SU673173A3 - Способ получени гетероциклических соединений - Google Patents

Способ получени гетероциклических соединений

Info

Publication number
SU673173A3
SU673173A3 SU752186208A SU2186208A SU673173A3 SU 673173 A3 SU673173 A3 SU 673173A3 SU 752186208 A SU752186208 A SU 752186208A SU 2186208 A SU2186208 A SU 2186208A SU 673173 A3 SU673173 A3 SU 673173A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
naphthyridin
chloro
pyrrole
tetrahydro
oxo
Prior art date
Application number
SU752186208A
Other languages
English (en)
Inventor
Котрель Клод
Кризан Корнель
Жанмар Клод
Наум Мессер Мэйер
Original Assignee
Рон-Пуленк Эндюстри (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR7436963A external-priority patent/FR2313060A1/fr
Priority claimed from FR7527161A external-priority patent/FR2322601A1/fr
Priority claimed from FR7527160A external-priority patent/FR2322600A1/fr
Priority claimed from FR7527162A external-priority patent/FR2322602A1/fr
Application filed by Рон-Пуленк Эндюстри (Фирма) filed Critical Рон-Пуленк Эндюстри (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU673173A3 publication Critical patent/SU673173A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

где Z - кислород, а X - галоген, окси-.или аэидогруппа или OCORV или Z - сера , а X - С|- Сд-оксисшкил, в инертном органическим растворйтёле.
Когда используют соединение формулы II, где R - не алкилоксигруппа , реакцию осуществл ют в инертном органическом растворителе, например ацетон итриле, хлористом метилене , диметилфорМамиде ЙЯИ этилацетате , в присутствии агента конденсации , например дициклогексилкарбоди- 10 или Ы,Ы-карбонилдиимидаэЬла, при 20-60°С.
KofHa примен ют галоидангидрид кислоты формулы II,предпочтительно хлорангидрид, реакцию провод т в 15 органическом растворителе, например хлористом метилене, в присутствии акцептора кислоты,, например пириди.на или триэтиламина, при 0-30°С,
При использовании ангидрида кис- 20
, лоты формулы II или смешанного ангидрида процесс осуществл ют обычно при ЗО-ЮО С,
Когда используют азид, реакцию ведут в органическом растворителе, js например дирксане, в присутствии окиси магни  при 25-60 С, ,
Когда берут тиоэфир формулы II, рев«;цйй еёуШёЙтвл ют в дрганичёско1У1 растворителе., например хлористом «n метилене, при 0-40 С.
Целевые продукты могут быть очищены физическими методами, например кристаллизацией или хроматографией , В особенности интересны соединеки  формулы I, в которой Т1|И RjBMecте с пирролиновым  дром образуют йзоиндолиновое  дро, 6,7-дигидро-5НпиррЪло-ТЗ , 4-Ь -пиразиновое, 2, 3,iS ,7-тетрагидро-5Н-оксатиино- 1 ,,
пирроловое  дро;
Het 2-пиридил, 2-хинолил или 1,8-нафтиридин-2-ил, замещенный галогеном;
Z - кислород или сера и . 45 .g - йодород или с/- С -алкйл с пр мой или разветвленной цепью, Cj- Сд-алкёнил, С -алкинил или Сд-алкилоксигруппа.
Наиболее интересными  вл ютс - 50 соединени  формулы I, в которой R, и Rjo образуют с пирролиновым  дром изоиндолиновое  дро;
Het - 1,8-нафтиридин-2-ил, замещенный хлором; Z - кислород или сера и R - водород или Cj- Cjj -алкил,
С.- С.-алкилоксигруппа, С ,
алкенил или трифторметил.
Следует особенно отметить 3-(4 крилоил-1-пиперазинилоксикарбонил )- 60
-2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)7.
-изоиндолинон-1,
2-(7-ХЛОР-1,8-нафтиридин-2-ил)-3- (4-метакрилоил-1-пиперазиншюкси- ,
карбонил)-изоиндолинон-1,65
2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3- (4-пропионил-1-пиперазинилоксикарбонил )-изоиндолинон-1,
2-(7-ХЛОР-1,8-нафтиридин-2-ил)-3- (4-трифторацетил-1-пипераринилоксикарбонил )-изриндолинон-1,
3 - (4 - бУ йрйл-1 -пиперази НИЛ окси кар бонил )-2-(7-ХЛОР-1,8-нафтиридин-2-ил )-изоиндолинон-1,
2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3- (4-формил-1-пиперазинилоксикарбонил )-изоиндолинон-1,
2-(7-ХЛОР-1,8-нафтиридин-2-ил)-3- (4-тиоформил-1-пиперазинилоксикарбонил )-изоиндолйнон-1,
2-(7-ХЛОР-1,8-нафтиридин-2-ил)-3- (4-этоксикарбонил-1-пиперазинилоксикарбонил )-изоиндолинон-1 и
2- (-хлор-, 8-нафтиридин-2-ил) - 4- (З-метилбутен-2-оил)71-пиперазинилоксикарбонил -изоиндолинон-1 .
Пример 1. К раствору 7,6 г 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3- (1-пиперазинилоксикарбонил)-изоиндолинона-1 в 18 смЗ безводного пиридина и 180 см безводного хлористого метилена добавл ют 4,9 г акрилоилхлорида, поддержива  температуру э С. Перемешивают 2 ч при , добавл ют 100 см хлористого метилена и 100 см: воды.
Водную фазу отдел ют декантацией и промывают 2x100 смЗ хлористого метилена .
Органические фазы объедин ют, промывают 100 смЗводы, высушивают н сульфатом натри , упаривают досуха
в вакууме. „ . .
Остаток раствор ют в 40 см хлоритого Метилена; и фильтруют через 125 силикагел  (колонка диаметром 35 мм Элюируют хлористого метлена , затем 1000 см смеси хлористый метчлен-этилацетат (90s 10) и 1000 см смеси хлористый метйлен-этилацетат (75:25). Эти алюаты отбрасывают. Потом элюируют 4000 см смеси хлористый- метйлен-этилацетат (75:25), элюа упа:ривают досуха в вакууме. Остаток перёкристаллизовывацот из 90 смацетонитрйла , полученный продукт, т.пл. 140 С, раствор ют в 15 см диметилформамида при 50°С, выливают в 200 с воды, отфильтровывают осадок, прокивают 3x15 см воды и сушат при 50с/1 мм рт.ст. Получают 1,5 г 3-(4-акрилрил-1-пиперазинилоксикарбонил ) -2-(7-ХЛОР-1,8-нафтиридин-2-ил-изоиндолинона-1 , т.пл. 188с.
Вычислено, %t С 60,32; И 4,22; N 14,65.
Найдёнб, % J С 58,95; Н 4,2; N14,95.
2-(7-Хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3- (1-пиперазинилоксикарбонил)-изоиндолинон-1 может быть получен следующим образом.
К суспви зии 5,2 г 2-(7-ХЛОР-1, 8-нафтиридйн-2-ил )-3-(феноксикарбонилокси )-нзоиндолинона-1 в 32 ннтрила добавл ют 5,15 г безводног пиперазина, перемешивают l ч при 20 С, добавл ют 150 см дииэопропил вого эфира. Осадок отфильтровывают, промыва 20 ;м смеси ацетонитрил-диизопроп ловый эфир (50:50), затем 50 зопропилового эфира. После перекристаллизации из 160 смеси ацетонитрил-метанол (90:10) получают 2,4 г 2-(7-хлЬр-1,8-нафтй ридин-2-ил)-3-(1-пиперазинилоксикарбонил )-изоиндолинона-1, т.пл, (разл.). Исходный 2(7-ХЛОР-1,8-нафтирид -2-ил)-3-(феноксикарбонилокси)-изо индолинон-1 может быть получен сле ДУЮЦЦ1М образом. К суспензии 86,5 г 2-(7-хлор-1, -нафтиридин-2-ил)-3-оксиизоиндолинона-j . в 980 смЗ пиридина добавл ю 126 г фенилхлорформиата, поддержива  температуру 25°С. Перемешивают 3 ч при , выливают в 9000 см лед ной воды, осадок: отфильтровывают, промывшот 6x500 см воды, затем 3x200 нитрила, высушивают и получают 96,7 г 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил )-3-(феноксикарбонилокси)-изо индолинона-1 , т.пл, 235с (разл.). 2-(7-ХЛОР-1,8-нафтиридин-2-ил)-З-оксиизоиндолинон-1 может быть получен путем добавлени  1,72 г боргидрида кали  к суспензии 17,7 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-фтадимида в 87 см диоксана и . 26,4 см насыщенного раствора динатрийфосфата при охлаждении нале д ной бане. После перемешивани  в течение 14 ч дают смеси нагретьс до комнатной температуры и перемешивают 2 ч. Добавл ют 400 см насыщенного раствора динатрийфосфата, осадок отфильтровывают, промывают 225 смЗ холодной воды и высушивают на воздухе. Получают 17,5 г 2-(7-хлор-1 ,8-нафтиридин-2-ил)-3-оксииЗОИидолинона-1 , т.пл. 248 С. 2-(7-Хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-фталимид может быть получен кип чением с обратным холодильником , смеси 26,3 г 2-(7-ОКСИ-1,8-нaфтиpидин-2-ил ) -фталимида с 79 окиси фосфора и 3,5 см диметилформамида до прекращени  выделени  газов. После охлаждени  реакционную смесь выливают в 650 см лед ной воды и поддержива  температуру не выше 25°С. Продукт отфильтровывают промывают 150 см воды и высушивают до посто нного веса. Получают 24,1 г 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил )-фталимида, т.пл. 268 С. 2-(7-окси 1,8-нафтиридин-2-ил)-фталимид может быть получен кип чением с обратным холодильником в течение 3 ч смеси 25. г 2-амино-7-окси-1 ,8-(афтиридина с 70 г фталевого ангидрида в 1400 см5 уксусной кислоты. После охлаждени  кристаллы отфильтровывают, промывают 60 см эфира, 90 см воды, 120 см насыщенного раствора бикарбоната натри  и 60 , высушивают до посто нного веса и получают 17 г 2- (7.-ОКСИ-1, 8-нафтиридин-2-ил) -фталимида , т.