FI61190C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 6-(piperazin-1-yl)karbonyloxi-8-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2h 6h-(1,4)-ditiepino(2,3-c)-pyrrolderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 6-(piperazin-1-yl)karbonyloxi-8-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2h 6h-(1,4)-ditiepino(2,3-c)-pyrrolderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI61190C FI61190C FI770530A FI770530A FI61190C FI 61190 C FI61190 C FI 61190C FI 770530 A FI770530 A FI 770530A FI 770530 A FI770530 A FI 770530A FI 61190 C FI61190 C FI 61190C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- tetrahydro
- dithiepino
- radical
- oxo
- pyrrole
- Prior art date
Links
- -1 PIPERAZIN-1-YL Chemical class 0.000 title claims 12
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 5
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical class C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 2
- AKGSNUOZGBDODP-UHFFFAOYSA-N piperazine-1-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)N1CCNCC1 AKGSNUOZGBDODP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 claims 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical group [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical group C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 claims 1
- BLNWTAHYTCHDJH-UHFFFAOYSA-O hydroxy(oxo)azanium Chemical compound O[NH+]=O BLNWTAHYTCHDJH-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
G5F*1 M m^UULUTUSJULKAISU ^ 1Qn
P1'uTLAGGNINGSSKRIFT O I Ί 7 U
C uci Patentti myönnetty 10 C6 1932 *2^ '4S® Patent meddelat ^ T ^ (51) Ky.lk?/lot.Cl.3 0 07 D *95/04- SUOMI —FIN LAND (21) P««rttJh«k.mu*-r»t*nt*i»öknJn, 770530 (22) HakemlipUv· — AiMeknlnpdag 18.02.77 (23) Alkuptlvt—Glltlfh«t*dtf l8.02.77 (41) Tullut JutklMksI — Wlvlt offanttig 21.08.77 r«klfUrihallltu* MNMUDUtu.,.-
Patent- och regifterstyrslNn ' ’ AmöfcM utkgd oeh ud.*kriftan publlcarad 26.02.82 (32)(33)(31) Pyydetty Muoikaus—e«s>rd priorkat 20.02.76 22.ll.76 Ranska-Frankrike(FR) 760U713, 7635096 (71) Rhöne-Poulenc Industries, 22 avenue Montaigne, Paris 8eme, Ranska-Frankrike(FR) (72) Claude Jeanmart, Brunoy (Essonne), Andre Leger, Paris,
Ranska-Frankrike(FR) (7¾) Oy Kolster Ab (5*0 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 6-(piperatsin-l-yyli) karbonyylioksi-8-okso-3 0 »7 s8^tetr£ihydro-2H,6H-/l ,U7~ditiepino/5,3-ς7 pyrrolijohdannaiSten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara 6-piperazin-l-yl)karbonyloxi-8-oxo-3,*+,7,8-tetrahydro-2H,6H-/l, *t7~ditiepinoZ2,3-cj pyrrol derivat , Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 6-( piperat sin-l-yyli)karbonyylioksi-8-okso-3,H,7,8-tetrahydro-2H,6H- [l,h] -di-tiepino^2,3-0^pyrrolijohdannaiSten valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on: cxj>-
0 - CO - _ K - R
jossa A tarkoittaa 2-pyridyyli- tai 1,8-naftyridin-2-yyliradikaalia, joka voi olla substituoitu halogeeniatomilla tai 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkyyli-radikaalilla tai 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkoksiradikaalilla ja R tarkoit- 2 61190 taa 1-U hiiliatomia sisältävää alkyyliradikaalia tai 2-k hiiliatomia sisältävää alkenyyliradikaalia, sekä niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi.
Keksinnön mukaan voidaan kaavan (I) mukaisia uusia yhdisteitä valmistaa saattamalla kloorikarbonyylipiperatsiini, jonka kaava on: /~\ C1-C0-N N-R (II) jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, reagoimaan [l,i+J-ditiepino/2,3-c/pyrroli-johdannaisen kanssa, jonka kaava on:
/-A
( |l R-A (III)
OH
jossa A tarkoittaa samaa kuin edellä.
Reaktio voidaan suorittaa saattamalla kaavan (il) mukainen yhdiste reagoimaan alkali suolana esiintyvän kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa, joka mahdollisesti on valmistettu "in situ", jolloin reaktio suoritetaan vedettömässä orgaanisessa liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa tai tetrahydrofuräänissä, lämpötilassa alle 6o°C.
Kaavan (III) mukaista [l,^J-ditiepino/2,3-c/pyrrolijohdannaista voidaan valmistaa osittain pelkistämällä imidiä, jonka kaava on:
O
jossa A tarkoittaa samaa kuin edellä.
Pelkistäminen suoritetaan yleensä alkaliboorihydridin avulla orgaanisessa tai vesiorgaanisessa liuoksessa, esimerkiksi dioksaanin ja tetrahydrofuraanin tai dioksaanin ja metanolin ja veden tai etanolin ja veden seoksessa.
3 61190
Kaavan (TV) mukaista imidiä voidaan valmistaa saattamalla amiini, jonka kaava on: h2n-a (V) jossa A tarkoittaa samaa kuin edellä, reagoimaan 6,7-dihydro-5H-1,U-ditiepino- 2.3- dikarboksyylihappoanhydridin kanssa·
Reaktio suoritetaan yleensä kuumentamalla orgaanisessa liuottimessa, kuten etikkahapossa, dimetyyliformamidissa, asetonitriilissä tai fenyylieetterissä tai näiden seoksessa, jossa mahdollisesti on läsnä jotain karbodi-imidiä, kuten di-sykloheksyylikarbodi-imidiä tai 3-{ 3-dietyyliaminopropyyli J-l-isopropyyli-l-karbodi -imidiä.
6.7- dihydro-5H-6,7-1,ä-ditiepino-2,3-dikarboksyylihappoanhydri di ä voi daan valmistaa hydrolysoimalla happamessa väliaineessa 6,7-dihydro-5H-l,1-ditiepino- 2.3- dikiirbonitriiliä-
Reaktio suoritetaan yleensä edullisesti noin 2N rikkihapossa ja lämpötilan ollessa 100-12 5°C.
6.7- dihydro-5H-l,k-ditiepino-2,3-dikarbonitriiliä voidaan valmistaa saattamalla 1,3-dibromipropaani reagoimaan 2,3-dimerkaptomalonitriilin dinatrium-suolan kanssa.
Reaktio suoritetaan yleensä orgaanisessa inertissä liuottimessa, kuten 1,2-dimetoksietaanissa tai dimetyyliformamidissa, jolloin lämpötila on rajoissa 20°C...reaktioseoksen kiehumalämpötila.
2,3-dimerkaptomalonitriilin dinatriumsuolaa voidaan valmistaa soveltamalla menetelmää, jonka on selittänyt H.R. Schweizer, Helv.Chim.Acta., 52, 2228 (1969).
Keksinnön mukaan voidaan yleisen kaavan (I) mukaisia uusia yhdisteitä valmistaa myös saattamalla piperatsiini, jonka kaava on: / \ HN N-R (VI) jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, reagoimaan sekakarbonaatin kanssa, jonka kaava on: 0
Oy* 0-C0-0-Ar 11 61190 jossa A tarkoittaa samaa kuin edellä ja Ar tarkoittaa fenyyliradikaalia, joka mahdollisesti on substituoitu 1-^ hiiliatomia sisältävällä alkyyliradikaalilla tai nitroradikaalilla.
Reaktio suoritetaan yleensä vedettömässä orgaanisessa liuottimessa, esimerkiksi asetonitriilissä lämpötilassa 0-50°C.
Kaavan VII mukaista sekakarbonaattia voidaan valmistaa saattamalla klooriformiaatti, jonka kaava on:
Cl-CO-O-Ar (VIII) jossa Ar tarkoittaa samaa kuin edellä, reagoimaan kaavan (lii) mukaisen yhdisteen kanssa.
Reaktio suoritetaan yleensä emäksisessä orgaanisessa liuottimessa, kuten pyridiinissä, tai orgaanisessa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa, jolloin läsnä on emäksistä kondensoimisainetta.
Yleisen kaavan (i) mukaisia uusia yhdisteitä voidaan mahdollisesti puhdistaa fysikaalisin menetelmin (kuten kiteyttämällä tai kromatografoimalla ) tai kemiallisin menetelmin (kuten muodostamalla suola, kiteyttämällä tämä ja sitten hajottamalla se emäksisessä väliaineessa; näissä olosuhteissa on suolan anio-nin luonne merkityksetön, koska ainoana ehtona on, että suolan on oltava hyvin määritelty ja helposti kiteytettävissä).
