DE2503961C3 - Isochinoline - Google Patents

Isochinoline

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DE2503961C3
DE2503961C3 DE19752503961 DE2503961A DE2503961C3 DE 2503961 C3 DE2503961 C3 DE 2503961C3 DE 19752503961 DE19752503961 DE 19752503961 DE 2503961 A DE2503961 A DE 2503961A DE 2503961 C3 DE2503961 C3 DE 2503961C3
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isoquinoline
piperazino
thiomorpholino
acid
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Erich Dipl.-Chem. Dr. Mueller
Josef Dipl.-Chem. Dr. Nickl
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Description

in der
Ri und R2 wie eingangs definiert sind und
Z eine nukleophile Austrittsgruppe darstellt, mit Piperazin oder einem an einer Iminogruppe in üblicher Weise geschützten Piperazin umgesetzt wird und anschließend, falls eine Iminogruppe des Piperazins durch einen üblichen Schutzres* während der Umsetzung geschützt war, dieser abgespalten wird und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Ri die Thiomorpholinogruppe darstellt, mittels Oxidation in einem Lösungsmittel in die entsprechende 1 -Oxidothiomorpholinoverbindung übergeführt wird und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt wird.
4. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 als Antithrombotikum.
In der älteren Anmeldung P 24 20 012.2 (DE-OS 20 012) werden neue Isochinoline der allgemeinen Formel
rest darstellt, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren vorgeschlagen, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere bei einer geringen Kreislaufwirkung eine Hemmwirkung auf die Thrombozytenaggregation und -adhäsivität sowie eine verlängernde Wirkung auf die Blutungszeit
Es wurde nun gefunden, daß Isochinoline der allgemeinen Formel I,
N-H
in der
Ri den Thiomorpholine- oder 1-Oxidothiomorpholinorestund
R2 die Methyl- oder Methoxygruppe, ein Fluor-, Chloroder Bromatom bedeuten, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen und organischen Säuren die gleichen wertvollen pharmakologischen Eigenschaften aufweisen.
Die neuen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I lassen sich nach folgenden Verfahren herstellen:
a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formelll,
in der
R den Thiomorpholine- oder 1-Oxidothiomorpholinoinder
Ri und R2 wie eingangs definiert sind und
Z eine nukleophile Austrittsgruppe, wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor- oder Bromatom, darstellt, mit Piperazin.
Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen zwischen 100 und 250°C, gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid, Phosphorsäure-tris-dimethylamid, Diphenylether, Dioxan, Glykoldimethyläther oder einem Überschuß Piperazin und gegebenenfalls in einem Druckgefäß; die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Als säurebindende Mittel kommen anorganische Basen wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Kalium-tert.-butylat und tertiäre organische Basen wie Triethylamin oder Pyridin in Betracht; letztere können auch als Lösungsmittel dienen.
Bei der Umsetzung kann es ferner von Vorteil sein, wenn eine Iminogruppe des Piperazins während der Umsetzung durch eine übliche Schutzgruppe, ζ. B. durch einen Acylrest, wie den Carbäthoxy-, Formyl-, Acetyl-, Carbamoyl-, Benzoyl- oder Toluolsulfonylrest geschützt wird. Dieser Schutzrest kann anschließend gewünschtenfalls abgespalten werden, z. B. hydrolytisch in Gegenwart einer Säure oder Base, vorzugsweise jedoch in Gegen-
wart einer Base wie Kaliumhydroxid, und bei Temperaturen bis zur Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels.
b) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Ri die 1 -Oxidothiomorpholinogruppe darstellt:
Oxidation einer Verbindung der allgemeinen Formel IV,
10
15
20
25
in der
Ri' eine Thiomorpholinogruppe darstellt, in einem Lösungsmittel.
Die Oxidation erfolgt zweckmäßigerweise mit Wasserstoffperoxid, Peressigsäure, Natriummetaperjodat oder Kaliumpermanganat, vorteilhafterweise z. B. in Eisessig, und vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 50° C, hierbei wird zweckmäßigerweise ein Äquivalent des betreffenden Oxidationsmittels verwendet.
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können gewünschtenfalls in ihre physiologisch jo verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt werden. Als Säuren haben sich hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure als geeignet J5 erwiesen.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II werden in den Beispielen beschrieben.