пл. 370°С. Пример2. К раствору 2,16 г 2-(7-ХЛОР-1,8-нафтиридин-2-ил)-3- (1-пиперазинилоксикарбонил)-изоиндолинона-1 и 5 см безводного пиридина в 50 см безводного хлористого метилена добавл ют 1,2 г ацетилхлорида при 20°С, перемешивают суспензию 30 мин и добавл ют 25 см воды. Водную фазу отдел ют декантацией и промывают декантацией 25 см воды, 2x15 см- хлористо го метилена. Органические фазы объедин ют, высушивают над сульфатом натри  и упаривают досуха в вакууме. После перекристаллизации остатка из 45 см ацетонитрила получают 2 г 3-(4-ацетил-1-пиперазинилоксикарбонил )-2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил )-изоиндолинона-1, т.пл. 224с. Вычислено, %: С 59,29; Н 4,33; N 15,03. Найдено, %: С 60,00; Н 4,05 N 15,0. Примерз Аналогично примеру 2 из 4,24 г 2-(7-ХЛОР-1,8-нафтиридин-2-ил )-3- (1-пиперазинилоксикарбонил)-изоиндолинона-1 , 4,22 г бензоилхлорида и 10 смЗ безводного пиридина в 100 смЭ безводного хлористого метилена получгиот 2,15 г 3-(4-бензоил-1-пиперазинилоксикарбонил )-2-(7-хлор-1 ,8-нафтиридин-2-ил)-изоиндолинона-1, т.пл. 21бс. П р и м е р 4. Аналогично примеру 2 получают 2-(7 хлор-1,8-нафтиридин-2-ил )-3-(4-циклопропилкарбонил-1-пиперазинилкарбонилокси )-ивоиндолинон-1 , т.пл. 252С. ПримерБ. К суспензии 2,4 г 6-(7-ХЛОР-1,8-нафтиридин-2-ил)-7-оксо-5- (1-пиперазинилоксикарбонил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло- 3 ,4-Ь -пиразина в 56 см безводного хлористого метилена и 5,6 см безводного пиридина добавл ют 1,33 г ацетилхлорида, перемешивают 1 ч пе)И 25С, добавл ют 35 . Водную фазу отдел ют декантацией, экстрагируют 2x20 смхлористого метилена . Органические фазы объедин ют, промывают декантацией 3x20 см воды и высушивают НсЩ сульфатом натри . Упаривают досуха, остаток раствор ют в 48 см хлористого метилена и фильтруют через 48 г силикагел  (колонка диаметром 2,4 см).- Элюируют 250 см хлористого метилена, 200 см смеси лористый метилен-метанол (99:1) и 150 см смеси хлористый метилен-меанол (97,5:2,5). Эти элюаты отбрасывают . Затем элюируют 250 смЗсмеси хлористый метилен-мет анол (9 7 ,.5 : 2 , 5 ) . Целевой элюат упаривают досуха в вакууме (20 мм рт.ст.). После перекристаллизации остатка из 75 смЗ ацетонитрила получают 1,75 г 5-(4-ацетил-1-пиперазинилоксикарбонил )- 5 -б- 7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-7-окс6-6 , 7-дигидро-5Н-пирррло-. 3,4-Ь -пиразина, т.пл..
Вычислено, %: С 53,91; Н 3,88; N 20,95,jQ
Найдено, %: С 54,45; Н 3,7;N 20,85.
б-(7-Хлор-1,8-нафтиридин-2-йл)-7-ОКСО-5- (1-пиперазинилоксикарбонил )-6,7-дигидро-5Н-пирроло- 3,4-Ь -пиразин может бытьполучен следую- ,g щим образом..
При 20 С в течение 1 ч перемешивают суспензию 3,9 г б-(7-хлор1 ,8-нафтиридин-2-ил) -7-оксо-5- (фёноксикарбонилокси )-6,7-дйгидро-5М-пирроло- 3 ,4-Ь -пиразина и 3,9 г20
безводного пиперазина в 45 см ацетонитрила .
Осадок отфильтровывают,промывают 5 см ацетонитрила, высушивают и получают 2,5 г б-(7-хлор-1,ё н51фти- 25 ридин-2-ил)-7-ОКСО-5-(1-пиперазинилоксикарбонил )-б,7-дигидpo-5H-пиppoлo- 3 , 4-Ь -пиразина, т.раэл. С.
Дл  синтеза б-(-хлор- , 8-нафтиидин-2-ил )-7-окс6-5-(феноксикарбонил-30 кси)-б,7-дигидро-5Н-пирроло- 3,4-Ь -пиразина к суспензии 6,3 г 6-(7-хлор-1 ,8-нафтиридин-2- ил) -5-окси-7-оксо-б ,7-дйгидро-5Н-пирроло- 3 , 4-Ь -пиразина в 63 см безводного пиридина при 35 5 С добавл ют 9,4 г фенилхлорформиата; постепенно нагревают до ri этУ температуру поддерживают в течение 1ч Охлажденную реакционную -смесь выливают в 350 смдистиллированной воды j при , осадок отфильтровывают и промывают 120 , 40 см ацетонитрила и 40 см диизопропилового эфира, высушивают и получают 7,2 г б-(7-хлор-1 ,8-нафтиридин-2-ил)-7-оксо-5-(феноксикарбонилокси )-б,7-дигидро-5Нпирроло- 3 ,4-Ь -пиразина, т.пл.270 С.
б- (7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил) -5окси-7-6ксо-б ,7-дигидро-5Н-пирроло 3 ,4-Ь -пиразин получают добавлением ,97 г боргидрида кали  к суспензии 0 7,45 г б-(7-ХЛОР-1,8-нафтиридин-2-ил)5 ,7-диокси-б,7-дигидро-5Н-пирроло 3 ,4-Ь -пиразина в 288 см смеси диксан-метанол (50:50) при 3°С,
После перемешивани  в течение 2ч 55 ри осадок отфильтровывают, промывают 24 см смеси диоксан-метанол (50:50), 24 см воды, 24 см смеси иоксаи-метанол (50:50) и 12 см диизопропилового эфира, высушивают и полу- gQ ают 5,3 г 6-(7-xлop-l,8-нaфтиpидин-2-ил ) -5-ОКСИ-7-ОКСО-6 ,7-дигидро-5Н-пирроло- 3 ,4-Ь -пиразина, т.пл. 270С
.
6-(7-хлор-1,в-нафгиридин-2-ил)-5,7-диоксо-6 , 7-дигиДро-5Н-пирроло- 3,4-Ь 8
-пиразин получают добавлением 32 г 6-(7-ОКСИ-1,8-нафтирилин-2-ил)-5,7-диоксо-6 ,7-дигидро-5Н-пирроло- 3 ,4-Ь -пиразина к раствору 3,8 см диметилформамида в 128 см хлорокиси фосфора при . Кип т т 30 мин с обратным холодильником,охл.аждают и выливают маленькими порци ми в 1,3 кг раздробленного льда.
Осадок отфильтровывают, промывают водой пор, пока промывные воды не будут иметь рН 5.
После высушивани  получают 21,3 г б(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-5,7-диоксо-б ,7-дигидро-5н-пирроло- 3,4-b -пиразина , т.пл. (разл.).
6-(7-ОКСИ-1,8-нафтиридин-2-ил)-5 ,7-диоксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло- 3 ,4-Ь -пиразин получают кип чением с обратным холодильником суспензии 22,4 г 2-амино-7-окси-1,8-нафтиридина и 23 г ангидрида пиразин-2,3-дикарбрновой кислоты в 280 см уксусной кислоты в течение 1.Охлаждают до , добавл ют 280 смЗуксусного ангидрида, кип т т с обратным холоди ль ником в течение 10 мин и охлаждайт до 20°С.
Осадок отфильтровывают, промывают . 40 см уксусной кислоты и 200 см диизопропилового эфира, высушивают и получают 32,1 г б-(7-окси-1,8-нафтиридин-2-ил ) -5 , 7-диоксо-б, 7-дигидро-. -ЬН-пирроло- 3, 4-Ь -пиразина, т.пл. .
П р и м е р б. К суспензии 5 г б- (7-ХЛОР-1,8-нафтиридин-2-ил).-7-оксо-5- (1-пиперазинилоксикарбонил)-б ,7-дигидро-5Н-пирроло- 3,4-Ь -пиразина в 100 см безводного хлористого .метилена добавл ют при 20С раствор 0,93 г акриловой кислоты, в 10 см безводного хлористого метилена , затем раствор 2,бб г дициклогексилкарбодиимида в 25 см безводного хлористого метилена, перемешивают 1,5 ч при , дициклогексилмочевину отфильтровывают и промывают 3x5 см хлористого метилена. Фильтрат упаривают досуха в вакууме (20 мм рт.ст.), к остатку добавл ют 25 см диизопропилового эфира, осаок отфильтровывают 2x12 см диизопропилового эфира..
После высушивани  получают 7 г продукта, который раствор ют в 140 см хлористого метилена, фильтруют через 140 г силикагел  (колона диаметром 3,1 см),
Элюируют 140 см хлористого меилена , 420 смЗ смеси хлористый етилен-метанол (99,5:0,5) и IVOO см меси..лористый метилен-метанол (99il).. Эти элюаты отбрасывают.
Затем элюируют 1400 см смеси хлоистый метилен-метанол (98,5:1,5).
Элюаты упаривают досуха в вакууме, статок раствор ют в 25 смЗ диметилормамида при 50с,/ выливают по кап м в 300 см воды, поддержива  температуру 5 С, -перемешивают 45 мин при этой температуре, осадок отфиль ровывают, промывают 5x10 см воды и 3x10 см диизопропилового эфира, вы сушивают и получают 1,8 г гидратиро ного 5-(4-акрилоил-1-пиперазинилокс карбонил)-6-(7-ХЛОР-1,8-нафтиридин -2-ил)-7-ОКСО-6,7-дигидро-5Й-пиррол - 3 , 4-Ь -пиразина, т.пл. 224с. Вычислено, %: С 56,06; Н 3,78; N20,43. Найдено, %: С 55,1; Н 3,6;N 19,8 Пример7. К суспензии 5,6 г 6-(5-хлор-2-пиридил)-7-ОКСО-5-(1-пи разинилоксикарбонил) -6,7-дигидро-5Н -пирроло-13,4-bJ-пиразина в 100 см безводного хлористого метилена доба л ют при 20 С раствор 1,19 г акриловой кислоты в 10 см безводного хлористого метилена, затем раствор 3,4 г дициклогексилкарбодиимида в 30 СМ безводного хлористого метилена , перемешивают 1 ч при , (дициклогексилмочевину отфильтровы вают и промывают 2x10 см хпористо метилена. .. . Фильтрат упаривают в вакууме досуха, остаток раствор ют в 25 см этилацетата и легкую муть отдел ют фильтрованием. Фильтрат выдерживают 18 ч при , кристаллы отфильтровывают , промывают 3x2 см этилацетат высушивают и получают 4,9 г продукта , который раствор ют в 100 см .хлористого метилена. Раствор фильтруют через 100 г силикагел  (колонка диаметром 3 см Элюируют 400 см хлористого метилена , 300 см смеси хлористый мети 300 см смеси лен-метанол (99:1) и хлористый метилен-метанол (98:2), Эти элюаты отбрасывают. Затем элюируют 200 см смеси хло ристый метилен-метанол (98:2),элюат объедин ют и упаривают досуха в вакууме (20 мм рт.