FI60707C - Foerfarande foer framstaellning av 2-(1,8-naftyridin-2-yl)-3-(1-piperazinyl)karbonyloxipyrroler anvaendbara saosom laekemedel - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 2-(1,8-naftyridin-2-yl)-3-(1-piperazinyl)karbonyloxipyrroler anvaendbara saosom laekemedel Download PDFInfo
- Publication number
- FI60707C FI60707C FI753127A FI753127A FI60707C FI 60707 C FI60707 C FI 60707C FI 753127 A FI753127 A FI 753127A FI 753127 A FI753127 A FI 753127A FI 60707 C FI60707 C FI 60707C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- naphthyridin
- piperazinyl
- chloro
- group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/18—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
I7T5S71 Γ«1 KUULUTUSJUIKAISU ,ΛΠΛη 3»ν [ί] '"»UTLAGONINCSSKIIIFT 6υ/07 C (45) Patentti nyonnetty 10 03 1932 tnfipv Patent meddelat " (51) Kv.lk.3/lnt.CI.3 c 07 D 471/04·, 519/00 // C 07 D 495/04, 497/04 SUOMI—FINLAND (21) Pitanttlhtktmus — PatMUmekning 753127 (22) H»k*ml*pllvl — An(6knlngsdag 07.11.75 ' ' (23) AlkupUvi — GlMfhcttdag 07.11.75 (41) Tulitit {ulkiMksI — Bllvlt offantllg 08.05.76
Patentti- ia rekisterihallitus .... .... . ........
B , . . . , (44) NlhtlvlJc*lp»non ja kuuLJulkalsun pvm. —
Patent· och registerstyrelsen ' ' Anrtkan utiagd oeh utl.ikrift«n pubikarad 30.ll.8l (32)(33)(31) Pyydstty acuoikaus —Begird priorltet 07.11.7^ 0l*.09.75, OU.09.75, OU.O9.75 Ranska-Frankrike(FR) 7^36963, 7527160, 7527161, 7527162 (71) RhÖne-Poulenc Industries, 22 Avenue Montaigne, Paris 8, Ranska-Frank-rike(FR) (72) Claude Cotrel, Paris, Cornel Crisan, Sceaux (Hauts-de-Seine), Claude Jeanmart, Brunoy (Essonne), Mayer Naoum Messer, Bievres (Essonne), Ranska-Frankrike(FR) (7M Oy Kolster Ab (5I+) Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisten 2-(l,8-naftyridin-2-yyli )-3-(l~piperatsinyyli)karbonyylioksipyrrolien valmistamiseksi - För-farande för framställning av 2-(l,8-naftyridin-2-yl)-3-(l-piperazi-nyl)karbonyloxipyrroler användbara säsom läkemedel
Keksinnön kohteena on menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 2-(1,8-naf tyridin-2-yyli)-3-(1-piperatsinyyli)karbonyylioksi-pyrro-lien valmistamiseksi, joiden kaava on: <*> A/ 2 I / \
0-C0-N N-CZ-R
W
2 60707 jossa ja muodostavat yhdessä pyrroliinironkaan kanssa iso-indoliiniryhmän, 2,3,6,7-tetrahydro-5H-oksatiino/l,4//2,3-c/pyrroli-ryhmän tai 2,3,6,7-tetrahydro-5H-dietiino/i,47/2,3-q7pyrroliryhmän, X on vety- tai halogeeniatomi, Z on happi- tai rikkiatomi ja R on vetyatomi, 1-4-hiiliatomia sisältävä, suoraketjuinen tai haarautunut alkyyliryhmä, joka voi olla substituoitu 1-3 halogeeniatomi11a, tai 2-4 hiiliatomia sisältävä alkenyyliryhmä.
Tunnetaan 2-heterosyklyyli-3-(1-piperatsinyyli)karbonyyli-oksipyrroleja, joissa on 6-jäseninen rengas fuusioituneena pyrroli-renkaan 4-5 asemaan ja joilla on samantapainen käyttö kuin esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä. Näitä yhdisteitä on kuvattu FI-patenttijulkaisuissa 55 659, 54 124 ja 53 456, DE-patenttijulkaisussa 2 360 362 sekä DE-hakemusjulkaisussa 2 301 069. Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on parempi aktiviteetti, erikoisesti konvulsioita vastustavana aineena, verrattuna edellä mainituista julkaisuista tunnettuihin parhaisiin yhdisteisiin.
Uusia,yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan keksinnön mukaan jonkin seuraavan menetelmän mukaisesti: 1) Kun Z on happiatomi, voidaan yleisen kaavan I mukaisia heterosyklisiä yhdisteitä saada saattamalla reagoimaan yleisen kaavan II mukainen happo: R-COOH (II) jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, tai jokin tämän hapon johdannainen, kuten halogenidi, edullisesti kloridi, anhydridi, seka-an-hydridi tai atsidi, ja yleisen kaavan III mukainen yhdiste: R2 i
0-CO-t^ ^IH
jossa R1, R2 ja X tarkoittavat samaa kuin edellä.
i 3 60707
Kun käytetään yleisen kaavan II mukaista happoa, reaktio suoritetaan tavallisesti inertissä orgaanisessa liuottimessa kuten asetonitriilissä, metyleenikloridissä, dimetyyliformamidissa tai etyyliasetaatissa, ja liuoksessa on mukana kondensoitumista edistävää ainetta kuten disykloheksyylikarbo-di-imidiä tai N,N-karbonyyli-di-imidatsolia lämpötilavälillä 20-60°C.
Käytettäessä yleisen kaavan II mukaisen hapon halogenidia, edullisesti kloridia, reaktio suoritetaan orgaanisessa liuottimessa kuten metyleenikloridissa, ja liuoksessa on läsnä happoakseptoria kuten pyridiiniä tai trietyyliamiinia, lämpötilavälillä 0-30°C.
Käytettäessä yleisen kaavan II mukaisen hapon anhydridiä tai seka-anhydridiä reaktio suoritetaan tavallisesti kuumentamalla lämpötilaan 30-100°C.
Kun käytetään atsidia, reaktio suoritetaan tavallisesti orgaanisessa liuottimessa kuten dioksaanissa, ja läsnä on magnesiumoksi-dia, lämpötilavälillä 25-60°C.
Yleisen kaavan III mukaisia yhdisteitä voidaan saada saattamalla reagoimaan piperatsiini ja yleisen kaavan IV mukainen seka- karbonaatti: 0
r.,\ JL
Ί \_I —x (iv) 0-C0-0-Ar jossa R.j , 1*2 ja X tarkoittavat samaa kuin edellä ja Ar on fenyyli-radikaali (jossa on mahdollisesti substituenttina alkyyliradikaali, joka sisältää 1-4 hiiliatomia tai nitroryhmä).
Reaktio suoritetaan tavallisesti vedettömässä orgaanisessa liuottimessa kuten asetonitriilissä tai dimetyyliformamidissa lämpötilavälillä 2 0-8 0°C.
Yleisen kaavan IV mukaista sekakarbonaattia voidaan saada saattamalla reagoimaan yleisen kaavan V mukainen klooritormiaatti :
Cl-C0-0-Ar (V) " 60707 jossa Ar tarkoittaa samaa kuin edellä, ja yleisen kaavan VI mukainen johdannainen:
OH
jossa , Rj ja X tarkoittavat samaa kuin edellä.
Reaktio tapahtuu tavallisesti orgaanisessa emäksisessä liuot-timessa, kuten pyridiinissä, ja lämpötila on edullisesti 5-60°C.
Yleisen kaavan VI mukaista ainetta voidaan saada osittaisen pelkistyksen avulla imidistä, jonka yleinen kaava on: 0 R\ Jl X| X Γ -4-j—x (vm
R2 T
o jossa R^, Rj ja X tarkoittavat samaa kuin edellä.
Reaktio tapahtuu tavallisesti käyttämällä alkaliboorihydri-diä orgaanisessa tai hydro-orgaanisessa liuoksessa, esimerkiksi di-oksaanin ja veden, dioksaanin ja metanolin, metanolin ja veden, etanolin ja veden tai tetrahydrofuraanin ja metanolin seoksessa.
Sellaisen kaavan VII mukaisen yhdisteen osittainen pelkistys, jossa R^ ja R2 muodostavat yhdessä pyrroliinirenkaan kanssa isoindo-liinirenkaan, jossa on edellä määriteltyjä substituentteja, voi johtaa isomeerisiin tuotteisiin, jotka voidaan eristää fysikaalis-ke-miallisin menetelmin kuten fraktiotislauksen tai kromatografiän avulla.
Yleisen kaavan VII mukaista imidiä voidaan saada saattamalla reagoimaan yleisen kaavan VIII mukainen amiini: l - I-X (Vili) h0nX JL Λ 2 N ^ 5 60707 jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä, ja anhydridi, jonka yleinen kaava on: 0
Rn. Jl
Nf \ il J* (IX) o jossa ja tarkoittavat samaa kuin edellä, jolloin välituotteena on yhdiste, jonka yleinen kaava on:
R1X^ COOH
T
y\ f -i--x oo R C0NH-W ^
1 N N
jossa R^ ja ja X tarkoittavat samaa kuin edellä.
Yleisen kaavan VIII mukaisen amiinin reaktio suoritetaan yleisen kaavan IX mukaisen happoanhydrid in kanssa tavallisesti kuumentamalla orgaanisessa liuottimessa kuten etanolissa, etikkahapossa, dimetyyliformamidissa, asetonitriilissä, fenyylioksidissa tai dime-tyyliformamidissa, jossa on läsnä disykloheksyylikarbo-di-imidiä ja N-hydroksisukkinimidiä.
Yleisen kaavan X mukaisen yhdisteen syklisoiminen yleisen kaavan VII mukaiseksi yhdisteeksi voidaan suorittaa tavallisesti joko kuumentamalla etikkahappoanhydridin kanssa tai asetyylikloridin kanssa etikkahapossa tai etikkahappoanhydridissä, tai kondensoimista edistävän aineen vaikutuksesta kuten esimerkiksi disykloheksyyli-karbo-di-imidin avulla dimetyyliformamidissa noin 20°C:n lämpötilassa, tai tionyylikloridin avulla, tai kuumentamalla.