Kaavan (i) mukaiset uudet yhdisteet voidaan muuttaa happoadditiosuoloiksi.
Happoadditiosuoloja voidaan valmistaa saattamalla uudet yhdisteet reagoimaan happojen kanssa sopivissa liuottimissa. Orgaanisina liuottimina käytetään esimerkiksi alkoholeja, ketoneja, eettereitä tai kloorattuja liuottimia. Muodostunut suola saostuu, mahdollisesti sen jälkeen, kun sen liuos on konsentroitu, ja erotetaan suodattamalla tai dekantoimalla.
Keksinnön mukaisilla uusilla yhdisteillä ja mahdollisesti niiden happo-additiosuoloilla on mielenkiintoisia farmakologisia ominaisuuksia. Ne ovat osoittautuneet erikoisen tehokkaiksi rauhoittavina, kouristuksia vastustavina, rentouttavina ja hyponigeenisinä lääkkeinä.
Eläimissä (hiirissä) ne ovat osoittautuneet tehokkaiksi oraalisesti annettuina annoksina 1-100 mg/kg, varsinkin seuraavissa kokeissa: - sähköSokilla aiheutetussa aggressiivisyyskokeessa sovellettaessa menetelmää, jonka ovat esittäneet Tedeshi et ai., J. Pharmacol., 125, 28 (1959), - pentetratsolilla aiheutetussa konvulsiossa sovellettaessa menetelmää, jonka ovat esittäneet Everett ja Richards, J. Pharmacol., 8l, i+02 (19**M, - supramaksimaalisessa sähköSokkikokeessa, joka on suoritettu soveltamalla menetelmää, jonka ovat esittäneet Svinyard ja kumpp., J. Pharmacol., 106, 319 (1952), - strykniinin avulla suoritetussa kuolleisuuskokeessa, jossa on sovellet- 5 61190 tu menetelmää, jonka ovat esittäneet F. Barzaghi ja kumpp., Arzneimittel-Forschung, 23, 683 (1973) ja - liikkumisaktiviteettia kuvaavassa kokeessa, jossa on sovellettu menetelmää, jonka ovat esittäneet Courvoisier, Congr^s des M^decins Alianistes et Neuro-logistes - Tours - 8-13 juin 1969 ja Julou, Bulletin de la Soci£t£ de Pharmacie de Lille, n° 2, janvier 1967, s. 7.
Yhdisteiden myrkyllisyys on lisäksi pieni: suun kautta annettuina niiden DL^-arvo (hiirissä) on yleensä suurempi kuin 900 mg/kg.
Erikoisen mielenkiintoisia ovat ne yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joiden kaavassa A tarkoittaa 2-pyridyyliradikaalia tai l,8-naftyridin-2-yyli-radikaalia, joka mahdollisesti on substituoitu halogeeniatomilla tai alkyylioksi-radikaalilla, jonka alkyyliosassa on 1-1+ hiiliatomia, ja R tarkoittaa alkyyli-radikaalia, jossa on 1-1+ hiiliatomia, tai alkenyyliradikaalia, jossa on 2-1+ hiiliatomia.
Lääkkeinä näitä uusia yhdisteitä käytetään joko emäksinä tai additiosuo-loina farmaseuttisesti hyväksyttävissä olevien happojen kanssa, jotka toisin sanoen eivät käyttöannoksina ole myrkyllisiä.
Farmaseuttisesti hyväksyttävien additiosuolojen esimerkkeinä mainittakoon mineraalihappojen suolat (kuten hydrokloridit, sulfaatit, nitraatit, fosfaatit) tai orgaanisten happojen suolat (kuten asetaatit, propionaatit, sukkinaatit, bentsoaatit, fumaraatit, maleaatit, teofylliiniasetaatit, salisylaatit, fenoli-ftalinaatit, metyleeni-bis-/3~oksinaftoaatit), tai näiden yhdisteiden substituoi-dut j ohdannai set.
Farmakologiset vertailukokeet.
I - Koemenetelmät A - Myrkyllisyys Määritetään annos (DL^q), joka hiirille oraalisesti annettuna aiheuttaa kuoleman 50 #:lla eläimistä.
B - Sähkö§okilla aiheutettu aggressiivisuus (hiirillä)
Asetettaessa koiraspuolisia hiiriä pareittain metallilevylle ja annettaessa niille sähköSokki säännöllisin väliajoin hiiret nousevat takajaloilleen ja tappelevat 20-60 sekunnin ajan. Määrätään tutkittavan aineen annos (DA^), joka 1 h 30 min oraalisesti antamisen jälkeen estää aggressiivisen käyttäytymisen 50 J5:lla hiiripareista. Käytetään 5 hiiriparia annosta kohden ja 3-^ annosta tutkittavaa ainetta kohden.
C - Pentetratsolilla aiheutetut konvulsiot.
Kokeisiin käytetään 18-22 g:n painoisia hiiriä. Jokaiselle hiirelle annetaan subkutaanisesti 150 mg/kg pentetratsolia (25 ml:ssa liuosta oleva yksikkö-annos/kg hiiren painoa). Tutkittavaa ainetta annetaan oraalisesti 1 h 30 min 6 61190 ennen pentetratsolin antamista. Käytetään 5 hiirtä annosta kohden ja 3 annosta tutkittavaa ainetta kohden.
Pentetratsoliruiskeen jälkeen hiiret pannaan laatikkoon, joka on jaettu 15 osastoon, joiden pituus on 13 cm siten, että jokainen hiiri on eristettynä koko tarkkailun ajan. Laatikko peitetään läpinäkyvällä muovikalvolla. Vertailuryhmän hiirillä, joille annetaan ainoastaan 150 mg/kg pentetratsolia ihon alaisesti, ilmenee alle 15 minuutissa enemmän tai vähemmän voimakkaita konvulsioita, jotka johtavat nopeasti kuolemaan. Testiryhmän koe-eläimiä tarkkaillaan 30 minuutin ajan pentetratsoliruiskeen antamisen jälkeen. Tutkittavalla aineella katsotaan olevan suojavaikutus, ellei tämän 30 minuutin tarkkailuaikana ilmene konvulsioita. Annos DA^Q estää pentetratsolin aiheuttamat konvulsiot 50 $:lla eläimistä.
D - Ripustamismenetelmä
Hiiret pannaan etujaloista vaakasuoraan vedettyyn metallliankaan. Jos eläin ei onnistu ripustautumaan langalle kolmen yrityksen jälkeen tai jos langalle ripustautunut eläin putoaa 5 sekunnissa tai sitä lyhyemmässä ajassa, katsotaan eläimen joutuneen neuromuskulaarisesti depressiivisen vaikutuksen alaiseksi; kaikki kontrollieläimet ripustautuvat helposti langalle, pysyvät sille ripustautuneina ja jopa palauttavat 5 sekunnissa tai sitä lyhyemmässä ajassa tasapainonsa siten, että ainakin toinen takajalka koskettaa lankaan (vetämiskoe). Käytetään 3 tai 1+ hiirtä annosta kohden ja 2-5 annosta tutkittavaa ainetta kohden. DA^-q on annos, jolla on neuromuskulaarisesti depressiivinen aktiviteetti 50 %:lla eläimistä.
E - Lokomotorinen aktiviteetti
Hiiri pannaan häkkiin rekisteröivälle levylle yhdeksi minuutiksi (vertai-lueläimillä todettu aktiviteetin maksiajänjakso) ja määrätään hiiren paikaltaan siirtymiset. Tutkittavaa ainetta annetaan oraalisesti vesiliuoksena (yksikkö-annos 50 ml:ssa liuosta yhtä kg kohden hiiren painoa) ja hiiret alistetaan kokeeseen 1 1/2 tuntia tutkittavan aineen antamisen jälkeen. Käytetään 9 hiirtä annosta kohden, 5 annosta tutkittavaa tuotetta ja 18 vertailuhiirtä kohden. Hiiret ovat 17-21 g:n painoisia. DA^q on annos, joka alentaa lokomotorista aktiviteettia 50 i:lla eläimistä vähintään 50 % verrattuna vertailueläinten keskimääräiseen lokomotoriseen aktiviteettiin.
II - Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden farmakologisia ominaisuuksia verrattiin FI-patenttijulkaisusta 5^ 712 tunnetun parhaan yhdisteen (yhdiste esimerkistä 3) ominaisuuksiin.
III - Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa.