ст). После перекристаллизации из ацет нитрила и высушивани  получают 2,3 сольватированного с ацетонитрилом продукта. Этот продукт раствор ют в 37 см диметилформамида при в ливсшзт в 370 см лед ной воды, осадок отфильтровывают и промывают 3x10 см водда. После высушивани  получают 2,08 гидратированного 5-(4-акрилоил-1-пиперазинилоксикарбонил ) -6- (Б-зспор -2-пиридил)-7-ОКСО-6,7-дигидро-5Н-пирроло- 3 ,4-Ь -пиразина, т.пл. 202-204С, 6-(5-хлор-2-пиридил)-7-ОКСО-5- (1-пиперазинйлоксикарбонил)-6,7-дигидро-БН-пирроло- 3 ,4-Ь -пиразин получгиот следующим образом. К суспензии 76,4 г 6(5-хлор-2-пиридил ) -7-оксо-Б- (феноксикарбрнилокси j-6,7-дигидро-БН-пирроло- 3 ,4-Ь -пиразина в 760 см ацетонитрила добавл ют 86 г безводного пиперазина, перемешивают 4 ч при осадок отфильтровывают, промывают Зх2Б смацетонитрила и Б О см диизопропилового эфира. 30,8 г После высушивани  получают продукта, который раствор ют в 750 см хлористого метилена. Легкий нерастворимый осадок удал ют добавлением 2 г активированного угл  и фильтровани . Полученный раствор упаривают досуха в вакууме. Получают 28,3 г 6-(Б-хлор-2-пирипил)-7-ОКСО-5- (1-пиперазинилоксикарбонил )-6,7-дигидро-5Н-пирролЬ- 3,4-Ь -пиразина , т,пл, 205с, 6-(Б-Хлор-2-пиридил)-7-ОКСО-5- (феноксикарбонилокси)-6,7-дигидро-БН-пирроло- 3 ,4-Ь -пиразин может быть получен следующим образом. При перемешивании и 5°С 141 г фенилхлорформиата добавл ют в суспензию 158 г 6-(Б-хлор-2-пиридил)-Б-окси-7-оксо-6 ,7-дигидро-БН-пиррапо 3,. -пиразина в 1Б80 см безводного нагревают до 60 С в течепиридина , ние 1 ч, охлаждают до , добавл ют 4750 , кристаллы отфильтровывают , проглывают 2x250 см воды, Ьатем 1БО см ацетонитрила и 250 см , диизопропилового зфира. После высушивани  получают 169 г 6- (Б-хлор-2-пиридил) -7-оксо-5- (феноксикарбонилокси ) -6,7-ДИГИДРО--БН-пирроло- 3 ,4-Ь -пиразина,т.пл,, 6-(Б-Хлор-2-пиридил)-Б-окси-7-оксо-6 ,7-дигидро-БН-пирроло- 3, -пиразин может быть получен добавлением при 13°С и интенсивном перемешивании 1,8Б г боргидрида кали  к суспензии 12 г 6-(Б-хлор-2-пиридил)-5 ,7-ДИОКСО-6,7-ДИГИДРО-5Н-пирроло- (3,4-Ь -пиразина в 120 см смеси диоксан-вода (19:1). После перемешивани  в течение 6 мин реакционную смесь выливают в 600 ,нейтрализуют 6 см уксусной кислоты,осадок отфильтровывают, промывают 30 ,высушивают и получают 8,5 г продукта, т,пл, 245с, который суспендируют в 80 см хлороформа . После перемешивани  в.течение 30 мин при осадок отфильтровывают , промывают 30 см хлороформа, высушивают и получают 7,7 г 6-(5-хлор-2-пиридил )-5-ОКСИ-7-ОКСО-6,7-дигидро-5Н-пирроло- 3 ,4-Ь -пиразина, т.пл. 242°С. , 6-(5-Хлор-2-пиридил)-5,7-диоксо-6 ,7-дигидро-5Н-пирроло- 3,4-Ь -пиразин может быть получен путем постепенного нагревани  до кипени  суспензии 100 г (5-хлор-2-пиридил)З-карбамоилпиразин-2-карбоновой . кисоты . в БОО см тионилхлорида. Кога выделение газов закончитс , аствор упаривают .досуха в вакууме. Остаток обрабатывают 250 см эфира осадок отфильтровывают. После высушивани  получают 91 г родукта-, т.пл. 23бс. который суспе 11 дируют в 910 см воды и 3800 рофьрма, перемешивают 1 ч при 20С, незначительный осадок удал ют фильтрованием . Органическую фазу декантируют/ вы сушивают надсульфатом натри -, упаривают досуха в вакууме и получают 72 г б-(5-хлор-2-пиридил)-5,7-диоксо -6,7-дигидро-5Н-пирроло- 3, зин а, т.пл. . (5-Хлор-2-пиридил)-3-карбамоилпиразин- г-карбонова  кислота может быть получена кип чением с обратным холодлильником в течение 1,5 ч .суспензии 100 г 2-амино-5-хлорпиридина й ,5 г ангидрида пиразин-2 3-дикарбоновой кислоты в 1170 см ацетонитрила . После охлаждени  осадок отфильтро вывают, промывают 350 см ацетонитри .ла, высушивают и получают 164 г про дукта, т.пл. 165 С, который суспенд руют в 350 см воды. Суспензию подкис л ют до рН 1 добавлением 330 см 1 н.сол ной кислоты, осадок отфильт ровывают, промывают и получают 100,9 г (5-хлор-2-пиридил)-3-карбамоилпиразин-2-карбонрвой кислоты, Т.пл. . Пр и м е р 8, Аналогично примеру 7 из 6,37 г 6-(7-ХЛОР-2-ХИНОЛИЛ)-7-оксо-5- (1-пйперазинилоксикарбонил) -б,7-дигидро-5Н-пирроло- 3,4-Ь -пиразИна , 1,19 г акриловой кислоты и 3,4 г дициклогексилкарбодиимида в 170 см хлористого метилена получают 0,87 г 5-(4-акрилоил-1-пиперазинилоксикарбонил )-б-(7-хлор-2-хинолил)-б ,7-дигидро-5Н-пирроло- 3,4-Ь -пиразина , т.пл. 226°С (смокает око ло ) . Вычислено, %; С -57,69; Н 4,00; N17,55. Найдено, %. С 57,3 Н 4,05; N 17 б-{7-Хлор-2-хйнс1Лил)-7-оксо-5- f 1-пи перазииилоксикарбонил) -6,7-дигидро-5Н-пирроло-t3 ,4-b)-пиразин может быть получен аналогично приме ру 1 из 27 г б-(7-хлор-2-хинолил) .-7-ОКСО-5-(феноксикарбонилокси)-б,7 -дигидро-5Н-пирроло- 3,4-Ь -пиразин и 26,б г безводного пиперазина в 370 см ацетонитрила. Выход 20,2 г, т.пл.248с. 6-(7-Хлор-2-хинолил)-7-ОКСО-5- (феноксикарбонплокси)-б,7-дигидро-БН-пирроло- 3 ,4-Ь -пиразин, т.пл. 242с,может .быть получен взаимодейст вием фенилхл-орфорг даата с б-{7-хлор -2-хинолил )-5-ОКСИ-7-ОКСО-6,7-ди- гидро-5Н-пирроло- 3 ,4-bJ-пиразином в безводном пиридине при . б- (7-Хлор-2-хинолйл) -5-ОКСИ-7-окср-б ,7-дигидро-5Н-пиррола- 3 , 4-b --пиразин, т.пл. 256-2Б7 С, может быть получен действием боргидрида кали  на б-(7-хлор-2-хинолил)-5,7-диоксо-6 ,7-дигидро-БН--пирроло- .- 3 , 4-Ь --пй зий ff ередё диаксанвода (95:5) при 20с. 3 б-(7-хлор-2-хинолил)-5,7-диоксо-б ,7-ДИГИДРО-5Н-ПИРРОЛО- 3,4-Ь -пиразин , т.пл. 253°С, может быть получен взаимодействием ангидрида пиразин-2 ,3-дикарбрновой кислоты с 2-амино-7-хлорхинолином в уксусном ангидриде при . 2-Амино-7-хЛорхинолин может быть получен нагреванием в автоклаве при 125jc в течение 25 ч смеси 36,7 г 2,7-дихлорхинолина и ,700 см 16 н. раствора а ммиака. После охлаждени  осадок отфильтровывают, промывают 120 см воды, высушивают и получают 34 г продукта, т.пл. 115-120 с. После перекристаллизации из 150 см бензола получают 10 г 2-амино-7-хлорхинолина , т.пл. 175с. Пример9. К суспензии 2,6 г б-(5-метил-2-пиридил)-7-оксо-5г(1-пиперазинилоксикарбонил )-6,7-дигидро-БН-пирроло- 3 , 4-Ь.-пиразина в 80 см безводного хлористого метилена w 7 см безводного пиридина добавл ют 1,71 г ацетилхлорида/ перемешивают I ч при и добавл ют 90 см Ьоды. Водную фазу отдел ют декантацией, .экстрагируют 3x30 см хлористого метилена. ,. . , , Органические фазы объедин ют, промывают 3x50 см дистиллированной воды, высушивают над сульфатом натри  и упаривают дбсуха в вакууме (20 мм рт.ст). К остатку добавл ют 50 смдиизопропилового эфира, осадок отфильтровывают , промывают 3x20 см диизопропилового эфира, высушивают и получают 2,6 г продукта, который раствор ют в 45 смЗ хлористого метилена. Раствор фильтруют через 51 г силикагел  (колонка диаметром 2,4 см). Элюируют 300 см хлористого метилена , 400 см смеси хлористый метиленметанол (99,5:0,5) и 500 см смеси хлористый метилен-метанол (99:1). Эти элюаты отбрасывают. Затем элюируют 600 см смеси хлористый метилен-метанол (98:2), элюаты объедин ют и упаривают досуха в вакууме (20 мм рт.ст.). После перекристаллизации из 18 см ацетонитрила получают 1,3 г 5-(4-ацетил-1-пиперазинилоксикарбонил )-6- (5-метил-2-пиридил)-7-оксо-6,7-дигидро-БН-пирроло- 3 ,4-Ь -пиразина, т.пл. . Вычислено %: С 57,57; Н 5,09; N 21,20. %: С 58,05; Н 4,85; Найдено, N 21,0. ,б-(5-Метил-2-пиридил)-7-оксо-5- (1-пиперазинилоксикарбонил)-б,7-дигидро-5Н-пирроло- 3 , 4-Ь -пиразин может быть получен из 15 г б-(5-метил-2-пиридил ) -7-ОКСО-5- (феноксикарбонилокси ) -б, 7-дигидpo-БH-пиppoJJO- 3 ,4-Ь -пиразина и 17,8 г безводного пиперазина в 150 см ацетонитрила. Выход 9,85 г, т.пл. 182°С. б-(5-Метил-2-пиридил)-7-ОКСО-5- (феноксикарбонйлокси)-б,7-дигидро-5Н пирроло- 3 ,4-Ь -пиразин может быть получен следуюмшм образом. К суспензии 8,47 г 5-окси-6-(5-метил-3-пиридил )-7-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло- 3 ,4-Ь -пиразина .в 110 см безводного пиридина приливают в течение 10 мин при 2б°С 16,4 фенилхлорфсрмиата, перемешивают в течение 3 ч при , охлаждают до БС и добавл ют 350 см воды за 15 мин. Осадок отфильтровывают, промывают 4x50 см воды, 2x25 см ацетонитрила и 2x30 см диизопропилового эфира. После высушивани  получают 11,8 г 6-(5-метил-2-пиридил)-7-оксо-5-(фено сикарбонйлокси) -б , 7-дигидро-5Н .ирроло-(3,4-Ь -пиразина, т.