ITMI962368A1 - Nuovi prodotti ad attivita' antitrombotica - Google Patents
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Description
Descrizione dell'invenzione industriale
La presente invenzione si riferisce a nuovi prodotti aventi attività antitrombotica.
Sono noti da precedenti domande di brevetto a nome della Richiedente prodotti antiinfiammatori inibitori delle cicloossigenasi (COXs) . Si vedano in particolare le domande di brevetto pubblicate WO 94/04484, WO 94/12463, WO 95/09831, WO 95/30641. In dette domande di brevetto si faceva riferimento a prodotti antiinf iammatori non steroidei a terminazione non acidica, e a quelli a terminazione ad dica citati come prodotti noti nell'arte. Fra gli ulteriori usi che venivano indicati per i prodotti ivi descritti si menzionavano anche le proprietà antitrombotiche in generale.
Detti prodotti mostravano un livello di tossicità molto inferiore rispetto ai prodotti di riferimento non contenenti il gruppo -0N02.
Era sentita l'esigenza di avere a disposizione prodotti aventi attività antitrombotica associata ad una minore tossicità nella terapia a lungo termine. In particolare, l'efficacia e la tollerabilità degli agenti anti-trombotici, sono strettamente correlati e la ricerca è indirizzata alla scoperta di nuove molecole, con un aumentato indice terapeutico,
(
cioè con una migliorata efficacia ed una ridotta tossicità (Goodman & Gilman "The Pharmacological Basis of Therapeutics" Ed. J. Hardman, L. Limbrid, p. 1357, 1996).
E'stato inaspettatamente e sorprendentemente trovato che i prodotti dell'invenzione come sotto definiti sono efficaci nell 'inibire l'aggregazione piastrinica da stimoli aggreganti di diverso tipo, in particolare collageno e trombina, e contemporaneamente mostrano un'elevata tollerabilità in generale, in particolare un'alta tollerabilità gastrica, senza provocare lesioni della mucosa gastro-intestinale sugli animali trattati.
I risultati della presente invenzione sono tanto più sorprendenti se si considera che le·nuove·classi di prodotti<' >dell'invenzione non sono prodotti inibitori delle cicloossigenasi (COXs), e pertanto non sono deducibili in alcun modo dai prodotti descritti nell'arte nota, in particolare nei brevetti indicati sopra.
Oggetto della presente invenzione sono cotiposti, o loro composizioni di formula generale:
o loro sali, per uso come medicamenti, in particolare come antitrombotici, in quanto efficaci nell'inibire l'aggregazione piastrinica, in cui:
in cui N2 ha lo stesso significato di N0; almeno uno dei gruppi N0 o N2 avendo una valenza libera capace di legarsi a x1 cioè t 1,
N2 ha il significato sopra indicato, in cui almeno uno dei gruppi N3 o N2 ha una valenza libera capace di legarsi con X1 (nel caso sia N2 t 1) ;
le) in cui t = 1
in cui N2 ha il significato indicato, e almeno uno dei gruppi N2 ha una valenza libera (t = 1) capace di legarsi
a X1-Gruppo B)
in cui t = l e u = 0; Ila)
in cui nel gruppo B) N2 ha il significato sopra
descritto e almeno uno dei gruppi N2 ha una valenza libera capace di legarsi a X1, cioè almeno un N2 ha t = 1;
X1 è un ponte di collegamento bivalente scelto fra i seguenti :
- YO in cui Y è un alchilene C1-C20 lineare o ramificato quando possibile, preferibilmente da 2 a 5 atomi di carbonio, o un cicloalchilene da 5 a 7 atomi di carbonio eventualmente sostituito;
- Y1 scelto fra:
/
in cui n3 è un intero da 0 a 3;
I composti che si possono citare, e che sono i preferiti, sono quelli sotto elencati in cui R è ottenibile secondo i processi noti nell'arte.
Ad esempio si possono menzionare come precursori e relativi processi, quelli ad esempio descritti nel The Merck Index, ed. 12 del 1996, qui incorporati integralmente per riferimento. I precursori (secondo la/nomenclatura Merck) sono i seguenti, in cui ì vari sostituenti indicati nelle formule del gruppo A) e del gruppo B) hanno il significato indicato nei composti qui elencati: Alacepril, Benazepril, Captopril, Ceronapril, Cilazapril, Delapril, Enalapril, Enalaprilat, Fosinapril, Imidapril, Lisinopril, Quinapril, Ramipril, Spirapril, Temocapril, Trandolapril, Moveltipril, Perindopril, Befunolol, Betaxolol , Bupranolol, Carteolol, Levobunolol , Metipranolol, Timolol, Oxprenolol, Mepindolol, Atenolol, Labetalol.
