DE2550111C2 - 7-Chlor-1,8-naphthyridin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Zusammensetzungen - Google Patents

7-Chlor-1,8-naphthyridin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Zusammensetzungen

Info

Publication number
DE2550111C2
DE2550111C2 DE2550111A DE2550111A DE2550111C2 DE 2550111 C2 DE2550111 C2 DE 2550111C2 DE 2550111 A DE2550111 A DE 2550111A DE 2550111 A DE2550111 A DE 2550111A DE 2550111 C2 DE2550111 C2 DE 2550111C2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
chloro
naphthyridin
general formula
anhydrous
carbonyloxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE2550111A
Other languages
English (en)
Other versions
DE2550111A1 (de
Inventor
Claude Paris Cotrel
Cornel Sceaux Hauts-De-Seine Crisan
Claude Brunoy Essonne Jeanmart
Mayer Naoum Bievres Essonne Messer
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Rhone Poulenc Industries SA
Original Assignee
Rhone Poulenc Industries SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR7436963A external-priority patent/FR2313060A1/fr
Priority claimed from FR7527160A external-priority patent/FR2322600A1/fr
Priority claimed from FR7527162A external-priority patent/FR2322602A1/fr
Priority claimed from FR7527161A external-priority patent/FR2322601A1/fr
Application filed by Rhone Poulenc Industries SA filed Critical Rhone Poulenc Industries SA
Publication of DE2550111A1 publication Critical patent/DE2550111A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2550111C2 publication Critical patent/DE2550111C2/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