T 61190 § o •S ά a la 3 bO LA LA f- -P M " " "
p OO OO OJ Η ΓΟ CO CO
dj -· tjO rH I—I <—I
13
0 ·Η O Ph'H LA
•H O <£,
K — Q
0 0) Λ
•H
0$ cö +j
rH O O
r—I *H · •H ω Ά
I—I rH
op bO
M i> Ai | t pj oi O M la
P Ai g LA OI C— OJ LA
I 1 . pH ·__.. n r #V r r ω .p p t— la .3· oi oo _a- no
P 3’H O
fl Ρ·Η LA
<U CD Ä <
Ph -P — O
•H O
i> O
•H MD
-P ^
Ai · «J
CÖ O -P
. co
βΉ ft P
1) fc >
β·Η M P
•ΗΉ CO
fH PV
O — bO rH O Η Ά t~- On Ö
-P S OI OI PO CO PO rH O
O ·Η ·— +3 S -P _ o 0 -p o 4)
^ 0) LA OJ
Q OJ < -P
1-5 -P Q
0
V
•HO O
aj ·Η · CO Ph
cö CO
H <b bO
H p Ä •H bO \
,¾ Φ bO LA LA
0 «j ^ g * * JLCO -h ---- ON CO LA O CO rH t—
:Q 0 P H H H
M -P -H o
Λ -p ·Η LA
:as a> x3 <£
W -p — S
o
Ph
CO O
t>> bO o >> ^ On eo •H bO Ö
H — S CO
i>> P l>»= = r = t =
Ai -h o M
k s —- n a 01 .po
+3 P -P
CO 0) :oJ a! OJ ·
•H g -P Ph rH S
Ά ·Η Ifl LAOrHOIPOLA IC^'H
Xj (Λ ·Η rH rH rH rH t—I M -Cj" CO
Sh CD Ai [x, LA CD
8 61190
Tuloksista ilmenee, että keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden trankvilloiva vaikutus (sähköSokkikoe, pentetratsokonvulsiot, ripustautuminen) on lähellä vertailuyhdisteen vastaavaa vaikutusta. Päinvastoin kuin vertailuyh-disteellä, uusilla yhdisteillä on lisäksi liikkuvuutta estävää aktiviteettia (lokomotorisen aktiviteetin koe). Koska tämä koe liittyy lihasrelaksanttivaiku-tukseen (D.R. Laurence & A.L. Bacharach, Evaluation of Drug Activities, Pharma-cocinetics Voi. 1, p. 316-317, 196M voidaan sanoa, että uudet yhdisteet ovat trankvillaattoreita kuten vertailuyhdisteet ja että uusilla yhdisteillä lisäksi on tuskaa lievittävä ja lihassupistusta vastustava vaikutus, mikä on haluttua tämän tapaisten lääkeaineiden yhteydessä.
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä.
Esimerkki 1 7~( 5-klooripyrid-2-yyli)-6-(^-metyylipiperatsin-l-yyli)karbonyylioksi- 3,1+ ,7,8-tetrahydro-2H,6H-^L,l+J-ditienopino^2,3-cJpyrroli.
Suspensioon, jossa on 12,6 g 7~(5~hloori-5-pyrid-2-yyli)-6-hydroksi-8- okso-3,l+,7,8-tetrahydro-2H,6H-^l,l+J-ditienpino^2,3-aJpyrrolia ja U8,0 g 1-kloori- karbonyyli-l+-metyylipiperatsiinihydrokloridia 350 emeissä vedetöntä metyleeni- kloridia, lisätään 10°C:ssa b6 cm^ trietyyliamiinia ja sitten 20°C:ssa 200 cm^ vedetöntä pyridiiniä. Reaktioseosta kuumennetaan 50°C:ssa 6 tuntia. Seoksen jääh- .... 3 dyttya se laimennetaan lisäämällä 500 cm metyleeniklondia. Orgaaninen faasi pestään kuudesti yhteensä 3 litralla tislattua vettä, kuivataan vedettömän magne-» 3 siumsulfaatm avulla ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan 200 cm :nn kiehuvaa etanolia. Jäähdytetään 15 tuntia 2°C:ssa, minkä jälkeen muodostuneet kiteet erotetaan suodattamalla, pestään kolmasti yhteensä 75 cm :llä jääkylmää 3 etanolia, kolmasti yhteensä 75 cm :llä eetteriä, ja kuivataan alennetussa paineessa (20 mm Hg). Saatu tuote (12,5 g, sulamispiste 15^°C) liuotetaan kiehuvaan seokseen, jossa on IHO cm etanolia ja Uo cm asetonitriiliä. Kiehuva liuos suodatetaan ja jäähdytetään tämän jälkeen h tuntia 2°C:ssa, minkä jälkeen muodostu- 3 neet kiteet erotetaan suodattamalla, pestään kahdesti yhteensä 20 cm :llä jaakyl-....... 3 maa etanolia ja sitten 15 cm :11a eetteriä, ja kuivataan alennetussa paineessa (0,2 mm Hg). Täten saadaan 8,6 g 7-(5-klooripyrid-2-yyli)-6-(U-metyylipiperatsin-1-yyli)karbonyylioksi-8-okso-3,U,7,8-2H,6h-£l,uJ-ditiepino^2,3-cJpyrrolia, joka sulaa 156°C:ssa.
35,1 g 6,7-dihydro-5H-/l,l|J-ditiepino-dikarboksyylihappoenhydridiä (sp. 126°C) valmistetaan happamesti hydrolysoimalla 120-125°C:ssa U5,5 g 6,7-dihydro-5H-2,3-dikarbonitriiliä.
Lähtöyhdisteenä käytettyä 7-(5~klooripyrid-2-yyli)-6-hydroksi-8-okso-3,^,7,8-tetrahydro-2H,6H- [Ϊ,Uj-ditiepino^2,3-cJpyrrolia voidaan valmistaa seuraavasti : 9 611 90 - valmistetaan 27,1* g 7-(2-klooripyrid-2-yyli)-6,8-diokso-3,l+,7,8-tetra-hydro-2H,6h-£l,l+J-ditiepino/2,3~c/pyrrolia (sulamispiste 23l+°C) saattamalla 12,8 g 2-amino~5-klooripyridiiniä ja 20,2 g 6,7-dihydro-5H-[l,l+J-ditiepino-2,3-dikarboksyylihappoanhydridiä reagoimaan l6o°C:ssa fenyylioksidissa, jossa on 3 0,5 cm vedetöntä etikkahappoa, - valmistetaan 10,5g 7~( 5-klooripyrid-2-yyli-2)-6-hydroksi-8-okso-2,l+ ,7,8-2H,6H-(l,l*J-ditiepino/2,3-q7pyrrolia (sulamispiste l68°C) saattamalla 2,1 g nat-riumboorihydridiä ja 17,2 g 7~( 5-klooripyrid-2-yyli)-6,8-diokso-3,l*,7,8H;etra-hydro-2H,6H-£l,l*J-ditiepino/2,3-c7pyrrolia reagoimaan metanolin ja tetrahydro-furaanin seoksessa (1:5 tilavuusosaa) lämpötilassa, joka on rajoissa -20...+2°C.
Esimerkki 2 7-(5-kloor ipyrid-2-yyli)-6-(k-etyylipiperatsin-2-yyli)karbonyylioksi -8 -okso-3,^,7,8-tetrahydro-2H,6H- -ditiepino 2,3-c pyrroli.
Menetellään kuten esimerkissä 1, mutta käytetään lähtöyhdisteinä 7,9 g 7~( 5~klooripyrid-2-yyli )-6-hydroksi-8-okso-3,l+ ,7,8ptetrahydro-2H,6H-£i,l*J-di- tiepino[2,3-cjpyrrolia ja 1*8,0 g 1-kloorikarbonyyli-U-etyyli-piperatsiinihydroklo- ridia reagoimaan seoksessa, jossa on 250 cm^ metyleenikloridia, 100 cm^ vedetön- 3 3 tä pyridiiniä ja 1*0 cm trietyyliamiinia, jolloin uudelleen kiteyttämällä lU cm : stä asetonitriiliä saadaan 1*,7 g 7~( 5~klooripyrid-2-yyli )-6-( U-etyylipiperatsin- 1-yyli)karbonyylioksi-8-okso-3,U,7,8-tetrahydro-2H,6ϋ-[ΐ,kj-ditiepino 2,3-c pyr- rolia, joka sulaa 130°C:ssa.
1-kloorikarbonyyli-lt-etyylipiperatsiinihydrokloridi voidaan valmistaa saat-
O
tamalla 7l*,6 g 1-etyylipiperatsiinia ja 129,0 g fosgeenia reagoimaan 500 cm :ssä eetteriä 0°C:ssa. Täten saadaan 115,7 g l-kloorikarbonyyli-l+-etyylipiperatsiini-hydrokloridia, joka hajoaa noin 270°C:ssa.
