JPH06509085A - ２−アミノナフチリジン誘導体の光学異性体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ２−アミノナフチリジン誘導体の光学異性体の製造方法本発明は、式 て表される２−アミノナフチリジン誘導体の光学異性体の製造方法に関する。

より詳細には、本発明は、顕著な抗不安（ａｎｘｉｏｌｙｔｉｃ）　、催眠、抗 痙ψ、抗てんかんおよび筋弛緩特性を示す、式て表される右旋性異性体の製造で 有効な式（＋）で表される生成物の右旋性異性体の製造に関する。

類似した生成物と共に米国特許第４．９６０．７７９号の主題である式（ＩＩ） で表される生成物の場合、その活性単位またはエラ１−マー（ｃｕｔｏｍｅｒ） は右旋性（ト）異性体であることが示されている。

しかしながら、この方法の産業的応用は必ずしも遂行するのが便利ではＩ；い、 本発明に従い、式（１）で表されるラセミ生成物と（＋）−エフェドリンとの塩 を生じさせた後、その塩から、式（１）で表される生成物の右旋性異性体を放出 させることにより、式（１）で表される生成物の右旋性異性体を得ることができ る。

次に、この式（Ｉ）で表される生成物の右旋性異性体を環化させることで式（Ｉ 　Ｉ）で表される生成物の右旋性異性体に変化させる。

本発明に従い、式（１）で表されるラセミ生成物と（＋）−エフェドリンとの塩 の生成を、エタノールの如き適当な有機溶媒中で実施する。

式（１）で表される右旋性生成物と（＋）−エフェドリンとの塩が沈澱して来る 。塩酸の如き強酸を用いて、その塩から、式（１）で表される生成物の純粋な右 旋性異性体を追い出す。

塩化メチレンの如き有機溶媒中、任意にイミダゾールまたはピリジンの如き縮合 剤の存在下、塩化チオニルを用いて、式（１）で表される生成物の右旋性異性体 を環化させることで式（Ｉ　Ｉ）で表される生成物のエウトマーを生じさせる。

環化を行って式（Ｉ　１）で表される右旋性生成物を生じさせるに先立って、式 （Ｉ）で表される生成物の右旋性異性体を分離する必要はない。

式（Ｉ　Ｉ）で表されるラセミ生成物が有するピロリノン環を塩基性媒体中で開 環することにより、式（１）で表される生成物を得ることができる。

一般に、この方法は、アルカリもしくはアルカリ土類金属の水酸化物および炭酸 塩もしくは重炭酸塩から選択される無機塩基を過剰量で存在させ、式（Ｔ　Ｉ） で表される生成物の水系／有機溶液を撹拌することによって実施される。無機塩 基として水酸化ナトリウムを用いそして水−ビリジン混合物の中で処理するのが 特に有利である。溶媒として水−ジオキサン混合物を用いてこの反応を実施する ことも可能である。

式 で表される生成物に無ｔＩｌ！塩基を作用させることによっても、式（＋）で表 される生成物をｉ）ることかできる。

一般に、好適には水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭 酸カリウムから選択される無機塩基を少なくとも２当量用いると同時に、０から ５０°Ｃ１好適にはＯがら３０’Ｃの温度の水中もしくは水系有機媒体中で処理 を行う。水系有機媒体として好適にはジオギサンー水混合物を用いる。

Ｒは、直鎖もしくは分枝鎖中に１から１０＠の炭素原子を有するアルキル基を表 す１ で表される生成物を酸性媒体中で加水分解することによって、式（ＩＩＩ）で表 される生成物を得ることができる。

一般に、この加水分解は、濃硫酸の如き強無機酸を用いると同時に、０から５０ ℃、好適には約２０℃の温度で処理することによって実施される。

式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）および（ＩＶ）で表される生成物は、米国特許ＵＳ　４．９６ ０゜７７９に記述されている条件下で入手可能である。

