JPS6145625B2 - - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規な治療学上有用なジチエピノ
〔１・４〕〔２・３−Ｃ〕ピロール誘導体、それら
の製造方法およびこれらの化合物を含有する医薬
組成物に関するものである。 本発明による新規なジチエピノ〔１・４〕
〔２・３−Ｃ〕ピロール誘導体は一般式： 〔式中Ａはフエニル、ピリド−２−イル、キノー
ル−２−イルまたは１・８−ナフチリジン−２−
イル基を表わし、而してこれらの各基はハロゲン
原子（好ましくは塩素）、１ないし４個の炭素原
子を有するアルキル基（好ましくはメチル）、１
ないし４個の炭素原子を有するアルコキシ基（好
ましくはメトキシ）またはニトロ基により任意に
置換されていてもよく、そしてＲは１ないし４個
の炭素原子を有するアルキル基（好ましくはメチ
ル）、２ないし４個の炭素原子を有するアルケニ
ル基（好ましくはアリル）または１ないし４個の
炭素原子を有するアルカノイル基（たとえばプロ
ピオニルまたはブチリル）を表わす〕で示される
化合物および適時にその酸付加塩である。 本発明の特徴に従い、新規な一般式の化合物
は一般式： （式中Ｒは前記定義のとおりである）の１−クロ
ルカルボニルピペラジンを一般式： （式中Ａは前記定義のとおりである）のジチエピ
ノ〔１・４〕〔２・３−Ｃ〕ピロール誘導体と反
応させることにより製造する。 この反応は一般式の化合物を場合によりその
場で生成されたアルカリ金属塩の形の一般式の
化合物とジメチルホルムアミドまたはテトラヒド
ロフランのごとき無水有機溶媒中60℃以下の温度
で反応させるとにより実施できる。 場合により酸化加塩（好ましくは塩酸塩）の形
の一般式の化合物を一般式の化合物と反応さ
せることもでき、この反応はピリジン中で実施で
き、そして式の反応剤の酸化加塩を使用する場
合には、任意に一般式の化合物をその塩から遊
離させるトリエチルアミンのごとき第３アミンの
存在下に行なう。 一般式のジチエピノ〔１・４〕〔２・３−
Ｃ〕ピロール誘導体は一般式： （式中Ａは前記定義のとおりである）のイミドの
部分的還元により得ることができる。この還元は
一般に有機または水性−有機溶媒、たとえばジオ
キサン−テトラヒドロフラン或はジオキサン−メ
タノール或はまたジオキサン−水域はまたメタノ
ール−水或はまたエタノール−水混合物の中でア
ルカリ金属ホウ素水素化物を用いて行なう。 一般式のイミドは一般式： H2N−Ａ （式中Ａは前記定義のとおりである）のアミンを
６・７−ジヒドロ−５Ｈ−１・４−ジチエピン−
２・３−ジカルボン酸の無水物と反応させること
により得ることができる。この反応は酢酸、ジメ
チルホルムアミド、アセトニトリルまたはジフエ
ニルエーテルのごとき有機溶媒或はこのような溶
媒の混合物中でジシクロヘキシルカルボジイミド
または３−（３−ジエチルアミノプロピル）−１−
イソプロピルカルボジイミドのごときカルボジイ
ミドの存在または非存在下に反応剤を加熱するこ
とにより一般に行なう。 ６・７−ジヒドロ−５Ｈ−１・４−ジチエピン
−２・３−ジカルボン酸の無水物は６・７−ジヒ
ドロ−５Ｈ−１・４−ジチエピン−２・３−ジカ
ルボニトリルを酸媒質中で加水分解することによ
り製造できる。一般に、この反応は100゜ないし
125℃の温度で約20N硫酸中で行なうことが好ま
しい。 ６・７−ジヒドロ−５Ｈ−１・４−ジチエピン
−２・３−ジカルボニトリルは２・３−ジメルカ
プトマレオニトリルのジナトリウム塩に対する
１・３−ジブロモプロパンの作用により得ること
ができる。この反応は一般に１・２−ジメトキシ
エタンまたはジメチルホルムアミドのごとき不活
性有機溶媒中で20℃ないし反応混合物の沸点の温
度で行なう。 ２・３−ジメルカプトマレオニトリルのジナト
リウム塩はエイチ・アール・シユワイザー（H.
R.Schweizer）によりヘルブ．キミ．アクタ．
（Helv.Chim.Acta.）、52、2228（1969）に記載さ
れた方法に従い製造できる。 Ｒがアルカノイル基を表わす一般式のピペラ
ジン誘導体は一般式： （式中R1は１ないし４個の炭素原子を有する対応
するアルカノイル基を表わす）のピペラジン誘導
体に約−５℃の温度でホスゲンのトルエン溶液を
作用させることにより得ることができる。 一般式のピペラジン誘導体は、たとえばピペ
ラジンに対して一般式： R2−COOH （式中R2は水素原子または１ないし３個の炭素原
子を有するアルキル基を表わす）の酸或はこのよ
うな酸のハロゲン化物、エステル、無水物、混合
無水物、アミドまたはアジドのごとき誘導体を作
用させるごときアミンの製造に関してそれ自体公
知の方法を使用することによりピペラジンから得
ることができる。一般式のピペラジン誘導体は
同時的に形成される２置換ピペラジンから物理的
または化学的方法を適用して分離できる。 本発明のもう１つの特徴に従い、一般式の化
合物は一般式： （式中Ｒは前記定義のとおりである）のピペラジ
ンを一般式： （式中Ａは前記定義のとおりであり、そしてArは
１ないし４個の炭素原子を有するアルキル基によ
り、まはたニトロ基により任意に置換されていて
もよいフエニル基を表わす）の混合カルボネート
と反応させることよりなる方法により製造する。
この反応は一般にアセトニトリルのごとき無水有
機溶媒中で０゜ないし50℃の温度で実施する。 一般式の混合カルボネートは一般式： Cl−CO−Ｏ−Ar （式中Arは前記定義のとおりである）のクロルホ
ーメートを一般式のジチエピノ〔１・４〕
〔２・３−Ｃ〕ピロール誘導体と反応させること
により得ることができる。この反応は一般にピリ
ジンのごとき塩基性有機溶媒中またはテトラヒド
ロフランのごとき有機溶媒中でアルカリ性縮合剤
の存在下に行なう。 本発明のさらにもう１つの特徴に従い、Ｒがア
ルカノイル基を表わす一般式の化合物を一般式
の酸またはこの酸のハロゲン化物（好ましくは
塩化物）、無水物、混合無水物、アミド或はアジ
ドのごとき反応性誘導体を一般式： （式中Ａは前記定義のとおりである）の化合物と
反応させることにより製造する。 一般式の酸を使用する場合には、この反応を
一般にアセトニトリル、塩化メチレン、ジメチル
ホルムアミドまたは酢酸エチルのごとき不活性有
機溶媒中でジシクロヘキシルカルボジイミドまた
はＮ・Ｎ−カルボニル−ジイミダゾールのごとき
縮合剤の存在下に20゜ないし60℃の温度で行な
う。 一般式の酸のハロゲン化物（好ましくは塩化
物）を使用する場合には、この反応を塩化メチレ
ンのごとき有機溶媒中でたとえばピリジンまたは
トリエチルアミンのごとき酸受容体の存在下に０
゜ないし30℃の温度で実施する。 一般式の酸の無水物または混合無水物を使用
する場合には、この反応を一般に反応剤を30゜な
いし100℃の温度で加熱することにより行なう。 一般式の酸のアミドを使用する場合には、こ
の反応を一般に100℃以上の温度で任意に芳香族
炭化水素のごとき有機溶媒中で好ましくはヨウ素
の存在下に加熱することにより実施する。 一般式の酸のアジドを使用する場合には、こ
の反応を一般にジオキサンのごとき有機溶媒中で
酸化マグネシウムの存在下に25゜ないし60℃の温
度で実施する。 一般式XIの化合物は一般式のジチエピノ
〔１・４〕〔２・３−Ｃ〕ピロール誘導体に対する
１−クロルカルボニルピペラジンの作用或は一般
式の混合カーボネートに対するピペラジンの作
用により得ることができる。 一般式XIの化合物はまた本発明のもう１つの特
徴に従い、一般式： （式中Ａは前記定義のとおりである）の化合物か
ら、三フツ化酢酸で好ましくは０゜ないし−10℃
の温度で処理することにより得ることもできる。 一般式XIIの化合物は一般式のジチエピノ
〔１・４〕〔２・３−Ｃ〕ピロール誘導体に対する
４−クロルカルボニル−１−第３ブトキシカルボ
ニルピペラジンの作用により得ることができる。
この反応は一般に塩化メチレンのごとき有機溶媒
中で、たとえばピリジンまたはトリエチルアミン
のごとき酸受容体の存在下に０゜ないし30℃の温
度で実施する。 ４−クロルカルボニル−１−第３ブトキシカル
ボニルピペラジンは約−５℃の温度で１−第３ブ
トキシカルボニルピペラジンに対するトルエン溶
液中でのホスゲンの作用により得ることができ
る。 １−第３ブトキシカルボニルピペラジンは第３
ブチルアジドホーメートに対するピペラジン塩酸
塩の作用により得ることができる。 前記方法により得られた一般式のジチエピノ
〔１・４〕〔２・３−Ｃ〕ピロール誘導体は結晶化
またはクロマトグラフイのごとき物理的方法、或
は塩の形成、この塩の結晶化およびこれらのアル
カリ性媒質中における分解のごとき化学的方法に
より精製できる。前記化学的方法の実施に際して
は塩の陰イオンの性質は重要でなく、由一の要件
は塩が明確に定義されるべきものであり且つ容易
に結晶化しうることである。 一般式の化合物、特にＲがアルキル基または
アルケニル基を表わすものはそれ自体公知の方法
により酸化加塩に変換しうる。 酸付加塩はこれらの新規化合物に適当な溶媒中
で酸を作用させることにより得ることができる。
有機溶媒としては、アルコール、ケトン、エーテ
ルまたは塩素化炭化水素を使用しうる。形成され
た塩が沈澱する場合には、必要に応じて溶液を濃
縮した後に、過または傾斜により単離する。 本明細書で使用した「それ自体公知の方法」な
る用語は従来使用されていた方法または化学文献
に記載の方法を意味する。 本発明によるジチエピノ〔１・４〕〔２・３−
Ｃ〕ピロール誘導体および適時にそれらの酸付加
塩は価値ある薬理学的性質を有する。これらは特
に、トランキライザー、抗けいれん剤、脱けん縮
剤（decontracturants）および催眠を起させる薬
剤（agent to product hypnosis）として活性で
ある。動物（マウス）において、これらの化合物
は特に次の試験で経口投与による１ないし100
mg／動物体重Kgの投薬量でこれらの活性を表わす
ことを証明した。 (i) テデスキイ等（Tedeschi et al.）の技術
〔ジエイ・フアーマコル．（J.Pharmacol.）、
125、28（1959）に類似の方法に従う電気的攻
撃。 (ii) イベレツトおよびリチヤーズ（Everett and
Richards）の技術〔ジエイ．フアーマコル．
81、402（1944）〕と類似の技術に従うペンタテ
トラゾール−誘発けいれん。 (iii) スインヤード等（Swinyard et al.）の技術
〔ジエイ．フアーマコル．106、319（1952）〕に
従う最高以上の電気シヨツク。 (iv) エフ．バルザギ等（F.Barzaghi et.al.）の技
術〔アイズナイミツテル−ホルシユング
（Arzneimittal−Forshung）、23、693
（1973）、および (v) コールボワジエール（Courvoisier）の技術
〔コングレス デス メデイシンス アリエニ
ステ エヌーロロジステ（Congrｅ´ｓ des Ｍ
ｅ´decins Aliｅ´nistes et Neurologistes）、ツ
ール（Tours）、1959年６月８〜13日〕および
ジヤロー（Julou）のブレチン デ ラ ソシ
エテ デ フアーマシエ デ リール
（Bulletin de la Scoiｅ´ｔｅ´ de Pharmacie
de Lille）、第２号1967年１月、７頁〕に従う
運動活動性（locomotar activity）。 さらに、本発明の化合物は低毒性を示す、その
LD50はマウスに経口投与した場合に900mg／動物
体重Kgより一般に大きい。 本発明による好ましいジチエピノ〔１・４〕
〔２・３−Ｃ〕ピロール誘導体はＡがハロゲン
（好ましくは塩素）原子によりまたは１ないし４
個の炭素原子を有するアルコキシ基（好ましくは
メトキシ）により任意に置換されたピリド−２−
イルまたは１・８−ナフチリジン−２−イルを表
わし且つＲが１ないし４個の炭素原子を有するア
ルキル基（好ましくはメチル）または２ないし４
個の炭素原子を有するアルケニル基（好ましくは
アリル）を表わす一般式の化合物である。特に
重要なものは下記の例２、10、11および15の生成
物として得られた一般式のジチエピノ〔１・
４〕〔２・３−Ｃ〕ピロール誘導体である。 治療用途には、一般式のジチエピノ〔１・
４〕〔２・３−Ｃ〕ピロール誘導体をそのまゝま
たは非毒性の酸付加塩、すなわちその塩の治療薬
用量で動物器管に対し比較的無害であつて、塩基
に固有の有益な生理学的性質が陰イオンに帰因す
る副作用によつて無効にされないような陰イオン
を含有する塩（たとえば、塩酸塩、硫酸塩、安息
香酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩、酒石酸
塩、テオフイリン−酢酸塩、サルチン酸塩、フエ
ノールフタレイン酸塩およびメチレン−ビス−β
−ヒドロキシナフトン酸塩）の形で使用できる。 次の非−限定的例は本発明を説明するものであ
る。 例 １ 無水塩化メチレン（300c.c.）中の６−ヒドロキ
シ−７−（４−ニトロフエニル）−８−オキソ−
３・４・７・８−テトラヒドロ−２Ｈ・６Ｈ−ジ
チエピノ〔１・４〕〔２・３−Ｃ〕ピロール（9.7
ｇ）と１−クロルカルボニル−４−メチルピペラ
ジン塩酸塩（54.0ｇ）との懸濁液に10℃でトリエ
チルアミン（48c.c.）、次いで無水ピリジン（120
c.c.）を加える。反応混合物を50℃で15時間加熱す
る。冷却後、混合物を塩化メチレン（250c.c.）の
添加により稀釈する。有機相をＮ水酸化ナトリウ
ム溶液（250c.c.）で洗い、次に蒸留水（全量1.5
）で６回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾
燥させ、蒸発乾燥させる。残留物を沸とうエタノ
ール（100c.c.）中に溶解し、次にフマール酸
（17.0ｇ）の沸とうエタノール（250c.c.）溶液を加
える。２℃で15時間冷却させた後、生成する結晶
を取し、氷冷エタノール（全量40c.c.）で２回、
次にジエチルエーテル（全量60c.c.）で３回洗浄
し、空気乾燥させる。得られた生成物をＮ水酸化
ナトリウム溶液（250c.c.）および塩化メチレン
（100c.c.）で処理する；水相性を再び塩化メチレン
（全量100c.c.）で２回抽出する。集めた有機相を蒸
留水（全量300c.c.）で３回洗い、無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させ、次に蒸発乾燥させる。残留物
を沸とうアセトニトリル（30c.c.）に溶解し、この
溶液にジイソプロピルエーテル（20c.c.）を加え
る。２℃で２時間冷却させた後、現われた結晶を
取し、エタノール（全量20c.c.）で２回、次にジ
イソプロピルエーテル（全量30c.c.）で３回洗い、
減圧（0.2mmHg）下に乾燥させる。かくして、６
−（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニ
ルオキシ−７−（４−ニトロフエニル）−８−オキ
ソ−３・４・７・８−テトラヒドロ−２Ｈ・６Ｈ
−ジチエピノ〔１・４〕〔２・３−Ｃ〕ピロール
（9.8ｇ）、融点149℃、を得る。 原料物質として使用した６−ヒドロキシ−７−
（４−ニトロフエニル）−８−オキソ−３・４・
７・８−テトラヒドロ−２Ｈ・６Ｈ−ジチエピノ
〔１・４〕〔２・３−Ｃ〕ピロールは次の方法で製
造できる： エイチ・アール・シユワイザー（H.R.
Schweizer）、ヘルブ・キミ・アクタ（Helv.