пл. 5-Окси-б-(5-метил-2-пиридил)-7-оксо-б ,7-дигидро-5Н-пирроло- 3,4-Ь -пиразин может быть получен следующим образом. К суспензии 32 г б-(5-метил-2-;. -пиридил)-5,7-диоксо-б,7-дигидpo-5H-пиppoлo- 3 , 4-Ь -пиразина в 320 смЗ смеси дИоксан-вода (95:5) добавл ют 5,4 г боргидрида кали  при ,перемешивают 30 мин при 15с и выливают в 3000 см54%-ного раствора динатрийфосфата, выдерживают 1 ч при , осадок отфильтровывают, промывают 3x150 смводы, затем 50 нитрила, перекристаллизовывают из 1000 см смеси ацетонитрил-хлороформ (85:15) и получают 17,6 г 5,-окси-б- (5-метил-2-пиридил)-7-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло-I3 ,4-Ь -пиразина т.пл. . б-(5-Метил-2-пиридил)-5,7-диоксо-б ,7-дигидр6-5Н-пИрроло- 3,4-b -пиразин быть получен следующим образом.. К суспензии 30 г ангидрида пирази -2,3-дикарбоновой кислоты в 300 сн уксусного ангидрида добавл ют 21,6 г 2-амино-5-метилпиридинапри 25с, пе мешивают 10 мин при этой температуре нагревают при 100°С в течение 15 мин охлаждают до , добавл ют 600 см диизопропилового эфира и охлаждают до 5 С. После перемешивани  в теч-ание 1 ч при этой температуре, осадок отфильтровывают и промывают 3x50 см диизопропилового эфира, высушивают и получают 32 г б-(5-мeтил-2-пиpидил -5,7-диoкco-б ,7-дигидро-5Н-пирроло- 3 , 4-Ь -пиразина, т.пл. . Пример 10. Аналогично пример . 9 из 2,2 г 6-(5-метил-2-пиридил)-7-оксо-5- (1-пиперазинилоксикарбонил)-6 ,7-дигидро-5Н-пирроло- 3, -пиразина, 2,62 г бензоилхлорида в 60 см безводного хлористого метилен в присутствии б см безводного пириди на получают 2,07 г 5-(4-бензоил-1-пиперазинилоксикарбог5ил ) -6- (5-метил -2-пиридил)-7-оксо-б, 7-ДИГИДРО-5Н-пирроло- 3 , 4-Ь) -пиразина, т .пл . 194°С Вычислено, % с 62,87,- Н 4,84; N 1В,33. Найдено,%( С 62,8; Н 4,9; N 17,95. Пример 11. Аналогично примеру 7 из 14,35 г 6-(5-метил-2-лиридил)-7-ОКСО-5- (1-пиперазинилоксикарбонил)-б ,7-дигидро-5Н-пирроло-13,4-Ь -пиразина , 3,2 г акриловой кислоты и 9,25 г дициклогексилкарбодиимида в 350 см безводного хлористого метилена получают 2,45 г 5-(4-aкpилoил- -пипвpaзинилoкcикapбoнил )-6- (5-метил-2-пиридил )-7-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло- 3 , 4-Ь.-пиразина, т.пл. 22lc. Вычислено, %: с 58,82; Н 4,93; N 20,58. Найдено,%: С 59,15; Н 4,70; N,20,85. Пример 12. Аналогично примеру 9 из 6 г 6-(7-xлop-2-xинoлил)-7-oкco-5- (1-пиперазинилоксикарбонил)-6 ,7-дигидро-5Н-пирроло-(3,4-Ь -пиразина и 3,3 г хлористого.ацетила в 160 см безводного хлористого метилена и в присутствии 16 см безводного пиридина получаю т 4,5 г 5-(4-ацетил-1-пиперазинилоксикарбонил )-6-(7-хлор-2-хинолил )-7-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло- 3 ,4-Ь -пиразина,т.пл. 270°С. Вычислено, %: С 56,60; Н 4,10; N 18,00. Найдено, %; С 56,55; Н 4,20; N 18,15. Пример 13, К раствору 2,12 г 2- (7-ХЛОР-1,8-нафтиридин-2-ил)-3- (1-пиперазинилоксикарбонил) -изоиндолинона-1 и 2,06 г дициклогексилкарбодиимидЪ в 50 см безводного хлористого метилена добавл ют 0,46 г муравьиной кислоты. Перемешивают 18 ч при . Осадок отфильтровывают И промывают 10 см хлористого метилена. Фильтрат парирают досуха. Остаток промывают 5 . Осадок отфильтровывают высушивают. После перекристаллизации из 250 см цетонитрила получают 1,3 г 2-(7-хлор1 ,8-нафтиридин-2-ил)-3-(4-формил-1-пиперазинилоксикарбонил )-изоиндолиона-1 , т.пл. . Вычислено, %: С 58,58; Н 4,01; 15,50. Найдено, %: С 59,0; Н 4,2; N 15,06. П р и ме р14.К суспензии 2,12 г -(7-ХЛОР-1,8-нафтиридин-2-ил)-3{1-пиперазинилоксикарбонил )-изоиндоинона-1 и 5 см безводного пиридина в 0 см безводного хлористого метилеа добавл ют в течение 3 мин 1,33 см хлорида. Перемешивают 30 мин при , добав .чют 25 см воды.. Декантируют, npof-ыают водную фазу 30 см хлористого етилена, объедин ют органические азы, промывают 25 см воды, высушиают над 10 г безводного сульфата магни , фильтруют, упарипают досуха. Ос аток промывают на фильтре 0 см диизопропилового эфира, высушивают и перекристаллизовывают из 35 см ацетонитрила. После второй перекристаллизации из того же растворител , получают 1,3 г 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил )-3-(4-пропионил-1-пиперазинилок сикарбонил)-иэоиндолинона-1, т.пЛ. . Вычислено, %: С 60,07; Н 4,62; Найдено,%: С Н 4,6; N 14,8. При мер 15. Аналогично приме ру 14 из 2,12 г 2-(7-ХЛОР-1,8-нафтй ридин-2-ил)-3-(1-пиперазинилоксикарбонил )-изоиндолинона-1, 5 см безводного пиридина в 50 смЗ безводного хлористого метилена и 1,6 г бутирилхлорида получают после перекристаллизации из 15 см ацетонитрила 1 г 3-(4-бутирил-1-пиперазинил оксикарбонил)-2-(7-хлор-1,З-нафти-ридин-2-ил )-изоиндолинона-1, т,пл. 202°с. Вычислено, % С 60,79; Н 4,89; N 14,18; Найден, %: С 61,2; Н 4,86; N 14,16. При м е р 16. Аналогично примеру 14 и 2,12 г 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил )-3-(1-пиперазинилоксикарбонил )-изоиндолйнона-1, 5 см безводного пиридина в 50 см безвод ного хлористого метилена и 1,6 г из бутирилхлорида получают после перекристаллизации из 150 см ацетонитр 2 г 3-(4-изобутирил-1-пиперазинилок карбонил)-2-(7-хлор-1,8-нафтйрйдинг -ил)-изоиндолинона- , т.пл. . Вычислено, %: С 60,79; Н 4, 89; N14,18. Найдено, %:.С 61,4; Н 4,93; N 14 П р им е р 17. Провод т опыт, как в примере 13, исход  из 4,23 г 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3- (1-пиперазинилоксикарбонил)-изоинд линона-1, 3,1 г дициклогексилкарбоимида в 100 см безводного хлористог йетилена и 1,92 г циклогексилкарбон вой кислоты. После фильтровани  рас вор промывают 20 см 8%-ного раствор бикарбоната натри , высушивают над 10 г безводного карбоната кали , фи руют, упаривают досуха, остаток пер кристаллизовывают из 300 см этанол и получают 3,7 г 2-(7-хлор-1,8-нафт ридин-2-ил)-3-(4-циклoгeкcилкapбoни -l-I йпepaзинилo :cикapбoнил ) -изоиндо линона-1, т.пл. при 240с. Вычислено, %: С 62,98;.Н 5,29; N 13,12. Найдено, %: С 62,6; Н 5,35; N 13,25. П р и м е р 18.. Аналогично примеру 14 из 2,, 12 г 2-(7-ХЛОР-1,8-наф ридин-2-ил) -3- (1-пиперазини 1оксикар бонил)-игоиндолинона-1, 5 см безводного пиридина в 50 см безводного хлористого метилена и 1,7 г хлор ацетилхлорида получают продукт, перекристаллизовывают его из 150 смЗ ацетонитрила,раствор ют при 40 С в ,16 100 см- диметйлформамида, фильтруют, разбавл ют 300 , осадок отфильтровывают , промывают 10 смводы и сушат, Получают 1,4 г 3-(4-хлорацетил-1-пиперазинйлоксикарбонил )-2-(7-хлор-1 ,8-нафтиридин-2-ил)-изоиндолинона-1, т. пл. 222-224 0. .- -Вычислено, %: с 55,21; Н 3,83; N 14,17. Найдено, %; С 55,8; Н 3,8; N 14,1. Пример 19. Аналогично примеру 13 из 2,12 г 2-{7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил )-3-(1-пиперазинилоксикарбонил ) -изоиндолинрна-1 , 2,05 г дициклогексилкарбодиимида в 50 смЗ безводного хлористого метилена и 1,71 г трифторуксусной кислоты получают продукт, отфильтровывают, промывают 50 см эфира, раствор ют в 110-см хлористого метилена, фильтруют, упаривают досуха, остаток промывают 45 см эфира и получают 0,91 г 2-(7-хлор-1 ,8-нафтиридин-2-ил)-3-(4-трифторацетил-1-пиперазинилоксикарбонил )-изоиндолинона-1 , т.пл. 218°С. С 53,14; Н 3,30; Вычислено, N 13,47j, С 53,7; Н 3,54, Йайдено, % N 13,4. Пример 20. Аналогично примеру 1 из 4,24 г 2-(7-хлор-1,8-нафгиридин-2-ил ) -3- (1-пиперазинилоксикарбонил )-изоиндолинона-1, 5,34 г хлоргидрата изрникотиноилхлор да, 4,04 г триэтиламина и 10 см безводного пиридина в 100 см безводного хлористого метилена получают 3., 7 г 2-(7-ХЛОР-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-: -(4-изоникотиноил-1-пиперазинилоксикарбонил ) -изоиндолинона-1 , т.пл. . %5 С 61,31; Н 4,00; Вычислено, N 15,89. С 61,55; Н 4,1; Найдено, %: N 15,55. При мер 21. Аналогично примеру 1 на 4,24 г 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил )-3-(1-пиперазинилоксикарбонил ) -изоиндолинона-1 , 3,12 г кротоноилхлорида и 10 смбезводного пиридина 100 см безводного хлористого метилена получают 1,7 г 2-(7-хлор-1 ,8-нафтиридин-2-ил)-2-(4-кротоноил-1-пиперазинилоксикарбонил )-иэоиндолинона-1 ,, т.пл . 220-222 С. Вычислено, %: С 61,04; Н 4,51; N 14,23. Найдено, %; С 61,5; Н 4,6; N 14,45. Пример 22. К раствору 4,24 г 2- (7-ХЛОР-1, 8-на.фтиридин-2-ил) -3- (1-пиперазинилоксикарбонил)-изоинцолинона-1 и 3,1 г дициклогексилкарбодиимида в 100 см безводного хлористо-. го метилена добавл ют 1,3 г метакриловой кислоты, перемешивают 2 ч при , дициклогексилмочевину отфильтровывают и промглвают 20 см хлористого Msifi-tneHai. 17 Фильтрат упаривают досуха в ваку ме, остаток раствор ют в 200 щего этанола, охлаждают,кристаллы отфильтровывают, промывают 10 смэт нола и 25 см диизопропилового эфира После перекристаллизации из 250 этамола получают 3,3 г 2-(7-хлор-1, -нафтиридин-2-ил)-3-(4-метакрилоил-пиперазинилоксикарбонил )-изоиндолинона-1 , т.