NO141441B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk aktive derivater av isoindolin-1-on - Google Patents

Abstract

Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye terapeutisk aktive derivater av isoindolin-l-on.

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av nye benzylaminderivater med antipyretisk-analgetisk virkning.

Foreliggende oppfinnelse angår nye

derivater av benzylamin med antipyretisk-analgetisk aktivitet og en fremgangsmåte til fremstilling derav. Mere spesielt fremstilles ifølge oppfinnelsen en ny klasse av nicotinoyl- og isonicotinoyl-mono- og di-benzylaminer som eventuelt er substituert i benzen-ringen med methoxylgrupper og som har den følgende generelle formel:

hvor X er 3-pyridyl eller 4-pyridylgruppe I

og Rp Ro og R., er hydrogen eller methoxygruppe, idet minst en, av substituentene R,—R,, er en methoxygruppe når R er hydrogen, samt deres salter.

Det er kjent (se f. eks. Alfred Burger: Medicinal Chemistry-Interscience 1951 — Vol. I s. 196) at analgetiske midler av anj-lin-gruppen også kan oppvise toksiske virk-ninger grunnet dannelse av methemoglo-bin. Acetanilid kan være et eksempel: det kan forårsake kvalme, oppkastning, diaré, mavesmerter, søvnighet, hjertebank, cyanosis etc. hvis det inntas i store doser, og kan forårsake dyspnea (pustevansker), cyanosis, hemolytisk anemi, anorexia (ap-petittmangel), søvnløshet, migréne, men-tale forstyrrelser etc. hvis det inntas i pro-traherte doser. De samme giftvirkninger, skjønt ikke så ofte og ikke så sterke, kan forårsakes av fenacetin, som synes å være det minst giftige antipyretiske middel blant stoffene innen anilingruppen (A, Burger; se ovenfor).

Blant derivatene av nicotinoyl- og iso-nicotinoylanilin og -benzylamiin er det i litteraturen beskrevet nicotinoyl- og isonicotinoyl-p-anisidin (C. A. 39 3118'<1>) som angis å ha bedøvende virkning, og nicotinoyl- og isonicotinoyl-benzylamin som viser en antispasmodisk aktivitet (C. A.

38 2651<»> : J.A.C.S. 66, 1944, s. 540). Disse

produkter har imidlertid ikke vært angitt å ha antipyretisk-analgetisk aktivitet.