2,3-pyratsiinidikarboksyylihappoanhydridiä voidaan valmistaa menetelmän avulla, jonka on selostanut S. Gabriel ja A. Sonn, Chem. Ber., 40, 4850 (1907), 5,6-dihydro-l,4-oksatiini-2,3-dikarboksyyli- 2,3-happoanhydridiä P. ten Hakenin menetelmän avulla, J. Het. Chem., 7, 1211 (1970), ja 5,6-dihydro-l,4-ditiini-dikarboksyylihappoanhydridiä H. R. Schweizerin menetelmän mukaan, Helv. Chim. Acta, 52, 2229 (1969).
6 60707
Yleisen kaavan IILomukaisia yhdisteitä voidaan saada myös lähtemällä yleisen kaavan XI mukaisesta yhdisteestä: \ r~\ O-CO-N N-COOC(CH0)0 \_/ 3 3 jossa R.j , ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, käsittelemällä trifluorietikkahapolla lämpötilavälillä 0-10°C.
! Yleisen kaavan XI mukaisia yhdisteitä voidaan saada saatta malla 4-kloorikarbonyyli-l-tert.-butyylioksikarbonyylipiperatsiini reagoimaan yleisen kaavan VI mukaisen yhdisteen kanssa.
Reaktio suoritetaan tavallisesti käyttäen yleisen kaavan VI mukaisen yhdisteen alkalimetallijohdannaista, joka mahdollisesti valmistetaan in situ, ja käyttäen orgaanista liuotinta, kuten dime-tyyliformamidia alle 20°C:n lämpötilassa, tavallisesti 0-10°C:ssa.
4-kloorikarbonyyli-1-tert.-butyylioksikarbonyylipiperatsiind a voidaan saada antamalla fosgeenin vaikuttaa tolueeniliuoksessa noin -5°C:n lämpötilassa 1-tert.-butyylioksikarbonyylipiperatsiiniin.
1-tert.-butyylioksikarbonyylipiperatsiinia voidaan saada antamalla piperatsiinihydrokloridin vaikuttaa tert.-butyyliatsido-formiaattiin.
Yleisen kaavan VI mukaisia yhdisteitä, joissa R-j ja R2 muodostavat pyrroliinirenkaan kanssa isoindoliinirenkaan, joka on substi-tuoitu kuten edellä on määritelty, voidaan saada myös antamalla yleisen kaavan VIII mukaisen amiinin vaikuttaa o-tolueenihapon halogenidiin, jossa on substituenttina halogeeniatomi, jolloin saa-' daan yleisen kaavan XII mukainen yhdiste: Ϊ \ Q]-conh-^nA.n^ ·.!> . " 7 6 0707 jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä ja fenyy1irengas on substi-tuoitu kuten edellä, joka syklisoidaan joko N-bromisukkinirni d Ln avulla atsodi-isobutyronitriilissä, tai gem-diesterin välityksellä hiilivetyväliaineessa, tai dikloorimetyylijohdannaIson väJityksel-lä.
2) Kun Z on happi- tai rikkiatomi, yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan saada antamalla yleisen kaavan XIIL mukaisen piperatsiinin: / \ HN^ ^-f-R (XIII) jossa Z ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoida yleisen kaavan IV mukaisen sekakarbonaatin kanssa.
Reaktio suoritetaan yleensä vedettömässä orgaanisessa liuotti-messa kuten asetonitriilissä tai dimetyyliformamidissa, lämpötila-välillä 20-100°C.
Yleisen kaavan XIII mukaisia yhdisteitä, joissa Z on happiatomi , voidaan valmistaa lähtemällä piperatsiinista käyttämällä menetelmiä, joita tavallisesti käytetään valmistettaessa amideja, kuten antamalla yleisen kaavan II mukaisen hapon tai tämän hapon johdannaisen Kuten halogenidin, esterin, anhydridin, seka-anhydridin tai atsidin, vaikuttaa piperatsiiniin. Yleisen kaavan XIII mukainen yhdiste saadaan eristetyksi disubstatuoidusta piperatsiinista, jota muodostuu samanaikaisesti, käyttämällä fysikaalisia tai kemiallisia menetelmiä.
Yleisen kaavan XIII mukaisia yhdisteitä, joissa Z merkitsee rikkiatomia, voidaan valmistaa saattamalla reagoimaan fosfori-pentasulfidi ja vastaava yleisen kaavan XIII mukainen yhdiste, jossa Z merkitsee happiatomia.
3) Yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa Z merkit-* see happi- tai rikkiatomia, voidaan myös valmistaa panemalla reagoimaan yleisen kaavan XIV mukainen kloorikarbonyylipiperatsiini: C1-C0-N^ \-C-R (XIV) v_yi ' . I [’ X , 8 60707 jossa R ja 2 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja yleisen kaavan VI mukainen yhdiste.
Edullisimmin saatetaan reagoimaan yleisen kaavan XIV mukainen yndiste ja yleisen kaavan VI mukaisen yhdisteen alkalimetali1-suola, joka on valmistettu mahdollisesti in situ, ja käytetään vedetöntä orgaanista liuotinta kuten dimetyyliformamidia tai teira-hydrofuraania lämpötilassa, joka on alle 60°C.
4) Yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa Z merkitsee rikkiatomia, voidaan saada myös antamalla yleisen kaavan XV mukaisen tioesterin: R-CS-OR* (XV) jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja R* on alkyyliradikaali, joka sisältää 1-4 hiiliatomia, reagoida yleisen kaavan III mukaisen yndisteen Kanssa.
Reaktio suoritetaan tavallisesti orgaanisessa liuottimessa kuten metyleenikloridissa lämpötilavälillä 0-40°C.
Uudet, yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan mahdollisesti puhdistaa fysikaalisin menetelmin kuten esimerkiksi kiteyttämällä tai kromatograafisesti.
Uusilla, keksinnön mukaisilla yhdisteillä on edullisia farmakologisia ominaisuuksia. Ne ovat osoittautuneet erityisen tehokkaiksi trankviloiviksi, antikonvulsiivisiksi , relaksoiviksi- ja hypnoottisiksi aineiksi .
Eläimillä (hiirillä) ne ovat osoittautneet tehokkaiksi annosten ollessa 0,1-100 mg/kg oraalisesti varsinkin seuraavissa testeissä; - sänköiskut (bataille electrique), jossa noudatettu suunnilleen samanlaista tekniikkaa kuin Tedesehi et coll., J. Pharmacol. Exp. ther. 125, 28 (1959) - pentetratsoli-kouristukset, tekniikka suunnilleen samanlainen kuin Everett'illä ja Richards * ilia, J. Pharmacol. Exp.ther., 81, 402, (1944) -supramaksimaalinen sähköshokki, Swinyardin ja coll. tekniikan mukaan, J. Pharmacol. Exp.ther., 106, 319 (1952), ja - liikkumisaktiviteetti, Courvoisierin tekniikan (Mielitautilääkärien ja neurologien kongressi - Tours - 8 - 12 pv;inä kesäkuuta 1959) ja Juloun tekniikan mukaan (Bulletin de la Societe de Pharmacie de 9 60707
Lille, n:o 2, tammikuussa 1967, sivu 7). Lisäksi näillä aineilla on vain heikko toksisuus, ja niiden 5O-prosenttisesti kuolettava annos (LDj-q) on tavallisesti suurempi kuin 3 00 mg/kg oraalisesti hiirillä.
Erityisen edullisia ovat nimenomaan yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa ja muodostavat pyrroliinirenkaan kanssa iso-indoliinirenkaan, X on klooriatomi, Z tarkoittaa happi- tai rikkiato-mia ja R tarkoittaa vetyatomia tai alkyyliradikaalia, joka sisältää 1- 4 hiiliatomia, alkenyyliradikaalia, joka sisältää 2-4 hiiliradikaa-lia, tai trifluorimetyyliä.
Näistä yhdisteistä mainittakoon varsinkin seuraavat: 3-/(4-akryloyyli-l-piperatsinyyli)-karbonyylioksi/-2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-isoindoIin-1-oni; 2 — C 7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)-3-/( 4-metakryloyyli-l-piperatsi-nyyli )-karbonyylioksi_7-isoindolin-l-oni; 2- (7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli )-3-/(4-propionyyli-l-piperatsinyy-li)-karbonyylioksi/-isoindolin-l-oni; 2- (7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-3-/(4-trifluoriasetyyli-l-piperat-sinyyli)-karbonyylioksi7-isoindoIin-1-oni; 3- /(4-butyryyli-1-piperatsinyyli)-karbonyylioks -kloori-1,8-naftyridin-2-yyli )-isoindolin-l-oni; 2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli )-3-/( 4-formyyli-l-piperatsinyyli)-karbonyylioksiy,~isoindolin-1-oni ; 2-(7-kloori-l, 8-naftyridin-2-yyli)-3-/(4-tioformyyli-l-piperats inyy-li)-karbonyylioksi/-isoindolin-l-oni;
Farmakologiset vertailukokeet Koemenetelmät
Pentetratsolilla aiheutetut konvulsiot
Kokeisiin käytetään 18-22 g:n painoisia hiiriä. Jokaiselle hiirelle annetaan subkutaanisesti 150 mg/kg pentetratsolia (25 ml:ssa liuosta oleva yksikköannos/kg hiiren painoa). Tutkittavaa ainetta annetaan oraalisesti 24 (tai 6) tuntia ennen pentetratsolin antamista. Käytetään 5 hiirtä annosta kohden ja 3 annosta tutkittavaa ainetta kohden.