Esimerkki 3 6-(U-allyylipiperatsin-l-yyli )karbonyylioksi-7-( 5-klooripyrid-2-yyli-8-okso-3,1* ,7,8 -t e t r ahydr o -2H, 6H - ,kj-ditiepino^2,3-cJpyrroli.
Menetellään kuten esimerkissä 1, mutta käytetään lähtöyhdisteinä 7,9 g 7~( 5 “kloor ipyrid-2-yyl i) -6-hydroksi-3,1* ,7,8-okso-8-tetrahydro-2H, 6H-^I ,1+J-di-tiepino^2,3-cJpyrrolia ja 51,5 g l+-allyyli-l-kloorikarbonyylipiperatsiinihydroklo- ridia seoksessa, jossa on 250 cm^ metyleenikloridia, 100 cm^ vedetöntä pyridiiniä, 3 ja 1*0 cm trietyyliamiinia, saadaan uudelleenkiteyttämällä seoksesta, jossa on 3 3 15 cm asetonitriiliä ja 500 cm isopropyylioksidia, 5,8 g 6-( l+-allyylipiperat-sin-l-yyli )karbonyylioksi-7~( 5“klooripyrid-2-yylit2) -8-okso-3,1+ ,7,8-tetrahydro-2H,6H-|l,i*J-ditiepino^2,3-cJpyrrolia, joka sulaa 139°C:ssa.
U-allyyli-l-kloorikarbonyylipiperatsiinia ja 99,0 g fosgeenia 1+0 emissä eetteriä 0°C:ssa. Täten saadaan 86,1 g l+-allyyli-l-kloorikarbonyylipiperatsiini-hydrokloridia, joka hajoaa noin 200°C:ssa.
10 611 90
Esimerkki 4 6-(l+-metyylipiperatsin-l-yyli)karbonyylioksi-7-( 5~ffletyylipyrid-2-yyli)-8-okso-S,1* ,7 ,8-tetrahydro-2H,6H-(l ,Uj-ditiepino (2,3-cJpyrroli .
Suspensioon, jossa on 10,3 g 6-hydroksi-7~( 5-metyylipyrid-2-yyli)-8-okso- 3,^,7 ,8-tetrahydro-2H,6H-p.,^J~ditiepino/2,3~c7pyrrolia ja 63,0 g 1-kloorikarbo- 3 nyyli-U-metyylipiperatsiinihydrokloridia 350 cm :ssä vedetöntä metyleenikloridia, O o o lisätään 10°C:ssa vuoronperään 56 cmJ trietyyliamiinia ja lUO cm-3 vedetöntä pyri- diiniä. Reaktioseosta kuumennetaan 50°C:ssa 15 tuntia. Reaktioseoksen jäähdyttyä . . .. 3 .
se laimennetaan lisäämällä siihen 250 cm metyleenikloridia. Orgaaninen faasi >3 . . .
pestään 250 cm :llä 2N soodaliuosta ja sitten kuudesti yhteensä 1,5 litralla tislattua vettä, kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja haihdutetaan kui- ... 3 3 vnn. Jäännös liuotetaan 75 cm :iin kiehuvaa etanolia, ja lisätään 75 cm isopro- pyylioksidia. Jäähdytetään 15 tuntia 2 °C:ssa, minkä jälkeen muodostuneet kiteet _ 3 erotetaan suodattamalla, pestään kahdesti yhteensä 10 cm :llä jääkylmää etanolia, 3 kolmasti yhteensä 30 cm :11a isopropyylioksidia, ja kuivataan alennetussa paineessa (20 mm Hg). Saatu tuote (8,0 g, sulamispiste lU4°C) liuotetaan 60 cm^:iin kie- 3 huvaa etanolia, minkä jälkeen lisätään 30 cm isopropyylioksidia ja 0,5 g värin-poistohiiltä. Kiehuva liuos suodatetaan, minkä jälkeen jäähdytetään U tuntia 2°C:ssa. Tämän jälkeen muodostuneet kiteet erotetaan suodattamalla, pestään kahdes-ti yhteensä 6 cm :llä jääkylmää etanolia, kolmasti yhteensä 60 cm .llä isopropyylioksidia, ja kuivataan alennetussa paineessa (0,2 mm Hg). Täten saadaan 6,0 g 6-(U-metyylipiperatsin-l-yyli-l)karbonyylioksi-7-( 5metyyli-pyrid-2-yyli)-8-okso-3,U,7,8-tetrahydro-2H,6H-(l,ltJ-ditiepin<^,3-c7pyrrolia, joka sulaa lU5°C:ssa.
Lähtöyhdisteenä käytettyä 6-hydroksi-7-(5“tnetyylipyrid-2-yyli)-8-okso-3,1*,7,8-tetrahydro-2H,6η-(Ϊ ,^J-ditiepinp/2,3~c7pyrrolia voidaan valmistaa seuraavasti: - valmistetaan 19,^ g 6,8-diokso-7-( 5-metyylipyrid-2-yyli)-3,*+,7,8-tetra-hydro-2H,6H-^lji+J-ditiepino/SjS-c/pyrrolia (sulamispiste 270°C) saattamalla 7,6 g 2-amino-5-metyylipyridiiniä ja lU,l g 6,7-dihydro-6,7-(1,Uj-ditiepino- 2,3-dikarboksyylihappoanhydndiä reagoimaan fenyylioksidissa, jossa on 0,5 cm etikkahappoa, 200°C:ssa, - valmistetaan 12,5 g 6-hydroksi-7-(5-metyylipyrid-2-yyli)-8-okso-3,l+,7,8-tetrahydro-2H,6H-^l,^J-ditiepinoy2,3-c/pyrrolia (sulamispiste 128°C) saattamalla 5,1 g natriumboorihydridiä ja 19,·b g 6,8-diokso~7-( 5-jmetyylipyrid-2-yyli )-3,U ,7 ,8-tetrahydro-2H,6H-(l,U)-ditiepino^2,3-c/pyrrolia reagoimaan tetrahydrofuraanin ja metanolin seoksessa (5:1 tilavuusosaa) ja lämpötilan ollessa -20°C...+2°C.
11 611 90 E simerkki 5 6- ( U-metyylipiperatsin-l-yyli)karbonyylioksi~7~(l,8-naftyridin-2-yyli)-8-okso-3,U,7,8-tetrahydro-2H,6H-|l,l^-aitiepino^2,3-cJ pyrroli.
Suspensioon, jossa on 3,9 g 6-hydroksi-7~(l,8-naftyridin-2-yyli)-8-okso- 3,1+,7,8-tetrahydro-2H,6H-['l,iJ-ditiepino/2,3-c/pyrrolia ja 21,0 g 1-kloorikarbo-
O
nyyli-**-metyylipiperätsiinihydrokloridia 150 cm :ssä vedetöntä metyleenikloridia, lisätään vuoron perään 10°C:ssa 18,2 cm^ trietyyliamiinia ja 65 cm^ vedetöntä pyridiiniä. Reaktioseosta kuumennetaan 50°C:ssa 7 tuntia. Seoksen jäähdyttyä se 3 . .
laimennetaan 300 cm :llä metyleenikloridia. Orgaaninen faasi pestasin kolmasti yh-
O
teensä 360 cm :llä tislattua vettä, sitä käsitellään 1 g:11a värinpoistohiiltä, kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja haihdutetaan. Saadaan 7>2 g jäännöstä, jota käsitellään 80 emillä etanolia. Jäähdytetään tunnin ajan 2°C:ssa, minkä jälkeen liukenemattomat kiteet erotetaan suodattamalla, pestään kahdesti 3 . 3 yhteensä 20 cm :llä jääkylmää etanolia, kahdesti yhteensä 20 cm :llä eetteriä ja kuivataan alennetussa paineessa (20 mm Hg). Saadaan U,U g tuotetta hydrokloridina (sulamispiste 235“2^0°C), joka liuotetaan U0 cm^:iin dimetyyliformamidia, jonka lämpötila on noin 110°C. Jäähdytetään tunnin ajan 2°C:ssa, minkä jälkeen muodostu- 3 neet kiteet erotetaan suodattamalla, pestään 5 cm :11a jääkylmää dimetyyliform- . . . ..3 ...
amidia, kahdesti yhteensä 10 cm :11a eetteriä, ja kuivataan alennetussa paineessa (0,2 mm Hg). Täten saadaan 2,6 g 6-(^-metyylipiperatsin-l-yyli)karbonyylioksi-7~ (1,8-naftyridin-2-yyli)-8-okso-3,U,7,8-tetrahydro-2H,6h-(i,Uj-ditiepino^2,3-c^-pyrrolihydrokloridia, joka hajoten sulaa 255°C:ssa.