пл. ISSC (потом ) Вычислено, %:С61,04;Н4,51 N 14,23. Найдено, %: С 61,1; Н 4,6; N 13,9 Пример 23. К суспензии 4,24 2- (7-ХЛОР-1 ,8-нафтиридин-2-ил) -3- (1-пиперазинилоксикарбонил )-изоиндолинона-1 и 0,81 г окиси магни  в 13 см дистиллированной воды добавл ют , раствор 3,12 см трет-бутоксикарбонилазида в 30 см диоксана, нагревают при в течение 23 ч, охлаждают , добавл ют 100 и 100 см хлористого метилена. Водную фазу отдел ют декантацией промывают 3x25 см воды. Органические фазы объедин ют,про мывают декантацией 2x25 , вы сушивают над сульфатом натри  в при сутствии активированного угл ,фильт руют и упаривают досуха в вакууме. Масл нистый остаток раствор ют в 25 см дийзопропилового эфира, осадок отфильтровывают и промывают 20 смдиизопропилового эфира, высушивают и получают 5,3 г продукта, ко торый раствор ют в 25 см.хлс ристого метилена и фильтруют через 105 г силикагел  (колонка диаметром 2,8 см) Элюируют 450 см хлористого метилена , затем 200 см смеси хлористый метилен-этилацетат (90:10). Эти элюа отбрасывают. Потом элюируют 700 см смеси хлористый метилен-этилацетат (90:10), элюат уваривают досуха в вакууме. Перекристаллизацией остатка из 12-0 см смеси ацетонитрил-диизопропи ловый эфир (17:83) получают 2,4 г 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3- (4-трет-бутоксикарбонил-1-пиперазин оксикарбонил ) -и ЗОИ н дол и нона- 1, т.пл. 195С. Вычислено, %: С 59,60; Н 5,00 N 13,36. Найдено, %: С 60,1; Н5,2; , N 13,5. Пример24. Аналогично примеру 22 из 4,24 г 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил )-3-(1-пиперазинилоксикарбонил )-изоиндолинона-1, 3,1 г дНциклогексилкарбодиими)о1а и 1,05 г пропиоловой кислоты в 100 смбезводного хлористого метилена получают 3,5 г 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил) -3-(4-пропиолоил-1-пиперазинил-оксикарбонил )-изЬиндо}й Нона-1, т.пл. 265°С. вычислено, %: С 60,57; Н 3,81; N 14,72. 3 Найдено, %: С 60,7; Н 4,1; N 14,7. П р и м е р 25. Аналогично примеру 22 иэ 4,24 г 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин- .2-ил) -3- (1-пиперазинилоксикарбонил )-изоиндолинбна-1, 3,1 г дициклогексилкарбодиимида и 1, 5 г 3,3-диметилакриловой кислоты в 100 см безводного хлористого метилена получают 3,5г 2-(7-хлор-1,8-нафтиридик-2-ил)-3- (4-(З-метилбутен-2-оил)-1-пиперазинилоксикарбрнил )-изоиндолинона-Т, т.пл. . Вычислено, %: С 61,72; Н 4,78; N 13,84. Найдено, %: С 61,45; Н 4,75; N 13,85. Пример 26. Аналогично примеру -13 из 2,25 г 6-хлор-2-(7-хлор-1 ,8-нафтиридйн-2-ил) -3- (1-пиперазинилоксикарбонил )-изоиндолинона-1, 1,5 г дициклогексилкарбодиимида в 48 см безводного хлористого метилена и 0,52 г акриловой кислоты получеиот смесь, от которой отдел ют осадок, органическую фазу промывают 30 см воды, 30 см 4%-ного раствора бикарбоната натри  и 30 см воды, высушивают над 5 г безводного карбоната кали , фильтруют, упаривают досуха. Получает 3 г сырого продукта, который хроматографируют jia 75 г силикагёл . Элюируют хлористым метиленом (2Их хЮО см) , хлористым метиленом с 5% этилацётата (47x100 см) и хлористым метиленом с 10% этилацётата (61х хЮО см) . Фракции 120-320 объедин ют и упаривают досуха. Получают 1,4 г продукта, который перекристаллизовывают из 400 см кип щего ацетонитрила. Получают 0,41 г 3-(4-акрилоил-1-пиперазинилоксикарбонил ) -б-хлор-2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил )-изоиндолинона-1, т.пл. 272с. Вычислено, %: С 52,26; Н 3,74; N 13,67. Найдено, % С 56,35; Н 4,0; N 13,0. Пример 27. Аналогично примеру 13 из 2,25 г 6-хлор-2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил )-3-(1-пиперазинилоксикарбонил )-изоиндолинЬна-1, 1,5 г дициклогексилкарбодиимида в 48 см безводного хлористого метилена и 0,62 г мет акриловой кмслоты получают, смесь, которую фильтруют, промываиот 4%-ным аствором бикарбоната натри  и водой, высушивают нал безводным карбонатом кали , фильтруют, упаривгиот досуха и получают 3,2 г продукта,коорый хроматографируют на 75 г силикагел . Элюируют хлористым метиленом (25х lOO см), затем хлористым метиленом 10% этилацётата (12x100 смЭ) . Фракции 32-37 объедин ют и упаривают . Остаток перекристаллизовывают из кип щего ацетонитрила.
19
Получают 1 г 6-хлор-2-(7-хлор-1 ,8-нафтиридин-2-ил)-3-(4-метакрилоил-1-пипераэинилоксикарбоиил )-иэоиндолинона-1 , т, пл. .
Вычислено, %: С 57,05; Н 4,02; N 13,30,
Найдено, %: С 57,05; Н 4,О;
N 13-, 25-,
Пример 28. К профильтрованному раствору, полученному из 4,3 г 2-(7-ХЛОР-1,8-нафтиридин-2-ил)-3- (1-пиперазинилоксйкарбЬнйл)-изоинд линона-1, в 86 СМ хлористого метилена , после охлаждени  до 2-3с добавл ют по капл м раствор 1,08 г этилтиоформиата в 10 см хлористого метилена.
Позвол ют температуре подн тьс  до и оставл ют на 16 ч.
Осадок отфильтровывают, высушивают и перекристаллизовывают из 35 см диметилформамида. Получают 1,8 г 2-(7-ХЛОР-1,8-нафтиридин-2-ил-3- (4-тиоформил-1-пиперазинилоксикарбонил )-изоиндолинона-1, т.пл. 295°С (разл.).
Вычислено, %: С 56,47; Н 3,88; N 14,97..
Найдено, %: С 55,5; Н 3,8; N 15,
Пример 29.К суспензии 3,8 6-(7-ХЛОР-1,8-нафтиридин-2-ил)-7-оксо-5- (1-пиперазинилоксикарбонил) -2,3,6,7-тетрагидро-5Н-оксатиино- 1 ,4 2,3-с -пиррола в 85 см хлористого метилена и 8,5 см пиридина добавл ют 2,35 г пройионИлхлорида, наблюда  разогревание смеси до
Спуст  20 мин добавл ют 50 см
воды,
Через 30 мин органическую фазу декантируют и водную фазу промывают 25 см хлористого метилена.
Органические фазы объедин ют,
промывают 2x50 см воды и высушивают над сульфатом магни .
После упаривани  растворител  остток перекристаллизовывают из смеси 50 см дихлорэтана и 100 смЗ этанола, высушивают и получают 1,9 г 6-(7-хло-1 ,8-нафтиридин-2-ил)-7-Оксо-5-(4-прпионил ,-1-пиперазинилоксикарбонил)-2 ,3,6,7-тетрагидро-5Н-оксатиино- 1 ,4 2,3-с -пиррола, т.пл..
Вычислено,- %: С 52,43; Н 4,40;
N 13,90.
Найдено, %: ,55; Н 4,70; N 14,05,
6-(7-ХЛОР-1,8-нафтиридин-2-ил)-7-ОКСО-5- (1-пиперазинилоксикарбонил )-2,3-6,7-тетрагидро-5Н-оксатйй- ,.3-с1-пиррол получают из 16,2 г 6-(7-ХЛОР-1,8-нафтиридин-2-ил -7-оксо-5-феноксикарбочилокси-2,3,6, -тетрагидро-5н-оксатиино- 1,,3-е -пиррола и 15,3 г безводного пипёразича в 90 см ацетонитрила при в течение 8 ч. После хроматографировани  получают 14 г 6-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил ) -7-оксо-5- (1-пйперазинилоксикарбонил )-2,3,6,7-тетра673173
20
гидро-5Н-оксатиино- 1,4 2,3-с -пиррола , т.пл. 285°С. (разл.).
Пример 30. К суспензии 3 г 6-(7-ХЛОР-1,8-нафтиридин-2-ип)-7-оксо-5- (1-пиперазинилоксикарбонил)-2 ,3,6,7-тетрагидро-5Н-оксатиино- 1 ,4 2,3-с -пиррола и 1,52 г дициклогексилкарбодиимида в 70 смЗ ,безводного хлористого метилена добавл ют раствор 0,52 г пропиоловой кислоты в 10 см безводного хлористого метилена, перемешивают ,5 ч при , дициклогексилмочевину отфильтровывают и промывают 3x5 см хлористого метилена.
Фильтрат упаривают досуха в вакууме , остаток обрабатывают 100 см кип щего этанола, охлаждают,осадок отфильтровывают и промывают 20 см этанола, раствор ют в 200 см хлористого метилена, раствор промывают декантацией 50 см 0,1 Н.метансульфокислоты и 2x50 см воды, высушивают и фильтруют через 45 г силикагел  (колонка диаметром 2,2 см).
Элюируют 1000 см хлористого метилена . Этот элюат отбрасывают.
Затем элюируют 350 см смеси. хлористый метилен-метанол (99,5sO,5) и целевой элюат упаривают досуха в вакууме (20 мм рт.ст). Остаток раствор ют в 300 см смеси хлористый метилен-метанол (90; 10), фильтруют и упаривают досуха в вакууме. Получают 0,8 г 6-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил) -7-оксо-5-{4-пропинил-1-пиперазинилоксикарбонил )-2,3,6,7-тетрагидро-5Н-оксатиино- 1 ,,3-е -пиррола, т.пЛ. 302°с (разл.).
Вычислено, %,: С 52,43; Н 3,63; N 14,01.
Найдено, % С 51,55; Н 3,71; N 13,66.
Пример 31. Аналогично примеру 30 из 3 г 6-(7-ХЛОР-1,8-нафтиридин-2-ил )-7-ОКСО-5-(1-пйперазинилрксикарбонил )-2,3,6,7-тетрагидро-5Н-оксатиино- 1 ,,3-с -пиррола, 0,53 г акриловой кислоты и 1,52 г дициклогаксилкарбодиимида в ВО см безводного хлористого метилена получают 1,1 г 5-(4-акрилоил-1-пиперазинилоксикарбонил ) -6- (7-хлор-1, 8-нафтиридин-2-ил .} -7-оксо-2 ,3,6 , 7-тетрагидро-5Н-оксатиино- 1 ,,3-е-пиррола , т.пл. 287°с (разл.).
Вычислено, %: С 52,64; Н 4,02; . N 13,95.
Найдено, %s С 51,96; Н 4,03;
N 13,75.

