PT97669A - Processo para a preparacao de derivados dissulfureto de mercaptoacilamino-acidos - Google Patents

Description

Antecedentes do Inventa Q presente invente diz respeito a derivados dissulfureia de mercaptoacilamino-âcidos úteis na tratamento de problemas cardiovasculares e situações de dor»

Os problemas cardiovasculares que podem ser tratadas com compostos do presente invento incluem hipertensão, deficiência cardíaca congestiva, edema e insuficiência renal» A hipertensão humana representa uma doença com múltiplas etiologias» Incluída nestas está uma forma de hipertensão de baixo teor de renina sódio- e volume-dependente. Os medicamentos que actuam no controla de um aspecto da hipertensão não são necessariamente eficazes no controlo de outro» A enkefalina é um agonista de receptor. de opiato natural que se sabe produzir um efeito analgésico profundo quando injectado no ventrículo do cérebro de ratos» Sabe-se também na técnica que existe um grupo de enzimas que actuam sobre a enkefalina e que são conhecidas genericamente como enkefalinases, as quais ocorrem também naturalmente e tornam inactiva aquela.·

Uma variedade de mercaptoacilamino-âcidos são conhecidos como agentes inibidores de enkefalinase, úteis como analgésicos e no tratamento da hipertensão» A Patente dos E.U.A» 4,774,256- revela compostos de fórmula

Ra R3

HS— CH2- CH- co- NH- CH- (CHárT COOH em que π é 1-15 e Ft-, a R_r slo vários grupos arilo, arilalquila e j£» *—s heteroarilalquila» é revelado que os compostos apresentam actividsde de inibição de enkefalinase, A Patente dos E„U.A„ 4,801,609 atribuída a Haslanger et al revela compostos anti-hipertensivos de fórmula R1 (CHán f

hs— ch2- ch- co- nh— ch- COOH R1 ê fenilo i substituii :StÍ tuí do« A Pa ten te et. al reve x -¾ composto- ;Π X 1 o e fenilo facultat 4,513,009 „1 e K e alquilo tsnuo los E.U.A. semelhante? smente sub? R— incluí fenilo e alquilo substituído. Roques et al. revelam que os compostos apresentam principalmente actividade de inibição de enkefaiinase, embora se indique serem também anti—hipertensivos. A Patente dos E.U.A. 4,401,677 atribuída a Greenberg et al e o Pedido de Patente Europeia 38,046 atribuído a Wilkinson também revelam compostos de âmbito semelhante, revelandos os primeiras actividade analgésica e revelando os últimos uma maior especificidade para enkefalinase do que para enzima de conversão de angiotensxna.. A Patente dos E.U.A. 4,329,495 revela aqentes inibidores de enkefalina.se quirais semelhantes em que é a1qui11ioa1qui1 ou R é fenilo substituído e o —COOH é substituí— ·$ do por “CH.-,ΟΗ, ou R* é fenilo e o —COOH está presente. A Patente al» dos E.U.A. 4,500,467 atribuída a Kubinyi et al revela derivados benzoiltia de compostos análogos aos que foram revelados por Haslanger et al, em que a cadeia lateral R1 contém um NH ou átomo de eriKofre,

Os derivados dissulfureta de mercaptoacilamino-ácidos foram identificados como agentes inibitíores tia encima de conversão d® angiotensina. A Patente dos E.U.A. NQ 4,053,651 atribuída a Undetti et al revela compostos dissul' » » «* R2 i R1

2Í-S- CHg- CH- C0- NH— CH- COOH dUe R^ é um de hidrogénio, alquilo inferior ou fenilalquilo inf©fior e R1 inclui alquilo inferior facultativamente substituí-dc“ A Patente dos E.U.A» MS 45228.007, atribuída igualmente a Ondetti et al, revela compostos semelhantes em que a cadeia *1 .. j, O 1 R*· contém um átomo- de oxigénio cu enxofre. A patente dos E-U.A. N9 4,105,776 atribuída a Ondetti et al revela compostas dissuifureto de mercaptoacilprolina, e a Patente dos E.U.A. MS 4*256,761 atribuída a Suh et al revela compostos dissulfureta de mercaptoe.c.11 amino que incluem um grupo smino terciário. é sabido que α coração secreta uma série de hormonas P®Ptíclicas denominadas fsetores natriuréticos atriais (FMA) que ajudam a regular a pressão sanguínea, o volume do sangue e a excreção de água, sódio e potássio. Descobriu-ββ que os FNA produzem uma redução a curto prazo da pressão sanguínea e que são úteis no tratamento de deficiência cardíaca congestiva. Ver P. Needlsman et al, “Atriopeptin: A Cardiac Hormone Intimately Involved in Fluid, Electrolyte and Blood Pressure Homeostasis” (Atriopeptinas Uma Hormona Cardíaca Intimamente Envolvida em Processos Homeostáticos Relacionados com Fluidos, Electrólitos e

Pressão Sanguínea)

Eng1. J. Med 314, (1986) págs, 828-834, e li„ Cantin et al em “The Heart as an Endocrine 61 and (0 Coração Enquanto Glânu.ls Endócrina), snti..L4£.~-gffigO£.aO.* éxdí (1986) pág. 7681. A Patente dos E.U.A» N° 4,740,499 atribuída a Olins revela um método para prolongar o efeito dus péptidos 6 atriais que compreende a co-administração de tioríano (um compos-to abrangido pela patente dos E.li.ft. N9 4,,513,009) ou quelatorfa-no com um péptido atrial»

Uma classe da medicamentos que se sabe serem eficazes no tratamento de alguns tipos de hipertensão é constituída por agentes inibidores da enzima de conversão de sngiotensina CECA), compostos esses que são úteis no bloqueamento da subida da pressão sanguínea provocada pelo aumento da resistência vascular e volume de fluido devido à formação de angiotensina. II a partir de angiotensina I» Para uma análise dos agentes inibidores de EGA? ver M. Wyvratt e A, Patchett, "Recent DeveXopments in the Design c-í Angiotensin Converting Enzyme Inhihitars” (Progressos Recentes, na Concepção de Agentes Inibidores de Enzima de Conversão de Angiotensina) em Hed„ Rss« Rev» Vol» 5, N9 4 <1985) pág„ 483-531,

Sumário do Invento

Os novos compostos do presente invento são representados pelas fórmulas R1(CH2)n

R9 O I II

Nv\/,lll~'; i (CH;),--(CH^-C-R3 Π r2 r4 R7 r 9

HvPvNHV^R»

II

em que κ

~7 r-V alquila inferior, cicloalquilo inferior, arilo au beteroarilo? icloalquilo inferior? c om h i d ro xi, a1coa 1 hidrogénio? alquilo inferior? alquila inferior substituída inferior;, mercaptoj alquiltio inferior, arilo, hetero-arilas araIquiloxi ou aralquiltio? arilo? ou hetaro-ar i lo? *“** R° e -OR^ ou "NR5Rí:i. 4 n e r,9 K sao, i n d e pen ú en t emen te um do outro, Γ-β n B r,ó H 5âO, independentemente um do outro. t Uri, ..8 grupo constituído por hidrogénio, alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, sIcdkí inferior alquilo ... _5 r-L· interior s arilalquilo interior, ou rt e R , em conjunto com o átomo de azoto a que sstSo ligados, forniam um anel com 5-7 membros? é fenilo substituído com 1-3 substituintes selsccionados do grupa constituído por alquilo inferior, alcaxi inferior, cicloalquilo, halogénio, ciano s aminometilo? é hidrogénio, hidroxi, aicoxi inferior, mercapto, alquiltio inferior, arilo ou hsterosrilo? π é 1 ou •7 « Am re p ê 0 ou 1 n q ê 5t ·! ou 2 5 b t. é 0 ou 1 » £ jl seus sa: ϊarmac euticamenti

Um grupo preferido de compostos de fórmula ϊ do presente invento á aquele em que t e zero, com os compostos em que ρ e t sSo ambos zero sendo particularmente preferidos» Um outro grupo de compostos preferidos de fórmula I é aquele em que R4* é hidrogénio, hidroxi, metoKi, fenilo ou benzi lo. Um outro grupo preferido de compostos de formula I é ainda aquele em que é 1

h i d rog èn i. o ou t i sn i 1 o, tos de fórmula I (i«e.