以下に示す実施例は本発明を説明するものである。

実施例１ ２リツトルの反応槽の中に、約２０℃の温度で、２５０ｇの２−（１−［（７− クロロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）アミノコ−６−メチル−３−オキソ ヘプチル）安息香酸、９７ｇの（＋）−エフェドリンおよび８７５０ｍ３の９５ ％（Ｖ　／　Ｖ　）エタノールを入れる。この懸濁液を４０℃で溶解させた後、 この反応混合物を約２℃にまで冷却する。

得られる沈澱物を濾過で分離し、９５％（Ｖ／Ｖ）のエタノールを１２５ｃｍ３ 用い２℃で２回洗浄した後、減圧（１５ｍｍの水銀；２．０ｋＰａ）下６０℃で １６時間乾燥する。

このようにして（＋）−エフェドリンと２−　Ｈ−［（７−クロロ−１，８−ナ フチリジン−２−イル）アミノコ−６−メチル−３−オキソヘプチル）安息香酸 との塩が白色生成物の形態で１５６．６ｇ得られ、これの特徴は下記の通りであ る： 上で得られた塩の２．７５ｇおよびＮ−メチルピロリドンの５ｃｍ’を、５００ ｍ３の丸底フラスコの中に入れる。温度を２０℃に維持しながら、１．．２ｃｍ ３の１塩酸を加えた後、１５ｃｍ３の蒸留水を１０分間かけて加える。この得ら れる懸濁液を濾過する。この沈澱物を、１０ｃｍ３の蒸留水で５回洗浄した後、 減圧（１５ｍｍの水銀：２．０ｋＰａ）丁６０℃で１６時間乾燥する。このよう にして２−　＋１−　［（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）アミ ノコ−６−メチル−３−オキソヘプチル）安息香酸が白色生成物の形態で１．． ９７ｇ得られ、これの特徴は下記の通りであるニ ー　旋光・　［ａ］　”ｏ＝＋２２２．　８°　（ｃ＝１　：塩化メチレン）− エナンチオマー純度　１００％。

以下に示す方法の１つに従って、２−１１−［（７−クロロ−１，８−ナフチリ ジン−２−イル）アミノコ−６−メチル−３−オキソヘプチル１安息香酸を製造 することができる。

１）撹拌している２リツトルの反応槽の中に、約２０°Ｃの温度で、１４００ｃ ｍ３のジオキサンおよび２０ｇの２−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２ −イル）−３−（５−メチル−２−オキソヘキシル）−１−イソインドリノンを 入れる。５分間かけてＩＮの水酸化ナトリウム水溶液を２４−１　ｃ　ｍ３７７ Ｂえる。この混合物を３０℃未満の温度で４日間放置することで反応させる。

減ｒＪＥ（４０ｍｍの水銀；５．３ｋＰａ）下３０℃未満の温度で蒸留す２０℃ で濾過することにより、不溶生成物を除去する。この生成物を５０ｃｍ３の蒸留 水で３回洗浄した後、除去する。水相を一緒にし、２０℃の温度で４８ｃｍ３の ５Ｎ塩酸を３時間かけて添加することによって酸性にする。その後の懸濁液が示 すｐＨは約３，５である。

この懸濁液を濾過した後、その沈澱物を１００ｃｍ”の蒸留水で６回洗浄し、そ して次に、減圧（１５ｍｍの水銀：２．０ｋＰａ）下６ｏ℃で１６時間乾燥する 。

このようにして２−　＋１−　［（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−イ ル）アミノコ−６−メチル−３−オキソヘプチル）安息香酸が白色生成物の形態 で１４．３ｇ得られ、これを、固定相としてｒＬｉｃｈｒｏｓｐｈｅｒｏ、Ｄ、 ３．　５１１ｍＪが入っている長さが２５ｃｍで直径が０．４６ｃｍのカラムを 用いそして可動相として２００ｃｍ３の２５ｍＭ燐酸塩緩衝液（ｐＨ３）と５６ ０ｃｍ３のアセトニトリルと２４０ｃｍ３のメタノールから成る混合物を０．８ ｃｍ３／分の流量で用いた、高性能液クロにかけた結果、その保持時間は４．８ 分である。