Wie bereits eingangs erwähnt, besitzen die neuen -to Verbindungen der allgemeinen Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften, bei einer geringen Kreislaufwirkung, insbesondere eine sehr starke Hemmwirkung auf die Thrombozytenaggregation und -adhäsivität und eine verlängernde Wirkung auf die Blulungs- 4r> zeit.
Die überlegene antithrombotische Wirkung im Vergleich mit Acetylsalicylsäure und die im Vergleich mit 2-Piperazino-4-(l-oxidothiomorpholino)-chinazolin — einer konstitutionell und wirkungsmäßig vergleichbaren bekannten Verbindung (DE-OS 21 21 031) — geringere Wirkung auf den Blutdruck der erfindungsgemäßen Verbindungen geht aus dem folgenden Versuchsbericht hervor:
Die Verbindungen
A = l-ThiomorphoIino-3-piperazino-5-methyl-
isochinolin,
B = l-(l-Oxidothiomorpholino)-3-piperazino-
5-methyl-isochinolin,
= 1 -(I -Oxidothiomorpholino)-3-piperazino-
5-chlor-isochinolin,
D = l-(l-Oxidothiomorpholino)-3-piperazino-
5-fluor-isochinol.in,
E = l-(l-Oxidothiomorpholino)-3-piperazino-
5-methoxy-isochinolin und
F = l-(l-OxidothiomorphoIino)-3-piperazino-
5-brom-isochinolin
wurden im Vergleich zu
G = 2-Piperazino-4-(l-oxidothiomorpholino)-
chinazolin und
H = Acetylsalicylsäure
auf ihre biologischen Eigenschaften wie folgt untersucht:
a. Wirkung auf den Blutdruck an
narkotisierten Katzen
Die Untersuchungen wurden an 2-3 Katzen mit einem Körpergewicht von 2-3 kg durchgeführt. Die Tiere wurden mit 64+320 mg/kg Chloralose-Urethan i.v. narkotisiert und tracheotomiert. Sie atmeten spontan. Die zu untersuchenden Substanzen wurden als Hydrochloride in physiologischer Kochsalzlösung gelöst und in einer Dosis von 1 mg/kg in die Vena saphena innerhalb von ca. 5 Sekunden injiziert. Der Blutdruck wurde in einer A. carotis mit einem Druckwandler gemessen und mit einem Polygraphen aufgezeichnet.
Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte (% Änderung des r.rteriellen Mitteldrucks durch Substanzeinfluß):
Substanz
Blutdruck
Veränderung in %
Wirkungsdauer in Minuten Wirkungsmax im a
nach
Minuten
Halbwertszeit in Minuten
A B C D E F G
: 0
22
20
28
40 >48 2 0
15
Auf Grund der unerwünschten starken bluidrucksen antithrombotisches Mittel für die Anwendung am kenden Wirkung der Substanz G ist diese als Menschen ungeeignet.
b. Bestimmung der Blutungszeit
Vorbemerkung
Der menschliche Organismus sowie der Warmblüter besitzt einen sinnvollen Mechanismus, der ihn vor Blutverlusten im Falle von Verletzungen schützen soli. Dieses sinnvolle System besteht aus den Blutplättchen (Thrombozyten), welche mittels ihrer Klebeeigenschaften einen Gefäßdefekt rasch »verstopfen« sollen und so die primäre Häinostase herbeiführen. Neben diesem reinen cellulären BlutstHlungsmechanismus besitzt der Körper ein Blutgerinnungssystem. Bei diesem System werden Plasmafaktoren (Eiweißkörper) in eine wirksame Form gebracht, welche schließlich das flüssige Flasmafibrinogen zu einem Fibringerinnsel werden lassen. Das System der primären Häa' Dstase, welches im wesentlichen von den Thrombozyten gestellt wird, und das Gerinnungssystem ergänzen sich in dem gemeinsamen Ziel, den Körper vor Blutverlusten wirkungsvoll zu schützen.