I ponti di collegamento Xx come sopra definiti sono ottenibili utilizzando i metodi dell'arte nota sopra riportati o modificando i metodi noti per l'introduzione dei ponti Xx quando questi sono diversi dai ponti di collegamento indicati nei brevetti citati mediante processi noti nell'arte. In generale la connessione tra A e è, come visto, di tipo estereo o ammidico (NH o NR1C, come definito in x). Per la formazione di tale connessione sono impiegabili tutte le vie di sintesi ben note per la formazione·di tali legami.
Nel caso degli esteri la via di sintesi.,più diretta prevede:
la reazione dei cloruri acilici A-C0-C1, o A-(C0-C1)2, in alogeno alcoli del tipo HO-Ya-Cl, HO-Ya-Br, H0-Ya-I, in cui Ya è uguale ad Y o Y2 senza l'atomo di ossigeno, in condizioni sperimentali che fanno parte dell'arte nota.
I prodotti di reazione di formula A-C0-0-Ya-Cl (Br,I) possono anche essere ottenuti per reazione dei sali sodici o potassici di detti acidi A-CO-OH con dialogeno derivati di formula generale YaCl2, YaBr2 o YaI2.
I prodotti di reazione sono trasformati nei prodotti finali per reazione con AgN03 in acetonitrile, secondo quanto noto in letteratura.
Lo schema generale è il seguente:
Questi ultimi per reazione con AgN03 in acetonitrile, secondo metodi noti in letteratura, conducono ai prodotti finali AX1NO2.
La sequenza è così schematizzabile:
Una via alternativa alla formazione degli esteri è la reazione dei sali sodici o potassici degli acidi con gli esteri nitrici di alogeno alcoli di formula generale:
a dare direttamente i prodotti dell'invenzione.
Lo schema di reazione è il seguente:
Altre vie di sintesi analoghe a quelle sopra descritte sono quelle in cui il dialogeno derivato Br2Ya viene fatto reagire con gli enolati. I prodotti di reazione vengono poi trasformati per reazione con AgN03 in acetonitrile-secondo la reazione riportata- sopra. Lo .schema generale riportato per un -OH del gruppo A è il seguente.·
Un metodo generale per il gruppo -OH è riportato nell'e-sempio 1.
I processi per l'ottenimento di questi gruppi di collegamento X-L sono descritti nella domanda di brevetto W095/30641 qui incorporata integralmente per riferimento.
I prodotti dell'invenzione come sopra descritti risultano nuovi come medicamenti in generale, in particolare sono nuovi per la loro attività antitrombotica e sono nuovi anche come conposti per se.
Ulteriori usi farmaceutici che si possono citare per i prodotti dell'invenzione sono ad esempio l'attività antiipertensiva (esempio ipertensione arteriosa, glaucoma, ecc.) e l'attività cardioprotettiva (angina pectoris, scompenso cardiaco, ischemie coronariche, ecc.).
Per l'attività antiipertensiva occorre notare che i prodotti dell'invenzione hanno mostrato un profilo farmaco-terapeutico estremamente buono con un'efficacia migliorata rispetto ai precursori che non contengono il gruppo -0N02 e contemporaneamente mostrano una tollerabilità superiore.
Occorre notare inoltre che i prodotti dell'invenzione mostrano un'attività antiipertensiva associata ad un'attività antitrombotica e questo costituisce un indiscutibile vantaggio nella terapia delle malattie cardiovascolari in genere in quanto lo scopo di entrambi gli approcci terapeutici è quello di garantire al paziente un rischio di malattie cardiovascolari complessivamente diminuito, quali infarto miocardico e cerebrale, aterosclerosi etc. (Goodman & Gilman "The Pharmacological Basis of Therapeutics " Ed. J. Hardman, L. Limbrid, pp.747; 1354-7, 1996).
I seguenti esempi vengono dati a titolo illustrativo ma non limitativo della presente invenzione.
ESEMPI
ESEMPIO 1: Sintesi chimica e caratterizzazione di NO-timololo (NO-TIM).
Sintesi dell' (R)-(4-Nitrossi) butanoato di 1- [(1,l-dimetiletil) amino] -3 [4-(4-morfolinil) -1,2,5 -tiadiazol-3 -il]ossi \-2-propile maleato
Si parte dal timololo maleato (prodotto commerciale), il timololo avendo formula generale
(S)-1- [(1,1-dimetiletil) ammino] -3-{ [4-(4-morf olinil )-1,2,5-tiadiazol-3 -il] ossi}-2-propanolo .
Si tratta il timololo maleato (2,0 g) con una soluzione di NaOH al 10% (30 mi), si addizionano 30 mi di CH2C12 e si separano le fasi. La fase acquosa viene estratta più volte con CH2C12. Le fasi organiche riunite sono anidrificate (Na2SOJ e private del solvente a pressione ridotta. Si ottengono 1,4 g di prodotto puro (resa 96%). <'>
3⁄4 NMR (300 MHz CDC1) : Ò 105 (9H s 3-CH) 27 (2H 2dd
In una soluzione di timololo (1,4 g) in isopropanolo (30 mi), sotto agitazione magnetica, si gocciolano 0,8 mi di una soluzione 7M di HC1 in isopropanolo. Si lascia la soluzione sotto agitazione per 30 minuti. La miscela di reazione viene privata del solvente a pressione ridotta. Si ottengono 1,47 g di prodotto puro (resa 91%).