Porções amínoácido preferidas dos campo* Si jjufwcl •-COR'"') slo aquelas em que p e t são cada qual O„ Ff é hidrogénio .4 e H‘ é hidroxi ou metoxi ¢( na)p aquelas em que t ê 1, pé Θ, Ff é hidrogénio e R" ê hidroxi <por ex.homoisoserina)j aquelas em que p e t slo cada qual @, R'"' 4 é tienilo e R é hidrogénio (por ex= li-tiemi-S-aianina; ? e 4 aquelas em que p e t slo cada qual θ, Ff é hidrogénio e R é fenilo ou bensilo. por ex. ispserina ou O-metil isoseri- 4

Outros compostos preferidos de fórmula Ϊ slo aqueles em r,l qu.e R é fenilo ou fenilo substituído com alquilo inferior, por exemplo talilo» Um outro grupo preferido de compostos é ainda aquele em que Ff é hidroxi ou alcoxi inferior, Um valor preferido para n é 1, idOS de fórmula é 1; Ff é hidra aqueles em que ê fenilo ou toiilo? 4 tieniiop R é hidrogénio, hidroxi, mstoxi, fenilo ou benz 11 os p R° S hidroxi ou alcoxi inferior,

Um grupo em que R1 ê fenilo toIi1o„ Um outro aquele em que Ff' de compostos preferidos de fórmula II é aquele ! substituído com alquilo inferior, em especial grupo de compostos preferidos de fórmula II é é alquilo inferior substituído, sm especial alqui 1 tio inferior alquilo inferior 1 ... Λ LJ B Um te rceiro g* ,"upo de composto êéCj 1 e esfi que R° é W H r*QX í. ou alcox do de n é 1. e em particular metiltioeti-prsfsridos de fórmula II é inferior. Um valor preferi- em que em ólo especia 1 mente preferido’ Ff é tolilo, Ff é alquilo os compostos de fórmula II inferior substituído. > >

particular alquiltio inferior alquilo inferior, ê R‘~' é hidroxi ou alcoxi« O invento diz também respeito ao tratamento de doenças cardiovasculares com uma combinação de um derivado dissulfureto de mercaptoaciIamino-ácido do presente invento e um fsetor natriurético atrial (FNA) e com uma combinação de u® derivado dissulfureto de mercaptoacilamino—ácido do presente invento e um agente inibidor de enzima de conversão de angiotensina (EGA),

Outros aspectos do invento referem-se a composições farmacêuticas que compreendem um derivada dissulfureto de mercap— toacilamino-ácido deste invento, isoladamente ou. em combinação com um FNA ou um agente inibidor de EGA, e a métodos de tratamento de doenças cardiovasculares que compreendem a administração de um derivado dissulfureto de mercaptoacilamino—ácido desta invento·, isoladamente ou em combinação com um FNA ou um agente ínibi-dor de ECA, a um mamífero necessitando de tal tratamento.

Ainda outro aspecto do invento diz respeito a um método de tratamento de situações de dor mediante administração de um derivado dissulfureto de mercaptoacilamino-âcido deste invento, deste modo inibindo a acção da enkefalinase num mamífero e produzindo um efeito analgésico, Também são contempladas composições farmacêuticas de natureza analgésica que incluem os referidos derivados dissulfureto de mercaptoacilamino—ácidos.

Um aspecto adicional do invento refere-se a um método de tratamento da nefrotoxicidade que resulta de terapia de imunosupressão mediante administração de um derivado dissulfureto de mercaptoacilamino-ácido deste invento,

Desc r i c: ao Pormen pr i z a. d a

Na scspção em que aqui é usado, q termo “alquilo inferior” significa cadeias alquilo lineares ou ramificadas com 1 a h átomos de carbono,, s ”a 1 c oxi inferior" diz respeito analogamente a grupos aleoxi com 1 a 6 átomos de carbono» "Cicloalquilo inferior" significa grupos alquilo cíclicos com 3 a 6 átomos de carbono» "Ari lo11 significa grupos aromáticos carhoclclicos mono—clcXicos ou. biclclicos de anel fundido com 6 a 1Θ membros de anel e “tieteroariio" significa grupos aromáticos mono-ciclicos ou biclclicos de anel fundido com 5 a ΊΦ membros de anel,, em que 1 a. 2 membros de -anel sKo independentemente azoto, oxigénio ou enxofre, em que os membros carbono do anel dc?s grupos arilo e heteroarilo são substituídos por zero s tr'ê's sufastituintes seleccionados do grupo constituído por alquilo inferior, hidroxi, halogénio, aleoxi inferior,, cicloalquilo inferior,, ciano, amino-metilo, trifluorometilo, fenilo, fenoxi ou. feniltio* São exemplos de grupos arilo carbociclicos fenilo, s-naftiio e 8~naftilo, e são exemplos de grupos arilo heterocíclicos f uri lo, tienilo, pirrolilo, benzofurilo, benzotienilo,, indolilo e piridilo. Estão incluídos todos os isómeros posicionais, por ex» 2—piridilo, 3-piridilo. "Aralquiloxi" e "aralquiltio" dizem respeito a arilal-coxi. inferior e ar.ilalqu.il < inferior) tias respectivamenie. “Halogénio1* diz respeito a radicais flúor, cloro, bromo ou iodo,

Alguns compostos do invento são ate!dicos, por ex, aqueles compostos, que possuem um grupa carhoxila» Estes

compostos formam sais farmaceuticamente aceitáveis com bases inorgânicas e orgânicas, São exemplos de tais sais os sais de sódio, potássio, cálcio, alumínio, ouro e prata. Estio também incluídos os sais formados com aminas farmaceuticamente aceitáveis tais como amónia, alqu.ilaminas, hidro>íiaIquilaminas, N—me— tilglucamina e outras análogas. 1

Os sais podem formar-se por meios convencionais, tal como fazendo reagir a forma, ácido livre do produto com um ou mais equivalentes da base ou ácido apropriados num solvente? ou meio em que o sal seja insolúvel, ou num solvente como água que é depois removido no vácuo ou por meio de secagem por congelamento ou mediante a permuta rios catiões de um sal existente com outro catião numa resina de permuta iónica adequada»

Os compostos de fórmula I e II possuem pelo menos um carbono assimétrico e incluem por conseguinte diversos esteróeme-ros. 0 invento inclu todos esses isómeros tanto na forma pura como em misturas» incluindo misturas racémicas»

Um aspecto do presente invento atrás descrito dis respeito à combinação ds um composto de fórmulas I e II com um FNA» Tal como é indicado por Needleman et al«, foram isolados até agora alguns FNA, possuindo todos a mesma sequência nuclear de 17 aminoâcidos no interior de uma ponte de dissulfureto cisteína, mas com diferentes comprimentos das extremidades Estes péptidos representam fragmentos truncados na extremidade (21-48 aminoâcidos) de uma pré—pró—hormona (151 e 152 aminoáci para o homem e o rato, respectivamente)« Os péptidos de aminoâcidos carboxi-terminais humana, porcino e bovino deN. H dos 28 são idênticos, diferindo de péptidos semelhantes em ratos e murganhos, na medida em que aqueles contêm um grupo metionina na posição 12, enquanto estes contêm isoleucina»

Descobriu-se que

vários análogo·:* sintéticos de FNAs existentes na natureza possuem também uma actividade biológica comparável, Slo exemplos de FNAs cαπsiderados para efeitos de u. ir. .i. X i z í?,ç ão neste inventa AP 21 humana α (atr i o pe p t i n s. I) ? AP 28 humana . « íatriopeptina II· ou AP!I), AP 24 ríuoie.n -ci oi ij Ai**1 li! tu humana o:? i AP 28 humana a5 AP 33 humana a e a sequtneia cor rssp ondente em ratos de cada uma das -SΓ[ tí?Í. kj C0'3 ΘϊΤι que Met 12 é **· «i ila. Ver o Quadro I para uma compara- çSo dos péptidos. QUADRO T J. PàPTIDO HUMAMQ Φ * * AP 33 AP 28 AP 26 AP 25 AP 24 AP 23 AP 21

LAGPRSLRRSSCFGGRMDRIGAQSGLGCNSFRY

SLRRSSCFGGRMDRIGAQSGLGCNSFRY

RRSSCFGGRMDRIGAQSGLGCNSFRY

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SSCFGGRMDRIGAQSGLGCNSFRY

SSCFGGRMDRIGAQSGLGCNSFR

SSCFGGRMDRIGAQSGLGCNS onde os aminoácido s são designad os pelas suas turas de uma letra só5 nomea damen te ri Ala Alanina M Met Metionina c ois L-xsteina N A-sn Asparagina D Asp Ácido aspártico p Pro Prolina F Fen Fenilalanina VA Gin Glutamina e Sli ^àlicina R Arg Arginina I 11e Iso1euci π a 3 •Ser Serina L L .eu Leucina Y T ir Tirosina ... L Leu

Leucina v

í JLfos&na í| M é substituído por I Cíle), no péptido do ratoj e os -j·· dois C'i· (Cis) resíduos estão ligados por uma ponte dissulfureto»

Um outro aspecto do inventa é a administração de uma combinação de u«\ agente inibidor de EGA e de um composto de fórmula 1« São ex emplos d e agentes ini Lbidores de ECA aqueles que s ão ravel ados no artig de Wyvratt et al., atr is referido, e nas s eguintes pafcent es dos E U«A ii Γ· Ha tentes dos E :.u. A« m 4,105, 776, 4 ,468,519 λ ccrc; li *T J] w w w , 5Θ6, 4, 374,029, 4 ,462,943, 4, 470 ,973, 4,470, 972, '·’ ,35θ ?7©4 , 4,256 ,761,4 44,949, 4, 508; 4. «=í ·!**·*·*·’ j ^*3 ·—í ,1 o 1 i. x- 3 924, 4,410,5 20 e 4 5 374,847 , aqui inclui da s a título de ref erê'nc xa n e as segui π tes- patentes ou pedidos de patente publicados estrangeiros: A Memória Descritiva Britânica MQ 2Θ95682 publicada a 6 de Outubro de; 1982 revela derivados N—carboxialquil aminocarbonii alqu.il glicina N-sufastituídos dos quais se diz serem agentes inihidoces de enzima de conversão de angiotensina e que têm a fórmula R^ R^ R^ I Rb

RbCO' I pb 2 Rb R^ ° em que.