Chim.Acta.）52、2228（1969）による２・３−
ジメルカプトマレオニトリルのジナトリウム塩の
製造。 １・２−ジメトキシエタン中の２・３−ジメル
カプトマレオニトリルのジナトリウム塩（112.0
ｇ）に１・３−ジブロモプロパン（121.2ｇ）を
55〜60℃で、次に還流下に作用させることによる
６・７−ジヒドロ−５Ｈ−１・４−ジチエピン−
２・３−ジカルボニトリル（48.8ｇ）、融点106℃
の製造。 ６・７−ジヒドロ−５Ｈ−１・４−ジチエピン
−２・３−ジカルボニトリル（45.5ｇ）を120〜
125℃で硫酸により加水分解することによる６・
７−ジヒドロ−５Ｈ−１・４−ジチエピン−２・
３−ジカルボン酸無水物（35.1ｇ）、融点126℃の
製造。 ６・７−ジヒドロ−５Ｈ−１・４−ジチエピン
−２・３−ジカルボン酸無水物（12.1ｇ）に対し
４−ニトロアニリン（8.3ｇ）および３−（３−ジ
エチルアミノプロピル）−１−イソプロピルカル
ボジイミド（11.9ｇ）をアセトニトリル中還流温
度で作用させることによる６・８−ジオキソ−７
−（４−ニトロフエニル）−３・４・７・８−テト
ラヒドロ−２Ｈ・６Ｈ−ジチエピノ〔１・４〕
〔２・３−Ｃ〕ピロール（15.4ｇ）、融点232℃、
の製造。 ６・８−ジオキソ−７−（４−ニトロフエニ
ル）−３・４・７・８−テトラヒドロ−２Ｈ・６
Ｈ−ジチエピノ〔１・４〕〔２・３−Ｃ〕ピロー
ル（16.1ｇ）にナトリウムホウ素水素化物（1.4
ｇ）をテトラヒドロフランとメタノールとの混合
物（５：１容量比）中−20℃ないし＋20℃で作用
させるたとによる６−ヒドロキシ−７−（４−ニ
トロフエニル）−８−オキソ−３・４・７・８−
テトラヒドロ−２Ｈ・６Ｈ−ジチエピノ〔１・
４〕〔２・３−Ｃ〕ピロール（12.1ｇ）、融点200
℃、の製造。 例 ２ ７−（５−クロルピリド−２−イル）−６−ヒド
ロキシ−８−オキソ−３・４・７・８−テトラヒ
ドロ−２Ｈ・６Ｈ−ジチエピノ〔１・４〕〔２・
３−Ｃ〕ピロール（12.6ｇ）および１−クロルカ
ルボニル−４−メチルピペラジン塩酸塩（48.0
ｇ）の無水塩化メチレン中懸濁液に10℃でトリエ
チルアミン（46c.c.）を加え、次に20℃で無水ピリ
ジン（200c.c.）を加える。反応混合物を６時間50
℃に加熱する。冷却後、混合物を塩化メチレン
（500c.c.）の添加により稀釈する。有機相を蒸留水
（全量３）で６回洗い、無水硫酸マグネシウム
上で乾燥させ、次に蒸発させる。残留物を沸とう
エタノール（200c.c.）中に溶解する。15時間２℃
で冷却させた後、生成する結晶を取し、氷冷エ
タノール（全量75c.c.）で３回、およびジエチルエ
ーテル（全量75c.c.）で３回洗い、減圧（20mm
Hg）下に乾燥させる。得られた生成物（12.5
ｇ；融点154℃）をエタノール（140c.c.）とアセト
ニトリル（40c.c.）との沸とう混合物中に溶解する
溶液を過し、４時間２℃で冷却させた後、現わ
れた結晶を し、氷冷エタノール（全量60c.c.）
で２回およびジエチルエーテル（15c.c.）で洗浄
し、減圧（0.2mmHg）下に乾燥させる。かくし
て、156℃で溶融する７−（５−クロルピリド−２
−イル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イ
ル）カルボニルオキシ−８−オキソ−３・４・
７・８−テトラヒドロ−２Ｈ・６Ｈ−ジチエピノ
〔１・４〕〔２・３−Ｃ〕ピロール（8.6ｇ）を得
る。 原料物質として使用した７−（５−クロルピリ
ド−２−イル）−６−ヒドロキシ−８−オキソ−
３・４・７・８−テトラヒドロ−２Ｈ・６Ｈ−ジ
チエピノ〔１・４〕〔２・３−Ｃ〕ピロールは次
の方法で製造できる： ６・７−ジヒドロ−５Ｈ−１・４−ジチエピン
−２・３−ジカルボン酸無水物（20.2ｇ）に対し
２−アミノ−５−クロルピリジン（12.8ｇ）をジ
フエニルエーテル中160℃で無水酢酸（0.5c.c.）の
存在下に作用させることによる７−（５−クロル
ピリド−２−イル）−６・８−ジオキソ−３・
４・７・８−テトラヒドロ−２Ｈ・６Ｈ−ジチエ
ピノ〔１・４〕〔２・３−Ｃ〕ピロール（27.4
ｇ）、融点234℃、の製造。 ７−（５−クロルピリド−２−イル）−６・８−
ジオキソ−３・４・７・８−テトラヒドロ−２
Ｈ・６Ｈ−ジチエピノ〔１・４〕〔２・３−Ｃ〕
ピロール（17.2ｇ）にナトリウムホウ素水素化物
（2.1ｇ）をメタノールとテトラヒドロフランとの
混合物（１：５容量比）中で−20゜ないし＋２℃
で作用させることによる７−（５−クロルピリド
−２−イル）−６−ヒドロキシ−８−オキソ−
３・４・７・８−テトラヒドロ−２Ｈ・６Ｈ−ジ
チエピノ〔１・４〕〔２・３−Ｃ〕ピロール
（10.5ｇ）、融点168℃、の製造。 例 ３ 原料として、７−（５−クロルピリド−２−イ
ル）−６−ヒドロキシ−８−オキソ−３・４・
７・８−テトラヒドロ−２Ｈ・６Ｈ−ジチエピノ
〔１・４〕〔２・３−Ｃ〕ピロール（7.9ｇ）およ
び１−クロルカルボニル−４−エチルピペラジン
塩酸塩（48.0ｇ）を塩化メチレン（250c.c.）と無
水ピリジン（100c.c.）との混合物中でトリエチル
アミン（40c.c.）の存在下に使用する以外は例２の
方法に従い、アセトニトリル（15c.c.）から再結晶
させた後に130℃で溶融する７−（５−クロルピリ
ド−２−イル）−６−（４−エチルピペラジン−１
−イル）カルボニルオキシ−８−オキソ−３・
４・７・８−テトラヒドロ−２Ｈ・６Ｈ−ジチエ
ピノ〔１・４〕〔２・３−Ｃ〕ピロール（4.7ｇ）
を得る。 １−クロルカルボニル−４−エチルピペラジン
塩酸塩は１−エチルピペラジン（74.6ｇ）および
ホスゲン（129.0ｇ）からジエチルエーテル（500
c.c.）中０℃で製造できる。この反応は約270℃で
分解する１−クロルカルボニル−４−エチルピペ
ラジン塩酸塩（115.7ｇ）を与える。 例 ４ 原料として、７−（５−クロルピリド−２−イ
ル）−６−ヒドロキシ−８−オキソ−３・４・
７・８−テトラヒドロ−２Ｈ・６Ｈ−ジチエピノ
〔１・４〕〔２・３−Ｃ〕ピロール（7.9ｇ）およ
び４−アリル−１−クロルカルボニルピペラジン
塩酸塩（51.5ｇ）を塩化メチレン（250c.c.）と無
水ピリジン（100c.c.）との混合物中でトリエチル
アミン（40c.c.）の存在下に使用する以外は例２の
方法に従い、アセトニトリル（15c.c.）とジイソプ
ロピルエーテル（50c.c.）との混合物から再結晶さ
せた後に、139℃で溶融する６−（４−アリルピペ
ラジン−１−イル）−カルボニルオキシ−７−（５
−クロルピリド−２−イル）−８−オキソ−３・
４・７・８−テトラヒドロ−２Ｈ・６Ｈ−ジチエ
ピノ〔１・４〕〔２・３−Ｃ〕ピロール（5.8ｇ）
を得る。 ４−アリル−１−クロルカルボニルピペラジン
塩酸塩は１−アリルピペラジン（63.0ｇ）および
ホスゲン（99.0ｇ）からジエチルエーテル（400
c.c.）中０℃で製造できる。この反応は約200℃で
分解する４−アリル−１−クロルカルボニルピペ
ラジン塩酸塩（86.1ｇ）を生成する。 例 ５ ６−ヒドロキシ−７−（５−メチルピリド−２
−イル）−８−オキソ−３・４・７・８−テトラ
ヒドロ−２Ｈ・６Ｈ−ジチエピノ〔１・４〕
〔２・３−Ｃ〕ピロール（10.3ｇ）および１−ク
ロルカルボニル−４−メチルピペラジン塩酸塩
（63.0ｇ）の無水塩化メチレン（350c.c.）中懸濁液
にトリエチルアミン（56c.c.）および無水ピリジン
（140c.c.）を10℃で順次加える。反応混合物を50℃
で15時間加熱する。冷却後、混合物を塩化メチレ
ン（250c.c.）の添加により稀釈する。有機相を2N
水酸化ナトリウム溶液（250c.c.）で１回、および
蒸留水（全量1.5）で６回洗い、無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させ、次に蒸発乾燥させる。残
留物を沸とうエタノール（75c.c.）中に溶解し、ジ
イソプロピルエーテル（75c.c.）を加える。15時間
２℃で冷却させた後、生成する結晶を取し、氷
冷エタノール（全量10c.c.）で２回、およびジイソ
プロピルエーテル（全量30c.c.）で３回洗浄し、次
に減圧（20mmHg）下に乾燥させる。得られた生
成物（8.0ｇ；融点144℃）を沸とうエタノール
（60c.c.）に溶解し、次にジイソプロピルエーテル
（30c.c.）および脱色炭（0.5ｇ）を加える。沸とう
溶液を過し、４時間２℃で冷却させた後、現わ
れた結晶を取し、氷冷エタノール（全量６c.c.）
で２回、およびジイソプロピルルエーテル（全量
60c.c.）で３回洗い、減圧（mmHg）下に乾燥させ
る。かくして、145℃で溶解する６−（４−メチル
ピペラジン−１−イル）−カルボニルオキ−７−
（５−メチルピリド−２−イル）−８−オキソ−
３・４・７・８−テトラヒドロ−２Ｈ・６Ｈ−ジ
チエピノ〔１・４〕〔２・３−Ｃ〕ピロール（6.0
ｇ）を得る。 原料物質として使用した６−ヒドロキシ−７−
（５−メチルピリド−２−イル）−８−オキソ−
３・４・７・８−テトラヒドロ−２Ｈ・６Ｈ−ジ
チエピノ〔１・４〕〔２・３−Ｃ〕ピロールは次
の方法で製造できる： ６・７−ジヒドロ−１・４−ジチエピン−２・
３−ジカルボン酸無水物（14.1ｇ）に２−アミノ
−５−メチルピリジン（7.6ｇ）をジフエニルエ
ーテル中200℃で酢酸（0.5c.c.）の存在下に作用さ
せることによる６・８−ジオキソ−７−（５−メ
チルピリド−２−イル）−３・４・７・８−テト
ラヒドロ−２Ｈ・６Ｈ−ジチエピノ〔１・４〕
〔２・３−Ｃ〕ピロール（19.4ｇ）、融点270℃の
製造。 ６・８−ジオキソ−７−（５−メチルピリド−
２−イル）−３・４・７・８−テトラヒドロ−２
Ｈ・６Ｈ−ジチエピノ〔１・４〕〔２・３−Ｃ〕
ピロール（19.4ｇ）にテトラヒドロフランとメタ
ノールとの混合物（５：１容量比）中−20℃ない
し＋２℃でナトリウムホウ素水素化物（5.1ｇ）
を作用させることによる６−ヒドロキシ−７−
（５−メチルピリド−２−イル）−８−オキソ−
３・４・７・８−テトラヒドロ−２Ｈ・６Ｈ−ジ
チエピノ〔１・４〕〔２・３−Ｃ〕ピロール
（12.5ｇ）、融点128℃の製造。 例 ６ ６−ヒドロキシ−７−（５−ニトロピリド−２
−イル）−８−オキソ−３・４・７・８−テトラ
ヒドロ−２Ｈ・６Ｈ−ジチエピノ〔１・４〕
〔２・３−Ｃ〕ピロール（14.1ｇ）および１−ク
ロルカルボニル−４−メチルピペラジン塩酸塩
（78.0ｇ）の無水塩化メチレン（430c.c.）懸濁液に
10℃でトリエチルアミン（69.5c.c.）および無水ピ
リジン（174c.c.）を順次加える。反応混合物を45
℃で15時間加熱する。冷却後、混合物を蒸留水
（500c.c.）および10N水酸化ナトリウム溶液（100
c.c.）で処理する。水性相を塩化メチレン（全量
900c.c.）で３回抽出する。集めた塩化メチレン抽
出液を蒸留水（全量１）で４回洗い、無水硫酸
マグネシウム上で乾燥させ、次に蒸発乾燥させ
る。残留物をアセトニトリル（150c.c.）で処理す
る。２℃で２時間冷却させた後、不溶性の結晶を
取し、氷冷アセトニトリル（全量30c.c.）で３
回、およびジイソプロピルエーテル（全量20c.c.）
で２回洗い、次に減圧（20mmHg）下に乾燥させ
る。得られた生成物（15.9ｇ；融点180℃）を沸
とうアセトニトリル（480c.c.）に溶解する。２℃
で２時間冷却させた後、生成する結晶を取し、
氷冷アセトニトリル（全量40c.c.）で２回洗浄し、
次に減圧（0.2mmHg）下に乾燥させる。かくして
182℃で溶解する６−（４−メチルピペラジン−１
−イル）カルボニル−７−（５−ニトロピリド−
２−イル）−８−オキソ−３・４・７・８−テト
ラヒドロ−２Ｈ・６Ｈ−ジチエピノ〔１・４〕
〔２・３−Ｃ〕ピロール（10.4ｇ）を生成する。 原料物質として使用した６−ヒドロキシ−７−
（５−ニトロピリド−２−イル）−８−オキソ−
３・４・７・８−テトラヒドロ−２Ｈ・６Ｈ−ジ
チエピノ〔１・４〕〔２・３−Ｃ〕ピロールは次
の方法で製造できる： ６・７−ジヒドロ−１・４−ジチエピン−２・
３−ジカルボン酸無水物（15.1ｇ）にジフエニル
エーテル中200℃で酢酸（0.5c.c.）の存在下に２−
アミノ−５−ニトロ−ピリジン（10.5ｇ）を作用
させることによる６・８−ジオキソ−７−（５−
ニトロピリド−２−イル）−３・４・７・８−テ
トラヒドロ−２Ｈ・６Ｈ−ジチエピノ〔１・４〕
〔２・３−Ｃ〕ピロール（18.9ｇ）、融点230℃、
の製造。 ６・８−ジオキソ−７−（５−ニトロピリド−
２−イル）−３・４・７・８−テトラヒドロ−２
Ｈ・６Ｈ−ジチエピノ〔１・４〕〔２・３−Ｃ〕
ピロール（19.4ｇ）にテトラヒドロフランとメタ
ノールとの混合物（５：１容量比）中−20℃ない
し−２℃でナトリウムホウ素水素化物（1.7ｇ）
を作用させることによる６−ヒドロキシ−７−
（５−ニトロピリド−２−イル）−８−オキソ−
３・４・７・８−テトラヒドロ−２Ｈ・６Ｈ−ジ
チエピノ〔１・４〕〔２・３−Ｃ〕ピロール
（15.9ｇ）、融点200℃の製造。 例 ７ ７−（７−クロルキノール−２−イル）−６−ヒ
ドロキシ−８−オキソ−３・４・７・８−テトラ
ヒドロ−２Ｈ・６Ｈ−ジチエピノ〔１・４〕
〔２・３−Ｃ〕ピロール（13.3ｇ）および１−ク
ロルカルボニル−４−メチルピペラジン塩酸塩
（44.0ｇ）の無水塩化メチレン（320c.c.）懸濁液に
10℃でトリエチルアミン（43c.c.）を加え、次に20
℃で無水ピリジン（185c.c.）を加える。反応混合
物を50℃で６時間加熱する。冷却後、混合物を塩
化メチレン（500c.c.）の添加により稀釈する。有
機相を蒸留水（全量3.5）で７回洗い、無水硫
酸マグネシウム上で乾燥させ、次に蒸発させる。
残留物を沸とうエタノール（180c.c.）に溶解す
る。２℃で１時間冷却させた後、不溶性の結晶を
取し、エタノール（全量20c.c.）で２回およびジ
エチルエーテル（全量20c.c.）で２回洗浄し、減圧
（20mmHg）下に乾燥させる。得られた生成物
（13.6ｇ；融点223℃）をジメチルホルムアミド
（245c.c.）に100℃で溶解させる。熱い溶液を過
した後、液に沸とうアセトニトリル（100c.c.）
を加え、次に混合物を18時間２℃で冷却させ、生
成する結晶を取し、アセトニトリル（全量100
c.c.）で２回洗い、次に減圧（0.2mmHg）下に乾燥
させる。かくして223〜224℃で溶融する７−（７
−クロルキノール−２−イル）−６−（４−メチル
ピペラジン−１−イル）−カルボニルオキシ−８
−オキソ−３・４・７・８−テトラヒドロ−２
Ｈ・６Ｈ−ジチエピノ〔１・４〕〔２・３−Ｃ〕
ピロール（11.9ｇ）を得る。 原料物質として使用した７−（７−クロルキノ
ール−２−イル）−６−ヒドロキシ−８−オキソ
−３・４・７・８−テトラヒドロ−２Ｈ・６Ｈ−
ジチエピノ〔１・４〕〔２・３−Ｃ〕ピロールは
次の方法で製造できる： ６・７−ジヒドロ−５Ｈ−１・４−ジチエピン
−２・３−ジカルボン酸無水物（20.2ｇ）にジフ
エニルエーテル中150〜170℃で無水酢酸（0.5
c.c.）の存在下に２−アミノ−７−クロルキノリン
（17.9ｇ）を作させることによる７−（７−クロル
キノール−２−イル）−６・８−ジオキソ−３・
４・７・８−テトラヒドロ−２Ｈ・６Ｈ−ジチエ
ピノ〔１・４〕〔２・３−Ｃ〕ピロール（33.1
ｇ）、融点250℃、の製造。 ７−（７−クロロキノール−２−イル）−６・８
−ジオキソ−３・４・７・８−テトラヒドロ−２
Ｈ・６Ｈ−ジチエピノ〔１・４〕〔２・３−Ｃ〕
ピロール（18.2ｇ）にメタノールとテトラヒドロ
プランとの混合物（１：５容量比）中−20℃ない
し＋２℃でナトリウムホウ素水素化物（1.9ｇ）
を作用させることによる７−（７−クロルキノー