(R) - (4-Bromo)butanoato di 1-[(1,l-dimetiletil) amino]-3-{ [4-(4-morfolinil) -1,2,5-tiadiazol -3-il]ossi} -2-propile
Ad una soluzione di timololo cloridrato (0,82 g) in CHC13 anidrif icato su P205 (20 mi), in atmosfera di azoto e sotto agitazione magnetica, si gocciola il 4-bromobutirri1 cloruro (0,4 mi). Si lascia sotto agitazione per 4 giorni. La miscela di reazione viene privata del solvente a pressione ridotta. Il residuo viene cromatograf ato utilizzando come eluente etere dietilico con il 3% di Et3N. Dalle frazioni intermedie si ottengono 0,830 g di prodotto puro (resa 78%).
Ad una soluzione di timololo (4-bromo)butanoato (0,830 g) in CHjCN (io mi) sotto agitazione magnetica si gocciola a temperatura ambiente una soluzione di AgN03 (0,450 g) in CH3CN (5 mi), si innalza progressivamente la temperatura fino a 60°C e si lascia procedere la reazione per 24 ore. La miscela di reazione viene privata del solvente a pressione ridotta. Il residuo viene cromatograf ato utilizzando come eluente etere dietilico con il 3% di Et3N . Dalle prime frazioni si ottengono 0,51 g di prodotto pulito (resa 64%).
Ad una soluzione di timololo (4-nitrossi)butanoato (0,50 g) in acetone (10 mi) sotto agitazione magnetica si gocciola una soluzione di acido maleico (0,132 g) in acetone (5 mi). Si lascia sotto agitazione per 2 ore. La miscela di reazione viene privata del solvente a pressione ridotta. Il residuo grezzo viene triturato con etere dietilico a dare 0,5 g di un solido bianco (p.f.. 133-136°C, resa 70%).
2A: Sintesi chimica e caratterizzazione di NO-enalapril (NO-SNA).
Lo schema di reazione è ii seguente:
/
Fase 1:
ad una soluzione di 5 g di enalapril, sono stati aggiunti, a temperatura ambiente, in 100 mi di dimetilformammide (DMF) e trietilammina (TEA) (2,76 g) 3 g .di diterbutildicarbonil (DTBC) . La soluzione viene agitata per 16 ore dopo essere stata lavata due volte con HC1 diluito e acqua, estratta 3 volte con porzioni di etere da 100 mi. Le fasi organiche anidrificate evaporate hanno dato un prodotto (olio) formula 2) di 3 g. In formula 2) tBOC = t-butildicarbonil .
Fase 2:
a 3 g di enalapril N-protetto (composto di formula 2)), disciolto in 50 mi di dicloruro di metilene vengono aggiunti 1,4 g di dicicloesil carbodiimmide (DCC), e poi una soluzione da 30 mi di 1,1 g di nitrossimetil.fenolo,· la miscela viene agitata per una notte, la dicicloesilurea fitrata, ed il solvente evaporato fino ad essiccamento, il residuo è stato cromatografato su gel di silice 60 Merck con una miscela etilacetato/esano. E' stata raccolta una frazione di 2 g di prodotto intermedio 3) in cui R è il residuo del nitrossimetilfenolo senza OH .
Fase 3:
1 g di 3) è stato dissolto a 0° in una soluzione 4N di 30 mi di gas Dry HC1 in acetato di etile (ACOEt) ed agitata per 10 ore. Il precipitato ottenuto è stato filtrato ed essiccato sotto vuoto. E'stato ottenuto un prodotto 4) di 0,5 g.
ESEMPIO 2B: sintesichimica caratterizzazione di NO-enala
prilato (NO-ENP) .
Lo schema di reazione è il seguente:
Fase 1:
ad una soluzione di 5 g di enalaprilato, sono stati aggiunti, a temperatura ambiente, in 100 mi di dimetilformammide (DMF) e trietilammina (TEA) (2,76 g) 3 g di diterbutildicarbonil (DTBC) ..La soluzione viene agitata per 16 ore dopo essere stata lavata due volte con HC1 diluito e acqua, estratta 3 volte con porzioni di etere da 100 mi. Le fasi organiche anidrificate evaporate hanno dato un prodotto 2) di 3 g di olio.
In formula 2) tBOC = t-butildicarbonil .
