DE3881270T2

DE3881270T2 - Verwendung von pyrrolidon-derivaten als antiamnetikum.

Info

Publication number: DE3881270T2
Application number: DE8888102956T
Authority: DE
Inventors: Shinichiro Kato; Yuzi Munezuka; Masayuki Sakakibara
Original assignee: Kirin Brewery Co Ltd
Current assignee: Kirin Brewery Co Ltd
Priority date: 1987-02-28
Filing date: 1988-02-27
Publication date: 1993-09-16
Anticipated expiration: 2008-02-28
Also published as: JPS63215625A; EP0288685A3; EP0288685A2; US4833156A; JPH0813740B2; EP0288685B1; DE3881270D1

Description

Die Erfindung betrifft ein Pyrrolidonderivat zur Verwendung als Antiamnetikum sowie ein Antiamnetikum, das ein derartiges Pyrrolidonderivat als aktiven Bestandteil enthält.
In neuerer Zeit wird an vielen Orten ein Älterwerden der Bevölkerung festgestellt, so daß das Problem der senilen Demenz Jahr für Jahr ernster wird. Wenn daher eine medizinische Behandlung entwickelt werden könnte, um die Demenzsymptome zu unterdrücken oder abzuschwächen, wäre dies wegen seiner Nützlichkeit eine große Wohltat für die Gesellschaft. Eine derartige medizinische Bahandlung schließt eine Behandlung mit Calciumhopantenat (Hopate), Calan, Aniracetam, Piracetam und dergleichen ein, jedoch sind die Wirkungen dieser Medikamente nicht immer klar festzustellen gewesen. Demzufolge bestand ein starkes Bedürfnis an einer Entwicklung eines Medikaments, das seine Wirksamkeit als Antiamnetikum deutlicher zeigt.

Zusammenfassung der Erfindung

Wir haben Inhibitoren für prolinspezifische Endopeptidase eingehend untersucht, um eine Behandlungsmöglichkeit mit der oben genannten pharmazeutischen Wirksamkeit zu entwickeln. Als Ergebnis haben wir gefunden, daß einige Pyrrolidonverbindungen wirksamer als Aniracetam sind, das hier als Standardsubstanz verwendet wird.
Das Antiamnetikum gemäß der Erfindung enthält als aktiven Bestandteil ein Pyrrolidonderivat der folgenden Formel
worin R eine Gruppe der Formel
bedeutet, X die Bedeutung -SO&sub2;- oder -CO- hat, R' Wasserstoff, eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, eine Trifluormethylgruppe, ein Halogenatom oder eine Nitrogruppe bedeutet, n eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist und, wenn n gleich oder größer als 2 ist, die Reste R' gleich oder verschieden sein können, mit der Maßgabe, daß
(a) wenn X -SO&sub2;- ist, R' in keinem Falle 3-CF&sub3;, 4-Cl-5- CF&sub3;, 3,5-(CF&sub3;)&sub2; oder 3-NO&sub2; sein kann;
(b) wenn X -CO- bedeutet, kein Fall vorkommt, bei dem n 1 oder 2 ist und R' ein Halogenatom oder eine Nitrogruppe bedeutet;
(c) wenn X -SO&sub2;- ist, kein Fall vorkommt, bei dem n 1 oder 2 ist und R' eine andere Gruppe als 4-Cl oder 3-NO&sub2; bedeutet; und
(d) wenn n 2 ist, in keinem Falle die Gruppen R' gleich sind, wenn R' ein Halogenatom oder eine Nitrogruppe bedeutet.
Das Pyrrolidonderivat, das ein aktiver Bestandteil des Antiamnetikums gemäß der Erfindung ist, besitzt eine antiamnetische Aktivität, die stärker ist als die von Aniracetam, das als Antiamnetikum bekannt ist.