Claims (1)

  1. П р и м е р 32. Аналогично примеру 30 из 3 г 6-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил )-7-ОКСО-5-(1-пиперазинилоксикарбонил ) -2,3,6,7-тетрагидро-5Н-оксатиино- 1,4 2,3-с -пиррол-а, 0,34 г муравьиной кислоты и 1,52 г дициклогексилкарбодиимида в 80 см безводного хлористого метилена получают 2,3 г 6-(7-ХЛОР-1,8-нафтиридин-2- ил ) -5- (4-формил-1-пиперазинилоксикарбонил )-7-ОКСО-2,3,6,7-тетрагидро-5Н-оксатиино- 1 ,,3-е -пиррола т.пл.. Пример 33. К суспензии 2,50 6-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-7-оксо-5- (1-пиперазиНИЛОКОЙкарбонил)-2 ,3,6,7-тетрагидро-5н-дитиино- 1,4 2 , З-с -пиррола и 1,67 г дициклогексилкарбодиимида в 50 см безводного хлористого метилена добавл ют 0,71,г масл ной кислоты, перемешивают 1ч при , отфильтровывают дициклогексилмочевину , промывают хлористого метилена и упаривают раст воритель. Остаток (3,8 г) промывают- 35 см кип щего этанола, перекристаллизовывают из смеси 110 см ацетонитрила и 11 см этанола. Получают 1,95 г 5-(4-бутирил-1-пипераэинилоксикарбонил )-6-(7-хлор-1 ,8-нафтиридин-2-ил)-7-оксо-2,3,6,7-тет|рагидро-5Н-дитиино- 1,4 2 ,3-с - -пиррола, т.пл. 248°С. Вычислено, %: С 51,73; Н 4,53,N 13,11. Найдено, %s С 52 ,1; Н 4 , 45 , N 13 , 5 , Исходный 6-(7-ХЛОР-1,8-нафтиридин -2-ил)-7-ОКСО-5-(1-пиперазинилоксикарбонил )-2,3,6,7-тетрагидро-5Н-дитиино- 1 ,,3-с -пиррол.получают следующим образом. В течение 20 мин 3,40 г 5 (4-третбутилоксикарбонил-1-пиперазиНИЛЬксикарбонилУ-6- {,7-хлор-1,8-нафтириДИН-2-ИЛ )-7-ОКСО-2,3,6,7-тетрагидро-5Н-ДИТИИНО- 1 ,4 2, пиррола .до бавл ют к 14 см трифторуксусной кислоты, охлажденной до (-5)-(-10) С выдерживают 30 мин при этой же температуре , выливают :В 140 см лед ной воды, осадок отфильтровывают, промывают 2 раза (всего 50 CN) дистиллиро ванной водой и раствор ют в 100 см 2 Н.едкого натра и 150 см хлористого метилена. Органическую фазу промывают 3 раз ( всего 150 см) дистиллированной водой , высушивают над безводным сульфа том натри , обрабатывают 2 г активир ванного угл  и упаривают, кристаллы пробивают 40 см кип щего ацетонитри ла и получают 2,20 г 6-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил )-7-оксо-5-(1-пипера зинилоксикарбонйл)-2,3,6,7-тетрагидРО-5Н-ДИТИИНО- 1 ,,3-е -пиррола, т.пл. (разл.). 5-(4-трет-Бутиоксикарбонил-1-пипе разинилокеикарбонил)-6-(7-хлор-1,8нафтиридин-2-ил )-7-окео-2,3,6,7-тетрагидро-5Н-дитиино- 1 ,,3-с -пиррол получают обработкой 40,5 г .6-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-5-ОКСИ-7-ОКСО-2 ,3,6,7-тетрагидро-5Ндитиино- 1 ,,3-е -пиррола 31,5 г рида натри  в 400 ем безводного диметилформамида при 2 О и добавл ют раствор 45,0 г 4-хлорформЯл-третвутилоксикарбонил-1-пиперазина в 322 200 см безводного диметилформамида. Выдерживают 2 ч при 2с и выливают в 3000 см лед ной воды. Осадок отфильтровывают, промывгзкп 3 раза (всего 600 см) дистиллиро- . ванной водой и сушат в токе теплого 1 оздуха (60 о . Полученный продукт (71,0 г), т.пл. - - , -,... ,. 200 С, раствор ют в 1500 см хлористого метилена, фильтруют tiepes 71,0 г силикагел  (колонка диаметром 5,8 см). Элюируют 4000 см хлористого метилена . Этот элюат удал ют. Затем элюируют 2000 см хлористого метилена, 2000 см смеси хлористый метилен-метанол (99,5:0,5) и 6000 см смеси хлористый метилен-метанол (99: :1) . Эти элюаты объедин ют и упаривают досуха в вакууме (20 мм рт.ст).. Остаток (51,0 г) перекристаллизовывают из 850 см ацетонитрила. Получают 38,0 г 5-(4-тpeт-бyтилpкcикapбoнил-l-пипepaзинилoкcикapбo . нил)-6-(7-ХЛОР-1, 8-нафтиридин-2-ил) -7-ОКСО-2 ,3,6,7-тeтpaгидpo-5H-дитиинo- 1 ,4 2 ,3-с -пиррола, т.пл. 242С. б-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-5-ОКСИ-7-ОКСО-2 ,3,6,7-тетрагидро-5Н-ДИТИИНО- 1 ,,3-е -пиррол получают следующим образом. 13,0 г 5,7-диоксо-6-(7-ОКСИ-1,8-нафтиридин-2-ил )-2,3,6,7-тетрагидРО-5Н-ДИТИИНО- 1 ,,3-с -пиррола, т.пл. 342°С, получают взаимодействием 8,0 г 2-амино-7-окси-1,8-нафтиридина с 18,8 г ангидрида 5,6-дигидро-1 ,4-ДИТИИНО-1,3-дикарбоновой кислоты в 150 см смеси дифенила и дифенилового эфира (26,5 : 73,5 по весу) при в течение 2 ч в присутетвии 0,4 см -безводной уксусной кислоты. 9,7 г 6-(7-хлор-1 , 8-нафтиридин-2-ил )-5,7-ДИОКСО-2,3,6,7-тетрагидРО-5Н-ДИТИИНО- 1 ,,3-с -пиррола, т.пл. , получают взаимодействием 45 ем хлорокиси фосфата с 10,6 г 5,7-диокео-6-(7-океи-1,8-нафтиридин-2-ил )-2,3,6,7-тетрагидро-5Н-ДИТИИНО- 1 ,,3-е -пиррола при 100°С в течение 105 мин в присутствии 1,9 см безводного диметилфсрмамида . 1,4- г 6-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил )-5-ОКСИ-7-ОКСО-2,3,6,7-тетраГИДРО-5Н-ДИТИИНО- 1 ,,3-е -пиррола , т.пл. , .получают взаимодействием 0,4 г боргидрида кали  с Ь7 г 6-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил ) -5,7-дио.ксо-2, 3,6 ,7-тeтpaгидpo-5H-дитиинo- 1 ,4 2,3-е -пиррола в 16 см безводного метанола при 25-30°0. 4-Хлорформил-1-трет-бутокеикарбонилпиперазин .получают одновременным добавлением при-5 О в 100 ем безводного толуола раетворов 40,8 г 1-трет-бутокеикарбонилпиперазина в 200 ем безводного тоулола и 11,2 г фосгена в 150 см безводного толуола После перемешивани  в течение 1 ч при 2°С образовавшийс  1-трет-бутоксикарбонилпипераэин отфильтровывают и промывают 2x200 мл бе:зводного толуола. Фильтрат упаривают досуха в вакууме (20 -мм.рт.ст.) . Выход 24,8 г, т.пл. . После перекристаллизации из диизопропиловрго эфира т.пл. 99°С. Т-трет-БутбксикарбоЙйЖйпёр азин получают нагреванием в .течение 8ч при раствора 310,0 г безводного пиперазина в 306 см смол ной кислоты (а 1,19) и 1000 см дйстйллиройанной воды и раствора 259,0-г третбутилазидоформиата в 2000 см диоксана . Смесь фильтруют , упаривают до четверти ее объема в вакууме (20 мм рт.