Fase 2:
a 3 g di enalaprilato N-protetto, disciolto in 50 mi di dicloruro di metilene vengono aggiunti 2,75 g di dicicloesil carbodiimmide (DCC) , e poi una soluzione da 30 mi di 2,25 g di nitrossimetil fenolo,· la miscela viene agitata per una notte, la dicicloesilurea fitrata, ed il solvente evaporato fino ad essiccamento, il residuo è stato cromatografato su gel di silice 60 Merck con una miscela etilacetato/esano. E' stata raccolta una frazione di 3 g di prodotto intermedio 3).
R ha il significato indicato nell'esempio 2A.
Fase 3:
1 g di 3) è stato dissolto a 0° in una soluzione 4N di 30 mi di gas Dry HC1 in ACOEt ed agitata per 10 ore. Il precipitato ottenuto è stato filtrato ed essiccato sotto vuoto. E'stato ottenuto un prodotto (4) di 0,7 g.
ESEMPIO 3: Studi farmacologici
I prodotti degli esempi 1 e 2 sono stati somministrati in vivo sempre come sospensioni al 2% in peso in carbossimetilcellulosa .
I gruppi sperimentali consistevano di 6-8 campioni, per permettere un'appropriata valutazione statistica, che fu effettuata quando si ritenne necessario.
Per quanto riguarda la tossicità acuta dei composti oggetto dell'invenzione questa fu valutata in modo approssimativo dopo la somministrazione orale di una dose singola a gruppi di 10 topi ciascuno.
L' incidenza di letalità e la presenza di sintomatologia tossica furono riportate entro un periodo di osservazione di.
14 giorni. Anche· dopo la somministrazione, di una dose di 50 mg/kg gli animali non presentarono alcun segno di tossicità apparente.
ESEMPIO 3A
STUDIO DI ATTIVITÀ1 ANTI-PIASTRINICA
L'abilità di NO-ENA e NO-TIM di inibire l'aggregazione piastrinica fu valutata attraverso l'uso di un modello in vivo, come descritto da Pinon (J. Pharmacol. Methods 12, 79, 1989) . A gruppi di ratti Wistar maschi (200-250 g) , venne somministrato p.o. una dose giornaliera di 10 mg/kg di NO-ENA, enalapril, NO-TIM, timolol o veicolo per 5 giorni. All'ora appropriata del quarto giorno agli animali era consentito di bere ma non di mangiare. 18-20 ore dopo questi ricevettero il quinto ed ultimo trattamento. Un'ora più tardi gli animali erano anestetizzati con uretano al 10% (1 mg/kg per via intraperitoneale) e la vena giugulare sinistra e-la carotide destra furono incannulate-. Collageno (tipo,6, Sigma) fu poi somministrato per via endovenosa alla dose di 2 mg/kg. Tre minuti più tardi, due campioni di sangue (A e B) furono raccolti dalla arteria carotidea in siringhe di plastica da 2,5 mi, nel modo seguente: campione A, 0,4 mi di sangue in 1,6 mi di tampone EDTA/ formalina (sale EDTA tetrasodico 24 mM, KH2P041,3 mM, Na2HP04 13,4 mM), i campioni furono poi trasferiti in provette di polistirene da 5 mi e fatti sedimentare per 15 minuti a temperatura ambiente. Dopo questo periodo gli aggregati piastrinici nel campione A furono fissati in formalina, mentre quelli nel campione B vennero trattati con EDTA. La conta piastrinica fu poi valutata in ciascun campione mediante l'uso di un microscopio convenzionale. La conta del campione B rappresentava il numero piastrinico totale, mentre quella dal campione A rappresenta solo le piastrine non-aggregate. I risultati erano poi espressi come aggregazione percentuale, calcolata nel modo seguente: [1- (conta piastrinica nel campione A)/ (conta piastrinica nel campione B] x 100}·. I risultati furono espressi come inibizione percentuale del gruppo di controllo (veicolo) e riportati in tabella 1.
TABELLA 1
STUDIO DELL'ATTIVITÀ' ANTI -PIASTRINICA DI NO-ENA 0 NO-TIM IN
CONFRONTO AD ENALAPRXL O TIHOLOLO NEL RATTO
Come evidente dalla tabella 1, i nitroderivati furono capaci di inibire l'aggregazione indotta da collageno diversamente dai prodotti di riferimento
ESEMPIO 3B: STUDIO DELL'ATTIVITÀ' ANTI-TROMBOTICA
A topi maschi di ceppo Swiss 15-20 g., Charles River venne somministrata una dose orale giornaliera di 10 mg/kg di NO-ENA, enalapril, NO-TIM, timolol o veicolo per 5 giorni. All'ora appropriata del quarto giorno agli animali, era consentito di bere ma non di mangiare. 18-20 ore dopo questi ricevettero il quinto ed ultimo trattamento. Un'ora più tardi agli animali fu iniettata nella vena caudale 0,1 mi di una miscela di collagen (tipo 6, Sigma) più adrenalina cloridrato (100 μΜ) diluito in una soluzione di cloruro di sodio 0,154 M. Come descritto precedentemente (Cirino G. et al. Thrombosis Research 79,73, 1995), l'iniezione di questa miscela provoca la morte entro 3 minuti nel 90% degli animali di controllo.