worin die Symbole Rt und R2 mit dem Pyrrolinkem is einen Isoindolinkern, 2,3,6,7-Tetrahydro-5 H-oxathiino-[l,4]-[2,3-c]-pyrrolkern oder 2,3,6,7-Tetrahydro-5 H-dithiino-[l,4]-[2,3-c]-pyrrolkern bilden, und R eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis Kohlenstoffatomen oder einen Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet
2. Verfahren zur Herstellung eins? Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
a) ein Piperazin der allgemeinen Formel eine Säure der allgemeinen Formel
R-COOH
worin Rwie in Anspruch 1 definiert ist, oder ein Halogenid, Anhydrid, gemischtes Anhydrid oder Azid dieser Säure mit einer heterocyclischen Verbindung der allgemeinen Formel
O —CO—N
NH
worin R1 und R2 wie in Anspruch 1 definiert sind, umsetzt.
3. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 1 zusammen mit einem oder mehreren verträglichen und pharmazeutisch verwendbaren Verdünnungsmitteln oder Zusatzstoffen, bzw. mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
HN
N—C —R
30
worin R wie in Anspruch 1 definiert ist, mit einem gemischten Carbonat der allgemeinen Formel
35
O —CO-O —Ar
worin R1 und R2 wie in Anspruch 1 definiert sind und Ar einen Phenylrest, gegebenenfalls substituiert durch einen Alkylrest, mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Nitro darstellt, umsetzt, oder
b) ein Chlorcarbonylpiperazin der allgemeinen Formel
50
Cl-CO —N
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
worin R, R, und R, wie in Anspruch 1 definiert sind, umsetzt, oder
Die Erfindung betrifft 7-Chlor-l,8-naphthyridin-Derivate der allgemeinen Formel
O —CO—N
N—CO —R
deren Herstellung und diese enthaltende Zusammensetzungen.
In der allgemeinen Formel I bilden die Symbole R1 und R2 mit dem Pyrrolinkem einen Isoindolkern, 2,3,6,7-Tetrahydro - 5H - oxathiino - [1,4] - [2,3-c] - pyrrolkern oder 2,3,6,7-Tetrahydro-5H-dithiino-[1,4]-[2,3-c]-pyrrolkern, und R bedeutet eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Erfindungsgemäß können die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I nach einer der folgenden Methoden hergestellt werden:
1. Einwirken einer Säure der allgemeinen Formel
R-COOH
(H)
worin R wie vorstehend definiert ist, oder eines Halogenids, vorzugsweise des Chlorids, Anhydrids, eines gemischten Anhydrids oder Azids dieser Säure auf eine Verbindung der allgemeinen Formel
(MI)
O —CO —N
NH
worin die Symbole R, und R2 wie vorstehend definiert sind, hergestellt werden.
Verwendet man eine Säure der allgemeinen Formel II, so verläuft die Reaktion im allgemeinen in einem inerten organischen Lösungsmittel, %ie Acetonitril, Methylenchlorid, Dimethylformamid oder Äthylacetat, in Anwesenheit eines Kondensationsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid oder N,N-Carbonyldiimidazol, bei einer Temperatur von 20 bis 60° C.
Verwendet man ein Halogenid der Säure der allgemeinen Formel II, vorzugsweise das Chlorid, so verläuft die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, in Anwesenheit eines Säureakzeptors, wie Pyridin oderTriäthylamin, bei einer Temperatur von 0 bis 30° C.
Verwendet man das Anhydrid der Säure der allgemeinen Formel II, oder ein gemischtes Anhydrid, so verläuft die Reaktion im allgemeinen durch Erwärmen auf eine Temperatur von 30 bis 100° C.
Verwendet man da- Azid, so verläuft die Reaktion im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel, wie Dioxan, in Anwesenheit von Magnesiumoxid bei einer Temperatur von 25 bis 60° C.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III können durch Einwirken von Piperazic auf ein gemischtes Carbonat der allgemeinen Formel
(IV)
O — CO- O — Ar
worin die Symbole R, und R2 wie vorstehend definiert sind, und Arein Phenylrest (gegebenenfalls substituiert durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Nitro), hergestellt werden.
Im allgemeinen verlauf! die Reaktion in einem organischen wasserfreien Lösungsmittel, wie Acetonitril oder Dimethylformamid, bei einer Temperatur von 20 bis 80° C.
Das gemischte Carbonat der allgemeinen Formel IV kann durch Einwirken eines Chlorameisensäureesters der allgemeinen Formel
Cl-CO-O —Ar
(V)
worin Ar wie vorstehend definiert ist, auf ein Derivat der allgemeinen Formel
(Vl)
worin die Symbole R, und R2 wie vorstehend definier' sind, hergestellt werden.
Im allgemeinen verläuft die Reaktion in einem basischen organischen Lösungsmittel, wie Pyridin und bei einer Temperatur von vorzugsweise 5 bis 600C.
Die Verbindung der allgemeinen Formel VI kann durch partielle Reduktion eines Imids der allgemeinen Formel
ίο worin die Symbole R1 und R2 wie vorstehend definiert sind, hergestellt werden.
Im allgemeinen verläuft die Reaktion mittels eines Alkaliborhydrids, wobei man in organischer oder hydroorganischer Lösung, beispielsweise in einer Miseoung von Dioxan-Wasser, Dioxan-Methanol, Methanol-Wasser, Äthanol-Wasser oder Tetrahydrofuran-Methanol, arbeitet.
Die partielle Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel VI, worin die Symbole R, und R2 zusammen mit dem Pyrrolinkern einen Isoindolinkern bilden, der, wie vorstehend aufgeführt, substituiert ist, kann zu isomeren Produkten führen, die nach physikochemischen Methoden, wie fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie, getrennt werden können.
Das Imid der allgemeinen Formel VII kann durch Einwirken des Amins der Formel
H2N
(VIII)
auf ein Anhydrid der allgemeinen Formel
(IX)
R2
worin die Symbole R, und R2 wie vorstehend definiert sind, hergestellt werden, wobei man über ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel
COOH
gelangt, worin die Symbole R, und R2 wie vorstehend definiert sind.
Im allgemeinen verläuft die Reaktion des Amins der Formel VIII mit dem Säureanhydrid der allgemeinen Formel IX durch Erwärmen in einem organischen Lösungsmittel, wie Äthanol, Essigsäure, Dimethylformamid, Acetonitril, Diphenyläther oder in Dimethylformamid, in Anwesenheit von Dicyclohexylcarbodiimid und N-Hydföxysueeinimid.
Im allgemeinen kann die Cyclisierung der Verbindung der allgemeinen Formel X zu einer Verbindung der allgemeinen Formel VII entweder durch Erwärmen mit Essigsäureanhydrid oder mit Acetylchlorid in Essigsäure oder Essigsäureanhydrid, oder durch Einwirken eines Kondensationsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid in Dimethylformamid, bei einerTemperatur in der
Nähe von 20° C, oder durch Einwirken von Thionylchlorid, oder durch Erwärmen, durchgeführt werden. Das Anhydrid der Pyrazin-l^-dicarbonsaure kann nach der von S. Gabriel und A. Sonn, Chem. Ben, 40, 4850 (1907) beschriebenen Methode hergestellt wer- ^den, das der S^-Dihydro-l^-oxathiin^S-dicarbonsäure nach der Methode von P. ten Haken, J. Het. Chem., 7, 1211 (1970) und das der 5,6-Dihydro-l,4-dithiin-dicarbonsäure nach der Methode von H. R. Schweizer, HeIv. Chim. Acta, 52,2229 (1969) hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III können auch ausgehend von einer Verbindung der allgemeinen Formel
15 disubstituierten Piperazin, das sich gleichzeitig bildet, durch Anwendung physikalischer oder chemischer Methoden abgetrennt werden.
3. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch durch Einwirken eines Chlorcarbonylpiperazins der allgemeinen Formel
20
(XD
O —CO —N N —COOC(CHj)j
worin R1 und R2 wie vorstehend definiert sind, durch Behandeln mit Trifluoressigsäure bei einer Temperatur von 0 bis -100C hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel XI können durch Einwirken von 4-Chlorcarbonyl-l-tert.-butyloxycarbonylpiperazin auf ein Produkt der allgemeinen Formel VI hergestellt werden.
Die Reaktion verläuft im allgemeinen über ein Alkaliderivat eines Produkts der allgemeinen Forme! VI, gegebenenfalls in situ hergestellt, wobei man in einem organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, bei einer Temperatur unter 20° C und im allgemeinen von 0 bis 10° C arbeitet
Das 4-Chlorcarbony 1-1 -te rt.-b uty Ioxy carbony I ρ i pe razin kann durch Einwirken von Phosgen in Toluollösung bei einer Temperatur in der Nähe von -5° C auf l-teri.-Butyloxycarbonylpiperazin erhalten werden.
Das l-tert.-Butyloxycarbonylpiperazin kann durch Einwirken von Piperazinhydrochlorid auf tert.-Butylazidoformiat hergestellt werden.
2. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch hergestellt werden durch Einwirkung eines Piperazins der allgemeinen Formel
Cl-CO—N
N —C —R
(XIV)
HN
N —C —R
(XHI)
50
worin R wie vorstehend definiert ist, auf ein gemischtes Carbonat der illgemeinen Formel IV.