(A) R*3 e E,_j3 são OH? l~éC alcoxx, 2 d i- < 1 —60 a 1 qui 1) amino— < 1 -60} a 1 cok i , hidra;·; i d i £._ Ο Λ 3- ç -¾ t_ J. j. -~i fl) X Π Q \ i óL ) -£l 1 Cl O K ~ 60 a1quen i1o 1-6C X 5 14 14 acilo>íi--C l-6U)alcD>;i, ariloxi, ariloxi~< i-àOalcoxi, ifiono" ou di-Cl-èC alquil>aminD5 hidrQKiâmino ou «fttl ari 1 - ( í -6C) a 1 qui lamino ”, h _ h h v -R u 5 2 í-; y e Rg são 1 *£ ‘kj :Γ a W W· 1 ru t 4 1 >£. -J W. Λ G ; .li''" ·—r-“x,·"· alqu jOrf- ilo .-l_-“·> 0Γ' 1 QU ini XO 5 ar i 1 o s a r x. X~í .1 wt-* / a Iqu i — ^a ,L 1-/ com 7_ •5 ΟΓ· i -C.Í-/ ou ha te Γ oc icl i 1 - < 1~~ 6C) a Iqui lo com 7 -1 p. « b K6 & c i cl oa I qui 1 O M OG1 i c i c 1 oa lqu.il o. c i cloa1qui 1 o ou po 1 ic ic ·* 3 o a 1 qu ilo pa reis líBan satur a d O 5 cicloalquilo-< 1-àOslquila com .ί~2Θυ? ô-lôu arilo, arilo-( I-óOalquilo, arilo*~(2--i" )alqu©nilo ou arilo-C2-6C)alquínilo| ou „ b _ h . ., _ s K^." em conjunto com os átomos de o e ftl a que

“ fc, «.D estão ligados ou R„ a K_ em coniunto com as átomos de .j.·

M e C a que estio ligados formam um N-heterociclo contendo 3-5C ou 2-40 e um átomo de Sρ todos os alquilos, alquenilos a alquinilo estão facultativamente substituídos com OH tioísi c) , 1 “ 6C a 1 qu.il tio , 14 , mono- ou di i i -6C alqu.il )amino „ hal ogénia ou NQrj !í todos os g ru DOS i! cicloalqui lo” < i n c1u indo goli e parcis 1mente i n 53 t u r a -d o s) s •rr ‘b '*q r'. ~ W facu1tativamente substi tuídos com halogênio. 1 ™6C hidrοκ1aiquilo, 1-. 6C Cl 1 '... Í.J ·'·. .1. 5 amxn o- í :l - 6C alquil) amino 5 d X — l I — alquil )amino , SH, 1-6C alqu. il tio ? N0._, ou CF.,, p e gr upos arilo arilo estão facultati vamen te substituídos c :om OH, 1--6C a Icdkí, MH.-, f mono- ou. di— \ 1 6t> alquil /amino· , S! 1 — 6C a 1qui1t ios 1 -6C hidroK ialqu ilo» 1-6C aminoa.3 Lqu X1 u i{ 1~6C tioalquiloj NO.^ halogánio, CF^« OChUOureido ou. guanidino? ou (B) R^3 s Rq° são H ou l-òC alcoKi; b b .

Rj e R._ slo H;i i~6d alquilo^ aril — { 1—60alquilo com ·*· rfít * 7-12C ou heterociclil-< 1-60alquilo com 6-120?

d b„p b R b ^ d b R3 S ’ K7 S RS ílo H ou 1-ou alquilo; 15

g cicloalquilo, policiclaalquilo» cicloalquilo ou po1icicloalquilo pareia1mente saturado» cicloalquil—í 1-óOalquilo com 3-20C, arilo ou aril—C1-óOalquilo; e arilo tem ò-l€C· e está facultativamente substituído com 1-6C alquilo» 2-6C alquenilo» 2-óC alquinilo» OH» 1-óC alcoxi, NH.-j» mono- ou d 1-(1-60 alqu.il lamino» SH, 1-6C alquiltio, í-éC hidroxialquilo, 1-6C aminoalquilo, Í-6C tioalquila, NO.-»» halogénio, CF^, ΟΟΗ,-,Ο, ureia o ou tp.p wtm m guanidi.no? 0 Pedido de Patente Europeia Θ Q56 8ΘΦ publicado a 5 de Maio de 1982 revela derivados carboxialquilo dipepiídicos dos quais se, diz serem agentes inibidores de enzima de conversão de angiotensina e que têm a fórmula O R<' r* R*rS»o „ ·· · « I i ii R~ C~ C- NH— CH-C—N— C~ C— R6® I II | R215 O R7c ou um seu sal farmaceuticamente aceitável» em que Rc e R^C são iguais ou diferentes e são hidroxi, alcoxi inferior, alqueniloxi inferior» di-alquil(inferioríamino alcoxi inferior, acilamino alcoxi inferior, aciloxi alcoxi inferior, ariloxi,·aril alcoxi inferior, amino, alquil(inferiorlamino, di-alquil<inferiorlamino» hidroxiamino» arilalquilíinferior/amino, ou ariloxi substituído ou arilalcoxi. inferior substituído em que o substituinte é Ί I™* metilo, halogénio ou metoxi? R é hidrogénio, alquilo com 1 a 10 átomos de carbono, alquilo inferior substituído em que o substituinte é hidroxi, alcoxi inferior» ariloxi, ariloxi substituído, heteroariloxi, heteroariloxi substituído,, amino, alquil— < inferior )amino, di-alquil (inferior) amino, acilami.no, aril amino, arilamino substituído» guanidino, imidazolilo, indolilo, r

a 1 qui 1 (.inferior) tio, ariltio, ariltia substituído» carba;d, carbamoílo, alcoKi inferior earbonilo, arilo, arilo substituído, aralquiloKi, aralquiloni substituído, aralquiltio ou aralquiltio substituído, em que a porção arilo ou heteroarilo do grupo ar.110¾.1, heteroariloKi , arilansino, ariltia, aril, aralquíIqkí, aralqu.iltio substituído referido é substituída com um grupo seleccionado de entre halogénio, alquila inferior, hidroxi, a 1 c o •αχ inferior. amino .-,2c. .-.7c moí 1 ο ρ K e R sao alqu ilo inferior; R*c .lo, ca.rboK.ilo, ciano ou sulfa-sao iguais ou diferentes e são hidrogénio ou é hidrogénio, alquilo inferior, fenilal-quilo inferior, aminoet.ilfeniloalquilo inferior, hidroKifeniI~ alquilo inferior, hidroKialquilo inferior, acilaminoalquilo inferior, aminoalqu.ilo inferior, dimetilaminoalquilo inferior, guanidinoalquilo inferior, imidazolilalquilo inferior, indolil- a 1 g ui.lo infer i d r, ou a1q ui1(j inferi cr) ti oalquilo in fer ior 5 R ‘ r5c são iquai s ou d i f e r entes 0 S-ãí ;0 hid rogénio, alqui lo infe OU 7C, i ~ 4c: ou R Kr _ e R'~'~ em conjunto fc irmaoi um grupo repre sentado nc 1 .c cr l·· -τ’. C* r*U> vi'. 9 ϋ , l} V T q » , D ou t. , em que; é X2cr9c 4r-

em que Sc Rc H e R' independenteÉRsnts um

independentemente um do outro slo 0, B ou CH do outro aso alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, cxcloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono, hidronialquilo inferior, ou. )i_cArc, em que n é Θ, 1, 2 ou 3 s Ar*" é f eni lo, furilo, tienilo ou piridila nlo-substituído ou substituído, em que os grupos fenilo, furilo. tienilo ou piridila substituídos referidos estio substituídos com pelo menos um grupo que é seleccionado independentemente de CC a C4 alquilo, alcoxi inferior, alquiltio inferior, halogénio, CF-, e

Rr* Qr hidroxi, du R e R' é uma ligação simples meti1eno substifcuída c no, ou W é uma ponte 3 átomos de carbono, C C em conjunto formam uma ponte W , em que ti ou uma ponte de meti leno ou uma ponte de quando pela menos um de X*C e X^5" é metile™ alquileno ou alquileno substituído com 2 ou tendo as pontes meti leno substituído ou ponte alquileno substituído um ou dois substituint.es selecciona-dos de entre grupos alquilo inferior, arilo e arilalquilo infe rior, e ρ'~ é €‘, 1 ou 2; na condição de pelo r*· d C* R’“'" ser Z'“, na condição de se R "" for Σ e p" X''~í” serem ambos Xlc e K^C forem

obrigatoriamente metileno, e ambos metileno então R~~ e R menos um de for & então na condição ?r· terem de

e e de se formar

obriqatoriamente uma ponte alquileno W

X2^90 (CH^qC são tal como atrás foram definidos, pC nbt em que h , é i ou 2 e q é θ, 1 ou 2, na condição de a soma de p e q ser obrigatoriamente 1., 2 ou 3, na condição de se pc for Θ Xc s t 1 " X' serem obrigatoriamente meti leno, s na condição de se X Ví" Cjp· Q,··' X - forem metileno R““ ~ ^ e e Fr ím conjunto formarem uma ponte Wc em que W é tal como atrás foi definido;

em que _8c R n _9r p ‘ 14 9 ic X e »2c X são Usl a 5, i ou 2 c e q é Θ, 1 uu -i— j) na ser 1, 2 ou 3, na condição de se X conjunto formarem uma ponte WC, em atrás foi definido? ç— coiTiO atrás foram definidos, p-condição de a soma de pC e qc e X forem uR_, R e R em que Wí_s em que W1" é tal como

como acras roram aetini-condição de a soma de pc for 0, X*c ser obrigato- em que Wc é tal como atrás foi definido <coin a excepção de que wh pode também ser uma ponte de metileno quando Xic s X^c são o;··;igénio ou enxofre), Xlc e X-£lC são tal dos, pc é Φ, i ou 2, qc é Θ, 1 ou 2, na e qc ser i ou 2, e na condição de se pc rlamente Yc ê

