Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania no¬ wych izochinolin o ogólnym wzorze 1, w którym Rj ozna¬ cza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla, rodnik alkanoilowy o 1—3 atomach wegla lub grupe alko- ksykarbonylowa, zawierajaca 1—3 atomów wegla w rod- 5 niku alkoksylowym, R2 oznacza grupe morfolinowa, tio- morfolinowa lub 1-oksytiomorfolinowa, a R3 oznacza atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu, grupe metylowa, meto- ksylowa lub nitrowa, oróz ich farmakologicznie dopusz¬ czalnych soli addycyjnych z kwasami nieorganicznymi 10 lub organicznymi.Nowe zwiazki o ogólnym wzorze 1 wykazuja cenne wlas¬ ciwosci farmakologiczne, zwlaszcza przy nieznacznym dzialaniu na uklad krazenia wykazuja dzialanie powstrzy¬ mujace agregacje i zczepialnosc trombocytów oraz dzia- 15 lanie przedluzajace czas krwawienia.Sposób wytwarzania nowych zwiazków o wzorze ogól¬ nym 1 polega wedlug wynalazku na tym, ze zwiazek o ogól¬ nym wzorze 2, w którym R2 i R3 maja wyzej podane zna¬ czenie, a Z oznacza przeksztalcalna grupe, taka jak atom 20 chlorowca, zwlaszcza atom chloru lub bromu, poddaje sie Teakcji z piperazyna o ogólnym wzorze 3, w którym R± ma wyzej podane znaczenie.Reakcje te prowadzi sie w temperaturze 100—250°C, ewentualnie w obecnosci srodka wiazacego kwas, celowo 25 w srodowisku rozpuszczalnika, takiego jak sulfotlenek dwumetylowy, tris-dwumetyloamid kwasu fosforowego, «ter dwufenylowy, dioksan lub dwumetylowy eter gliko¬ lu etylenowego, lub w nadmiarze zwiazku o ogólnym wzo- xze 3 i ewentualnie w naczyniu cisnieniowym, przy czym 30 reakcje te mozna prowadzic równiez bezrozpuszczalniko- wo. Jako srodki wiazace kwas stosuje sie nieorganiczne zasady, takie jak weglan sodowy, weglan potasowy lub Ill-rz.-butanolan potasowy, i trzeciorzedowe zasady or¬ ganiczne, takie jak trójetyloamina lub pirydyna, przy czym te ostatnie mozna wykorzystac równiez jako rozpuszczal¬ niki.W tej reakcji korzystnym jest, jesli grupe iminowa w zwiazku o ogólnym wzorze 3 chroni sie podczas reakcji znana grupa zabezpieczajaca, np. rodnikiem acylowym, takim jak grupa karboetoksylowa, formylowa, acetylowa, karbamoilowa, benzoilowa lub tolueno-sulfonylowa. Te grupe zabezpieczajaca nastepnie ewentualnie odszcze- pia sie, np. hydrolitycznie w obecnosci kwasu lub zasady, korzystnie jednakze w obecnosci zasady, takiej jak wo¬ dorotlenek potasowy, i w temperaturze nie przekraczajacej temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika.Jezeli otrzymuje sie zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym Rx stanowi atom wodoru, to zwiazek ten mozna za pomoca alkilowania lub acylowania przeprowadzic w odpowiedni zwiazek o ogólnym wzorze 1, i/lub jezeli otrzymuje sie zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym RA stanowi rodnik acylowy, to zwiazek ten mozna za pomoca hydrolizy przeprowadzic w zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym Rx stanowi atom wodoru, i/lub jezeli otrzymuje sie zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym R3 stanowi grupe nitrowa, to zwiazek ten mozna za pomoca redukcji prze¬ prowadzic w odpowiedni aminozwiazek, który poprzez odpowiednia sól dwuazoniowa ewentualnie przeksztal¬ ca sie w odpowiedni zwiazek o ogólnym wzorze 1. 