ル−２−イル）−６−ヒドロキシ−８−オキソ−
３・４・７・８−テトラヒドロ−２Ｈ・６Ｈ−ジ
チエピノ〔１・４〕〔２・３−Ｃ〕ピロール（9.1
ｇ）、融点192℃の製造。 例 ８ ６−ヒドロキシ−７−（１・８−ナフチリジン
−２−イル）−８−オキソ−３・４・７・８−テ
トラヒドロ−２Ｈ・６Ｈ−ジチエピノ〔１・４〕
〔２・３−Ｃ〕ピロール（3.9ｇ）および１−クロ
ルカルボニル−４−メチルピペラジン塩酸塩
（21.0ｇ）の無水塩化メチレン（150c.c.）懸濁液に
10℃でトリエチルアミン（18.2c.c.）および無水ピ
リジン（65c.c.）を順次加える。反応混合物を50℃
で７時間加熱する。冷却後、混合物を塩化メチレ
ン（300c.c.）で稀釈する。有機相を蒸留水（全量
360c.c.）で３回洗い、脱色性木炭（１ｇ）で処理
し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次に蒸
発させる。得られた残留物（7.2ｇ）をエタノー
ル（80c.c.）で処理する。１時間２℃で冷却させた
後、不溶性の結晶を取し、氷冷エタノール（全
量20c.c.）で２回およびジエチルエーテル（全量20
c.c.）で２回洗浄し、減圧（20mmHg）下に乾燥さ
せる。塩酸塩の形で得られた生成物（4.4ｇ；融
点225〜240℃）をジメチルホルムアミド（40c.c.）
に約110℃で溶解させる。２℃で１時間冷却させ
た後、生成する結晶を取し、氷冷ジメチルホル
ムアミド（５c.c.）で、次にジエチルエーテル（全
量10c.c.）で２回洗浄し、次に減圧（0.2mmHg）下
に乾燥させる。かくして255℃で分解を伴ない溶
融する６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−
カルボニルオキシ−７−（１・８−ナフチリジン
−２−イル）−８−オキソ−３・４・７・８−テ
トラヒドロ−２Ｈ・６Ｈ−ジチエピノ〔１・４〕
〔２・３−Ｃ〕ピロール塩酸塩（2.6ｇ）を得る。 原料物質として使用した６−ヒドロキシ−７−
（１・８−ナフチリジン−２−イル）−８−オキソ
−３・４・７・８−テトラヒドロ−２Ｈ・６Ｈ−
ジチエピノ〔１・４〕〔２・３−Ｃ〕ピロールは
次の方法で製造できる： ６・７−ジヒドロ−５Ｈ−１・４−ジエチピン
−２・３−ジカルボン酸無水物（8.35ｇ）にアセ
トニトリル中還流温度で２−アミノ−１・８−ナ
フチリジン（6.0ｇ）および３−（３−ジエチルア
ミノプロピル）−１−イソプロピル−カルボジイ
ミド（8.1ｇ）を作用させることによる６・８−
ジオキソ−７−（１・８−ナフチリジン−２−イ
ル）−３・４・７・８−テトラヒドロ−２Ｈ・６
Ｈ−ジチエピノ〔１・４〕〔２・３−Ｃ〕ピロー
ル（9.1ｇ）、融点252℃の製造。 ６・８−ジオキソ−７−（１・８−ナフチリジ
ン−２−イル）−３・４・７・８−テトラヒドロ
−２Ｈ・６Ｈ−ジチエピノ〔１・４〕〔２・３−
Ｃ〕ピロール（7.1ｇ）にメタノールとテトラヒ
ドロフランとの混合物（１：５容量比）中−20℃
ないし＋２℃でナトリウムホウ素水素化物（0.65
ｇ）を作用させることによる６−ヒドロキシ−７
−（１・８−ナフチリジン−２−イル）−８−オキ
ソ−３・４・７・８−テトラヒドロ−２Ｈ・６Ｈ
−ジチエピノ〔１・４〕〔２・３−Ｃ〕ピロール
（3.9ｇ）、融点224℃の製造。 例 ９ ６−ヒドロキシ−７−（７−メチル−１・８−
ナフチリジン−２−イル）−８−オキソ−３・
４・７・８−テトラヒドロ−２Ｈ・６Ｈ−ジチエ
ピノ〔１・４〕〔２・３−Ｃ〕ピロール（15.6
ｇ）および１−クロルカルボニル−４−メチルピ
ペラジン塩酸塩（80.0ｇ）の無水塩化メチレン
（450c.c.）懸濁液に10℃でトリエチルアミン（70
c.c.）および無水ピリジン（270c.c.）を順次加え
る。反応混合物を７時間50℃で加熱する。冷却
後、混合物を塩化メチレン（500c.c.）で稀釈す
る。有機相を2N水酸化ナトリウム溶液（500c.c.）
で洗い、次に蒸留水（全量３）で６回洗浄し、
脱色性木炭（２ｇ）で処理し、無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させ、次に蒸発させる。残留物を沸
とうエタノール（350c.c.）に溶解させる。18時間
２℃で冷却させた後、生成する結晶を取し、ジ
イソプロピルエーテル（全量350c.c.）で７回洗
い、次に減圧（20mmHg）下に乾燥させる。得ら
れた生成物（6.9ｇ；融点215℃）をイソプロパノ
ール（170c.c.）と沸とうエタノール（130c.c.）との
混合物に溶解させる。18時間２℃で冷却させた
後、現われた結晶を取し、ジイソプロピルエー
テル（全量120c.c.）で３回洗い、次に減圧（0.2mm
Hg）下に乾燥させる。かくして230℃で溶融する
７−（７−メチル−１・８−ナフチリジン−２−
イル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）
カルボニルオキシ−８−オキソ−３・４・７・８
−テトラヒドロ−２Ｈ・６Ｈ−ジチエピノ〔１・
４〕〔２・３−Ｃ〕ピロール（3.4ｇ）を得る。 原料物質として使用した６−ヒドロキシ−７−
（７−メチル−１・８−ナフチリジン−２−イ
ル）−８−オキソ−３・４・７・８−テトラヒド
ロ−２Ｈ・６Ｈ−ジチエピノ〔１・４〕〔２・３
−Ｃ〕ピロールは次の方法で製造できる： ６・７−ジヒドロ−５Ｈ−１・４−ジチエピン
−２・３−ジカルボン酸無水物（20.2ｇ）にアセ
トニトリル中還流温度で２−アミノ−７−メチル
−１・８−ナフチリジン（15.9ｇ）および３−
（３−ジエチルアミノプロピル）−１−イソプロピ
ル−カルボイミド（19.8ｇ）を作用させることに
よる６・８−ジオキソ−７−（７−メチル−１・
８−ナフチリジン−２−イル）−３・４・７・８
−テトラヒドロ−２Ｈ・６Ｈ−ジチエピノ〔１・
４〕〔２・３−Ｃ〕ピロール（28.0ｇ）、融点256
℃の製造。 ６・８−ジオキソ−７−（７−メチル−１・８
−ナフチリジン−２−イル）−３・４・７・８−
テトラヒドロ−２Ｈ・６Ｈ−ジチエピノ〔１・
４〕〔２・３−Ｃ〕ピロール（10.2ｇ）にメタノ
ールとテトラヒドロフランとの混合物（１：５容
量比）中−20℃ないし＋２℃でナトリウムホウ素
水素化物（0.90ｇ）を作用させることによる６−
ヒドロキシ−７−（７−メチル−１・８−ナフチ
リジン−２−イル）−８−オキソ−３・４・７・
８−テトラヒドロ−２Ｈ・６Ｈ−ジチエピノ
〔１・４〕〔２・３−Ｃ〕ピロール（7.7ｇ）、融点
260℃の製造。 例 10 ６−ヒドロキシ−７−（７−メトキシ−１・８
−ナフチリジン−２−イル）−８−オキソ−３・
４・７・８−テトラヒドロ−２Ｈ・６Ｈ−ジチエ
ピノ〔１・４〕〔２・３−Ｃ〕ピロール（1.9ｇ）
と１−クロロカルボニル−４−メチルピペラジン
塩酸塩（9.4ｇ）との無水塩化メチレン（80c.c.）
懸濁液にトリエチルアミン（8.1c.c.）および無水
ピリジン（34c.c.）を順次加える。反応混合物を９
時間50℃で加熱する。冷却後、反応混合物を塩化
メチレン（180c.c.）およびＮ水酸化ナトリウム溶
液（80c.c.）で処理する。有機相を蒸留水（成量
150c.c.）で３回洗い、無水硫酸マグネシウム上で
乾燥させ、次に蒸発させる。残留物（4.7ｇ）を
沸とうエタノール（40c.c.）に溶解する。２時間２
℃で冷却させた後、生成する結晶を取し、氷冷
エタノール（８c.c.）およびジエチルエーテル（10
c.c.）で洗浄し、次に減圧（20mmHg）下に乾燥さ
せる。得られた生成物（1.9ｇ；融点204〜206
℃）を沸とうエタノール（34c.c.）に溶解させる。
２時間２℃で冷却させた後、現われた結晶を取
し、氷冷エタノール（全量10c.c.）で２回およびジ
エチルエーテル（10c.c.）で洗浄し、減圧（0.2mm
Hg）下に乾燥させる。かくして215℃で溶解する
７−（７−メトキシ−１・８−ナフチリジン−２
−イル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イ
ル）カルボニルオキシ−８−オキソ−３・４・
７・８−テトラヒドロ−２Ｈ・６Ｈ−ジチエピノ
〔１・４〕〔２・３−Ｃ〕ピロール（1.6ｇ）を得
る。 原料物質として使用した６−ヒドロキシ−７−
（７−メトキシ−１・８−ナフチリジン−２−イ
ル）−８−オキソ−３・４・７・８−テトラヒド
ロ−２Ｈ・６Ｈ−ジチエピノ〔１・４〕〔２・３
−Ｃ〕ピロールは次の方法で製造できる： ６・７−ジヒドロ−５Ｈ−１・４−ジエチピン
−２・３−ジカルボン酸無水物（9.2ｇ）にアセ
トニトリル中還流温度で２−アミノ−７−メトキ
シ−１・８−ナフチリジン（8.0ｇ）および３−
（３−ジエチルアミノプロピル）−１−イソプロピ
ル−カルボジイミド（9.0ｇ）に作用させること
による６・８−ジオキソ−７−（７−メトキシ−
１・８−ナフチリジン−２−イル）−３・４・
７・８−テトラヒドロ−２Ｈ・６Ｈ−ジチエピノ
〔１・４〕〔２・３−Ｃ〕ピロール（11.1ｇ）、融
点248℃の製造。 ６・８−ジオキソ−７−（７−メトキシ−１・
８−ナフチリジン−２−イル）−３・４・７・８
−テトラヒドロ−２Ｈ・６Ｈ−ジチエピノ〔１・
４〕〔２・３−Ｃ〕ピロール（1.5ｇ）にメタノー
ルとテトラヒドロフランとの混合物（１：５容量
比）中で−20℃ないし＋２℃でナトリウムホウ素
水素化物（0.12ｇ）を作用させることによる６−
ヒドロキシ−７−（７−メトキシ−１・８−ナフ
チリジン−２−イル）−８−オキソ−３・４・
７・８−テトラヒドロ−２Ｈ・６Ｈ−ジチエピノ
〔１・４〕〔２・３−Ｃ〕ピロール（1.0ｇ）、融点
142℃の製造。 例 11 ７−（７−クロル−１・８−ナフチリジン−２
−イル）−６−ヒドロキシ−８−オキソ−３・
４・７・８−テトラヒドロ−２Ｈ・６Ｈ−ジチエ
ピノ〔１・４〕〔２・３−Ｃ〕ピロール（3.2ｇ）
および１−クロルカルボニル−４−メチルピペラ
ジン塩酸塩（10.6ｇ）の無水塩化メチレン（50
c.c.）懸濁液にトリエチルアミン（10.1c.c.）を10℃
で加え、次に無水ピリジン（50c.c.）を20℃で加え
る。反応混合物を６時間50℃で加熱する。冷却
後、混合物を塩化メチレン（250c.c.）の添加によ
り稀釈する。有機相を蒸留水（全量1.5）で６
回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、
次に蒸発させる。得られた固体をエタノール
（100c.c.）で洗い、減圧（20mmHg）下に乾燥させ
る。得られた生成物（1.9ｇ；融点280℃）を100
℃でジメチルホルムアミド（85c.c.）に溶解させ
る。この熱い溶液を過した後、液に沸とうア
セトニトリル（140c.c.）を加え、次に混合物を３
時間２℃で冷却させ、生成する結晶を取し、ア
セトニトリル（全量45c.c.）で３回洗い、減圧
（0.2mmHg）下に乾燥させる。かくして283℃で溶
融する７−（７−クロル−１・８−ナフチリジン
−２−イル）−６−（４−メチルピペラジン−１−
イル）カルボニルオキシ−８−オキソ−３・４・
７・８−テトラヒドロ−２Ｈ・６Ｈ−ジチエピノ
〔１・４〕〔２・３−Ｃ〕ピロール（1.5ｇ）を得
る。 原料物質として使用した７−（７−クロル−
１・８−ナフチリジン−２−イル）−６−ヒドロ
キシ−８−オキソ−３・４・７・８−テトラヒド
ロ−２Ｈ・６Ｈ−ジチエピノ〔１・４〕〔２・３
−Ｃ〕ピロールは次の方法で製造できる： ６・７−ジヒドロ−５Ｈ−１・４−ジチエピン
−２・３−ジカルボン酸無水物（9.45ｇ）にアセ
トニトリル中還流温度で２−アミノ−７−クロル
−１・８−ナフチリジン（8.4ｇ）および３−（３
−ジエチルアミノプロピル）−１−イソプロピル
−カルボジイミド（9.25ｇ）を作用させることに
よる７−（７−クロル−１・８−ナフチリジン−
２−イル）−６・８−ジオキソ−３・４・７・８
−テトラヒドロ−２Ｈ・６Ｈ−ジチエピノ〔１・
４〕〔２・３−Ｃ〕ピロール（11.2ｇ）、融点288
℃の製造。 ７−（７−クロル−１・８−ナフチリジン−２
−イル）−６・８−ジオキソ−３・４・７・８−
テトラヒドロ−２Ｈ・６Ｈ−ジチエピノ〔１・
４〕〔２・３−Ｃ〕ピロール（4.6ｇ）にメタノー
ルとテトラヒドロフランとの混合物（１：５容量
比）中−20℃ないし＋２℃でナトリウムホウ素水
素化物（0.33ｇ）を作用させることによる７−
（７−クロル−１・８−ナフチリジン−２−イ
ル）−６−ヒドロキシ−８−オキソ−３・４・
７・８−テトラヒドロ−２Ｈ・６Ｈ−ジチエピノ
〔１・４〕〔２・３−Ｃ〕ピロール（1.8ｇ）、融点
242℃の製造。 例 12 ７−（７−クロル−１・８−ナフチリジン−２
−イル）−６−ヒドロキシ−８−オキソ−３・
４・７・８−テトラヒドロ−２Ｈ・６Ｈ−ジチエ
ピノ〔１・４〕〔２・３−Ｃ〕ピロール（7.3ｇ）
および１−クロルカルボニル−４−エチルピペラ
ジン塩酸塩（38.4ｇ）を無水塩化メチレン（250
c.c.）と無水ピリジン（80c.c.）中でトリエチルアミ
ン（32c.c.）の存在下に使用して出発する以外は例
11の方法に従い、アセトニトリル（210c.c.）から
再結晶させた後に、254℃で溶融する７−（７−ク
ロル−１・８−ナフチリジン−２−イル）−６−
（４−エチルピペラジン−１−イル）カルボニル
オキシ−８−オキソ−３・４・７・８−テトラヒ
ドロ−２Ｈ・６Ｈ−ジチエピノ〔１・４〕〔２・
３−Ｃ〕ピロール（7.4ｇ）を得る。 例 13 ７−（７−クロル−１・８−ナフチリジン−２
−イル）−６−ヒドロキシ−８−オキソ−３・
４・７・８−テトラヒドロ−２Ｈ・６Ｈ−ジチエ
ピノ〔１・４〕〔２・３−Ｃ〕ピロール（9.1ｇ）
および１−クロルカルボニル−４−プロピルピペ
ラジン塩酸塩（52.0ｇ）を無水塩化メチレン
（250c.c.）と無水ピリジン（100c.c.）との混合物中
でトリエチルアミン（40c.c.）の存在下に使用して
出発する以外は例11の方法に従い、アセトニトリ
ル（210c.c.）から再結晶させた後に、225℃で溶融
する７−（７−クロル−１・８−ナフチリジン−
２−イル）−８−オキソ−６−（４−プロピルピペ
ラジン−１−イル）カルボニルオキシ−３・４・
７・８−テトラヒドロ−２Ｈ・６Ｈ−ジチエピノ
〔１・４〕〔２・３−Ｃ〕ピロール誘導体（7.9
ｇ）を得る。 １−クロルカルボニル−４−プロピルピペラジ
ン塩酸塩はジエチルエーテル（550c.c.）中０℃で
１−プロピルピペラジン（64.0ｇ）およびホスゲ
ン（99.0ｇ）から製造できる。かくして約270℃
で分解する１−クロルカルボニル−４−プロピル
ピペラジン塩酸塩（102.2ｇ）を得る。 例 14 ７−（７−クロル−１・８−ナフチリジン−２
−イル）−６−ヒドロキシ−８−オキソ−３・
４・７・８−テトラヒドロ−２Ｈ・６Ｈ−ジチエ
ピノ〔１・４〕〔２・３−Ｃ〕ピロール（7.3ｇ）
および１−クロルカルボニル−４−イソプロピル
ピペラジン塩酸塩（41.6ｇ）を無水塩化メチレン
（250c.c.）と無水ピリジン（80c.c.）との混合物中で
トリエチルアミン（32c.c.）の存在下に使用して出
発する以外は例11の方法に従い、ジメチルホルム
アミド（15c.c.）とアセトニトリル（120c.c.）との
混合物から再結晶させた後、248℃で溶融する７
−（７−クロル−１・８−ナフチリジン−２−イ
ル）−６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イ
ル）カルボニルオキシ−８−オキソ−３・４・
７・８−テトラヒドロ−２Ｈ・６Ｈ−ジチエピノ
〔１・４〕〔２・３−Ｃ〕ピロール（3.8ｇ）を得
る。 １−クロルカルボニル−４−イソプロピルペピ
ラジン塩酸塩はジエチルエーテル（400c.c.）中０
℃で１−イソプロピルピペラジン（64.0ｇ）およ