Av en farmakologisk og klinisk sam-menligning mellom produktene ifølge foreliggende oppfinnelse og de mere viktige analoge produkter i litteraturen, dvs. fenacetin, isonicotinoyl-p-anisidin og nicotinoyl-benzylamin, kan sluttes at de nye derivater av benzylamin, som skal beskrives i det følgende, overraskende viser en høyere antipyretisk-analgetisk aktivitet, en ytterst liten kronisk giftighet med fravær av met-hemoglobinemia og av andre toksiske virk-ninger selv etter lengere tids bruk. Produktene som fremstilles ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved at man omsetter enten kloridet eller anhydridet av teonico-tinsyre eller nicotinsyre oppløst i et organisk oppløsningsmiddel såsom ethylether, dioxan, benzen og analoge derav, med benzylamin- eller dibenzylamin-derivatet i nærvær av eller fravær av tertiære aminer, som f. eks. pyridin, dimethylanilm og analoge. Kondensasjon finner sted med eller uten oppvarming, men man foretrekker å behandle blandingen av reagenser ved romtemperatur og derpå fullføre reaksjo-nen under oppvarming i noen tid. Reak-sjonsproduktet fraskilles og renses på kjent måte, fortrinnsvis ved at man fjerner opp-løsningsmidlene og derpå oppløser residuet i vann etter å ha gjort blandingen alkalisk med natrium- eller kalium-carbonat eller -bicarbonat eller -hydroxyd, og tilslutt enten frafiltrerer det utfelte produkt eller ekstraherer det med oppløsningsmidler som ikke er blandbare med vann. Det rene produkt erholdes enten ved krystallisasjon fra oppløsningsmidler, fortrinnsvis fra vann, eller ved oppløsning i vandige sure oppløs-ninger og utfelning med alkali. De tilsvarende anorganiske salter, som f. eks. hydrokloridet eller sulfatet, erholdes på kjent måte ved at man oppløser det ovenfor erholdte mono- eller dibenzylaniin-derivat i vandig syre, inndamper oppløsnin-gen til tørrhet, oppløser residuet i en lavere alifatisk alkohol, eksempelvis methanol, og utfeller saltet med ethylether. Av fremgangsmåteproduktene ifølge oppfinnelsen med den ovenfor angitte generelle formel ble de følgende forbindelser, ifølge kliniske og farmakologiske forsøk, funnet å være de mest anvendbare: nucotinoyl-3,4-dimethoxy-benzylamin (I), isonicotinoyl-3,4-dimethoxy-benzylamin (II), nicotinoyl-2,3-dimethoxy-benzylamin (III), isonicotinoyl-2,3-dimethoxy-benzylamin (IV), isonicotinoyl-4-methoxy-dibenzylamin (V), nicotinoyl- (3,3',4,4'-tetramethoxy) -dibenzylamin (VI) og isonicotinoyl-(3,3',4,4'-tetramethoxy)-dibenzylamin (VII). Av disse synes forbindelsen (1) å være det mest in-teressante produkt fra terapeutisk syns-punkt. Produktene ifølge oppfinnelsen er hvite mikrokrystallinske pulvere og er stabile både overfor varme og lys, og kan anvendes i de i farmasien vanlig brukte former. Den følgende tabell viser LD 50 og AD 50 for rotter og forholdet LD 50:AD 50 for rotter, hvilket kan betraktes som en terapeutisk indeks for fremgangsmåteproduktene iføl-ge oppfinnelsen og sammenlignes med de tilsvarende data for fenacetin, isonicotinoyl-p-anisidin og nicotinoyl-benzylamin. Oppløst i et surt medium ved en dosering på 100 mg/kg og anvendt intravenøst på dyr vil fremgangsmåteproduktene ifølge oppfinnelsen ikke vesentlig modifisere ar-terieblodtrykket eller pusterytmen eller -amplituden. Heller ikke modifiserer de trykkets respons overfor acetylcholin og histamin. Den antipyretisk-analgetiske virkning varer ca. 2 timer hos dyr ved de angitte doseringer. Forholdet mellom oral aktiv dose og peritonal aktiv dose er gun-stig (lik ca. 6), dvs. at en god absorpsjon i fordøyelseskanalen erholdes.

LD 50 : dødelig dose uttrykt i mg/kg, og som ved intraperitonal anvendelse er istand til å drepe 50 % av de behandlede dyr i løpet av 48 timer.

AD 50 : analgetisk dose uttrykt i mg/

kg, og som med intraperitonal anvendelse bevirker fullstendig analgesia hos 50 % av de behandlede dyr.

Fremgangsmåteproduktene ifølge oppfinnelsen er først og fremst antipyretisk-analgetiske stoffer skjønt de også har en ganske god virkning som beroligende midler.

Fremgangsmåteproduktene ifølge oppfinnelsen har i hospitaler vist seg å være symptomatisk effektive mot muskel- og leddsmerter, hode- og tannverk i særdeles-het. Morfologiske og funksjonelle tests hos pasienter har ikke vist noen giftvirkninger selv etter langvarig behandling, mens behandling med fenacetin i doser med samme terapeutiske effekt forårsaker betyde-lige forandringer i blodets sammensetning (hematic crasis) og leverens funksjon. Dess-uten har isonicotinoyl-p-anisidin og nicotinoyl-benzylamin vist seg å være langt mindre aktive som antipyretisk-analgetiske midler sammenlignet med fremgangsmåte produktene ifølge oppfinnelsen.

Den foretrukne dosering for mennesker er 1—3 tabletter daglig, hver inneholdende

0,2—0,25 g av det aktive stoff, eller 1—3

stikkpiller daglig, hver inneholdende 0,1 g

av det aktive stoff. Den aktive dose blir således 2—15 mg/kg daglig, i henhold til legeresept. De følgende eksempler vil ytter-ligere belyse oppfinnelsen.