Kurze Beschreibung der Zeichnungen

In den Zeichnungen bedeuten:
FIG. 1 eine graphische Darstellung, die die Wirkung von N-(4'-Chlorbenzolsulfonyl)-2-pyrrolidon auf durch Cycloheximid (das im folgenden als CXM bezeichnet wird) induzierte Amnesie in Mäusen wiedergibt;
FIG. 2 eine graphische Darstellung, die die Wirkung von Aniracetam auf durch CXM induzierte Amnesie in Mäusen wiedergibt;
FIG. 3 eine Gruppe von Diagrammen, die die Wirkung von durch den Magen verabfolgtem N-(4'-Chlorobenzolsulfonyl)-2-pyrrolidon auf einen mit Zeitverzögerung durchgeführten Unterscheidungsfähigkeitstest bei Ratten wiederben, wobei das N-(4'-Chorbenzolsulfonyl)-2-pyrrolidon (oder Tween 80) 20 min bzw. Scopolamin (oder physiologische Kochsalzlösung) 10 min vor Beginn der Testsitzung verabfolgt wurden; und
FIG. 4 eine Gruppe von Diagrammen, die die Wirkung von durch den Magen verabfolgtem Aniracetam auf einen mit Zeitverzögerung durchgeführten Unterscheidungsfähigkeitstest bei Ratten wiedergeben, wobei Aniracetam (oder Tween 80) 20 min bzw. Scopolamin (oder physiologische Kochsalzlösung) 10 min vor Beginn der Testsitzung verabfolgt wurden.

Pyrrolidonderivate

Das als wirksamer Bestandteil des erfindungsgemäßen Antiamnetikums verwendete Pyrrolidonderivat wird durch die oben erwähnte Formel (I) wiedergegeben.
Spezifische Beispiele für die Verbindungen gemäß der Formel (I) sind:
(a) N-(4'-Toluolsulfonyl)-2-pyrrolidon,
(b) N-(4'-Chlorbenzolsulfanyl)-2-pyrrolidon,
(c) N-Benzolsulfonyl-2-pyrrolidon, und
(d) N- [4'-(1",1"-Dimethylethyl)benzoyl]-2-pyrrolidon, unter denen die Verbindung (b) bevorzugt ist.
Diese Verbindungen sind wohlbekannt und in Chemical Abstract unter den Registry-Nummern 10019-95-1, 73096-15-8. 88000-68-4 bzw. 73665-30-2 beschrieben. Die ersten beiden dieser Verbindungen sind außerdem aus der japanischen Patentanmeldung (Offenlegung) 153763/80 bekannt.

Herstellung der Verbindung

Das Pyrrolidonderivat (I) gemäß der Erfindung kann nach einem beliebigen Verfahren, das sich für den Zweck eignet, hergestellt werden.

Herstellungsverfahren A

Eines der spezifischen Herstellungsverfahren umfaßt die Bereitstellung des Restes R und des Pyrrolidonrestes der Verbindung der Formel I aus getrennten Verbindungen und ihre Vereinigung, und insbesondere schließt es die Umsetzung einer Verbindung der Formel R-Z, worin Z ein Halogenatom bedeutet, mit N-Trimethylsilyl-2-pyrrolidon ein.
Dieses Verfahren kann gemäß der Methode von M. Sakakibara et al.: Agric, Biol. Chem., 37(5), 1131 (1973) durchgeführt werden.
Die Umsetzung wird normalerweise unter Verwendung eines geeigneten Lösungsmittels durchgeführt werden, wenn jedoch die Umsetzung langsam voranschreitet, kann sie beschleunigt werden, indem man sie in Abwesenheit von Lösungsmitteln durchführt. Die Lösungsmittel, die für die Umsetzung verwendet werden, können beliebige inerte Lösungsmittel sein, die an der Umsetzung nicht teilnehmen. Bevorzugte Beispiele sind: aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff; Ether, wie Diethylether, Dioxan und Tetrahydrofuran; Ketone, wie Aceton und Methylethylketon; Ester, wie Essigester; Acetonitril und Dimethylformamid, die einzeln oder als Gemisch verwendet werden können. Die Menge an verwendetem Lösungsmittel ist nicht von ausschlaggebender Bedeutung, und es kann im allgemeinen in einer Menge von dem 0-bis 20-fachen der Menge der verwendeten eingesetzten Materialien verwendet werden.
Die Umsetzungstemperatur ist nicht von ausschlaggebender Bedeutung und beläuft sich im allgemeinen auf 0ºC bis 150ºC. Die Umsetzung wird im allgemeinen in 30 min bis 24 h vollständig durchgeführt. In einigen Fällen kann nicht umgesetztes Ausgangsmaterial wiedergewonnen werden, selbst wenn die Umsetzung weitergeführt wird.
Wenngleich die Umsetzung normalerweise selbst in Abwesenheit eines Katalysators abläuft, kann die Zugabe einer organischen Base, wie beispielsweise Triethylamin, Pyridin, N-Methyl-morpholin oder Dimethylanilin, sie in den Fällen beschleunigen, in denen sie zu langsam fortschreitet.
Die Isolierung der Verbindung aus dem erhaltenen Reaktionsgemisch und ihre Reinigung werden normalerweise unter Anwendung der auf dem einschlägigen Gebiet der synthetischen organischen Chemie üblichen Techniken durchgeführt.