Im allgemeinen verläuft die Reaktion in einem organischen wasserfreien Lösungsmittel, wie Acetonitril oder Dimethylformamid bei einer Temperatur von 20 bis 100° C.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel XIII, worin Z ein Sauerstoffatom darstellt, können, aus= gehend von Piperazin durch Anwendung üblicher Methoden zur Herstellung von Amiden, wie die Einwirkung einer Säure der allgemeinen Formel II oder eines Derivats dieser Säure, wie eines Halogenids, eines <ή Esters, des Anhydrids, eines gemischten Anhydiids oder des Azids auf Piperazin, hergestellt werden. Die Verbindung derallgemeinen Formel XIII kann von dem worin R wie vorstehend definiert ist, auf ein Produkt der allgemeinen Formel VI, hergestellt werden.
Vorzugsweise läßt man eine Verbindung derallgemeinen Formel XIV mit einem Alkalisalz, gegebenenfalls in situ hergestellt, einer Verbindung der allgemeinen Formel VI reagieren, wobei maa in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur unter 60° C arbeitet.
Die neuen Verbindungen der ai'jemeinen Formel I können gegebenenfalls nach physikalischen Methoden, wie Kristallisation oder Chromatographie, gereinigt werden.
Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen weisen interessante pharmakologische Eigenschaften auf. Sie zeigen sich besonders aktiv als Tranquillanzien bzw. Tranquillizer, Antikonvulsiva, krampflösende bzw. kontrakturlösende Mittel und hypnog^ne Mittel bzw. Hypnotika.
Beim Tier (Maus) haben sie sich aktiv in Dosierungen von 0,1 bis 100 mg/kg p. o., insbesondere bei den folgenden Untersuchungen erwiesen:
elektrischer Kampflest nach einer Technik ähnlich der von Tedesch et coll., J. Pharmacol. Exp. Ther. 125, 28 (1959),
Konvulsionen durch Pentetrazol gemäß einer Technik ähnlich der von Everett jnd Sichards, J. Pharmacol. Exp. Ther. 81, 402 (1944),
supramaximaler Elektroschock gemäß der Technik von Swinyard et coll., J. Pharmacol. Exp. Ther. 106, 319 (1952) und
lokomotorische Aktivität gemäß der Technik von Courvoisier (Congres des Medecins Alienistes et Neurologistes, Tours, 8-12. Juni 1959) und Julou (Bulletin de la Societe de Pharmacie de Lille, Nr. 2, Januar 1967, Seite 7).
Darüber hinaus besitzen sie lediglich eine geringe Toxizität und ihre 50%ige letale Dosis (LD50) liegt bei der Maus im allgemeinen über 300 mg/kg p. o.
Aus den DE-OS 2141634, 22 51559, 23 00 491, 23 01 069, 23 60 362 und 24 23 650 sind zwar schon Ii Dindolinone und verwandte Produkte mit einer Piperazino-carbonyloxykette bekannt, jedoch ist bei den bekannten Verbindungen der Piperscin-Ring nicht durch einen Acylrest substituiert. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind den bekannten Verbindungen in ihrer Wirksamkeit und besonders hinsichtlich der Toxizität übenegen, wie aus dem folgenden Versuchsbericht hervorgeht:
Versuchsbericht
Toxizität
Man bestimmt die maximale Dosis an Produkt (DL0), die bei oraler Verabreichung an Mäuse den Tod von kei-
nem der Tieie verursacht.
Chemische Konvulsionen durch Pentetrazol
Man verwendet Mäuse von 18 bis 22 g. Die Mäuse erhalten alle subkutan die fixe Dosis von 150 mg/kg ' Pentetrazol (einmalige Dosis, enthalten in 25 ml Lösung je kg Maus). Die zu untersuchenden Produkte werden oral 24 (oder 6) Stunden vor dem Pentetrazol verabreicht, wobei die einmaligen Dosen in einem Volumen von 25 ml/kg Maus enthalten sind. Man ver- M) wendet 5 Mäuse je Dosis und 3 Dosen je Produkt.
Nach der Injektion des Pentetrazols werden die Mäuse in einen Käfig gegeben, der in 15 Abteile von 13 cm Seitenlänge abgeteilt ist, in der Weise, daß jede Maus während der gesamten Dauer der Beobachtung ' > isoliert bleibt. Diese Käfige werden mit einer transparenten Kunststoffplatte bedeckt. Alle Kontrolltiere, welche mit einer Dosis von 150 mg/kg subkutan Pentetrazol behandelt wurden, zeigen in wenigerals 15 Minuten mehr oder weniger heftige Konvulsionen, welche :" rasch tödlich wirken. Die Mäuse werden während 30 Minuten nach der Pentetrazol-Injektion beobachtet. Man betrachtet jede Maus als gegen Konvulsionen
Tabelle I
geschützt, welche in diesem Intervall von 30 Minuten keine Konvulsionen zeigt. Die DA,,, eines Produktes ist diejenige Dosis, welche die durch Pentetrazol hervorgerufenen Konvulsionen bei 50% der Tiere unterdrückt.
Antitoxische Wirksamkeit gegenüber Strychnin
bei der Maus
Man verwendet männliche Mäuse von 18 bis 22 g, 8 Mäuse pro Dosis und 3 bis 5 Dosen je Produkt. Die Produkte werden Mäusen oral (einmalige Dosen, enthalten in 25 ml/kg) 1 Stunde vor der subkutanen Injektion einer Dosis von 2 mg/kg (100% tödlich) Strychninsulfat (einmalige Dosis, enthalten in 25 ml/kg) verabreicht. Sofort nach dieser Injektion werden die Mäuse in Käfige gegeben, die in 12 Abteilungen von 13 cm Seitenlänge unterteilt sind, derart, daß jede Maus während der gesamten Beobachtungsdauer, welche auf 24 Stunden fixiert ist, isoliert bleibt.
Die DA50 ist diejenige Dosis an Produkt, welche ein Überleben bei 50% der Mäuse, welche das Strychnin erhalten haben, bewirkt.
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.
Beispiel
Nr. 		Toxizität (Maus)
DL0 in 		Konvulsionen durch
Penletrazol (Maus)
DA50 24 Std. 		Mortalität
mit Strychnin
(Maus) DA50
(mg/kg p. o.) (mg/kg ρ. o.) (mg/kg p. o.)
I >900 0,8 0,6
2 >900 > 49 2,8
3 >900 3,5 0,15
A >900 .1 C 0,7
5 >900 3,5 2,6
6 >900 21,5 um 9
7 >900 0,25 0,8
9 >900 14,5 12
11 >900 7,5 6
13 >900 11,3 30
15 >10000 4,25 2,2
DE-OS 23 60 362. Beispiel 18 >900 75 8
DE-OS 24 23 650, Beispiel 1 600 > 65 1,45
DE-OS 23 01 069, Beispiel 2,
zweites Produkt		 600 um 120 >80
DE-OS 23 00 491, Beispiel 1 600 >200 65
DE-OS 2141 634, Beispiel 6 450 inaktiv bei 200 >70
DE-OS 22 51 559, Beispiel 2 atoxisch bei 900 inaktiv bei 135 70
Besonders interessant sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R1 und R2 mit dem Pyrrolinrest einen Isoindolinrest bilden.
Unter den Produkten kann man insbesondere nen-
3-{4-AcryIoylpiperazin-l-yl)-carbonyloxy-
2-(7-chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)-isoindolin-l-on;
2-(7-Chlor-l,8-naphthyridin-2-yI)-3-(4-meth-
acryioyipiperazin-I-yij-carbonyioxy-
isoindolin-1-on;
2-{7-Chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)-3-(4-propionyI-
piperazin-l-yl)-carbonyloxy-isoindolin-l-on;
3-{4-Butyrylpiperazin-l-yl)-carbonyloxy-2-(7-chIor-1,8-naphthyridin-2-yl)-isoindolin-1-on.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1
Zu einer Lösung von 7,6 g 2-{7-Chlor-l,8-naphthyridin-l-yij-S-ipiperazin-i-y'O-carbonyioxy-isoindoiin-lon und 18 cm3 wasserfreiem Pyridin in 180 cm3 wasserfreiem Methylenchlorid fügt man 4,9 g Acryloylchlorid, wobei man die Temperatur bei etwa 5° C hält. Man rührt
darauf die Reaktionsmischung zwei Stunden bei einer Temperatur von etwa 2O0C und fugt dann 100 cm' Methylenchlorid und 100 cm1 Wasser zu. Die wäßrige Phase wird duich Dekantieren abgetrennt und zweimal mit 100 cm' Methylenchlorid gewaschen. Die organischen Phasen werden vereint, mit 100 cm' Wassergewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und anschließend Uirrir vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne verdampft. Der erhaltene Rückstand wird in 40 cm' Methylenchlorid gelöst und diese Lösung wird an 125 g Siliciumdioxidgel, in einer Kolonne vow 35 mm Durchmesser filtriert. Man eluiert mit 1000 cm' Methylenchlorid und anschließend mit 1000 cm' einer Mischung von Mcthylenchlorid-Äthylacetat (90-10 in Volumenteilen) und 1000 cm-1 einer Mischung von Methylenchlorid-Äthylacetat (75-25 in Volumenteilen). Diese Eluate werden verworfen. Man eluiert darauf mit 4000 cm' einer Mischung von Methylenchlorid-ÄthylüCciai (75 —25 in VölüincniciicP), uüS entsprechende Eluat wird unter vermindertem Druck (20 mm Ug) zur Trockne verdampft. Der erhaltene Rückstand wird aus 90 cm' Acetonitril umkristallisiert. Man erhält so ein Produkt, das bei etwa 140° C schmilzt und in 15 cm3 Dimethylformamid bei einer Temperatur von etwa 50° C gelöst wird. Die erhaltene Lösung wird in 200 cm3 Wasser gegossen, das unlösliche Produkt wird durch Filtrieren abgetrennt und anschließend dreimal mit 15 cm3 Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen unter vermindertem Druck (1 mm Hg) bei cir.sr Temperatur von etwa 50° C erhält man 1,5 g3-(4-Acryloylpiperazin-1 yl)-carbonyloxy-2-(7-chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)-isoindolin-1-on vom F = 1880C.