Pentetratsoliruiskeen jälkeen hiiret pannaan laatikkoon, joka on jaettu 15 osastoon, joiden pituus on 13 cm siten, että jokainen hiiri on eristettynä koko tarkkailun ajan. Laatikko peitetään läpinäkyvällä muovikalvolla. Vertailuryhmän hiirillä, joille annetaan ainoastaan 150 mg/kg pentetratsolia ihon alaisesti, ilmenee alle 15 minuutissa enemmän tai vähemmän voimakkaita konvulsioita, jotka
, · V
10 60 7 0 7 johtavat nopeasti kuolemaan. Testiryhmän koe-eläimiä tarkkaillaan 30 minuutin ajan pentatratsoliruiskeen antamisen jälkeen. Tutkittavalla aineella katsotaan olevan suojavaikutus, ellei tämän 30 minuutin tarkkailuaikana ilmene konvulsioita. Annos DA^q estää pentetrat-solin aiheuttamat konvulsiot 50 %:lla eläimistä.
Strykniinillä aiheutettua myrkytystä vastustava vaikutus hiirillä
Kokeisiin käytetään 8-22 g:n painoisia koiraspuolisia hiiriä, 8 hiirtä annosta ja 3-5 annosta tutkittavaa ainetta kohden. Tutkittavaa tuotetta annetaan hiirille oraalisesti (25 ml:ssa liuosta oleva yksikköannos/kg hiiren painoa) 1 tunti ennen kuin annetaan ruiskeena subkutaanisesti annos 2 mg/kg (100-prosenttisesti kuolettava) strykniinisulfaattia (25 ml:ssa liuosta oleva yksikköannos/kg).
Välittömästi strykniiniruiskeen antamisen jälkeen hiiret pannaan laatikkoon, joka on jaettu 12 osastoon, joiden pituus on 13 cm, siten, että jokainen hiiri on eristettynä koko tarkkailun ajan.
DArn on annos, jolla 50 % strykniiniä saaneista hiiristä jää 5 U
eloon.
Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa.
11 607 01 ------
Pentetratsolilla Strykniinikuol- aiheutetut leisuus konvulsiot (hiiri) (hiiri ) 3atentin tai Esimerkin n:o DA^q 24 H DA^q lakemuksen n:o , ,, λ / ,. * (mg/kg p.o.) (rng/kg p.o.) FI 7 53 1 27__1____0_>J__0,6___ _____2_ > 49________2^8__ __3__14____0,65_____ _ 4_____3^_S_____0,15___ ______5___4j_5___0_17___ _____6___ 3,5__________ ____7___2^__1,35__ _____8_ _21 _^5___lähellä 0 :ää _ _9_____0,25___0 , 8__ ___10_____22,5_____J_jlJ____ _____11___14,5 ____12__ _____12___________6______ ___13_____i_l ,J_____30___________ ____14________4,25___2,2___ DE 2 3o0 362 1 8______7 5_________ FI 55 6 59____1__60__1,45_____ DE 2 30 1 0 6 9 ____2____lähellä 12Q;stä A 80____ FI 54 1 24 ___1___> 200____ 6 5 _____ F2__ 53 4 56 __6_ tehoton arvossa a ?0 0 70______ 12 60707
Seuraavat esimerkit osittavat kuinka keksintö voidaan käytännössä toteuttaa.
Esimerkki 1
Liuokseen, jossa oli 7,6 g 2-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)-3-/(1-piperatsinyyli)-karbonyylioksi?-isoindolin-1-onia ja 18 cm3 3 vedetöntä pyridiiniä 180 cm :ssä vedetöntä metyleenikloridia, lisättiin 4,9 g akrylyylikloridia ja lämpötila pidettiin suunnilleen 5°C:ssa. Sen jälkeen reaktioseosta sekoitettiin 2 h noin 20°C:ssa ... 3 q ja lisättiin sitten 100 cm metyleenikloridia ja 100 cm vettä.
• Q
Vesifaasi erotettiin dekantoimalla ja pestiin 2 kertaa 100 cm :llä metyleenikloridia. Orgaaniset faasit yhdistettiin, pestiin 100 cm°:llä vettä, kuivattiin natriumsulfaatin avulla ja haihdutettiin sen jälkeen kuiviin alennetussa paineessa (20 mm Hg). Saatu jäännös • · 3 liuotettiin 40 cm :im metyleenikloridia ja tämä liuos suodatettiin 125 g:n päältä piidioksidigeeliä, joka oli pylväässä, jonka läpi- . . . 3 mitta oli 35 mm. Eluoitun 1 000 cm :llä metyleenikloridia, sitten 3 1 000 cm :llä metyleenikloridin ja etyyliasetaatin seosta (tilavuus- 3 suhteet 90/10) ja 1 000 cm :llä metyleenikloridin ja etyyliasetaatin seosta (tilavuussuhteet 75/25). Nämä eluaatit heitettiin pois. Sen jälxeen eluoitun 4 000 cm :llä metyleenikloridin ja etyyliasetaatin seosta (tilavuussuhteet 75/25)j tämä eluaatti haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa (20 mm Hg). Saatu jäännös kiteytettiin uudel- 3 leen 90 cm :stä asetonitriiliä. Näin saatiin ainetta, joka suli noin o . . . . 3 140 C:ssa ja se liuotettiin 15 cm :iin dimetyyliformamidia, jonka lämpötila oli noin 50°C. Saatu liuos kaadettiin veden päälle, jota * 3 oli 200 cm ja saostuva aine erotettiin suodattamalla ja pestiin sen jälkeen 3 kertaa 15 cm :llä vettä. Kuivattiin alennetussa paineessa (1 mm Hg) noin 50°C:een lämpötilassa ja saatiin 1,5 g 3-£(4-akryloyyli-1-piperatsinyyli)-karbonyylioks i7-2-(7-kloori-1,8 -naftyridin-2-yyli)-isoindolin-1-onia, joka suli 188°C:ssa.
2-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)-3-£(-1-piperatsinyyli)-karbonyylioksi7-isoindolin-1-onia voitiin valmistaa seuraavalla tavalla;
Suspensioon, jossa oli 5,2 g 2-(7-kloori-1 ,8-naftyridin-2-yyli)-3-fenoksikarbonyylioksi-isoindolin-1-onia 32 cm :ssä asetonit- 13 60707 riiliä, lisättiin 5,15 g vedetöntä piperatsiinia. Reaktioseosta sekoitettiin 1 h noin 20°C;een lämpötilassa, sen jälkeen ]isäntiin 3 150 cm isopropyylioksidia. Liukenematon aine erotettiin suodutta- 3 maila, pestiin 20 cm :llä asetoni tr ii Iin ja isopropyy l.ioks Ld lii seosta (tilavuudet 50-50), sen jälkeen 50 emeillä isopropyylLoksi-dia. Saatu tuote kiteytettiin uudelleen 160 cm :stä asetonitriiIin ja metanolin seosta (tilavuudet 90-10), ja saatiin 2,M g 2-(7-kloori- 1,8-naftyridin-2-yyli)-3-( 1-piperatsinyyli-1)-karbonyylioksi-iso-indolin-1-onia, joka sulaa 245°C:ssa hajoten.
Lähtöaineena käytettyä 2-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)-3-fenoksi-karbonyylioksi-isoindolin-1-onia voitiin valmistaa seuraavalla tavalla:
Suspensioon, jossa oli 86,5 g 2-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli )-3 -nydroks i-is oindolin-1 -onia 980 cm :ssä pyndimiä, lisät ti lii 126 g fenyyli-klooriformiaattia ja lämpötila pidettiin noin 25°C:S3a. Reaktioseosta sekoitettiin tämän jälkeen 3 h noin 20°C:een lämpö- 3 tilassa, sen jälkeen se kaadettiin jääveden päälle, jota oli 9 000 cm .
3
Kiteytyvä tuote erotettiin suodattamalla, pestiin 6 kertaa 500 cm tllä 3 ....
vettä, sitten 3 kertaa 200 cm :llä asetonitruliä. Kuivattua saatiin 96,7 g 2-( 7-kloori-1 , 8-naftyridin-2-yyli ) -3-fenoksikarbonyyl.i.oks i-isoindolin-1-onia, joka sulaa 235°C;ssa hajoten.
2-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)-3-hydroksi-isoindolin-1-onia voitiin valmistaa lisäämällä 1,72 g kaliumboorihydridiä suspensioon, jossa oli 17,7 g 2-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)-ftaalihappoimidiä 87 cm :ssä dioksaania ja 26,4 cm kyllästettyä dinatriumfosfaatin vesiliuosta, ja astiaa jäähdytettiin ulkopuolelta jäähauteessa. Sekoitettiin 14 h ja lämpötilan annettiin nousta noin 20 C:een, sekoitettiin vielä 2 h, ja lisättiin sitten 400 cm kyllästettyä dinatriumfosfaatin vesiliuosta. Muodostunut sakka ero-tettiin suodattamalla ja pestiin 225 cm :llä kylmää vettä. Kuivattiin ilmassa ja saatiin 17,5 g 2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-3-hydroksi-isoindolin-l-onia, joka sulaa 248°C:ssa.
2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-ftaalihappoimid iä voitiin valmistaa kuumentamalla pystyjäähdyttäjän kanssa seosta, jossa oli 26,3 g 2-(7-hydroksi-1,8-naftyridin-2-yyli)-ftaali-imidiä, 79 cmJ fosfori-oksikloridia ja 3,5 cm dimetyyliformamidia, siksi kumien kaasun eritys oli lakannut. Jäähdyttyä reaktioseos kaadettiin jää- 3 ....
veden päälle, jota oli 650 cm , ]a lämpötila ei saanut nousta yli 60707 25°C. Saatu tuote erotettiin suodattamalla, pestiin 1 50 cm3;llä vettä ja kuivattiin siksi, kunnes paino oli vakio. Näin saatiin 24,1 g 2-(7-kloori-1,8-naftyfidin-2-yyli)-ftaali-imidiä, joka suli 268°C:ssa.