びホスゲン（99.0ｇ）から製造できる。かくして
約270℃で分解する１−クロルカルボニル−４−
イソプロピルピペラジン塩酸塩（91.4ｇ）を得
る。 例 15 無水塩化メチレン（300c.c.）と無水ピリジン
（120c.c.）との混合物中でトリエチルアミン（48
c.c.）の存在下に７−（７−クロル−１・８−ナフ
チリジン−２−イル）−６−ヒドロキシ−８−オ
キソ−３・４・７・８−テトラヒドロ−２Ｈ・６
Ｈ−ジチエピノ〔１・４〕〔２・３−Ｃ〕ピロー
ル（11.0ｇ）および４−アリル−１−クロルカル
ボニルピペラジン塩酸塩（61.8ｇ）を用いて出発
する以外は例11の方法に従い、アセトニトリル
（440c.c.）から再結晶させた後に226℃で溶融する
６−（４−アリルピペラジン−１−イル）カルボ
ニルオキシ−７−（７−クロル−１・８−ナフチ
リジン−２−イル）−８−オキソ−３・４・７・
８−テトラヒドロ−２Ｈ・６Ｈ−ジチエピノ
〔１・４〕〔２・３−Ｃ〕ピロール（9.1ｇ）を得
る。 例 16 ７−（７−クロル−１・８−ナフチリジン−２
−イル）−８−オキソ−６−（ピペラジン−１−イ
ル）カルボニルオキシ−３・４・７・８−テトラ
ヒドロ−２Ｈ・６Ｈ−ジチエピノ〔１・４〕
〔２・３−Ｃ〕ピロール（3.0ｇ）およびジシクロ
ヘキシルカルボジイミド（2.1ｇ）の無水塩化メ
チレン（60c.c.）懸濁液に20℃で酪酸（0.90c.c.）を
加える。反応混合物を20℃で２時間撹拌する。形
成されたジシクロヘキシル尿素を第１に反応混合
物（1.55ｇ）の過により、第２に塩化メチレン
の蒸発後に得られた残留物の沸とうエタノール
（50c.c.）による抽出により除去する。得られた生
成物（3.1ｇ；融点203℃、次いで230℃）を沸と
うアセトニトリル（230c.c.）に溶解させる。沸と
うしている溶液を過した後、生成する結晶を
取し、氷冷アセトニトリル（全量20c.c.）で２回洗
い、次に減圧（0.2mmHg）下に乾燥させる。かく
して210℃で、次に230℃で溶融する６−（４−ブ
チリルピペラジン−１−イル）カルボニルオキシ
−７−（７−クロル−１・８−ナフチリジン−２
−イル）−８−オキソ−３・４・７・８−テトラ
ヒドロ−２Ｈ・６Ｈ−ジチエピノ〔１・４〕
〔２・３−Ｃ〕ピロール（2.6ｇ）を得る。 原料物質として使用した７−（７−クロル−
１・８−ナフチリジン−２−イル）−８−オキソ
−６−（ピペラジン−１−イル）カルボニルオキ
シ−３・４・７・８−テトラヒドロ−２Ｈ・６Ｈ
−ジチエピノ〔１・４〕〔２・３−Ｃ〕ピロール
は６−（４−第３ブトキシカルボニルピペラジン
−１−イル）カルボニルオキシ−７−（７−クロ
ル−１・８−ナフチリジン−２−イル）−８−オ
キソ−３・４・７・８−テトラヒドロ−２Ｈ・６
Ｈ−ジチエピノ〔１・４〕〔２・３−Ｃ〕ピロー
ル（11.7ｇ）に対し−10℃で無水三フツ化酢酸
（50c.c.）を作用させることにより製造する。かく
して295℃で溶融する７−（７−クロル−１・８−
ナフチリジン−２−イル）−８−オキソ−６−（ピ
ペラジン−１−イル）カルボニルオキシ−３・
４・７・８−テトラヒドロ−２Ｈ・６Ｈ−ジチエ
ピノ〔１・４〕〔２・３−Ｃ〕ピロール（4.8ｇ）
を得る。 ６−（４−第３ブトキシカルボニルピペラジン
−１−イル）カルボニルオキシ−７−（７−クロ
ル−１・８−ナフチリジン−２−イル）−８−オ
キソ−３・４・７・８−テトラヒドロ−２Ｈ・６
Ｈ−ジチエピノ〔１・４〕〔２・３−Ｃ〕ピロー
ルは次の方法で製造できる： ７−（７−クロル−１・８−ナフチリジン−２
−イル）−６−ヒドロキシ−８−オキソ−３・
４・７・８−テトラヒドロ−２Ｈ・６Ｈ−ジチエ
ピノ〔１・４〕〔２・３−Ｃ〕ピロール（9.1ｇ）
の塩化メチレン（50c.c.）懸濁液にトリエチルアミ
ン（3.5c.c.）および無水ピリジン（50c.c.）を順次
加え、次に10℃で４−クロルカルボニル−１−第
３ブトキシカルボニルピペラジン（12.4ｇ）の塩
化メチレン（50c.c.）溶液を加える。反応混合物を
20℃で２時間撹拌し、次に塩化メチレン（150
c.c.）で稀釈する。有機相を蒸留水（全量250c.c.）
で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せ、次に蒸発させる。得られた残留物をエタノー
ル（250c.c.）とジメチルホルムアミド（60c.c.）と
の混合物中で再結晶させた後、221℃で溶融する
６−（４−第３ブトキシカルボニルピペラジン−
１−イル）カルボニルオキシ−７−（７−クロル
−１・８−ナフチリジン−２−イル）−８−オキ
ソ−３・４・７・８−テトラヒドロ−２Ｈ・６Ｈ
−ジチエピノ〔１・４〕〔２・３−Ｃ〕ピロール
（6.1ｇ）を得る。 ４−クロルカルボニル−１−第３ブトキシカル
ボニルピペラジンは次の方法で製造できる： ピペラジン−塩酸塩（310.0ｇ）に対し水とジ
オキサンとの混合物（１：２容量比）中45℃で第
３ブトキシカルボニルアジド（259.0ｇ）を作用
させることによる１−第３ブトキシカルボニルピ
ペラジン（91.0ｇ）、融点60℃の製造。 １−第３ブトキシカルボニルピペラジン（40.8
ｇ）に対しトルエン中−５℃でホスゲン（11.0
ｇ）を作用させることによる４−クロルカルボニ
ル−１−第３ブトキシカルボニルピペラジン
（24.8ｇ）、融点99℃の製造。 例 17 ７−（７−クロル−１・８−ナフチリジン−２
−イル）−８−オキソ−６−（ピペラジン−１−イ
ル）カルボニルオキシ−３・４・７・８−テトラ
ヒドロ−２Ｈ・６Ｈ−ジチエピノ〔１・４〕
〔２・３−Ｃ〕ピロール（7.1ｇ）、ジシクロヘキ
シルカルボジイミド（4.75ｇ）およびプロパノン
酸（1.75c.c.）を無水塩化メチレン（150c.c.）で使
用して出発する以外は例16の方法に従い、アセト
ニトリル（100c.c.）とジメチルホルムアミド（20
c.c.）との混合物からの再結晶後に、246℃で溶融
する７−（７−クロル−１・８−ナフチリジン−
２−イル）−８−オキソ−６−（４−プロピオニル
ピペラジン−１−イル）カルボニルオキシ−３・
４・７・８−テトラヒドロ−２Ｈ・６Ｈ−ジチエ
ピノ〔１・４〕〔２・３−Ｃ〕ピロール（5.3ｇ）
を得る。 例 18 ７−（５−クロルピリド−２−イル）−８−オキ
ソ−６−フエノキシ−カルボニルオキソ−３・
４・７・８−テトラヒドロ−２Ｈ・６Ｈ−ジチエ
ピノ〔１・４〕〔２・３−Ｃ〕ピロール（1.6ｇ）
のアセトニトリル（20c.c.）懸濁液に１−メチルピ
ペラジン（1.1ｇ）を加える。得られた懸濁液を
約20℃で20時間撹拌する。アセトニトリルを減圧
（20mmHg）下に蒸発させる。結晶残留物（2.4
ｇ；融点約150℃）を塩化メチレン（40c.c.）に溶
解させる。塩化メチレン溶液をＮ水酸化ナトリウ
ム溶液（40c.c.）で洗い、次に0.1Nメタンスルホ
ン酸水性溶液（全量200c.c.）で２回抽出する。集
めた酸水性抽出液を約10Nの水酸化ナトリウム溶
液の添加によりアルカリ性にする。分離した油を
塩化メチレン（全量80c.c.）で２回抽出する。有機
溶液を蒸留水（全量100c.c.）で２回洗い、無水硫
酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させる。得ら
れた生成物（1.6ｇ；融点153℃）を沸とうアセト
ニトリル（４c.c.）に溶解し、次に沸とうエタノー
ル（14c.c.）を加える。溶液を２℃で２時間冷却さ
せた後、生成する結晶を取し、氷冷エタノール
（５c.c.）で洗い、次に減圧（0.2mmHg）下に乾燥
させる。かくして、156℃で溶融する７−（５−ク
ロルピリド−２−イル）−６−（４−メチルピペラ
ジン−１−イル）カルボニルオキシ−８−オキソ
−３・４・７・８−テトラヒドロ−２Ｈ・６Ｈ−
ジチエピノ〔１・４〕〔２・３−Ｃ〕ピロール
（0.7ｇ）を得る。 ７−（５−クロルピリド−２−イル）−８−オキ
ソ−６−フエノキシカルボニルオキシ−３・４・
７・８−テトラヒドロ−２Ｈ・６Ｈ−ジチエピノ
〔１・４〕〔２・３−Ｃ〕ピロールは７−（５−ク
ロルピリド−２−イル）−６−ヒドロキシ−８−
オキソ−３・４・７・８−テトラヒドロ−２Ｈ・
６Ｈ−ジチエピノ〔１・４〕〔２・３−Ｃ〕ピロ
ール（2.10ｇ）に無水ピリジン（25c.c.）中−10℃
ないし20℃の温度でフエニルクロルホーメート
（3.14ｇ）を作用させることにより製造できる。
アセトニトリル（50c.c.）から再結晶させた後に、
173℃で溶融する７−（５−クロルピリド−２−イ
ル）−８−オキソ−６−フエノキシカルボニルオ
キシカルボニルオキシ−３・４・７・８−テトラ
ヒドロ−２Ｈ・６Ｈ−ジチエピノ〔１・４〕
〔２・３−Ｃ〕ピロール（1.73ｇ）を得る。 本発明はその範囲内に、活性成分として一般式
の化合物または適時にその非毒性酸付加塩の少
なくとも１つを調剤担体または被覆剤とともに含
有する医薬組成物を包含する。本発明は特に経
口、非経口、経直腸または経皮投与用に作られた
製剤を包含する。 経口投与用の固形組成物は錠剤、丸剤、粉末お
よび顆粒を包含する。このような固形組成物で
は、活性化合物をシヨ糖、乳糖または澱粉のごと
き少なくとも１つの不活性稀釈剤と混合する。こ
の組成物はまた通常実施されているように、不活
性稀釈剤以外に、たとえばステアリン酸マグネシ
ウムのごとき潤滑剤を含有しうる。経口投与用の
液状組成物は当技術で慣用の不活性稀釈剤、たと
えば水またはパラフインを含有する医薬として許
容されうる乳剤、溶液、懸濁液、シロツプおよび
エレキシル剤を包含する。このような組成物は不
活性稀釈剤以外にまた湿潤剤、乳化剤および懸濁
化剤のごとき助剤、甘味剤、風味剤および芳香剤
を含有しうる。経口投与用の本発明による組成物
はまた稀釈剤または賦形剤と共にまたはこれらを
含有することなく活性物質を含有するゼラチンの
ごとき吸収性物質のカプセルを包含する。 本発明による非経口投与用製剤は殺菌した水性
または非水性溶液、懸濁液または乳剤を包含す
る。非水性溶剤または媒質の例にはプロピレング
リコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油
のごとき植物油およびオレイン酸エチルのごとき
注射しうる有機エステルがある。これらの組成物
はまた保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤のご
とき助剤も含有しうる。これらは、たとえばバク
テリア固定フイルターを通しての過により、殺
菌剤を組成物中に混合させることにより、照射に
より、または加熱により殺菌しうる。これらはま
た使用の直前に殺菌水またはその他の或る種の殺
菌した注射しうる媒質中に溶解させうる殺菌固形
組成物の形でも製造しうる。 経直腸投与用組成物は活性物質に加えて、カカ
オ脂または適当なワツクス基剤のごとき賦形剤を
含有する座剤である。 本発明の組成物中の活性成分のパーセントは変
化させうるが、適当な薬用量が得られるような割
合を構成すべきことが必要である。この薬用量は
所望の治療効果、投薬経路、および処置の持続期
間による。本発明の組成物は特にそのトランキラ
イザー性作用、その抗けいれん作用およびその催
眠を生じさせる作用の故に、人間の治療に有用で
ある。人間の治療に際して、成人に経口投与する
場合に組成物は活性成分を10mgないし500mg／日
の投与量を一般に付与するべきである。一般に、
医者は処置される患者の年令および体重ならびに
その他の固有の因子を考慮して、考えられる適当
な薬用量を決めるであろう。 次の例は本発明による医薬組成物を例示するも
のである。 例 19 活性化合物25mgを含有し且つ次の組成を有する
錠剤を慣用の方法に従い製造する： ７−（７−クロル−１・８−ナフチリジン−２−
イル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）
カルボニルオキシ−８−オキソ−３・４・７・８
−テトラヒドロ−２Ｈ・６Ｈ−ジチエピノ〔１・
４〕〔２・３−Ｃ〕ピロール 0.025ｇ デンプン 0.090ｇ 沈降シリカ 0.030ｇ ステアリン酸マグネシウム 0.005ｇ
〔１・４〕〔２・３−Ｃ〕ピロール誘導体、それら
の製造方法およびこれらの化合物を含有する医薬
組成物に関するものである。 本発明による新規なジチエピノ〔１・４〕
〔２・３−Ｃ〕ピロール誘導体は一般式： 〔式中Ａはフエニル、ピリド−２−イル、キノー
ル−２−イルまたは１・８−ナフチリジン−２−
イル基を表わし、而してこれらの各基はハロゲン
原子（好ましくは塩素）、１ないし４個の炭素原
子を有するアルキル基（好ましくはメチル）、１
ないし４個の炭素原子を有するアルコキシ基（好
ましくはメトキシ）またはニトロ基により任意に
置換されていてもよく、そしてＲは１ないし４個
の炭素原子を有するアルキル基（好ましくはメチ
ル）、２ないし４個の炭素原子を有するアルケニ
ル基（好ましくはアリル）または１ないし４個の
炭素原子を有するアルカノイル基（たとえばプロ
ピオニルまたはブチリル）を表わす〕で示される
化合物および適時にその酸付加塩である。 本発明の特徴に従い、新規な一般式の化合物
は一般式： （式中Ｒは前記定義のとおりである）の１−クロ
ルカルボニルピペラジンを一般式： （式中Ａは前記定義のとおりである）のジチエピ
ノ〔１・４〕〔２・３−Ｃ〕ピロール誘導体と反
応させることにより製造する。 この反応は一般式の化合物を場合によりその
場で生成されたアルカリ金属塩の形の一般式の
化合物とジメチルホルムアミドまたはテトラヒド
ロフランのごとき無水有機溶媒中60℃以下の温度
で反応させるとにより実施できる。 場合により酸化加塩（好ましくは塩酸塩）の形
の一般式の化合物を一般式の化合物と反応さ
せることもでき、この反応はピリジン中で実施で
き、そして式の反応剤の酸化加塩を使用する場
合には、任意に一般式の化合物をその塩から遊
離させるトリエチルアミンのごとき第３アミンの
存在下に行なう。 一般式のジチエピノ〔１・４〕〔２・３−
Ｃ〕ピロール誘導体は一般式： （式中Ａは前記定義のとおりである）のイミドの
部分的還元により得ることができる。この還元は
一般に有機または水性−有機溶媒、たとえばジオ
キサン−テトラヒドロフラン或はジオキサン−メ
タノール或はまたジオキサン−水域はまたメタノ
ール−水或はまたエタノール−水混合物の中でア
ルカリ金属ホウ素水素化物を用いて行なう。 一般式のイミドは一般式： H2N−Ａ （式中Ａは前記定義のとおりである）のアミンを
６・７−ジヒドロ−５Ｈ−１・４−ジチエピン−
２・３−ジカルボン酸の無水物と反応させること
により得ることができる。この反応は酢酸、ジメ
チルホルムアミド、アセトニトリルまたはジフエ
ニルエーテルのごとき有機溶媒或はこのような溶
媒の混合物中でジシクロヘキシルカルボジイミド
または３−（３−ジエチルアミノプロピル）−１−
イソプロピルカルボジイミドのごときカルボジイ
ミドの存在または非存在下に反応剤を加熱するこ
とにより一般に行なう。 ６・７−ジヒドロ−５Ｈ−１・４−ジチエピン
−２・３−ジカルボン酸の無水物は６・７−ジヒ
ドロ−５Ｈ−１・４−ジチエピン−２・３−ジカ
ルボニトリルを酸媒質中で加水分解することによ
り製造できる。一般に、この反応は100゜ないし
125℃の温度で約20N硫酸中で行なうことが好ま
しい。 ６・７−ジヒドロ−５Ｈ−１・４−ジチエピン
−２・３−ジカルボニトリルは２・３−ジメルカ
プトマレオニトリルのジナトリウム塩に対する
１・３−ジブロモプロパンの作用により得ること
ができる。この反応は一般に１・２−ジメトキシ
エタンまたはジメチルホルムアミドのごとき不活
性有機溶媒中で20℃ないし反応混合物の沸点の温
度で行なう。 ２・３−ジメルカプトマレオニトリルのジナト
リウム塩はエイチ・アール・シユワイザー（H.