Das 2-(7-Chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)-3-(piperazinl-yl)-carbonyloxy-isoindolin-l-on kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Zu einer Suspension von 5,2 g 2-(7-Chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)-3-phenoxycarbonyloxy-isoindolin-l-on in 32 cm3 Acetonitril fügt man 5,15 g wasserfreies Piperazin. Man rührt die Reaktionsmischung 1 Stunde bei einer Temperatur von etwa 20° C und fügt anschließend 150 cm3 Isopropylätherzu. Das unlösliche Produkt wird durch Filtrieren abgetrennt, mit 20 cm3 einer Mischung von Acetonitril-Isopropyläther (50-50 in Volumenteilen) und anschließend 50 cm3 Isopropyläther gewaschen. Nach dem Umkristallisieren des so erhaltenen Produkts aus 160 cm3 einer Mischung von Acetonitril-Methanol (90-10 in Volumenteilen) erhält man 2,4 g 2-(7-Chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)-3-(piperazin-l-yl)-carbonyloxy-isoindolin-1-on, vom F 245° C (Zersetzung).
Das 2-(7-Chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)-3-phenoxycarbonyloxy-isoindolin-1-on, das als Ausgangsmaterial verwendet wird, kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Zu einer Suspension von 86,5 g 2-(7-Chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)-3-hydroxy-isoindolin-l-on in 980 cm3 Pyridin fügt man 126 g Phenylchlorameisensäureester und hält die Temperatur bei etwa 25° C. Man rührt darauf die Reaktionsmischung 3 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20° C und gießt sie anschließend in 9000 cm3 Eiswasser. Das Produkt, das auskristallisiert, wird durch Filtrieren entfernt, mit 6 x 500 cm3 Wasser und anschließend mit 3 x 200 cm3 Acetonitril gewaschen. Nach dem Trocknen erhält man 96,7 g 2-(7-Chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)-3-phenoxycarbonyloxy-isoindolin-1-on, vom F = 235° C (Zersetzung).
Das 2-(7-Chlor-l,8-naphthyridin-2-yl>3-hydroxyisoindolin-1-on kann hergestellt werden, indem man 1,72 g Kaliumborhydrid zu einer Suspension von 17,7 g 2-(7-Chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)-phthalimid in 87 cm' Dioxan und 26,4 cm3 einer wäßrigen gesättigten Lösung von Dinatriumphosphat fügt und äußerlich durch ein j Eisbad kühlt. Nach Mstündigem Rühren läßt man zu einer Temperatur von etwa 2O0C zurückkehren, rührt weitere 2 Stunden und fügt anschließend 400 cm3 einer wäßrigen gesättigten Lösung von Dinatriumphosphat zu. Der gebildete Niederschlag wird durch Filtrieren
ίο entfernt und anschließend mit 225 cm3 kaltem Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen an Luft erhält man 17,5 g 2-(7-Chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)-3-hydroxy-isoindolin-1-on vom F = 248° C.
Das 2-(7-Chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)-3-phthalimid
ι, kann hergestellt werden durch Erwärmen zum Rückfluß einer Mischung von 26,3 g 2-(7-Hydroxy-l,8-naphthyridin-2-yl)-phthalimid mit 79 cm3 Phosphoroxychlorid und 3,5 cm3 Dimethylformamid bis zum Aufhören der Gasentwicklung. Nach dem Abkühlen wird die Reak-
:o tionsmischung auf 650 cm3 Eiswasser gegossen, ohne 25° C zu überschreiten. Das erhaltene Produkt wird durch Filtrieren abgetrennt, mit 150 cm3 Wasser gewaschen und auf konstantes Gewicht getrocknet. Man erhält so 24,1 g 2-(7-Chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)-
,3 phthalimid vom F = 268° C.
Das 2-(7-Hydroxy-l,8-naphthyridin-2-yl)-phthalimid kann hergestellt werden durch Erwärmen zum Rückfluß während 3 Stunden von einer Mischung von 25 g 2-Amino-7-hydroxy-l,8-naphthyridin mit 70 g Phthal-
jo säureanhydrid in 1400 cm3 Essigsäure. Nach dem Abkühlen wird das unlösliche Material durch Filtrieren entfernt. Die erhaltenen Kristalle werden filtriert, nacheinander mit 60 cm3 Äther, 90 cm3 Wasser, 120 cm3 einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung
und schließlich mit 60 cm3 Wasser gewaschen. Man
trocknet auf konstantes Gewicht und erhält so 17 g 2-(7-Hydroxy-l,8-naphthyridin-2-yl)-phthalimid vom F = 370° C.
Das 2-Amino-7-hydroxy-l,8-naphthyridin kann nach der von S. Carboni ef coll., Gazz. Chim. Ital., 95, 1498 (1965) beschriebenen Methode hergestellt werden.
Beispiel 2
Zu einer Lösung von 2,16 g 2-(7-Chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)-3-(piperazin-l-yl)-carbonyloxy-isoindolin-l- on und 5 cm3 wasserfreiem Pyridin in 50 cm3 wasserfreiem Methylenchlorid fügt man 1,2 g Acetylchlorid, wobei man die Temperatur bei etwa 20° C hält. Man rührt die erhaltene Suspension eine weitere halbe so Stunde und fügt dann 25 cm3 Wasser zu. Die wäßrige Phase wird durch Dekantieren abgetrennt und mit 2 x 15 cm3 Methylenchlorid gewaschen. Die organischen Phasen werden vereint, durch Dekantieren mit 25 cm3 Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne verdampft. Durch Umkristallisieren des Rückstands aus 45 cm3 Acetonitril erhält man 2 g 3-(4-Acetylpiperazinl-yl)-carbonyloxy-2-(7-Chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)- isoindolin-1-on vom F = 224° C.
Beispiel3
Zu einer Suspension von 2,12 g 2-{7-Chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)-3-(piperazin-l-yl)-carbonyloxy-isoindolin-l-on und 5 cm3 wasserfreiem Pyridin in 50 cm3 wasserfreiem Methylenchlorid fügt man während 3 Minuten 1,33 cm3 Propionylchlorid. Man rührt noch 30 Minuten bei einer Temperatur von etwa 20° C und fügt dann 25 cm3 Wasser zu. Man dekantiert und wäscht
Il
die wäßrige Schicht mit 30 cm3 Methylenchlorid. Man vereint die organischen Phasen und wäscht sie mit 25 cm3 Wasser und trocknet dann über 10 g wasserfreiem Magnesiumsulfat. Nach dem Filtrieren wird die Lösung zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird auf dem Filter mit 10 cm' Isopropyläther gewaschen, getrocknet und anschließend aus 35 cm3 Acetonitril umkristallisiert. Nach einem zweiten Umkristallisieren aus dem gleichtn Lösungsmittel erhält man 1,3 g 2-(7-Chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)-(4-propionyl-piperazin-l-yl)-3-carbonyloxy-isoindolin-l-on vom F = 221° C.
Beispiel 4
Man geht vor wie in Beispiel 3, geht jedoch aus von 2,12 g 2-(7-Chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)-3-(piperazin-lyl)-carbonyloxy-isoindolin-l-on, 5 cm3 wasserfreiem Pyridin in 50 cm3 wasserfreiem Methylenchlorid und 1,6 g Butyrylchlorid und erhält nach dem Umkristallisieren aus 15 cm3 Acetonitril 1 g3-(4-Büiyry!-pipcrazinl-yl)-carbonyloxy-2-(7-Chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)-isoindolin-1-on vom F = 202° C.
Beispiel 5
Man arbeitet wie in Beispiel 3, geht jedoch von 2,12 g 2-(7-Chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)-3-(piperazin-l-yl)-carbonyloxy-isoindolin-1-on, 5 cm3 wasserfreiem Pyridin in 50 cm3 wasserfreiem Methylenchlorid und 1,6 g Isobutyrylchlorid aus und erhält nach Umkristallisieren aus 150 cm3 Acetonitril 2 g 3-(4-Isobutyryl-piperazin-lyl)-carbonyloxy-2-(7-chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)-iso- indolin-1-on vom F = 254° C.
Beispiel 6
Man arbeitet wie in Beispiel 1, geht jedoch aus von 4,24 g 2-(7-Chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)-3-(piperazin-lyl)-carbonyloxy-isoindolin-l-on, 3,12 g Crotonoylchlorid und 10 cm3 wasserfreiem Pyridin in 100 cm3 wasserfreiem Methylenchlorid und erhält 1,7 g 2-(7-ChIoM,8-naphthyridin-2-yI)-3-(4-crotonoyl-piperazin-1 -yl)-carbonyloxy-isoindolin-1-on vom F = 220-222° C.
Beisniel 7
Zu einer Lösung von 4,24 g 2-(7-Chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)-3-(piperazin-l-yl)-carbonyloxy-isoindolin-l- on und 3,1 g Dicyclohexylcarbodiimid in 100 cm3 wasserfreiem Methylenchlorid fügt man 1,3 g Methacrylsäure. Die Reaktionsmischung wird anschließend zwei Stunden bei einer Temperatur von etwa 20° C gerührt und anschließend wird der unlösliche Dicyclohexylharnstoff abfiltriert und mit 20 cm3 Methylenchlorid gewaschen. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck verdampft und der erhaltene Rückstand wird in 200 cm3 siedendem Äthanol gelöst. Durch Abkühlen kristallisiert ein Produkt, das abfiltriert wird, und anschließend nacheinander mit 10 cm3 Äthanol und 25 cm3 Isopropyläther gewaschen wird. Durch Umkristallisieren dieses Produkts aus 250 cm3 Äthanol erhält man 3,3 g 2-(7-Chlor-l,8-naphthyridin-2-yi)-3-(4-rnethacryloylpiperazin-l-yl)-carbonyloxy-isoindolin-l-on, das bei 165° C und anschließend bei 200° C schmilzt.
Beispiel 8
Zu einer Suspension von 3,8 g 6-(7-Chlor-l,8-naphthyridin-l-ylJ-^-oxo-S-ipiperazin-l-yO-carbonyloxy-2,3,6,7-tetrahydro-5 H-oxathiino-[1.4]-[2J-c]-pyrrol in 85 cm3 Methylenchlorid und 8,5 cm3 Pyridin fügt man 2,35 g Propionylchlorid. Die Reaktionsmischung
erwärmt sich bis auf eine Temperatur von etwa 40° C. Nach 20 Minuten fügt man zu der erhaltenen Lösung 50 cm' Wasser. Nach 30 Minuten dekantiert man die organische Phase ab und wäscht die wäßrige Phase mit 25 cm' Methylenchlorid. Die organischen Fraktionen werden vereint, mit zweimal 50 cm' Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wird der feste Rückstand aus einer Mischung von 50 cm' Dichloräthan und 100 cm3 Äthanol umkristallisiert. Nach dem Trocknen erhält man 1,9 g 6-(7-Chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)-7-oxo - 5 - (4 - propionyl - piperazin - 1 - yl) - carbonyloxy-2,3,6,7-tetrahydro-5 H-oxathiino-[ 1,4]-[2,3-c]-pyrrol vom F = 240° C.