(CH^aP , \ /

(CHjJijC ι r* em que Sw é ox igén io, enxofre ou UH^5 ac é O "2Γ ·£· «* w ou 4 e bC é ·*- ** 3, 4 ou 5 s na cond r· í” içSo de a soma. de a" ε b ser 5, 6- ou 7 ou 8C é CH._l5 ac é €' , i ? 2 ou 3, bu é i5 2 ou 3 na condição de •5 soma ae a e b C 5g r i 5 2 ou. 3 5 π a c on d iç :1a de a , c soma de a £ bC poder ser i, 2 OU 3 apenas se i *”* R for alqu.1 lu X Π ferior subst X tl Ux- do com aralquiliio ou ara.IquiIοxi5

(CH^mC (CHátC

(CHájC CTákC • \ / eni que F" é 0 ou. S, jc é 0s 1 ou 2 e k é 0f I ou 2 s na cond: i. ção de a soma de j'~ e ! k.c ser obr igatoriamen te 15 2 ou. 3, Q r πϊ ser 1, 2 ou 0 e ic ser i , 2 ou 3 5 na condição de a soma. de r* mw e tc ser obr igator lamente 2, 3 ou 45 b.c é (CHáhC (CH2)sc? c (CH2)uC (CHgJvC\ / em cu í·"* ÍD 1 n é 0 ou. S, u~ é Θ, i ou 2 e ν'"" é Θ, 1 ou 2, na condição de a soma de uc e vc ser obrig atoriamente 1 ou 2, i— e h'~ è 1 ou 2 e c , C. CS 1 ou 2, na condição de a soma de hc e s~ ser ohrigatoriamen- te 2 ou 3 0 Pedido ds Patente Europeia ô ©79 522 publicado em 25 de Maio de 1983 revela compostos N-carboximetilíamidina)lisil-prolina dos quais se dic serem agentes inibidores de encima de conversão de angiotensina e que têm a fórmula onde

Ad (I)d aa)d 9a / \ rm_ çh. m_ CH_ co_ N-m COORd COORd p2d p^3d

R1d— ÇH- NH- CH- C0- N COORd CHR14d

I COORd em quei R θ R4" são independentemente hidrogénio? alquilo i n f e ri o r ? a ra 1 q u. i 1 o ? ou a r i 1 o? i lá R ê hidrogénio? C._,^ alquilo e alquenilo de cadeia A JL Âu ar 1 a. 1 quilo infsrior? heteroara1qu i1o infer ior? linear ou ramificada? 0.τ-0σ cicloalquilo e alquilo bencofundido? alquilo inferior substituído em que os substituintes são halogénio, hidraxi, alcoxi inferior, a r i 1 ο κ i, am i η omon o- ou d i - a 1 q u i 1 < inferi o r lamino, acilamino, a ri. lamina, guanidina, mercapto, alquil<inferior)tio, ari1 tio, carboKi, carbOKamido ou alcoxiíinferiorIcarbonilo? arila? arilo substituído em que os su.bstituíntes são alquilo inferior, alcoxi inferior ou halogánia? aralquenilo inferior;

heteroaraIqusni1o inferior? araiquilo substituído, aralquenilo inferior substituído, heteroaralquilo inferior substituído, ou heteroaralquenilo inferior substituído em que os substituintes arilo- e heteroarilo são halogénio, di-halogénia, alquila inferior, hidraxi, i alcoxi inferior, amino, aminoalquilo inferior, acilamino, mono— ou dialquil(inferiorlamino, carboxilo, haloalquilo inferior, nitro, ciano, ou sulfonamido, e em que a porção alquilo inferior de aralquilo inferior pode ser substituída com amino, acilamino ou hidroxilo; /\N-ÇHCOOff* X*—Y* \JI-(CH)ndtfOOC p4d

RdOOC

-/γλ R“ ou f^OOC em que;

Xd e ¥d em conjunto são -ΟΗ,-,-ΟΙ-Ο,-.·; -CH(R5d)-S-s -0(0)-0^--= -CR--C(D) -C(0)-S-? -CH_-CH<OR4· ) , 4»í, ,,,r,4d, -L· (0) ~Γ’·5 \ H ) - ;; R4d r\ R5d é nd é Wd è A.-4 ** 4ri airi -0(0)-N< R )-? ou -CK--C(R a)-R ? JL. hidrogénio? alquilo inferior? arilo» arilo substituído? hidrogénio? alquilo inferior? arilo ou arilo substituído 1 a 3? -CH,,? ou -0(0)-? ou está ausente

L p,WU e d cl d « em que mc' é Θ ou 2« desde que rn não seja Φ e , i ffl ' · · r . , ,d , . . , UJ esteja simuícaneasiente ausente? e

hidrogénio; alquilo inferior5 halogénio; ou OR 4 d vH K & ----£ CHL )

d r.d frnj , d ,fri7r,15d -----h----ç L-FL, / -----UR R em que tí d r e s' são indapenderi temente Θ a 3? B está ausente; ...Sd

O- * -S-“ s ou. “NR em que R““ ê hidrogénio; alquilo inferior5 aleanollo? ou aroilo: e Γ,/α ... K *s? NR11díl NRíl 11d

- c— R^ ; -C— NHR 10d ou N—jd || -~\—R12d -C—K* em que

alquilo inferior; aralquilo; arilo; heteroarilo; ou heteroaralquilo inferior e estes grupos substituídos

Ri0d é ,..,'i2d j. K é r-.13d * K =?P15d i K 0 com hidroKÍ? e.lcoxi inferior ou halogénio; carboxilo; carboxamido; n i trameien ilo» hidrogénios alquilo inferior; arilo; ou amidino; hidrogénios ari. lo; aroi -CÍ0)-0Ri3d; alquilo inferior; ciano; amidino; .1 ”T_J Io; a 1 canal Io inferior; -C < 0) -NHR L '~‘a; -NO, 5 -SO,NH,s ou SO^R1-'id; hidrogénio; alquilo inferior; halogénio; sralquilo; amino; ciano; mono- ou di-e.iquil ( inferior 4d 0R+U 5 ) amino; ou. hidrogénio; alquilo inferior; ou arilo; hidrogénio; alquilo inferior; araiquilo; ou arilo;

12d Ν—J*1 II -Ι-" -C—Kd constituem um heterocie ia básica de 5 ou 6 átomos ou seus análogos bensefundidos e contendo faeultativamente 1-3 átomos de N, um oxigénio, um enxofre, um S=0 ou um grupo S0„. facultativamente substituído com grupos lliil amino, alqu.il (inferior )amino, di-alquil (inferior lamino, alcoxi inferior, ou araiquilo5 rj C-. cicloaiquilo e C~. _ cicloaiquilo benzofundido? CT „ cicloaiquilo pernidrobenzofundido? arilo? arilo substituído? heteroarilo? haterosrilo substituído? r, 14 d , hidrogénio ou alquilo inferior farmaceuticamente aceitável; e um seu A Patentes Europeia MS 79Θ822 publicada em 18 Maio de 1983 revela derivados de N-amino acil-azabiciclooctano de ácido carboKílico de fórmula --.................-

γβ I

X®— C— CH2- CH- NH— CH- C0~ N | I i I z® HOOC -μ—1 un iNri— ou— n-1-1 COOR2e R.e llj wnnr. 5 os átomos de hidrogénio nas posições 1 e 5 do anel estio na posição cis relativaments um ao outro e o grupo 3—cãrboKÍ tem a orientação endop R^e é H, alilo, vinilo ou a cadeia lateral de um «-aminoácido que ocorre na natureza facultativamente protegido? R.-j é H, 1-68 alquilo, 2-6C alquenilo ou arilíl-C alquilo)p

,e

,,ε A è-i é H ou OH e Z*" é H é 1-6C alquilo, 2-2C arilo (facultat 5 ou Y~ e Zu em conjunto oxigénio; éC alquenilo, 5~9C cic lesai quilo, ivamente substituído com um a três Í-4C alquilo ou alcoKi, OH, halogénio, nitro, amino <facultativamente substituído com um ou dois 1-4C alquilo) ? ou meti lenodios-íi) ou i n d o 1 - 3 - i 1 d ) y A Patente 19S2 revela ácidos na carboxílicos que fcuropeia Νΰ 46953 publicada em 16 de Março de M—amino acil-indolina e tetrahidro isoquinoli— são agentes inibidores de enzima de conversão de angiotensina e fim a fórmula n é & ou

é um anel de benzeno ou ciclohexano; Ί" ‘M .£

Rj' e R~ são daca qual 1~6C alquilo, 2-6C aiquenilo, 5-7C cícloa 1 quilo,, 5--7C cicloalquenilo, 7-12C cicloalquilalquilo, 6-i€C arilo facultativamente parcialmente hidrogenado, heterociclilo monocíclico de 5-7 membros ou biciclico de 8—1© membros contendo 1 ou 2 S ou. u e/ou 1-4 N átomos; todos os grupos e estão facul tativamen te substituídos, R__r'f é H» 1-èC alquilo, 2-òC alquenilo ou /-140 araIquilo.