2-(7-nydroksi-1,8-naftyridin-2-yyli)-ftaali-imidiä voitiin valmistaa kuumentamalla pystyjäähdyttäjän kanssa 3 h seosta, joka sisälsi 25 g 2-amino-7-hydroksi-1,8-naftyridiiniä ja 70 g ftaali-happoanhydridiä 1 400 emissä etikkahappoa. Jäähdyttyä li. ukenematon aine erotettiin välittömästi suodattamalla. Kiteytyminen saatiin sitten alkuun ymppäämällä, saadut kiteet suodatettiin, pestiin o 3 3 peräkkäin 60 cm :llä eetteriä, 90 cm :llä vettä, 120 cm :llä kylläs- 3 tettyä natriumbikarbonaatin liuosta ja lopuksi 00 cm :llä vettä. Kuivattiin vakiopainoon asti ja saatiin täten 17 g 2-(7-hydroksi-1,8 -naftyridin-2-yyli-2)-2ftaali-imidiä, joka suli 370°C:ssa.
2-amino-7-hydroksi-l,8-naftyridiniä voitiin valmistaa menetelmän mukaan, jonka on selostanut S. Carboni et coll. Gazz,
Cnim. Ital, 95, 1498 (1965).
IsimerKKi 2
LiuoKseen, jossa oli 2,16 g 2-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli-
• . O
2)-3-(1-piperatsinyyli)karbonyylioksi-isoindolin-1-onia ja 5 cm . . 3 vedetöntä pynduniä 50 cm .-ssä vedetöntä metyleenxkloridia, lisättiin 1,2 g asetyylikloridia ja lämpötila ylläpidettiin noin 20°C:Ssa. Saatua suspensiota sekoitettiin vielä 1/2 h ajan, sitten 3 lisättiin 25 cm vettä. Vesifaasi erotettiin dekantoimalla ja pestiin 2 kertaa 15 cm :llä metyleenikloridia. Orgaaniset faasit yhdistettiin, pestiin dekantoimalla 25 cm :llä vettä, kuivattiin natriumsulfaatin avulla, ja haihdutettiin sitten kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös kiteytettiin uudelleen 45 cm3;stä asetoni tri liä, jolloin saatiin 2 g 2-( 4-asetyy li-1 -piperats inyyli )karbonyylj. _ oksi-2-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)isoindolin-1-onia, j oka suli 224 C;ssa.
Esimerkki 3
Liuokseen, jossa oli 2,12 g 2-(7-kloori-1,8-naftyridin-2 -yyli)-3-(1-piperatsinyyli)karbonyylioksi-isoindolin-1 -onia ja 2,06 σ
Q * O
N,N -di-syKloneksyyliKarbodi-imidiä 50 cm :ssä vedetöntä metyleeni-nlcridi.a, lisättiin U,4t> g muurahaishappoa. Sekoitettiin 18 h noin 20 C:ssa. jakka erotettiin suodattamalla ja pestiin 10 emeillä metyleenikloridia. Suodos Haihdutettiin kuiviin. Saatu jäännös 15 60707 3..
pestiin 25 cm :llä vettä. Sakka erotettiin suodattamalla ja kuivattiin. Kiteytettiin uudelleen 250 cm3;stä asetonitriiliä ja saatiin 1,3 g 2-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)-3-(4-formyyli-1-piperatsi-nyyli)karbonyylioksi-isoindolin-1-onia, joka sulaa 260°C:ssa.
Esimerkki H
Suspensioon, joka sisälsi 2,12 g 2-(7-kloori-1,8-naftyrj.din- 2-yyli)-3-(1-piperatsinyyli)karbonyylioksi-isoindolin-1-onia ja 3 . o 5 cm vedetöntä pyridiiniä 50 cm ;ssä vedetöntä metyleeniklorid La, ..... . 3 lisättiin 3 mm. ajan 1,33 cm propionyy likloridia. Sekoitettiin vielä 30 min. noin 20°C:ssa, sitten lisättiin 25 cm3 vettä. Eekantoi-tun, vesikerros pestiin 30 cm :llä metyleenikloridia. Orgaaniset faasit yhdistettiin ja pestiin 25 cm3:llä vettä, kuivattiin 10 g:lla vedetöntä magnesiumsulfaattia. Suodatuksen jälkeen liuos haihdutettiin kuiviin. Jäännös pestiin suodattimena 10 cm3;llä isopropyyli-oksidia, kuivattiin ja kiteytettiin uudelleen 35 cm3;stä asetonit-rilliä. Kiteytettiin vielä kerran 35 cm :stä samaa liuotinta,jolioin saatiin 1,3 g 2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-3-(4-propionyyli-l-piperatsinyyli)karbonyylioksi-isoindolin-l-onia,joka sulaa 221°C:ssa. Esimerkki 5
Meneteltiin samoin kuin esimerkissä H, mutta lähtöaineina käytettiin 2,12 g 2-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli-2)-3-(1-piperat- 3 smyyli)karbonyylioksi-isoindolin-1-onia, 5 cm vedetöntä pyridii- 3 mä 50 cm :ssä vedetöntä metyleenikloridia ja 1,6 g butyryylikloridia, .... 3 ja saatiin, kun oli kiteytetty uudelleen 15 cm :stä asetoni triiliä, 1 g 3-(4-outyryyli-1-piperatsinyyli)-karbonyylioksi-2-(7-kloot·i- 1 , 8-naf tyridin-2-yyli ) is oindolin-1 -onia, joka suli 20 2°C : s ;;a .
Esimerxki 6
Meneteltiin kuten esimerkissä 4·, mutta lähtöaineina oli 2,12 g 2-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)-3-(1-piperatsinyyli)- 3
Karbonyylioksi-isoindolin-1-onia, 5 cm vedetöntä pyridiiniä 3 50 cm ;ssä vedetöntä metyleenikloridia ja 1,6 g isobutyryylikloridia, ... 3 ja saatiin, kun oli kiteytetty uudelleen 150 cm :stä asetomtriiliä, 2 g 3-(4-isobutyryyli-1-piperatsinyyli)-karbonyylioksi-2-(7-kloori- 1,8-naftyridin-2-yyli)isoindolin-1-onia, joka suli 254°C;ssa.
Esimerkki 7
Työskenneltiin kuten esimerkissä 3, mutta käytettiin lähtöaineina 2,12 g 2-(7-kloori-1 ,8-naftyridin-2-yyli)-3-(1-piperatsinyyli )karbonyylioksi-isoindolin-1-onia, 2,05 g N,N'-disykloheksyyli- 16 60707 karrc-di-imidiä 50 cm :ssä vedetöntä metyleenikloridia ja 1,71 g trirluorietikkanappoa. Raakatuote, joka suodatettiin erilleen, pestiin 50 cm3·, llä eetteriä. Tämä aine liuotettiin sitten 110 cm3:iin metyleenikloridia. Liuos suodatettiin, väkevöitiin kuiviin ja jäännös pestiin uudestaan 45 cm3;llä eetteriä. Näin saatiin 0,51 g 2-(7-kloori-1 , 8-naf tyridin-2-yyli) -3-(4-trif luoriasetyyli-1 -piperatsi-nyyli)karbonyylioKsi-isoindolin-1-onia, joka suli 2l8°C:ssa.
Esimerkki 8
Työskenneltiin kuten esimerkissä 1, mutta käytettiin lähtöaineina 4,24 g 2-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)-3-(1-piperatsin-yyli)karbonyylioKSi-isoindolin-1-onia, 3,12 g krotonyylikloridia ja 10 cm vedetöntä pyridiiniä 100 cm3.-ssä vedetöntä metyleenikloridia, ja saatiin 1,7 g 2-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)-3-(4-krotonyyli -1~piper ats i nyyli-1)karbonyylioksi-is oindolin-1-onia, joka sulaa 220 -22 2°C:ssa.
Esimerkki 9
Liuokseen, jossa oli 4,24 g 2-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)-3-(1-piperatsinyyli)karbonyylioksi-isoindolin-1-onia ja 3,1 g disyKloneksyylikarbo-di-imidiä 100 cm3:ssä vedetöntä metyleeniklori -dia, lisättiin 1,3 g metakryylihappoa. Sen jälkeen reaktioseosta sekoitettiin 2 h noin 20°C:ssa, ja liukenematon disykloheksyyliurea erotettiin suodattamalla ja pestiin 20 cm3:llä metyleenikloridia. Suodos naindutettiin kuiviin alennetussa paineessa ja saatu jäännös liuotettiin 200 cm :iin kiehuvaa etanolia. Kun jäähdytettiin, saostui ainetta, joka erotettiin suodattamalla ja pestiin peräkkäin 10 cm3;llä 3 etanolia ja 25 cm :llä isopropyylioksidia. Kiteytettiin uudelleen 3 250 cm :s ta etanolia ja saatiin 3,3 g 2-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)-3-(4-metakrylyyli-1-piperatsinyyli)karbonyylioksi-isoindolin- 1- onia, joka suli 165°C:ssa, sitten 200°C;ssa.
Esimerkki 10
Suodatettuun liuokseen, joka oli saatu lähtemällä 4,3 g:sta 2- ( 7-kloori -1,8-naf tyridin-2-yyli )-3-(-] -piperatsinyy li )karbonyy lioks 1 -isoindolin-1-onia 86 cm :ssä metyleenikloridia, jäähdytettynä 2-3°C:een, lisättiin pisara pisaralta liuos, joka sisälsi 1,08 g etyylitioformiaattia 10 cm ;ssä metyleenikloridia. Lämpötilan annettiin palata noin 20 Green, sen jälkeen annettiin seistä astiassaan 16 h. LaKKa suodatettiin erilleen, kuivattiin ja lopuksi ^jteytettixn uudelleen 35 cm3:stä dimetyyliformamidia. Näin saatiin 1,8 g 2-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)-3-(4-tioformyyli-1- 17 60707 piperatsinyyli)karbonyylioksi-isoindolin-1-onia, joka suli 295°:ssa hajoten.
Esimerkki 11
Suspensioon, jossa oli 3,8 g 6-(7-kloori-1,8-naftyridin-2 - yyli)-7-okso-5-(1-piperatsinyyli)karbonyylioksi-2,3,ϋ,7-tetrahydro- - - 3 2,3,6 , 7-5H-oksatiinno-Z1 5 4//f2,3-c7pyrrolia 85 cm :ssä metyleeniklor i .- 3 dia ja 8,5 cm pyridiiniä, lisättiin 2,35 g propionyylikiorid ia.