I risultati sono espressi come inibizione % riferita al gruppo di controllo e sono riportati in tabella 2.
TABELLA 2
STUDIO DELL'ATTIVITÀ' ANTI -TROMBOTICA DI NO-ENA O NO-TIM IN
CONFRONTO A ENALAPRIL O TIMOLOL NEL RATTO
Come indicato in tabella 2, i nitroderivati furono capaci di inibire la trombosi indotta da collageno, diversamente dai prodotti di riferimento.
ESEMPIO 3C: STUDIO DELL'ATTIVITÀ' ANTI-IPERTENSIVA L'abilità di NO-ENA di inibire l'ipertensione fu valutata attraverso l'uso di un modello in vivo, come descritto da Ribeiro et al. (Hypertensione 20, 298, 1992). A gruppi di ratti Wistar maschi (235-284 g) venne somministratoa per via endovenosa una dose giornaliera di 10 mg/kg di NO-ENA, enalapril, NO-TIM, timololo o veicolo per 5 giorni. L'ipertensione artene. L-NAME fu sciolto nell'acqua da bere alla concentrazione di 60-70 mg. 100 mi<'1>, in modo da somministrare una quantità giornaliera di circa 60 mg kg<'1>. Un'ora dopo il trattamento la pressione arteriosa sistemica fu valutata mediante il metodo di cuffia caudale. (Zatz, Lab. Anim. Sci. 42, 198, 1990).
TABELLA 3
STUDIO DELL'ATTIVITÀ' ANTI-IPERTENSIVA DI NO-ENA IN CONFRONTO
A ENALAPRIL NEL RATTO
* P < 0,05 rispetto agli altri due gruppi sperimentali Come risulta dalla tabella 3, il nitroderivato fu capace, di inibire l'ipertensione arteriosa indotta da trombosi indotta da L-NAME, diversamente dal prodotto di riferimento .
ESEMPIO 3B: STUDIO DELL'ATTIVITÀ' IPOTENSIVA OCULARE E DELLA
TOLLERABILITÀ' OCULARE DI NO-ENA 0 NO-TIM IN CONFRONTO A BNA-
LAPRIL O TIMOLOL NEL CONIGLIO
Nei conigli l'applicazione topica di 100 /xg di NO-ENA o NO-TIM riduceva la pressione intraoculare (6-7 mmHg, rispettivamente) maggiormente ed in modo più duraturo (per più di 6 ore) rispetto ai prodotti di riferimento. Inoltre, per quanto concerne NO-TIM, fu determinato il rapporto fra le concentrazioni del prodotto nel plasma (P) e nell'umor acqueo (UA) mediante metodo HPLC, in confronto al timololo stesso. E' stato trovato che il rapporto (P/UA) per NO-TIM era 5,5 volte più basso di quello del TIMOLOL, indicando che l'assorbimento sistemico del nitroderivato (e conseguentemente i potenziali effetti collaterali da questi derivati) era marcatamente ridotto, in confronto al prodotto di riferimento.
ESEMPIO 3E STUDIO DEGLI EFFETTI DI NO-ENA SULLA BRONCOCO-STRIZIONE INDOTTA NELLA CAVIA. IN CONFRONTO A ENALAPRIL
La broncocostrizione indotta da capsaicina nella cavia è un modello animale collegato alla capacità degli ACE (angiotensin-converting enzyme) inibitori di produrre tosse nei pazienti (Subissi et al., J. Cardiovasc. Pharmacol. 20/1, 139-146, 1992).
Le condizioni sperimentali furono come precedentemente descritte da Del Soldato et al. (J. Pharmacological Methods 5, 279, 1981). Cavie femmine del peso di 300-400 g furono anestetizzate mediante iniezione intraperitoneale di sodio 5,5, dietilbarbiturato (200 mg/kg) e mantenute sotto respirazione artificiale a pressione costante positiva. La vena giugulare destra venne incannulata per la somministrazione del composto in esame. Mediante un'incisione mediana dell'addome, il duodeno fu tirato fuori e, attraverso una piccola incisione, venne inserita e fissata la punta di una cannula idonea di polietilene. L'altra estremità della cannula fu collegata ad una siringa per la somministrazione intraduodenale di NO-ENA (10 mg/kg), enalapril (10 mg/kg) o veicolo. 45 minuti più tardi, agli animali venne iniettato in vena giugulare 0,1 mi di capsaicina (l Mg/kg). Prima e dopo l'iniezione di capsaicina variazioni nell'area tidale furono misurate attraverso un apparato di Konzett modificato connesso ad un idoneo amplificatore poligrafico (Hewlett Packard) .