0 Quadro II inibidores de EGA que nação desta invento» a seguir apresenta uma listagem dos agentes sSo preferidos- para serem usados na combi-

Ò QUADRO Π

ABEMTEB INIBIBORES DE EGA PREFERIDOS quinapr.il C6H5CH2CH2- Et CH3

-N

1COOH pentopril < NH-CHo) CH3

Et CH3

COOR i R2 O R—CH—NH-CH-C*R3

J R Rl R2 Ra_ 1—1 espirapril C6H5CH2CH2- Et ch3 X — N—L COOH ) , ., enaiapril C6H5CH2CH2- Et ch3 Propil f—I ramipril c6h5ch2ch2- Et ch3 -N—LCOOH Y\ · perindopril CH3CH2CH2- Et ch3 XI -N—Lqooh ✓s indolapril C6H5CH2CH2- Et ch3 XI — N—LCOOH lisino-D-ri 1 c6h5ch2ch2- H NH2(CH2)4- propll

ç -N COOH

COOH cilazapril

R2 O l 11 C6H5CH2CH2- H ch_c’r3 « ÇHs 9 RS-CHg-CH—C-R2

H captopril

Bz.

Propil SCeHs sofenopril C6H5CO-

COOH pivaiopri1

(CH3)3C

? - N- CH2· COOH R2 — í? 9 <*) R-^— CHg-C— N-^-COOH OR1

R

RI R2 fosinopril (C^)2 CH ρ C6H5-(CH2)4- ~^H“ “CH2CH3 C6H5-

Os compostos do por métodos bem conhecidc exemplo, um mercaptano de presente invento podem ser preparados s dos especialistas da técnica» Por fórmula III pode ser oxidado para dar fórmula IV, ida de asTáno τ« origem ao dissulfureto e convertido num ácido de depois amidado com um aminoácido, éster amino ou am de fórmula V de modo a obter uns composto de fórmula )

1 2 ';r. 4 em qu.e n,, p, t, R , R s R~ , R definidos- e R*é OH ou um grupo ou benziloxi„ Um procedimento fórmula. VI e uma amina de fórmul rar compostos de fórmula IIs Ύ e R são tal como foram atrás convertível em OH., por εκ, etoKi análogo utilizando um ácido de . VII pode ser usado para. prepa- em qut; ί j R72[-<X^oh O- .y1 , R^„ R"‘ e R* são tal

0¥γλ R2VII R3

II como foram atrás· definidos.

Um segundo método de preparação de compostos do presente invento atrás referido inclui a oxidação de um mercapto-acil-amino ácido de fórmula Ia ou Ha para obter o dissulfuretos i (CH>)„ R9 o R2 R4 Ia H Sx/Sr ΝΗ-ΐΓΐ7 (CH2)t-(cH)p-c-r3 R7

I

A reacçao pode ser realizada num solvente orgânico tal como etanol usando um agente de oxidação tal como iodo» preparados técnica, d e ΐ ó r sit u 1 a

Os compostos de partida de fórmulas Ia e Il-a podem ser por métodos bem conhecidos dos especialistas da Um procedimento geral típico de preparação de compostos Ia consiste em combinar um ácido propiónico, IIIa < i. s.. ? um composto de fórmula III amlnoécido, éster amino ou amida em que R ' é OH >, com um de amino., Vsob condições típicas para acoplamento de péptidas, usando, por exemplo, um agente de acoplamento tal comohidrocloreto de Í-<3-dimetilamino-propi1)-3“©tiIcarbodiimida íEDO)s ? R9 0 QS^?V0H + H^(au-(ÒHVC-B^ -o

Illa - v sffí que Q é u.m grupo protector de enxofre tal como acetilo ou hsnsoilo e R'~' é tal como foi atrás definido. Para obter compostos de fórmula Ia;i α grupo protector de enxofre pode ser removido por meios convencionais, por ex„ a remoção de um grupo acetilo ou

benzo!lo pode ser levada a cabo por tratamento com hidrónido de sódio, e depois acidificaçSo com HC1. AIfcarnativamenta, o ácido propiónico (IIIa) pode ser convertido por métodos conhecidos- (por bk, tratamento com cloreto de tienilo) no cloreto de ácido correspondente í I X I b), e o cloreto de ácido pode ser feito reagir com o aminoácido, éster de amino ou amida de amino na presença da uma base tal como trietil-amina a fim de se obter» após desprotecçSo, um compostos de fõrmuia Ias

Q R1 Cl +0

Ia

Illb pode ssí* 0Kn COfll

Na casa de compostos de fórmula V em que R á hidra;·;i,, desejável proteger um tal grupo durante a reacçMo, por um grupo t-butosicarfaonilo ou. hen;-:i 1 ο;·;icarboni 1 o„

Podem ser usadas reacçSes semelhantes para preparar propiónico de fórmula em que β é tal como de amino cu amida de compostos de fórmula lia, usando um ácido Via (ou o cloreto de ácido correspondente) foi atrás definido, e um aminoácido, éster fórmula VII;

Q R7 i (CH2)„ ,0H +

O

Via

VII 31 31

é evidente que usando métodos bem conhecidos dos especialistas da técnica, os compostos de fórmula Ia e lia podem ser convertidos em diferentes compostos de fórmula Ia e lia, respectivamente, por reacção apropriada da variável h’“‘, por εκ. um ácido pode ser convertido numa amida ou um éster numa amida.

Os compostos de fórmula III? IIIas e V a VII são conhecidos na técnica, ou podem ser preparadas par métodos bem conhecidos na técnica»

Descobrimos que os novos compostos da presente inventa são eficazes no tratamento de doenças cardiovasculares tais como deficiência cardíaca congestiva, edema, insuficiência renal e vários tipos de hipertensão, em particular hipertensão de volume expandido» Estes novos compostos intensificam tanto a magnitude como a duração dos efeitos anti-hipertensivos e natriuréticos de FWfts endógenos» A administração de uma combinação de um derivado dissulfureto de um mercaptoacilamino-ácido e de um agente inibi-dor de ECA proporciona um efeito anti-hipertensivo e anti-dafi-ciência cardíaca, congestiva maior do qu.e o derivado dissulfureto de mercaptoacilamino-ácida ou o agente inibidore de ECA- por si só» A administração de uma combinação de um derivado tiissulfure-to de mercaptoacilamina-ácido de fórmula Σ ου. II e de um FM A SKÓgeno ou agente inibidor de ECA ê por conseguinte particular-mente útil nr.) tratamento da hipertensão ou deficiência cardíaca congestiva.

Para além do aspecto composto, o presente invento diz portanto também respeito ao tratamento de doenças cardiovasculares com um derivado dissulfureto de mercaptoacilamino-ácido de fórmula I ou II ou. com um derivado dissulfureto de mercaptoacil-amino-àcido de fórmula I ou II em combinação com um FNA ou agente inibidor de ECA, método esse que inclui a administração a uni mamífero necessitando de tal tratamento de uma quantidade do derivado dissulfureto de mercaptoacilamino-ácido eficaz para tratar a hipertensão ou deficiência cardíaca congestiva ou Uma quantidade de uma combinação de um derivada dissulfureto de mercaptoacilamino-ácido e FNA ou agente inibidor de ECfi eficaz para tratar a hipertensão ou deficiência cardíaca congestiva. o medicamento ou combinação de medicamentos é de preferência administrado num suporte farmaceuticamente aceitável, por ex. para administração oral ou parentérica. As combinações de medicamentos podem ser co—adsiinistradas numa única composição, ou os compoenntes da terapia de combinação podem ser administrados; separadamente. Mos casos em que os componentes são administrados separadamente, pode ser usada qualquer combinação de fornias de dosagem conveniente, por ex. derivado dissulfureto de mercapto— acilamino-ácido oral/FNA oral, derivado dissulfureto de mercapto-acilamino-ácido oral/agente inibidor de EGA parentérico, derivado dissulfureto de mercaptoacilamino-ácido parentérico/FNA oral, derivado dissulfureto de mercaptoacilamino parentérico/ agente inibidor de EGA parentérica.