Reaktioseos kuumeni noin 40°C;een lämpötilaan. 20 min. kuluttua lisäl- 3 tiin saatuun liuokseen 50 cm vettä. 30 min. kuluttua orgaaninen . . 3 faasi dekantoitun ja vesifaasi pestiin 25 cm :llä metyleenikloridia.
• · 3
Orgaaniset fraktiot yhdistettiin, pestiin 2 kertaa 50 cm :llä vettä ja kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla. Liuotin haihdutettiin pois ...... 3 ja kiinteä jäännös kiteytettiin uudelleen seoksesta, jossa oli 50 cm 3 dikloorietaania ja 100 cm etanolia. Kuivattua saatiin 1,9 g 6 — C 7 — kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)-7-okso-5-(4-propionyyli-1-piperatsinyyli) -karDonyylioksi-2,3,6,7-tetrahydro-5H-oksatiinno/! ,4?72,3-c1 -pyrrolia, joka suli 240°C:ssa.
ö-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)-7-okso-5-(1-piperats inyyli-1 ) -karbonyy lioksi - 2,3,6,7-tetrahydro-5H-oksatiinno-/1 ,47/2,3-c7-pyrrolia voidaan saada lähtemällä 16,2 g:sta 6-(7-kloori-1,8-naftyridin-2 - y yli ) -7 -okso-5-f enoksikarbonyylioksi^V-tetranydro-tH-oks α ti irmo- C\ , 4?/2,3-c.7-pyrrolia ja 15,3 g:sta vedetöntä piperatsiinia 90 emossa asetonitriiliä noin 25°C.-ssa 8 h kuluessa. Puhdistettiin kromato-graafisesti ja saatiin 14 g 6-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yy1i)-7 -okso-5-(1-piperatsinyyli-1)karbonyylioksi-2,3,6,7-tetranydro-5H-oksatiinnoil,47&,3-c?pyrrolia, joka suli 285°C:ssa hajoten.
EsimerKki 12
Suspensioon, jossa oli 2,50 g 6-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)-7-okso-5-(1-piperatsinyyli)karbonyylioksi-2,3,6,7-tetrahydro-ditiinno-Z1,4/72,3-o7pyrrolia ja 1,67 g disykloheksyylikarbo-di- ..... 3 lmidiä 50 cm :ssä vedetöntä metyleenikloridia, lisättiin 0,71 g voi-nappoa, sen jälkeen seosta hämmennettiin 1 h 20°C:ssa.
O
Muodostunut disykloheksyyliurea suodatettiin, pestiin 15 cm :llä metyleenikloridia ja liuotin haihdutettiin ja saatu jäännös (3,8 g) pestiin 35 cm :llä kiehuvaa etanolia ja sen jälkeen kiteytettiin uudelleen seoksesta, jossa on 110 cm^ asetonitriiliä ja 11 cm^ etanolia.
Näin saatiin 1,35 g 5-(4-butyryyli-1-piperatsinyyli)kurbonyylioksi-6 - ( 7 -kloori -1 , 8- naf tyridiin-2-yy li) - 7 -okso-2,3,6,7-tetrahydro-511-ditiinno-Z1,4//2,3-c/pyrrolia, joka suli 248°C;ssa.
18 60707 6- (7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)-7-okso-5-(1-piperatsinyyli) -karoonyylioksi-2,3,6,7-tetrahydro-5H-ditiinnoZ1, 4.7/2,3-c7pyrrolia, joKa oli lähtöaineena, voitiin valmistaa seuraavalla tavalla: 20 min. aikana lisättiin 3,HO g 5-(4-tert.butyylioksikarbonyyli-1 -piperatsinyyli)karbonyylioksi-6-(7-kloori-1,8-naftyridiini-2-yy1i)- 7- okso-2,3,6,7-tetrahydro-5H-ditiinnoZl,H?/2,3-c?-pyrrolia 14 cm3:iin trifluorietikkahappoa, joka oli jäähdytetty lämpötilaan välille -6 ja — 10°C, Saatua liuosta pidettiin lisäyksen jälkeen vielä ylimääräisestä 1/2 h samassa lämpötilassa, sitten se laimennettiin 140 em3:llä jäävettä. Saatu sakka eristettiin suodattamalla, pestiin 2 kertaa kaikkiaan 50 cm :llä tislattua vettä ja käsiteltiin, kunnes liukeneminen oli täydellisesti tapahtunut, 100 cm3;llä 2 N natriumhydroksi- dia ja 150 cm :llä metyleenikloridia. Orgaaninen liuos pestiin 3 3
Kertaa kaikkiaan 150 cm :llä tislattua vettä, kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin avulla, käsiteltiin 0,2 g.-n kanssa valkaisevaa hiiltä 3a haihdutettiin. Saadut kiteet pestiin 40 cm :llä kiehuvaa asetonit-mliä. Saatiin 2,20 g 6-(7-kloori-1,8-naftyridiini-2-yyli)-7-okso- 5- (1 -piperatsinyyli)karbonyylioksi-2,3,6,7-tetrahydro-5H-ditiinno-/.1 ,i±7Z.2 , 3-c7pyrrolia, joka suli 300°C:ssa hajoten.
5-(4-tert.butyylioksikarbonyyli-1-piperatsinyyli)karbonyylioksi- 6- C7-Kloori-1 ,8-naftyridin-2-yyli)-7-okso-2,3,6,7-tetrahydro-5H-di liinno-/1,4/Z2,3-c_7 pyrrolia voidaan saada käsittelemällä 40,5 g 6-(7-kloori- 1,8-naftyridin-2-yyli)-5-hydroksi-7-okso-2,3,6,7-tetrahydro-5H-ditiinno-no-/1 ,47/2,3-c7pyrrolia 3,15 g:lla natriumhydridiä 400 cm3.-ssä vedetöntä dimetyyliformamidia 2°C:ssa lisäten 45,0 g 4-kloroformyyli-1- 3 t.butyylioksi-karbonyyli-piperatsiinia 200 cm :ssä vedetöntä dimetyyliformamidia. Reaktioseos pidettiin 2 h ajan lämpötilassa 2°C, sitten * · · 3 se laimennettiin 3 000 cm :llä jäävettä. Saatu sakka eristettiin 3 suodattamalla, pestiin 3 kertaa kaikkiaan 600 cm :llä tislattua vettä ja kuivattiin kuumalla ilmalla (noin 60-39teista). Saatu aine (71,0 g), joka suli 200°C:ssa, laimennettiin 1 500 cm3:llä metyleenikloridiu ja liuos suodatettiin 71,0 g:n päältä piidioksidigeeliä, joka oli 3 o pylväässä, jonka halkaisija oli 5,8 cm . Eluoitiin 4 000 cm :llä metyleenikloridia. Tämä eluaatti heitettiin pois. Sen jälkeen eluoi-».iin 2 000 cm :llä metyleenikloridia, sitten 2 000 cm :llä metyleeni-kloridiri ja me Lanolin seosta (tilavuudet 99,5-0,5), sitten 6 000 cm3:llä me Ly le e n i. k lori di n ja metanolin seosta (tilavuudet 93-1). Nämä eluaa-tit yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa (20 mm Hg). Jäännös (51,0 g) puhdistettiin uudelleen kiteyttämällä 3 60707 19 850 cm :stä asetonitriiliä. Saatiin 38,0 g 5-(4-t.butyylioksikar-bonyyli-1-piperatsinyyli)karbonyylioksi-6-(7-kloori-1,8-naftyri di ini- 2-yyli) -7-okso-2,3,6,7-tetrahydro-5H-ditiinno/.1 ,47/2,3-c7pyrrolia, joka suli 242°C:ssa.
6-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)-5-hydroksi-7-okso- 2.3.6.7- tetrahydro-5H-ditiinno/i ,47/2,3-c7pyrrolia voidaan valmis Laa seuraavalla tavalla: - valmistetaan 2-amino-7-hydroksi-1,8-naftyridiiniä (sp. yli 360°C), S. Carbonin ja coll. mukaisesti, Ann. di. Chim. (Roma), 51 883 (1964).
- valmistetaan 13,0 g 5,7-dioksi-6-(7-hydroksi-1,8-naftyridiini-2-yyli)-2,3,6,7-tetrahydro-5H-ditiinno/1, 47/2,3-c7pyrrolia (sp. = 342°C) saattamalla reagoimaan 8,0 g 2-amino-1,8-hydroksi-1,8-naftyridiiniä ja 18,8 g 5,6-di-hydro-1,4-ditiinno-2,3-dikarboksyyli-happo- · 3 annydridiä 150 cm ;ssä difenyylin ja fenyylioksidin seosta (painosuhteissa 26,5-73,5) lämpötilassa 230°C 2 h aikana, ja liuoksessa on mukana vedetöntä etikkahappoa 0,4 cm .
- valmistetaan 3,7 g ?-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)-5,7-dioksi- 2.3.6.7- tetranydro-5H-ditiinno/1, 4? Li,3-c7pyrrolia (sp. = 2 5U°C) 3 saattamalla reagoimaan 45 cm fosforioksikloridia ja 10,0 g 5,7-6-(1-hydroKsi-1,8-naftyridin-2-yyli )-2,3,6,7-tetrahydro-5H-dit iinno- /1,4/72,3-c7pyrrolia, noin 100 C:ssa 1 h 45 min. ja liuoksessa on 3 muKana 1,3 cm vedetöntä dimetyyliformamidia.
- valmistetaan 1,4 g 6-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)-5-hydroksi- 7-okso-2,3,6,7-tetrahydro-5H-ditiinno/5, 47/7,3-c7pyrrolia (sp. = 135°C) saattamalla reagoimaan 0,4 g kaliumboorihydridiä ja 1,7 g 6-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)-5,7-dioksi-2,3,6,7-tetrahydro-5H-ditiinno-/_1,4? ΖΓ2 , 3-c/-pyrrolia 16 emeissä vedetöntä metanolia noin 25-30°C lämpötilassa.