Das 6-(7-Chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)-7-oxo-5-(piperazin-l-yl)-carbonyloxy-2,3,6,7-tetrahydro-5H-oxathiino-[ 1,4]-[2,3-c]-pyrrol kann ausgehend von 16,2 g 6-(7-Chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)-7-oxo-5-(phenoxycarbonyloxy - 2,3,6,7 - tetrahydro - 5 H - oxathiino - [ 1,4]-ι*···» vjk/hw. u<iu 1./,^e, VfassCiireierr! .ipsrazm in 90 cm3 Acetonitril bei einer Temperatur von etwa 25° C während 8 Stunden hergestellt werden. Nach dem Reinigen durch Chromatographie erhält man 14 g 6-(7-Chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)-7-oxo-5-(piperazin-lr> yl)-carbonyloxy-2,3,6,7-tetrahydro-5 H-oxathiino-[l,4]-[2,3-c]-pyrrol vom F = 285° C (Zersetzung).
Beispiel 9
Man arbeitet wie in Beispiel 7, geht jedoch aus von 3 g 6-(7-Chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)-7-oxo-5-(piperazin-lyl)-carbonyioxy-2,3,6,7-tetrahydro-5H-oxathiino-[l,4]-[2,3-c]-pyrrol, 0,53 g Acrylsäure und 1,52 g Dicyclohexylcarbodiimid in 80 cm3 wasserfreiem Methylenchlorid und erhält 1,1 g 5-(4-AcryIoylpiperazin-l-yl)-carbonyloxy-6-(7-chIor-l,8-naphthyridin-2-yl)-7-oxo-2,3,6,7- tetrahydro - 5 H - oxathiino - [1,4] - [2,3 - c] - pyrrol vom F = 28 7° C (Zersetzung).
Beispiel 10
Zu einer Suspension von 2,50 g 6-(7-Chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)-7-oxo-5-(piperazin-l-yl)-carbonyloxy- 2,3,6,7-tetrahydro-5 H-dithiino-[l,4]-[2,3-c]-py-Ol und 1,67 g Dicyclohexylcarbodiimid in 50 cm3 wasserfreiem Methylenchlorid fügt man 0,71 g Buttersäure und rührt anschließend die Mischung eine Stunde bei 20° C. Nach dem Filtrieren des gebildeten Dicyclohexylharnstoffs, Waschen mit 15 cm3 Methylenchlorid und Verdampfen des Lösungsmittels wird der erhaltene Rückstand (3,8 g) mit 35 cm3 siedendem Äthanol gewaschen und
anschließend aus einer Mischung von 110 cm3 Acetonitril und 11 cm3 Äthanol umkristallisiert. Man erhält so 1,95 g 5-(4-Butyryl-piperazin-l-yi)-carbonyloxy-6-(7-chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H-dithiino-[l,4]-[2,3-c]-pyrrol vom F = 248° C.
Das 6 - (7 - Chlor -1,8 - naphthyridin - 2 - yl) - 7 - oxo - 5 (piperazin-l-yl)-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H-dithiino- [l,4]-[2,3-c]-pynol, das als Ausgangsmaterial verwendet wird, kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Man fügt während 20 Minuten 3,4C g 5-{4-t.-Butyloxycarbonyl-piperazin-l-yl)-carbonyloxy-6-(7-chlor- l,8-naphthyridin-2-yl)-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H-dithiino-[l,4]-[2,3-c]-pyrrol zu 14 cm3 auf-5 bis -10° C abgekühlter Trifluoressigsäure. Die am Schluß der Zugabe erhaltene Lösung wird eine weitere halbe Stunde bei der gleichen Temperatur gehalten und anschließend mit 140 cm3 Eiswasser verdünnt. Der erhaltene Niederschlag wird durch Filtrieren isoliert, zweimal mit insgesamt 50 cm3 destilliertem Wasser
;e?:"jschen und bis zur völligen Auflösung mit 100 cm' 2n-Natriumhydroxid und 150 cm3 Methylenchlorid behandelt. Die organische Lösung wird dreimal mit insgesamt '50 cm3 destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, mit 0,2 g Entfärbungskohle behandelt und verdampft. Die erhaltenen Kristalle werden mit 40 cm3 siedendem Acetonitril gewaschen. Man erhält 2,20 g6-(7-Chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)-7-oxo-5-(piperazin-l-yl)-carbonyloxy-2,3,6,7-tetrahydro-5 H-dithiino-[l,4]-[2,3-c]-pyrrol vom F = 300° C (Zersetzung).
Das 5-(4-t.-Butyloxycarbonyl-piperazin-l-yl)-carbonyloxy-6-(7-chlor-l,8-naphthyridin-2-y!)-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H-dithiino-[l,4]-[2,3-c]-pyrrol kann durch Behandeln von 40,5 g 6-(7-Chloi-l,8-naphthyridin-2-yl)-5-hydri_xy-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-5 H-dithiino-(l,4]-[2,3-c]-pyrrol mit 3,15 g Natriumhydrid in 400 cm3 wasserfreiem Dimethylformamid bei 2° C und durch Zufügen einer Lösung von 45,0 g 4-Chlorformyl-l-t.-butyloxycarbonylpiperazin in 200 cm3 wasserfreiem Dimethylformamid hergestellt werden. Die Reaktionsmischun*- wird zwei Stunden bei 2° C gehalten und anschließend in 3000 cm3 Eiswasser verdünnt. Der erhaltene Niederschlag wird durch Filtrieren isoliert, dreimal mit insgesamt 600 cm3 destilliertem Wasser gewaschen und in warmer Luft (etwa 60° C) getrocknet. Das erhaltene Produkt (71,0 g) vom F = 200° C, wird in 1500 cm3 Methylenchlorid gelöst und die Lösung wird an 71,0 g Siliciumdioxidgel in einer Kolonne von 5,8 cm Durchmesser filtriert. Man eluiert mit 4000 cm3 Methylenchlorid. Dieses Eluat wild verworfen. Man eluiert anschließend mit 2000 cm3 Methylenchlorid, danach mit 2000 cm3 einer Mischung von Methylenchlorid-Methanol (99,5-0,5 in Volumenteilen) und schließlich mit 6000 cm3 einer Mischung von Methylenchlorid-Methanol (99-1 in Volumenteilen). Diese Eluate werden vereint und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne verdampft. Der Rückstand (51,0 g) wird durch Umkristallisieren aus S50 cm3 Acetonitril gereinigt. Man erhält 38,0 g 5-(4-t.-Butyloxycarbonyl-piperazin-l-yl)-carbonyloxy-6-(7-chlor-l,8-naphthyridin-2- yl)-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H-dithüno-[l,4]-[2,3-c]-pyrrol vom F = 242° C.
Das 6-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-5-hydroxy-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H-dithiino-[l,4]-[2,3-c]-pyrrol kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Herstellung von 2-Amino-7-hydroxy-l,8-naphthyridin (F über 360° C) gemäß S. Carboni et coll., Ann. di. Chim. (Roma), 51, 883 (1964).
- Herstellung von 13,0 g 5,7-Dioxo-6-(7-hydroxy-1,8 - naphthyridin - 2 - yl) - 2,3,6,7 - tetrahydro - 5 H dithiino-[l,4]-[2,3-c]-pyrroI (F = 342° C) durch Einwirken von 8,0 g 2-Amino-7-hydroxy-l,8-naphthyridin auf 18,8 g S^-Dihydro-l^-dithiin^-dicarbonsäureanhydrid in 150 cm3 einer Mischung von Diphenyl und Diphenylether (26,5-73,5 in Gewichtsteilen) bei 230° C während 2 Stunden, in Anwesenheit von 0,4 cm3 wasserfreier Essigsäure.
- Herstellung von 9,7 g 6-(7-Chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)-5,7-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H-dithiino- [l,4]-[2,3-c]-pyrrol (F = 250° C) durch Einwirken von 45 cm3 Phosphoroxychlorid auf 10,6 g 5,7-Dioxo-6-(7-hydroxy-l,8-naphthyridin-2-yl)-2,3,6,7-tetrahydro - 5 H - dithiino - [1,4] - [2,3 - c] - pyrrol bei etwa 100° C während 1 Stunde 45 Minuten in Anwesenheit von 1,9 cm3 wasserfreiem Dimethylformamid.
- Herstellung von 1,4 g 6-(7-Chlor-l,8-naphthyridin-
2 -yl)-5-hydroxy-7-oxo-2,3,6,7- tetrahydro ·5 H-dithiino-[l,4]-[2,3-c]-pyrrol (F = 135° C)durch üinwirken von 0,4 g Kaliumborhydrid auf 1,7 g 6 - (7 - Chlor -1,8 - naphthyridin - 2 - yl) - 5,7 - dioxo- > 2,3,6,7-tetrahydro-5 H-dithiino-[l,4]-[2,3-c]-pyrrol
in 16 cm3 wasserfreiem Methanol bei einer Temperatur von etwa 25 bis 30° C.
Das 4-Chlorformyl-l-butoxycarbonyl-piperazin kann durch gleichzeitige Zugabe von Lösungen von 40,8 g 1(1 l-t.-Butoxycarbonylpiperazin in 200 cnr wasserfreiem Toluol und 11,2 g Phosgen in 150 cm3 wasserfreien. Toluol zu 100 cm3 wasserfreiem Toluol beieinerTemperatur von etwa -5° C im Verlauf jedes Arbeitsgangs hergestellt werden. Nach 1 stündigem Rühren bei 2° C wird das im Verlauf der Reaktion gebildete l-t.-Butoxycarbonylpiperazin-hydrochlorid abfiltriert und zweimal mit insgesamt 200 cm3 wasserfreiem Toluol gewaschen. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne verdampft. Man erhält 24,8 g4-Chlorformyl-l-2" t.-butoxycarbonylpiperazin vom F = 98° C. Das durch Umkristallisieren aus Isopropyläthergereinigte Produkt schmilzt bei 99° C.
Das l-t.-Butoxycarbonylpiperazin kann durch Erwärmen von einer Mischung einer Lösung von 310,0 g wasserfreiem Piperazin in 306 cm3 ChlorwasserstoffsLure, (d = 1,19) und 1000 cm3 destilliertem Wasser und einer Lösung von 259,0 g t.-Butylazidoformiat in 2000 cm Dioxan während 8 Stunden auf 45° C hergestellt werden. Man trennt durch Filtrieren der Reaktionsmi-JO schung und erneutes Filtrieren nach Einengen des ursprünglichen Filtrats durch Konzentrieren unter vermindertem Druck (20 mm Hg) auf ein Viertel seines Volumens, 173,0 g l,4-bis-t.-Butoxycarbonylpiperazin vom F = 166° C ab. Das Filtrat wird mit 120° C Chloro- -!5 form gewaschen und anschließend mit 10 n-Natriumhydroxid alkalisch gemacht. Das auftretende Öl wird mit 500 cm3 Methylenchlorid extrahiert, die wäßrige Phase wird mit Natriumchlorid gesättigt und erneut zweimal mit insgesamt 600 crr.3 Äther extrahiert. Die organisehen Extrakte werden vereint, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (50 mm Hg) verdampft. Man erhält 46,2 g l-t.-Butoxycarbonylpiperazin vom F = 41° C.