２−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−３−（５−メチル−２ −オキソヘキシル）−１−イソインドリノンは、米国特許第４、９６０．７７９ 号に記述される方法に従って製造され得る。

２）撹拌している１リツトルの反応槽の中に、約２０℃の温度で、２０ｇの２− （７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）　−３−（５−メチル−２− オキソヘキシル）−１−イソインドリノン、４００ｃｍ３のピリジンおよび６０ ｃｍ’の２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を入れる。

塩酸を添加することによって酸性にし、ｐＨを３．８にする。この懸濁液を濾過 し、その沈澱物を１４０ｃｍ”の蒸留水で５回洗浄した後、減圧（１５ｍｍの水 銀：２．０ｋＰａ）下６０℃で１６時間乾燥する。

このようにして２−　＋１−　［（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−イ ル）アミノコ−６−メチル−３−オキソヘプチル１安息香酸が白色生成物の形態 で１．９．２ｇ得られ、これを、前に記述した条件下で高性能液クロにかけた結 果、その保持時間は４．８分である。

３）４．７ｃｍ”の蒸留水の中に３０ｍｇの２−　［２−（７−クロロ−１，８ −ナフチリジン−２−イル）−３−オキソ−１−イソインドリニル］−６−メチ ル−３−オキソヘプタン酸が入っている懸濁液と１゜３２ｃｍ３の０．ＩＮ水酸 化ナトリウム水溶液とを、約２０℃の温度で７２時間撹拌する。不溶生成物を濾 過で除去した後、その濾液に０．ＩＮ塩酸水溶液を添加することによって酸性に し、ｐＨを２にする。この得られる沈澱物を濾過で分離し、水で洗浄した後、空 気中で乾燥する。

このようにして２−　＋１−　［（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−イ ル）アミノコ−６−メチル−３−オキソヘプチル１安息香酸が１０ｍｇ得られ、 これの特徴は、前に得た生成物のそれと同じである。

［２−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−３−オキソヘプタン 酸は下記のようにして製造され得る。

２３５ｃｍ３の９８％硫酸の中に２３ｇの２−　［２−（７−クロロ−１，８− ナフチリジン−２−イル）−３−オキソ−１−イソインドリニこの得られる沈澱 物を濾過で分離し、水で洗浄してｐＨを６にした後、空気中で乾燥する。この得 られる固体を、３．８リツトルの蒸留水と４８０ｃｍ”の０．ＩＮ水酸化ナトリ ウム水溶液の中に取り上げる。この不溶生成物を濾過で分離した後、その濾液に ０．ＩＮ塩酸水溶液を添加することによって酸性にし、ｐＨを３にする。この得 られる沈澱物を濾過で分離し、蒸留水そして次にイソプロピルエーテルで洗浄し た後、減圧（０，０７ｋ　Ｐ　ａ）下２０℃で乾燥する。このようにして１７６ ℃で溶融する２−［：２−　（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−イル） −３−オキソ−１−イソインドリニル］−６−メチル−３−オキソヘプタン酸が ９．２ｇ得られる。

２　［２−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−３−オキソ−１ −イソインドリニル］−６−メチル−３−オキソヘプタン酸エチルは、米国特許 第４．９６０．７７９号に記述されている方法を用いることで入手可能である。

実施例２ １リツトルの反応槽の中に入っている４００ｃｍ３の塩化メチレンの中に、上に 記述した条件下で得られる右旋性酸を２０ｇそしてイミダゾールを２１．８ｇ溶 解させる。シリンジを用い２０℃の温度で、７ｃｍ３の塩化チオニルを導入する 。この懸濁液を還流下で３０分間加熱した後、２０℃に冷却し、そして次に、２ ００ｃｍ３の蒸留水で２回洗浄する。この溶液を大気圧下で濃縮して体積を半分 にした後、４５０ｃｍ３の無水エタノールを加える。蒸気の温度が７８℃に到達 するまで、塩化水エタノールを用い、その沈澱物を７５℃で洗浄する。この濾液 と洗浄液を一緒にして、２時間かけて１５℃にまで冷却する。この懸濁液を濾過 する。３５ｃｍ３の無水エタノールを用い、その沈澱物を１５℃で３回洗浄した 後、減圧（１５ｍｍの水銀；２，０ｋＰａ）下６０℃で１６時間乾燥する。この ようにして（＋）−２−（７−クロロ−１，８−ナフチリジンル）−３−（５− メチル−２−オキソヘキシル）−１−イソインドリノンが綿毛状の白色生成物形 態で１６．８ｇ得られ、これの特徴は下記の通りであるニ ー　旋光：　［α］　”ｏ＝＋１３２°　（ｃ＝１　；塩化メチレン）−エナン チオマー純度・９８．８％。