4-klooriformyyli-1-t.butoksikarbonyylipiperats iinia voitiin 3 valmistaa lisäämällä yhtäaikaisesti 100 cm :iin vedetöntä Lolueenia liuos, jossa oli 40,8 g 1-t.butoksikarbonyylipiperatsiinia 200 cmJ:ssä vedetöntä tolueenia, ja lämpötila pidettiin noin -5°C:ssa tämän työvaiheen aikana. Sekoitettiin 1 h lämpötilassa 2°C, erotettiin reaktion aikana muodostunut 1-t.butoksikarbonyylipiperatsiinihydrokloridp suodattamalla ja pestiin 2 kertaa Kaiken kaikkiaan 200 emeillä vedetöntä tolueenia. Suodos haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa (20 mm Hg). Saatiin 24,8 g 4-klooriformyyli-1-t.butoKsi-karbonyylipiperataiinia, joka suli 98°C:ssa. Tuote puhdistettiin 20 6 0 7 0 7 kiteyttämällä uudelleen isopropyylioksidista ja se suli 99°C':ssa.
1-t.butoksikarbonyylipiperatsiinia voitiin valmistaa kuumentamalla 8 h ajan 45°C;ssa seosta, jossa oli liuosta, joka sisälsi 312,0 g
O
vedetöntä piperatsiinia 306 cm :ssä kloorivetynappoa (d = 1,19) ja 3 1 000 cm tislattua vettä, ja liuosta, joka sisälsi 259,0 g t.butyyli- 3 atsidoformiaattia 2 000 cm :ssä dioksaania. Reaktioseos suodatettiin ja sakka erotettiin ja sen jälkeen suodatettiin uudelleen alkuperäinen suodos, joka oli sitä ennen väkevöity neljännekseen tilavuudestaan alennetussa paineessa (20 mm Hg), ja saatiin yhteensä 173,0 g 1 , 4-bis-t .butoksikarbonyylipiperatsiinia, joka suli 166°C:ssa. Suodos . . 3 pestiin 120 cm :llä kloroformia, sen jälkeen se tehtiin alkaaliseksi 10-n natriumnydroksidi11a. Muodostuva öljy uutettiin 500 cm3:llä metyleeniKloridia, vesifaasi kyllästettiin natriumkloridilla ja uutettiin uudelleen 2 kertaa kaikkiaan 600 cm3:llä eetteriä. Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutettiin alennetussa paineessa (50 mm Hg). Saatiin 46,2 g 1-t.butoksikarbonyylipiperatsiinia, joka suli 41°C:ssa.
Esimerkki 1 3
Työskennellään kuten esimerkissä 1 2, mutta käyttäen lähtöaineina 6,0 g (kloori-7-naftyridiini-1,8-yyli-2)-6-oksi-7-(piperat-sinyyli-1 )-karbonyylioksi-5-tetrahydro-2 , 3 ,6 ,7-5H-ditiinno-£1 , 4/-L 2,3-o?-pyrrolia, 4,0 g di-sykloheksyylikarbo-di-imidiä ja 1,4 g akryylihappoa 120 emeissä vedetöntä metyleenikloridia, ja saadaan 1,52 g (akrylyyli-4-piperatsinyyli-1)-karbonyylioksi-5-(kloori-7-naftyridiini-1,8-yyli-2)-6-oksi-7-tetrahydro-2,3,6,7-5H-ditiinno-£i ,4j-/2,3-c/-pyrrolia, joka sulaa 250°C:ssa.
Es imerkki 14
Suspensioon, jossa oli 11,0 g 6-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)-7-okso-5-£(1-piperatsinyyli)-karbonyylioksiT-2,3,6,7-tetrahydro-5H-ditiinoZI , 4_//2,3-c7pyrrolia ja 7,35 g disykloheksyylikarbodi-imidiä 220 cm :ssä vedetöntä metyleenikloridia, lisätään 2,68 cm3 propioni-happoa, sitten seosta sekoitettiin tunnin ajan 25°C:ssa. Muodostunut disykloheksyyliurea suodatettiin, pestiin 30 cm3;llä metyleenikloridia, liuotin haihdutettiin, saatu tuote (18,0 g) pestiin 150 cm3:llä kiehuvaa etanolia ja kiteytytetiin sitten uudelleen 400 cm3:stä asetonitriiliä. Saatiin 7,9 g 6-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)~ 7-OKSO-5-/(4-propionyyli-1-piperatsinyyli)-karbonyyli-oksi/-2,3,6,7-te trahydro-5il-d i tiino/l , 4?[l , 3 -<£/pyrrolia, sp. 2 2 2°C.
60707
Esimerkki 1 5
Suspensioon, jossa oli 6-(7-kloori-1 ,8-naftyridin-2-yyl.i)- 5-nydroks i-7 - okso-2,3,6,7 -tetrahydro-5H-ditiino/1 , il/ / 2,3 -cj pyrrolj a ja 8,9 g 1-Kloorikarbonyyli-4-propionyylipiperatciinia 70 cm :ssä Λ vedetöntä metyleenikloridia, lisättiin 10°C:ssa 2,8 cm trietyyli- amiinia. Reaktioseosta sekoitettiin 20°C;ssa '1 tuntia 3 sitten seos laimennettiin 150 cm :llä metyleenikloridia. Orgaaninen faasi pestiin 5 kertaa yhteensä 300 cm ;llä tislattua vettä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin. Saatu tuote (11,0 g) pestiin 25 emeillä etanolia ja liuotettiin sitten 300 emaliin l00°C:sta dimetyyliformamidia. Lisättiin 15 cm3 etanolia. Tunnin seisotuksen jälkeen 2°C:ssa muodostuneet kiteet suodatettiin, pestiin 2 kertaa yhteensä 10 cm ;llä jäähdytettyä etanolia ja kuivattiin alennetussa paineessa (0,2 mm Hg). Näin saatiin 7,9 g 6-(7-kloori- 1 , 8-naf tyri di n-2-yy li ) - 7 -oks 0-5-//1-propionyy li-1 -piper at s inyy li ) -karbonyy lioksi/ -2,3,6,7-tetrahydro-5H-ditiino/.1,4? _/2,3-c/pyrrolia, sp. 222°C.
1-kloorikarbonyyli-4-propionyylipiperatsiini voitiin valmistaa seuraavalla tavalla; 153.0 g 1-propionyylipiperatsiinihydrokloridia (sp. 16b°C) valmistettiin keittämällä palautus jäähdyttäen jodin (0,9 g) läsnäollessa 48 tuntia seosta, jossa oli 120,0 g vedetöntä piperatsiinia ja 102 g propionamidia (sp. 80°C) 100 cm3;ssä vedetöntä ksyleeniä, 1-propionyylipiperatsiini saatiin nydrokloridista käsittelemällä sitä ylimäärällä ammoniakkia dietyylieetterissä. Muodostunut ammonium-kloridi suodatettiin ja 1-propionyylipiperatsiini eristettiin haihduttamalla eetteri.
92.0 g 1-kloorikarbonyyli-4-propionyylipiperatsiinia (sp. noin O o 45 C) valmistettiin lisäämällä samanaikaisesti 500 cm ;iin vedetöntä tolueenia liuos, jossa oli 45,0 g fosgeenia 500 cm3:ssä vedetöntä tolueenia, ja 129,0 g 1-propionyylipiperatsiinia, jolloin lämpötila lisäyksen aikana pidettiin noin 5°C;ssa. Tunnin sekoittamisen jälkeen 2 C.-ssa muodostunut 1 -propionyylipiperatsiinihydrokloridi suodatettiin, suodos haihdutettiin alennetussa paineessa (20 mm Hg), jolloin saatiin 1-klooriKarbonyyli-4-propionyylipiperatsiinia.
Esimerkki 16 ..usperis ioon, jossa oli 2,16 g 2-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)-3-1 enoko I.karbonyylioksi- isoindolin-onia 20 cm3:ssä dimetyyliformamidi- 22 6 0 7 0 7 anhydridiä, lisättiin 3,55 g 1-priopionyylipiperats.iinia. Reaktio- seosta sekoitettiin 24 h lämpötilassa noin 20°C. Sitten reaktioseos 3 . .
kaadettiin 200 cm :un vettä. Liukenematon tuote uutettiin 3 kertaa o ... . . .
yhteensä 100 cm :llä metyleeniklondia. Orgaaniset faasit yhdistet- • O ...
tiin, pestiin 3 kertaa yhteensä 75 cmJ:llä vettä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin alennetussa 3 . · paineessa (20 mm Hg). Saatu jäännös liuotettiin 20 cm :nn metyleem- kloridia ja saatu liuos johdettiin kolonnin lävitse, jonka halkaisija . . 3 oli 3 cm ja jossa oli 90 g silikageeliä. Sitten eluoitim 800 cm : 1 J.'i metyleenikloridia, 600 cm :llä metyleenikloridin ja metanolm seosta 3 ...
(99:1 til) ja 100 cm :llä metyleenikloridin ja metanolm seosta (98:2 til); eluaatit heitettiin pois. Sitten eluoitiin 250 cm :llä metyleenikloridin ja metanolin seosta (98:2 til.), saatu eluaatti haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa (20 mm Hg). Jäännös ki-teytettiin 18 cm :stä asetonitriiliä, jolloin saatiin 1 g (2-(7-kloo-ri-1,8-naftyridin-2-yyli)-3-(4-propionyyli-l-piperats inyyli)-karbok-syylioksi-isoindolinon-l-oni, joka suli 221°C:ssa.