Lähtöyhdisteenä käytettyä 6-hydroksi-7~(l,8-tiaftyridin-2-yyli)-8-okso-3,1* ,7,8-tetrahydro-2H,6H—£l,^J-ditiepino/2,3-c/pyrrolia voidaan valmistaa seuraavasti : - valmistetaan 9,1 g 6,8-diokso-7-(l,8-naftyridin-2-yyli)-3,l+,7,8-tetra-hydro-2H,6H-^l,Uj-ditiepinc^,3-c^pyrrolia (sulamispiste 252°C) saattamalla 6,0 g 2-amino-l,8-naftyridiinia, 8,1 g 3~(3~dietyyliaminopropyyli)-l-isopropyyli-karbodi-imidiä ja 8,35 g ö^-dihydro^H-^lj^J-ditiepino —2,3-dikarboksyylihappo-anhydridiä reagoimaan asetonitriilissä palautustislausta soveltaen, - Valmistetaan 3,9 g 6-hydroksi-7-(l,8-naftyridin-2-yyli)-8-ökso-3,U ,7,8-tetrahydro-2H,6e-[i,l+J-ditiepino/i,3-c/pyrrolia (sulamispiste 22k°C ) saattamalla 0,65 g natriumboorihydridiä ja 7,1 g 6,8-diokso-7-(l,8-naftyridin-2-yyli)-3,l,7,8-tetrahydro-2H,6H-£l,l+/-ditiepino/2,3-c/pyrrolia reagoimaan metanolin ja tetra-hydrofuraanin seoksessa (1:5 tilavuusosaa) ja lämpötilan ollessa rajoissa -20 -+2°C.
Esimerkki 6 7- (7~metyyli-l,8-naftyridin-2-yyli-6(1i-metyylipiperatsin-l-yyli )karbonyyli-oksi-ö-okso-S,1*,7,8-tetrahydro-2H-6H- 1,U -ditiepino^2,3-c/pyrroli. Suspensioon, jossa on 15,6 g 6-hydroksi-7~(7metyyli-l,8-naftyridin-2-yyli)- 12 6119 0 ö-okso-Sj^jTjÖ-tetrahydro^HjÖH-rijltJ-ditiepino/ijS-c/pyrrolia ja 80,0 g 1-kloori-karbonyyli-it-metyylipiperat siini hydro kloridia U 50 cm :ssä vedetöntä metyleeni-kloridia, lisätään vuoronperään 10°C:ssa 70 cm^ trietyyliamiinia ja 270 cm^ vedetöntä pyridiiniä. Reaktioseosta kuumennetaan 50°C:ssa 7 tuntia. Seoksen jäähdyt - 3 ...
tyä se laimennetaan 500 cm :llä metyleenikloridia. Orgaaninen faasi pestään 3 . .....
500 cm :11a 2N soodaliuosta, kuudesti yhteensä 3 litralla tislattua vettä, sitä käsitellään 2 gtlla värinpoistohiiltä, kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin 3 ..
avulla ja haihdutetaan. Jäännös liuotetaan 350 cm :nn kiehuvaa etanolia. Jäähdytetään 18 tuntia 2°C:ssa, minkä jälkeen muodostuneet kiteet erotetaan suodattamal- 3 „ . .....
la, pestään 7 kertaa yhteensä 350 cm :11a isopropyylioksidia ja kuivataan alennetussa paineessa (20 mm Hg). Saatu tuote (6,9 g, sulamispiste 215°C) liuotetaan 3 . . . 3 kiehuvaan seokseen, jossa on 170 cm isopropanolia ja 130 cm etanolia. Jäähdytetään 18 tuntia 2°C:ssa, minkä jälkeen muodostuneet kiteet erotetaan suodattamalla, 3 ....
pestään kolmasti yhteensä 120 cm :llä isopropyylioksidia ja kuivataan alennetussa paineessa (0,2 mm Hg). Täten saadaan 3,*» g 7-(7-metyyli-l,8-naftyridin-2-yyli-2)- 6-( U-tnetyylipiperatsin-l-yyli)karbonyylioksi-8-okso-3,1+ ,7,8-tetrahydro-2H,6H-di-tiepinno^l,4//2,3-c7pyrrolia, joka sulaa 230°C:ssa.
Lähtöaineena käytettyä 6-hydroksi-7-(7-metyyli-1,8-naftyridin-2-yyli)-8-okso-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-.£l,4j-ditiepino/2,3-c/pyrrolia voidaan valmi «taa seuraavasti: - valmistetaan 28,0 g 6,8-diokso-7~(7-metyyli-l,8-naftyridin-2-yyli)- 3,4,7,8-tetrahydri-2H,6H- (l ,4j-ditiepino/2,3*-c/pyrrolia (sulamispiste 256°C ) saattamalla 15*9 g 2-amino-3-metyyli-l,8-naftyridiinia, 19,8 g 3~(3-dietyyliamino-propyyli)-isopropyylikarbodi-imidiä ja 20,2 g 6,8-dihydro~5H- M -ditiepino-2,3-dikarboksyylihappoanhydridiä reagoimaan asetonitriilissä palautustislausta soveltaen, - valmistetaan 7,7 g 6-hydroksi-7-(7-metyyli-l,8-naftyridin-2-yyli)-8-okso-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H- £l.,4j-ditiepino/2,3-c7pyrrolia (sulamispiste 260°C) saattamalla 0,90 g natriumboorihydridiä ja 10,2 g 6,8-diokso-7-"(7-jmetyyli-l,8-naftyridin-2-yyli)-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H- ^l,Uj-ditiepino^2»3-c/pyrrolia reagoimaan metanolin ja tetrahydrofuraanin seoksessa (1:5 tilavuusosaa) ja lämpötilan ollessa rajoissa -20...+2°C.
Esimerkki 7 7~(7 -metoksi-l,8-naftyridin-2-yyli)-6-(4-metyylipiperatsin-l-yyli )karbo-nyylioksi-8-okso-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-£L,4j-ditienopino^,3-c/pyrroli. Suspensioon, jossa on 1,9 g 6-hydroksi-7-(7~metoksi-l,8-naftyridin-2-yyli)- 8-okso3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-£l,4_J-ditiepino/2,3-c/pyrrolia ja 9,^ g 1-kloori-
O
karbonyyli-4-metyylipiperät siini hydrokloridi a 80 cm :ssä vedetöntä metyleeniklori-dia, lisätään vuoron perään 8,1 cnr trietyyliamiinia ja 34 cnr vedetöntä pyridiiniä. Reaktioseosta kuumennetaan 50°C:ssa 9 tuntia. Seoksen jäähdyttyä se käsitel- 3 13 611 90 lään 180 cm :llä 1 N soodaliuosta. Orgaaninen faasi pestään kolmasti yhteensä 3 ....
150 cm :11a tislattua vettä, minkä jälkeen kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin 3 avulla jh haihdutetaan. Saatu jäännös (l+,7 g) liuotetaan ^0 cm .iin kiehuvaa etanolia. Jäähdytetään 2 tuntia 2°C:ssa, minkä jälkeen muodostuneet kiteet erote-taan suodattamalla, pestään 8 cm :llä jääkylmää etanolia, 10 cm :llä eetteriä ja kuivataan alennetussa paineessa (20 mm Hg). Saatu tuote (1,9 g, sp. 20U-206°C) liuotetaan 3^ cm"3:iin kiehuvaa etanolia. Jäähdytetään 2 tuntia 2°C:ssa, minkä jälkeen muodostuneet kiteet erotetaan suodattamalla, pestään kahdesti yhteensä 3 . ... _ . 3 ...
10 cm :11a jääkylmää etanolia, 10 cm :11a eetteriä ja kuivataan alennetussa paineessa (0,2 mm Hg). Täten saadaan 1,6 g 7-(7-metoksi-l,8-naftyridin-2-yyli)-6-(H-metyylipiperatsin-l-yyli Jkarbohyylioksi-ö-okso-S,1*, 7,8 -t et r ahydr o -2H, 6H- £l ,hj-ditiepino(2,3-c)pyrrolia, joka sulaa 215°C:ssa.