I risultati furono calcolati come rapporto delle risposte ottenute prima e dopo la somministrazione del composto in esame, espresse come % della risposta ottenuta con il solo veicoo e riportate in tabella 4.
TABELLA 4
STUDIO DEGLI EFFETTI DI NO-ENA SULLA BRONCOCOSTRIZIONE INDOTTA
NELLA CAVIA, IN CONFRONTO A ENALAPRIL
Come indicato in tabella 4, il nitroderivato fu capace di ridurre la broncocostrizione indotta da capsaicina, diversamente dal prodotto di riferimento, che addirittura marcatamente potenziò la risposta broncocostrittiva
CONCLUSIONI
Come si può osservare dagli esempi sopra riportati, quando confrontati con i prodotti di riferimento convenzionali, i nitroderivati oggetto della presente invenzione mostrano marcate attività anti -trombotiche e cardiovascolari, con eccellente tollerabilità.
Claims (7)
- RIVENDICAZIONI 1 . Composti, o loro composizioni di formula-generale:in cui RIa e RIIa uguali o diversi tra loro, sono H o alchili da i a 3 atomi di C, lineari o ramificati quando possibile, preferibilmente RIa = RIIa = H; nIa è un intero da 1 a 6, preferibilmente da 2 a 4; Rr può essere:in cui N2 ha lo stesso significato di N0; almeno uno dei gruppi N0 o N2 avendo una valenza libera capace di legarsiN2 ha il significato sopra indicato, in cui almeno uno dei gruppi N3 o N2 ha una valenza libera capace di legarsi con X3 (nel caso sia N2 t = 1); le) in cui t = lin cui N0 ha il significato sopra indicato in cui t = 1, cioè ha una valenza libera capace di legarsi a xi;-Rlc è scelto fra H, -C0CH3, oppurein cui N2 ha il significato indicato, e almeno uno dei gruppi N2 ha una valenza libera (t = 1) capace di legarsi a Xi;in cui Rla' RIIa hanno il significato detto in la; RIIb ha il significato di RIa;R8A è scelto fra:Λquando possibile, preferibilmente da 2 a 5 atomi di carbonio, o un cicloalchilene da 5 a 7 atomi di carbonio eventualmente sostituito; - Y3 scelto fra:
- 2. Composti secondo la rivendicazione 1, in cui R, R^ RIb, Rlc, Rba, e il composto Id) e Ilb) sono i residui di Alacepril, Benazepril, Captopril, Ceronapril, Cilazapril, Delapril, Enalapril, Enalaprilat, Fosinapril, Imidapril, Lisinopril, Quinapril, Ramipril, Spirapril, Temocapril, Trandolapril , Moveltipril, Perindopril, Befunolol, Betaxolol, Bupranolol, Carteolol, Levobunolol, Metipranolol , Timolol, Oxprenolol, Mepindolol, Atenolol, Labetalol.
- 3. Composti secondo le rivendicazioni 1 e 2, in cui Xx è scelto fra: - YO in cui Y è un alchilene C1-C20 lineare o ramificato quando possibile, preferibilmente da 2 a 5 atomi di carbonio, o un cicloalchilene da 5 a 7 atomi di carbonio eventualmente sostituito; - Y1 scelto fra:in cui n3 è un intero da 0 a 3.
- 4. Composti o conposizioni delle rivendicazioni da 1 a 3, per uso come medicamenti.
- 5. Uso dei composti o composizioni secondo le rivendicazioni da 1 a 3 per la preparazione di medicamenti per l'applicazione come antitrombotici.
- 6. Uso dei composti o composizioni secondo le rivendicazioni da 1 a 3 per la preparazione di medicamenti per l'applicazione come antiipertensivi .
- 7. Uso dei composti o composizioni secondo le rivendicazioni da 1 a 3 per la preparazione di medicamenti per l'applicazione come cardioprotettivi .