Bei machen Krankheiten kann es auch bei einem intakten Gefäßsystem zirn Ablaufen von Gerinnungsprozessen sowie zum Ve-klumpen von Thrombozyten kommen. Die Schwächur.g des Blutgerinnungssystemes durch Cumarine oder Heparin ist bekannt und kann leicht mit Hilfe von bekannten Blutgerinnungstesten gemessen werden, welche unter Präparateeinwirkung eine Verlängerung anzeigen (Plasmarecalcif.-zeit, Quick-Bestimmung, Thrombin-zeit, etc.). Da im Falle einer Verletzung die erste rasche Blutstillung durch Thrombozyten geschieht, läßt sich beim Setzen einer standardisierten Verletzung die Funktion der Thrombozyten mit Hilfe der Messung der Blutungszeit gut bestimmen. Die normale Blutungszeit beträgt beim Menschen etwa 1 bis 3 Minuten, setzt aber leistungsfähige und in genügender Zahl vorhandene Thrombozyten voraus. Bei einer normalen Thrombozytenzahl weist also eine verlängerte Blutungszeit auf eine gestörte Funktion der Thrombozyten hin. Dies wird z. B. bei einigen angeborenen Thrombozytenfunktionsstörungen gefunden. Soll auf der anderen Seite die Neigung zu spontanem Zusammenballen der Thrombozyten mit der Folge von Gefäßverschlüssen im arteriellen System durch Medikamente verhindert werden, so muß folglich bei einer erfolgreichen thrombozytenwirksamen Therapie die Blutungszeit unter Substanzeinfluß verlängert werden. Bei einer thrombozytenwirksamen Substanz ist also eine Verlängerung der Blutungszeit und — da das plasmatische Gerinnungssystem ja nicht berührt wird — eine normale Blutgerinnungszeit zu erwarten.
Literalur: W. D. K e i d e 1: Kurzgefaßtes Lehrbuch der
Physiologie, Georg Thieme Verlag Stuttgart ) 967, Seite 31: Der Blutstillungsvorgang.
Zur Bi<"!>timmung der Blutungszeit wurden die zu untersuchenden Substanzen wachen Mäusen in einer Dosis vort 10 mg/kg p. o. appliziert. Nach einer Stunde werden von der Schwanzspitze jedes Tieres ca. 0,5 mm abgeschnitten und das austretende Blut in Abständen von 30 Sekunden vorsichtig mit einem Filterpapier abgetupft. Die Zahl der so erhaltenen Bluttropfen ergibt ein Maß für die Blutungszeit (5 Tiere pro Versuch). Die folgenden Zahlenangaben bedeuten Prozentverlängerung gegenüber Kontrollen:
Substanz Blutungszeitverlängerung in %
A
B
C
D
E
F
H
+ 20
-1- 78
+ 146
+ 81
+ 117
+ 126
Akute Toxizi tat
Die perorale akute Toxizität der zu untersuchenden Substanzen wurde an Gruppen von 5 bzw. 10 weißen Mäusen orientierend bestimmt bzw. es wurde die LD50 aus dem Prozentsatz der Tiere, die nach verschiedenen Dosen innerhalb der Beobachtungszeit verstarben, berechnet (siehe Finney etaL in Probit Analysis, 3. Auflage, Cambridge 1971). Die Beobachtungszeil betrug jeweils 14 Tage.
Substanz Akute Toxizität
A > 1 000 mg/kg (0 von 10 Tieren gestorben)
B 790 mg/kg
C ~ 500 mg/kg (3 von 5 Tieren gestorben)
D > 500 mg/kg (0 von 5 Tieren gestorben)
E > 1 000 mg/kg (1 von 10 Tieren gestorben)
F ~ 1 000 mg/kg (4 von 10 Tieren gestorben)
H*) 1 040 mg/kg
*) Siehe R. P. Bellies in »Toxicology and Applied Pharmacology 33.537 (1973)«.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze lassen sich auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen wie Tabletten, Dragees, Suppositorien oder Lösungen bzw. Suspensionen einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt für Erwachsene 5 bis 100 mg, vorzugsweise 10 bis 50 mg, und die Tagesdosis 100 bis 200 mg.
Die nächfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
Herstellung von Ausgangsstoffen
l-Thiomorpholino-S-chlor-S-methyl-isochinolin
23,3 g (0,11 Mol) lß-Dichlor-S-methyl-isochinolin (hergestellt nach G. Simchen u.a., Chem. Ber. 102, 3666 (1969), Schmelzpunkt: 12O0C) werden mit 28,3 g (0,275 Mol) Thiomorpholin in 110 ml trockenem Dioxan 4 Stunden unter Rückfluß gekocht Man dampft ein, verteilt den Rückstand zwischen Toluol und Wasser, trocknet die Toluolphase und dampft sie ein. Der Rückstand wird aus 100 ml Essigester umkristallisiert.