93 821aa 821 Otrzymane zwiazki o ogólnym wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w ich farmakologicznie dopuszczalne sole z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi. Od¬ powiednimi jako kwasy w tym celu okazaly sie np.: kwas solny, bromowodorowy, siarkowy, fosforowy, mlekowy, cytrynowy, winowy lub maleinowy.Stosowane jako substraty, zwiazki o ogólnym wzorze 2 sa omówione w nizej podanych przykladach.Jak juz wspomniano, nowe zwiazki o ogólnym wzorze 1 wykazuja cenne wlasciwosci farmakologiczne, zwlaszcza przy nieznacznym dzialaniu na^ uklad krazenia wykazuja bardzo silne dzialanie powstrzymujace agregacje i zcze- pialnosc trombocytów i dzialanie przedluzajace czas krwa¬ wienia.Oznakowane literami A-F zwiazki, podane nizej, zba¬ dano przykladowo pod wzgledem ich czynnosci biolo¬ gicznej, w oparciu o omówione nizej w punktach 1).—4). metody doswiadczalne: A = l^tiomorfolino-3-piperazynoizochinolina, ^ = l-(l-oksydotiomorfoIino)-3-piperazynoizochinoIina, C = l-morfolino-3-(4-metylopiperazyno)-izochinolina, D = l-(l-oksydotiomorfolino)-3-piperazyno-5-metylo- izochinolina, E = l-(l-oksydotiomorfolino)-3-piperazyno-5-chloroizo- chinolina i F = l-(l-oksydotiomorfolino)-3-piperazyno-5-metoksy- izochinolina. 1). Okreslanie dzialania powstrzymujacego skupianie sie trombocytów wedlug Morris^.W celu okreslenia dzialania badanych substancji, pow¬ strzymujacego skupianie sie trombocytów, odpipetowuje sie kazdorazowo 1 ml ludzkiej krwi cytrynianowej do malej probówki i badana substancje w róznych stezeniach kon¬ cowych. Probówki utrzymuje sie w ciagu 12 minut w in¬ kubatorze w temperaturze 37 °C. Do polowy probówek dodaje sie nastepnie po 1 g szklanych perelek (o nazwie Glass-Beads for gaschromatography, firmy BDH, Poole, Wielka Brytania), po czym zamkniete probówki umoco¬ wuje sie w tarczy obracajacej sie wokól poziomej osi i utrzy¬ muje je w ruchu w ciagu 1 minuty, dzieki czemu dochodzi do dokladnego zetkniecia szklanych perelek z krwia.Nastepnie krew w tych samych probówkach pozosta¬ wia sie w ciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej, przy' czym zachodzi zadowalajaca sedymentacja erytro¬ cytów. Z warstwy osocza, znajdujacej sie nad warstwa sedymentacyjna, pobiera sie 0,01 ml osocza, rozciencza go roztworem celoskopowym w stosunku 1:8000 i liczy ilosc plytek w celoskopie (mikroskopie biologicznym.) Wyniki zebrano w podanej nizej tablicy 1.Tablica 1 Zwiazek A B C D E F Stezenie mol/litr 3x10-5 3 x lO-5 5x10-5 -* -* -* Powstrzymanie w% 18% 33% 50% 86%, 92% 70% 3© 45 