ст), .отфильтровывают 173,0 г 1,4-бис-трет-бутоксикарбонилпиперавина , т.пл. . Фильтрат промывают 120 см хлоро форма, подщелачивают 10 н.едким нат ром. Масло экстрагируют 500 см хлори того метилена, водную фазу насыщают хлористым натрием и снова экстрагир ют 2 раза (всего 600 ctf эфиром. бб - ёжйгйекйыеэкстракты Нсушив аю над безводным сульфатом натри  и упаривают в вакууме (50 мм рт.ст.). Получают 46,2 г 1-трет-бутоксикарбонилпиперазина , т.пл. . Пример 34. Аналогично приме ру 33 и 2,50 г 6-(7-хлор-1,8-нафтир дин-2-ил)-7-ОКСО-5-(1-пиперазинилоксикарбонил )-2,3,6,7-тетрагйдро.-5Н -дитиино- 1,,3-е -пиррола, 1,67 дициклогексилкарбодиимида и 0,70 г метакриЛовой кислоты в 50 см без водного хлористого метилена получаю 1,87 г 6-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-и -5-(4-метакрилоил-1-пиперазинилокси карбонил)-7-ОКСО-2,3,6,7-тётрагидро -5Н-ДИТИИНО- 1,,3-сТ пиррола, ,т.пл. 240С. Вычислено, %: С 51,92; Н 4,17; N 13,16. Найдено, %: С 51,2; Н 4,05; N 13,3. Пример 35. Аналогично примеру 29 из 6,0 г 6-(7-ХЛОР-1,8-нафт ридин-2-ил)-7-ОКСО-5-(1-пиперазинил оксикарбонил)-2 3,6,7-тетрагидро-5Н-ДИТИИНО- 1 ,,3-е -пиррола, 4,0 г дициклогексилкарбодиимида и 1,4 г акриловой кислоты в 120 см безводного хлористого метилена полу чают 1,52 г 5-(4-акрилоил-1-пиперазинилоксикарбонил )-6-(7-хлор-1,8 афтиридин-2-ил )-7-оКсо-2,3,6,7-тетрагидро-5Н-дитиино- 1 ,,3-е -пиррола, т.пл. 250°С. Вычислено, %: С -51,01; Н 3,90; N 13,52. Найдено, %: С 50,7; Н 3,8; N 13, Пример 36. Аналогично примеру получают 5-(4-ацетил-1-пиперазинилоксикарбонилокси )-6-(7-хлор-1 ,8-нафтиридин-2-ил)-7-оксо-2,3,6,7-тетрагидро-5н-дитиино- 1 ,,З-с -пиррол , т.пл. . П р и м е р 37.К суспензии 11,0 г 6-(7-ХЛОР-1,8-нафтиридин-2-ил)-7-оксо-5- (1-пиперазинилоксикарбонил)-2 ,3,6,7-тетрагидро-5Н-дитиино- 1,4 2,3-е -пиррола и 7,35 г дициклогексилкарбодиимида в 220 см безводного хлористОгО мбтилена добавл ют 2,68 см пропионово  кислоты, перемешивают 1 ч при , йициклогексилмочевину отфильтровывают , промывают 30 см хлористого метилена и упаривают растворитель . Полученный продукт (18,0 г) промывают 150 см кип щего этанола, перекристаллизовывают из 400 см ацетонитрила и получают 7,9 г 6-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-иЛ )-7-оксо-5-(4-пропионил-1-пиперазинилоксикарбонил )-2 ,3,6,7-тетрагидро-5Н-дитиино- 1,4 2,3-е)-пиррола, т.пл. . Пример 38. К суспензии 7,0 г 6-(7-ХЛОР-1,8-нафтиридин-2-ил)-5-С )кси-7-оксо-2,3,6, 7-тетрагидро-5Н-ДИТИИНО- 1 ,,3-е -пиррола и 8,9 г 1-хлоркарбонил-4-пропионилпиперазина в 70 см безводного хлористого метилена и 35 см безводного пиридина при 10°С добавл ют 2,8 см триэтиламина, перемешивают при 20°С в течение 2 ч, разбавл ют 150 см хлористого метилена. Органическую фазу промывают 5 раз (всего 300 см) дистиллированнрй водой , высушивают над безводным сульфа- . том магни  и упаривают. Остаток (11,0 г) промывают 25 см этанола, раствор ют 300 см диметилформамида при и добавл ют 15 ем этанола. После охлаждени  в течение 1 ч при кристаллы отфильтровывают, промывают 2 раза (всего 10 см ) охлажденным этанолом и высушивгиот в вакууме (0,2 мм рт.ст.). Получают 7,9г 6-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил )-7-ОКСО-5-(4-пропионил-1-пйперазинилокеикарбонил )-2,3,6,7-тетрагидро-5Н-дитиино- 1 ,,3-с -пиррола , т.пл. . Во всех примерах. Кроме специально оговоренных случаев, состав смесей раст:ворителей дан в объемных чает  х. Формула изобретени  Способ получени  гетероциклических соединений общей формулы О и 1 I -Het f r 0-СО-Я. «-C-R где Rj образуют с пирролиновым  дром изоиндолиновое, возможно заметенное галогеном, б,7-дигидро-5Н-Пйрроло- 3 ,4-Ь -пиразиновоеJ, 2,3,6,7-тетрагйдро-5Н-оксатиино- 1,4 2,3-с -пирроловое или 2,3,6,7-тетрагидро .-5Н-дитиино- 1, 4 2, 3-е -пирр ловое  дро; Het - 2-пиридил, 2-хинолил или 1,8-нафтиридин-2-ил, которы может быть замещен галогено или С -С -алкилом с пр мой или разветвленной цепью; кислород или сера; - водород или Сд-алкил с пр мой или разветвленной цепью, возможно эамещенный 1-3 атомами гало тена. Cj- алкёнил, Сд-алкини Сз- 6- иклоалкил, q -04-алкилоксигруппа с пр мой или разветвленной цепью, фенил или пиридил, отличающийс  тем, что соединение общей формулы О-СО- ИН 73 где R , Het - как указано выше, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы R-C-X где Z - кислород, а X - галоген, окси- или азидогруппа Или OCOR, или Z - сера, а X - С,-Сд-окси ал кил в инертном органическим растворителе . Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе 1. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М., Хими , 1968, с. 4 31. Приоритет по признакам Ot.11,74 при;. К образуют с пирролиновым  дром изоиндолиновое  дро, возможно замещенное галогеном; Het - 1,8-нафтиридин-2-ил, возможно замещенный; Z - кислород. 04.09.75 при RIи Rj вместе с пирролидиновым  дром, все другие значени  кроме йз6 ндолина;г - кислород .
SU752186208A 1974-11-07 1975-11-06 Способ получени гетероциклических соединений SU673173A3 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7436963A FR2313060A1 (fr) 1974-11-07 1974-11-07 Nouveaux derives de l'isoindoline, leur preparation et les compositions qui les contiennent
FR7527161A FR2322601A1 (fr) 1975-09-04 1975-09-04 Nouveaux derives de l'isoindoline, leur preparation et les compositions qui les contiennent
FR7527160A FR2322600A1 (fr) 1975-09-04 1975-09-04 Nouveaux derives de la pyrrolo (3,4-b) pyrazine, leur preparation et les compositions qui les contiennent
FR7527162A FR2322602A1 (fr) 1975-09-04 1975-09-04 Nouveaux derives de l'oxathiinno- et du dithiinnopyrrole, leur preparation et les compositions qui les contiennent