Herstellungsverfahren B

Ein weiteres spezifisches Herstellungsverfahren umfaßt die Bildung eines Pyrrolidonrestes aus einer linearen Struktur in einem Vorläufer für die Verbindung gemäß Formel (I) durch Cyclisierung, insbesondere durch die Kondensation und Cyclisierung einer Verbindung der Formel R-NH-(CH&sub2;)&sub3;-COOH in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels.
Dieses Verfahren kann gemäß der aus der offengelegten japanischen Patentanmeldung 153763/80 durchgeführt werden.
Die dabei verwendeten Kondensationsmittel sind vorzugsweise Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), Chlorcarbonatester und Oniumsalze. Um die Umsetzung zu beschleunigen, kann der Reaktion eine organische Base, wie beispielsweise Triethylamin, Dimethylanilin, N-Methylmorpholin, Pyridin, N-Methylpiperidin oder N-Methylpyrrolidin zugesetzt werden. Die Lösungsmittel, die für die Umsetzung verwendet werden,können beliebige inerte Lösungsmittel sein, die an der Umsetzung nicht teilnehmen und die Ausgangsmaterialien und Reagenzien leicht lösen. Bevorzugte Lösungsmittel sind: aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan und Tetrachlorkohlenstoff; sowie Ester, wie Essigester, wobei diese Lösungsmittel einzeln oder in Kombination verwendet werden können. Die Umsetzung verläuft rasch bei einer Temperatur von -10ºC bis 50ºC und ist normalerweise in 30 min bis 24 h vollständig abgelaufen. Das Lösungsmittel wird gewöhnlich in einer Menge von dem 1- bis 20-fachen der Menge der Ausgangsmaterialien verwendet.
Das Produkt wird im allgemeinen aus dem Reaktionsgemisch dadurch isoliert, daß man es Isolierungs- und Reinigungsmaßnahmen unterzieht, die allgemein auf dem einschlägigen Gebiet der synthetischen organischen Chemie angewandt werden.

Verwendung der Verbindung

Das Pyrrolidonderivat gemäß der Formel (I) ist als Antiamnetikum nützlich.
Insbesondere weist die Verbindung eine Antiamnetikumwirkung auf, indem sie die Aktivität von prolinspezifischer Endopeptidase inhibiert, und der inhibierende Effekt ist stärker als derjenige von Aniracetam, das ein herkömmlicherweise wohlbekanntes Antiamnetikum ist.
Bezüglich der Antiamnetikumwirkung von Inhibitoren für prolinspezifische Endopeptidase sind schon mehrere Arbeiten bekannt, wie beispielsweise (a) Shin Kubota, Tohru Nakajima, Shunichi Okada, Tetsuo Hayashi und Keiji Nakamura: Abstracts of the Reports in the 56th Meeting of the Pharmacological Society of Japan, 141 (1983); (b) Tadashi Yoshimoto, Nobuhiro Kohriyama, Kunio Kaku, Hiroshi Oyama und Hironori Tsuru: Abstracts of the Reports in the 59th Meeting of the Biochemical Society of Japan, 621 (1986); (c) Tadashi Yoshimoto, Kenichi Tsukumo, Hiroshi Natsubara und Hironori Tsuru: Abstracts of the Reports in the 56th Meeting of the Biochemical Society of Japan, 831 (1983); (d) offengelegte japanische Patentanmeldung 37764/1986.
Ein Pyrrolidonderivat gemäß der Formel (I) kann in derselben Weise zu Präparaten formuliert und verabfolgt werden wie die Antiamnetika, wie Aniracetam. Es kann entweder peroral oder parenteral, beispielsweise durch Injektion, verabfolgt werden. Es wird allgemein zu einem Präparat formuliert, indem man einen geeigneten Träger oder ein geeignetes Verdünnungsmittel (beispielsweise pyrogenfreies destilliertes Wasser oder Stärke) zusetzt. Es ist auch möglich, ein Präparat dadurch zu formulieren, daß man die Verbindung (I) oder ein Antiamnetikum, das diese Verbindung enthält, mit einer verträglichen, physiologisch aktiven Substanz oder einem Arzneimittel zu vermischen.
Wenngleich die Dosierung durch die Beurteilung des Arztes für einzelne Patienten ermittelt werden sollte, kann gesagt werden, daß die Verbindung in einer Dosierung verabreicht werden kann, die niedriger ist als diejenige des wohlbekannten Aniracetams, bezogen auf ihre Inhibitoreffekte gegenüber prolinspezifischer Endopeptidase. Die typische Dosierung kann bei 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht liegen.
Die vorliegende Erfindung wird im einzelnen durch Bezugnahme auf die folgenden Beispiele beschrieben, die sämtlich bevorzugte Durchführungsformen erläutern und die Erfindung nicht beschränken.

Herstellungsbeispiel 1

Eine Lösung von 7,6 g Tosylchlorid (0,04 mol) und 6,9 g N-Trimethylsilyl-2-pyrrolidon (0,044 mol) in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde mit 0,2 ml Triethylamin versetzt, und das Gemisch wurde 16 h bei 90ºC gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in 50 ml Chloroform gelöst. Diese Lösung wurde mit 15 g Silicagel (Wako-Gel C-200) versetzt und danach das Chloroform im Vakuum entfernt. Der pulverförmige Rückstand wurde in einem Lösungsmittelgemisch aus Hexan/Essigester (3:2) suspendiert, und die Suspension wurde an einer Säule (Durchmesser 40 mm, Länge 500 mm) aus 300 g Silicagel (Wako-Gel C-200) chromatographiert, wobei die Eluierung mit einem Lösungsmittelgemisch aus Hexan/Essigester (3:2) erfolgte. Das crystalline Produkt, das auf diese Weise erhalten wurde, wurde aus einem Gemisch aus Chloroform/Ether umkristallisiert, und man erhielt 2,98 g N-(4'-Toluolsulfonyl)-2-pyrrolidon in Form farbloser Kristalle.
(a) Schmelzpunkt: 144,5 bis 145,5ºC.
(b) IRνKBr/max (cm&supmin;¹) : 3550 (m), 3460 (s) , 3410 (s) , 3240 (w), 3100 (w), 3050 (w), 3000 (w), 2950 (w), 2900 (w), 1925 (w), 1730 (s), 1685 (w), 1638 (w), 1618 (w), 1598 (m), 1490 (m), 1475 (m), 1419 (w), 1395 (w), 1385 (w), 1350 (s), 1320 (w), 1295 (m), 1240 (m), 1215 (s), 1200 (s), 1180 (s), 1160 (s), 1115 (s), 1085 (m), 1067 (w), 1020 (m), 960 (s), 882 (w), 838 (w), 813 (s), 798 (w), 710 (s), 700 (w), 660 (s), 640 (w), 600 (s), 560 (s), 545 (s), 530 (s), 490 (w), 440 (w).
(c) ¹H-NMR (100 MHz, CDCl&sub3;) δ: 2.04 (Quintett J = 7 Hz, 1H), 2.07 (Quintett J = 7 Hz, 1H), 2.43 (t, J = 7 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.45 (t, J = 7 Hz, 1H), 3.90 (t, J = 7 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8 Hz, 2H).
(d) Elementaranalyse:
C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub3;NO&sub3;S; Ber.: C: 55,21, H: 5,48, N: 5,85,
Gef.: C: 55,44, H: 5,60, N: 5,77.
(e) FDNS (m/z): 239 (M&spplus;).

Herstellungsbeispiel 2

In 10 ml Chloroform wurden 2,57 g N-(4'-Toluolsulfonyl)-4-aminobuttersäure (0,01 mol) suspendiert, und es wurden 1,21 g Triethylamin (0,012 mol) tropfenweise zu dem Gemisch unter Rühren auf einem Wasserbad bei etwa 20ºC hinzugetropft. Während das Gemisch, das auf diese Weise erhalten wurde, auf einem Eis/Kochsalz-Bad gerührt wurde, wurde tropfenweise bei etwa 20ºC eine Lösung aus 1,41 g Chlorkohlensäureethylester (0,013 mol) in 2 ml Chloroform zugesetzt. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Rühren über weitere 2 h lang fortgesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde mit 15 ml Essigester verdünnt, nacheinander mit 2 x je 5 ml Wasser, 5 ml 1N HCl und 2 x je 5 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde filtriert, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der auf diese Weise erhaltene Rückstand wurde aus einem Lösungsmittelgemisch aus Chloroform/Ether umkristallisiert, und man erhielt 2,37 g N-(4'-Toluolsulfonyl)-2-pyrrolidon in Form von farblosen Kristallen. Die physikalischen Eigenschaften waren mit denjenigen des Produktes von Herstellungsbeispiel 1 identisch.

Herstellungsbeispiel 3

Eine Lösung aus 8,4 g 4-Chlorbenzolsulfonylchlorid (0,04 mol) und 6,9 g N-Trimethylsilyl-2-pyrrolidon (0,044 mol) in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde mit 0,2 ml Triethylamin versetzt, und das Gemisch wurde bei Rückflußtemperatur 30, 5 h lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde aus dem Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde in 50 ml Chloroform gelöst. Nach Zugabe von 15 g Silicagel (Wako-Gel-C-200) zu der lösung wurde das Chloroform unter vermindertem Druck wieder entfernt. Der auf diese Weise erhaltene pulverförmige Rückstand wurde in einem Lösungsmittelgemisch aus Hexan/Essigester (7:3) suspendiert. Die Suspension wurde an einer Säule (Durchmesser 40 mm, Länge 500 mm) aus 300 g Silicagel (Wako-Gel C-200) chromatographiert. Eluieren mit einem Lösungsmittelgemisch aus Hexan/Essigester (7:3) und danach mit einem Lösungsmittelgemisch aus Hexan/Essigester (3:2) ergab ein kristallines Produkt, das aus einem Lösungsmittelgemisch aus Chloroform/Ether umkristallisiert wurde, und man erhielt 5,83 g N-(4'-Chlorbenzolsulfonyl)-2-pyrrolidon in Form von Kristallen.
(a) Schmelzpunkt: 155 bis 155,5ºC (in der japanischen Patentanmeldung 153763/80 veröffentlichter Schmelzpunkt: 150 bis 151ºC);
(b) IR ν KBr/max (cm&supmin;¹): 3440 (s), 3100 (w), 3080 (w), 3000 (w), 2950 (w), 2900 (w), 1920 (w), 1900 (w), 1740 (s), 1730 (s), 1690 (w), 1640 (w), 1620 (w), 1585 (m), 1570 (w), 1560 (w), 1490 (w), 1480 (m), 1460 (w), 1397 (m), 1350 (s), 1310 (w), 1280 (m), 1210 (m), 1190 (m), 1180 (s), 1118 (s), 1085 (s), 1080 (s), 1020 (m), 1010 (m), 955 (s), 882 (w), 835 (m), 820 (m), 758 (s), 710 (m), 615 (s), 590 (s), 535 (s), 475 (m).
(c) ¹H-NMR (100 MHz, CDCl&sub3;) δ: 2.10 (Quintett, J = 7 Hz, 2H), 2.46 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.91 (t, J = 7 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 8 Hz, 2H).
(d) Elementaranalyse:
C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub0;NClO&sub3;S: Ber.: C: 46,24, H: 3,88, N: 5,39,
Gef.: C: 46,50, H: 3,96, N: 5,45.
(e) FDMS (m/z): 259 (M&spplus;).

Herstellungsbeispiel 4

In 20 ml Tetrahydrofuran wurden 2,78 g N-(4'-Chlorbenzolsulfonyl)-4-aminobuttersäure (0,01 mol) gelöst. Die gerührte Lösung wurde auf einem Eisbad mit 2,06 g Dicyclohexylcarbodiimid (0,01 mol) versetzt und das Gemisch 21 h lang bei 0ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, und das feste Material wurde mit wasserfreiem Tetrahydrofuran gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen wurden vereinigt, und Tetrahydrofuran wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand, der auf diese Weise erhalten wurde, wurde aus einem Lösungsmittelgemisch aus Chloroform/Ether umkristallisiert, und man erhielt 2,37 g N-(4'-Chlorbenzolsulfonyl)-2-pyrrolidon in Form von Kristallen. Die physikalischen Eigenschaften waren mit denen des Produktes gemäß Herstellungsbeispiel 3 identisch.

Herstellungsbeispiel 5

7,06 g Benzolsulfonylchlorid (0,04 mol) wurden mit 6,9 g N-Trimethylsilyl-2-pyrrolidon (0,044 mol) versetzt und das Gemisch 30 min lang bei Rückflußtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde an einer Säule (Durchmesser 40 mm, Länge 250 mm) aus 150 g Silicagel (Wako Gel C-200) chromatographiert. Eluieren mit einem Lösungsmittelgemisch aus Hexan/Essigester (3:2) ergab ein kristallines Produkt, das aus einem Lösungsmittelgemisch aus Chloroform/Ether umkristallisiert wurde, und man erhielt 3,34 g N-Benzolsulfonyl-2-pyrrolidon in Form farbloser Kristalle.
(a) Schmelzpunkt: 83ºC.
(b) IR νKBr/max (cm&supmin;¹): 3550 (s), 3470 (s), 3420 (s),3240 (m), 3070 (w), 3000 (w), 2990 (w), 2930 (w), 1920 (w), 1900 (w), 1730 (s), 1640 (m), 1620 (m), 1585 (w), 1485 (m), 1465 (w), 1453 (m), 1418 (w), 1357 (s), 1340 (m), 1322 (m), 1290 (w), 1283 (m), 1241 (m), 1215 (s), 1198 (m), 1175 (s), 1118 (s), 1095 (s), 1075 (m), 1020 (m), 997(w), 965 (s), 930 (w),895 (w), 840 (w), 750 (m), 738 (s), 698 (w), 685 (s), 670 (w), 645 (m), 600 (s), 580 (s), 545 (s), 535 (m).
(c) ¹H-NMR (100 MHz, CDCl&sub3;) δ: 2.08 (Quintett, J = 7 Hz, 2H), 2.44 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.91 (t, J = 7 Hz, 2H), 7.61 (m, 3H), 8.06 (m, 2H).
(d) Elementaranalyse:
C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub1;NO&sub3;S: Ber.: C: 53.32, H: 4.92, N: 6.22,
Gef.: C: 53.20, H: 4.82, N: 6.11.
(e) FDMS (m/z): 226 (M&spplus;).

Herstellungsbeispiel 6

100 ml wasserfreies Methylenchlorid wurden mit 2,43 g N-Benzolsulfonyl-4-Aminobuttersäure (0,01 mol), 4,0 g 2-Chlor-1-methylpyridinium-iodid und 3,0 g Triethylamin versetzt und das Gemisch 8 h lang bei Rückflußtemperatur gerührt. Danach wurden 50 ml 10%ige Kaliumcarbonatlösung zugegeben und das Gemisch mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde an einer Säule (Durchmesser 40 mm, Länge 200 mm) aus 120 g Silicagel (Wako Gel C-200) chromatographiert. Eluieren mit einem Lösungsmittelgemisch aus Hexan/Essigester (3:2) ergab 2,15 g N-Benzolsulfonyl-2-pyrrolidon in Form farbloser Kristalle. Die physikalischen Eigenschaften waren mit denen des Produktes gemäß Herstellungsbeispiel 5 identisch.

Inhibierung der Aktivität von prolinspezifischer Endopeptidase

Die Inhibitorwirkung der Verbindungen gemäß Formel (I) wurden dadurch bestimmt, indem man die restliche Peptidaseaktivität maß. Das experimentelle Vorgehen erfolgte gemäß der Methode von Tadashi Yoshimoto und Hironori Tsuru: Tanpakushitsu, Kakusan and Koso, 29 (2), 127 (1984).
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt. Eine Restaktivität der Peptidase für das als Vergleichssubstanz verwendete wohlbekannte Aniracetam ist ebenfalls in der Tabelle angegeben. Herstellungsbeispiele Verbindungen Restaktivität Aniracetam