R.Schweizer）によりヘルブ．キミ．アクタ．
（Helv.Chim.Acta.）、52、2228（1969）に記載さ
れた方法に従い製造できる。 Ｒがアルカノイル基を表わす一般式のピペラ
ジン誘導体は一般式： （式中R1は１ないし４個の炭素原子を有する対応
するアルカノイル基を表わす）のピペラジン誘導
体に約−５℃の温度でホスゲンのトルエン溶液を
作用させることにより得ることができる。 一般式のピペラジン誘導体は、たとえばピペ
ラジンに対して一般式： R2−COOH （式中R2は水素原子または１ないし３個の炭素原
子を有するアルキル基を表わす）の酸或はこのよ
うな酸のハロゲン化物、エステル、無水物、混合
無水物、アミドまたはアジドのごとき誘導体を作
用させるごときアミンの製造に関してそれ自体公
知の方法を使用することによりピペラジンから得
ることができる。一般式のピペラジン誘導体は
同時的に形成される２置換ピペラジンから物理的
または化学的方法を適用して分離できる。 本発明のもう１つの特徴に従い、一般式の化
合物は一般式： （式中Ｒは前記定義のとおりである）のピペラジ
ンを一般式： （式中Ａは前記定義のとおりであり、そしてArは
１ないし４個の炭素原子を有するアルキル基によ
り、まはたニトロ基により任意に置換されていて
もよいフエニル基を表わす）の混合カルボネート
と反応させることよりなる方法により製造する。
この反応は一般にアセトニトリルのごとき無水有
機溶媒中で０゜ないし50℃の温度で実施する。 一般式の混合カルボネートは一般式： Cl−CO−Ｏ−Ar （式中Arは前記定義のとおりである）のクロルホ
ーメートを一般式のジチエピノ〔１・４〕
〔２・３−Ｃ〕ピロール誘導体と反応させること
により得ることができる。この反応は一般にピリ
ジンのごとき塩基性有機溶媒中またはテトラヒド
ロフランのごとき有機溶媒中でアルカリ性縮合剤
の存在下に行なう。 本発明のさらにもう１つの特徴に従い、Ｒがア
ルカノイル基を表わす一般式の化合物を一般式
の酸またはこの酸のハロゲン化物（好ましくは
塩化物）、無水物、混合無水物、アミド或はアジ
ドのごとき反応性誘導体を一般式： （式中Ａは前記定義のとおりである）の化合物と
反応させることにより製造する。 一般式の酸を使用する場合には、この反応を
一般にアセトニトリル、塩化メチレン、ジメチル
ホルムアミドまたは酢酸エチルのごとき不活性有
機溶媒中でジシクロヘキシルカルボジイミドまた
はＮ・Ｎ−カルボニル−ジイミダゾールのごとき
縮合剤の存在下に20゜ないし60℃の温度で行な
う。 一般式の酸のハロゲン化物（好ましくは塩化
物）を使用する場合には、この反応を塩化メチレ
ンのごとき有機溶媒中でたとえばピリジンまたは
トリエチルアミンのごとき酸受容体の存在下に０
゜ないし30℃の温度で実施する。 一般式の酸の無水物または混合無水物を使用
する場合には、この反応を一般に反応剤を30゜な
いし100℃の温度で加熱することにより行なう。 一般式の酸のアミドを使用する場合には、こ
の反応を一般に100℃以上の温度で任意に芳香族
炭化水素のごとき有機溶媒中で好ましくはヨウ素
の存在下に加熱することにより実施する。 一般式の酸のアジドを使用する場合には、こ
の反応を一般にジオキサンのごとき有機溶媒中で
酸化マグネシウムの存在下に25゜ないし60℃の温
度で実施する。 一般式XIの化合物は一般式のジチエピノ
〔１・４〕〔２・３−Ｃ〕ピロール誘導体に対する
１−クロルカルボニルピペラジンの作用或は一般
式の混合カーボネートに対するピペラジンの作
用により得ることができる。 一般式XIの化合物はまた本発明のもう１つの特
徴に従い、一般式： （式中Ａは前記定義のとおりである）の化合物か
ら、三フツ化酢酸で好ましくは０゜ないし−10℃
の温度で処理することにより得ることもできる。 一般式XIIの化合物は一般式のジチエピノ
〔１・４〕〔２・３−Ｃ〕ピロール誘導体に対する
４−クロルカルボニル−１−第３ブトキシカルボ
ニルピペラジンの作用により得ることができる。
この反応は一般に塩化メチレンのごとき有機溶媒
中で、たとえばピリジンまたはトリエチルアミン
のごとき酸受容体の存在下に０゜ないし30℃の温
度で実施する。 ４−クロルカルボニル−１−第３ブトキシカル
ボニルピペラジンは約−５℃の温度で１−第３ブ
トキシカルボニルピペラジンに対するトルエン溶
液中でのホスゲンの作用により得ることができ
る。 １−第３ブトキシカルボニルピペラジンは第３
ブチルアジドホーメートに対するピペラジン塩酸
塩の作用により得ることができる。 前記方法により得られた一般式のジチエピノ
〔１・４〕〔２・３−Ｃ〕ピロール誘導体は結晶化
またはクロマトグラフイのごとき物理的方法、或
は塩の形成、この塩の結晶化およびこれらのアル
カリ性媒質中における分解のごとき化学的方法に
より精製できる。前記化学的方法の実施に際して
は塩の陰イオンの性質は重要でなく、由一の要件
は塩が明確に定義されるべきものであり且つ容易
に結晶化しうることである。 一般式の化合物、特にＲがアルキル基または
アルケニル基を表わすものはそれ自体公知の方法
により酸化加塩に変換しうる。 酸付加塩はこれらの新規化合物に適当な溶媒中
で酸を作用させることにより得ることができる。
有機溶媒としては、アルコール、ケトン、エーテ
ルまたは塩素化炭化水素を使用しうる。形成され
た塩が沈澱する場合には、必要に応じて溶液を濃
縮した後に、過または傾斜により単離する。 本明細書で使用した「それ自体公知の方法」な
る用語は従来使用されていた方法または化学文献
に記載の方法を意味する。 本発明によるジチエピノ〔１・４〕〔２・３−
Ｃ〕ピロール誘導体および適時にそれらの酸付加
塩は価値ある薬理学的性質を有する。これらは特
に、トランキライザー、抗けいれん剤、脱けん縮
剤（decontracturants）および催眠を起させる薬
剤（agent to product hypnosis）として活性で
ある。動物（マウス）において、これらの化合物
は特に次の試験で経口投与による１ないし100
mg／動物体重Kgの投薬量でこれらの活性を表わす
ことを証明した。 (i) テデスキイ等（Tedeschi et al.）の技術
〔ジエイ・フアーマコル．（J.Pharmacol.）、
125、28（1959）に類似の方法に従う電気的攻
撃。 (ii) イベレツトおよびリチヤーズ（Everett and
Richards）の技術〔ジエイ．フアーマコル．
81、402（1944）〕と類似の技術に従うペンタテ
トラゾール−誘発けいれん。 (iii) スインヤード等（Swinyard et al.）の技術
〔ジエイ．フアーマコル．106、319（1952）〕に
従う最高以上の電気シヨツク。 (iv) エフ．バルザギ等（F.Barzaghi et.al.）の技
術〔アイズナイミツテル−ホルシユング
（Arzneimittal−Forshung）、23、693
（1973）、および (v) コールボワジエール（Courvoisier）の技術
〔コングレス デス メデイシンス アリエニ
ステ エヌーロロジステ（Congrｅ´ｓ des Ｍ
ｅ´decins Aliｅ´nistes et Neurologistes）、ツ
ール（Tours）、1959年６月８〜13日〕および
ジヤロー（Julou）のブレチン デ ラ ソシ
エテ デ フアーマシエ デ リール
（Bulletin de la Scoiｅ´ｔｅ´ de Pharmacie
de Lille）、第２号1967年１月、７頁〕に従う
運動活動性（locomotar activity）。 さらに、本発明の化合物は低毒性を示す、その
LD50はマウスに経口投与した場合に900mg／動物
体重Kgより一般に大きい。 本発明による好ましいジチエピノ〔１・４〕
〔２・３−Ｃ〕ピロール誘導体はＡがハロゲン
（好ましくは塩素）原子によりまたは１ないし４
個の炭素原子を有するアルコキシ基（好ましくは
メトキシ）により任意に置換されたピリド−２−
イルまたは１・８−ナフチリジン−２−イルを表
わし且つＲが１ないし４個の炭素原子を有するア
ルキル基（好ましくはメチル）または２ないし４
個の炭素原子を有するアルケニル基（好ましくは
アリル）を表わす一般式の化合物である。特に
重要なものは下記の例２、10、11および15の生成
物として得られた一般式のジチエピノ〔１・
４〕〔２・３−Ｃ〕ピロール誘導体である。 治療用途には、一般式のジチエピノ〔１・
４〕〔２・３−Ｃ〕ピロール誘導体をそのまゝま
たは非毒性の酸付加塩、すなわちその塩の治療薬
用量で動物器管に対し比較的無害であつて、塩基
に固有の有益な生理学的性質が陰イオンに帰因す
る副作用によつて無効にされないような陰イオン
を含有する塩（たとえば、塩酸塩、硫酸塩、安息
香酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩、酒石酸
塩、テオフイリン−酢酸塩、サルチン酸塩、フエ
ノールフタレイン酸塩およびメチレン−ビス−β
−ヒドロキシナフトン酸塩）の形で使用できる。 次の非−限定的例は本発明を説明するものであ
る。 例 １ 無水塩化メチレン（300c.c.）中の６−ヒドロキ
シ−７−（４−ニトロフエニル）−８−オキソ−
３・４・７・８−テトラヒドロ−２Ｈ・６Ｈ−ジ
チエピノ〔１・４〕〔２・３−Ｃ〕ピロール（9.7
ｇ）と１−クロルカルボニル−４−メチルピペラ
ジン塩酸塩（54.0ｇ）との懸濁液に10℃でトリエ
チルアミン（48c.c.）、次いで無水ピリジン（120
c.c.）を加える。反応混合物を50℃で15時間加熱す
る。冷却後、混合物を塩化メチレン（250c.c.）の
添加により稀釈する。有機相をＮ水酸化ナトリウ
ム溶液（250c.c.）で洗い、次に蒸留水（全量1.5
）で６回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾
燥させ、蒸発乾燥させる。残留物を沸とうエタノ
ール（100c.c.）中に溶解し、次にフマール酸
（17.0ｇ）の沸とうエタノール（250c.c.）溶液を加
える。２℃で15時間冷却させた後、生成する結晶
を取し、氷冷エタノール（全量40c.c.）で２回、
次にジエチルエーテル（全量60c.c.）で３回洗浄
し、空気乾燥させる。得られた生成物をＮ水酸化
ナトリウム溶液（250c.c.）および塩化メチレン
（100c.c.）で処理する；水相性を再び塩化メチレン
（全量100c.c.）で２回抽出する。集めた有機相を蒸
留水（全量300c.c.）で３回洗い、無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させ、次に蒸発乾燥させる。残留物
を沸とうアセトニトリル（30c.c.）に溶解し、この
溶液にジイソプロピルエーテル（20c.c.）を加え
る。２℃で２時間冷却させた後、現われた結晶を
取し、エタノール（全量20c.c.）で２回、次にジ
イソプロピルエーテル（全量30c.c.）で３回洗い、
減圧（0.2mmHg）下に乾燥させる。かくして、６
−（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニ
ルオキシ−７−（４−ニトロフエニル）−８−オキ
ソ−３・４・７・８−テトラヒドロ−２Ｈ・６Ｈ
−ジチエピノ〔１・４〕〔２・３−Ｃ〕ピロール
（9.8ｇ）、融点149℃、を得る。 原料物質として使用した６−ヒドロキシ−７−
（４−ニトロフエニル）−８−オキソ−３・４・
７・８−テトラヒドロ−２Ｈ・６Ｈ−ジチエピノ
〔１・４〕〔２・３−Ｃ〕ピロールは次の方法で製
造できる： エイチ・アール・シユワイザー（H.R.
Schweizer）、ヘルブ・キミ・アクタ（Helv.
Chim.Acta.）52、2228（1969）による２・３−
ジメルカプトマレオニトリルのジナトリウム塩の
製造。 １・２−ジメトキシエタン中の２・３−ジメル
カプトマレオニトリルのジナトリウム塩（112.0
ｇ）に１・３−ジブロモプロパン（121.2ｇ）を
55〜60℃で、次に還流下に作用させることによる
６・７−ジヒドロ−５Ｈ−１・４−ジチエピン−
２・３−ジカルボニトリル（48.8ｇ）、融点106℃
の製造。 ６・７−ジヒドロ−５Ｈ−１・４−ジチエピン
−２・３−ジカルボニトリル（45.5ｇ）を120〜
125℃で硫酸により加水分解することによる６・
７−ジヒドロ−５Ｈ−１・４−ジチエピン−２・
３−ジカルボン酸無水物（35.1ｇ）、融点126℃の
製造。 ６・７−ジヒドロ−５Ｈ−１・４−ジチエピン
−２・３−ジカルボン酸無水物（12.1ｇ）に対し
４−ニトロアニリン（8.3ｇ）および３−（３−ジ
エチルアミノプロピル）−１−イソプロピルカル
ボジイミド（11.9ｇ）をアセトニトリル中還流温
度で作用させることによる６・８−ジオキソ−７
−（４−ニトロフエニル）−３・４・７・８−テト
ラヒドロ−２Ｈ・６Ｈ−ジチエピノ〔１・４〕
〔２・３−Ｃ〕ピロール（15.4ｇ）、融点232℃、
の製造。 ６・８−ジオキソ−７−（４−ニトロフエニ
ル）−３・４・７・８−テトラヒドロ−２Ｈ・６
Ｈ−ジチエピノ〔１・４〕〔２・３−Ｃ〕ピロー
ル（16.1ｇ）にナトリウムホウ素水素化物（1.4
ｇ）をテトラヒドロフランとメタノールとの混合
物（５：１容量比）中−20℃ないし＋20℃で作用
させるたとによる６−ヒドロキシ−７−（４−ニ
トロフエニル）−８−オキソ−３・４・７・８−
テトラヒドロ−２Ｈ・６Ｈ−ジチエピノ〔１・
４〕〔２・３−Ｃ〕ピロール（12.1ｇ）、融点200
℃、の製造。 例 ２ ７−（５−クロルピリド−２−イル）−６−ヒド
ロキシ−８−オキソ−３・４・７・８−テトラヒ
ドロ−２Ｈ・６Ｈ−ジチエピノ〔１・４〕〔２・
３−Ｃ〕ピロール（12.6ｇ）および１−クロルカ
ルボニル−４−メチルピペラジン塩酸塩（48.0
ｇ）の無水塩化メチレン中懸濁液に10℃でトリエ
チルアミン（46c.c.）を加え、次に20℃で無水ピリ
ジン（200c.c.）を加える。反応混合物を６時間50
℃に加熱する。冷却後、混合物を塩化メチレン
（500c.c.）の添加により稀釈する。有機相を蒸留水
（全量３）で６回洗い、無水硫酸マグネシウム
上で乾燥させ、次に蒸発させる。残留物を沸とう
エタノール（200c.c.）中に溶解する。15時間２℃
で冷却させた後、生成する結晶を取し、氷冷エ
タノール（全量75c.c.）で３回、およびジエチルエ
ーテル（全量75c.c.）で３回洗い、減圧（20mm
Hg）下に乾燥させる。得られた生成物（12.5
ｇ；融点154℃）をエタノール（140c.c.）とアセト
ニトリル（40c.c.）との沸とう混合物中に溶解する
溶液を過し、４時間２℃で冷却させた後、現わ
れた結晶を し、氷冷エタノール（全量60c.c.）
で２回およびジエチルエーテル（15c.c.）で洗浄
し、減圧（0.2mmHg）下に乾燥させる。かくし
て、156℃で溶融する７−（５−クロルピリド−２
−イル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イ
ル）カルボニルオキシ−８−オキソ−３・４・
７・８−テトラヒドロ−２Ｈ・６Ｈ−ジチエピノ
〔１・４〕〔２・３−Ｃ〕ピロール（8.6ｇ）を得
る。 原料物質として使用した７−（５−クロルピリ
ド−２−イル）−６−ヒドロキシ−８−オキソ−
３・４・７・８−テトラヒドロ−２Ｈ・６Ｈ−ジ
チエピノ〔１・４〕〔２・３−Ｃ〕ピロールは次
の方法で製造できる： ６・７−ジヒドロ−５Ｈ−１・４−ジチエピン
−２・３−ジカルボン酸無水物（20.2ｇ）に対し
２−アミノ−５−クロルピリジン（12.8ｇ）をジ
フエニルエーテル中160℃で無水酢酸（0.5c.c.）の
存在下に作用させることによる７−（５−クロル
ピリド−２−イル）−６・８−ジオキソ−３・
４・７・８−テトラヒドロ−２Ｈ・６Ｈ−ジチエ
ピノ〔１・４〕〔２・３−Ｃ〕ピロール（27.4
ｇ）、融点234℃、の製造。 ７−（５−クロルピリド−２−イル）−６・８−
ジオキソ−３・４・７・８−テトラヒドロ−２
Ｈ・６Ｈ−ジチエピノ〔１・４〕〔２・３−Ｃ〕
ピロール（17.2ｇ）にナトリウムホウ素水素化物
（2.1ｇ）をメタノールとテトラヒドロフランとの
混合物（１：５容量比）中で−20゜ないし＋２℃
で作用させることによる７−（５−クロルピリド
−２−イル）−６−ヒドロキシ−８−オキソ−
３・４・７・８−テトラヒドロ−２Ｈ・６Ｈ−ジ
チエピノ〔１・４〕〔２・３−Ｃ〕ピロール
（10.5ｇ）、融点168℃、の製造。 例 ３ 原料として、７−（５−クロルピリド−２−イ
ル）−６−ヒドロキシ−８−オキソ−３・４・
７・８−テトラヒドロ−２Ｈ・６Ｈ−ジチエピノ
〔１・４〕〔２・３−Ｃ〕ピロール（7.9ｇ）およ
び１−クロルカルボニル−４−エチルピペラジン
塩酸塩（48.0ｇ）を塩化メチレン（250c.c.）と無
水ピリジン（100c.c.）との混合物中でトリエチル
アミン（40c.c.）の存在下に使用する以外は例２の