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU673173A3 true SU673173A3 (ru) 1979-07-05

Family

ID=27446274

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU752186208A SU673173A3 (ru) 1974-11-07 1975-11-06 Способ получени гетероциклических соединений
SU762385529A SU604496A3 (ru) 1974-11-07 1976-08-02 Способ получени гетероциклических соединений

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU762385529A SU604496A3 (ru) 1974-11-07 1976-08-02 Способ получени гетероциклических соединений

Country Status (27)

Country Link
US (1) US4220646A (ru)
JP (2) JPS5422996B2 (ru)
AR (2) AR208414A1 (ru)
AT (2) AT343123B (ru)
AU (1) AU503200B2 (ru)
BE (1) BE835325A (ru)
CA (1) CA1057755A (ru)
CH (1) CH609057A5 (ru)
CS (2) CS231957B2 (ru)
CY (1) CY1045A (ru)
DD (1) DD122684A5 (ru)
DE (1) DE2550111C2 (ru)
DK (1) DK141098B (ru)
FI (1) FI60707C (ru)
GB (1) GB1468497A (ru)
HK (1) HK19380A (ru)
HU (1) HU173108B (ru)
IE (1) IE41928B1 (ru)
IL (1) IL48423A (ru)
LU (1) LU73738A1 (ru)
NL (1) NL177405C (ru)
NO (1) NO143576C (ru)
OA (1) OA05162A (ru)
PL (1) PL101248B1 (ru)
SE (1) SE407063B (ru)
SU (2) SU673173A3 (ru)
YU (2) YU39583B (ru)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2371198A2 (fr) * 1976-11-22 1978-06-16 Rhone Poulenc Ind Nouveaux derives du dithiepinno (1,4)(2,3-c) pyrrole, leur preparation et les compositions qui les contiennent
US4533751A (en) * 1981-10-09 1985-08-06 Scm Corporation Preparation of 1,3-dienamines from myrcene and substituted myrcene
FR2525606A1 (fr) * 1982-04-22 1983-10-28 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives du dithiino (1,4) (2,3-c) pyrrole, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
FR2607504B1 (fr) * 1986-12-02 1989-01-27 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de l'isoindolinone, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2607506B1 (fr) * 1986-12-02 1989-01-06 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de l'isoindolinone, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2671800B1 (fr) * 1991-01-17 1993-03-12 Rhone Poulenc Rorer Sa Derive de la 5h-pyrrolo[3,4-b]pyrazine optiquement actif, sa preparation et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent.
US5786357A (en) * 1991-12-02 1998-07-28 Sepracor Inc. Methods and compositions for treating sleep disorders, convulsive seizures and other disorders using optically pure (+) zopiclone
HU214331B (hu) * 1992-06-17 1998-03-02 Gyógyszerkutató Intézet Kft. Eljárás piperazin- és homopiperazinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
CN1126474A (zh) * 1993-06-04 1996-07-10 亨凯尔公司 聚合的化合物
US5565567A (en) * 1993-06-04 1996-10-15 Henkel Corporation. Polymerizable N,N'-substituted piperazine acrylamide compounds
US5922820A (en) * 1993-06-04 1999-07-13 Henkel Corporation Polymerizable compounds
SI9520101A (en) * 1994-09-23 1997-12-31 Arris Pharm Corp Compositions and methods for treating mast-cell inflammatory condition
US5663357A (en) * 1995-11-22 1997-09-02 Allergan Substituted heteroarylamides having retinoid-like biological activity
US5756742A (en) * 1995-12-22 1998-05-26 Henkel Corporation Polymerizable compounds
US6339086B1 (en) 1999-05-14 2002-01-15 Swpracor, Inc. Methods of making and using N-desmethylzopiclone
US7902179B2 (en) * 2001-04-26 2011-03-08 Ajinomoto Co., Inc. Heterocyclic compounds
DK1490363T3 (da) * 2002-03-29 2006-05-15 Indevus Pharmaceuticals Inc Fremgangsmåder til fremstilling af 2-7-chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-(5-methyl-2-oxo-hexyl)1-isoindolinon
AU2003285012A1 (en) * 2002-10-24 2004-05-13 Sepracor, Inc. Compositions comprising zopiclone derivatives and methods of making and using the same
AR042194A1 (es) * 2002-11-22 2005-06-15 Merck & Co Inc Metodo para preparar inhibidores de fosfodiesterasa - 4
US6909002B2 (en) * 2002-11-22 2005-06-21 Merck & Co., Inc. Method of preparing inhibitors of phosphodiesterase-4
CN1326856C (zh) * 2002-11-22 2007-07-18 麦克公司 制备磷酸二酯酶－4抑制剂的方法
EP1691811B1 (en) 2003-12-11 2014-07-23 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Combination of a sedative and a neurotransmitter modulator, and methods for improving sleep quality and treating depression
WO2005105061A2 (en) * 2004-04-14 2005-11-10 Indevus Pharmaceuticals, Inc. Transdermal patch
CN101257898A (zh) * 2005-07-06 2008-09-03 塞普拉科公司 艾司佐匹克隆与o-去甲基文拉法辛的组合以及治疗绝经期和心境障碍、焦虑症和认知障碍的方法
CA2614282A1 (en) 2005-07-06 2007-01-11 Sepracor Inc. Combinations of eszopiclone and trans 4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-n-methyl-1-napthalenamine or trans 4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-napthalenamine, and methods of treatment of menopause and mood, anxiety, and cognitive disorders
JP2009506069A (ja) 2005-08-26 2009-02-12 ブレインセルス，インコーポレイティド ムスカリン性受容体調節による神経発生
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
AU2006304787A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by PDE inhibition
CA2625210A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
US7678808B2 (en) 2006-05-09 2010-03-16 Braincells, Inc. 5 HT receptor mediated neurogenesis
AU2007249399A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
EP2068872A1 (en) 2006-09-08 2009-06-17 Braincells, Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
US20080305171A1 (en) * 2007-06-07 2008-12-11 Kristin Anne Arnold Pyrrolopyrazine, formulations, methods of manufacture, and methods of use there
CN100569775C (zh) * 2007-12-19 2009-12-16 齐鲁天和惠世制药有限公司 佐匹克隆的晶型转换的方法
WO2010088385A1 (en) 2009-01-30 2010-08-05 Sepracor Inc. Coated tablets of 6-(5-chloro-2-pyridyl) -5-[ (4-methyl-1-piperazinyl) carbonyloxy]-7-oxo-6, 7-dihydro-5h-pyrrol o [3,4-b] pyrazine and methods for measuring effectiveness of coating
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
US11820912B2 (en) * 2017-05-25 2023-11-21 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Fluoropolyether group-containing polymer-modified organic silicon compound, surface treatment agent, and article
CN108129476A (zh) * 2017-11-27 2018-06-08 华中农业大学 一种杂环内酰胺衍生物及其用于作物病原菌杀菌剂的用途

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1312427A (fr) * 1961-04-12 1962-12-21 Science Union Et Compagnie Soc Nouveaux dérivés de la pipérazine et leurs préparations
FR2101081B1 (ru) * 1970-08-19 1974-01-11 Rhone Poulenc Sa
BE790408A (fr) * 1971-10-22 1973-04-20 Rhone Poulenc Sa Nouveaux derives de la pyrrolo (3,4-b) pyridine, leur preparation et les compositions medicinales qui les
OA04285A (fr) * 1972-01-07 1979-12-31 Rhone Poulenc Sa Nouveaux dérivés de la pyrrolo (3,4-b) pyrazine et leur préparation.
BE793851A (fr) * 1972-01-10 1973-07-10 Rhone Poulenc Sa Nouveaux derives de l'isoindoline, leur preparation et les compositions medicinales qui les contiennent
AR207555A1 (es) * 1972-12-04 1976-10-15 Procedimiento para preparar aril-6-piperazinocarboniloxi-5 oxo-7 tetrahidro-2,3,6,7 ditiino(1,4)(2,3-c)pirroles
OA04700A (fr) * 1973-05-15 1980-07-31 Rhone Poulenc Sa Nouveaux dérivés de la naphtyridine et leur procédé de préparation.

Also Published As

Publication number Publication date
AR208414A1 (es) 1976-12-27
DD122684A5 (ru) 1976-10-20
IL48423A (en) 1979-03-12
ATA848675A (de) 1977-09-15
CS598377A2 (en) 1984-01-16
HU173108B (hu) 1979-02-28
SU604496A3 (ru) 1978-04-25
IE41928B1 (en) 1980-04-23
NL7512732A (nl) 1976-05-11
YU192182A (en) 1983-01-21
DE2550111C2 (de) 1983-09-15
AU8633175A (en) 1977-05-12
FI753127A (ru) 1976-05-08
SE407063B (sv) 1979-03-12
GB1468497A (en) 1977-03-30
AU503200B2 (en) 1979-08-30
AT343123B (de) 1978-05-10
CS751075A2 (en) 1984-01-16
ATA401977A (de) 1977-10-15
YU39583B (en) 1985-03-20
US4220646A (en) 1980-09-02
CH609057A5 (ru) 1979-02-15
FI60707B (fi) 1981-11-30
DK499275A (ru) 1976-05-08
DE2550111A1 (de) 1976-05-13
AR208800A1 (es) 1977-02-28
JPS5498790A (en) 1979-08-03
NL177405B (nl) 1985-04-16
JPS558508B2 (ru) 1980-03-04
NO143576C (no) 1981-03-11
IL48423A0 (en) 1976-01-30
CY1045A (en) 1980-08-01
NO753713L (ru) 1976-05-10
NL177405C (nl) 1985-09-16
FI60707C (fi) 1982-03-10
HK19380A (en) 1980-04-18
YU281575A (en) 1983-01-21
NO143576B (no) 1980-12-01
IE41928L (en) 1976-05-07
DK141098B (da) 1980-01-14
LU73738A1 (ru) 1976-09-06
AT343666B (de) 1978-06-12
DK141098C (ru) 1980-07-07
PL101248B1 (pl) 1978-12-30
YU40087B (en) 1985-06-30
JPS5422996B2 (ru) 1979-08-10
CS231958B2 (en) 1985-01-16
JPS5170776A (ru) 1976-06-18
CS231957B2 (en) 1985-01-16
BE835325A (fr) 1976-05-06
CA1057755A (fr) 1979-07-03
SE7512477L (sv) 1976-05-10
OA05162A (fr) 1981-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU673173A3 (ru) Способ получени гетероциклических соединений
US5744471A (en) Pyridazion quinoline compounds
JP3272357B2 (ja) 抗増殖性キナゾリン
TWI394758B (zh) 作為ｐｉ３ｋ抑制劑之嘧啶衍生物及其用途
JP5599783B2 (ja) Ｐｉ３キナーゼの阻害薬
US3862149A (en) Pyrrolo (3,4-b) pyrazine derivatives
WO2018113584A1 (zh) Fgfr4抑制剂、其制备方法与药学上的应用
JP5208962B2 (ja) 二環式ピリミジノンおよびその使用
CN102388055B (zh) 咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑衍生物
KR20060097105A (ko) Ｃ-ｆｍｓ 키나아제 저해제로서의 퀴놀리논 유도체
JP2018513876A (ja) Ｄｎａアルキル化剤
CN105992759B (zh) 1,2-萘醌的衍生物及其制备方法
CN110418789A (zh) 作为治疗剂的N-环烷基/杂环烷基-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶)嘧啶-2-胺的衍生物
BR112016021730B1 (pt) Derivados de quinolina como inibidores de smo
BRPI0708615A2 (pt) compostos de pirazol heterobicìclicos e métodos de uso
AU2007233928A1 (en) 3-substituted N-(aryl- or heteroaryl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as kinase inhibitors
CN102665718A (zh) 可用作pdk1抑制剂的杂环化合物
DE60209721T2 (de) Oxazolo- und furopyrimidine und deren verwendung als medikamente gegen tumore
KR20200081436A (ko) 파르네소이드 x 수용체 조정제로서의 알켄 화합물
TW202229291A (zh) Ｓｏｓ１抑制劑、包含其的藥物組合物及其用途
SG181517A1 (en) Inhibitors of akt activity
EP4358954A1 (en) Cdk2 inhibitors and methods of using the same
AU2007233926A1 (en) 3-unsubstituted N-(aryl- or heteroaryl)-pyrazolori [1,5-a]pyrimidines as kinase inhibitors
CN115960094A (zh) 一类芳香环取代的甲胺衍生物的制备及其用途
CN111875583A (zh) 三氮唑衍生物及其制备方法和用途