Beispiel 11
Man arbeitet wie in Beispiel 10, geht jedoch aus von 2,50 g 6-(? -Chlor-1,8 - naphthyridin-2-yl)-7 -oxo-5-(piperazin-1 -yl)-carbonyloxy-2,3,6,7-tetrahydro-5 H-dithiino-[l,4]-[2,3-c]-pyrrol, 1,67 g Dicyclohexylcarbodiimid und 0,70 g Methacrylsäure in 50 cm3 wasser freiem Methylenchlorid und erhält 1,87 g 6-(7-Chlorl,8-naphthyridin-2-yl)-5-(4-methacryloyl-piperazin-lyl)-carbonyloxy-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H-dithiino- [l,4]-[2,3-c]-pyrrol vom F = 240° C.
Beispiel 12
Man arbeitet wie in Beispiel 10, geht jedoch aus von 6,0 g 6-(7-Chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)-7-oxo-5-(piperazin-l-yl)-rarbonyloxy-2,3,6,7-tetrahydro-5H-dithiino-[l,4]-[2,3-c]-pyrrol, 4,0 g Dicyclohexylcarbodiimid und 1,4 g Acrylsäure in 120 cm wasserfreiem Methylenchlorid und erhält 1,52 g 5-(4-Acryloyl-piperazin-l-yl)-carbonyloxy-6-(7-chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)-7-oxo-2,3,6,7-tetrahvdro-5 H-dithiino-[1.4]-[2.3-c]-pyrrol vom F = 250° C.
Beispiel 13
Zu einer Suspension von 0,20 g Natriumhydrid in 10 cnr" wasserfreiem Dimethylformamid fügt man bei 00C 2.5 g o-a-Chlor-LS-napnthyridin^-yD-S-hydroxy-7-oxo-2,3,6,7-tetrahyJro-5H-dithiino-[l,4]-[2,3-c]-pyrrol. Die Reaktionsmischung wird eine Stunde bei 2° C gerührt und anschließend fügt man 2,85 g l-Acetyl-4-chlorformylpiperazin. gelöst in 20 cm3 wasserfreiem Dimethylformamid zu. Nach 18 Stunden bei 2° C wird die Reaktionsmischung mit 100 cm3 destilliertem Wasser verdünnt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit 10 cm' destilliertem Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Das erhaltene Produkt (3,5 g) wira in 50 cnr Chloroform gelöst, die Lösung wird an 50,0 g Siliciumdioxidgel in einer Kolonne von 4,1 cm Durchmesser filtriert. Man eluiert mit 400 cm3 einer Mischung von Chloroform-Methanol (98-2 in Volumenteilen) und verwirft dieses Eluat. Man eluiert weiter mit 400 cnr der gleichen Mischung. Dieses Eluat wird unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne verdampft. Las chromatographierte Produkt wird durch Umkristallisieren aus 20 cnr einer Mischung /on Dimethylformamid-Äthanol (50-50 in Volumenteilen) gereinigt. Man erhält 1,40 g 5-<4-Acetylpiperazin-l-yl)-carbonyloxy-6-(7-chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H-dithiino-[l,4]-[2,3-c]-pyrroI vom F = 271°C.
Da> l-AcetyM-chlorformylpiperazin kann durch Einwirken von 9,9 g Phosgen auf 25,6 g 1-Acetylpiperazin in 75 cnr wasserfreiem Toluol während einer Stunde bei 2° C hergestellt werden. Das l-Acetylpiperazinhydrochlorid, das sich im Verlauf der Reaktion bildet, wird abfiltriert und mit 50 cm3 wasserfreiem Toluol gewaschen. Das Toluolfiltrat wird unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne verdampft. Man erhält 14,0 g l-AcetyM-chlorformylpiperazin in Form eines Öls.
Beispiel 14
Zu einer Suspension von 11,0 g 6-(7-Chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)-7-oxo-5-(piperazin-l-yl)-carbonyloxy-2,3,6,7-tetrahydro-5 H-dithiino-[1.4]-[2.3-c]-pyrrol und 7,35 g Dicyclohexylcarbodiimid in 220 ecm wasserfreiem Methylenchlorid gibt man 2,68 ecm Propansäure und rührt das Gemisch dann während einer Stunde bei 230C. Nach dem Filtrieren von dem gebildeten Dicyclohexylharnstoff. Waschen mit 30 ecm Methylenchlorid und Verdampfen des Lösungsmittels wird das erhaltene Produkt (18,0 g) mit 150 ecm siedendem Äthanol gewaschen und dann aus 400 ecm Acetonitril umkristallisiert. Man erhält so 7,9g 6-(7-ChIor-l,8-naphthyridin-2-yl)-7-oxo-5-(4-propionyl-piperazin-1 yl)-carbonyloxy-2,3,6,7-tetrahydro-5H-dithiino-[l,4]-[2.3-c]-pyrroI vom F. = 222° C.
Beispiel 15
Zu einer Suspension von 7,0 g 6-(7-Chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)-5-hydroxy-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H-dithiino-[l,4]-[2,3-c]-pyrrol und 8,9 g 1-Chlorcarbonyl-4-pfopionylpipefazin in 70 ecm wasserfreiem Methylenchlorid und 35 ecm wasserfreiem Pyridin gibt man bei 100C 2,8 ecm Triäthylamin. Das Reaktionsgemisch wird währenJ 2 Stunden bei 20° C gerührt und dann mit 150 ecm Methylenchlorid verdünnt. Die organische Phase wird fünfmal mit insgesamt "WO ecm destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das erhaltene Produkt (11,0 g) wird mit 25 ecm Äthanol gewaschen und dann in 300 ecm Dimethylformamid bei 100° C gelöst. Man gibt 15 ecm Äthanol zu. Nach einer Stunde Kühlen bei 2° C werden die aufgetretenen Kristalle durch Filtrieren abgetrennt, zweimal mit insgesamt 10 ecm eisgekühltem Äthanol gewaschen und unter vermindertem Druck (0,2 mm Hg) getrocknet. Man erhält so 7,9 g 6-(7-ChIor-l,8-naphthyridin-2-yl)-7-oxo-5-(4-propionylpiperazin-1 -yI)-carbonyloxy-23,6,7-tetrahydro-5 H-dithiino-{l,4]-[2^-c]-pyrroI vom F. = 222° C.
Das l-Chlorcarbonyl-^propionylpiperazin kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Herstellung von 153,0 g l-Propionylpiperazinhydrochlorid (F. = 165° C) durch Erhitzen eines Gemisches von 120,0 g wasserfreiem Piperazin und 102 g Propionamid (F. = 80° C) in 100 ecm wasserfreiem Xylol in Gegenwart von 0,9 g Jod während 48 Stunden zum Rückfluß. Das 1-Propionylpiperazin wird aus seinem Hydrochlorid durch Einwirkung von überschüssigem Ammoniak in Anästhesieäther freigesetzt Das gebildete Ammoniumchlorid wird durch Filtrieren abgetrennt und das 1-Propionylpiperazin wird durch Verdampfen des Äthers isoliert.
Herstellung von 92,0 g l-Chlorcarbonyl-4-propionylpiperazin (F. = etwa 45° C) durch gleichzeitige Zugabe der Lösungen von 45,0 g Phosgen in 500 ecm wasserfreiem Toluol und von 129,0 g 1-Propionylpiperazin zu 500 ecm wasserfreiem Toluol, wobei die Temperatur während dieser Operation bei etwa -5° C gehalten wird. Nach einstündigem Rühren bei 2° C trennt man das gebildete l-Propionylpiperazinhydrochlorid durch Filtrieren ab; nach Eindampfen des Fi It rats unter vermindertem Druck (20 mm Hg) erhält man das 1-Chlorcarbonyl-4-propionylpiperazin.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die die Derivate der allgemeinen Formel I im reinen Zustand oder in Anwesenheit eines Verdünnungsmittels oder einer Umhüllung enthalten, bilden einen weiteren Gegenstand der Erfindung. Diese Zusammensetzungen können auf oralem, rektalem, parenteralem oder perkutanem Wege verabreicht werden.
Als feste Zusammensetzungen zur oralen Veribrei-4> chung können Tabletten. Pillen, Pulver oder Granulate verwendet werden. In diesen Zusammensetzungen wird das erfindungsgemäße Produkt mit einem oder mehreren inerten Verdünnungsmitteln, wie Saccharose, Lactose oder Stärke vermischt. Diese Zusammensetzungen können auch andere Substanzen außer Verdünnungsmitteln enthalten, beispielsweise ein Gleitmittel, wie Magnesiumstearat.
Als flüssige Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung kann man pharmazeutisch verträgliche Emulsionen. Lösungen, Suspensionen, Sirupe oder Elixiere verwenden, die inerte Verdünnungsmittel enthalten, wie Wasser oder ParafTinöl. Die Zusammensetzungen 'können auch andere Substanzen als die Verdünnungsmittel umfassen, beispielsweise Benetzungsmittel, süßende Mittel oder Aromastoffe.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung können sterile, wäßrige oder nicht wäßrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen sein. Als Lösungsmittel oder Vehikel kann man ""' Propylenglykol, Polyäthylenglykol, pflanzliche Öle, insbesondere Olivenöl, injizierbare organische Ester, beispielsweise Äthyloleat, nennen. Diese Zusammensetzungen können auch Zusatzstoffe, insbesondere benet-
308 137/134
zende Mittel, Emulgiermittel und Dispergiermittel enthalten. Die Sterilisation kann auf verschiedene Arten erfolgen, beispielsweise mit Hilfe eines bakteriologischen Filters, durch Einarbeiten von sterilisierenden Mitteln in die Zusammensetzung, durch Bestrahlen oder durch Erwärmen. Sie können auch in Form von festen sterilen Zusammensetzungen hergestellt werden, die zum Zeitpunkt der Anwendung in sterilem Wasser oder in jedem anderen injizierbaren sterilen Milieu gelöst werden können.
Die Zusammensetzungen zur rektalen Verabreichung
sind Suppositorien, die außer dem wirksamen Produkt Excipienten, wie Kakaobutter oder Suppositorienwachs enthalten können.
In der Humantherapie hängen die Dosierungen von der gewünschten Wirkung und der Dauer der Behandlung ab. Sie liegen beim Erwachsenen im allgemeinen bei 10 bis 500 mg pro Tag, auf oralem Wege.
In allgemeiner Weise bestimmt der Mediziner die Dosierung, die er für am geeignetsten hält in Abhängigkeit vom Alter, dem Gewicht und allen anderen dem zu Behandelnden eigenen Eigenschaften.