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Families Citing this family (58)
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IT1314184B1 (it) * | 1999-08-12 | 2002-12-06 | Nicox Sa | Composizioni farmaceutiche per la terapia di condizioni di stressossidativo |
CA2383974A1 (en) | 1999-09-08 | 2001-03-15 | Nitromed Inc. | Methods of treating and preventing congestive heart failure with hydralazine compounds and isosorbide dinitrate or isosorbide mononitrate |
US7708989B2 (en) * | 1999-10-29 | 2010-05-04 | Nitromed, Inc. | Methods of treating vascular diseases characterized by nitric oxide insufficiency |
US7537785B2 (en) * | 1999-10-29 | 2009-05-26 | Nitromed, Inc. | Composition for treating vascular diseases characterized by nitric oxide insufficiency |
AU780261B2 (en) | 1999-10-29 | 2005-03-10 | Nitromed, Inc. | Methods of treating vascular diseases characterized by nitric oxide insufficiency |
US7235237B2 (en) | 1999-10-29 | 2007-06-26 | Nitromed, Inc. | Methods of treating vascular diseases characterized by nitric oxide insufficiency |
CA2393724A1 (en) * | 1999-12-23 | 2001-06-28 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated cyclooxygenase-2 inhibitors, compositions and methods of use |
EP1967595A3 (en) | 2000-02-16 | 2008-12-03 | Illumina, Inc. | Parallel genotyping of multiple patient samples |
JP2004501143A (ja) | 2000-06-22 | 2004-01-15 | ニトロメド インコーポレーテッド | ニトロソ化およびニトロシル化タキサン、組成物および使用方法 |
CA2421885A1 (en) * | 2000-10-27 | 2002-05-02 | Nitromed, Inc. | Methods of treating vascular diseases characterized by nitric oxide insufficiency |
EP1219306A1 (en) * | 2000-12-29 | 2002-07-03 | Nicox S.A. | Compositions comprising cyclodextrins and NO- releasing drugs |
AU2002338528B2 (en) | 2001-05-02 | 2008-01-24 | Nicox S.A. | Nitrosated and nitrosylated nebivolol and its metabolites, compositions and methods of use |
GB0111872D0 (en) * | 2001-05-15 | 2001-07-04 | Northwick Park Inst For Medica | Therapeutic agents and methods |
AU2003208525B9 (en) * | 2002-02-04 | 2009-08-27 | Alfama-Investigacao e Desenvolvimento de Produtos Farmaceuticos Lda | Amend the invention title to read Method for treating a mammal by administration of a compound having the ability to release CO, compounds having the ability to release CO and pharmaceutical compositions thereof |
US20080026984A1 (en) * | 2002-02-04 | 2008-01-31 | Alfama - Investigacao E Desenvolvimento De Productos Farmaceuticos Lda | Methods for treating inflammatory disease by administering aldehydes and derivatives thereof |
US7968605B2 (en) * | 2002-02-04 | 2011-06-28 | ALFAMA—Investigação e Desenvolvimento de Produtos Farmacêuticos, Lda. | Methods for treating inflammatory disease by administering aldehydes and derivatives thereof |
AU2003248642A1 (en) * | 2002-06-11 | 2003-12-22 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and/or nitrosylated cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use |
AU2003278565A1 (en) * | 2002-10-25 | 2004-05-13 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Steroid compounds comprising superoxide dismutase mimic groups and nitric oxide donor groups, and their use in the preparation of medicaments |
GB2395432B (en) * | 2002-11-20 | 2005-09-14 | Northwick Park Inst For Medica | Therapeutic delivery of carbon monoxide to extracorporeal and isolated organs |
WO2004047837A2 (en) * | 2002-11-22 | 2004-06-10 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Beta-blockers having antioxidant and nitric oxide-donor activity |
US20060166894A1 (en) * | 2002-11-29 | 2006-07-27 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Ace-inhibitors having antioxidant and no-donor activity |
US7166638B2 (en) | 2003-05-27 | 2007-01-23 | Nicox S.A. | Statin derivatives |
US7169805B2 (en) * | 2003-05-28 | 2007-01-30 | Nicox S.A. | Captopril derivatives |
KR20060021900A (ko) * | 2003-06-19 | 2006-03-08 | 니콕스 에스. 에이. | 심혈관질환의 치료를 위한 ace 저해제로서의에날라프릴-니트로옥시유도체 유도체들 및 관련화합물 |
CA2536173A1 (en) * | 2003-08-20 | 2005-03-03 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated cardiovascular compounds, compositions and methods of use |
ATE423107T1 (de) * | 2003-12-02 | 2009-03-15 | Nicox Sa | Nitrooxyderivate von blutdrucksenkenden arzneimitteln |
PL1691804T3 (pl) * | 2003-12-02 | 2007-08-31 | Nicox Sa | Nitrooksypochodne karwedilolu i inne beta blokery jako leki przeciwko nadciśnieniu |
HUE027357T2 (en) | 2004-01-05 | 2016-09-28 | Nicox Sa | Prostaglandin nitrooxy derivatives |
AU2005274763A1 (en) * | 2004-07-16 | 2006-02-23 | Nitromed, Inc. | Compositions and methods related to heart failure |