Lähtöyhdisteenä käytettyä 6-hydroksi-7-(7-metoksi-1,8-naftyridin-2-yyli)-8 -okso-3, ^, 7,8 -t et r ahydr o -2H, 6h- M -ditiepinof2,3~cJpyrrolia voidaan valmistaa seuraavasti: - valmistetaan 11,1 g 6,8-diokso-7-(7-«ietoksi-l,8-naftyridin-2-yyli)- 3,7,8-tetrahydro-2H,6H-^L,ltJ-ditiepino/2,3-c/pyrrolia (sulamispiste 2U8°C) saattamalla 8,0 g 2-amino-7-metoksi-1,8-naftyridiinia, 9,0 g 3~( 3-dietyyliamino-propyyli)-l-isopropyylikarbodi-imidiä ja 9,2 g 6,7-dihydro-5H- M -ditiepino-2,3-dikarboksyylihappoanhydridiä reagoimaan asetoniriilissä palautustislausta soveltaen, - valmistetaan 1,0 g 6-hydroksi-7-(7~nietoksi-l,8-naftyridin-2-yyli)-8-okso-SjU^jS-tetrahydro^HjöH-^l^J-ditiepino/^^-cypyrrolia (sp. lU2°C) saattamalla 0,12 g natriumboorihydridiä ja 1,5 g 6,8-diokso-7-(7“metoksi-l,8-naftyridin-2-yyli)-3,^,7,8-tetrahydro-2H,6H-,Hj-ditiepino^2,3_cJpyrrolia reagoimaan meta-nolin ja tetrahydrofuraanin seoksessa (l:5 tilavuusosaa) ja lämpötilan ollessa rajoissa -20 -+2°C.
Esimerkki 8 7-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)-6-(1 -met yylipiperatsin-1-yy1i)karbo- nyylioksi-8-okso-3,H ,7 jS-tetrahydro^HjÖH-^l.lJ-ditiepino/ii.S-c/pyrroli.
Suspensioon, jossa on 3,2 g 7-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-6-hydroksi- 8-okso-3,^,7,8-tetrahydro-2H,6H^l,Uj-ditiepino^2,3~cJpyrrolia ja 10,6 g 1-kloori- karbonyyli-ii-metyylipiperatsiinihydrokloridia 50 emossa vedetöntä metyleeni- kloridia, lisätään 10°C:ssa 10,1 cm^ trietyyliamiinia, ja sitten 20°C:ssa 50 cm^ vedetöntä pyridiiniä. Reaktioseosta kuumennetaan 50°C:ssa 6 tuntia. Seoksen jääh- 3 ...
dyttyä se laimennetaan lisäämällä 250 cm metyleemklondia. Orgaaninen faasi pestään kuudesti yhteensä 1,5 litralla tislattua vettä, kuivataan vedettömän . 3 magnesiumsulfaatin avulla ja haihdutetaan. Saatu sakka pestään 100 cm :11a etanolia ja kuivataan alennetussa paineessa (20 mm Hg). Saatu tuote (1,9 g, sulamispiste 280°C) liuotetaan 85 cm^:iin dimetyyliformamidia 100°C:ssa. Kuuma liuos suo- 611 90 lit o datetään, minkä jälkeen suodokseen lisätään lUO cmJ kiehuvaa asetonitriiliä.
Tämän jälkeen jäähdytetään 3 tuntia 2°C:ssa, minkä jälkeen muodostuneet kiteet erotetaan suodattamalla, pestään kolmasti yhteensä 1+5 cm .llä asetonitriiliä ja kuivataan alennetussa paineessa (0,2 mm Hg). Täten saadaan 1,5 g T~(T-kloori- l,8-naftyridin-2-yyli)-6-(l*-metyylipiperatsin-l-yyli )karbonyylioksi-8-okso-3,l*,T,8-tetrahydro-2H,6H—^l,ltJ-ditiepino/2,3-c/pyrrolia, joka sillaa 283°C:ssa.
Lähtöyhdisteenä käytettyä 7-(7-kloori.-l,8-naftyridin-2-yyli)-6-hydroksi- 8-okso-3,U,7,8-tetrahydro-2H,6h-£l,Uj-ditiepinp/2,3-c/pyrrolia voidaan valmistaa seuraavasti: - valmistetaan 11,2 g 7 ~( 7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)-6,8-diokso-3,1»,7,8-tetrahydro-2H,6h-^1 ,Uj-ditiepino^2,3-cJpyrrolia (sulamispiste 288°C) saattamalla 8,U g 2-amino-2-kloori-l,8-naftyridiinia, 9,25 g 3-( 3-dietyyliamino-propyyli)-l-isopropyylikarbodi-imidiä ja 9,1*5 g 6,7-dihydro-5H-^1,1+J-ditiepino- 2,3-dikarboksyylihappoanhydridiä reagoimaan asetonitriilissä palautustislausta soveltaen, - valmistetaan 1,8 g 7-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-6-hydroksi-8-okso-3,1+ ,7,8-tetrahydro-2H,6H-^1,1+J-ditiepino^,3-c/pyrrolia (sulamispiste 2U2°C ) saattamalla 0,33 g natriumboorihydridiä ja U,6 g 7-(7~fcl°ori-l,8-naftyridin-2-yyli)-6,8-diokso-3,1+,7,8-tetrahydro-2H,6H-^l,Uj-ditiepino/2,3-c/pyrrolia reagoimaan metanolin ja tetrahydrofuraanin seoksessa (1:5 tilavuusosaa) ja lämpötilan ollessa rajoissa -20°C - +2°C.
Esimerkki 9 7-(7~kloori-l,8-naftyridin-2-yyli )-6-( l+-etyylipiperatsin-l-yyli )karbonyy-lioksi-8-okso-3,1* ,7,8-tetrahydro-2H,6H-^L,kJ-ditiepino^2,3-cJ pyrroli. Menetellään kuten esimerkissä 8, mutta käytetään lähtöyhdisteenä 7»3 g 7-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli )-6-hydroksi-8-okso-3,l*,7,8-tetrahydro-2H-6H-jTl,liJ- ditiepino/2,3-c)pyrrolia ja 38,h g 1-kloorikarbonyyli-U-etyylipiperatsiini- ' 3 3 hydrokloridia seoksessa, jossa on 250 cm vedetöntä metyleenikloridia, 80 cm 3 ..... . .. „ vedetöntä pyridiiniä ja 32 cm trietyyliamiima, jolloin kiteyttämällä uudelleen
O
210 cm .stä asetonitriiliä saadaan 7,1* g 7“(7~kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-6-(U-etyyli-piperat sin-l-yyli )-karbonyylioksi-8-okso~3,1* ,7,8-tetrahydro-2H,6H-£l ,Uj -ditiepino^2,3~cJpyrrolia, joka sulaa 25l*°C:ssa.
Esimerkki 10 7-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)-8-okso-6-(U-propyylipiperat sin-1-yyli)-karbonyyl ioksi -2, U ,7,8-tetrahydro -2H, 6h- £l , l+J-ditiepino [2,3~cJ pyrroli. Menetellään kuten esimerkissä 8, mutta käytetään lähtöyhdisteinä 9,1 g 7~( 7-kloori-l, 8-naf tyr idin-2-yyli) -6-hydroksi -8-okso-3,1* ,7,8-tetrahydro-2H ,6h-£i ,u|- ditiepino^2,3jpyrrolia ja 52,0 g 1-kloorikarbonyyli-it-propyylipiperatsiini- 3 ... 3 hydrokloridia seoksessa, jossa on 250 cm vedetöntä metyleenikloridia, 100 cm 3 vedetöntä pyridiiniä ja 1*0 cnr trietyyliamiinia, jolloin uudelleen kiteyttämällä 15 61190 210 cm :stä asetonitriiliä jolloin 7,9 g 7-(7_kloori-l,8-naftyridin-2-yyli )-8-okso-6-( 1+ -pr opyyl ipiperat si n -1 -yyl i )karbonyylioksi-3 ,H ,7,8-tetrahydro-2H,6H- M-ditiepino^2,3-cJpyrrolia, joka sulaa 225°C:ssa.
l-kloorikarbonyyli-H-propyylipiperatsiinihydrokloridia voidaan valmistaa käyttämällä lähtöyhdisteinä 6k,0 g 1-propyylipiperatsiinia ja 99,0 g fosgeenia 550 emeissä eetteriä ja lämpötilan ollessa 0°C. Täten saadaan 102,2 g 1-kloori-karbonyyli-U-propyylipiperatsiinihydrokloridia, joka hajoaa noin 270°C:ssa.