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    c)
    7-Chior-l,8-naphthyridin-Derivate der allgemeinen Formel
    10
    O —CO—N
    N—CO — R
DE2550111A 1974-11-07 1975-11-07 7-Chlor-1,8-naphthyridin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Zusammensetzungen Expired DE2550111C2 (de)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7436963A FR2313060A1 (fr) 1974-11-07 1974-11-07 Nouveaux derives de l'isoindoline, leur preparation et les compositions qui les contiennent
FR7527160A FR2322600A1 (fr) 1975-09-04 1975-09-04 Nouveaux derives de la pyrrolo (3,4-b) pyrazine, leur preparation et les compositions qui les contiennent
FR7527162A FR2322602A1 (fr) 1975-09-04 1975-09-04 Nouveaux derives de l'oxathiinno- et du dithiinnopyrrole, leur preparation et les compositions qui les contiennent
FR7527161A FR2322601A1 (fr) 1975-09-04 1975-09-04 Nouveaux derives de l'isoindoline, leur preparation et les compositions qui les contiennent

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE2550111A1 DE2550111A1 (de) 1976-05-13
DE2550111C2 true DE2550111C2 (de) 1983-09-15

Family

ID=27446274

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2550111A Expired DE2550111C2 (de) 1974-11-07 1975-11-07 7-Chlor-1,8-naphthyridin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Zusammensetzungen

Country Status (27)

Country Link
US (1) US4220646A (de)
JP (2) JPS5422996B2 (de)
AR (2) AR208414A1 (de)
AT (2) AT343123B (de)
AU (1) AU503200B2 (de)
BE (1) BE835325A (de)
CA (1) CA1057755A (de)
CH (1) CH609057A5 (de)
CS (2) CS231957B2 (de)
CY (1) CY1045A (de)
DD (1) DD122684A5 (de)
DE (1) DE2550111C2 (de)
DK (1) DK141098B (de)
FI (1) FI60707C (de)
GB (1) GB1468497A (de)
HK (1) HK19380A (de)
HU (1) HU173108B (de)
IE (1) IE41928B1 (de)
IL (1) IL48423A (de)
LU (1) LU73738A1 (de)
NL (1) NL177405C (de)
NO (1) NO143576C (de)
OA (1) OA05162A (de)
PL (1) PL101248B1 (de)
SE (1) SE407063B (de)
SU (2) SU673173A3 (de)
YU (2) YU39583B (de)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2371198A2 (fr) * 1976-11-22 1978-06-16 Rhone Poulenc Ind Nouveaux derives du dithiepinno (1,4)(2,3-c) pyrrole, leur preparation et les compositions qui les contiennent
US4533751A (en) * 1981-10-09 1985-08-06 Scm Corporation Preparation of 1,3-dienamines from myrcene and substituted myrcene
FR2525606A1 (fr) * 1982-04-22 1983-10-28 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives du dithiino (1,4) (2,3-c) pyrrole, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
FR2607506B1 (fr) * 1986-12-02 1989-01-06 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de l'isoindolinone, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2607504B1 (fr) * 1986-12-02 1989-01-27 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de l'isoindolinone, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2671800B1 (fr) * 1991-01-17 1993-03-12 Rhone Poulenc Rorer Sa Derive de la 5h-pyrrolo[3,4-b]pyrazine optiquement actif, sa preparation et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent.
US5786357A (en) * 1991-12-02 1998-07-28 Sepracor Inc. Methods and compositions for treating sleep disorders, convulsive seizures and other disorders using optically pure (+) zopiclone
HU214331B (hu) * 1992-06-17 1998-03-02 Gyógyszerkutató Intézet Kft. Eljárás piperazin- és homopiperazinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
US5565567A (en) * 1993-06-04 1996-10-15 Henkel Corporation. Polymerizable N,N'-substituted piperazine acrylamide compounds
US5922820A (en) * 1993-06-04 1999-07-13 Henkel Corporation Polymerizable compounds
EP0723542A4 (de) * 1993-06-04 1996-10-23 Henkel Corp Polymerisierbare verbindungen
WO1996009297A1 (en) 1994-09-23 1996-03-28 Arris Pharmaceutical Corporation Compositions and methods for treating mast-cell inflammatory condition
US5663357A (en) * 1995-11-22 1997-09-02 Allergan Substituted heteroarylamides having retinoid-like biological activity
US5756742A (en) * 1995-12-22 1998-05-26 Henkel Corporation Polymerizable compounds
US6339086B1 (en) 1999-05-14 2002-01-15 Swpracor, Inc. Methods of making and using N-desmethylzopiclone
US7902179B2 (en) * 2001-04-26 2011-03-08 Ajinomoto Co., Inc. Heterocyclic compounds
DK1490363T3 (da) * 2002-03-29 2006-05-15 Indevus Pharmaceuticals Inc Fremgangsmåder til fremstilling af 2-7-chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-(5-methyl-2-oxo-hexyl)1-isoindolinon
WO2004037212A2 (en) * 2002-10-24 2004-05-06 Sepracor, Inc. Compositions comprising zopiclone derivatives and methods of making and using the same
AR042194A1 (es) * 2002-11-22 2005-06-15 Merck & Co Inc Metodo para preparar inhibidores de fosfodiesterasa - 4
UA79518C2 (en) * 2002-11-22 2007-06-25 Merck & Co Inc Process for preparation of phosphodiesterase-4 inhibitors
US6909002B2 (en) * 2002-11-22 2005-06-21 Merck & Co., Inc. Method of preparing inhibitors of phosphodiesterase-4
EP1691811B1 (de) 2003-12-11 2014-07-23 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Kombination aus einem sedativum und einem neurotransmitter-modulator und verfahren zur verbesserung der schlafqualität und zur behandlung von depression
WO2005105061A2 (en) * 2004-04-14 2005-11-10 Indevus Pharmaceuticals, Inc. Transdermal patch
EP1904066B1 (de) 2005-07-06 2018-05-23 Sunovion Pharmaceuticals Inc. KOMBINATIONEN VON ESZOPICLON UND TRANS-4-(3,4-DICHLORPHENYL)-1,2,3,4-TETRAHYDRO-N-METHYL-1-NAPTHALENAMINE OR TRANS-4-(3,4-DICHLORPHENYL)-1,2,3,4-TETRAHYDRO-1-NAPHTHALINAMIN ZUR BEHANDLUNG DER MENOPAUSE, Perimenopause UND VON KOGNITIVEN STÖRUNGEN
EP1904046A4 (de) * 2005-07-06 2008-10-01 Sepracor Inc Kombinationen von eszopiclon und o-desmethylvenlafaxin und verfahren zur behandlung der menopause und von stimmungsschwankungen; angstzuständen und kognitiven störungen
EP2258359A3 (de) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenese durch Modulation des Muscarinrezeptors mit Sabcomelin
JP2009506069A (ja) 2005-08-26 2009-02-12 ブレインセルス，インコーポレイティド ムスカリン性受容体調節による神経発生
CA2625153A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by pde inhibition
US20070112017A1 (en) 2005-10-31 2007-05-17 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
US7678808B2 (en) 2006-05-09 2010-03-16 Braincells, Inc. 5 HT receptor mediated neurogenesis
EP2377531A2 (de) 2006-05-09 2011-10-19 Braincells, Inc. Neurogenese mittels Angiotensin-Modulation
WO2008030651A1 (en) 2006-09-08 2008-03-13 Braincells, Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
US20080305171A1 (en) * 2007-06-07 2008-12-11 Kristin Anne Arnold Pyrrolopyrazine, formulations, methods of manufacture, and methods of use there
CN100569775C (zh) * 2007-12-19 2009-12-16 齐鲁天和惠世制药有限公司 佐匹克隆的晶型转换的方法
WO2010088385A1 (en) 2009-01-30 2010-08-05 Sepracor Inc. Coated tablets of 6-(5-chloro-2-pyridyl) -5-[ (4-methyl-1-piperazinyl) carbonyloxy]-7-oxo-6, 7-dihydro-5h-pyrrol o [3,4-b] pyrazine and methods for measuring effectiveness of coating
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
US11820912B2 (en) * 2017-05-25 2023-11-21 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Fluoropolyether group-containing polymer-modified organic silicon compound, surface treatment agent, and article
CN108129476A (zh) * 2017-11-27 2018-06-08 华中农业大学 一种杂环内酰胺衍生物及其用于作物病原菌杀菌剂的用途