方法に従い、アセトニトリル（15c.c.）から再結晶
させた後に130℃で溶融する７−（５−クロルピリ
ド−２−イル）−６−（４−エチルピペラジン−１
−イル）カルボニルオキシ−８−オキソ−３・
４・７・８−テトラヒドロ−２Ｈ・６Ｈ−ジチエ
ピノ〔１・４〕〔２・３−Ｃ〕ピロール（4.7ｇ）
を得る。 １−クロルカルボニル−４−エチルピペラジン
塩酸塩は１−エチルピペラジン（74.6ｇ）および
ホスゲン（129.0ｇ）からジエチルエーテル（500
c.c.）中０℃で製造できる。この反応は約270℃で
分解する１−クロルカルボニル−４−エチルピペ
ラジン塩酸塩（115.7ｇ）を与える。 例 ４ 原料として、７−（５−クロルピリド−２−イ
ル）−６−ヒドロキシ−８−オキソ−３・４・
７・８−テトラヒドロ−２Ｈ・６Ｈ−ジチエピノ
〔１・４〕〔２・３−Ｃ〕ピロール（7.9ｇ）およ
び４−アリル−１−クロルカルボニルピペラジン
塩酸塩（51.5ｇ）を塩化メチレン（250c.c.）と無
水ピリジン（100c.c.）との混合物中でトリエチル
アミン（40c.c.）の存在下に使用する以外は例２の
方法に従い、アセトニトリル（15c.c.）とジイソプ
ロピルエーテル（50c.c.）との混合物から再結晶さ
せた後に、139℃で溶融する６−（４−アリルピペ
ラジン−１−イル）−カルボニルオキシ−７−（５
−クロルピリド−２−イル）−８−オキソ−３・
４・７・８−テトラヒドロ−２Ｈ・６Ｈ−ジチエ
ピノ〔１・４〕〔２・３−Ｃ〕ピロール（5.8ｇ）
を得る。 ４−アリル−１−クロルカルボニルピペラジン
塩酸塩は１−アリルピペラジン（63.0ｇ）および
ホスゲン（99.0ｇ）からジエチルエーテル（400
c.c.）中０℃で製造できる。この反応は約200℃で
分解する４−アリル−１−クロルカルボニルピペ
ラジン塩酸塩（86.1ｇ）を生成する。 例 ５ ６−ヒドロキシ−７−（５−メチルピリド−２
−イル）−８−オキソ−３・４・７・８−テトラ
ヒドロ−２Ｈ・６Ｈ−ジチエピノ〔１・４〕
〔２・３−Ｃ〕ピロール（10.3ｇ）および１−ク
ロルカルボニル−４−メチルピペラジン塩酸塩
（63.0ｇ）の無水塩化メチレン（350c.c.）中懸濁液
にトリエチルアミン（56c.c.）および無水ピリジン
（140c.c.）を10℃で順次加える。反応混合物を50℃
で15時間加熱する。冷却後、混合物を塩化メチレ
ン（250c.c.）の添加により稀釈する。有機相を2N
水酸化ナトリウム溶液（250c.c.）で１回、および
蒸留水（全量1.5）で６回洗い、無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させ、次に蒸発乾燥させる。残
留物を沸とうエタノール（75c.c.）中に溶解し、ジ
イソプロピルエーテル（75c.c.）を加える。15時間
２℃で冷却させた後、生成する結晶を取し、氷
冷エタノール（全量10c.c.）で２回、およびジイソ
プロピルエーテル（全量30c.c.）で３回洗浄し、次
に減圧（20mmHg）下に乾燥させる。得られた生
成物（8.0ｇ；融点144℃）を沸とうエタノール
（60c.c.）に溶解し、次にジイソプロピルエーテル
（30c.c.）および脱色炭（0.5ｇ）を加える。沸とう
溶液を過し、４時間２℃で冷却させた後、現わ
れた結晶を取し、氷冷エタノール（全量６c.c.）
で２回、およびジイソプロピルルエーテル（全量
60c.c.）で３回洗い、減圧（mmHg）下に乾燥させ
る。かくして、145℃で溶解する６−（４−メチル
ピペラジン−１−イル）−カルボニルオキ−７−
（５−メチルピリド−２−イル）−８−オキソ−
３・４・７・８−テトラヒドロ−２Ｈ・６Ｈ−ジ
チエピノ〔１・４〕〔２・３−Ｃ〕ピロール（6.0
ｇ）を得る。 原料物質として使用した６−ヒドロキシ−７−
（５−メチルピリド−２−イル）−８−オキソ−
３・４・７・８−テトラヒドロ−２Ｈ・６Ｈ−ジ
チエピノ〔１・４〕〔２・３−Ｃ〕ピロールは次
の方法で製造できる： ６・７−ジヒドロ−１・４−ジチエピン−２・
３−ジカルボン酸無水物（14.1ｇ）に２−アミノ
−５−メチルピリジン（7.6ｇ）をジフエニルエ
ーテル中200℃で酢酸（0.5c.c.）の存在下に作用さ
せることによる６・８−ジオキソ−７−（５−メ
チルピリド−２−イル）−３・４・７・８−テト
ラヒドロ−２Ｈ・６Ｈ−ジチエピノ〔１・４〕
〔２・３−Ｃ〕ピロール（19.4ｇ）、融点270℃の
製造。 ６・８−ジオキソ−７−（５−メチルピリド−
２−イル）−３・４・７・８−テトラヒドロ−２
Ｈ・６Ｈ−ジチエピノ〔１・４〕〔２・３−Ｃ〕
ピロール（19.4ｇ）にテトラヒドロフランとメタ
ノールとの混合物（５：１容量比）中−20℃ない
し＋２℃でナトリウムホウ素水素化物（5.1ｇ）
を作用させることによる６−ヒドロキシ−７−
（５−メチルピリド−２−イル）−８−オキソ−
３・４・７・８−テトラヒドロ−２Ｈ・６Ｈ−ジ
チエピノ〔１・４〕〔２・３−Ｃ〕ピロール
（12.5ｇ）、融点128℃の製造。 例 ６ ６−ヒドロキシ−７−（５−ニトロピリド−２
−イル）−８−オキソ−３・４・７・８−テトラ
ヒドロ−２Ｈ・６Ｈ−ジチエピノ〔１・４〕
〔２・３−Ｃ〕ピロール（14.1ｇ）および１−ク
ロルカルボニル−４−メチルピペラジン塩酸塩
（78.0ｇ）の無水塩化メチレン（430c.c.）懸濁液に
10℃でトリエチルアミン（69.5c.c.）および無水ピ
リジン（174c.c.）を順次加える。反応混合物を45
℃で15時間加熱する。冷却後、混合物を蒸留水
（500c.c.）および10N水酸化ナトリウム溶液（100
c.c.）で処理する。水性相を塩化メチレン（全量
900c.c.）で３回抽出する。集めた塩化メチレン抽
出液を蒸留水（全量１）で４回洗い、無水硫酸
マグネシウム上で乾燥させ、次に蒸発乾燥させ
る。残留物をアセトニトリル（150c.c.）で処理す
る。２℃で２時間冷却させた後、不溶性の結晶を
取し、氷冷アセトニトリル（全量30c.c.）で３
回、およびジイソプロピルエーテル（全量20c.c.）
で２回洗い、次に減圧（20mmHg）下に乾燥させ
る。得られた生成物（15.9ｇ；融点180℃）を沸
とうアセトニトリル（480c.c.）に溶解する。２℃
で２時間冷却させた後、生成する結晶を取し、
氷冷アセトニトリル（全量40c.c.）で２回洗浄し、
次に減圧（0.2mmHg）下に乾燥させる。かくして
182℃で溶解する６−（４−メチルピペラジン−１
−イル）カルボニル−７−（５−ニトロピリド−
２−イル）−８−オキソ−３・４・７・８−テト
ラヒドロ−２Ｈ・６Ｈ−ジチエピノ〔１・４〕
〔２・３−Ｃ〕ピロール（10.4ｇ）を生成する。 原料物質として使用した６−ヒドロキシ−７−
（５−ニトロピリド−２−イル）−８−オキソ−
３・４・７・８−テトラヒドロ−２Ｈ・６Ｈ−ジ
チエピノ〔１・４〕〔２・３−Ｃ〕ピロールは次
の方法で製造できる： ６・７−ジヒドロ−１・４−ジチエピン−２・
３−ジカルボン酸無水物（15.1ｇ）にジフエニル
エーテル中200℃で酢酸（0.5c.c.）の存在下に２−
アミノ−５−ニトロ−ピリジン（10.5ｇ）を作用
させることによる６・８−ジオキソ−７−（５−
ニトロピリド−２−イル）−３・４・７・８−テ
トラヒドロ−２Ｈ・６Ｈ−ジチエピノ〔１・４〕
〔２・３−Ｃ〕ピロール（18.9ｇ）、融点230℃、
の製造。 ６・８−ジオキソ−７−（５−ニトロピリド−
２−イル）−３・４・７・８−テトラヒドロ−２
Ｈ・６Ｈ−ジチエピノ〔１・４〕〔２・３−Ｃ〕
ピロール（19.4ｇ）にテトラヒドロフランとメタ
ノールとの混合物（５：１容量比）中−20℃ない
し−２℃でナトリウムホウ素水素化物（1.7ｇ）
を作用させることによる６−ヒドロキシ−７−
（５−ニトロピリド−２−イル）−８−オキソ−
３・４・７・８−テトラヒドロ−２Ｈ・６Ｈ−ジ
チエピノ〔１・４〕〔２・３−Ｃ〕ピロール
（15.9ｇ）、融点200℃の製造。 例 ７ ７−（７−クロルキノール−２−イル）−６−ヒ
ドロキシ−８−オキソ−３・４・７・８−テトラ
ヒドロ−２Ｈ・６Ｈ−ジチエピノ〔１・４〕
〔２・３−Ｃ〕ピロール（13.3ｇ）および１−ク
ロルカルボニル−４−メチルピペラジン塩酸塩
（44.0ｇ）の無水塩化メチレン（320c.c.）懸濁液に
10℃でトリエチルアミン（43c.c.）を加え、次に20
℃で無水ピリジン（185c.c.）を加える。反応混合
物を50℃で６時間加熱する。冷却後、混合物を塩
化メチレン（500c.c.）の添加により稀釈する。有
機相を蒸留水（全量3.5）で７回洗い、無水硫
酸マグネシウム上で乾燥させ、次に蒸発させる。
残留物を沸とうエタノール（180c.c.）に溶解す
る。２℃で１時間冷却させた後、不溶性の結晶を
取し、エタノール（全量20c.c.）で２回およびジ
エチルエーテル（全量20c.c.）で２回洗浄し、減圧
（20mmHg）下に乾燥させる。得られた生成物
（13.6ｇ；融点223℃）をジメチルホルムアミド
（245c.c.）に100℃で溶解させる。熱い溶液を過
した後、液に沸とうアセトニトリル（100c.c.）
を加え、次に混合物を18時間２℃で冷却させ、生
成する結晶を取し、アセトニトリル（全量100
c.c.）で２回洗い、次に減圧（0.2mmHg）下に乾燥
させる。かくして223〜224℃で溶融する７−（７
−クロルキノール−２−イル）−６−（４−メチル
ピペラジン−１−イル）−カルボニルオキシ−８
−オキソ−３・４・７・８−テトラヒドロ−２
Ｈ・６Ｈ−ジチエピノ〔１・４〕〔２・３−Ｃ〕
ピロール（11.9ｇ）を得る。 原料物質として使用した７−（７−クロルキノ
ール−２−イル）−６−ヒドロキシ−８−オキソ
−３・４・７・８−テトラヒドロ−２Ｈ・６Ｈ−
ジチエピノ〔１・４〕〔２・３−Ｃ〕ピロールは
次の方法で製造できる： ６・７−ジヒドロ−５Ｈ−１・４−ジチエピン
−２・３−ジカルボン酸無水物（20.2ｇ）にジフ
エニルエーテル中150〜170℃で無水酢酸（0.5
c.c.）の存在下に２−アミノ−７−クロルキノリン
（17.9ｇ）を作させることによる７−（７−クロル
キノール−２−イル）−６・８−ジオキソ−３・
４・７・８−テトラヒドロ−２Ｈ・６Ｈ−ジチエ
ピノ〔１・４〕〔２・３−Ｃ〕ピロール（33.1
ｇ）、融点250℃、の製造。 ７−（７−クロロキノール−２−イル）−６・８
−ジオキソ−３・４・７・８−テトラヒドロ−２
Ｈ・６Ｈ−ジチエピノ〔１・４〕〔２・３−Ｃ〕
ピロール（18.2ｇ）にメタノールとテトラヒドロ
プランとの混合物（１：５容量比）中−20℃ない
し＋２℃でナトリウムホウ素水素化物（1.9ｇ）
を作用させることによる７−（７−クロルキノー
ル−２−イル）−６−ヒドロキシ−８−オキソ−
３・４・７・８−テトラヒドロ−２Ｈ・６Ｈ−ジ
チエピノ〔１・４〕〔２・３−Ｃ〕ピロール（9.1
ｇ）、融点192℃の製造。 例 ８ ６−ヒドロキシ−７−（１・８−ナフチリジン
−２−イル）−８−オキソ−３・４・７・８−テ
トラヒドロ−２Ｈ・６Ｈ−ジチエピノ〔１・４〕
〔２・３−Ｃ〕ピロール（3.9ｇ）および１−クロ
ルカルボニル−４−メチルピペラジン塩酸塩
（21.0ｇ）の無水塩化メチレン（150c.c.）懸濁液に
10℃でトリエチルアミン（18.2c.c.）および無水ピ
リジン（65c.c.）を順次加える。反応混合物を50℃
で７時間加熱する。冷却後、混合物を塩化メチレ
ン（300c.c.）で稀釈する。有機相を蒸留水（全量
360c.c.）で３回洗い、脱色性木炭（１ｇ）で処理
し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次に蒸
発させる。得られた残留物（7.2ｇ）をエタノー
ル（80c.c.）で処理する。１時間２℃で冷却させた
後、不溶性の結晶を取し、氷冷エタノール（全
量20c.c.）で２回およびジエチルエーテル（全量20
c.c.）で２回洗浄し、減圧（20mmHg）下に乾燥さ
せる。塩酸塩の形で得られた生成物（4.4ｇ；融
点225〜240℃）をジメチルホルムアミド（40c.c.）
に約110℃で溶解させる。２℃で１時間冷却させ
た後、生成する結晶を取し、氷冷ジメチルホル
ムアミド（５c.c.）で、次にジエチルエーテル（全
量10c.c.）で２回洗浄し、次に減圧（0.2mmHg）下
に乾燥させる。かくして255℃で分解を伴ない溶
融する６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−
カルボニルオキシ−７−（１・８−ナフチリジン
−２−イル）−８−オキソ−３・４・７・８−テ
トラヒドロ−２Ｈ・６Ｈ−ジチエピノ〔１・４〕
〔２・３−Ｃ〕ピロール塩酸塩（2.6ｇ）を得る。 原料物質として使用した６−ヒドロキシ−７−
（１・８−ナフチリジン−２−イル）−８−オキソ
−３・４・７・８−テトラヒドロ−２Ｈ・６Ｈ−
ジチエピノ〔１・４〕〔２・３−Ｃ〕ピロールは
次の方法で製造できる： ６・７−ジヒドロ−５Ｈ−１・４−ジエチピン
−２・３−ジカルボン酸無水物（8.35ｇ）にアセ
トニトリル中還流温度で２−アミノ−１・８−ナ
フチリジン（6.0ｇ）および３−（３−ジエチルア
ミノプロピル）−１−イソプロピル−カルボジイ
ミド（8.1ｇ）を作用させることによる６・８−
ジオキソ−７−（１・８−ナフチリジン−２−イ
ル）−３・４・７・８−テトラヒドロ−２Ｈ・６
Ｈ−ジチエピノ〔１・４〕〔２・３−Ｃ〕ピロー
ル（9.1ｇ）、融点252℃の製造。 ６・８−ジオキソ−７−（１・８−ナフチリジ
ン−２−イル）−３・４・７・８−テトラヒドロ
−２Ｈ・６Ｈ−ジチエピノ〔１・４〕〔２・３−
Ｃ〕ピロール（7.1ｇ）にメタノールとテトラヒ
ドロフランとの混合物（１：５容量比）中−20℃
ないし＋２℃でナトリウムホウ素水素化物（0.65
ｇ）を作用させることによる６−ヒドロキシ−７
−（１・８−ナフチリジン−２−イル）−８−オキ
ソ−３・４・７・８−テトラヒドロ−２Ｈ・６Ｈ
−ジチエピノ〔１・４〕〔２・３−Ｃ〕ピロール
（3.9ｇ）、融点224℃の製造。 例 ９ ６−ヒドロキシ−７−（７−メチル−１・８−
ナフチリジン−２−イル）−８−オキソ−３・
４・７・８−テトラヒドロ−２Ｈ・６Ｈ−ジチエ
ピノ〔１・４〕〔２・３−Ｃ〕ピロール（15.6
ｇ）および１−クロルカルボニル−４−メチルピ
ペラジン塩酸塩（80.0ｇ）の無水塩化メチレン
（450c.c.）懸濁液に10℃でトリエチルアミン（70
c.c.）および無水ピリジン（270c.c.）を順次加え
る。反応混合物を７時間50℃で加熱する。冷却
後、混合物を塩化メチレン（500c.c.）で稀釈す
る。有機相を2N水酸化ナトリウム溶液（500c.c.）
で洗い、次に蒸留水（全量３）で６回洗浄し、
脱色性木炭（２ｇ）で処理し、無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させ、次に蒸発させる。残留物を沸
とうエタノール（350c.c.）に溶解させる。18時間
２℃で冷却させた後、生成する結晶を取し、ジ
イソプロピルエーテル（全量350c.c.）で７回洗
い、次に減圧（20mmHg）下に乾燥させる。得ら
れた生成物（6.9ｇ；融点215℃）をイソプロパノ
ール（170c.c.）と沸とうエタノール（130c.c.）との
混合物に溶解させる。18時間２℃で冷却させた
後、現われた結晶を取し、ジイソプロピルエー
テル（全量120c.c.）で３回洗い、次に減圧（0.2mm
Hg）下に乾燥させる。かくして230℃で溶融する
７−（７−メチル−１・８−ナフチリジン−２−
イル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）
カルボニルオキシ−８−オキソ−３・４・７・８
−テトラヒドロ−２Ｈ・６Ｈ−ジチエピノ〔１・
４〕〔２・３−Ｃ〕ピロール（3.4ｇ）を得る。 原料物質として使用した６−ヒドロキシ−７−
（７−メチル−１・８−ナフチリジン−２−イ
ル）−８−オキソ−３・４・７・８−テトラヒド
ロ−２Ｈ・６Ｈ−ジチエピノ〔１・４〕〔２・３
−Ｃ〕ピロールは次の方法で製造できる： ６・７−ジヒドロ−５Ｈ−１・４−ジチエピン
−２・３−ジカルボン酸無水物（20.2ｇ）にアセ
トニトリル中還流温度で２−アミノ−７−メチル
−１・８−ナフチリジン（15.9ｇ）および３−
（３−ジエチルアミノプロピル）−１−イソプロピ
ル−カルボイミド（19.8ｇ）を作用させることに
よる６・８−ジオキソ−７−（７−メチル−１・
８−ナフチリジン−２−イル）−３・４・７・８
−テトラヒドロ−２Ｈ・６Ｈ−ジチエピノ〔１・
４〕〔２・３−Ｃ〕ピロール（28.0ｇ）、融点256
℃の製造。 ６・８−ジオキソ−７−（７−メチル−１・８
−ナフチリジン−２−イル）−３・４・７・８−
テトラヒドロ−２Ｈ・６Ｈ−ジチエピノ〔１・
４〕〔２・３−Ｃ〕ピロール（10.2ｇ）にメタノ
ールとテトラヒドロフランとの混合物（１：５容
