogenatom, t.ex. en klor- eller bromatom, omsättes med piperazin med den allmänna formeln III / \ H - ^H - I*! (III)
FI751067A 1974-04-25 1975-04-09 Foerfarande foer framstaellning av antitrombotiskt verkande 3-iperazino-isokinoliner FI61882C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2420012 1974-04-25
DE2420012A DE2420012C3 (de) 1974-04-25 1974-04-25 Isochinoline
DE2503961 1975-01-31
DE19752503961 DE2503961C3 (de) 1975-01-31 1975-01-31 Isochinoline

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI751067A7 FI751067A7 (fi) 1975-10-26
FI61882B FI61882B (fi) 1982-06-30
FI61882C true FI61882C (fi) 1982-10-11

Family

ID=25767041

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI751067A FI61882C (fi) 1974-04-25 1975-04-09 Foerfarande foer framstaellning av antitrombotiskt verkande 3-iperazino-isokinoliner

Country Status (24)

Country Link
US (1) US3975524A (fi)
JP (1) JPS584020B2 (fi)
AT (1) AT342057B (fi)
BG (1) BG25081A3 (fi)
CA (1) CA1051893A (fi)
CH (2) CH613965A5 (fi)
CS (1) CS193512B2 (fi)
DD (1) DD119047A5 (fi)
DK (1) DK140841B (fi)
ES (2) ES436317A1 (fi)
FI (1) FI61882C (fi)
FR (1) FR2268524B1 (fi)
GB (1) GB1466227A (fi)
HU (1) HU170231B (fi)
IE (1) IE41409B1 (fi)
IL (1) IL47155A (fi)
NL (1) NL7504016A (fi)
NO (1) NO142403C (fi)
PH (1) PH10885A (fi)
PL (1) PL93821B1 (fi)
RO (1) RO66020A (fi)
SE (1) SE404926B (fi)
SU (1) SU557756A3 (fi)
YU (1) YU105375A (fi)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2811312A1 (de) * 1978-03-16 1979-09-27 Hoechst Ag Neue isochinolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln
DE2818403A1 (de) * 1978-04-27 1979-11-08 Hoechst Ag Neue isochinolinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
HU178522B (en) * 1979-04-11 1982-05-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing amino-isoquinoline derivatives
DE3034001A1 (de) * 1980-09-10 1982-04-22 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Isochinolinderivate, verfahren zu ihrer hersellung, sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendung
US4656173A (en) * 1985-04-24 1987-04-07 Bristol-Myers Company Antipsychotic benzisothiazole S-oxide compound
WO1999018077A1 (en) * 1997-10-02 1999-04-15 Eisai Co., Ltd. Fused pyridine derivatives
FR2864080B1 (fr) * 2003-12-23 2006-02-03 Sanofi Synthelabo Derives de 1-piperazine-et-1-homopiperazine-carboxylates, leur preparation et leur application en therapeutique

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3751417A (en) * 1971-08-12 1973-08-07 American Cyanamid Co 1-acyl-3-(2-(4-phenyl-1-piperazinyl)ethyl)indolines