EP1786814B1 (en) | 2004-08-25 | 2010-03-31 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Bicyclononene derivatives as renin inhibitors |
US20080300292A1 (en) * | 2004-11-08 | 2008-12-04 | Nitromed, Inc | Nitrosated and Nitrosylated Compounds, Compositions and Methods for the Treatment of Ophthalmic Disorders |
WO2006078995A1 (en) * | 2005-01-21 | 2006-07-27 | Nitromed, Inc. | Cardiovascular compounds comprising heterocyclic nitric oxide donor group compositions and methods of use |
US20100028439A1 (en) * | 2005-05-23 | 2010-02-04 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate stabilized anti-hypertensive compositions |
RU2410374C2 (ru) * | 2005-05-27 | 2011-01-27 | Актелион Фармасьютикалз Лтд | Новые амидные производные пиперидинкарбоновой кислоты |
JP2009501150A (ja) * | 2005-06-29 | 2009-01-15 | ファイザー・インク | プロスタグランジン誘導体 |
CA2626568A1 (en) * | 2005-10-18 | 2007-04-26 | Nicox S.A. | Renin inhibitors nitroderivatives |
WO2007073226A1 (en) * | 2005-12-20 | 2007-06-28 | Alfama - Investigação E Desenvolvimento De Produtos Farmacêuticos Lda | Method for treating a mammal by administration of a compound having the ability to release co |
GB0601394D0 (en) | 2006-01-24 | 2006-03-01 | Hemocorm Ltd | Therapeutic delivery of carbon monoxide |
WO2007088514A1 (en) | 2006-02-02 | 2007-08-09 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Secondary amines as renin inhibitors |
WO2007097951A2 (en) * | 2006-02-17 | 2007-08-30 | Nitromed, Inc. | Methods using hydralazine compounds and isosorbide dinitrate or isosorbide mononitrate |
US20090062342A1 (en) * | 2006-03-08 | 2009-03-05 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Amines |
JP2007275193A (ja) * | 2006-04-04 | 2007-10-25 | Fujifilm Corp | 光プローブおよび光断層画像化装置 |
US20090306081A1 (en) * | 2006-05-16 | 2009-12-10 | Letts L Gordon | Solid Dosage Formulations of Hydralazine Compounds and Nitric Oxide Donor Compounds |
TW200831079A (en) * | 2006-12-13 | 2008-08-01 | Merck & Co Inc | Angiotensin II receptor antagonists |
FR2921365B1 (fr) * | 2007-09-21 | 2012-10-12 | Servier Lab | Nouveaux sels d'addition d'inhibiteurs d'enzyme de conversion de l'angiotensine a des acides donneurs de no, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
BRPI0912388A2 (pt) | 2008-05-05 | 2017-09-26 | Merck Frosst Canada Ltd | composto, forma cristalina, processo para preparar compostos, composição farmacêutica, e, uso de um composto, e, método para o tratamento ou profilaxia de doenças |
WO2010116270A1 (en) | 2009-04-10 | 2010-10-14 | Pfizer Inc. | Ep2/4 agonists |
WO2011160974A2 (en) | 2010-06-21 | 2011-12-29 | Nicox S.A. | Statin derivatives |
JP5978291B2 (ja) | 2011-04-19 | 2016-08-24 | アルファーマ インコーポレイテッドAlfama,Inc. | 一酸化炭素放出分子およびその使用 |
ES2628634T3 (es) | 2011-07-21 | 2017-08-03 | Alfama, Inc. | Moléculas liberadoras de monóxido de carbono-rutenio y usos de las mismas |
WO2014111957A1 (en) | 2013-01-21 | 2014-07-24 | Apparao Satyam | Nitric oxide releasing prodrugs of therapeutic agents |
MX2019005321A (es) | 2016-11-08 | 2019-10-14 | Bausch & Lomb | Derivados de prostaglandina que liberan oxido nitrico para el tratamiento de glaucoma de tension normal. |
AU2020300002A1 (en) | 2019-07-01 | 2022-02-24 | Tonix Pharma Limited | Anti-CD154 antibodies and uses thereof |
MX2023008055A (es) | 2021-01-06 | 2023-08-22 | Tonix Pharma Ltd | Métodos para inducir tolerancia inmune con anticuerpos anti-cd154 modificados. |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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IT1256345B (it) | 1992-08-20 | 1995-12-01 | Esteri nitrici di derivati dell'acido 2-(2,6-di-alo-fenilammino) fenilacetico e procedimento per la loro preparazione | |
IT1256450B (it) | 1992-11-26 | 1995-12-05 | Soldato Piero Del | Esteri nitrici con attivita' farmacologica e procedimento per la loro preparazione |
ES2065291B1 (es) * | 1993-07-30 | 1995-10-01 | Prodesfarma Sa | "nitrato esteres de 1-ariloxi-3-alquilamino-2-propanoles, utilizacion y composicion farmaceutica correspondiente" |
AU678063B2 (en) | 1993-10-06 | 1997-05-15 | Nicox S.A. | Nitric esters having anti-inflammatory and/or analgesic activity and process for their preparation |
DK0759899T3 (da) * | 1994-05-10 | 1999-12-20 | Nicox Sa | Nitroforbindelser og sammensætninger deraf med antiinflammatoriske, analgetiske og antitrombotiske aktiviteter |
WO1997031896A1 (fr) * | 1996-03-01 | 1997-09-04 | Sankyo Company, Limited | Derives de thiazolidine |
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