Ausbeute: 22,7 g (72% der Theorie), Schmelzpunkt: 134-136°C.
Auf analoge Weise werden erhalten:
l-Thiomorpholino-S.S-dichlor-isochinolin
Schmelzpunkt: 141 -143° C (aus Essigester)
l-Thiomorpholino-Sy-dichlor-isochinolin
Schmelzpunkt: 124- 126°C(aus n-Propanol)
l-Thiomorpholino-S-chlor-S-fluor-isochinolin
Schmelzpunkt: 166- 168°C(aus Essigester)
l-Thiomorpholino-S-chlor-S-methoxy-isochinolin
Schmelzpunkt: 163- 165°C(aus Essigester)
Beispiel 1
Beispiel 3 l-Thiomorpholino-S-piperazino^-chlor-isochinolin
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 1-Thiomorphoiino-3,7-dichIor-isochinolin und Piperazin durch Erhitzen in Diphenyläther auf 2000C.
Schmelzpunkt des Maleinates: 188-190° C (aus Äthanol).
Ausbeute: 85% der Theorie.
C21H25ClN4O4S (464,93)
Ber.: C 54,26, H 5,42, N 12,06, Cl 7,63, S 6,86; Gef.: C 54,60, H 5,58, N 12,32, Cl 7,81, S 7,06.
Beispiel 4 l-Thiomorpholino^-piperazino-S-fluor-isochinolin
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 1-Thiomorpholino-3-chlor-5-fluor-isochinolin durch 30stündiges Erhitzen mit Piperazin in Diphenyläther auf 200° C. Schmelzpunkt: 213—215° C (aus Isopropanol). Ausbeute: 90% der Theorie.
Beispiel 5 l-Thiomorpholino-S-piperazino-S-rnethoxy-isochinolin
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 1-Thiomorpholino-S-chlor-S-methoxy-isochinolin durch 50stündiges Erhitzen mit Piperazin auf 1900C in Diphenyläther. Schmelzpunkt des Hemisulfates: 282-284° C (Zersetzung) (aus viel Wasser).
15
i-Thiomorpholino-S-piperazino-S-methyl-isochinolin
Man erhitzt 22,3 g (0,08 Mol) i-Thiomorpholino-3-chlor-5-methyl-isochinolin und 34,4 g (0,4 Mol) wasserfreies Piperazin in 80 ml Diphenyläther 28 Stunden lang bei 1900C. Anschließend werden Diphenyläther und überschüssiges Piperazin im Vakuum weitgehend abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser und mit 8 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Das Monohydrochlorid fällt schwerlöslich aus; es wird abgesaugt, gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 29 g (99% der Theorie), Schmelzpunkt: 289 - 291 ° C (aus Wasser), C18H22ClN4S (364.96)
Ber.: C 59,26, H 6,90, N 15,35, Cl 9,71, S 8,78; Gef.: C 59,10, H 7,15, N 15,40, Cl 9,80, S 8,86. UV-Maximabei
370 nm (log ε = 4,43), 300 nm (log ε = 4,26),
240 nm (log ε = 3,89).
Beispiel 2 1 -Thiomorpholino-S-piperazino-S-chlor-isochinolin
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 1-Thiomorpholino-3,5-dichlor-isochinolin und Piperazin durch Erhitzen in Diphenyläther auf 200° C.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 273-275°C (aus Wasser).
Ausbeute: 97% der Theorie.
Ct7H22Ci2N4S (385,38)
Ber.: C 52,97, H 5,76, N 14,54, Cl 18,41, S 8,32; Gef.: C 53,20, H 6,69, N 14,26, Cl 18,25, S 8,38.
45
Ausbeute: 41 % der Theorie. Ci8H24N4OS. '/2 H2SO4 (393,53) Ben: C 54,94, H 6,40, N 14,24; Gef.: C 54,80, H 6,33, N 14,05.
Beispiel
1 -(I -Oxidothiomorpholino)-3-piperazino-5-methyl-isochinolin
Zu einer Suspension von 28,5 g (0,078 Mol) 1-Thiomorpholino-i-piperazino-S-methyl-isochinolin-hydrochlorid in 160 ml 2 η-Schwefelsäure tropft man bei O=C 8,4 g (0,086 Mol) 34,8%iges Perhydrol und rührt dann 2 Stunden bei 15-200C.