害卑男１ ２．５リツトルの反応槽の中に、（＋）−エフェドリンと２−１１−［（７−ク ロロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）アミノコ−６−メチル−３−オキソヘ プチル）安息香酸との塩を１１８．３ｇそして塩化メチレンを１７００ｃｍ３入 れる。この有機溶液を２０℃で、４００ｃｍ３の０．５Ｎ塩酸水溶液そして４０ ０ｃｍ３の蒸留水で洗浄する。減圧（２５０ｍｍの水銀；３３．３ｋＰａ）下２ ０℃で共沸蒸留することによって、その有機相の脱水を行う。この有機相に乾燥 塩化メチレンを加えることによってその体積を１７００ｃｍ’に調整した後、９ ５．２ｇのイミダゾールに続いて、１０分かけて２５Ｃｍ３の塩化チオニルを加 える。この懸濁液を４０℃で３０分間加熱した後、２０℃にまで冷却し、そして ７００ｃｍ３の蒸留水で２回洗浄する。２５００ｃｍ３の無水エタノールを添加 することでその体積を一定に保ちながら大気圧下で蒸中の懸濁液として脱色用層 を４ｇ加える。この混合物を７８°Ｃに３０分間放置した後、熱濾過する。７７ ℃のエタノールを２００ｃｍ３用いてその脱色用層を濯ぐ。この洗浄液と濾液を 一緒にし、そして２０℃／時の速度で１０℃の温度にまで冷却する。この懸濁液 を濾過する。１０℃の無水エタノールを１４０ｃｍ３用いてこの沈澱物を３回洗 浄した後、減圧（１５ｍｍの水銀：２．０ｋＰａ）下６０℃で１６時間乾燥する 。

この得られる若干黄色がかった生成物（６８，９ｇ）を還流下のエタノール１４ ００ｃｍ３から再結晶する。１０℃に冷却した１＆、この懸濁液を濾過する。１ ０℃の無水エタノールを１００ｃｍ３用いてこの沈澱物を３回洗浄した後、減圧 （１５ｍｍの水銀；２．ＯｋＩ’ａ）下６０℃で１６時間乾燥する。このように して（＋）−２−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−３−（５ −メチル−２−オキソヘキシル）−ｉ−イソインドリノンが綿毛状白色生成物の 形態で６５．１ｇ得られ、これの特徴は下記の通りである・ −旋光：［α］２０Ｄ−十１３２°　（ｃ＝１；塩化メチレン）−エナンチオマ ー純度：１００％。

補正口の写しく翻訳文）提出書　（特許法第１８４条の８）

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. １．相当するラセミ生成物と（＋）−エフェドリンとの塩を生じさせた後、その 塩から右旋性異性体を放出させることを特徴とする、式▲数式、化学式、表等が あります▼ で表される生成物の右旋性異性体の製造方法。
2. ２．該ラセミ生成物と（＋）−エフェドリンとの塩をエタノールの如き有機溶媒 から沈澱させることを特徴とする請求の範囲１記載の方法。
3. ３．請求の範囲１記載の生成物の右旋性異性体の放出を塩酸の如き強酸を用いて 実施することを特徴とする請求の範囲１記載の方法。
4. ４．請求の範囲１から３の１項記載の方法で得られる時の、式▲数式、化学式、 表等があります▼ で表される生成物の右旋性異性体。
5. ５．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される生成物の右旋性異性体を製造するための請求の範囲４記載生成物の使 用。