Also Published As

Publication number Publication date
DK157975A (fi) 1975-10-26
JPS584020B2 (ja) 1983-01-24
NO142403C (no) 1980-08-13
YU105375A (en) 1983-04-27
IE41409L (en) 1975-10-25
FR2268524B1 (fi) 1978-08-04
HU170231B (fi) 1977-04-28
JPS50142578A (fi) 1975-11-17
BG25081A3 (bg) 1978-07-12
CA1051893A (en) 1979-04-03
NO751473L (fi) 1975-10-28
FI751067A7 (fi) 1975-10-26
DD119047A5 (fi) 1976-04-05
PH10885A (en) 1977-09-30
PL93821B1 (fi) 1977-06-30
FI61882B (fi) 1982-06-30
AT342057B (de) 1978-03-10
ES439038A1 (es) 1977-02-01
IL47155A0 (en) 1975-06-25
FR2268524A1 (fi) 1975-11-21
US3975524A (en) 1976-08-17
CH615180A5 (fi) 1980-01-15
SU557756A3 (ru) 1977-05-05
IE41409B1 (en) 1980-01-02
CS193512B2 (en) 1979-10-31
ATA163975A (de) 1977-07-15
CH613965A5 (fi) 1979-10-31
AU8051175A (en) 1976-10-28
SE7504779L (sv) 1975-12-29
ES436317A1 (es) 1977-02-01
NO142403B (no) 1980-05-05
NL7504016A (nl) 1975-10-28
SE404926B (sv) 1978-11-06
RO66020A (ro) 1980-06-15
IL47155A (en) 1978-03-10
DK140841C (fi) 1980-05-05
GB1466227A (en) 1977-03-02
DK140841B (da) 1979-11-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE68902358T2 (de) Aromatische und heterocyclische carboxamide als antineoplastische mittel.
Daisley et al. Synthesis and antibacterial activity of some 5-nitro-3-phenyliminoindol-2 (3H)-ones and their N-mannich bases
DE3614132A1 (de) 1,3-dihydro-2h-imidazo(4,5-b)chinolin-2-one, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende, pharmazeutische mittel
DE69717044T2 (de) Flavone-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammenstellungen
HU187357B (en) Process for producing isoquinoline derivatives
FI61882C (fi) Foerfarande foer framstaellning av antitrombotiskt verkande 3-iperazino-isokinoliner
Bass et al. Tricyclic amides: a new class of systemic fungicides active against rice blast disease
DE69006872T2 (de) 1H,3H,7-Pyrrolo [1,2-c]thiazolcarbonsäureamid-Derivate, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
NO151287B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 9-hydrazono-6,7,8,9-tetrahydro-4h-pyrido(1,2-a)-pyrimidinderivater
NZ211272A (en) Pharmaceutical compositions containing quaternary 3,4-dihydroisoquinolinium salts
SU1356962A3 (ru) Способ получени производных карбостирила
DE69101330T2 (de) Mit einem heterocyclischen Ring substituierte Cycloalkano[b]dihydroindole und -indolsulfonamide.
JPS6322082A (ja) １―（ヒドロキシスチリル）―５ｈ―２，３―ベンゾジアゼピン誘導体およびその製造方法、並びに前記誘導体を含む薬剤
Marona et al. Synthesis and Evaluation of Some Xanthone Derivatives for Anti‐Arrhythmic, Hypotensive Properties and Their Affinity for Adrenergic Receptors
FR2512820A1 (fr) Nouveaux derives de benzothiazoline utiles comme medicaments et procede pour leur preparation
EP0124893A2 (de) Neue Pyrimidonderivate
FI57747B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya isoindolin-1-on-derivat vilka aer anvaendbara saosom medel mot arytmi
FI64371C (fi) Foerfarande foer framstaellning av kardiovaskulaera 5h,7h-imidazo(4,5-h)-isokinolin-4,6-dioner
SE466104B (sv) Nya triazolpyrimidiner och foerfarande foer deras framstaellning
Bristow et al. Meso-ionic compounds derived from pyridino (1′: 2′-1: 2) glyoxaline
JPH03181473A (ja) 複素環式化合物、その製造方法、これを含有する心臓血管障害の治療用の医薬およびその製造のための中間体
Boekelheide et al. FURTHER STUDIES ON 4-QUINOLIZONE DERIVATIVES1
FI61901B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2-alkoxikarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno(3,2-c)pyridinderivat
CN1786003B (zh) 硫、氮杂环并萘酰亚胺类化合物及其在肿瘤细胞中应用
McCoubrey et al. 148. Contributions to the chemistry of iso quinolines. Part I. The synthesis of diamino-1-phenylisoquinoline methiodides in a search for new trypanocides, with some observations on the nitration of 1-phenylisoquinoline

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: DR. KARL THOMAE GESELLSCHAFT MIT