Der Ansatz wird mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gestellt und mit Chloroform-Äthanol 3/1 erschöpfend extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser, Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, eingedampft und der Rückstand aus 150 ml Isopropanol umkristallisiert.
Ausbeute: 11,6 g(43% der Theorie). Schmelzpunkt: 201 -203°C C18H24N4OS (344,49) Ber.: C 62,76, H 7,03, N 16,25, S 931; Gef.: C 62,60, H 7,10, N 16,43, S 930. UV-Maxima (in Äthanol) bei 245 nm (log ε = 4,41). 305 nm (log ε = 4,20), 370 nm (log ε = 3,65).
Beispiel
1 -(I -Oxidothiomorpholino)-3-piperazino-5-chIor-isochinolin
Hergestellt analog Beispiel 6 aus 1-Thiomorpholino-S-piperazino-S-chlor-isochinolin in verdünnter Schwefelsäure durch Oxydation mit 30%igem Wasserstoffperoxid.
Schme!zpunkt-215-217°C(ausn-Propanol). Ausbeute: 31 % der Theorie. C17H21ClN4OS (364,91) Ber.: C 55,96, H 5,81, N 15,36, CI 9,72, S 8,78; Gef.: C 55,60, H 5,76. N 1530, Cl 9,87, S8.7Z UV-Maxima (in Äthanol) bei 245 nm (log ε = 4,35),
JIUlIHl ^1Ug fc — "t^lj,
380 nm (log ε = 3,64).
Beispiel 8
1 -(I -Oxidothiomorpholino^-piperazino-7-chlor-isochinolin
Hergestellt analog Beispiel 6 aus 1-Thiomorpholino-S-piperazino^-chlor-isochinolin durch Oxydation mit 30%igem Wasserstoffperoxid in Eisessig.
Schmelzpunkt: 209 - 211 ° C Ausbeute: 13% der Theorie.
UV-Maxima (in Äthanol) bei 245 nm (log ε = 4,35), 310 nm (Iog8 = 4,16), 380 nm (log ε = 2,04).
Beispiel
l-(l-Oxidothiomorpholino)-3-piperazino-5-fluor-isochinolin
Hergestellt analog Beispiel 6 aus 1-Thiomorpholine-S-piperazino-S-fluor-isochinolin durch Oxydation mit 30%igem Wasserstoffperoxid in verdünnter Schwefelsäure.
Schmelzpunkt: 213—215°C (aus n-Propanol/Petroläther). Ausbeute: 31% der Theorie. C17H21FN4OS (348,46) Ber.: C 58,60, H 6,08, N 16,08, 5 9,20; Gef.: C 58,55, H 6,26, N 15,85, S 9,19.
UV-Maxima (in Äthanol) bei 250 nm (log e = 4,36), 310 nm (Iog8 = 4,16), 380 nm (log ε = 3,16).
Beispiel
l-(l-Oxidothiomorpholino)-3-piperazino-5-methoxy-isochinolin
Hergestellt analog Beispiel 6 aus 1-Thiomorpholino-S-piperazino-S-methoxy-isochinolin-hemisulfat durch Oxydation mit 30%igem Wasserstoffperoxid in verdünnter Schwefelsäure.
Schmelzpunkt des Hydrochlorid-Trihydrates: 151 — 153°C (Zersetzung) (aus Isopropanol). Ausbeute: 36% der Theorie. C8H31CIN4O5S (451,00) Ben: C 47,94, H 6,93, N Ί2.42, Ci 7,S6, S 7,11; Gef.: C 47,05, H 7,03, N 12,48, Cl 7,77, S 7,53. UV-Maxima (in Äthanol) bei 242 nm (log ε = 4,28), 310nm (logs = 4,16), 370 nm (log ε = 2,93).

Claims (3)

  1. Patentansprüche:
    1. Isochinoline der allgemeinen Formel I,
    N N-H
    in der
    Ri den Thiomorpholine- oder 1-OxidothiomorphoIinorest und
    R.2 die Methyl- oder Methoxygruppe, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom bedeuten, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen und organischen Säuren.
  2. 2. l-(l-Oxidothiomorpholino)-3-piperazino-5-methyl-isochinolin und dessen Säureadditionssalze.
  3. 3. Verfahren zur Herstellung der Isochinoline gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
DE19752503961 1974-04-25 1975-01-31 Isochinoline Expired DE2503961C3 (de)

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