Quando os componentes de uma combinação de um derivado dissulfureto de um mercaptoacilamino-ácido e um FNA são administrados separadamente, é preferível a administração em primeiro luqar do derivado dissulfureto de mercaptoacilamino-ácido. 0 presente invento diz também respeito a uma composição farmacêutica que inclui um derivado dissulfureto de marcaptoacil-amino-ácido para utilização no tratamento de hipertensão ou deficiência cardíaca congestiva, a uma composição farmacêutica que inclui um derivado dissulfureto de um mercaptoacilamino-ácido e um FNA e a uma composição farmacêutica que inclui um derivada dissulfureto ds mercaptoacilamino-ácido e um agente inibidor de EGA. .... , · , , . . . Hi*sulfureto de 0 efeito artu-hipertensivo de derivados °x , , , _ rn<n □ procedi— mercaptoaeilamino-ácidos toi determinado de acordo *- ffiento seguinte;

Ratos Sprague Dawley machos pesando i1-5® 9 for^m

anestesiados com éter s os seus rins direitos farsm emov ido_.. Três grânulos contendo acetato de DQC (acetato de '-Lí-U esterona, ADOC, 25 mg/grãnulo) foram implantados subcutaneameri te» Tendo recuperado da cirurgia, os animais foram mantidos com uma alimentação normal para ratos, sendo-lhes permitido o acesso a um fluido com 1% de NaCl e O,2% de KC1 sm vez de água da torneira durante um período de 17-30 dias» Deste procedimento resulta uma elevação constante da pressão sanguínea, e ele é uma versão ligeiramente modificada de procedimentos publicados Ipor ex» Brock et al„, 1982) que têm sido usados para produzir em ratos hipertensão devida a sal ADOC.

Mo dia da análise, os animais foram de novo anestesiados com éter, sendo introduzida uma cânula na artéria caudal a fim de se medir a pressão sanguínea» A obstrução da cânula introduzida na artéria caudal foi mantida com uma infusão continua de de;;trose em água a tuna taxa de 0,2 ml/hora» Os animais foram colocados em gaiolas andes os seus movimentas eram limitados e aí recuperaram a consciência» A pressão sanguínea foi medida a partir de um catêter na artéria caudal usando um transdutor ds pressão Statham ligado a um aparelho de registo oscilo-gráfico Beckman. Além disso, foram usados um monitor cardiovascular CBuxco Electronics, Inc»> e um computador digital para calcular pressões sanguíneas médias. no que se

Após um período de pelo menos 1,b horas para ser atingido um equilíbrio, foram administrados aos animais subcuta-neamente (doseamentos i ml/kq) veículo (meΐiicelulose- segue referida coma MC) ou derivada dissulfureto de mercaptoacil-amino-écido, sendo a pressão sanguínea observada durante as 4 horas seguintes»

Um procedimento análogo pode ser usado para determinar o efeito de derivados dissulfureto de mercaptoacilamino-âcidos em combinação com agentes inibidores de EDA. 0 efeito anti-hipertensivo dos derivados dissulfureto de mercaptoacilamino-ácidos em combinação com FMAs pode ser determinado de corda com os procedimentos seguintess

Ratos machos espontaneamente hipertensivos (REH) com 16-18 semanas, 270-350 g, slo anestesiados com éter ε έ introduzida uma cânula na aorta abdominal através da artéria da cauda. Os animais são seguidamente colocados em gaiolas que restrigem os seus movimentos para recuperar da anestesia <em menos de 10 minutos), permanecendo no seu interior durante as experiências. Através de uni transdutor de pressão (série Bould P23) os sinais analógicos da pressão sanguínea são registadas num aparelho de registo Beckman 612. Utiliza-se um computador digital Buxco para obter pressões sanguíneas médias. tPatency da cânula arterial é mantida com uma infusão contínua de 5% de dextrose a '0,2 ml/hora. é dado aos animais um período de 9Θ minutas para atingirem um equilíbrio. Os animais são primeiro submetidos à acção de um FNA tal como atriopeptina II ÍAP II) ou AP28 30 μα/kg iv e ao fim de 60 minutos são tratados subcutaneamente com veículo do medicamento ou um mercaptoacilamino-ácido. Um segunda desafio por FNA é administrado 15 minutos mais tarde e a pressão sanguínea é seguida durante os 9® minutos seguintes. 0 efeito anti-hipertensivo em REH de derivados dissulfureto de mercaptoacilamino-ácido e agentes inibidores de EGA, isoladamente ou oro combinação. pode ser determinado coroo se μΓ SbE-áu

Os animais são preparados par,a medições sanguínea tal coroo atrás se descreveu. Após estabilização, são administradas aos animais por via subcutânea ou oral doses de medicamentos do teste ou ds placebos e a pressão sanguínea é analisada durante as 4 horas seguintes.

Descobriu-se que os compostos de fórmulas estruturais I e II inibem também a aetividade das enzimas designadas enkefali-nases. Os compostos são particularroente úteis- na inibição da enksíalinase A,, que ê obtida a partir de striata tanto de ratos coroo de seres humanos. Em testes in vitro? usando procedimentos experimentais para a inibição da enkefalinase ft bem conhecidos dos especialistas na técnica, compostos seleccionados possuindo a fórmula estrutural I e II revelaram inibir a aetividade da enzima referida. Por conseguinte? o presente invento diz também respeito a um método para inibir a acçlo de enkefalinases num mamífero,, obtendo assim um efeito analgésico? com um composto ds fórmula I ou. II? e a composições farmacêuticas analgésicas incluindo compostos de fórmula I ou II. A utilização de péptidos natriuréticos atriais no tratamento da nefrotoxicidade associada com a cicloesporina imunodepressxva foi referida por Capasse st al em American Journal of Hypertension. 5. 3 i1??®)„ págs. 204-21«, Uma vez que os compostso deste invento estimulam FIMAs endógenos? podem ser usados por si só no tratamento da nefroto;icidade? ou podem ser administrados em combinação com FMAs exógenos.

As composições deste invento incluem um derivado dissulfureto de mercaptoacilamino-ácido ou um derivado

um FM A ou um dissulfureto de ácido mercaptoacilamino-ácido e derivado dissulfureto de mercaptoaci 1 amino-ácido e um aqente inibidor de EGA em combinação com um suporte farmaceuticamente aceitável para a sua administração a mamíferos,, é adequada uma variedade de formas farmacêuticas, de preferencia para administração oral ou parentérica, embora sejam também contemplados sistemas de fornecimento mecânico tais como formas de dosagem transdérmica, A dose diária do compostos ou combinações deste inventa para α tratamento da hipertensão ou deficiência cardíaca congestiva é como se segues para as derivadas dissulfureto de mer-captoacilaraino-ácidos a dose típica situa-se entre 0,1 © 1® mg/kg de peso do mamífero por dia, administrados numa única dose ou em doses divididas5 para a combinação de derivada dissulfureto de mercaptoacilamino-ácido e de um FNft, a dose típica situa-se entre 0,1 g 10 ínq de derivado dissulfureto de mercap toac i 1 a/n ino—àci Ροζ kq de peso do mamífero numa única dose ou em doses divididas mais 0,001 a 0,1 mg de FNA//kg de peso do mamífero por dia, numa dose única ou em dosas divididas, e para a combinação de derivado dissulfureto de mercaptoacilamino-ácido e de um agente inibidor de EGA, a dose típica situa-se entre 0,1 e 1© mg de derivado dissulfureto de mercaptoacilamino-ácido /kg de pese? do mamífero por dia numa dose única ou em doses divididas, ma is 1 =* -Λ* m9 de agente inibidor de ECA/kg de peso do mamífero por dia numa dose única ou em doses divididas» A dose exacta de qualquer componente ou combinação a ser administrada è determinada pelo médico responsável, dependendo da potência do composto «administrado, da idade, do peso, condição e re-aeção do paciente»

De um modo geral, no tratamento de seres humanos :om hipertensão ou deficiência cardíaca congestiva, os compostos ou. combinações deste invento podem ser administrados sos p<=sci=rntes

numa gama de doses como a seguir se indicas para o tratamento apenas com derivados dissulfureto de mercap toaci Iamino-ác idos, entre cerca de 5 e cerca de 5ΘΘ mg por dose fornecida i a 4 vezes ao dia, dando uma dose diária total de cerca de 5 a cerca de 2&Θ& mg par dia; para a combinação de derivado dissulfureto de mercaptoaci1amino-ácido e FNA, entre cerca de 5 e cerca de 5&Φ mg de derivada dissulfureto de mercaptoacilamina—écida por duse fornecida 1 a 4 vezes ao dia e cerca de Θ„@&1 a cerca de 1 mg de FNA fornecido í a 6 vezes ao dia (dose diária total entre 5 e 20ΘΘ mg/dia e entre Φ,βΦί e 6 mg/dia, respectivamente).? e para a combinação de um derivado dissulfureto de mercaptoacilamino-ácida e de um agente inibidor de ECA, entre cerca de 5 e cerca de 5Θ© mg de derivado dissulfureto de mercaptoacilamino-àcido por dose fornecida 1 a 4 vezes ao dia e entre cerca de 5 e cerca de 5® mg de agente inibidor de EGA fornecidos 1 a 3 vezes por dia (dose diária total entre 5 e 2000 mg/dia e entre b e 1b® mg/dxa, respectivamente)> Mos casas em que os componentes de uma combinação são administrados separadamente, o número de doses de cada componente fornecido por dia pode não ser necessariamente o mesmo, por εκ» um componente pode ter uma maior duração da actividade, não sendo por isso necessário administrá-lo com a mesma f requência„

Para produzirem um efeito analgésico* os compostos deste invento serão administrados numa gama de dosagens entre cerca de 1 e cerca de 1©® mg/kg» Estas doses serão administradas a intervalos de 3 a S horas. Todavia, a quantidade e frequência da dose dependerá de fsetores tais como a gravidade da dor, a condição física geral do paciente, a idade ε o peso do paciente, e de outros factores reconhecidos por um médico habituado a lidar com este tipo de situações,

Para o tratamento de edema? insuficiência renal ou nefrotoxicidade associadas a terapia imunosupressiva, as gamas de dosagem dos compostos deste invento s-So iqu.ais è.s usadas para α tratamento da hipertensão com derivados dissulfureto de mercapto-acilamino-ácxdos deste invento? isoladamente ou em combinação com FNA. cápsulas?