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1312427A (fr) * 1961-04-12 1962-12-21 Science Union Et Compagnie Soc Nouveaux dérivés de la pipérazine et leurs préparations
FR2101081B1 (de) * 1970-08-19 1974-01-11 Rhone Poulenc Sa
BE790408A (fr) * 1971-10-22 1973-04-20 Rhone Poulenc Sa Nouveaux derives de la pyrrolo (3,4-b) pyridine, leur preparation et les compositions medicinales qui les
OA04285A (fr) * 1972-01-07 1979-12-31 Rhone Poulenc Sa Nouveaux dérivés de la pyrrolo (3,4-b) pyrazine et leur préparation.
BE793851A (fr) * 1972-01-10 1973-07-10 Rhone Poulenc Sa Nouveaux derives de l'isoindoline, leur preparation et les compositions medicinales qui les contiennent
AR207555A1 (es) * 1972-12-04 1976-10-15 Procedimiento para preparar aril-6-piperazinocarboniloxi-5 oxo-7 tetrahidro-2,3,6,7 ditiino(1,4)(2,3-c)pirroles
OA04700A (fr) * 1973-05-15 1980-07-31 Rhone Poulenc Sa Nouveaux dérivés de la naphtyridine et leur procédé de préparation.

Also Published As

Publication number Publication date
SU604496A3 (ru) 1978-04-25
YU192182A (en) 1983-01-21
ATA848675A (de) 1977-09-15
CA1057755A (fr) 1979-07-03
JPS5498790A (en) 1979-08-03
GB1468497A (en) 1977-03-30
DK141098C (de) 1980-07-07
JPS5422996B2 (de) 1979-08-10
IL48423A (en) 1979-03-12
NO143576C (no) 1981-03-11
AU503200B2 (en) 1979-08-30
AU8633175A (en) 1977-05-12
DK499275A (de) 1976-05-08
JPS558508B2 (de) 1980-03-04
BE835325A (fr) 1976-05-06
HU173108B (hu) 1979-02-28
ATA401977A (de) 1977-10-15
YU281575A (en) 1983-01-21
AT343666B (de) 1978-06-12
DE2550111A1 (de) 1976-05-13
IL48423A0 (en) 1976-01-30
NL177405C (nl) 1985-09-16
CS598377A2 (en) 1984-01-16
CH609057A5 (de) 1979-02-15
JPS5170776A (de) 1976-06-18
PL101248B1 (pl) 1978-12-30
FI60707B (fi) 1981-11-30
CY1045A (en) 1980-08-01
NO753713L (de) 1976-05-10
CS231957B2 (en) 1985-01-16
CS231958B2 (en) 1985-01-16
AT343123B (de) 1978-05-10
SE7512477L (sv) 1976-05-10
DK141098B (da) 1980-01-14
OA05162A (fr) 1981-01-31
HK19380A (en) 1980-04-18
LU73738A1 (de) 1976-09-06
DD122684A5 (de) 1976-10-20
FI60707C (fi) 1982-03-10
SE407063B (sv) 1979-03-12
AR208800A1 (es) 1977-02-28
NL7512732A (nl) 1976-05-11
IE41928B1 (en) 1980-04-23
FI753127A (de) 1976-05-08
CS751075A2 (en) 1984-01-16
US4220646A (en) 1980-09-02
NO143576B (no) 1980-12-01
YU40087B (en) 1985-06-30
YU39583B (en) 1985-03-20
NL177405B (nl) 1985-04-16
AR208414A1 (es) 1976-12-27
IE41928L (en) 1976-05-07
SU673173A3 (ru) 1979-07-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2550111C2 (de) 7-Chlor-1,8-naphthyridin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Zusammensetzungen
DE1967325C2 (de) Isomere 3,4-Dihydro-2H-1,2-benzothiazin-1,1-dioxide
DE69126701T2 (de) Multifunktionelle pharmazeutische verbindungen und verfahren zu ihrer verwendung
DE1470053A1 (de) 5,6-disubstituierte (3-Aminopyrazinoyl)-guanidinverbindungen und Verfahren zu deren Herstellung
DE19643037A1 (de) Neue Oxadiazole, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
DE69634961T2 (de) Neue zyklische depsipeptid pf1022 derivate
DE2141634C3 (de) Neue Isoindolinderivate, ihre Herstellung und Zusammensetzungen, die sie enthalten
DE2005134A1 (de) 3-Oxo-2,3-dihydro-l,4-benzoxazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
DE2162011C3 (de) 2-Phenyl-3-(4-methyl-piperazinocarbonyloxy)-1-isoindolinon-derivate, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE68910211T2 (de) Estramustin-ester.
DE68913365T2 (de) 4-Amino-3-carboxynaphthyridin-Derivate, ihre Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen.
EP0431371B1 (de) 3-Aminopyrrole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Antikonvulsiva
DE1900974B2 (de) 2,6-Diphenyl-3-methyl-23-dihydroimidazo [2,1-b] thiazol, dessen Herstellung und dieses enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE3881270T2 (de) Verwendung von pyrrolidon-derivaten als antiamnetikum.
DE2802453C3 (de) Derivate des 3-[(3-Alkyl-5-isochinolyl)-imino]-1,5,10,10a-tetrahydro-thiazolo [3,4-b]isochinolins, ihre Herstellung und die sie enthaltenden Zusammensetzungen
DE68905363T2 (de) Heterotetracyclische laktamderivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zubereitungen, die sie enthalten.
DE2513136C3 (de) N-(1-Benzylpiperid-4-yl)-benzamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE10032874A1 (de) Arzneimittelkombinationen gegen virale Erkrankungen
DE60105786T2 (de) Antibakteriell wirksame benzosultam-oxazolidinone
EP0057428B1 (de) Tricyclische Pyrrole, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Anwendung sowie sie enthaltende Arzneimittel
DE2161865A1 (de) l-(3-Cyano-3,3-diphenylpropyl-)4phenylpiperidinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE3242442A1 (de) Benzylidenderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
DE2550163C2 (de) Neue Derivate des [1,4]Oxathiino[2,3-c]pyrrols, deren Herstellung und diese enthaltende Zusammensetzungen
DE2406490C2 (de) 1,4-Dihydro-3(2H)-isochinolinonverbindungen und ihre Salze, Verfahren zur Herstellung derselben und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE1805280C3 (de) Verfahren zur Herstellung von Cyclopeptiden, bestimmte Cyclopeptide und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

Legal Events

Date Code Title Description
OD Request for examination
8181 Inventor (new situation)

Free format text: COTREL, CLAUDE, PARIS, FR CRISAN, CORNEL, SCEAUX, HAUTS-DE-SEINE, FR JEANMART, CLAUDE, BRUNOY, ESSONNE, FR MESSER, MAYER NAOUM, BIEVRES, ESSONNE, FR

D2 Grant after examination
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee