JPH05508147A - L―グルタミン酸の輸送を阻害する方法 - Google Patents
L―グルタミン酸の輸送を阻害する方法Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
L−グル ミン の °を る
本発明は、国立衛生研究所によって授与された助成金(Grant) Nos、
NS−25401およびMS−01227、および米国陸軍によって授与され
た契約No、 DAAL−03−86−に−0067のもとで、政府の援助によ
り行われた。米国政府は本発明に対し権利を有する。
&豆旦宵盈
L−グルタミン酸は哺乳類の脳で最も豊富に存在する興奮性神経伝達物質の一つ
であり、かくして、中枢神経系の大多数のシナプス伝達に関与している。この酸
性アミノ酸は、神経伝達の過程の間に多くの異なるタンパク質(興奮性神経伝達
物質のレセプター、輸送系、および酵素)の結合部位と相互作用することが知ら
れているにもかかわらず、これらの相互作用の特異的な構造上の詳細については
知られていない。
多くの証拠によって、L−グルタミン酸の興奮性作用を媒介するシナプス後部レ
セプターにはいくつかの種類が存在すること、およびその結果生じる興奮性シグ
ナルを終結させる高アフィニティーの輸送系が存在することが確かなものとして
確立された。インビボでは、内因性のし一グルタミン酸あるいはグルタミン酸様
分子がこれらの各部位に結合するが、インビトロでは、様々なグルタミン酸アナ
ログは選択的アフィニティーを示し、そのことにより、個々のレセプターのクラ
スを薬理学的に区別し得る。特に、3つの主要な興奮性アミノ酸伝達レセプター
の型が、種々のアゴニスト:N−メチル−D−アスパラギン酸塩(NMDA)
、カイコン酸塩(KA) 、およびquisqualtate (QA) 、と
の特徴的な相互作用によって区別されている。これらのアナログは、いろいろな
りラスの伝達レセプターを経験的に同定し、そして特徴付けるのに非常に貴重で
あるという事実にもかかわらず、観察される結合特異性を特異的な分子のフンフ
ォメーションによって説明する統一のモデルはつかみどころのないままである。
伝達シグナルの終結のための迅速な化学的分解に依存する系とは異なり、L−グ
ルタミン酸は高アフィニティー輸送によってシナプス間隙から除去される。この
場合もまた、いくつかの競合阻害剤が同定されているにもかかわらず、この輸送
系に結合する基質のコンフォメーション上の要求性についてはほとんど知られて
いない。この取り込みメカニズムの機能的特徴に対する関心は、グルタミン酸(
および他の興奮性アゴニスト)の過剰量は神経毒性であり、例えば、虚血、低血
糖、てんかん、ハンチントン病、およびアルツノ\イマー病のような神経異常に
重要な役割を果たしているようであるという最近の所見とともに、劇的に高まっ
た。
従って、輸送系に影響を及ぼす化合物のさらなる発見は、輸送系を理解する上で
決定的であり、また、輸送系に関連した様々な疾患を治療するのに有用であろう
。出願人は、L−グルタミン酸の高アフィニティー輸送に対する強力で選択的な
阻害剤を発見することにより、この必要性を充足させた。
R朋フと1旨
神経伝達物質の輸送体を下記の構造を有する化合物と接触させる工程を包含する
、神経伝達物質をシナプスから除去する輸送を阻害する方法であって
あり、および
R2= OR3,NR32,アルキル、あるいは置換されたアルキル。
およびR3=アルキルあるいは置換されたアルキルである:方法。
区j目とl星11咀
図1はL−グルタミン酸、L−トランス−2,4−PDC,)レオーβ−ヒドロ
キシーD−アスパラギン酸、D−アスパラギン酸およびジヒドロカイニン酸の比
較を示す。
図2は、PDCのジアステレオマーの合成を示す。
図3は、L−トランス−2,4−PDCによる、シナブトソーム中へのL−グル
タミン酸の輸送の阻害を示す。3H−L−グルタミン酸(10μM)のシナプト
ソームへの取り込みは、37℃で20μMのPDCの異性体が存在する場合と存
在しない場合で行った。図に示した曲線は代表的な実験からのものであり(n・
2−4速度測定)、そして平均±SDで表している。輸送速度を一次回帰分析で
決定して、バックグラウンドおよび非特異的取り込みで補正した。PDCおよび
その異性体の効果をコントロールの輸送速度に対する%±SD (n = 8−
16速度測定)で表した。
11囚1皿屋旦l
内因性の神経伝達物質として、L−グルタミン酸はシナプス伝達の過程の間で、
いくつかの異なるタンパク質と相互作用する。これらの相互作用には、シナプス
応答を媒介する多数のレセプター、およびシナプス間隙からし一グルタミン酸を
除去してその興奮性シグナルを終結させるのに関与している輸送系が包含される
。おそらくこれらのタンパク質はそれぞれ、特異的なし一グルタミン酸のフンフ
ォーマ−を結合する。なぜなら、コンフォメーション上に偏ったアナログ同志は
個々の部位と、異なる選択性で相互作用する結果、様々なタンノfり質(レセプ
ター、輸送タンパク質、酵素、など)上の結合部位を識別するからである。この
仮説は、L−トランス−ピロリジン−2,4−ジカルボン酸(以後、「L−トラ
ンス−2,4−PDCJと呼Δ:)はナトリウム依存性のグルタミン酸輸送の強
力な阻害剤であるが、3つのクラスの興奮性グルタミン酸レセプターに(まあま
り結合しないことを示す本明細書中の結果によって、さらに支持されている。こ
の選択性に基づいて、L−)ランス−2,4−PDCは、トメチル−D−アスパ
ラギン酸(NMDA) 、カイニン酸(KA) 、およびquisqualic
acid (QA)のレセプターに結合するのに必要な特徴とは異なる、この
取り込み系に結合するのに必要な特異的構造/コンフォ−シヲンの特徴を具現す
る。
L−グルタミン酸の輸送体の正確な性質は知られていないが、この輸送体は一般
にタンパク質であると考えられている。このため、本明細書中ではこの輸送体を
タンパク質とする。しかしながら、本発明には、本発明の化合物が輸送体に結合
する限りにおいて、実際の組成にかかわらず輸送体を阻害することが包含される
と解される。
正常のCNS組織中のグルタミン酸輸送の阻害は意味深い生理学的結果を生じ得
る。以前の研究では、加えたし一グルタミン酸の興奮性作用は輸送阻害剤を同時
投与すると延長することが示されているけれども、輸送能を大きく減少させると
、シナプス間隙にL−グルタミン酸の潜在的興奮毒性レベルが蓄積される結果と
なろう。一方、グルタミン酸の輸送阻害はまた、シナプス間隙における伝達物質
の半減期を増加させることによって折衷経路を増加し得る。
L−グルタミン酸の取り込みの特異的阻害剤が利用可能になることにより、神経
伝達における輸送系の役割を評価するのに有用なプローブが提供される。本発明
は、グルタミン酸のコンフォーマ−の模倣体としてフンフォ−ンヨンが明確な、
比較的に硬直したPDC体を使用するという戦略が、取り込み系に対するのみな
らず興奮性レセプターに対しても選択的な結合について化学的基礎の新しい理解
を与えるものであることを証明している。
従って、本発明は、下記の構造を有する化合物と接触させる工程を包含する、神
経伝達物質をシナプスから除去する輸送を阻害する方法であって
ト
−1(OHン(OR3) ;またC0NHR3:の任意の組合わせであり、およ
び
R2= OR3,NR32,アルキル、あるいは置換されたアルキル。
およびR3=アルキルあるいは置換されたアルキルである;方法、を提供する。
本発明は、特にシナプスからのし一グルタミン酸の除去の阻害によって実証され
る。しかしながら、当該分野の当業者にはL−グルタミン酸を結合する物質はま
た、L−グルタミン酸様化合物、例えば、L−アスパラギン酸、システィン酸、
ホモシスティン酸、および神経伝達物質として作用し得る他の興奮性アミノ酸ア
ナログをも結合することが認識されている。従って、唯一の判断基準は、阻害さ
れる化合物が本発明の化合物と同じ輸送系に結合する神経伝達物質であることで
ある。
本発明は、特に14ランス−ピロリジン−2,4−ジカルボン酸の効力を証明す
ることによって、このような化合物の効力を示している。別の化合物もまた、こ
の効力に必要な必須のコンフォメーションを維持する場合には同様の効力を有し
得る。
本発明はまた、上述した化合物の1種あるいはそれ以上を投与することを包含す
る、L−グルタミン酸、あるいはL−グルタミン酸様分子、の欠乏に関連した病
態あるいは病理を治療する方法、を提供する。これらの欠乏は、老化、外傷、お
よびアルツハイマー病あるいはハンチントン病のような進行性疾病における運動
性機能不全、記憶の喪失、あるいは他の中枢神経系の欠陥につながり得る。
本発明は、シナプス間隙でのし一グルタミン酸の半減期を増加させることによっ
て、損傷された経路におけるL−グルタミン酸の興奮性シグナルを増強する方法
を提供する。脳卒中、進行性疾病、脳組織あるいはを髄の外傷のような病気では
、興奮性経路の機能が損失している。L−グルタミン酸の除去を阻害することに
よって、伝達物質の興奮性シグナルを増強し、そして放出の減少およびシグナル
の弱小化を補い得る。
本発明はまた、病理的状態によってエネルギー状態の悪くなった細胞からの潜在
的神経毒性であるし一グルタミン酸の放出を減少、あるいはブロックする方法、
およびこれに伴う二次的な病気を防ぐ方法を提供する。取り込み過程に対する現
在のモデルは、輸送体のタンパク質が基質分子の膜を通過し細胞の中へ移動する
のを助ける際に丁度[回転式改札口(turnstile) Jのように作用す
ることを示している。この点から言えば、基質は細胞膜を通過するいずれの方向
にも移動し得る。L−グルタミン酸のような化合物を細胞の内側に濃縮するため
には、多量のエネルギーが使われなければならない(すなわち、能動輸送)。エ
ネルギーレベルが枯渇すると、これは病理的状!!(酸素欠乏症、虚血、外傷、
てんかん発作)に付随すると考えられるが、その結果、輸送タンパク質の逆作用
によって細胞内のグルタミン酸が細胞から放出されるであろう。しかしながら、
し−)ランス−2,4−PDCあるいは類似の誘導体が、輸送系の阻害剤として
同定され、かつ取り込みの真の基質でないならば、この化合物は輸送タンパク質
に結合し、細胞外方向に結合部位をロックする。その結果、輸送系を渋滞させ、
そして膜輸送を生理学的にブロックすることによって細胞からのグルタミン酸の
放出を遅延あるいは防止する。
この放出を減少させる能力によって細胞外グルタミン酸の興奮毒性に伴う病理的
損傷が減少する。
本発明はさらに、輸送体のタンパク質と相互作用するのに必要とされる化学的性
質を同定するためのメカニズムを提供する。鏡像体の純度と、調製したL−グル
タミン酸アナログの限定されたコンフォメーション(すべてり、 L、シスおよ
びトランス異性体)とによって、これらのアナログ上の官能基の三次元の特徴が
決定され得る。従って、グルタミン酸の輸送の強力な阻害剤が合成され、同定さ
れただけでなく、輸送体への結合に必要とされる化学的要求性もまた決定された
。このように、L−)ランス−2,4−PDCを用いた結合研究の結果得られた
コンフォメーションのデータは、輸送体への結合を目的とする他の誘導体を設計
するうえで重要なモデルとして働く。
結合部位のモデル化は従来は不可能であった。なぜなら、従来の化合物は純粋で
ないか、あるいはコンフォメーション的に曲がりやすすぎたからである。従って
、L−)ランス−2,4−PDCまたはそのアナログのグルタミン酸輸送体に結
合するためのコンフォメーションを有する任意の部分(motaty)を製造し
、同じ機能で使用し得る。従って、L−グルタミン酸のみならず、他の既知の輸
送阻害剤も同様の幾何学をとり得るはずである。この概念を試験するために、L
−グルタミン酸、L4ランス−PDC,および従来から輸送阻害剤として同定さ
れている、トレオーβ−L−アスパラギン酸、D−アスパラギン酸、およびジヒ
ドロカイニン酸についてMMXを最小とするコンフォメーションを、各々の対が
フンフォメーシッン上最小となるようにα−カルボキシル基、α−アミノ基、お
よび遠位のカルボキシル基の原子間の偏差の平均を計算して比較した。図1に示
すように、これらの各酸性アミノ酸の特異的コンフォメーションの間にはかなり
ホモロジーがある。各フンフォーマ−は明瞭化のために水素を省いて示しており
、モしてα−カルボキシル/Cα結合はy軸方向にあり、モしてα−カルボキシ
ル基、α−アミ7基(黒で示している)、および遠位のカルボキシル基はxy平
面にあるように並べである(ジヒドロヵイニン酸のイソプロピル基もまた明瞭化
のために省略している)。L−グルタミン酸のフンフォーマ−15は、溶液中で
約20%を占めることが報告されているスタガード型コンフォメーションと非常
に類似した局所極小値構造を有する。L−グルタミン酸およびL−)ランス−P
DCの間でそれぞれの対同志を全て比較すると、コンフォーマ−15と7とが最
も緊密に重なり合う。同様の比較をトレオーβ−ヒドロキシ−し一アスパラギン
酸、D−アスパラギン酸、およびジヒドロカイニン酸についても行い、16.1
7、および18を得た。
これらの化合物は同様の官能基を共有するが、本明細書中の分析の助けによって
、以前は明白にされてはいなかったコンフォメーションの類似性が明かにされた
。例えば、L−トランス−PDCおよびジヒドロカイニン酸のフンフォーマーヲ
視覚的に比較する場合、直感的にピロリジン環を重ね合わせようとしがちである
が、官能基間の満足のいく対合は18におけるように、プロリンの環そのものは
並べ置かれない場合にのみ得られる。図1に示す5個のフンフォ−シ1ンは全て
、折り畳み配置中の2個のカルボ牛/ル基が、カルボキシル基の炭素間を隔てる
距離が4.2±0.3人であり、モして遠位のカルボキシル基と窒素の距離が3
4±03人であるように配置されていることによって特徴付けられる。このよう
にして決められた官能基の配列は、5個の化合物が図に示すフンフォメーション
で輸送タンパク質に結合することを示している。さらに、L4ランス−PDCは
興奮性アミノ酸のレセプター結合を阻害しないので、この結果は、同定された官
能基の配列はグルタミン酸輸送系に特異的であるという仮説を支持している。
本発明はまた、興奮性アミノ酸レセプターのアゴニストに感受性である生物を選
択的に殺すメカニズムを提供する。興奮性アミノ酸レセプターのアゴニストはあ
る無を推動物に対して有毒であることが古くから知られていた。この最も良い例
はカイニン酸であり、これはもともと抗回虫(腸管内回虫)薬として記載された
。T、 Takamotoの、Kainic Ac1d as Toolin
NeurobfologySEd、McGeerらの、Raven Press
、N、Y、(1978)、これは本明細書中に参考として援用される。L−グル
タミン酸の除去を阻害するL4ランス−2,4−PDCの能力もまた、細胞外の
興奮性アゴニストを過剰に蓄積させるので有毒で宵り得る。従って、これらの輸
送阻害剤は無を推動物に対して毒素として有用であり得る。
本明細書中で述べているように、提供された化合物がシナフスカらのし一グルタ
ミン酸の輸送を阻害し得るので、この方法は効果的であり得る。該化合物はL−
グルタミン酸の除去を競合的に阻害するので、L−グルタミン酸はシナプス中に
残存し、神経学的伝達においてレセプターに結合し得る。そしてその結果、L−
グルタミン酸の欠乏による影響を克服し得る。
本発明の化合物を投与する手段は当該分野では周知のものであり、効力を増強す
る目的で容易に改変し得る。例として、通常の懸濁剤、分散剤を含有する水溶性
懸濁液、あるいは産業規格に従って処方し得る、湿潤剤の保存薬包素剤、芳香剤
、あるいは甘味料を包含する。同様に、水を加えることによって水性懸濁液を調
製する分散粉末および分散顆粒が提供され得る。
上述した化合物の最適濃度は様々な要因、例えば、所望の投与回数、投与経路(
経口、腹腔内、静脈内、あるいは手術中CNS組織に直接投与)、効果の持続時
間、必要とされる修復および/あるいは保護の量、疾病あるいは外傷の重篤度、
毒性学的検討の結果、あるいは有害な副作用レベル、および化合物またはそのキ
ャリアーの化学的性質から考慮すべき点からなる関数である。
上述した化合物の、本発明で推奨される有効な投与量は0゜01mg/kgおよ
び100 mg / kgの間であり;好ましくは、0.5mg/kgおよび1
0+TIg/kgの間であり;そして最も好ましくは、0.5mg/kgおよび
5mg/kgの間である。特定の投与方法における化合物の有効な投与量は、標
準動物あるいは臨床試験技術によって容易に決定し得る。しかしながら、投与の
単位組成物は薬理学的に効果的な活性成分の量を含有する。
下記の実施例は、単に本発明を説明したものであって、これに限定しようとする
ものではない。さらに、実施例では図面に示す特定の構造に対する参照番号が用
いられている。
実施例I
化学
シスおよびトランスL−ピロリジン2,4−ジカルボン酸は、それぞれ4および
7で示しているが、市販のトランス−4−ヒドロキシ−し−プロリンから合成し
た(図2)。4の合成には、出発物質であるプロリン誘導体1に、CBZクロリ
ド、トシル酸のエタノール溶液、およびトシルクロリド/ピリジンを順次反応さ
せて、保護されたトシル体2に変換した。シアン化物にょるトシル基のSs2置
換によって、シスのニトリルエチルエステルを得、これに湿性メタノール中でP
innet反応およびエステル交換反応を行って、3を得た。続いて、得られた
ジエステルをけん化し、そして最後に水素化分解して、4を、47%の全体の収
率で得た。トランス二価酸7の調製に必要なシスのトシル酸エチルエステル5は
、N−CBZ−トランス−4−ヒドロキシ−L−7’ロリンをJones酸化し
、そして得られたケトンをNaBHaにより立体選択的に還元することによって
容易に調製される。次に、エステル化およびトシル化によって収率66%で5を
得た。このトシル体の7への変換は、上述した4段階の置換/ P i nne
r/脱保護を順次行うことによって行い、その収率は約49%であった。
シス−4−ヒドロキシ−D−プロリン8はD−二価酸の11および14の出発物
質となる。1を4に変換する工程に従って、シストシル体のエチルエステル9を
、8から3段階(88%)で調製した。
そして、トシル体のエチルエステル(この場合では9)を対応する2、4−ピロ
リジンジカルボン酸にする4段階の変換によって、トランス−4−カルボキシ−
D−プロリン11(56%)を得た。使用されるD一体開始物質はトランスでは
な(シスのジアステレオマーであるので、この場合のアルコール反転の過程は上
述のものとは異なる。従って、エステル9のC−4トシレー]・基を、n−Bu
JOAcによるSN2置換で反転させ、得られたアセテートをエタノール中のN
a0Etにより加水分解し、そして反転したアルコール基をトシル化することに
より、トランスエステル12を76%の収率で得た。12に前述した4段階の工
程を行って、12から44%の収率で14を得た。目的物の二価酸のエナンショ
マー純度を、N−脱保護されたジメチルエステル3.6.10および13から調
製したMo5herアミドの’HNMRスペクトルを比較して測定したところ、
Dale、J、A、ら、J、 Org、 Chew、34:2543 (196
9)の場合ではそれぞれ〉95%であった。この文献は本明細書中に参考として
援用されている。最終的な二価酸の生成物は脱保護中、エピマー化が見られなか
ったが、このことは、各方とも立体化学的に活性な中心が完全なまま保存されて
いることを示している。
実施例■
薬理学
シナブトソームを(a)Booth、 R,F、G、; C1ark、 J、B
、、 Biochem J、 176、365 (1978)の方法で調製し、
(b)Kuhar、 M、M、: Zarbin、 M、J、、 Neuroc
hem 31.251 (197g)の記載のようにシナブトソームでの取り込
みをアッセイした。これらは両方とも本明細書中に参考として援用されている。
4個のPDC異性体の結合特異性は、’H−L〜グルタミン酸のシナプトソーム
への高アフィニティー輸送を阻害する能力、およびシナプス形質膜調製物(SP
M)において3種のレセプターの各部位に対する放射性リガンドの結合をブロッ
クする能力の両方について試験することによって測定したく本明細書中に参考と
して援用されている、Monaghan、 D、T、; Cotman、 C,
W、、 Proc、 Nat、 Acad。
Sci、 USA 83.7532 (1986)の記載のように、シナプス原
形質膜を調製しNMDAレセプターに対する結合を定量した)。図3に表すよう
に、3H−L−グルタミン酸の取り込みアッセイにL−グルタミン酸に比較して
ただ2倍過剰(3H−L−グルタミン酸10μMに対して7が20μM)で含ま
れるだけで、L−)ランス−2,4−PDC異性体は、シナプトソームでの輸送
速度をコントロールレベルの1.13 nmo1分−’mgタンパク質−1から
0.16 n+so1分−’mgタンパク質−1減少させた。この数値は取り込
み速度が80%以上減少することを表しており、このことは、この化合物が輸送
タンパク質と、少なくともし一グルタミン酸自身と同じくらい高いアフィニティ
ーで相互作用することを示している。これとは対照的に、L−シス、D−シス、
およびD−)ランス異性体が同様の濃度で含まれる場合には、実質的に効果は低
いことがわかった。
1、−トランス−PDCの作用のキネティック分析を図3に示す。
3)1−L−グルタミン酸(4,6,6,10,25,66μM)の取り込みを
、L4ランス−2,4−PDCが存在しない場合および存在する場合(a、 O
rb、 3: c、 9: d、 18μM)において、25°Cで2分間追跡
した。−次回帰直線で直線を決定し、L−グルタミン酸のKm値およびVmax
値としてそれぞれ、15,3μMおよび1.9Hmol/分/mgタンパク質を
得た。L−1−ランス−2,4−PDCのKi値は勾配を再プロyトして決定し
、46μMの数値を得た。図3のプロットは代表的な実験を示しており、一方、
その下に表した数値は5−7回の実験の平均から決定されたものである。L−グ
ルタミン酸のシナブトソーム輸送のLineweaver−Burkブo ット
(V * nmolL−グルタミン酸/分/vagタンパク質;S=μML−グ
ルタミン酸)は、L−トランス−PDCの作用の濃度依存性を実証し、そして競
合阻害剤のパターンと一致したパターンを示している(すなわち、Vmaxの変
化なしにklllal)l)が増加する)。L−グルタミン酸の輸送に対するK
a+値およびVraax値は、25℃で、それぞれ16.6±2.7μMおよび
3.41±1.46nmol/分/+ngタンパク質であることがわかった(n
=7)。勾配の再プロット(図3、挿入図)によって、L4ランス−PDCに対
するKi値は5.06±1.55μM (n = 5)であることが示された。
このようにして、L−トランス−PDCが配置が明確な競合的輸送阻害剤として
同定され、このことはグルタミン酸取り込みタンパク質に結合するための好まし
いコンフォメ−ション(および/あるいはコンフォメーション)の相互関係を明
確に表している。
L4ランス−PDCの作用を他の既知のし一グルタミン酸輸送のプロ、カーと比
較した実験を表1に要約している。新規の阻害剤は、輸送アッセイに10μM含
まれる場合、[’H]−L−グルタミン酸(5μM)の取り込みを、コントロー
ルの45±4%まで減少させた。用いた実験条件下では、この阻害の程度はD−
アスパラギン酸、D、L−β−トレオーヒドロキシーアスパラギン酸、またはジ
ヒドロカイニン酸のいずれかについて観察された程度よりも大きかった。ジヒド
ロカイニン酸は高濃度においてのみ、し−グルタミン酸の輸送レベルを減少させ
た。これらの知見は、L−トランス−PDCがこれまでに同定された内で最も強
力なグルタミン酸のブロッカ−の一つであることを示している。
表1
L−グルタミン酸の取り込みに対する競合阻害[3H]−L−グルタミン酸
化合物(μm)(5μM)の取り込み
コントロールに対する%
コントロール 100
L−)ランス−2,4−PDC7(10) 45 ± 4D−アスパラギン酸
(10) 58 ± 5D、L、−β−トレオーOH−アス八へラキ″ン酸(1
0) 72 ± 13ノ゛ヒドロカイニン酸 (10) 93 ± 9表1に表
す取り込みデータはコントロールに対する%平均上s、d、 (n≧6、各々3
回繰り返し実験)で示している。取り込みアッセイは、実施例Vに記載するよう
に行い、非特異的取り込みおよび漏出について補正した。
PDCのコンフォーマ−の薬理学的特異性をさらに特徴付け、およびこの輸送阻
害剤が結合し得る他の可能な部位を同定するために、3H−L−グルタミン酸の
NMDAレセプターへの結合、3H−KAのKAレセプターへの結合、および3
+(−AMPA (α−アミノ−3−ヒドロキシ−5−メチルインキサシ−ルー
4−プロピオン酸)のQAレセプターへの結合を阻害する能力について化合物を
試験した。カイコン酸塩レセプターへの結合は、(a)Simon、 J、R,
:Contrera、 J、F、; Kuhar、 M、J、、 J、 Neu
rocheI1126.141 (1976)、および(b) London、
E、D、; Coyle、 J、T、; Mo1ec、 Pharm。
15、492 (1979)の方法によって定量した。これらは本明細書中に参
考として援用されている。quisqualateレセプター(QA)への結合
は、(c) Honote、 T、 ; Lauridsen、J、 : Kr
ogsgaard−Larsen、 P、J、、 Neurochem 198
2.38.173が記載しているように定量した。これらは本明細書中に参考と
して援用されている。表2に報告するように、D−トランス−PDCだけが、3
H−L−グルタミン酸のNMDAレセプターへの結合を弱く阻害するという、い
くらかの阻害活性を示すことがわかった。特に、L−トランス−2,4−PDC
は、10′倍過剰に存在する場合でさえ、3種のレセプターのいずれに対する放
射性リガンドの結合をも有意に阻害しなかった。このように興奮性レセプターの
いずれとも相互作用しないことは、その強力な輸送阻害とはまさに対照的であり
、L−トランス−2,4−PDCをL−グルタミン酸の輸送系の特異的プローブ
として同定する。
表2
二価酸4.7.11および14の競合結合の研究QAレセプター KAレセプタ
ー NMDAレセプターへの3H−AMPA への3[1−KA への3[1−
L−GLU結合 結合 結合
二価酸(濃度) コントロールに対スる%コントロール 100 100 10
04 (100μM) 102±12 100± 1289± 137 (10
0μM) 109 + 13 102 + 10 87 + 1011 (10
0μM) 108±1192± 6 95± 1214 (100μM) 11
0± 9101± 6 38± 12(20μM)76± 5
表の結合データはフントロールの結合に対する%士そのs、d、で表す。結合ア
ッセイを上述した方法で行い、そして非特異的結合で補正した。
実施例■
グルタミン酸のシナブトソームへの取り込みンナプトソームを、フィコール/ス
クロース勾配遠心分離を用いて、5oothら(Biochem J、 176
:365 (1978)、本明細書中に参考として援用されている)の方法によ
って調製した。
3H−L−グルタミン酸の取り込みは主にkuharおよびZarbin (J
。
Neurochem 31+25 (1978)、本明細書中に参考として援用
されている)の記載に従って行った。シナブトソームを生理的緩衝液(kreb
s−Ringerリン酸緩衝液)に懸濁して、37℃あるいは25’Cで5分間
プレインキュベートした。取り込みアッセイは、’ Fl−L−グルタミン酸(
0,5−100μM)を加えることによって開始した。阻害実験では、[31(
]−]L−グルタミンと阻害剤(2−18μM)とを同時に加えた。適当な時間
(0,5−4分)に一部分を取出して、直ちにCF/Fガラスファイバーフィル
ター上で濾過した。フィルターを迅速に20容量の水冷緩衝液で洗浄した。フィ
ルター上に存在する放射能を液体シンチレーションカウンターで測定した。取り
込み速度はバックグラウンド(すなわち、0分における取り込み)および漏出(
すなわち、0°Cにおける取り込み)の両方で補正した。タンパク質濃度は、P
ierce BCA (ビシンコニン酸)タンパク質アッセイ(Pierce、
R。
ckford、 IL)によって測定した。
実施例■
興奮性アミノ酸レセプターの結合
シナプス形質膜(SPMS)を前述した方法(Monaghan、 D、 T。
: Cot+san、 C,W、、 Proc、 Nat、 Acad、 Se
t、 USA 83ニア532 (1986)、本明細書中に参考として援用さ
れている)で調製した。
簡単に述べると、雄のSprague−Davleyラット(200g)を断頭
して、その前脳を直ちに取り出し、そして脳組織を0.32Mスクロースでホモ
ジナイズした。分画遠心分離を行った後、シナプスに富む、ミニリンおよびミト
コンドリア量は少ない膜画分を得た。この膜画分を、200μM)lスー酢酸塩
緩衝液、pH7,2で3回洗浄し、適切なアッセイ緩衝液で約200μgタンパ
ク質/緘に希釈した。
NMDA、 KA、およびQAレセプターへの結合は、それぞれ3H−L−グル
タミン酸、3H−KA、および3)1−AMPAを用いて定量した。結合アッセ
イは、3種のレセプターの各々のクラスに対して、最適となるように選択された
時間、温度、および緩衝液の条件下で行った。3[1−L−グルタミン酸の結合
は、選択的にNMDAレセプターが標識される条件下で定量した。SPMsを、
50mMトIJスー酢酸、pH7,0で、3+1−L−グルタミン酸(10nM
、50.9Ci/mmol)トー緒ニ、4°Cで30分間インキュベーションし
た。非特異的結合は500μML−グルタミン酸を含ませて測定した。KAし曳
ブタ−は前述した方法で定量した。’El−KA (10nM、 60Ci/m
+1ol)結合を、5hM)リス−クエン酸緩衝液中、pl’17. Oで、4
℃で30分間測定した。非特異的結合は100μMの非標識にAを含ませて測定
した。 QAレセプターはHonorsら、J、 Neurochem、38:
173−178(1982)の記載のように、3H−AMPA結合によって測定
した。要約すると、3 H−AMPA (10nM、 27.6Ci/m+*o
l)結合を、1100a KSCNを含む50mM トリス−酢酸塩緩衝液中、
pH7,2で、4℃で30分間測定した。非特異的結合は、100μMのqui
squalic酸を含ませて測定した。阻害実験では、コンフォ−シコンが明確
にされているアナログ類を、適切な濃度(0,1−200u M)で7′ッセイ
混合液中に含ませた。アッセイ(総量、1.08mL)は、放射性標識を加えて
開始し、遠心分離によって終了させ?、−,(Beek+nan Microf
uge、最高速度で3分)of清中の非結合の放射性リガンドを吸引して除去し
、そしてベレットの放射能を液体シンチレーションカウンターで定量した。結合
実験はすべて、1回の実験中に3回繰り返し実験を2組行った。各実験は少なく
とも3回繰り返した。
(以下余白)
実施例■
化学合成
二毅刀坊訴
明細書に記載しているように、Bruker WM 250 (250MHz)
あるいはGeneral Electric QE−300(300MHz)ス
ペクトロメーターのいずれかで、プロトンおよび炭素−13の核磁気共鳴(NM
R)スペクトルを測定した。有機溶媒中でのスペクトルの測定では、’HNMR
に対しては内部標準であるテトラメチルシランからのppmで、13CNMRで
は溶媒からのppmでデータを表した。D20中で測定したスペクトルでは、’
HNMRおよび”CNMRの両方について、内部3−(トリメチルシリル)プロ
ピオン酸のナトリウム塩からのppmでデータを表した。データを以下のように
表す:化学シフト、多重度(app−見かけ上の、5==−重線、d・二重線、
t・三重線、q・四重線、l=多重線、br=広い)、カップリング定数、およ
び積分強度。赤外(!R)スペクトルはPerkin−E1merモデル283
スペクトロフォトメーターで測定した。
マススペクトル(MS)はFinnegan 9610スペクトロメーターを用
いて測定した。高分解能マススペクトル(HRMS)はVG分析7070Eスペ
クトロメーターで測定した。光学回転はJASCODIP−360デジタル偏光
計のPerkin−E1mar241MC偏光計で得た。融点(mp)は研究所
デバイスMel−Tea+p融点装置で測定して、補正をしないで表す。元素分
析はGa1braith Laboratories、 Knoxville、
Tennesseeによって行われた。
乾燥したテトラヒドロフラン(THF)およびエチルエーテル(Et20)を、
水素化カルシウムおよびdeperox分子ふるい(FIuka、 Ronko
nkoma、 NY)から蒸留した。不活性ガス雰囲気中での操作はすべて、オ
ーブンあるいはフレーム乾燥ガラス製品中のDrierj te乾燥管を通過さ
せたアルゴン下で行った。他に記載がなければ、抽出操作からの有機層はすべて
、Mg5OaあるいはNa25Onで乾燥し、濾過し、そして、回転式エバポレ
ーター上で溶媒を除去した。薄層クロマトグラフィー(TLC)は0.25 m
mのMerckのプレコートしたシリカゲル板(60F−254)上で行った。
フラッシュクロマトグラフィーはICN 200−400メツシユシリカゲル上
で行った。
N−ベンジルオキシカルボニル −トランスー4−ヒドロキシ−し≦4
トランス−4−とドロ牛シーL−プロリン1 (10,0g、 75.3m+w
ol)およびNaHCO2(16,0g、190++a+ol)をH2O(16
5++L)に溶解し、次にりooギ酸ベンジル(12,5mL、 15.0g、
87.7+amol)のトルエン(40mL)溶液を15分間にわたって加え
た。室温で16時間攪拌した後、C02の放出が終了し、そして2層に分離した
。過剰のクロロギ酸ベンジルを、エーテル(4x 50mL)で洗浄することに
より水層から除去した。水浴中で水層を冷却した後、濃塩酸でpH2の酸性にす
ると、油状生成物が沈澱した。この油を、水層を繰り返し洗浄(sxsomL)
して、酢酸エチル中に抽出した。水層をさらに酸性にすると、沈殿物がこれ以
上生成しなかったことから、生成物が完全に除去されたことが示される。有機抽
出物を合わせて乾燥(MgSO,) L、そして粘性油にまで濃縮させた。これ
を室温で放置すると結晶化し、N−CBZ−)ランス−4−ヒドロキシ−し−プ
ロリンを19.9g (98%)得た:mp 106−107°C(lit、
19mp 106−107°C) ;Ia12’−75,5°(c 1.03、
CHCl4)[lit、” [αl””−72°(c 1.OCHCl3)]
。
N−ペンジルオキシ力ルボニルートランスーーヒドロキシーし一プロリンエチル
エステル
N−CBZ−トランス−4−ヒドロキシ−L−プロリフ (5,OOg、 18
.8層mo1)およびp−トルエンスルホン酸−水和物(0,36g、1.9m
mol)をエタノール(300a+L)に溶解して、反応混合物をDean−S
tarkトラップで湿性エタノールを集めながら還流して加熱した。
16時間後、反応総量が約50mLに減少するまでは常に、いっばいになったト
ラップを空にし、次に、トシル酸塩を過剰のNaHCOt (0,8g、 10
mmol)で中和した。揮発性物質を真空中で除去し、残査を酢酸エチル(10
01L)で希釈して、塩が油を含まな(なるまで0.5時間混合物を攪拌した。
固体をセライト−に2CO3で濾過して除去し、そして、フィルターケークを酢
酸エチル(50mL)で洗浄した。濾液を合わせて濃縮して、真空中で洗浄して
、更に精製することなく次の段階で用いるのに充分な純度を有する、濃厚な淡黄
色の油として、粗トランスヒドロキシエステルを5.6g (1oo%)得た:
(以下余白)
7.27 (m、 5 M)、 5.18−4.99 (m、 2 H,PhC
H2)、 4.52−4.46 (m、 22.38−2.23 (m、I H
,H−3)、2+12−2.00 (!It l H,H−33,1,26−1
,10(t、Jm7.l Hl、3 H,Co、CH3CO,,2昏11Dki
1.l)’fq ); ”CNMR(75,5MH1,CDCl、) 6 17
2.74. 172.55. 154.98. 154.60. lコロ、コ5
゜06.11. 128.38. 128.コl、 127.93. 127.
77、127.72. 69.94゜69.20.67.22.67.14.6
1+27.61.14.57.99.57.76、55.16゜54.56.
)9.09. 3B、33. 14.04. 13.92: XR(CMCI、
) )620−3200(broad)、2990. 1737. 1700.
ユ420. lコ55. 1190. 1170 am°’;LRMS(CI
、70 eV、イソブ9y ) m/e 294 (MH”、Zoo)、250
(8コ)、220(19)、158 (1B)、91 (ss); 襠 (r
:工、70 aV) m/e 29コ、1260(293,ユ26コ cale
d for C,、)!、?No、)。
N〜 ベンジルオキシカルボニル −トランスー4−トシルオキジーープロリン
エチルエステル 2
N−CBZ−トランス−4−ヒドロキシ−し−プロリンエチルエステル(5,6
g、 19mmol)および無水ピリジン(4,6a+L、 4.5g、 57
m+i。
l)のCHC]3溶液(30mL)に、J)−トルエンスルボニルクロライド(
7,2g、38mmol)を一度に加えた。室温で72時間攪拌後、反応液をC
H2Cl2 (70111L) テ希釈し、10%HCI (4x 10+II
L) ’T”繰り返し抽出してピリジンを除去した。有機層を乾燥(Mg5Oa
) L、金色の油に濃縮した。これをシリカゲルのフラッシュクロマトグラフ
ィー(1・L 2:1エチルエーテル−石油エーテルヲ用いる傾配溶離)により
精製して、無色の油として純粋な2を8.2g(98%)得た:
2.62−2.38 (m、l H,H−3)、2.45+2.4コ C5t
コ H,PhCH,)、2.23−374 (2ン、202 (2)、15g
(24)、9i (100); )rRMS (E工、40 aV) m/e4
47.1337 (447,1コ51 calcd for C22H,No、
i)。
DMSO(15+aL)中のトシル体2(5,19g、11.6mmol)の混
合物を攪拌しながら、これに微粉末NaCN (0,85g、 17v++ol
)を加えた。反応混合物を80℃で4時間油洛中で加熱し、次に一晩室温に冷却
した。ブライン(6iL)およびH2O()糺)をオレンジ−赤の反応物に加え
、得られた溶液をEt20 (SX 15+iL)で抽出した。有機抽出物を合
わせて乾燥(MgSOa) シ、そして真空中で揮発性物質を除去して、粗黄色
シロップを得た。これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、4:3
エチルエーテル−石油エーテル)により精製し、所望のシスニトリルエチルエス
テル(2コ1g、 Ii6%)を無色の粘性油として得た:N−ベンジルオキシ
カルボニル −シスー4−カルボキシーーブロ1ンジメチルエステル 3
シスニトリルエステル(1,91g、 5.31mmol)のメタノール溶液(
15!IL)に、メタノール(13a+L)中のHCI (2−3g、63a+
mol)を加えた。室温で3.5日攪拌後、反応をNaHCO3(s、sg、
65mm。
l)でクエンチし、次に真空中で濃縮した。ナトリウム塩から生成物を抽出する
ために、残査をTHF (30mL)で希釈した。固体を濾過して除去し、フィ
ルターケークをTHFで洗浄し、そして、濾液および洗浄液を合わせて濃縮した
。得られた淡黄色の残査をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲノペ4:3
エチルエーテル−石油エーテル)で精製し、無色の油として3を1.9g (9
4%)を得た:
(250KH,CDCl、) 6 7.37−7.27 (m、5 H)、5.
22−5.01 (m、2 H。
PhCH2)、4.45−4.コ5 (rr+、l H,H−2)、3.98−
3.67 (m、2 M、、H−5)。
コ、75+3.57 (s、3 H,C−2Co、CH,)l コ、705+3
.700 (s、コ H,C−4172,23,172,05,171,98,
154,ココ、15コ、80. lコロ、19. lコロ、15゜128j6.
12B、30. 127.97. 127.92. 127.1i17. 1
27.74. 67.17゜67.06. 5B、60. 5B、29. 52
.2g、52.20. 52.10. 4B、8コ、4B、34゜(32112
12caned for C,6M、、No、) 。
ジメチルエステル3 (0,751g、 2.37+amol)を1:ITHF
−E120 (7iL)に懸濁し、攪拌しながら、4M NaoH(133a+
L、 5.33+*mol)を滴下して加えた。加えていく間に、反応溶液は均
質になった。攪拌を50分間行って、その後反応混合物をEt20 (2X 7
iL)で2回抽出した。濃HCIにより水層を酸性にして油状の生成物を沈澱さ
せた。これを酢酸エチル(3X 8iL)で抽出した。捨てる前に、前の抽出か
らのエチルエーテル層をH2O(2X 4iL)で洗浄した。そして、水性の洗
浄液を酸性の水層に加えた。
すべての水性溶液を酢酸エチル(2x8+L)で再び抽出した。
有機層を合わせて乾燥(ygso、 ) シ、濾過し、濃縮して、無色の固体と
してジカルボン酸0.68g (97%)を得た。これはCH30H−Et20
から再結晶させ得るが、この段階で直接用いるには充分純度が高い。:
mp 175−476°C: (a八−27冒c 1.05. CM、OH):
’HNXR(250KHz、CD、OD) 6 7.40−7.26 (!1
1. 5 Ml、5.18−5.03 (m、2 Hz phcH2)14.4
0−4.314m、 IH,)l−2)、 :1.85 (app dd、 、
?−10,7,12Hz、 l H。
H−5)、3.75−3.67 (!II L H,!4−5)、コ、2〕−3
+19 (m、 L H,H−4)。
2.66−2.51 (m、1 M、14−コン、 2.コト2.24 (m、
ユ H,H−コン; ′3CNMR(75,5)IO4z、CD、OD) 6
175.65.175.35. 175.22. 156.35. 156.0
5゜137.86. l:17.73. 129.55. 129.46. 1
29+13. 129+00. 12B、88゜128.64. 6B、34.
60.1B、59.85. 50+19. 49.74. 4コ、42. 4
2.67゜34.20. コ3.27: XR(103r) )600−210
0 (broad)、1740. 1685. 1635゜ユ450. 141
5. 1360. 1240. 1140. Anal、Ca1cd for
C14H,、No、: C。
57、コ4+ H,5,16; N、 4.78. Found: C,57,
25; H,5,25; N。
シス−4−カルボキシ−し−プロリン 4N−CBZ−シス−4−カルボキシ−
し−プロリン(0,455g、1.55mmol)をメタノール(37+aL)
に溶解し、Parr攪拌瓶に移した。10%Pd−C(0,080g)を加えた
後、混合物をParr装置上で48−50psi。
0.5時間水素雰囲気下で攪拌した。触媒をセライトで濾過して除去した。フィ
ルターケークを水で洗浄し、濾液および洗浄液を合わせて真空中で濃縮し、白い
固体を得た。これを11120−エタノールニア七トンから再結晶して、無色の
プリズムとして4を0.206g (84%)得た;
rnp 225−226”C:[a]25D−40” (c 1.02. X2
0); ’HNKR(250KHz、 C20) 64.25 (dd、 J−
8,6,7+4 Hz、 l H,H−2)、 3.72 (dd。
Jw12.0. 6.7 Hz、l H,H−5)、3.57 (dd、J−1
2,0,8,0Hz、1 H。
H−5)、コ、コ8 (m、LM、H−4)、2.71 (app dt、J−
13,7,8,6Hz、l H。
1)40. 1230 am”; M5 (CI、70 eV、 X97 )
m/e 160 (M](’″r 14L114 (100)、Artal、
Ca1cd for C6H9NO,: C,45,28; H,5,70;
N。
51.80. Found: C,45,31; H,5,51; N、 8.
75−N−ベンジルオキシカルボニル −シスー4ヒドロキシ−し一プロIジエ
チルエステル
N−CBZ−トランス−4−ヒドロキシ−し−プロリン(2,65g、 10.
Ommol)をアセトン(2hL)に溶解して、水塩中で一5℃に冷却した。
ジゴーンズ試薬(7,5+aL、 20.Ommol)を加えて、水浴を取り除
き、そしてインプロパツール(1mL)により過剰のジW −ンズ試薬をクエン
チする前に、2.25時間室温で攪拌した。2時間攪拌後、濃い緑色の沈殿から
緑色の溶液をデカントし、真空中で濃縮した。残査を酢酸エチル(2QaL)お
よびブライン(10+oL)間に分配した。層を分離後、有機層をブライン(1
(1mL)でさらに1回洗浄し、この抽出から得られた水層を前の抽出から得ら
れたものと合わせた。すべての水溶液を酢酸エチル(15+nL)で洗浄し、こ
の有機層を前の層と合わせた。上述した濃い緑色の沈殿物を水(5QaL)に溶
解し、NaC1で飽和させて、酢酸エチル(5X 10a+L)で抽出した。有
機層をすべて合わせて、乾m (MgSOa) シ、真空中で濃縮して、黄色い
油として粗N−CBZ−4−ケトーL−プロリンを得た。これをさらに精製する
ことなく用いた。このケトン体をメタノール(5QaL)に溶解し、反応フラス
コを水浴中で0°Cに冷却した。NaBHa (1,44g、 38.0mm+
ol)の水溶液(5mL)を滴下して加えた。20時間冷凍庫(−5°C)に静
置して反応した。揮発性物質を真空中で除去した。残査を)120 (101L
)で希釈し、濃HCIでp)12−3の酸性にし、次に酢酸エチル(2X 10
a+L)で抽出した。水層をNaC1で飽和し、再び酢酸エチル(2X 1h+
L)で抽出した。水層を濃縮すると白い固体が得られ、これを酢酸エチル−TH
F2:f (30m(1)で希釈して、0.5時間穏やかに還流して加熱した。
塩をセライトによる濾過によって除去した。この濾液と前の抽出から得られた有
機層を合わせて、乾燥(MgSO4) L、濃縮して粗N−CBZ−ンスー4−
ヒドロキシ−し−プロリンを黄色い油として得た。残査を触媒量のp−トルエン
スルホン酸−水和物(0,25g、 1.31mm。
l)を含むエタノール(150aL)で溶解した。反応混合物をDean−St
ark )ラップで湿性エタノールを集めながら還流して加熱した。36時間後
、反応総量が約50mLになるまで、いっばいになったトラップを常に空にした
。トシル酸をNaHCO2(0,5g−6、0+a+++ol)で中和後、溶媒
を真空中で除去し、残査を酢酸エチル(75mL)で希釈し、そしてナトリウム
塩から生成物を抽出するために混合物を0.5時間激しく攪拌した。固体をセラ
イト−K2 Co 3による濾過によって除去し、そしてフィルターケークを酢
酸エチル(15mL)で洗浄した。濾液および洗浄液を合わせて濃縮した。得ら
れた残査をフラッシュクロマトグラフィー(エチルエーテルを用いる、シリカゲ
ル)によって精製することにより、シスヒドロキンエチルエステル(2,1g、
83%)を黄色い油として得た:
N−ベンジルオキシカルボニル −シスー4−トシルオキジーープロリンエチル
エステル 5
N−CBZ−シス−4−ヒドロキシ−し−プロリンエチルエステル(6゜4g、
22+amol)および無水ピリジン(5,31mL、 5.2g、 65m
+mol)のCHCL3溶液(35mL)にp−)ルエンスルホニルクロライド
(8,3g、 44mmol)を一度に加えた。室温で7日間攪拌後、反応液を
CH2Cl2 (100aL)で希釈し、ピリジンを10%HCI (4X 1
3mL)で抽出して除去した。有機層を乾燥(Mg5O□)し、そして黄色い油
に濃縮した。これを7ラソシニクロマトグラフイー(シリカゲル、5:4石油エ
ーテルーエーテルを用いる)により精製して、無色の針状結晶として5を7.8
g (80%)得た:(以千孝〉)
CDCl、) 6 7.75 (app d、:I−8,41(z、2 Ml、
7.34−7.28 (m、7 Ml。
5.18−5.04 (m、コH,PhCH7and H−4)、 4.52−
4.41 (m、 l H,H−2)、CDC1,) 6170.89. 17
0.57.154.20.153.89. 145.12. 145.09゜D
6.ll、133.8B、 L29.91. 129.85. 128.:18
. 128.コ2. 12B、Oコ。
127.911.127.86.127.77、127.5g、 78.62.
77.74.67.21.67.15゜61.47. 57.5コ、 57.)
0. 52.25. 51.99. コア、07. 35.98. 21.59
゜N−ベンジルオキシカルボニル −トランスー4−シアツーープロ1ジエチル
エステル
微粉末NaCN (0,49g、 10mmol)を、攪拌されているDMSO
(7mL)中の5 (3,0g、 6.7mmol)の混合物に懸濁した。反応
フラスコを80°Cで3時間油浴中で加熱し、この間にNaCNが完全に溶解し
、反応混合物が深いオレンジ色に変わった。室温に冷却後、反応液をブライン(
3a+L)およびH2O(4++L)で希釈し、次にEt20 (5x 11m
L)で抽出した。有機層を合わせて乾燥(Mg5O,)シ、黄色のシロ1ブに濃
縮した。これを、フラッシュクロマトクラフィー(シリカゲル、1:1エチルエ
ーテル−石油エーテル)により精製し、無色の粘性油としてN−CBZ−トラン
ス−4−シアノ−し一プロリンエチルエステルヲ1.42g (、70%)得た
:N−ベンジルオキシカルボニル −トランスー4−カルボキシーープロリンジ
メチルエステル 6
N−CBZ−トランス−4−シア/−L−プロリンエチルエステル(1゜19g
、 3.95+amol)のメタノール溶液(8mL)にEICI (1,44
g、 39.5mmol)メタノール(1hL)を加えた。4日後、反応液をN
aHCOs (3,7g、 44111101)でクエンチし、次に真空中で濃
縮した。
ナトリウム塩から生成物を抽出するために残査をTHF (25mL)で希釈し
た。固体を濾過して除去し、フィルターケークをTl1Fで洗浄し、濾液および
洗浄液を合わせて濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、1:
1エチルエーテル−石油エーテルを用いる)により残査を精製して、無色の油と
し3.75+3.58 (S、3 H,C−2Co2CH,、1411,lil
転pJ刊で、3.70+3.69 (s。
128.35. 128.2a、127.94. 127.89. 127.7
8. 127.66、 67.15゜67.0コ、 58.70. 58.36
. 52.34. 52.ニア、 4g、94. 4g、29. 41.6B。
(E工、21 aV) m/e 321.1206 (コ21.1212 ca
lcd for C16H1?No、)。
ト ベンジルオキシカルボニル −トランスー4−カルボキシ≦ヨ乙−エヱ
ジメチルエステル6 (0,502g、1.56mmol)を3.27IIF−
H2O(5mL)に懸濁して、攪拌しながら4M NaOH(0,90mL、
3.6mmol)を滴下して加えた。55分間攪拌後、反応混合物をEt20
(2X 5mL)で抽出した。濃111CIにより水層を酸性にして油状の生成
物を沈澱させた。これを酢酸エチル(3x 6mL)で抽出して水層から取出し
た。捨てる前に、前の抽出で得られたEt2o層をH2O(2X 4mL)で洗
浄した。そして、これらの水層の洗浄液を酸性の水層に加えた。すべての水溶液
を酢酸エチル(2x6mL)で抽出して、酢酸エチル層をすべて合わせ、乾燥(
Mg5Oa ) L、濾過した。そして、濃厚な粘性の無色の油に濃縮した。こ
れヲ室温で結晶化して最終的にト(ベンジルオキシカルボニルートランスー4ー
カルボキン−し一プロリンを0. 480g ( 100%)得た:(ν人手4
≧b)
mp 913−100°C: (α325.−37°(c O.84, CH,
OH) ; 1H NMR (300gM, CD30D) 6 7.36−7
、28 (m, 5 H)、 5.15−5.01 (m, 2 H, PhC
H,)。
4、45−4.コ9 (m, l H, H−2)、3.81−3.67 (m
, 2 H, H−5)、3.27−3.14155、06, 154.56,
lコア、89, エコ7、85, 129.15, 129.04, 128
.58。
128、コ9, 12B.07, 67、24, 67、16, 59.61.
59+14, 49.7B, 49.17。
m/e 29コ.0901 (293.0899 calcd for C,4
H,、No,)。
トランス−4−カルボキシ−L−プロ1 ン 7N−CBZ− トランス−4−
カルボキシ−L−プロリン(0.458g, 1.56mmol)をメタノール
( 50a+L)に溶解し、Parr攪拌瓶に移した。
10%Pd−C (0.080g)を加えた後、混合物をParr装置上で48
−50psi, 0. 5時間水素雰囲気下で攪拌した。触媒をセライトによる
濾過によって除去して、フィルターケークを水で洗浄した。
濾液および洗浄液を合わせて真空中で濃縮し、白色固体を得た。これをhO−E
tOH−アセトンから再結晶して、無色0プリズムとして7を0.187g (
75%)得た;(以下余白)
45.2L: H,5,64: N、C68゜シス−4−ヒドロキシ−D−プロ
リン8 (10,0g、 76、3mmol)をNa[IC03(16,0g、
190mmol)を含むN20 (165+aL)に溶解した。トルエン(4
0mL)中のクロロギ酸ベンジル(12,5mL、 15.0g、 87.7m
mol)を30分間にわたって室温でロートにより滴下して、この攪拌溶液に加
えた。16時間反応を攪拌した。この時までに、C02の発生は終了し、そして
2層に分離した。過剰のクロロホルムベンジルをエーテル(3X 50mL)で
洗浄して水層から除去した。水層を水浴中で冷却し、濃HCIでpH2の酸性に
すると油状の生成物が沈澱した。この油を酢酸エチル(5x50mL)で洗浄を
繰り返して水層から抽出した。水層をさらに酸性にしても沈殿物がこれ以上生成
しなかったことから、抽出が完全であることが示された。有機層を合わせてブラ
インで洗浄し、乾爆(MgSO□)して、そして無色の粘性油に濃縮した。これ
を室温で静置して結晶化い−CBZ−シスー4−ヒドロキシ−D−プロリンを1
9.42g (96%)得た: mp 110−111°C(lft、 ”ep
110.5−111.5℃) ;[a]25+24.4°(e 1.0. C
HCl3)[lit、+ 9 [α] 25 + 2EI D
6.3°(c 1゜O,CHCl3)]−N−ベンジルオキシカルボニル −シ
スー4−ヒドロキシーD−プロリンエチルエステル
N−CBZ−シス−4−ヒドロキシ−D−プロリン(5,OOg、18.8mm
ol)を、触媒量のp−)ルエンスルホン酸−水和物(0,3g% 1.6mm
+。
l)を含むエタノール(300mL)で還流してエステル化した。
湿性エタノールをDean−Stark トラップ中に集めた。16時間後、反
応液量が約SOmLに減少するまでは常に、トラップが満たされるごとに空にし
た。トシル酸を過剰のNaHCO3(0,5g、 6mm。
l)で中和した。揮発性物質を真空中で除去し、残査を酢酸エチル(100mL
)で希釈して、ナトリウム塩から油状生成物を除去するために0.5時間混合物
を撹拌した。固体をセライトによる濾過によって除去し、フィルターケークを酢
酸エチル(S。
mL)で洗浄した。濾液および洗浄液を合わせ真空中で濃縮して、無色の油とし
て粗シスヒドロキシエステルを5.6g (too%)得た: ’HNMI?お
よびIRスペクトルは鏡像異性体であるN−(ベンジルオキシカルボニル)−シ
ス−4−ヒドロキシ−し−プロリンエチルエステルのスペクトルとあらゆる点で
同じであった;(以下余白)
′ICNMR(75,5MIHz、CDCl、) 6 174.54. 174
.35. 154.1i17. 154.21゜136.24. 136.11
. 128+39. 128.コl、 127.99. 127.96. 12
7.83゜127.74. 70.99. 70.01. 67.1B、61.
8B、6172. 5B、17. 57.77゜N−ベンジルオキシカルボニル
−シスー4−トシルオキシーD−プロ1ジエチルエステル 9
前述した方法を用いて、N−CBZ−シス−4−ヒドロキシー〇−プロリン(4
,7g、 16II1mol)を変換して無色の針状結晶として9を。
6g(92%)得た: ip 91−92℃Ccx E’、’+27°(c 1
.1.CHCh) ; ;Cベクトルは鏡像異性体である5のスペクトルとあら
ゆる点で同じであった。Anal、 Ca1ed for C221(25NO
=、S: C,59,05; H,5,63; N、 3.13 Found:
C,58,87; H,5,68; N、 3.0?。
N−ベンジルオキシカルボニル −トランスー4−シアノーD−フローンエチル
エステル
9 (1,0g、 2.23a+mol)をDIilSO中でNaCNで処置し
て、無色の油としてN−CBZ−1−ランス−4−シフノー〇−プロリンエチル
エステル(0,48g、 1.6mmol、72z)を得り: [cr]25+
40’ (c 1.0. C1(CI〕
3) ; ’HNMRおよびIRスペクトルは鏡像異性体であるN−(ベンジル
オキシカルボニル)−トランス−4−シアノ−し−プロリンエチルエステルのス
ペクトルとあらゆる点で同じであった;(以下余白)
13CNMR(75,5Mz、 CDCl、) Jニア1.21. 171.1
:l、 153.B6. 15コ、42. lコ5.77、 lコ5.70.
128.3B。
12L29. 128.10. 1.2B、03. 127.86. 127.
74. 11.7コ、 lla、61゜67.45. 67.3B、61.65
. 6ユ、56、5g、02. 57.61. 49.ココ、4a、aO。
コ4.コ9. 33.3B、26.82. 26.15. lコ、92. lコ
Jl; LRM5 (Cl、70 eV。
イ1/ブ9”/ I m/e 303 (KM”、Zoo)、259 (84)
、91 (85): KRMS (EZ。
70 aV) m/e )02.1253 (コ02.1266 calcd
for C,、H,、N20.)。
N−ベンジルオキシカルボニル −トランスー4−カルボキシーD−プロiンジ
メチルエステル O
L鏡像体6を調製した前述の方法を用いて、N−CBZ−)ランス−4−シアノ
−D−プロリンエチルエステル(0,47g、 1.6mmol)を変換して無
色の油である10を0.47g(94%)得た=[α]書8+41゜(c 1.
13. CHCl3) ;スペクトルは鏡像異性体である6のスペクトルとあら
ゆる点で同じであった;
LRM5 (Cl、 70 !!V、A−14”97 ) m/e 322 (
MW”。
100)、 278 (451)、 262 (4)、 186 (16)、
91 (28); KRMS (EZ、 70eV) m/@ コ21.12コ
l (321,1212calcd for C,、M、、No、)。
N−ベンジルオキシカルボニル −トーンスー4−カルボキシ≦ヒゲ」!Lz
ジメチルエステル10 (0,336g、 1.05mmol)を上述したよう
にサポニン化して、無色の非常に粘性の油としてN−CBZ−)ランx−4−カ
ルホ4 シーD−フo IJ ンヲ0.294g (9H) aり: [a];
÷39°(c 0.51. CH30H) ;スペクトルは#II像異性体であ
るN−(ベンジルオキシカルボニル)−トランス−4−カルボキシ−L−7’ロ
リンのスペクトルとあらゆる点で同じであった。
トランス−4−カルボキシ−D−7’ロ1 ン粗N−CBZ−トランスー4〜カ
ルボキシ−D−プロリン(0,294g、 Loo□。l)を水素添加して無色
のプリズムとして11を0.138g (87%)得た: mp 219−22
0℃:[α];5+51°(c 1.04. H2O)。スペクトルは鏡像異性
体である7のスペクトルとあらゆる点で同じであった。
8M5 (El、 22 eV) m/m160.0611 (160,061
0calcd for C,H,?JO,+H”)、159.05コO(159
,0532caled for C6H?NO,)、 入na1. Ca1cd
for C6H,NO,: C,45,28; H。
5.707 N、 8.80. Found C,44,82; H,5,6L
N、 8.71− ベンジルオキシカルボニル −トランスー4−アセトキシ
ーD−プロリンエチルエステル
トシル体9 (4,OOg、 8.94mmol)のアセトン(25mL)溶液
(こn−BtlJOAc (4,04g、13.4mmol)を加えて、得られ
た混合物を室温で20時間攪拌した。反応混合物を濃縮後、得られた黄色の油を
tho (SmL)で希釈し、エチルエーテル(5X11a+L)で抽出した。
有機層を合わせて乾燥(MgSOa) シ、濃縮した。粗生成物をフラノシコク
ロマトグラフイ−(シリカゲル、4:3石油エーテルーエーテルを用いる)によ
り精製して、無色の油として純粋なアセテートを2.49g(83%)得た;(
以下余白)
N−CBZ−)ランス−4−アセトキシ−D−プロリン(2,45g、 7.3
1mmol)のエタノール溶液(50+aL)を攪拌しながら、それに新しく調
製したNa0Et/EtOH((1,017g、 EtOH1+aL中に0.7
m+wol Haが溶解している)を加えた。室温で20分間攪拌後、反応液を
N■tc1 (0,1g)でクエンチし、真空中で油状の固体に濃縮した。
所望のアルコールは、エチルエーテル(5QaL)で残量を希釈し、セライトに
よって溶液を濾過し、エチルエーテルでフィルターケークを洗浄し、そして濾液
および洗浄液を合わせ真空中で濃縮して、無色の油として単離した(2.01g
、94%)。
アルコールは次の段階で直接用いるのに充分純粋であった:[a ]25+59
°(c、 1.04 CHCh) ;スペクトルは鏡像異性体であるN−(ベン
ジルオキシカルボニル)−トランス−4−ヒドロキシ−L−プロリンエチルエス
テルのスペクトルとあらゆる点で同じ1ゾグタ7 )m/a 294 (Ml(
”、100)、250 (98)、220 (24)、15g (25)。
91 (89); HRMS (El、50 mV) rn/a 29コ+12
72 (293,126コ calcd forC,5H,9No、)・
N−ベンジルオキシカルボニル −トランスー4−トシルオキシーD−プロリン
エチルエステル I
L鏡像体を作るために前述した方法によってN−CBZ−)ランス−4−ヒドロ
キシー〇−プロリンエチルエステル(1,5Lg、 5.16mm。
l)から、トシル体12 (2,24g、 97%)を無色の油として調製した
:[α]3 d +29°(c 1.01. C)ich)。スペクトルはあら
ゆる点で鏡像異性体2のスペクトルと同じであった。 HRMS (El、 2
6eV) m/e 447.1331 (447,1351calcd for
C22H25NO?S)。
N−ベンジルオキシカルボニル −シスーーシアノーD−プロリンエチルエステ
ル
トシル体12 (2,02g、 4.53mmol)を80℃でDMSO中のN
aCNにより処理して、後処理の後、無色の油としてシスニトリルエステル(0
,88g、64%)を得た:〔α]ら5+32°(c 1.04. CHCl3
) ;スペクトルは鏡像異性体であるN−(ベンジルオキ7カルボニル)−シス
−4−ンアノーL−7’ロリンエチルエステルのスペクトルとあらゆる点で同じ
であった; HRMS (El、 22 eV) ta/e 302.1255
(302,1266calcd for C+6HtgNO4)。
N−CBZ−シス−4−シフ /−D−プロリンエチルエステル(0,755g
12、50mmol)を湿性メタノール性HC1で処置し、上述した方法で後処
理して無色の油としてジメチルエステル13 (0,746g、 2゜32mm
ol、93%)を得た: C(x]26+40°(c 1.15. CHCh)
;スペクトルは鏡像異性体である3のスペクトルとあらゆる点で同じであった
; HRMS (El、 22 eV) m/e 321.1226 (321
,1212calcdfor Cl6HI9NO6)。
シスジメチルエステル13 (0,502g、 1.56mmol)をサポニン
化して、無色のプリズムとして所望のシスジカルボキシルを0.44g (96
%)得た: mp 175−176℃;[αl:’+30’ (c 1.10,
CH30H) ;スペクトルは鏡像異性体であるN−(ベンジルオキシカルボ
ニル)−シス−4−カルボキシ−L−フロリンのスペクトルとあらゆる点で同じ
であった。Anal. Calcd for C14H+5NO6; c。
57、34; H, 5.16; N. 4.78. Found: C, 5
7.43; H. 5.18; C。
粗NーCBZーシスー4ーカルボキシ−〇ープロリン(0. 398g, 1.
36+uso1)を水素添加して、無色のプリズムとして14を0. 167
g (77%)得た: mp 224−225°C+[αF;”7°(c 1.
01, H2O);スペクトルは鏡像異性体である4のスペクトルとあらゆる点
で同じであった。 Anal、 Ca1cd for C6H9NO4: C1
45,28; H,5,70; N。
δ、80. Found: C,45,15; H,5,54; N、8,58
゜実施例■
Mo5herアミドの調製
のための一般的方法
典型的な調製法では、N−CBZ−4−カルボキシプロシンジメチルエステル(
0,059g、 0.18+u+ol)のエタノール溶液(12mL)をPar
r装置上で50psi、 10% Pd−c (o、 ot Ig)で0.5時
間水素添加した。触媒をセライトによる濾過によって除去し、そしてフィルター
ケークをエタノールで洗浄した。濾液および洗浄液を合わせて真空中で濃縮した
。残量をTHFで希釈し、再び真空中で濃縮した。無色の残量をピリジン(1m
L)で溶解後、粗4−カルボキシプロリンジメチルエステルを(S)−(−)−
α−メトキシ−α−(トリフルオロメチル)フェニルアセチルクロライド(0,
07g、 0.28田+ioりで処理し、得られた混合物を室温で16時間攪拌
した。褐色の反応液をH2O(1,5mL)でクエンチし、0゜5時間攪拌した
。Et20 (IOIIL)で希釈して層を分離後、有機層を10%HCI (
2X 5mL)で充分に洗浄し、NaHCO3(2X 5mL)およびH2O(
51QL)で飽和させた。有機層を乾燦しくMg5Oa) 、オレンジ色の油に
濃縮した。
シス−4−カルボキシプロワンジメチルエステルの粗Masherアミド誘導体
のジアステレオマーの純度を300−MHz ’HNMRを用いた分析で測定し
た。各誘導体に対して、H−4および1個のH−5プロトンに対応するシグナル
を分析に選んだ。
シス−4−カルボキシーーブロリンジメチルエステルのMo5herアミド:
d 3.1B (dd、 J=11.4.7.5 Hl、I H,El−5)、
2.73−2゜63 (va、 1 [1,H−4): de>95%。
シス−4−カルボキシ−D−プロリンジメチルエステルのMo5herアミド:
d 3.01−2.86 (m、 2H,11−4およびH−5): da>
95%。
トランス−4−カルボキシプロリンジメチルエステルの粗Mo5herアミド誘
導体のジアステレオマーの純度を250−MHz ’HNMRを用いた分析で測
定した。各誘導体に対して、H−2に対応するシグナルを分析に選んだ。
トランス−4−カルボキシ−L−フロiンジメチルエステルのMOsherアミ
ド: d 4.73 (dd、Jl18.5. 6.9 Hz、1■、H−2
): da>95駕。
トランス−4−カルボキシ−D−プロ瞥ンジメチルエステルのM。
5herアミ ド: d 4.66 (dd、J−8,7,4,7Hz、1■、
H−2); de>95%、。
本発明を現在の好ましい実施態様に関連して記載してきたが、本発明の精神には
ずれることなく、いろいろな改変がなされ得ることが理解されるべきである。従
って、本発明は下記の請求の範囲によってのみ限定される。
L−’7’lレクミン力i*1gリム9す (nmol/rng 9 >tV’
7 貫)補正書の写しく翻訳文)提出書(特許法第184条の8)平成 4年
4月24日
Claims (21)
- 1.神経伝達物質の輸送体を下記の構造を有する化合物と接触さサる工程を包含 する、神経伝達物質をシナプスから除去する輸送を阻害する方法であって、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、▲数式、化学式、表等があります▼あるいはCONHR3;の任意の組 み合わせ、および R2=OR3,NR32,アルキル,あるいは置換されたアルキル,およびR3 =アルキルあるいは置換されたアルキルである;方法。
- 2.前記神経伝達物質がL−グルタミン酸である、請求項1に記載の方法。
- 3.前記神経伝達物質がL−アスパラギン酸である、請求項1に記載の方法。
- 4.前記化合物がL−トランスピロリジン−2,4−ジカルボン酸である、請求 項1に記載の方法。
- 5.病態を有する患者に、下記の構造を有する化合物を投与する工程を包含する 、神経伝達物質の欠乏に伴う病態あるいは病理を治療する方法であって、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、▲数式、化学式、表等があります▼あるいはCONHR3;の任意の組 み合わせ、および R2=OR3,NR32,アルキル,あるいは置換されたアルキル,およびR3 =アルキルあるいは置換されたアルキルである;方法。
- 6.前記病態がハンテントン病である、請求項5に記載の方法。
- 7.前記病態が記憶の欠陥である、請求項5に記載の方法。
- 8.前記記憶の欠陥がアルツハイマー病である、請求項7に記載の方法。
- 9.前記病態が脳卒中、虚血および脊髄外傷からなる群から選択される、請求項 5に記載の方法。
- 10.前記神経伝達物質がL−グルタミン酸である、請求項5に記載の方法。
- 11.前記神経伝達物質がL−アスパラギン酸である、請求項5に記載の方法。
- 12.輸送体を下記の構造を有する化合物と接触させる工程を包含する、細胞か らシナプス中への神経伝達物質の放出を減少させる、あるいは予防する方法であ って▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、▲数式、化学式、表等があります▼あるいはCONHR3;の任意の組 み合わせ、および R2=OR3,NR32,アルキル,あるいは置換されたアルキル,およびR3 =アルキルあるいは置換されたアルキルである;方法。
- 13.L−グルクミン酸の放出を減少あるいは予防することにより、シナプス中 の過剰のL−グルタミン酸に関連した病理あるいは病態を治療する、請求項12 に記載の方法。
- 14.前記病理あるいは病態が脳卒中、虚血および脊髄外傷からなる群から選択 される、請求項13に記載の方法。
- 15.前記神経伝達物質がL−グルタミン酸である、請求項12に記載の方法。
- 16.前記神経伝達物質がL−アスバラギン酸である、請求項12に記載の方法 。
- 17.下記の構造を有し、 ▲数式、化学式、表等があります▼あるいはCONHR3;の任意の組み合わせ 、および R2=OR3,NR32,アルキル,あるいは置換されたアルキル,およびR3 =アルキルあるいは置換されたアルキルであり;該化合物が神経伝達物質の輸送 体に結合する;化合物。
- 18.前記神経伝達物質がL−グルタミン酸である、請求項17に記載の方法。
- 19.下記の構造を有する化合物を該生物に投与する工程を包含する、興奮性ア ミノ酸アゴニストに感受性の生物を殺す、あるいは弱らせる方法であって ▲数式、化学式、表等があります▼あるいはCONH3;の任意の組み合わせ、 および そしてここで、R2=OR3,NR32,アルキル,あるいは置換されたアルキ ル, およびR3=アルキルあるいは置換されたアルキルである;方法。
- 20.前記生物が無脊髄動物である、請求項19に記載の方法。
- 21.L−トランスピロリジン−2,4−ジカルボン酸のグルタミン酸の輸送体 に結合するドメインと同じ物理構造を本質的に含有する、部分。
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