As í o r mu 1 sv. Ses orais típica xaropes? elixires e suspensões incluem comprimidos? As formulações injac táveis típicas incluem soluções e suspensões.

Os suportes farmacêuticos aceitáveis típicos para utilização nas formulações atrás descritas são exemplificados pars açúcares tais como lactose? sucrose, manitol e sorfaltai? amidos tais como amido de milho? amido de tapioca e amido de batata? celulose e derivados tais como carfaoximetilcelulose de sódio? etilcelulose e metilcelulose? fosfatos de cálcio tais como fosfato dicàlcico e fosfato tricáicico? sulfata de sódio? sulfato de cálcio? polivinilpirrolidona, álcool polivinílico? ácido esteárico? estearatos de metais alcalino—terrosos tais como estearato de magnésio e estearato de cálcio? ácido esteárico? óleos vegetais tais como óleo da amendoim? óleo de sementes de algodão? óleo de sésamo? azeite e óleo de milho? agentes surfactant.es nlo-.tónicos? catiónicos e aniónicos? polímeros d® etileno glico? betaciclodextrina? aleoóis gordos e sólidos provenientes de cereais hidrolizados? bem como outros agentes de enchimento? agentes de ligação? agentes de desintegração? soluções tampão, conservantes? agentes anti-oxidantes? lubrificantes, aromatizantes e outros análogos compatíveis não tóxicos? vulgar-mente utilizados em formulações farmacêuticas.

Uma vez que o presente invento diz respeito ao tratamento de hipertensão ou deficiência cardíaca congestiva com uma

combinação de ingredientes activos em que esses ingredientes activos podem ser administrados separadamente, o invento- dis também respeito à combinação de composições farmacêuticas separadas na forma de um equipamento ("kit"). Isto ê, são contemplados dois equipamentos ("kits”), cada qual combinando duas unidades distintas5 Lima composição farmacêutica de derivado dissulfureto de mercaptoacilamino-ácido e uma composição farmacêutica de FNA num equipamento (“kit"), s uma composição farmacêutica de derivada dissulfureto de mercaptoacilamino-ácido e uma composição farmacêutica de um agente inibidor de ECA num segundo equipamento ("kit"), A forma de equipamento (“kit") ê particularmente vantajosa quando os componentes distintos têm de ser administrados em formas ds dosagem diferentes (por ex» oral e parentérica) ou administrados a intervalos de dosagem diferentes.

Seguem-se exemplos de procedimentos para a preparação de compostos das fórmulas 1 e 2, FREFARftcao :t éster metálico de M-C3"mercaoto-2(8>—(S-metilbenzil)qro-pionil3-(S)-metionina ó® (MeOH). A éster etílico de N-E3-acetil tio~2{S)-<£-metilben2i'i )-prapionil3-<S)~metionina íl,0& g> adicionar amónia a 6,8% em etanol absoluto (20 ml) e agitar durante 3 horas» Concentrar a solução resultante e secar o resíduo resultante no vácuo para obter um sólido branco, p.f. 73-7é>°Cs -7, — 40 — PSEPâEâÊSO-J. Éster.....stíjico.......de......... NrE^-jn^ã&to^ .2ill.proB.ipn i 13 -1S)-isDse.ri.na.

Sob tuna atmosfera de azoto adicionar Nru a 7,8% p/p em •1*

EtOH a éster etílico de N-C2(8)-acetiltiometil-3-(2-metilfenil)-propioni13-(S>-isossrina (2,62 g> e agitar durante 15 horas. Concentrar a mistura de reacçSo no vácuo para obter um óleo incolor. Tratar o óleo com água desgaseifiçada e concentrar no vácuo para obter o composto em epígrafe sob a forma de um óleo incolor, Ca3D^6= +6β?7*ϋ (HsOH)„ exemplojl ÉJLfctí^.diet4IÍ^ÇL^.JjAlzlíÍiM2^ o~3., l^prpjganMi 11.13.M.5--C 8) -metion ina 3

Ao produto da Preparação 1 (¢3,89 g) e.m EtOH absoluto ί.3Θ ml) adicionar solução de iodo a 1% em EtOH absoluto íaprox» 32 ml) gota a gota (até se obter uma solução castanha). Evaporar o etanol e fraccionar o resíduo entre éter dietílico/solução de tiossulfato de sódio a. 1%. Fraccionar a solução orgânica com salmoura» Secar CSigSO^) e concentrar para obter um sólido branco, p.f. 74-79*C, Εβαβ26= -176,4° iMeOH).

Ea£!íPL0_.2 l^llriMMPMszJ£i§lr.i2rinsti 1 faen z i 1) -1 -οκο-5,1 -propano-diijJ_lbis-(S)-metianina

Adicionar WaOH 1W <1,3 ml) ao produto do Exemplo 1 <0,46 g) e agitar a mistura resultante durante 3 horas.

Adicionar HC1 ©,1N e extrair com EtOAc. Concentrar o EtOAc seco (MgSu„) e cromatograf · resíduo sobra placas de camada fina μ> usando CH.-/C1^ iNH^DH slieOH /Θ:' preparativas <4 κ iΘΘΘ sluente para obter um sólido amarele? claro, p.f “177,8*» (MeOH). como JL&

D És ter dietí1ico í -propanod i i 1 3.1 ta EXEMPLO 3 * de 1,1."-Cditiobis"C2 iXS“ <S) “isoserxna (S) •meti 1 benzi! >--· "OXQ- Dissolver o produto da P rep srs ção 2 (1,72 g) numa. solução de iodo a 1% em EtOH (7® ml) & agitar a mistura de reacção à temperatur -a ambiente duran te 10 horas. Concentrar a rnistu H ? no vácuo e adicionar EtOAc <8®© ml}„ Fraccionara solução de EtOAc com solução de bicarbonato de sódio a 5%·., solução de tiossulfato de sódio a i% e depois salmoura,, Concentrar a solução de EtOAc seca (MgSQ^) no vácuo para dar origem a um sólido branco. Colocar o sólido branco numa coluna de gel de sílica “flash" <2©© ml) e sluir com EtOAcshexano 1 r, 1 (2©©© ml), 3:2 (2ΘΦ0 ml), 3;1 (2000 ml), EtOAc <1000 ml) e EtOAc:MeOH 4:í (200Θ ml) para dar origem a um sólido branco. Colocar este sólido branco numa coluna de gel de sílica "flash” í120 q) e eluir com CH_Ci s MeOH 99sl (200® ml), 49:1 (20®© ml) e 19:1 (2©©© -lÈ. ml) para obter o composto em epígrafe sob a forma de um sólido branco, p.f. 137-B°C, Es3 (MeOH) 26„ , ,

D \

EXEMFLP 4 i , 1" "LDitisbls-Í!2 (S>-(Ξ-matilbenzi 1 )-I-qxd--3.í i-propana d i i 1 3 3 bis-" í S) -isoserina

Adicionar NaOH iM ('1,i ml) ao produto do Exemplo (0,324 g) em MeOH Í15 ml) e mistura de reacção sob uma C2 ml) para dar origem a um agitar durante 2 horas. Concentrar a corrente de azoto e adicionar HC1 iM precipitado branco. Filtrar e lavar no vácuo para obter o composto em élido branco, p„f, ik.'i--3°C, Εα3η“'“= o sólido com água e secar epigrafe sob a forma de um —30,3° (MeOH).

Usando os procedimentos experimentais atr verificou~se que os compostos dos exempios í produziam u.ma i' eduoáo da pressão ssnqunnes (é'PS) η o mod elo do · sal ADOC e no procedimento de potenciação de FMA s

Potenciação de FNh r w. 1 í-iDuC Composto 4PS (fflíuHçj) mg/kg via SPS {mm Hg) mg /kg v i d Exemplo 1 0 SC 15 «jr •c? po Exemplo 2 27 30 SC 57 10 po 41 1 po Exemplo 3 29 30 S-C 44 10 po 30 1 po 31 0,1 po Exemplo 4 3© SC ~ΐ1 10 po 21 1 po 0 0,1 po

Csc = subcutânea| po := oral)

As formulações formas de dosagem das composições deste invento. Em cada uma, α termo "ingrediente activo" designa um composto de fórmula I ou II, de prefer'ê‘nc ia 1,1' ~C di tiobis—l 2 < S > ~ < 2—meti i ben zi 1 > -1 -oxo-3,1 — -propanodiil33his-íSJ-metionina» Todavia, este composto pode ser substituído por quantidades igualmente eficazes de outros compostos de fórmula I ou II» í 4

Como ritni do mg / c a m ρ r i m i d o IΠ Lj ΓΟΟ x sn te Composto activo 10® Lactose USP 122 Amido de milho, qualidade alimentar, sob a forma de uma pasta a10% em água purificada 3'® Amido de miiho, qualidade a 1 inien tar Estea.ra.to de magnésio mg / c QíTí p r i m i d o 30Θ 113 .$.0 •40 / 00 700 Método de PreaaracMa durant

Misturar os Itens NS 1 e 10-15 minutos. Granular a 2 num misturador adequado mistura com o Item NS 3,. ssar os grânulos húmidos através de uma peneira grosseira (por

Secar os grânulos peneira, caso seja εκ.» 1/4% Θ563 cm) caso seja necessário» húmidos» Passar os grânulos secos por uma necessário, e misturar com o Item MS 4 e misturar durante 163-15 minutos» Adicionar o Item NS 5 e misturar durante 1-2 minutos.