Claims (5)
- 23 60707 Patenttivaatimus : Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 2-(1,8-naf tyrid.in-2-yyli)-3-(1-piperatsinyyli)karbonyylioksipyrrolien valmistamiseksi, joiden kaava on: ’^>03-‘
- 0-C0-N^ \-CZ-R w jossa ja R£ muodostavat yhdessä pyrroliinirenkaan kanssa isoindo-liiniryhmän, 2 ,3 , 6,7-tetrahydro-5H-oksatiino/l, ^Jf? ,3-cJpyrvoliryh-män tai 2,3,6,7-tetrahydro-5H-ditiino/l, *+7/“2,3-c7pyrroliryhmän, X on vety- tai halogeeniatomi, Z on happi- tai rikkiatomi ja R on vety-atomi, 1-4 hiiliatomia sisältävä, suoraketjuinen tai haarautunut al-kyyliryhmä, joka voi olla substituoitu 1-3 halogeeniatomilla, tai 2-4 hiiliatomia sisältävä alkenyyliryhmä, tunnettu siitä, että a) piperatsiini, jonka kaava on: Hi/ Vc-R V_/ Z jossa R ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan sekakarbonaatin kanssa, jonka kaava on: 0 rix R2 I
- 0-C0-0-Ar t . : . C 2“ 60707 jossa , R2 ja X tarkoittavat samaa kuin edellä ja Ar on fenyyli-ryhmä, joka voi olla substituoitu 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkyy-liryhmällä tai nitroryhmällä, tai b) kloorikarbonyylipiperatsiini, jonka kaava on: C1-C0-N^_yj-C-R saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on: OH joissa kaavoissa Z, R, , R2 ja X tarkoittaa samaa kuin edellä, tai c) kun Z on happiatomi, happo, jonka kaava on: R-C00H jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, tai tämän hapon johdannainen kuten halogenidi, anhydridi, seka-anhydridi tai atsidi saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on: '&GO-' *2 ' / \ O-CO-N NH jossa , R2 ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, tai d) kun Z on rikkiatomi, tioesteri, jonka kaava on: R-CS-OR' 25 6 0 7 0 7 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja RT on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on: ’VvGö-* R^l /^Λ
- 0-C0-N^_yiH jossa R^, R2 ja X tarkoittavat samaa kuin edellä. ’ ·*jJi *1 26 60707 Förfarande för framställning av 2-(1,8-naftyridin-2-yl)-3-(1-piperazinyl)karbonyloxipyrroler, vilka är användbara säsom läke-medel och vilka har formeln: 0 ^ N^N ^ (I) R2 p—^ O-CO-N N-CZ-R väri och R2 bildar tillsammans med pyrrolinringen en isoindolin-grupp, en 2,3 , 6,7-tetrahydro-5H-oxat iino^/l, [Ί » 3-c^pyrrolgrupp eller 2,3,6,7-1etrahydro-5H-ditiino F\, kj£l ,3-cJpyrrolgrupp , X är en väte-eller halogenatom, Z är en syre- eller svavelatom och R är en väte-atom, en rakkedjad eller förgrenad alkylgrupp med 1-4 kolatomer, vilken kan vara substituerad med 1-3 halogenatomer, eller en alkenyl-grupp med 2-4 kolatomer, kännetecknad därav, att a) en piperazin med formeln: / \ HN N-C-R W 'i väri R och Z har ovan angiven betydelse, omsättes med ett bland-karbonat med formeln:
- 0-C0-0-Ar väri R1, R2 och X har ovan angiven betydelse och Ar är en fenylgrupp, vilken kan vara substituerad med en alkylgrupp med 1-4 kolatomer eller med en nitrogrupp, eller b) en klorkarbonylpiperazin med formeln: 27 607 0 7 / \ C1-C0-N N-C-R \_y i omsättes med en förening med formeln: N N R2 I OH i vilka formler Z, R, R1, R2 och X har ovan angiven betydelse, eller c) da Z är en syreatom, en syra med formeln R-C00H väri R har ovan angiven betydelse, eller ett derivat av denna syra säsom en halogenid, anhydrid, blandanhydrid eller azid omsättes med en förening med formeln: "Ύ^-ΟΟ 'x R2 T /-\ O-CO-N_^NH vari R.j , R2 och X har ovan angiven betydelse, eller d) da Z är en svavelatom, en tioester med formeln: R-CS-OR’ väri R har ovan angiven betydelse och R* är en alkylgrupp med 1-4 kolatomer, omsättes med en förening med formeln:
Applications Claiming Priority (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7436963A FR2313060A1 (fr) | 1974-11-07 | 1974-11-07 | Nouveaux derives de l'isoindoline, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| FR7436963 | 1974-11-07 | ||
| FR7527161A FR2322601A1 (fr) | 1975-09-04 | 1975-09-04 | Nouveaux derives de l'isoindoline, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| FR7527160A FR2322600A1 (fr) | 1975-09-04 | 1975-09-04 | Nouveaux derives de la pyrrolo (3,4-b) pyrazine, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| FR7527162 | 1975-09-04 | ||
| FR7527160 | 1975-09-04 | ||
| FR7527162A FR2322602A1 (fr) | 1975-09-04 | 1975-09-04 | Nouveaux derives de l'oxathiinno- et du dithiinnopyrrole, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| FR7527161 | 1975-09-04 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI753127A FI753127A (fi) | 1976-05-08 |
| FI60707B FI60707B (fi) | 1981-11-30 |
| FI60707C true FI60707C (fi) | 1982-03-10 |
Family
ID=27446274
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI753127A FI60707C (fi) | 1974-11-07 | 1975-11-07 | Foerfarande foer framstaellning av 2-(1,8-naftyridin-2-yl)-3-(1-piperazinyl)karbonyloxipyrroler anvaendbara saosom laekemedel |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4220646A (fi) |
| JP (2) | JPS5422996B2 (fi) |
| AR (2) | AR208414A1 (fi) |
| AT (2) | AT343123B (fi) |
| AU (1) | AU503200B2 (fi) |
| BE (1) | BE835325A (fi) |
| CA (1) | CA1057755A (fi) |
| CH (1) | CH609057A5 (fi) |
| CS (2) | CS231957B2 (fi) |
| CY (1) | CY1045A (fi) |
| DD (1) | DD122684A5 (fi) |
| DE (1) | DE2550111C2 (fi) |
| DK (1) | DK141098B (fi) |
| FI (1) | FI60707C (fi) |
| GB (1) | GB1468497A (fi) |
| HK (1) | HK19380A (fi) |
| HU (1) | HU173108B (fi) |
| IE (1) | IE41928B1 (fi) |
| IL (1) | IL48423A (fi) |
| LU (1) | LU73738A1 (fi) |
| NL (1) | NL177405C (fi) |
| NO (1) | NO143576C (fi) |
| OA (1) | OA05162A (fi) |
| PL (1) | PL101248B1 (fi) |
| SE (1) | SE407063B (fi) |
| SU (2) | SU673173A3 (fi) |
| YU (2) | YU39583B (fi) |
Families Citing this family (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2371198A2 (fr) * | 1976-11-22 | 1978-06-16 | Rhone Poulenc Ind | Nouveaux derives du dithiepinno (1,4)(2,3-c) pyrrole, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| US4533751A (en) * | 1981-10-09 | 1985-08-06 | Scm Corporation | Preparation of 1,3-dienamines from myrcene and substituted myrcene |
| FR2525606A1 (fr) * | 1982-04-22 | 1983-10-28 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives du dithiino (1,4) (2,3-c) pyrrole, leur preparation et les medicaments qui les contiennent |
| FR2607504B1 (fr) * | 1986-12-02 | 1989-01-27 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives de l'isoindolinone, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2607506B1 (fr) * | 1986-12-02 | 1989-01-06 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives de l'isoindolinone, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2671800B1 (fr) * | 1991-01-17 | 1993-03-12 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derive de la 5h-pyrrolo[3,4-b]pyrazine optiquement actif, sa preparation et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent. |
| US5786357A (en) * | 1991-12-02 | 1998-07-28 | Sepracor Inc. | Methods and compositions for treating sleep disorders, convulsive seizures and other disorders using optically pure (+) zopiclone |
| HU214331B (hu) * | 1992-06-17 | 1998-03-02 | Gyógyszerkutató Intézet Kft. | Eljárás piperazin- és homopiperazinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására |
| US5565567A (en) * | 1993-06-04 | 1996-10-15 | Henkel Corporation. | Polymerizable N,N'-substituted piperazine acrylamide compounds |
| US5922820A (en) * | 1993-06-04 | 1999-07-13 | Henkel Corporation | Polymerizable compounds |
| CA2164330A1 (en) * | 1993-06-04 | 1994-12-22 | Paul E. Share | Polymerizable compounds |
| HUT77770A (hu) | 1994-09-23 | 1998-08-28 | Axys Pharmaceuticals, Inc. | Készítmény és eljárás hízósejtek által közvetített gyulladásos állapotok kezelésére |
| US5663357A (en) | 1995-11-22 | 1997-09-02 | Allergan | Substituted heteroarylamides having retinoid-like biological activity |
| US5756742A (en) * | 1995-12-22 | 1998-05-26 | Henkel Corporation | Polymerizable compounds |
| US6339086B1 (en) | 1999-05-14 | 2002-01-15 | Swpracor, Inc. | Methods of making and using N-desmethylzopiclone |
| WO2002088122A1 (fr) * | 2001-04-26 | 2002-11-07 | Ajinomoto Co., Inc. | Composes heterocycliques |
| JP4471664B2 (ja) * | 2002-03-29 | 2010-06-02 | エンド ファーマシューティカルズ ソリューションズ インコーポレイティド | ２−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−３−（５−メチル−２−オキソ−ヘキシル）−１−イソインドリノンの調製法 |
| AU2003285012A1 (en) * | 2002-10-24 | 2004-05-13 | Sepracor, Inc. | Compositions comprising zopiclone derivatives and methods of making and using the same |
| UA79518C2 (en) * | 2002-11-22 | 2007-06-25 | Merck & Co Inc | Process for preparation of phosphodiesterase-4 inhibitors |
| AR042194A1 (es) * | 2002-11-22 | 2005-06-15 | Merck & Co Inc | Metodo para preparar inhibidores de fosfodiesterasa - 4 |
| US6909002B2 (en) * | 2002-11-22 | 2005-06-21 | Merck & Co., Inc. | Method of preparing inhibitors of phosphodiesterase-4 |