2). Okreslanie agregacji trombocytów wedlug Born'a i Cross'a [porównaj J.Physiol 170, 397 (1964)]. Agre- 55 60 65 gacje trombocytów mierzy sie w obfitujacym w plytki krwi osoczu zdrowych osobników doswiadczalnych. a). Agregacje wywoluje sie za pomoca dwufosforanu. adenozyny, przy czym fotometrycznie mierzy sie i re¬ jestruje przebieg spadku optycznej gestosci osrodka po dodaniu dwufosforanu adenozyny (ADP). Z kata na¬ chylenia krzywej tej gestosci okresla sie szybkosc agre¬ gacji trombocytów (Vmax). Punkt na krzywej, dla którego wystepuje najwieksza przepuszczalnosc swiatla, sluzy do obliczania „gestosci optycznej" (O.D. — „optical density") Dawki ADP wprowadza sie mozliwie nieznaczne, lecz takie, by nastepowala nieodwracalna agregacja. Przed dodaniem ADP osocze kazdorazowo z róznymi ilosciami badanej substancji utrzymuje sie w ciagu 10 minut w in¬ kubatorze w temperaturze 37 °C.Okresla sie te ilosc substancji (ED50), która maksy¬ malna przepuszczalnosc swiatla w osoczu obfitujacym w plytki krwi zmniejsza po dodaniu ADP o 50%. Wy¬ niki zestawiono w podanej nizej tablicy 2.Tablica 2 Zwiazek B ED50 3x10-5 mol/litr 1 b). Agregacje wywoluje sie za pomoca kolagenu a tech¬ nicznie postepuje sie tak, jak w punkcie a). Do wywola¬ nia agregacji stosuje sie dostepny w handlu kolagen np, firmy Hormonchemie Munchen, zawierajacy 1 mg wlókie- nek kolagenu w 1 ml.W celu wywolania maksymalnej agregacji dodaje sie okolo 0,01 ml tego roztworu kolagenowego do 1 ml osocza obfitujacego w plytki krwi Przed dodaniem osocze kaz¬ dorazowo z róznymi ilosciami badanej substancji utrzy¬ muje sie w ciagu 10 minut w inkubatorze w temperaturze 37 °C. W podanej nizej tablicy 3 zestawiono wyniki.Zwiazek A B D E F Tabl Stezenie mol/litr "* lO"5 3 x lO"5 lO"5 3 x lO"5 lO"5 lO"5 ica 3 ^max 100 51 96 75 100 100 100 Hamowanie w % O.D. 100 62 96 80 100 100 100 | 3). Okreslanie przedluzania czUlu krwawienia. W celu okreslenia czasu krwawienia substancje badane apliku¬ je sie nie uspionym myszom w doustnej dawce po 10 mg na 1 kg wagi zwierzecia Po uplywie 1 wzglednie 3 go¬ dzin odcina sie okolo 0,5 mm konca ogona kazdego zwie¬ rzecia, a wyplywajaca krew w odstepach 30 sekundowych ostroznie wyciera sie bibula filtracyjna. Liczba tak otrzy¬ manych kropli krwi stanowi miare czasu krwawienia, przy czym próbe prowadzi sie kazdorazowo na 5 zwie¬ rzetach. Dane liczbowe, przytoczone w podanej nizej ta¬ blicy 4, oznaczaja wyrazona w % wartosc przedluzenia93 821 czasu krwawienia w porównaniu z grupa zwierzat spraw¬ dzianowych. * Pomiary po uplywie 1 godziny 3 godzin Tablica 4 Przedluzenie czasu krwawienia w °/ A 90 B 83 16 C 85 D 78 E 146 i dla F 117 4). Ostra toksycznosc. Ostra toksycznosc badanych sub¬ stancji okresla sie na bialych myszach (czas obserwacji: 14 dni) po podaniu dozylnym lub doustnym. Wartosc LD50 oblicza sie z procentowo wyrazonego kompletu zwie¬ rzat, które po róznych dawkach padly podczas okresu ob¬ serwacji (patrz Finney i wspólpracownicy, Probit Analy- sis, 3 wydanie, Cambridge 1971). Wyniki zestawiono w po¬ danej nizej tablicy 5.Tablica 5 Substancja B: LD50: B:LD50: C D E Toksycznosc 940,0 mg/kg doustnie 123,0 mg/kg dozylnie 250 mg/kg doustnie: 2 z 5 zwierzat padlo 250 mg/kg doustnie: 0 z 5 zwierzat padlo 250 mg/kg doustnie: 0 z 5 zwierzat padlo- | Zwiazki o ogólnym wzorze 1 i ich sole mozna, ewen¬ tualnie lacznie z innymi substanqami czynnymi, prze¬ twarzac do postaci znanych preparatów farmaceutycz¬ nych. Dawki jednostkowe dla doroslych osób wynosza —100 mg, korzystnie 10—50 mg, a dawki dzienne wy¬ nosza 100—200 mg.Zwiazki wyjsciowe wytwarza sie np nastepujaco: A. l-tiomorfolino-3-chloroizochinolina 19,8 g (0,1 mola) 1,3-dwuchIoroizochinoliny [wytworzonej wedlug danych S. Gabriel'a, Ber. Dtsch. chem. Ges. 19, 1655 (1886)] ogrzewa sie z 25,8 g (0,25 mola) tiomorfoliny w 100 ml bezwodnego dioksanu w ciagu 7 godzin w tem¬ peraturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Wytracony chlorowodorek tiomorfoliny osdacza sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, przesacz zateza sie i zadaje woda. Pro¬ dukt reakcji odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem a po wysuszeniu przekrystalizowuje z octanu etylowego, otrzymujac 18,4 g (69,5% wydajnosci teoretycznej) pro¬ duktu o temperaturze topnienia 133°C.W analogiczny sposób otrzymuje sie l-(l-oksydotio- morfolino)-3-chloroizochinoline o temperaturze topnnie- nia 167—168 °C (z octanu etylowego).B. l-tiomorfolino-3-chloro-5~metyloizochinolina 23,3 g (0,11 mola) l,3-dwuchloro-5-metyloizochinoliny [wytwo¬ rzonej wedlug danych G. Simchen'a i wspólpracowników, Chem. Ber. 102, 3666 (1969), o temperaturze topnienia 120 °C] ogrzewa sie z 28,3 g (0,275 mola) triomorfoliny w 110 ml bezwodnego dioksanu w ciagu 4 godzin w tem¬ peraturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Calosc zateza sie, pozostalosc rozdziela sie miedzy toluen i wode, warstwe 50 60 65 toluenowa suszy sie i odparowuje ja, Pozostalosc prze¬ krystalizowuje sie ze 100 ml octanu etylowego, otrzy¬ mujac 22,7 g (72% wydajnosci teoretycznej) substancji o temperaturze topnienia 134—136 °C.W analogiczny sposób otrzymuje sie: l-morfolino-3~ chloroizochinoline o temperaturze topnienia 95—96 °C (z metanolu,) l-tiomorfolino-3,5-dwuchloroizochinolinc o temperaturze topnienia 141—143 °C (z octanu etylowego), l-tiomorfolino-3,7-dwuchloroizochinoline o temperatu¬ rze topnienia 124—126 °C (z n-propanolu), 1-tiomorfo- lino-3-chloro-5-fluoroizochinoline o temperaturze top¬ nienia 166—168°C (z octanu etylowego), 1-tiomorfolino- -3-chloro-5-metoksyizochinoline o temperaturze topnie¬ nia 163—165°C (z octanu etylowego) oraz 1-tiomorfolino- -3-chloro-5-nitroizochinoline o temperaturze topnienia 163—165°C po przekrystalizowaniu z octanu etylowego [otrzymana z l,3-dwuchloro-5-nitroizochinoliny, wytwo¬ rzonej wedlug danych M.D. Nair'a i S.R. Mehta'a, Indian J. Chem. 5, 403 (1967), wykazujacej temperature top¬ nienia 176—177°C].Nastepujace przyklady Wyjasniaja blizej wynalazek.Przyklad I. l-tiomorfolino-3-piperazynoizochino- lina 32,8 g (0,124 mola) l-tiomorfolino-3-chloroizochino- liny i 69 g (0,8 mola) bezwodnej piperazyny ogrzewa sie w 170 ml eteru dwufenylowego w ciagu 16 godzin w tem¬ peraturze 220°C i w ciagu 44 godzin w temperaturze 170 °C stosujac mieszanie. Po ochlodzeniu calosc roz¬ ciencza sie benzenem a glówna ilosc piperazyny usuwa sie na drodze kilkakrotnego przemywania woda. Nastepnie ekstrahuje sie 2n-kwasem solnym, warstwe w kwasie przemywa sie octanem etylowym, silnie alkalizuje sie lu¬ giem sodowym a produkt reakcji ekstrahuje sie chloro¬ formem. Po przemyciu, suszeniu i zatezeniu pozostalosc (41,4 g) rozpuszcza sie w 150 ml metanolu a po doda¬ niu 15 g kwasu maleinowego w 50 ml metanolu straca sie produkt w postaci maleinianu. Surowy maleinian prze¬ krystalizowuje sie z 1 litra wrzacego metanolu, otrzy¬ mujac 22,5 g (42,2% wydajnosci teoretycznej) substan¬ cji o temperaturze topnienia 182—183 °C (z rozkladem).Analiza elementarna maleinianu wykazuje: C21H26N404S (430,53) obliczono: C 58,58 H 6,08 N 13,01 S 7,45 znaleziono:- 58,90 6,30 12,82 7,32.Chlorowodorek produktu wykazuje temperature top¬ nienia 245—247°C (z wody), a jego analiza elementarna: C17H23C1N4S (350,93) obliczono: C 58,18 H 6,61 N 15,96 Cl 10,11 S 9,14 znaleziono: 58,30 6,63 16,10 10,20 9,19 Wolna zasada wykazuje temperature topnienia 146— —147 °C (z ukladu metanol-woda), a jej analiza elemen¬ tarna : C17H22N4S (314,44) obliczono: C 64,93 H 7,05 N 17,82 S 10,20 znaleziono: 65,10 7,06 17,50 10,10 Przyklad II. 1- (l-oksydotiomorfolino)-3-piperazy- noizochinoline o temperaturze topnienia 193—195 °C (z rozkladem) wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z l-(l-oksydotiomorfolino)-3-chloroizochinoliny i pi¬ perazyny w eterze dwufenylowym w temperaturze 180°C.Przyklad III. l-tiomorfolino-3-piperazyno-5-me- tyloizochinolina 22,3 g (0,08 mola) l-tiomorfolino-3- -chloro-5-metyloizochinoliny i 34,4 g (0,4 mola) bez¬ wodnej piperazyny ogrzewa sie w 80 ml eteru dwufeny¬ lowego w ciagu 28 godzin w temperaturze 190 °C. Nas¬ tepnie eter dwufenylowy i nadmiar piperazyny oddesty-7 lowuje sie pod próznia jak najzupelniej. Pozostalosc za¬ daje sie woda i 8 ml stezonego kwasu solnego. Trudno- rozpuszczalny jednochlorowodorek wytraca sie, odsacza sie go pod zmniejszonym cisnieniem, przemywa i suszy, otrzymujac 29 g (99% wydajnosci teoretycznej) substan¬ cji o temperaturze topnienia 289—291 °C (z wody).Analiza elementarna wykazuje: C18HMaN4S (364,96) obliczono: C 59,26 H 6,90 N 15,35 Cl 9,71 S 8,78 znaleziono: 59,10 7,15 15,40 9,80 8,86.Widmo w nadfiolecie wykazuje maksima przy: 370 mm/ /log e = 3,6); 300 nm (log e = 4,24); 240 nm (log e= =4,4).Przyklad