Esimerkki 11 7 -(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli )-6-( i+—i sopropyyl ipiperat sin-1 -yyli) -karbonyylioksi-8-okso-3,ii,7,8-tetrahydro-2H,6H-^i,Uj-ditiepino^2,3j-pyrroli
Menetellään kuten esimerkissä 8, mutta käytetään lähtöyhdisteinä 7,3 g 7-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-6-hydroksi-8-okso-3,H ,7 ,8-tetrahydro-2H,6H-^l,nJ- ditiepino(2,3-cJpyrrolia ja Hl,6 g 1-kloorikarbonyyli-H-isopropyyli- ... . . . 3 piperatsiinihydrokloridia seoksessa, jossa on 250 cm vedetöntä metyleeniklon- dia, 80 cm vedetöntä pyridiiniä ja 32 cmJ trietyyliamiinia, saadaan uudelleen kiteyttämällä seoksesta, jossa on 15 cm dimetyyliformamidia ja 120 cm asetonitriiliä, 3,8 g 7-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli )-6-( H-isopropyylipiperatsin-1-yyli)karbonyylioksi-8-okso-3,H,7,8-tetrahydro-2H,6h-,hj-ditiepino j2,3-cJ-pyrrolia, joka sulaa 2U8°C:ssa.
1- kloorikarbonyyli-H-isopropyylipip erät si inihydroklor idia vo idaan valmi s-taa käyttämällä lähtöyhdisteinä 6k,0 g 1-isopropyylipiperatsiinia ja 99,0 g
O
fosgeenia HOO enr :ssä eetteriä, ja lämpötilan ollessa 0°C. Täten saadaan 91,H g 1-kloorikarbonyyli-H-isopropyyli-H-piperatsiinihydrokloridia, joka sulaa noin 270°C:ssa.
Esimerkki 12 6-( H-allyylipiperatsin-l-yyli)karbonyylioksi-7-( 7-kloori-l,8-naftyridin- 2- yyli)-8-okso-3 ,H ,7,8-tetrahydro-2H ,6h- £l, 1+J-ditiepino ^2,3-cJpyrroli. Menetellään kuten esimerkissä 8, mutta käytetään lähtöyhdisteinä 11,0 g 7-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-6-hydroksi-8-okso-3,Π,7,8-tetrahydro-2H,6H- ditiepinno/I,Π//2,3^/pyrrolia ja 6l,8 g h-allyyli-1-kloorikarbonyylipiperatsii-nihydrokloridia seoksessa, jossa on 300 enr* vedetöntä metyleenikloridia, 120 cm^
O
vedetöntä pyridiiniä ja H8 cm trietyyliamiinia, saadaan uudelleen kiteyttämällä
O
UUo cm :stä asetonitriiliä 9,1 g 6-(U-allyylipiperat sin-1-yyli)karbonyylioksi- 7-(7-klooria-l,8-naftyridin-2-yyli)-8-okso-3,H,7,8-tetrahydro-2H,6H-[l,Hj-ditiepino-[2,3-cJpyrrolia, joka sulaa 226®C:ssa.
Esimerkki 13 7~( 5-klooripyrid-2-yyli )-6-( H-metyylipiperatsin-l-yyli) karbonyyl ioks i -8-okso-3,H ,7,8-tetrahydro-2H,6H-^i,l+J-ditiepino^2,3-cJpyrroli.
Suspensioon, jossa on 1,6 g /"M 5-klooripyrid-2-yyli)-8-okso-3,H,7,8- 611 90 16 tetrahydro-2H,6H-£i,l+J-ditiepino/2,3-c/pyrrol-6-yyli7bentsoyyliä 20 cm^:ssä asetonitriiliä, lisätään 1,1 g 1-metyylipiperatsiinia. Saatua suspensiota sekoitetaan 20 tuntia noin 20°C:ssa. Asetonitriili haihdutetaan pois alennetussa paineessa (20 mm Hg). Kiteytynyt jäännös (2,1+ g, sp. noin 150°C) liuotetaan 3 * 3
Uo cm :iin metyleenikloridia. Metyleenikloridiliuos pestään 1+0 emeillä 1 N sooda- 3 liuosta, uutetaan kahdesti yhteensä 200 cm :11a 0,1 N metaanisulfonihapon vesi- liuosta. Yhdistetyt happamet vesiuutokset tehdään emäksisiksi noin 10 N sooda- 3 liuoksella. Pinnalle nouseva öljy uutetaan kahdesti yhteensä 80 cm :llä metylee- • · · 3 niklondia. Orgaaninen liuos pestään kahdesti yhteensä 100 cm :llä tislattua vettä, kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja haihdutetaan. Saatu tuote (1,6 g, sp. 153°C) liuotetaan 1+ cm^:iin kiehuvaa asetonitriiliä, ja lisätään li+ cm^ kiehuvaa etanolia. Liuosta jäähdytetään 2°C:ssa 2 tuntia, minkä jälkeen
, O
muodostuneet kiteet erotetaan suodattamalla, pestään 5 cm :llä jääkylmää etanolia ja kuivataan alennetussa paineessa (0,2 mm Hg). Täten saadaan 0,7 g 7-(5-klooripyrid-2-yyli )-6-(U-metyylipiperatsin-l-yyli )karbonyylioksi-8-okso-3,l+,7,8-tetrahydro-2H,6H-[l,^J-(iitiepino[2,3-cJpyrrolia, joka sulaa 156°C:ssa.
Lähtöyhdisteenä käytettyä /7~( 5-klooripyrid-2-yyli)-8-oksi-3,l+,7,8-tetra-hydro-2H,6h- (l ,Uj-ditiepinö/f2,3~cJpyrrol-6-yyl i/bent soyyliä voidaan valmistaa saattamalla 3,1** g hentsoyylikloridia ja 2,10 g 7-(5-klooripyrid-2-yyli)-6-hyd- roksi-8-okso-2,1+ ,7,8-tetrahydro-2H,6H-/l,Uj-ditiepinoy^,3-c7pyrrolia reagoimaan 3 * 25 cm : ssa vedetöntä pyridiinia, ja lämpötilan ollessa rajoissa reagoimaan
O
25 cm·5: ssä vedetöntä pyridiinia, ja lämpötilan ollessa rajoissa -10 - +20°C. Uudelleen kiteyttämällä 50 cm^:stä asetonitriiliä saadaan 1,73 g /7~(5-kloori-pyr i d -2 -yyl i) -8 -ok so -3,1+ ,7,8-2H, 6H- (l, U J-dit iepino/2,3 -c 7pyrrol -6-yyl i/b ent soyy-liä, joka sulaa 173°C:ssa.