Messung der Antiamnetikum-Wirksamkeit

1. Hinuntertretetest bei der Maus

1-1. Verfahren

Der Test wurde gemäß der von Nabeshima et al.: Psychopharmacology, (1986) 89, 334 - 337 beschriebenen Methode durchgeführt. D.h., eine hölzerne Plattform von 4 x 4 x 4 cm wurde in der Mitte eines Bodens aus einem Gitter aus rostfreiem Stahl von 30 x 30 cm Abmessung angeordnet, und die gesamte Vorrichtung wurde mit durchsichtigen Platten aus Acrylharz umgeben. In einem Lernversuch wurde eine Maus (ddY, männlich, 5 bis 6 Wochen alt) auf die Plattform gesetzt, und unmittelbar nach dem Heruntertreten der Maus auf das Gitter wurde 20 s lang ein elektrischer Reiz ausgeübt. Danach wurde die Maus aus der Vorrichtung entfernt und subkultan mit Cycloheximidhydrochlorid (30 mg/kg) behandelt, um Amnesie auszulösen oder zu induzieren. In dem Merkversuch wurde die Maus erneut auf die Plattform gegesetzt, und die Zeit, die verging, bevor die Maus auf das Gitter heruntertrat, wurde als Latenz bis zum Heruntertreten bestimmt. N-(4'-Chlorbenzolsulfonyl)-2-pyrroliden und Aniracetam wurden einzeln in 0,3%iger Tween -80-Lösung suspendiert und 20 min vor dem Lernversuch verabfolgt.

1-2. Ergebnisse

Wie in FIG. 1 dargestellt, milderte N-(4'-Chlorbenzolsulfonyl)-2-pyrrolidon die durch Cycloheximid induzierte Amnesie in einer Dosierung von 0,1 bis 1,0 mg/kg signifikant. Aniracetam zeigt eine Wirkung in einer Dosis von 50 bis 20 mg/kg.

2. Trefferversuch nach Zeitabstand bei der Ratte

2-1 Methode

Eine Vorrichtung, die mit zwei Hebelschaltern an entsprechenden Seiten der Vorderfläche der Innenseite eines Experimentierkastens (25 x 31 x 33 cm), roten Lampen knapp oberhalb der entsprechenden Hebel und einer weißen Lampe an einer weiter oberhalb angeordneten Stelle ausgestattet war, wurde für diesen Versuch verwendet. Eine Ratte (SD, männlich, 150 bis 300 g), die unter beschränktem Nahrungsangebot gehalten worden war, wurde in die Vorrichtung gesetzt. Eine der beiden roten Lampen, die auf der rechten und linken Seite angeordnet waren, wurde 5 s lang erleuchtet, und nach einer bestimmten Zeit (Zeitabstand) nach ihrem Abschalten die weiße Lampe in der Mitte angeschaltet. Das System der Vorrichtung war derart angeordnet, daß in dem Falle, wenn der Hebel an der Seite derjenigen roten Lampe, die erleuchtet worden war, gedrückt wurde, ein Nahrungsmittelpellet (etwa 50 mg) für die richtige Wahl ausgegeben wurde, während hingegen in dem Falle, daß ein anderer Hebel gedrückt wurde, für die falsche Wahl kein Pellet ausgegeben wurde. Nachdem ein Training durchgeführt worden war, um sicherzustellen, daß bei einem Zeitabstand von 0,1 s in dem Versuch die Rate der richtigen Wahl während dreier aufeinanderfolgender Tage auf einem Niveau von 80% oder darüber gehalten wurde, wurde der Versuch durchgeführt. Bei dem Versuch wurden Zeitabstände von 0,1, 4, 16 und 32 s angewandt, und bei jedem der Zeitabstände wurden sechs Durchgänge nach dem Zufallsprinzip durchgeführt (insgesamt 24 Durchgänge, ein Durchgang je Minute). Der Versuch wurde 10 min nach einer subkutanen Verabfolgung von 0,06 mg/kg ((-)-scopolamin-hydrochlorid) begonnen, um eine amnestische Ratte zu erhalten, die ein niedriges Niveau für die richtige Auswahlrate im Vergleich zu einer Vergleichsratte aufwies, der nur physiologische Kochsalzlösung verabfolgt worden war.N-(4'-Chlorbenzolsulfonyl)-2-pyrrolidon und Aniracetam wurden oral in Form von Suspensionen in 0,3%iger Tween -80-Lösung 20 min vor dem Versuch verabfolgt.