Eksempel 1:

Isonicotinoyl- 3, 4- dimethoxy- benzylamin ( I).

Det rå hydroklorid av nicotinsyreklo-rid, som erholdes ved klorering av 3,3 g nikotinsyre med 17 cma SOCl2 ved koking i ca. 1 time under tilbakeløp med påfølg-ende inndamping av oppløsningen til tørr-het under vakuum, suspenderes i 12 ml vannfri pyridin. Til suspensjonen settes en oppløsning av 3 g veratrylamin i 12 ml pyridin, idet tilsetningen foregår hurtig og under omrøring og kjøling i isbad etter behov for å unngå overoppvarming. Omrøringen fortsettes i noen timer, og blandingen hen-settes natten over. Bunnfallet av hydroklorid-pyridin fjernes ved filtrering, og pyri-dinoppløsningen mndampes under vakuum på vannbad. Det oljeaktige residuum behandles med 10 % Na^CO.j til full alkalisk reaksjon og vanndampdestilleres inntil alt pyridin er fjernet.

Et oljeaktig stoff blir tilbake i den vandige væske, hvilket størkner ved av-kjøling og gnidning. Det hvite stoff, (1), filtreres, vaskes med vann og tørkes i luften; smeltepunkt 99—100° C.

Eksempel 2 : Isonicotinoyl- 3, 4- dimethoxybenzyl amin ( II)

Til en blanding av 1,3 g veratrylamin i 5 ml vannfri ether og 0,61 ml vannfri pyridin, settes en oppløsning av 1,1 g isonicotinoylklorid (eller 2 g anhydrid av isonicotinsyre) i 7 ml vannfri ether under omrøring ved romtemperatur. Omrøringen fortsettes i ca. 1 time. Der utskilles et fast stoff som frafiltreres og vaskes med ether. Produktet behandles med vann og gjøres alkalisk med 10 % Na^CO.,. Etter avkjøling i noen timer filtreres og vaskes med 10 % Na2CO:j, vann til vaskevannet er nøytrali-og tilslutt med ether.

Etter krystallisasjon fra en blanding av vann og alkohol i forholdet 1:1 smelter det erholdte produkt II ved 97,5—98° C.

Eksempel 3:

Nicotinoyl- 2, 3- dimethoxybenzylamin ( III)

Til det rå hydroklorid av nicotinsyre klorid, hvilket erholdes ved klorering av 1,5 g nikotinsyre med 10 cm2 SOS1, (som beskrevet i eksempel 1), tilsettes 15 ml vannfri dioxan, 1,95 ml vannfri pyridin og 1 g 2,3-dimethoxybenzylamin. Blandingen oppvarmes under tilbakeløp i 1 time, hvorpå så meget som mulig av oppløsnings-midlet fjernes under vakuum. Det sirup-aktige residuum behandles med vann, gjø-res alkalisk med 10 % Na.2CO:) og ekstraheres med ether gjentatte ganger. Ekstrak-tene samles, tørkes over Na,jSO_, og inndampes til tørrhet, hvorved det erholdes en oljeaktig rest som kokes med vann (fortrinnsvis vanndampdestillasjon) inntil det siste spor av pyridin er fjernet. Der avkjø-les i is; ved gnidning bringes oljen til å størkne; produktet oppdeles, vaskes med varun og tørkes i luften, hvorved man får 1,4 g rå forbindelse III, som etter krystallisasjon fra vann smelter ved 102—103°.

Eksempel 4: Isonicotinoyl- 2, 3- dimethoxybenzyl amin ( IV)

Det rå hydroklorid av isonicotinsyre-klorid, som erholdes med klorering av 1,5 g isoniicotinisyre med 10 cm'! SOCL, (som beskrevet i eksempel 1) suspenderes i 20 ml vannfri ether og 2,5 ml vannfri pyridin. Til suspensjonen settes hurtig en oppløsning av 1 g 2,3-dimethoxybenzylamin i 10 ml ether under omrøring. Etter noen timers forløp tilsettes 30 ml vann; produktet gjø-res alkalisk med 10 % Na^CO.,, hvorpå det ekstraheres gjentatte ganger med ether, hvori også det faste stoff som utskiltes under behandlingen med soda, delvis går i oppløsning. Etherekstraktene tørkes over Na0SO4 og inndampes til tørrhet, hvilket etterlater et residuum som krystalliseres fra vann, hvorved man får forbindelsen IV som hvite krystaller, smeltepunkt 139— 140° C.

Eksempel 5:

Isonicotinoyl- 4- methoxydibenzylamin ( V)

Til en oppløsning av 2 g 4-methoxy-dibenzyl-amin og 1,3 ml vannfri pyridin i 30 ml vannfri ether settes en oppløsning av

2,3 g isonicotinoylklorid i 30 ml vannfri ether under omrøring. Der dannes en hvit, tykk masse som etter 30 minutter oppslemmes i et overskudd av 10 % Na.,CO., og ekstraheres med ether.

Etter inndampning etterlater etherekstraktene et oljeaktig residuum, som kokes, med vann, hvorved rester av pyridin fjernes Idet volumet minskes til ikke over 20 ml. En lett sur gjøring med konsentrert saltsyre og avkjøling gir en betydelig mengde 4-methoxy-dibenzylamin i form av et ikke meget oppløselig hydroklorid.

Bunnfallet frafiltreres, og filtratet inndampes til tørrhet. Residuet omkrystallise-res ved oppløsning i en meget liten mengde methanol og utfelning med ether, hvorved man får forbindelse V; smeltepunktet er mellom 160 og 195° C med progressivt tap

av HC1.

Eksempel 6: Nicotinoyl- ( 3, 3', 4, 4'- tetramethoxy) - dibenzylamin ( VI)

Til det rå hydroklorid av nicotinsyre-klorid (eller 5,6 g nicotinsyreanhydrid) som erholdes ved klorering av 3 g nicotinsyre med 20 cm<;i> SOC1, (som beskrevet i eksempel 1), suspendert i 30 ml vannfri dioxan og 3,9 ml vannfri pyridin, settes 2 g 3,3',4,4'-tetramethoxy-dibenzylamin. Der oppvarmes under tilbakeløp i et termo-regulert bad ved 130° Ci 1 time. Deretter avdampes oppløsningsmidlet under vakuum. Residuet oppslemmes i 10 % Na:)C03; det pulverfor-mige bunnfall frafiltreres, vaskes og krystalliseres fra vann. Man får produktet VI i form av hvite små nåler, som smelter ved 110—112° C.

Eksempel 7: isonicotinoyl-( 3, 3', 4, 4'- tetramethoxy) - dibenzylamin ( VII)

Til det rå hydroklorid av isonicotin-syreklorid, som erholdes ved klorering av

3 g isonicotinsyre med 20 cm<:1> SOCL2 (som

beskrevet i eksempel 1) og suspenderes i

30 ml vannfri dioxan og 4 ml vannfri pyridin, settes 2 g 3,3',4,4'-tetramethoxy-dibenzylamin. Derpå oppvarmes til 70° C i 2,30

timer. Oppløsningsmidlet inndampes under

vakuum, og residuet oppslemmes i 10 %

Na2COs. Bunnfallet frafiltreres, vaskes med

vann og krystalliseres fra methanol.

Man får forbindelsen VII, som smelter

ved 111—113° C.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av nye nicotinoyl- og isonicotinoyl- mono- og di-benzylaminer som har antipyretisk-analgetisk virkning, og med den følgende generelle formel:

   i hvilken X er 3-pyridyl- eller 4-pyridylgruppe, R er hydrogen eller og R,, R2 og R;1 er hydrogen eller methoxygruppe, idet minst en av substituentene R,—R., er en methoxygruppe når R er hydrogen, samt deres anorganiske salter,karakterisert ved at man enten omsetter kloridet eller anhydridet av nicotinsyre eller isonicotinsyre med det egnede benzylamin- eller dibenzylamin-derivat i et inert organisk oppløsningsmiddel, som f. eks. ethylether, dioxan, benzen og analoge, i nærvær av eller fravær av tertiære aminer, som f. eks. pyridin eller dimethylani-lin, og isolerer de resulterende produkter fra reaksjonsblandingen på kjent måte.