| DK1691811T3 (da) | 2003-12-11 | 2014-10-20 | Sunovion Pharmaceuticals Inc | Kombination af et sedativ og en neurotransmittermodulator og fremgangsmåder til forbedring af søvnkvaliteten og behandling af depression |
| WO2005105061A2 (en) * | 2004-04-14 | 2005-11-10 | Indevus Pharmaceuticals, Inc. | Transdermal patch |
| JP2009500420A (ja) * | 2005-07-06 | 2009-01-08 | セプラコア インコーポレーテッド | エスゾピクロン及びｏ−デスメチルベンラファキシンの組み合わせ、並びに閉経期並びに気分、不安、及び認知障害の治療方法 |
| MX2008000250A (es) | 2005-07-06 | 2008-03-19 | Sepracor Inc | Combinaciones de eszopiclona y trans-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4- tetrahidro-n-metil-1-naftalenamina o trans 4-(3,4-diclorofenil)-1, 2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina y metodos de tratamiento de menopausia y trastornos del estado de animo, ansiedad y |
| EP2258359A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-04-06 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin |
| EP2275095A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-08-17 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation |
| EP2377530A3 (en) | 2005-10-21 | 2012-06-20 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by PDE inhibition |
| EP2314289A1 (en) | 2005-10-31 | 2011-04-27 | Braincells, Inc. | Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis |
| US20100216734A1 (en) | 2006-03-08 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
| WO2007134077A2 (en) | 2006-05-09 | 2007-11-22 | Braincells, Inc. | 5 ht receptor mediated neurogenesis |
| CA2651813A1 (en) | 2006-05-09 | 2007-11-22 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by modulating angiotensin |
| AU2007292848A1 (en) | 2006-09-08 | 2008-03-13 | Braincells, Inc. | Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative |
| US20080305171A1 (en) * | 2007-06-07 | 2008-12-11 | Kristin Anne Arnold | Pyrrolopyrazine, formulations, methods of manufacture, and methods of use there |
| CN100569775C (zh) * | 2007-12-19 | 2009-12-16 | 齐鲁天和惠世制药有限公司 | 佐匹克隆的晶型转换的方法 |
| EP3632417A1 (en) | 2009-01-30 | 2020-04-08 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Coated tablets of 6-(5-chloro-2-pyridyl) -5-[ (4-methyl-1-piperazinyl) carbonyloxy]-7-oxo-6, 7-dihydro-5h-pyrrolo [3,4-b] pyrazine |
| US20100216805A1 (en) | 2009-02-25 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations |
| CN110678497B (zh) * | 2017-05-25 | 2022-09-16 | 信越化学工业株式会社 | 含有氟聚醚基的聚合物改性有机硅化合物、表面处理剂和物品 |
| CN108129476A (zh) * | 2017-11-27 | 2018-06-08 | 华中农业大学 | 一种杂环内酰胺衍生物及其用于作物病原菌杀菌剂的用途 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1312427A (fr) * | 1961-04-12 | 1962-12-21 | Science Union Et Compagnie Soc | Nouveaux dérivés de la pipérazine et leurs préparations |
| FR2101081B1 (fi) * | 1970-08-19 | 1974-01-11 | Rhone Poulenc Sa | |
| BE790408A (fr) * | 1971-10-22 | 1973-04-20 | Rhone Poulenc Sa | Nouveaux derives de la pyrrolo (3,4-b) pyridine, leur preparation et les compositions medicinales qui les |
| OA04285A (fr) * | 1972-01-07 | 1979-12-31 | Rhone Poulenc Sa | Nouveaux dérivés de la pyrrolo (3,4-b) pyrazine et leur préparation. |
| BE793851A (fr) * | 1972-01-10 | 1973-07-10 | Rhone Poulenc Sa | Nouveaux derives de l'isoindoline, leur preparation et les compositions medicinales qui les contiennent |
| AR207555A1 (es) * | 1972-12-04 | 1976-10-15 | Procedimiento para preparar aril-6-piperazinocarboniloxi-5 oxo-7 tetrahidro-2,3,6,7 ditiino(1,4)(2,3-c)pirroles | |
| OA04700A (fr) * | 1973-05-15 | 1980-07-31 | Rhone Poulenc Sa | Nouveaux dérivés de la naphtyridine et leur procédé de préparation. |
-
1975
- 1975-01-01 AR AR261091A patent/AR208414A1/es active
- 1975-10-23 OA OA55663A patent/OA05162A/xx unknown
- 1975-10-30 NL NLAANVRAGE7512732,A patent/NL177405C/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-11-03 CA CA238,909A patent/CA1057755A/fr not_active Expired
- 1975-11-05 IL IL48423A patent/IL48423A/xx unknown
- 1975-11-05 JP JP75132198A patent/JPS5422996B2/ja not_active Expired
- 1975-11-05 HU HU75RO868A patent/HU173108B/hu unknown
- 1975-11-05 IE IE2414/75A patent/IE41928B1/en unknown
- 1975-11-05 AU AU86331/75A patent/AU503200B2/en not_active Expired
- 1975-11-05 DD DD189261A patent/DD122684A5/xx unknown
- 1975-11-06 SU SU752186208A patent/SU673173A3/ru active
- 1975-11-06 DK DK499275AA patent/DK141098B/da not_active IP Right Cessation
- 1975-11-06 CY CY1045A patent/CY1045A/xx unknown
- 1975-11-06 GB GB4610375A patent/GB1468497A/en not_active Expired
- 1975-11-06 BE BE161652A patent/BE835325A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-11-06 SE SE7512477A patent/SE407063B/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-11-06 CH CH1437875A patent/CH609057A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-11-06 NO NO753713A patent/NO143576C/no unknown
- 1975-11-06 LU LU73738A patent/LU73738A1/xx unknown
- 1975-11-07 DE DE2550111A patent/DE2550111C2/de not_active Expired
- 1975-11-07 AT AT848675A patent/AT343123B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-11-07 PL PL1975199797A patent/PL101248B1/pl unknown
- 1975-11-07 FI FI753127A patent/FI60707C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-11-07 YU YU2815/75A patent/YU39583B/xx unknown
- 1975-11-07 CS CS757510A patent/CS231957B2/cs unknown
-
1976
- 1976-07-02 AR AR263835A patent/AR208800A1/es active
- 1976-08-02 SU SU762385529A patent/SU604496A3/ru active
-
1977
- 1977-04-25 US US05/790,801 patent/US4220646A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-06-07 AT AT401977A patent/AT343666B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-09-14 CS CS775983A patent/CS231958B2/cs unknown
-
1978
- 1978-10-13 JP JP12525778A patent/JPS5498790A/ja active Granted
-
1980
- 1980-04-10 HK HK193/80A patent/HK19380A/xx unknown
-
1982
- 1982-08-26 YU YU1921/82A patent/YU40087B/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI60707C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2-(1,8-naftyridin-2-yl)-3-(1-piperazinyl)karbonyloxipyrroler anvaendbara saosom laekemedel | |
| JPS6345261A (ja) | 新規キノロン誘導体およびその塩 | |
| KR20110106450A (ko) | 바이시클릭 피라졸로-헤테로사이클 | |
| KR910007968B1 (ko) | 축합 7원 고리 화합물의 제조방법 | |
| JPS62201882A (ja) | イソフラボン誘導体 | |
| KR20210072791A (ko) | 유비퀴틴-특이적 프로테아제 30 (usp30)의 억제제로서 작용하는 융합된 피롤린 | |
| WO2006074293A2 (en) | Bicyclic dihydropyrimidines as eg5 inhibitors | |
| FI73434C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av /3h/-imidazo-/5,1-d/-1,2,3,5-tetrazin-4-onderivat med terapeutisk verkan. | |
| Vainilavicius et al. | Synthesis of 5-(6-Methyl-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahydro-3-pyrimidinyl)-methyl-4-amino-1, 2, 4-triazole-3-thione and its Reactions with Polyfunctional Electrophiles | |
| EP0003016A1 (en) | Pyrazino-benzoxazepine and -benzthiazepine derivatives, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them | |
| Avan et al. | Synthesis and antimicrobial investigation of some 5H-pyridazino [4, 5-b] indoles | |
| EP0784053A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Triazolinonherbiziden | |
| NO140012B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk aktive derivater av naftyridin | |
| Milovidova et al. | Reaction of 2-(2-Oxo-1, 2-dihydro-3 H-pyrrol-3-ylidene)-malononitriles with C-Nucleophiles. Synthesis of New Spiro-Fused Pyrrole Derivatives | |
| SU1591813A3 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЕНОЛОВЫХ ЭФИРОВ АМИДОВ 1, 1-ДИОКСО-6-ХЛОР-4-ОКСИ-2-МЕ'ТИЛ-Ν-(2-ПИРИДИЛ)-2 Н-ТИЕНО[2,3-е]ТИАЗИН-З-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ | |
| SK37394A3 (en) | 1,8-benzonaphthyridine derivatives, method of their preparation and compositions containing these derivatives | |
| SU1301830A1 (ru) | Производные 5,6-дигидро-11 @ -дибензо @ , @ -азепин-6-она,обладающие противосудорожной активностью | |
| FI60012B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-(7-klor-1,8-naftyridin-2-yl)-3-(karbamoyloxi)isoindolin-1-oner | |
| US4316022A (en) | Benzo-as-triazine derivatives | |
| HUT64536A (en) | Method for producing benzodiazepines and preparations containing said compounds | |
| SU1331431A3 (ru) | Способ получени (1,2)-анеллированных 1,4-бензодиазепинов или их оптических изомеров или кислотно-аддитивных солей | |
| FI61190C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 6-(piperazin-1-yl)karbonyloxi-8-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2h 6h-(1,4)-ditiepino(2,3-c)-pyrrolderivat | |
| CS240982B2 (en) | Production method of pyrrolidine derivatives | |
| US3842080A (en) | 7-phenylpyrimido(1,2-a)(1,4)benzodiazepin-1(5h)-ones | |
| Vydzhak et al. | Synthesis of 1-aryl-2-[2-(dimethylamino) ethyl]-1, 2-dihydrochromeno [2, 3-c] pyrrole-3, 9-diones and their analogs |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: RHONE- POULENC INDUSTRIES |