2-2. Ergebnisse

Wie in FIG. 3 dargestellt, zeigte N-(4'-Chlorbenzolsulfonyl)-2-pyrrolidon eine Milderung der durch Scopolamin induzierten Amnesie bei mehreren Dosen und Zeitabständen. Andererseits milderte Aniracetam die durch Scopolamin induzierte Amnesie überhaupt nicht, wie in FIG. 4 dargestellt.

3. Schlußfolgerung

In jedem Falle der oben beschriebenen Versuche zeigte N-(4'-Chlorbenzolsulfonyl)-2-pyrrolidon eine antiamnestische Wirkung und war wirksamer als Aniracetam.

Akute Toxizität

Die akute Toxizität wurde durch orale Verabfolgung der Verbindungen an Mäuse (ddY, männlich, sieben Wochen alt) bestimmt.
Ein hohes Sicherheitsniveau wurde für N-(4'-Chlorbenzolsulfonyl)-2-pyrrolidon gemäß der Erfindung bestätigt, da sein LD&sub5;&sub0;-Wert 2000 mg/kg oder darüber betrug.

Claims

1. Pyrrolidonderivat der folgenden Formel (I) zur Verwendung als Antiamnetikum:

worin R eine Gruppe der Formel

bedeutet, X die Bedeutung -SO&sub2;- oder -CO- besitzt, R' ein Wasserstoffatom, eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, eine Trifluormethylgruppe, ein Halogenatom oder eine Nitrogruppe bedeutet, n eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist und, wenn n gleich oder größer als 2 ist, die Reste R' gleich oder verschieden sein können, mit der Maßgabe, daß

(a) wenn X -SO&sub2;- ist, R' in keinem Falle 3-CF&sub3;, 4-Cl-5- CF&sub3;, 3,5-(CF&sub3;)2 oder 3-NO&sub2; sein kann;

(b) wenn X -CO- bedeutet, kein Fall vorkommt, bei dem n 1 oder 2 ist und R' ein Halogenatom oder eine Nitrogruppe bedeutet;

(c) wenn X -SO&sub2;- ist, kein Fall vorkommt, bei dem n 1 oder 2 ist und R' eine andere Gruppe als 4-Cl oder 3-NO&sub2; bedeutet; und

(d) wenn n 2 ist, in keinem Falle die Gruppen R' gleich sind, wenn R' ein Halogenatom oder eine Nitrogruppe bedeutet.

2. Pyrrolidonderivat gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung gemäß Formel (I) aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus N-(4'-Toluolsulfonyl)-2-pyrrolidon, N-(4'-Chlorbenzolsulfonyl)-2-pyrrolidon, N-Benzolsulfonyl-2-pyrrolidon und N[4'-(1", 1"-Dimethylethyl)benzoyl]-2-pyrrolidon besteht.

3. Pyrrolidonderivat gemäß Anspruch 2, wobei die Verbindung gemäß Formel (i) N-(4'-Chlorbenzolsulfonyl)-2- pyrrolidon ist.

4. Antiamnetikum, das als aktiven Bestandteil ein Pyrrolidonderivat der folgenden Formel (i) aufweist:

worin R eine Gruppe der Formel

bedeutet, X die Bedeutung -SO&sub2;- oder -CO- hat, R' Wasserstoff, eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, eine Trifluormethylgruppe, ein Halogenatom oder eine Nitrogruppe bedeutet, n eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist und, wenn n gleich oder größer als 2 ist, die Reste R' gleich oder verschieden sein können, mit der Maßgabe, daß

(a) wenn X -SO&sub2;- ist, R' in keinem Falle 3-CF&sub3;, 4-Cl-5- CF&sub3;, 3,5-(CF&sub3;)&sub2; oder 3-NO&sub2; sein kann;

5. Antiamnetikum gemäß Anspruch 4, wobei die Verbindung der Formel (I) aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus N-(4'-Toluolsulfonyl)-2-pyrrolidon, N-(4'-Chlorbenzolsulfonyl)-2-pyrrolidon, N-Benzolsulfonyl-2-pyrrolidon und N-[4'-(1", 1"-Dimethylethyl)benzoyl]-2-pyrrolidon besteht.

6. Antiamnetikum gemäß Anspruch 5, wobei die Verbindung der Formel (i) N-(4'-Chlorbenzolsulfonyl)-2- pyrrolidon ist.