量比）中−20℃ないし＋２℃でナトリウムホウ素
水素化物（0.90ｇ）を作用させることによる６−
ヒドロキシ−７−（７−メチル−１・８−ナフチ
リジン−２−イル）−８−オキソ−３・４・７・
８−テトラヒドロ−２Ｈ・６Ｈ−ジチエピノ
〔１・４〕〔２・３−Ｃ〕ピロール（7.7ｇ）、融点
260℃の製造。 例 10 ６−ヒドロキシ−７−（７−メトキシ−１・８
−ナフチリジン−２−イル）−８−オキソ−３・
４・７・８−テトラヒドロ−２Ｈ・６Ｈ−ジチエ
ピノ〔１・４〕〔２・３−Ｃ〕ピロール（1.9ｇ）
と１−クロロカルボニル−４−メチルピペラジン
塩酸塩（9.4ｇ）との無水塩化メチレン（80c.c.）
懸濁液にトリエチルアミン（8.1c.c.）および無水
ピリジン（34c.c.）を順次加える。反応混合物を９
時間50℃で加熱する。冷却後、反応混合物を塩化
メチレン（180c.c.）およびＮ水酸化ナトリウム溶
液（80c.c.）で処理する。有機相を蒸留水（成量
150c.c.）で３回洗い、無水硫酸マグネシウム上で
乾燥させ、次に蒸発させる。残留物（4.7ｇ）を
沸とうエタノール（40c.c.）に溶解する。２時間２
℃で冷却させた後、生成する結晶を取し、氷冷
エタノール（８c.c.）およびジエチルエーテル（10
c.c.）で洗浄し、次に減圧（20mmHg）下に乾燥さ
せる。得られた生成物（1.9ｇ；融点204〜206
℃）を沸とうエタノール（34c.c.）に溶解させる。
２時間２℃で冷却させた後、現われた結晶を取
し、氷冷エタノール（全量10c.c.）で２回およびジ
エチルエーテル（10c.c.）で洗浄し、減圧（0.2mm
Hg）下に乾燥させる。かくして215℃で溶解する
７−（７−メトキシ−１・８−ナフチリジン−２
−イル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イ
ル）カルボニルオキシ−８−オキソ−３・４・
７・８−テトラヒドロ−２Ｈ・６Ｈ−ジチエピノ
〔１・４〕〔２・３−Ｃ〕ピロール（1.6ｇ）を得
る。 原料物質として使用した６−ヒドロキシ−７−
（７−メトキシ−１・８−ナフチリジン−２−イ
ル）−８−オキソ−３・４・７・８−テトラヒド
ロ−２Ｈ・６Ｈ−ジチエピノ〔１・４〕〔２・３
−Ｃ〕ピロールは次の方法で製造できる： ６・７−ジヒドロ−５Ｈ−１・４−ジエチピン
−２・３−ジカルボン酸無水物（9.2ｇ）にアセ
トニトリル中還流温度で２−アミノ−７−メトキ
シ−１・８−ナフチリジン（8.0ｇ）および３−
（３−ジエチルアミノプロピル）−１−イソプロピ
ル−カルボジイミド（9.0ｇ）に作用させること
による６・８−ジオキソ−７−（７−メトキシ−
１・８−ナフチリジン−２−イル）−３・４・
７・８−テトラヒドロ−２Ｈ・６Ｈ−ジチエピノ
〔１・４〕〔２・３−Ｃ〕ピロール（11.1ｇ）、融
点248℃の製造。 ６・８−ジオキソ−７−（７−メトキシ−１・
８−ナフチリジン−２−イル）−３・４・７・８
−テトラヒドロ−２Ｈ・６Ｈ−ジチエピノ〔１・
４〕〔２・３−Ｃ〕ピロール（1.5ｇ）にメタノー
ルとテトラヒドロフランとの混合物（１：５容量
比）中で−20℃ないし＋２℃でナトリウムホウ素
水素化物（0.12ｇ）を作用させることによる６−
ヒドロキシ−７−（７−メトキシ−１・８−ナフ
チリジン−２−イル）−８−オキソ−３・４・
７・８−テトラヒドロ−２Ｈ・６Ｈ−ジチエピノ
〔１・４〕〔２・３−Ｃ〕ピロール（1.0ｇ）、融点
142℃の製造。 例 11 ７−（７−クロル−１・８−ナフチリジン−２
−イル）−６−ヒドロキシ−８−オキソ−３・
４・７・８−テトラヒドロ−２Ｈ・６Ｈ−ジチエ
ピノ〔１・４〕〔２・３−Ｃ〕ピロール（3.2ｇ）
および１−クロルカルボニル−４−メチルピペラ
ジン塩酸塩（10.6ｇ）の無水塩化メチレン（50
c.c.）懸濁液にトリエチルアミン（10.1c.c.）を10℃
で加え、次に無水ピリジン（50c.c.）を20℃で加え
る。反応混合物を６時間50℃で加熱する。冷却
後、混合物を塩化メチレン（250c.c.）の添加によ
り稀釈する。有機相を蒸留水（全量1.5）で６
回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、
次に蒸発させる。得られた固体をエタノール
（100c.c.）で洗い、減圧（20mmHg）下に乾燥させ
る。得られた生成物（1.9ｇ；融点280℃）を100
℃でジメチルホルムアミド（85c.c.）に溶解させ
る。この熱い溶液を過した後、液に沸とうア
セトニトリル（140c.c.）を加え、次に混合物を３
時間２℃で冷却させ、生成する結晶を取し、ア
セトニトリル（全量45c.c.）で３回洗い、減圧
（0.2mmHg）下に乾燥させる。かくして283℃で溶
融する７−（７−クロル−１・８−ナフチリジン
−２−イル）−６−（４−メチルピペラジン−１−
イル）カルボニルオキシ−８−オキソ−３・４・
７・８−テトラヒドロ−２Ｈ・６Ｈ−ジチエピノ
〔１・４〕〔２・３−Ｃ〕ピロール（1.5ｇ）を得
る。 原料物質として使用した７−（７−クロル−
１・８−ナフチリジン−２−イル）−６−ヒドロ
キシ−８−オキソ−３・４・７・８−テトラヒド
ロ−２Ｈ・６Ｈ−ジチエピノ〔１・４〕〔２・３
−Ｃ〕ピロールは次の方法で製造できる： ６・７−ジヒドロ−５Ｈ−１・４−ジチエピン
−２・３−ジカルボン酸無水物（9.45ｇ）にアセ
トニトリル中還流温度で２−アミノ−７−クロル
−１・８−ナフチリジン（8.4ｇ）および３−（３
−ジエチルアミノプロピル）−１−イソプロピル
−カルボジイミド（9.25ｇ）を作用させることに
よる７−（７−クロル−１・８−ナフチリジン−
２−イル）−６・８−ジオキソ−３・４・７・８
−テトラヒドロ−２Ｈ・６Ｈ−ジチエピノ〔１・
４〕〔２・３−Ｃ〕ピロール（11.2ｇ）、融点288
℃の製造。 ７−（７−クロル−１・８−ナフチリジン−２
−イル）−６・８−ジオキソ−３・４・７・８−
テトラヒドロ−２Ｈ・６Ｈ−ジチエピノ〔１・
４〕〔２・３−Ｃ〕ピロール（4.6ｇ）にメタノー
ルとテトラヒドロフランとの混合物（１：５容量
比）中−20℃ないし＋２℃でナトリウムホウ素水
素化物（0.33ｇ）を作用させることによる７−
（７−クロル−１・８−ナフチリジン−２−イ
ル）−６−ヒドロキシ−８−オキソ−３・４・
７・８−テトラヒドロ−２Ｈ・６Ｈ−ジチエピノ
〔１・４〕〔２・３−Ｃ〕ピロール（1.8ｇ）、融点
242℃の製造。 例 12 ７−（７−クロル−１・８−ナフチリジン−２
−イル）−６−ヒドロキシ−８−オキソ−３・
４・７・８−テトラヒドロ−２Ｈ・６Ｈ−ジチエ
ピノ〔１・４〕〔２・３−Ｃ〕ピロール（7.3ｇ）
および１−クロルカルボニル−４−エチルピペラ
ジン塩酸塩（38.4ｇ）を無水塩化メチレン（250
c.c.）と無水ピリジン（80c.c.）中でトリエチルアミ
ン（32c.c.）の存在下に使用して出発する以外は例
11の方法に従い、アセトニトリル（210c.c.）から
再結晶させた後に、254℃で溶融する７−（７−ク
ロル−１・８−ナフチリジン−２−イル）−６−
（４−エチルピペラジン−１−イル）カルボニル
オキシ−８−オキソ−３・４・７・８−テトラヒ
ドロ−２Ｈ・６Ｈ−ジチエピノ〔１・４〕〔２・
３−Ｃ〕ピロール（7.4ｇ）を得る。 例 13 ７−（７−クロル−１・８−ナフチリジン−２
−イル）−６−ヒドロキシ−８−オキソ−３・
４・７・８−テトラヒドロ−２Ｈ・６Ｈ−ジチエ
ピノ〔１・４〕〔２・３−Ｃ〕ピロール（9.1ｇ）
および１−クロルカルボニル−４−プロピルピペ
ラジン塩酸塩（52.0ｇ）を無水塩化メチレン
（250c.c.）と無水ピリジン（100c.c.）との混合物中
でトリエチルアミン（40c.c.）の存在下に使用して
出発する以外は例11の方法に従い、アセトニトリ
ル（210c.c.）から再結晶させた後に、225℃で溶融
する７−（７−クロル−１・８−ナフチリジン−
２−イル）−８−オキソ−６−（４−プロピルピペ
ラジン−１−イル）カルボニルオキシ−３・４・
７・８−テトラヒドロ−２Ｈ・６Ｈ−ジチエピノ
〔１・４〕〔２・３−Ｃ〕ピロール誘導体（7.9
ｇ）を得る。 １−クロルカルボニル−４−プロピルピペラジ
ン塩酸塩はジエチルエーテル（550c.c.）中０℃で
１−プロピルピペラジン（64.0ｇ）およびホスゲ
ン（99.0ｇ）から製造できる。かくして約270℃
で分解する１−クロルカルボニル−４−プロピル
ピペラジン塩酸塩（102.2ｇ）を得る。 例 14 ７−（７−クロル−１・８−ナフチリジン−２
−イル）−６−ヒドロキシ−８−オキソ−３・
４・７・８−テトラヒドロ−２Ｈ・６Ｈ−ジチエ
ピノ〔１・４〕〔２・３−Ｃ〕ピロール（7.3ｇ）
および１−クロルカルボニル−４−イソプロピル
ピペラジン塩酸塩（41.6ｇ）を無水塩化メチレン
（250c.c.）と無水ピリジン（80c.c.）との混合物中で
トリエチルアミン（32c.c.）の存在下に使用して出
発する以外は例11の方法に従い、ジメチルホルム
アミド（15c.c.）とアセトニトリル（120c.c.）との
混合物から再結晶させた後、248℃で溶融する７
−（７−クロル−１・８−ナフチリジン−２−イ
ル）−６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イ
ル）カルボニルオキシ−８−オキソ−３・４・
７・８−テトラヒドロ−２Ｈ・６Ｈ−ジチエピノ
〔１・４〕〔２・３−Ｃ〕ピロール（3.8ｇ）を得
る。 １−クロルカルボニル−４−イソプロピルペピ
ラジン塩酸塩はジエチルエーテル（400c.c.）中０
℃で１−イソプロピルピペラジン（64.0ｇ）およ
びホスゲン（99.0ｇ）から製造できる。かくして
約270℃で分解する１−クロルカルボニル−４−
イソプロピルピペラジン塩酸塩（91.4ｇ）を得
る。 例 15 無水塩化メチレン（300c.c.）と無水ピリジン
（120c.c.）との混合物中でトリエチルアミン（48
c.c.）の存在下に７−（７−クロル−１・８−ナフ
チリジン−２−イル）−６−ヒドロキシ−８−オ
キソ−３・４・７・８−テトラヒドロ−２Ｈ・６
Ｈ−ジチエピノ〔１・４〕〔２・３−Ｃ〕ピロー
ル（11.0ｇ）および４−アリル−１−クロルカル
ボニルピペラジン塩酸塩（61.8ｇ）を用いて出発
する以外は例11の方法に従い、アセトニトリル
（440c.c.）から再結晶させた後に226℃で溶融する
６−（４−アリルピペラジン−１−イル）カルボ
ニルオキシ−７−（７−クロル−１・８−ナフチ
リジン−２−イル）−８−オキソ−３・４・７・
８−テトラヒドロ−２Ｈ・６Ｈ−ジチエピノ
〔１・４〕〔２・３−Ｃ〕ピロール（9.1ｇ）を得
る。 例 16 ７−（７−クロル−１・８−ナフチリジン−２
−イル）−８−オキソ−６−（ピペラジン−１−イ
ル）カルボニルオキシ−３・４・７・８−テトラ
ヒドロ−２Ｈ・６Ｈ−ジチエピノ〔１・４〕
〔２・３−Ｃ〕ピロール（3.0ｇ）およびジシクロ
ヘキシルカルボジイミド（2.1ｇ）の無水塩化メ
チレン（60c.c.）懸濁液に20℃で酪酸（0.90c.c.）を
加える。反応混合物を20℃で２時間撹拌する。形
成されたジシクロヘキシル尿素を第１に反応混合
物（1.55ｇ）の過により、第２に塩化メチレン
の蒸発後に得られた残留物の沸とうエタノール
（50c.c.）による抽出により除去する。得られた生
成物（3.1ｇ；融点203℃、次いで230℃）を沸と
うアセトニトリル（230c.c.）に溶解させる。沸と
うしている溶液を過した後、生成する結晶を
取し、氷冷アセトニトリル（全量20c.c.）で２回洗
い、次に減圧（0.2mmHg）下に乾燥させる。かく
して210℃で、次に230℃で溶融する６−（４−ブ
チリルピペラジン−１−イル）カルボニルオキシ
−７−（７−クロル−１・８−ナフチリジン−２
−イル）−８−オキソ−３・４・７・８−テトラ
ヒドロ−２Ｈ・６Ｈ−ジチエピノ〔１・４〕
〔２・３−Ｃ〕ピロール（2.6ｇ）を得る。 原料物質として使用した７−（７−クロル−
１・８−ナフチリジン−２−イル）−８−オキソ
−６−（ピペラジン−１−イル）カルボニルオキ
シ−３・４・７・８−テトラヒドロ−２Ｈ・６Ｈ
−ジチエピノ〔１・４〕〔２・３−Ｃ〕ピロール
は６−（４−第３ブトキシカルボニルピペラジン
−１−イル）カルボニルオキシ−７−（７−クロ
ル−１・８−ナフチリジン−２−イル）−８−オ
キソ−３・４・７・８−テトラヒドロ−２Ｈ・６
Ｈ−ジチエピノ〔１・４〕〔２・３−Ｃ〕ピロー
ル（11.7ｇ）に対し−10℃で無水三フツ化酢酸
（50c.c.）を作用させることにより製造する。かく
して295℃で溶融する７−（７−クロル−１・８−
ナフチリジン−２−イル）−８−オキソ−６−（ピ
ペラジン−１−イル）カルボニルオキシ−３・
４・７・８−テトラヒドロ−２Ｈ・６Ｈ−ジチエ
ピノ〔１・４〕〔２・３−Ｃ〕ピロール（4.8ｇ）
を得る。 ６−（４−第３ブトキシカルボニルピペラジン
−１−イル）カルボニルオキシ−７−（７−クロ
ル−１・８−ナフチリジン−２−イル）−８−オ
キソ−３・４・７・８−テトラヒドロ−２Ｈ・６
Ｈ−ジチエピノ〔１・４〕〔２・３−Ｃ〕ピロー
ルは次の方法で製造できる： ７−（７−クロル−１・８−ナフチリジン−２
−イル）−６−ヒドロキシ−８−オキソ−３・
４・７・８−テトラヒドロ−２Ｈ・６Ｈ−ジチエ
ピノ〔１・４〕〔２・３−Ｃ〕ピロール（9.1ｇ）
の塩化メチレン（50c.c.）懸濁液にトリエチルアミ
ン（3.5c.c.）および無水ピリジン（50c.c.）を順次
加え、次に10℃で４−クロルカルボニル−１−第
３ブトキシカルボニルピペラジン（12.4ｇ）の塩
化メチレン（50c.c.）溶液を加える。反応混合物を
20℃で２時間撹拌し、次に塩化メチレン（150
c.c.）で稀釈する。有機相を蒸留水（全量250c.c.）
で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せ、次に蒸発させる。得られた残留物をエタノー
ル（250c.c.）とジメチルホルムアミド（60c.c.）と
の混合物中で再結晶させた後、221℃で溶融する
６−（４−第３ブトキシカルボニルピペラジン−
１−イル）カルボニルオキシ−７−（７−クロル
−１・８−ナフチリジン−２−イル）−８−オキ
ソ−３・４・７・８−テトラヒドロ−２Ｈ・６Ｈ
−ジチエピノ〔１・４〕〔２・３−Ｃ〕ピロール
（6.1ｇ）を得る。 ４−クロルカルボニル−１−第３ブトキシカル
ボニルピペラジンは次の方法で製造できる： ピペラジン−塩酸塩（310.0ｇ）に対し水とジ
オキサンとの混合物（１：２容量比）中45℃で第
３ブトキシカルボニルアジド（259.0ｇ）を作用
させることによる１−第３ブトキシカルボニルピ
ペラジン（91.0ｇ）、融点60℃の製造。 １−第３ブトキシカルボニルピペラジン（40.8
ｇ）に対しトルエン中−５℃でホスゲン（11.0
ｇ）を作用させることによる４−クロルカルボニ
ル−１−第３ブトキシカルボニルピペラジン
（24.8ｇ）、融点99℃の製造。 例 17 ７−（７−クロル−１・８−ナフチリジン−２
−イル）−８−オキソ−６−（ピペラジン−１−イ
ル）カルボニルオキシ−３・４・７・８−テトラ
ヒドロ−２Ｈ・６Ｈ−ジチエピノ〔１・４〕
〔２・３−Ｃ〕ピロール（7.1ｇ）、ジシクロヘキ
シルカルボジイミド（4.75ｇ）およびプロパノン
酸（1.75c.c.）を無水塩化メチレン（150c.c.）で使
用して出発する以外は例16の方法に従い、アセト
ニトリル（100c.c.）とジメチルホルムアミド（20
c.c.）との混合物からの再結晶後に、246℃で溶融
する７−（７−クロル−１・８−ナフチリジン−
２−イル）−８−オキソ−６−（４−プロピオニル
ピペラジン−１−イル）カルボニルオキシ−３・
４・７・８−テトラヒドロ−２Ｈ・６Ｈ−ジチエ
ピノ〔１・４〕〔２・３−Ｃ〕ピロール（5.3ｇ）
を得る。 例 18 ７−（５−クロルピリド−２−イル）−８−オキ
ソ−６−フエノキシ−カルボニルオキソ−３・
４・７・８−テトラヒドロ−２Ｈ・６Ｈ−ジチエ
ピノ〔１・４〕〔２・３−Ｃ〕ピロール（1.6ｇ）
のアセトニトリル（20c.c.）懸濁液に１−メチルピ
ペラジン（1.1ｇ）を加える。得られた懸濁液を
約20℃で20時間撹拌する。アセトニトリルを減圧
（20mmHg）下に蒸発させる。結晶残留物（2.4
ｇ；融点約150℃）を塩化メチレン（40c.c.）に溶
解させる。塩化メチレン溶液をＮ水酸化ナトリウ
ム溶液（40c.c.）で洗い、次に0.1Nメタンスルホ
ン酸水性溶液（全量200c.c.）で２回抽出する。集
めた酸水性抽出液を約10Nの水酸化ナトリウム溶
液の添加によりアルカリ性にする。分離した油を
塩化メチレン（全量80c.c.）で２回抽出する。有機
溶液を蒸留水（全量100c.c.）で２回洗い、無水硫
酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させる。得ら
れた生成物（1.6ｇ；融点153℃）を沸とうアセト
ニトリル（４c.c.）に溶解し、次に沸とうエタノー
ル（14c.c.）を加える。溶液を２℃で２時間冷却さ
せた後、生成する結晶を取し、氷冷エタノール
（５c.c.）で洗い、次に減圧（0.2mmHg）下に乾燥
させる。かくして、156℃で溶融する７−（５−ク
ロルピリド−２−イル）−６−（４−メチルピペラ
ジン−１−イル）カルボニルオキシ−８−オキソ
−３・４・７・８−テトラヒドロ−２Ｈ・６Ｈ−
ジチエピノ〔１・４〕〔２・３−Ｃ〕ピロール
（0.7ｇ）を得る。 ７−（５−クロルピリド−２−イル）−８−オキ
ソ−６−フエノキシカルボニルオキシ−３・４・
７・８−テトラヒドロ−２Ｈ・６Ｈ−ジチエピノ
〔１・４〕〔２・３−Ｃ〕ピロールは７−（５−ク
ロルピリド−２−イル）−６−ヒドロキシ−８−
オキソ−３・４・７・８−テトラヒドロ−２Ｈ・
６Ｈ−ジチエピノ〔１・４〕〔２・３−Ｃ〕ピロ
ール（2.10ｇ）に無水ピリジン（25c.c.）中−10℃
ないし20℃の温度でフエニルクロルホーメート
（3.14ｇ）を作用させることにより製造できる。
アセトニトリル（50c.c.）から再結晶させた後に、
173℃で溶融する７−（５−クロルピリド−２−イ
ル）−８−オキソ−６−フエノキシカルボニルオ
キシカルボニルオキシ−３・４・７・８−テトラ
ヒドロ−２Ｈ・６Ｈ−ジチエピノ〔１・４〕
〔２・３−Ｃ〕ピロール（1.73ｇ）を得る。 本発明はその範囲内に、活性成分として一般式
の化合物または適時にその非毒性酸付加塩の少
なくとも１つを調剤担体または被覆剤とともに含
有する医薬組成物を包含する。本発明は特に経
口、非経口、経直腸または経皮投与用に作られた
製剤を包含する。 経口投与用の固形組成物は錠剤、丸剤、粉末お
よび顆粒を包含する。このような固形組成物で
は、活性化合物をシヨ糖、乳糖または澱粉のごと
き少なくとも１つの不活性稀釈剤と混合する。こ
の組成物はまた通常実施されているように、不活
性稀釈剤以外に、たとえばステアリン酸マグネシ
ウムのごとき潤滑剤を含有しうる。経口投与用の
液状組成物は当技術で慣用の不活性稀釈剤、たと
えば水またはパラフインを含有する医薬として許
容されうる乳剤、溶液、懸濁液、シロツプおよび
エレキシル剤を包含する。このような組成物は不
活性稀釈剤以外にまた湿潤剤、乳化剤および懸濁
化剤のごとき助剤、甘味剤、風味剤および芳香剤
を含有しうる。経口投与用の本発明による組成物
はまた稀釈剤または賦形剤と共にまたはこれらを
含有することなく活性物質を含有するゼラチンの
ごとき吸収性物質のカプセルを包含する。 本発明による非経口投与用製剤は殺菌した水性
または非水性溶液、懸濁液または乳剤を包含す
る。非水性溶剤または媒質の例にはプロピレング
リコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油
のごとき植物油およびオレイン酸エチルのごとき
注射しうる有機エステルがある。これらの組成物
はまた保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤のご
とき助剤も含有しうる。これらは、たとえばバク
テリア固定フイルターを通しての過により、殺
菌剤を組成物中に混合させることにより、照射に
より、または加熱により殺菌しうる。これらはま
た使用の直前に殺菌水またはその他の或る種の殺
菌した注射しうる媒質中に溶解させうる殺菌固形
組成物の形でも製造しうる。 経直腸投与用組成物は活性物質に加えて、カカ
オ脂または適当なワツクス基剤のごとき賦形剤を
含有する座剤である。 本発明の組成物中の活性成分のパーセントは変
化させうるが、適当な薬用量が得られるような割
合を構成すべきことが必要である。この薬用量は
所望の治療効果、投薬経路、および処置の持続期
間による。本発明の組成物は特にそのトランキラ
イザー性作用、その抗けいれん作用およびその催
眠を生じさせる作用の故に、人間の治療に有用で
ある。人間の治療に際して、成人に経口投与する
場合に組成物は活性成分を10mgないし500mg／日
の投与量を一般に付与するべきである。一般に、
医者は処置される患者の年令および体重ならびに
その他の固有の因子を考慮して、考えられる適当
な薬用量を決めるであろう。 次の例は本発明による医薬組成物を例示するも
のである。 例 19 活性化合物25mgを含有し且つ次の組成を有する
錠剤を慣用の方法に従い製造する： ７−（７−クロル−１・８−ナフチリジン−２−
イル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）
カルボニルオキシ−８−オキソ−３・４・７・８
−テトラヒドロ−２Ｈ・６Ｈ−ジチエピノ〔１・
４〕〔２・３−Ｃ〕ピロール 0.025ｇ デンプン 0.090ｇ 沈降シリカ 0.030ｇ ステアリン酸マグネシウム 0.005ｇ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中Ａはフエニル、ピリド−２−イル、キノー
ル−２−イルまたは１・８−ナフチリジン−２−
イル基を表わし、而してこれらの各基は場合によ
りハロゲン原子、１〜４個の炭素原子を有するア
ルキル基、１〜４個の炭素原子を有するアルコキ
シ基またはニトロ基で置換されていてもよく、そ
してＲは１〜４個の炭素原子を有するアルキル
基、２〜４個の炭素原子を有するアルケニル基ま
たは１〜４個の炭素原子を有するアルカノイル基
を表わす）で示されるジチエピノ〔１・４〕
〔２・３−ｃ〕ピロール誘導体およびその酸付加
塩。 ２ Ｒが１〜４個の炭素原子を有するアルキル基
または３または４個の炭素原子を有するアルケニ
ル基を表わす特許請求の範囲第１項に記載の化合
物。 ３ Ａがハロゲン原子によりまたは１〜４個の炭
素原子を有するアルコキシ基により場合により置
換されていてもよいピリド−２−イルまたは１・
８−ナフチリジン−２−イル基を表わし、そして
Ｒが１〜４個の炭素原子を有するアルキル基また
は２〜４個の炭素原子を有するアルケニル基を表
わす特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ４ ハロゲン原子が塩素であり、アルコキシ基が
メトキシであり、アルキル基がメチルであり、そ
してアルケニル基がアリルである特許請求の範囲
第１項〜第３項のいずれか一つに記載の化合物。 ５ ７−（５−クロルピリド−２−イル）−６−
（４−メチル−ピペラジン−１−イル）カルボニ
ルオキシ−８−オキソ−３・４・７・８−テトラ
ヒドロ−2H・6H−ジチエピノ〔１・４〕〔２・
３−Ｃ〕ピロールまたはその酸付加塩である特許
請求の範囲第１項の化合物。 ６ ７−（５−クロルピリド−２−イル）−６−
（４−エチル−ピペラジン−１−イル）カルボニ
ルオキシ−８−オキソ−３・４・７・８−テトラ
ヒドロ−2H・6H−ジチエピノ〔１・４〕〔２・
３−Ｃ〕ピロールまたはその酸付加塩である特許
請求の範囲第１項の化合物。 ７ ６−（４−アリルピペラジン−１−イル）カ
ルボニルオキシ−７−（５−クロルピリド−２−
イル）−８−オキソ−３・４・７・８−テトラヒ
ドロ−2H・6H−ジチエピノ〔１・４〕（２・３
−Ｃ〕ピロールまたはその酸付加塩である特許請
求の範囲第１項の化合物。 ８ ６−（４−メチルピペラジン−１−イル）カ
ルボニルオキシ−７−（１・８−ナフチリジン−
２−イル）−８−オキソ−３・４・７・８−テト
ラヒドロ−2H・6H−ジチエピノ〔１・４〕
〔２・３−Ｃ〕ピロールまたはその酸付加塩であ
る特許請求の範囲第１項の化合物。 ９ ７−（７−メトキシ−１・８−ナフチリジン
−２−イル）−６−（４−メチルピペラジン−１−
イル）カルボニルオキシ−８−オキソ−３・４・
７・８−テトラヒドロ−2H・6H−ジチエピノ
〔１・４〕〔２・３−Ｃ〕ピロールまたはその酸付
加塩である特許請求の範囲第１項の化合物。 １０ ７−（７−クロル−１・８−ナフチリジン
−２−イル）−６−（４−メチルピペラジン−１−
イル）カルボニルオキシ−８−オキソ−３・４・
７・８−テトラヒドロ−2H・6H−ジチエピノ
〔１・４〕〔２・３−Ｃ〕ピロールまたはその酸付
加塩である特許請求の範囲第１項の化合物。 １１ ７−（７−クロル−１・８−ナフチリジン
−２−イル）−６−（４−エチルピペラジン−１−
イル）カルボニルオキシ−８−オキソ−３・４・
７・８−テトラヒドロ−2H・6H−ジチエピノ
〔１・４〕〔２・３−Ｃ〕ピロールまたはその酸付
加塩である特許請求の範囲第１項の化合物。 １２ ７−（７−クロル−１・８−ナフチリジン
−２−イル）−８−オキソ−６−（４−プロピルピ
ペラジン−１−イル）カルボニルオキシ−３・
４・７・８−テトラヒドロ−2H・6H−ジチエピ
ノ〔１・４〕〔２・３−Ｃ〕ピロールまたはその
酸付加塩である特許請求の範囲第１項の化合物。 １３ ７−（７−クロル−１・８−ナフチリジン
−２−イル）−６−（４−イソプロピルピペラジン
−１−イル）カルボニルオキシ−８−オキソ−
３・４・７・８−テトラヒドロ−2H・6H−ジチ
エピノ〔１・４〕〔２・３−Ｃ〕ピロールまたは
その酸付加塩である特許請求の範囲第１項の化合
物。 １４ ６−（４−アリルピペラジン−１−イル）
カルボニルオキシ−７−（７−クロル−１・８−
ナフチリジン−２−イル）−８−オキソ−３・
４・７・８−テトラヒドロ−2H・6H−ジチエピ
ノ〔１・４〕〔２・３−Ｃ〕ピロールまたはその
酸付加塩である特許請求の範囲第１項の化合物。 １５ ６−（４−メチルピペラジン−１−イル）
カルボニルオキシ−７−（４−ニトロフエニル）−
８−オキソ−３・４・７・８−テトラヒドロ−
2H・6H−ジチエピノ〔１・４〕〔２・３−Ｃ〕
ピロールまたはその酸付加塩である特許請求の範
囲第１項の化合物。 １６ ６−（４−メチルピペラジン−１−イル）
カルボニルオキシ−７−（５−メチルピリド−２
−イル）−８−オキソ−３・４・７・８−テトラ
ヒドロ−2H・6H−ジチエピノ〔１・４〕〔２・
３−Ｃ〕ピロールまたはその酸付加塩である特許
請求の範囲第１項の化合物。 １７ ６−（４−メチルピペラジン−１−イル）
カルボニルオキシ−７−（５−ニトロピリド−２
−イル）−８−オキソ−３・４・７・８−テトラ
ヒドロ−2H・6H−ジチエピノ〔１・４〕〔２・
３−Ｃ〕ピロールまたはその酸付加塩である特許
請求の範囲第１項の化合物。 １８ ７−（７−クロルキノール−２−イル）−６
−（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニ
ルオキシ−８−オキソ−３・４・７・８−テトラ
ヒドロ−2H・6H−ジチエピノ〔１・４〕〔２・
３−Ｃ〕ピロールまたはその酸付加塩である特許
請求の範囲第１項の化合物。 １９ ７−（７−メチル−１・８−ナフチリジン
−２−イル）−６−（４−メチルピペラジン−１−
イル）カルボニルオキシ−８−オキシ−３・４・
７・８−テトラヒドロ−2H・6H−ジチエピノ
〔１・４〕〔２・３−Ｃ〕ピロールまたはその酸付
加塩である特許請求の範囲第１項の化合物。 ２０ ７−（７−クロル−１・８−ナフチリジン
−２−イル）−８−オキソ−６−（ピペラジン−１
−イル）カルボニルオキシ−３・４・７・８−テ
トラヒドロ−2H・6H−ジチエピノ〔１・４〕
〔２・３−Ｃ〕ピロールまたはその酸付加塩であ
る特許請求の範囲第１項の化合物。 ２１ ６−（４−ブチリルピペラジン−１−イ
ル）カルボニルオキシ−７−（７−クロル−１・
８−ナフチリジン−２−イル）−８−オキソ−
３・４・７・８−テトラヒドロ−2H・6H−ジチ
エピノ〔１・４〕〔２・３−Ｃ〕ピロールである
特許請求の範囲第１項の化合物。 ２２ ７−（７−クロル−１・８−ナフチリジン
−２−イル）−８−オキソ−６−（４−プロピオニ
ルピペラジン−１−イル）カルボニルオキシ−
３・４・７・８−テトラヒドロ−2H・6H−ジチ
エピノ〔１・４〕〔２・３−Ｃ〕ピロールである
特許請求の範囲第１項の化合物。 ２３ 一般式 （式中Ａはフエニル、ピリド−２−イル、キノー
ル−２−イルまたは１・８−ナフチリジン−２−
イル基を表わし、而してこれらの各基は場合によ
りハロゲン原子、１〜４個の炭素原子を有するア
ルキル基、１〜４個の炭素原子を有するアルケニ
ル基またはニトロ基で置換されていてもよく、そ
してＲは１〜４個の炭素原子を有するアルキル
基、２〜４個の炭素原子を有するアルケニル基ま
たは１〜４個の炭素原子を有するアルカノイル基
を表わす）で示されるジチエピノ〔１・４〕
〔２・３−Ｃ〕ピロール誘導体またはその酸付加
塩の製造方法であつて、一般式 （式中Ｒは上記定義のとおりである）の１−クロ
ルカルボニルペピラジンを一般式 （式中Ａは上記定義のとおりである）のジチエピ
ノ〔１・４〕〔２・３−Ｃ〕ピロール誘導体と反
応させ、所望によりその酸付加塩に変換させるこ
とを特徴とする方法。 ２４ １−クロルカルボニルピペラジンをアルカ
リ金属塩の形のジチエピノ〔１・４〕〔２・３−
Ｃ〕ピロール誘導体と60℃以下の温度で無水有機
溶媒中で反応させる特許請求の範囲第２３項に記
載の方法。 ２５ １−クロルカルボニルピペラジンまたはそ
の酸付加塩をジチエピノ〔１・４〕〔２・３−
Ｃ〕ピロール誘導体とピリジン中で反応させ、ピ
ペラジン反応体の酸付加塩を使用する場合には、
場合により第３アミンの存在下に、反応させる特
許請求の範囲第２３項に記載の方法。 ２６ 一般式 （式中Ａはフエニル、ピリド−２−イル、キノー
ル−２−イルまたは１・８−ナフチリジン−２−
イル基を表わし、而してこれらの各基は場合によ
りハロゲン原子、１〜４個の炭素原子を有するア
ルキル基、１〜４個の炭素原子を有するアルコキ
シ基またはニトロ基で置換されていてもよく、そ
してＲは１〜４個の炭素原子を有するアルキル
基、２〜４個の炭素原子を有するアルケニル基ま
たは１〜４個の炭素原子を有するアルカノイル基
を表わす）で示されるジチエピノ〔１・４〕
〔２・３−Ｃ〕ピロール誘導体またはその酸付加
塩の製造方法であつて、一般式 （式中Ｒは上記定義のとおりである）のピペラジ
ンを一般式： （式中Ａは上記定義のとおりであり、そしてArは
１〜４個の炭素原子を有するアルキル基によりま
たはニトロ基により場合により置換されていても
よいフエニル基を表わす）の混合カーボネートと
反応させ、所望によりその酸付加塩に変換させる
ことを特徴とする方法。 ２７ 一般式 （式中Ａはフエニル、ピリド−２−イル、キノー
ル−２−イルまたは１・８−ナフチリジン−２−
イル基を表わし、而してこれらの各基は場合によ
りハロゲン原子、１〜４個の炭素原子を有するア
ルキル基、１〜４個の炭素原子を有するアルコキ
シ基またはニトロ基で置換されていてもよく、そ
してＲは１〜４個の炭素原子を有するアルカノイ
ル基を表わす）で示されるジチエピノ〔１・４〕
〔２・３−Ｃ〕ピロール誘導体の製造方法であつ
て、一般式 R2−COOH （式中R2は水素原子または１〜３個の炭素原子を
有するアルキル基を表わす）の酸またはこの酸の
反応性誘導体を一般式 （式中Ａは上記定義のとおりである）の化合物と
反応させることを特徴とする方法。
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|---|---|---|---|
| FR7604713A FR2341312A1 (fr) | 1976-02-20 | 1976-02-20 | Nouveaux derives du dithiepinno (1,4) (2,3-c) pyrrolle, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| FR7635096A FR2371198A2 (fr) | 1976-11-22 | 1976-11-22 | Nouveaux derives du dithiepinno (1,4)(2,3-c) pyrrole, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS52100495A JPS52100495A (en) | 1977-08-23 |
| JPS6145625B2 true JPS6145625B2 (ja) | 1986-10-08 |
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| JP1664577A Granted JPS52100495A (en) | 1976-02-20 | 1977-02-17 | Dithiepino*1*4**2*33c*pyrrole process for preparing same and medical composition |
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-
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