IV. l-mbrfolino-3-piperazynoizochinoline wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie III z 1-mor- folino-3-chloroizochinoliny na drodze ogrzewania z pi¬ perazyna. Chlorowodorek produktu wykazuje tempera¬ ture topnienia 245—247 °C (z wody) a otrzymuje sie go z wydajnoscia równa 26% wydajnosci teoretycznej. Ana¬ liza elementarna tego chlorowodorku wykazuje: C17H23C1N40 (334,86) obliczono: C 60,99 H 6,92 N 16,73 Cl 10,59 znaleziono: 60,70 7,01 16,80 10,70 Przyklad V. l-morfolino-3-N-metylopiperazynoizo- chinoline o temperaturze topnienia 130—131°C (z cy¬ kloheksanu) z wydajnoscia równa 41% wydajnosci teore¬ tycznej wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie III z l-morfolino-3-chloroizochinoliny na drodze ogrzewa¬ nia w N-metylopiperazynie w temperaturze 200 °C. Ana¬ liza elementarna produktu wykazuje: C18H24N40 (312,42) obliczono: C 69,20 H 7,74 N 17,96 znaleziono: 69,40 8,00 17,80 Przyklad VI. l-tiomorfolino-3-piperazyno-5-chlo- roizochinoline wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie III z l-tiomorfolino-3,5-dwuchloroizochinoliny i pipe¬ razyny na drodze ogrzewania w eterze dwufenylowym w temperaturze 200 °C. Chlorowodorek wykazuje tem¬ perature topnienia 273—275 °C (z wody) a wydajnosc odpo¬ wiada 97% wydajnosci teoretycznej.Analiza elementarna tego chlorowodorku wykazuje: C17H22C12N4S (385,38) obliczono: C 52,97 H 5,76 N 14,54 Cl 18,41 S 8,32 znaleziono: 53,20 5,69 14,26 18,25 8,38.Przyklad VII. l-tiomorfolino-3-piperazyno-7-chlo- roizochinoline wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie III z l-tiomorfolino-3,7-dwuchloroizochinoliny i pipe¬ razyny na drodze ogrzewania w eterze dwufenylowym w temperaturze 200 °C. Maleinian wykazuje temperautre topnienia 188—190 °C (z etanolu) a wydajnosc odpowiada 85% wydajnosci teoretycznej.Analiza elementarna wykazuje: C^H^CIN^S (464,93) obliczono: C 54,26 H 5,42 N 12,06 Cl 7,63 S 6,86 znaleziono: 54,60 5,58 12,32 7,81 7,06.Przyklad VIII. l-tiomorfolino-3-piperazyno-5-flu- oroizochinoline wytwarza sie analogicznie jak w przykla¬ dzie III z l-tiomorfolino-3-chloro-5-fluoroizochinoliny na drodze 30-godzinnego ogrzewania z piperazyna w ete¬ rze dwufenylowym w temperaturze 200 °C. Produkt wy¬ kazuje temperature topnienia 213—215 °C (z izopropa- nolu) a wydajnosc odpowiada 90% wydajnosci teoretycznej.Przyklad IX. l-tiomorfolino-3-piperazyno-5-me- toksyizochinoline wytwarza sie analogicznie jak w przy¬ kladzie III z l-tiomorfolino-3-chloro-5-metoksyizochino- liny na drodze 50 godzinnego ogrzewania z piperazyna 821 8 w eterze dwufenylowym w temperaturze 190 °C. Pólsiar- czan wykazuje temperature topnienia 282—284°C (z wody, z rozkladem) a wydajnosc odpowiada 41% wydajnosci teoretycznej.Analiza elementarna wykazuje: C18H24N4OS. 1/2 H2S04 (393,53) obliczono: C 54,94 H 6,40 N 14,24 znaleziono: 54,80 6,33 14,05.Przyklad X. l-tiomorfolino-3-piperazyno-5-nitro- io izochinoline wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie V z l-tiomorfolino-3-chloro-5-nitroizochinoliny na drodze ogrzewania w ciagu 5 godzin z piperazyna w dioksanie w temperaturze 100 °C. Chlorowo^lrek wykazuje tem¬ perature topnienia 245—247°C (z wody) a wydajnosc od- powiada 53% wydajnosci teoretycznej.Analiza elementarna wykazuje: C17H22C1N502S (395,93) obliczono: C 51,57 H 5,60 N 17,69 Cl 8,90 S 8,10 znaleziono: 51,00 -5,60 17,20 8,20 8,26.Przyklad XI. l-tiomorfolino-3-N-acetylopiperazy- no-5-nitroizochinolina. Do roztworu 82,5 g (0,229 mola) l-tiomorfolino-3-piperazyno-5-nitroizochinoliny w 750 ml dwumetylowego eteru glikolu etylenowego chlodzac do temperatury 20°C dodaje sie 35,7 g (0,35 mola) bezwod¬ nika octowego a nastepnie 18,2 g (0,23 mola) pirydyny.Calosc miesza sie dalej w ciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej, odparowuje pod próznia, pozostalosc prze¬ mywa sie na cieplo woda a produkt przekrystalizowuje sie z n-propanolu, otrzymujac z wydajnoscia równa 86% wy- dajnosci teoretycznej substancje o temperaturze topnie¬ nia 187—189°C. Widmo w nadfiolecie wykazuje maksima (w etanolu) przy: 240 nm (log=4,29); 290 nm (log=4,21); ind. 340 nm (log=3,9).Przyklad XII. 1-(l-oksydotiomorfolino)-3-N-ace- tylopiperazyno izochinoline o temperaturze topnienia 135— —137°C (z benzenu) z wydajnoscia równa 22% wydaj¬ nosci teoretycznej wytwarza sie analogicznie jak w przy¬ kladzie XI z l-(l-oksydotiomorfolino)-3-piperazynoizo- chinoliny i bezwodnika octowego.Przyklad XIII. l-morfolino-3-N-formylopiperazy- no-izochinoline o temperaturze topnienia 121—122°C (z ukladu czterochlorek wegla-cykloheksan) z wydajnoscia równa 32% wydajnosci teoretycznej wytwarza sie analo- 45 gicznie jak w przykladzie III z l-morfolino-3-chloroizochi- noliny na drodze ogrzewania z formylopiperazyna.Przyklad XIV. 1- (l-oksydotiomorfolino)-3-N-ace- tylopiperazyno-5-metyloizochinoline o temperaturze top¬ nienia 201—202 °C (z izopropanolu) z wydajnoscia rów- 50 na 65% wydajnosci teoretycznej wytwarza sie analogicz¬ nie jak w przykladzie III z l-(l-oksydotiomorfolino)-3- -chloro-5-metyloizochinoliny na drodze ogrzewania z N- -acetylopiperazyna.Przyklad XV. 1- (l-oksydotiomorfolino)-3-N-kar- 55 boetoksypiperazyno-5-metyloizochinoline o temperaturze topnienia '227—229 °C (z n-propanolu) z wydajnoscia równa 40% wydajnosci teoretycznej wytwarza sie ana¬ logicznie jak w przykladzie III z l-(l-oksydotiomorfoli- ho)-3-chloro-5-metyloizochinoliny na drodze ogrzewania 60 z N-karboetoksypiperazyna.Przyklad XVI. 1- (l-oksydotiomorfolino)-3-N-me- tylopiperazyno-5-metyloizochinolina. 0,70 g (2 mmole) l-(l-oksydotiomorfolino)- 3- piperazyno-5-metyloizochi- noliny, 0,18 g (4 mmole) kwasu mrówkowego i 0,17 g •5 (2,2 mmola) 40% formaliny ogrzewa sie w ciagu 2 godzin93 821 /"""—v N\ /N"~Ri n-rsl N-Rt W WZOR 3 LZG Z-d 3 zam. 1180-77 nakl. 110+20 efiz.Cena 10 zl PL PL PL PL PL PL PL