Comprimir a mistura para as dimensões e peso apropriados numa máquina de comprimidas adequada.

Exemplo B Cápsulas

Inqrediente mg/cápsula mq / cápsu.1 a 500

Composto ftctivo

Lactose LltíP Í06 1Ξ3

Amido de milho, qualidade alimentar 4© 7©

Estearato de Magnésio NF 4 700

Total Método de Preparação

MQ 1? 2 e 3 num misturador adequado durante 10-15 minutas. Adicionar o Item NS 4 e misturar durante 1-3 minutos. Encher com a mistura cápsulas de gelatina dura de tíuas peças adequadas numa máquina de cápsulas apropriada. 46

Exempla C

Preparação Par entérica

XlXS.CSiiiisD 'tç. mg/τ rasct mq/frasco P6 Esterilizado de Composto Activo :U3ô

Para reconstituição adicionar água esterilizada para injscçSo ou água bacterioestática para injecção.

Claims (1)

1. REI VI ND I CACEIES iã. — Processo para a preparação de um composto de fórmula estrutural : R1

   (CHsín

   NH- R2 R' R9 O(CHaX-ÍCH^-C-R3

   em que é alquilo inferior, cicloalquilo inferior, arilo ou heteroarilo; ·-> R"1, è hidrogénio? aiqu.ilo inferior? cicloalquilo inferior? alquilo inferior substituído com hidroxi, alcoxi inferior, mercapto, alquíltio inferior, arilo, hetero-arilo, aralquiloxi ou aralquiltio; arilo? ou hetero-arilo? R‘-! é -QR5 ou -NRbRé! 4 9 R R e R são, independentemente um do outro, -(CH._,} R : 4ο R’~ e R são, independentemente um do outro, seleccionados do grupo constituído por hidrogénio, alquilo inferior, hitíroxialquilo inferior, alcoxi inferior alquilo inferior e arilalquiio inferior, ou R" e Rw, em conjunto com o átomo de a.cot.o a que estão ligados, formam um anel com 5-7 membross Fr é fenilo substituído com 1-3 substituintes seleccionados do grupo constituído por alquilo inferior, -alcoxi inferior, cicloalquilo, haiogénio, ciano e aminometilo? ,...0 é hidrogénio, hidroxi, alcoxi inferior, mercapto, alquiltio inferior, arilo ou heteroarilo; n ê í ou 2s; p é Θ ou. í.; q é θ, 1 ou 2; e ) ou de um seu sal farmaceuticamen compreender: itável í- ado por ft) para a preparação de compostos de fórmula I, amidação de um -ácido de fórmula IV com uma amina de fórmula V: 49

   r9 o (C^-lCHV-C-R3 R1 C <Φ" nu r* r" + H2N-i O IV B} para a preparação de compostos de fórmula II, a amidacSo de um ácido da fórmula com uma amina da fórmula VIIs o >

   C) para a o de um msrcap preparação de compostos de fórmula coacxAamino ecxdo de fórmula Ias a

   O IIC-R3

   I Ia & 3. Ο D) idação d©

   para a preparação de compostos de um mercaptoacilamino-ácido de fórmula fórmula I Ias 11 R7 II (CHaln § HsC^VNH>AR3 O R2 lia sendo qualquer um dos processos seguido pelo isolamento do isómero preferido, se tal for desejado, e pela. remoção dos grupos de protecção, caso seja necessário, de modo a proporcionar o produto desejado, e, se tal for desejado, pela. preparação de um seu sal, 2â, - Processo de acordo com a Reivindicação caracterizado por se preparar um composto de fórmula I, em que ê fenilo ou feníio substituído com alquilo inferior e n è í „ 1, 1, R3 3ã. -· Processo de acordo com a Reivindicação caracter.içado por se preparar um composto de fórmula I, em que é hidroxi ou alcoKi inferior. 4â. - caracteriçado por é zero, Processo de acordo com se preparar um composto de a Reivindicação fórmula I, em que 1, P 5â , - Processo de acordo com a Reivindicação 1, carac teri zado por ss preparar i um composta de fórmula I, em que é hidrogénio. h i d r οκ i, me to κi, fenilo ou hen ilo» - 51

   6ã» — Processo de acordo com a Reivindicação i, caracterizado por se preparar um composto de fórmula Σ, em que R*' ê hidroqéniD ou tienilo» 7i„ Processo scoroo com Re i vi ndi c aç ao caracterizado por se preparar um composto de fórmula Ϊ, em que p 7‘ 4 e t são cada qual zero, R~ é hidrogénio a R é hidroxi ou metoxi„ Bi, P roces* de acordo com a Reivindicação caracterizado por se preparar um composto de fórmula II, em 1, que ê fenilo substituído com alquilo inferior e n é 1 „ 9i„ - Processo de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula II, em que R'’~ é alquiltio inferior alquilo inferior·» 10â„ - Processo de acordo com a Reivindicação i5 caracterizado por se preparar qualquer um dos seguintes compostos s éster dietílico de 1,1'-[ditiobi5-E2íS)-í2-metilbenzil)-l-oxo--~3Sl-propanodi-il3 3-bis-CS>-israserina; 1,1' “Cdi tiobis-í2 (s) - (2-me t :L 1 ben z x 1) -1 -οκo-3«1 -propanodi-i 1 3 3--bi-s-í S >-isoserina; 2--meti 1 benzi 1} -1-okq- ,1-propanodi-il33-bi- éster dietílico de 1,1'-Cditiobis-C2íS>---3,1 -propanod i-i 133 -bis- (S > -met ionina i 1,1'-Editiobis~C2(S>”(2~metilbenzil)-1-οκα· s-ÍS)—metionina» *

   ira car ou llã„ - Processa para a preparação de uma composição macfutica para o tratamento de hipertensão, deficiência díaca congestiva, edema, Insuficitncia renal, nefrotoxicidade dor, caracterizado por se misturar uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a Reivindicação 1, isoladsmente ou em combinação com um factor natriuréticD atrial ou um agente inibi-dor da enzima de conversão de angiotensina, com u.m suporte íarnaceuticamente aceitável„ 12ã. -- Processo de acordo com a Reivindicação 11, caracterizado por se preparar uma composição em que o péptida natr iurético atrial ê escolhido de entre AP 21 humano ct, AP 28 humano a, AP 23 humana a, AP 24 humano a, AP 22 humano a, AP 26 humano a, AP 33 humano a s os péptidos atriais correspjondentes em que a metionina na posição 12 ê substituída por isoleucina. 13i„ - Processo de acordo com a Reivindicação 11, caracterizado por se preparar uma composição em que o agente inibidor da enzima de conversão de angiotensina é seleccionado de entres espirapril, enalapril, ramipril, perindopril, indolapril., lisinopril, quinapr.il, pentopril, cilazapril, captopril, zofeno-pril, pivalopril e fosinopril. 14ã. - Equipansento ("Kit") incluindo em recipientes separados num único invólucro composições farmacêuticas para serem usadas em combinação no tratamento de hipertensão, deficiência cardíaca congestiva ou nefrotoxicidade em mamíferos, caracterizado por incluir num recipiente uma composição farmacêutica compreendendo um derivado dissulfureto de acido mercapto-acilamino de acordo com a Reivindicação í, e num segundo recipiente uma composição farmacêutica compreendendo um factor natriurético atrial, separados 15§.» - Equipamento incluindo em recipientes num único invólucro composiçSes farmacêuticas para serem usadas em combinação no tratamento de hipertensão ou deficiência cardíaca congestiva em mamíferos, caracterizado por incluir num recipiente tuna composição farmacêutica compreendendo um derivado dissulfursto da ácido msrcaptoaeilamino de acordo com a Reivindicação 1, e num segundo recipiente uma composição farmacêutica compreendendo um agente inihidor da enzima de conversão de anqiotsnsina« 16i= - Método pa ciência cardíaca conqestiv o tratamento de hipertensão, defi-edema, insuficiência renal, nefroto- o por se administrar a um mamífero necessitando de um composto de acordo em combinação com um fa inibidor da enzima de con de tal tratamento, uma quantidade eficaz com a Reivindicação 1« isoladamente ou ctor natriurético atrial ou um agente versão de angiotensina, sendo a gama de dosagem do composto lw mg por quilograma tensão, deficiência renal ou nefroto;?ici corporal por dia (no de acordo com a Reivindicação 1, de 0,1 a de peso corporal por dia (no caso da hiper-cardiaca. congestiva, edema, insuficiência dade) ou de í a 1ΘΘ mg por quilograma de peso caso da dor)» Lisboa, 15 de Maio de 199Í

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