Claims (3)
17 61190 Patenttivaatimus: Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 6-(piperatsin-l-yyli)karbonyy-lioksi-8-okso-3 ,b ,7,8-tetrahydro-2H,6Hr(l »^J-ditiepino f2,3-cJpyrroli johdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on: <C,)y“ O-CO-N^ \-R jossa A tarkoittaa 2-pyridyyli- tai 1,8-naftyridin-2-yyliradikaalia, joka voi olla substituoitu halogeenlatomilla tai 1-U hiiliatomia sisältävällä alkyyli-radikaalilla tai 1-1+ hiiliatomia sisältävällä alkoksiradikaalilla ja R tarkoittaa 1-U hiiliatomia sisältävää alkyyliradikaalia tai 2-h hiiliatomia sisältävää alkenyyliradikaalia, sekä niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että kloorikarbonyylipiperatsiini, jonka kaava on: Cl-CO-i/ \-R jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan l,U-ditiepino^2,3~cjf-pyrrolijohdannaisen kanssa, jonka kaava on: Oi>- OH jossa A tarkoittaa samaa kuin edellä, tai piperatsiini, jonka kaava on: 18 61 1 90 / \ HN N-R w jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan sekakarbonaatin kanssa, jonka kaava on:
0-C0-0-Ar jossa A tarkoittaa samaa kuin edellä ja Ar tarkoittaa fenyyliradikaalia, joka mahdollisesti on substituoitu 1-1+ hiiliatomia sisältävällä alkyyliradikaalilla tai nitroradikaalilla, minkä jälkeen saatu yhdiste mahdollisesti muutetaan happo-additiosuolaksi. 19 61190 Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara 6-(piperazin-l-yl)~ karbonyloxi-8-oxo-3,U ,7 ,8-tetrahydro-2H,6H-|"i,Uj-ditiepino^2,3-cJpyrrolderivat med formeln:
0-C0- _^JJ-R väri A betecknar en 2-pyridyl- eller l,8-naftyridin-2-yl-radikal, vilken kan vara substituerad med en halogenatom eller en alkylradikal med 1—U kolatomer, en alkoxyradikal med 1-U kolatomer, och R betecknar en alkylradikal med 1-k kolatomer eller en alkenylradikal med 2-h kolatomer, samt deras syraadditionssaiter, k ä n-netecknat därav, att en klorkarbonylpiperazin med formeln: / \ Cl-C0-1^ II-R väri R har ovan angiven betydelse, omsättes med ett derivat av en 1,U-ditiepino-{2,3-cJ pyrrol med formeln: 0 <f -A. S^Y OH väri A har ovan angiven betydelse, eller en piperazin med formeln:
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7604713 | 1976-02-20 | ||
| FR7604713A FR2341312A1 (fr) | 1976-02-20 | 1976-02-20 | Nouveaux derives du dithiepinno (1,4) (2,3-c) pyrrolle, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| FR7635096A FR2371198A2 (fr) | 1976-11-22 | 1976-11-22 | Nouveaux derives du dithiepinno (1,4)(2,3-c) pyrrole, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| FR7635096 | 1976-11-22 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI770530A7 FI770530A7 (fi) | 1977-08-21 |
| FI61190B FI61190B (fi) | 1982-02-26 |
| FI61190C true FI61190C (fi) | 1982-06-10 |
Family
ID=26219306
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI770530A FI61190C (fi) | 1976-02-20 | 1977-02-18 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 6-(piperazin-1-yl)karbonyloxi-8-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2h 6h-(1,4)-ditiepino(2,3-c)-pyrrolderivat |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4124711A (fi) |
| JP (1) | JPS52100495A (fi) |
| AR (1) | AR218261A1 (fi) |
| AT (1) | AT350577B (fi) |
| AU (1) | AU503745B2 (fi) |
| CA (1) | CA1072557A (fi) |
| CH (1) | CH620443A5 (fi) |
| DE (1) | DE2707072C2 (fi) |
| DK (1) | DK146069C (fi) |
| ES (2) | ES456041A1 (fi) |
| FI (1) | FI61190C (fi) |
| GB (1) | GB1512620A (fi) |
| HU (1) | HU172292B (fi) |
| IE (1) | IE44564B1 (fi) |
| LU (1) | LU76799A1 (fi) |
| NL (1) | NL7701487A (fi) |
| NO (1) | NO145539C (fi) |
| NZ (1) | NZ183366A (fi) |
| PH (1) | PH12628A (fi) |
| PT (1) | PT66203B (fi) |
| SE (1) | SE427353B (fi) |
| SU (2) | SU869559A3 (fi) |
| YU (2) | YU39990B (fi) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2451380A1 (fr) * | 1979-03-15 | 1980-10-10 | Rhone Poulenc Ind | Nouveaux derives du dithiepinno (1,4) (2,3-c) pyrrole, leur preparation et les medicaments qui les contiennent |
| EP0091241B1 (en) * | 1982-04-02 | 1988-12-28 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Condensed pyrrolinone derivatives, and their production |
| FR2525605A1 (fr) * | 1982-04-22 | 1983-10-28 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives du dithiinno (1,4) (2,3-c) pyrrole, leur preparation et les medicaments qui les contiennent |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR207555A1 (es) * | 1972-12-04 | 1976-10-15 | Procedimiento para preparar aril-6-piperazinocarboniloxi-5 oxo-7 tetrahidro-2,3,6,7 ditiino(1,4)(2,3-c)pirroles | |
| ZA756953B (en) * | 1974-11-07 | 1976-10-27 | Rhone Poulenc Ind | 1,4-oxathiino(2,3-c)pyrrole derivatives |
-
1977
- 1977-02-09 CA CA271,424A patent/CA1072557A/fr not_active Expired
- 1977-02-11 NL NL7701487A patent/NL7701487A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-02-17 AU AU22401/77A patent/AU503745B2/en not_active Expired
- 1977-02-17 GB GB6758/77A patent/GB1512620A/en not_active Expired
- 1977-02-17 JP JP1664577A patent/JPS52100495A/ja active Granted
- 1977-02-17 NZ NZ183366A patent/NZ183366A/xx unknown
- 1977-02-17 PH PH19463A patent/PH12628A/en unknown
- 1977-02-17 US US05/769,737 patent/US4124711A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-02-17 IE IE335/77A patent/IE44564B1/en unknown
- 1977-02-18 AT AT109977A patent/AT350577B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-02-18 ES ES456041A patent/ES456041A1/es not_active Expired
- 1977-02-18 NO NO770552A patent/NO145539C/no unknown
- 1977-02-18 HU HU77RO00000916A patent/HU172292B/hu unknown
- 1977-02-18 FI FI770530A patent/FI61190C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-02-18 DK DK71877A patent/DK146069C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-02-18 DE DE2707072A patent/DE2707072C2/de not_active Expired
- 1977-02-18 CH CH208377A patent/CH620443A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1977-02-18 SU SU772453398A patent/SU869559A3/ru active
- 1977-02-18 SE SE7701843A patent/SE427353B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-02-18 LU LU76799A patent/LU76799A1/xx unknown
- 1977-02-18 PT PT66203A patent/PT66203B/pt unknown
- 1977-02-18 YU YU458/77A patent/YU39990B/xx unknown
- 1977-03-28 ES ES457260A patent/ES457260A1/es not_active Expired
- 1977-08-02 AR AR268663A patent/AR218261A1/es active
-
1978
- 1978-01-17 SU SU782567451D patent/SU674672A3/ru active
-
1982
- 1982-07-23 YU YU1627/82A patent/YU40082B/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI79532B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1,2-dihydro-2-oxo-kinolin-3-karboxamidderivat. | |
| DE3486043T2 (de) | Chinolinzwischenprodukte fuer die synthese von 1h-imidazo(4,5-c)chinolinen und 1h-imidazo(4,5-c)chinolin-4-aminen. | |
| FI63587C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av anti-inflammatoriska halogenerade 4-hydroxi-2-alkyl-3-karbamoyl-2h-tieno-1,2-tiazin-1,1-dioxidderivat | |
| SU852174A3 (ru) | Способ получени циклоалкилтри-АзОлОВ или иХ СОлЕй | |
| FI60707C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2-(1,8-naftyridin-2-yl)-3-(1-piperazinyl)karbonyloxipyrroler anvaendbara saosom laekemedel | |
| NO136843B (no) | Analogifremgangsm}te til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 5,6-dihydro-pyrrolo (3,4-b) pyrazin. | |
| JPS6049192B2 (ja) | 新規置換ベンズアミド、その製造方法及びこれを有効成分とする向精神薬 | |
| CA2583920C (en) | Non-peptide bradykinin antagonists and pharmaceutical compositions therefrom | |
| FI61190C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 6-(piperazin-1-yl)karbonyloxi-8-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2h 6h-(1,4)-ditiepino(2,3-c)-pyrrolderivat | |
| EP0119779A1 (en) | 8-Alkoxy-6,7-dihydro-5-methyl-9-fluoro-1-oxo-1H,5H-benzo(ij)quinolizine-2-carboxylic acids | |
| FI79313C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-karboxamid-1,8-naftyridinderivat. | |
| US3600393A (en) | Dialkylamino alkylamino pyrazolo (3,4b) quinolines | |
| US4088647A (en) | Pyrazino (1,2,3-ab)-β-carboline derivatives and salts thereof and method of preparing same | |
| IT8222759A1 (it) | 2-(ω -alchilaminoalchil)- e 2-(ω -dialchilaminoalchil)-3- (4-X-benzilidene) ftalimidine, procedimento per la loro preparazione e loro impiego | |
| DE2454619A1 (de) | Verfahren zur herstellung neuer heterocyclischer verbindungen | |
| US3946018A (en) | 1,4-Dihydro-3 (2H)-isoquinolinone derivatives | |
| RU2090559C1 (ru) | Рацемические или оптически активные производные изохинолина, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ получения фармацевтической композиции | |
| FI59251C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en ny 5-(4-allyl-1-piperazinyl)karbonyloxi-6-(7-klor-1,8-naftyridin-2-yl)-7-oxi-2,3-6,7-tetrahydro-5h-oxatino(1,4)(2,3-c)pyrrol anvaendbar saosom ett laekemedel | |
| US4424351A (en) | Pyrido 3,4-e!-as-triazines | |
| US3882125A (en) | 2,9-Dioxo-3,6 substituted thiazolo{8 5,4-f{9 {0 quinoline-8-carboxylates | |
| DE69310186T2 (de) | 1,2-dihydro-2-oxo-3-aminochinoxalin derivate, ihre verwendung als heilmittel | |
| EP0102602B1 (en) | 1,7-dihydro-pyrrolo(3,4-e)(1,4)diazepin-2(3h)-one derivatives, a process for preparing them and their use as anticonvulsant and antianxiety agents | |
| US3712889A (en) | Oxodihydrobenzothiazine-s-dioxides | |
| US3493570A (en) | Quinoline derivatives | |
| PL100988B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych pochodnych naftyrydynylo-piroliny |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: RHONE- POULENC INDUSTRIES |