JPH05501247A - エンドペプチダーゼのカルボキシアルキルジペプチド阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 エンドペプチダーゼのカルボキシアルキルジペプチド阻害剤北盟Ω貿量 本発明は、心臓血管障害および痛み症状の治療において有用なエンドペプチダー ゼのカルボキシアルキルジペプチド阻害前に関する。

本発明の化合物を用いて治療することができる心臓血管症状としては、高血圧一 つの態様を制御する作用をする薬剤は、もう一つの態様を制御する場合に必ずン ドペブチダーゼとして既知の一群の酵素によって作用され且つそれによって失公 開の欧州特許出願第２７４，２３４号明細書に、特に、式（式中、引用した特許 でのＲ５は、各種のアルキル若しくはアミン誘導体である１９８５年４月２３日 発行の米国特許第４．５．１３，００９号明細書に、特に、式 （式中、Ｒ１は、好ましくは水素またはフェニルであり、Ｒ２は、好ましくは、 水素、アルキル、ベンジルまたはベンジルオキシアルキルである）５を有するα −アミノ酸誘導体が開示されている。化合物は、エンゲファリナーゼ阻害活性お よび血圧降下活性を有するといわれている。

１９８６年９月９日発行の米国特許第４．６１０．８１６号明細書に、特に、式 （式中、Ｒ１およびＲ３は、好ましくはフェニルエチルて′あり、Ｒ４は、好ま しくは、水素、メチルまたはベンジルである）を有する置換ジベグチドエンゲフ ァリナーゼ阻害剤が開示されている。

同様に、１９８８年１２月２２日公開の独国特許出願第３，８１９，５３９号明 細書に、特に、式 （式中、Ｒ１およびＲ８は、好ましくはベンジルであり、Ｒ５は、好ましくは水 素または低級アルキルである） 期ｊ；Ｕに低Ｆ　（ｌ用七ＩＩ−っ）−２血ｊ□ゴー心不全２）治療に）”３シ ）ごイｊ用である１”二と、が分力・っでぃノ′１１．ビー・ニー１：４マン（ トゝ　Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ）ら、「アトリオベブｉン（Ａｆ、ｒ　１ｏｐｅｐｔ 　ｉ　ｎ）：体液、電解質および血圧の恒常性に密接ｋｓ量関係プ、゛−心臓ホ ノ１そン（’Ａ　Ｃａｒｄｉａｃ：　Ｈｏｒ＋ｎｏｎ、ｅ　！ｎｔ、ｉｍａ、ｔ 、ｃｌｙｌｎｖｏｌｖ　Ｃｄ　ｉｎ　Ｆｌｕｉｄ、Ｅｌｅｃｔ、ｒｏｌｙｔｓ　 ａ　旧士丁旧０（１１（１−−Ｐｌ−ｔシＳＳ１．１Ｉ−ｅ１４ＱＩｎＯ５ｔ、 ａ、５ｌＳ）Ｊ、Ｎ、ＥｎＭｌ、Ｊ。

Ｍ旦因ユ、ユＪご１．１３　（１９８６）８２８−８３４頁およびエム・カンチ イン（Ｍ、Ｃａｎｔｉｎ）、；、’内分泌腺どしての心１ｉ（Ｔｈｅ　Ｈｅａｒ ｔ、ａｓａｒｔ　Ｅｎｄｏｃｒｉ、ｎｅ　Ｇｌａｎｄ）」、５ｃｉｅｎｔｉｆｉ ｃΔ」エユ１」」す１．２１互↓（１９８６）７６−８１頁を参照されたい。

多くの種類の高血圧症を治療するのに有効であることカへ知られている薬剤の種 類はＡＣＥ阻害剤であり、その化合物は、アンギオテンシン■がらアンギオテン ・シンＴＩ（＋’生成することによる血管抵抗および体液容積の増加によ−っで 引き起こき）１．る血圧の上↓？、を阻止づ−るのに有用”Ｃ′ある。ＡＣＥＩ ＥＩ！、’害剤の論評と１．て　ｊム・７フイブラ・ｙ）□　（Ｍ、Ｗｙｙｒａ ｔ、ｔ、）およびエイ・バチｘ・ソｈ（Ａ。

Ｐ　ｄ　ｊ　Ｃｈ　ｃｊ　ｉ、）、ｒアンギオテシＳ・ン変換酵素阻害剤の設計 における最近の開発（Ｒｅｃｅｎｔ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ　ｉｎ　ｔｈｅ Ｄｅｓｉｇｎ　ｏｆ　Ａｎ、ｇｉｏｔｃ＋ｘｓｉｎ　ＣｏｎｖｅｒｔｉｎｇＥｎ ｚｙｍｅ　Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）Ｊ　、Ｍｅｄ、Ｒｅｓ、Ｒｅｖ、、５巻。

４号（１９８５）４８３〜５３】頁を参照さ７′Ｌかい。

光器Ω！幻 本発明の新規の化合物は、式 Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、但し、そのアルキ ル部分は、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルキルチオ、ア リール、アルコキシアル省ルチオ、アリールアルコキシおよびアリールアルキル チオから成る群より独立し２て選択される０〜・３個の置換基で置換され。

ＲおよびＲ４４は独立して、アルキルまたはアリールアル傳ルてあり：またはＲ およびＲ４が、それらが結合し２ている炭素と一緒に、５員環、６Ｒｍまたは７ −環を形成し、但し、前記の環は、硫黄および酸素から成る群より選択される０ −１個のへテロ原子を含み、前記の環は非１換であるかまｔ：は炭素原イ環員に アルキル基若しくはアリール基て１換され、或いは、前記の環は縮合ベンゼン環 で置換され； Ｒ５は、Ｈ、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリール 、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアル コキシアルキルまたはアリールアルキルチオアルキルであり：Ｒ６は、Ｈ、ヒド ロキシ、アルコキシ、アルキル、アルコキシアルキル、アルギルチオアルキル、 アリールアルコキシアルキル、アリールアルキルチオアルキル、アリール、ヘテ ロアリール、アリールアルキルまたはへプロアワールアルキルであり： Ｒ７は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アミ ン、アルキルアミノまたはジアルキルアミノであり；７＋１はＯまなは１であり ； ｎは、Ｏｌｌ、２または３である） によって表わされ、または薬学的に許容し得るそれらの塩である。

本発明の化合物の好ましい釘は、Ｒ２がアリールアルキル、特に、フェニルチオ であるものである。もう一つの好ま１７い群は、Ｒ３およびＲ４が、それらが結 合している炭素と一緒に、５Ｒ環、６Ｒ環または７Ｍ環、特に、炭素環式環を形 成しているものであり；特に好ましいのは、５Ｒ環である。更に別の好ましい０ であるものである。

式Ｉを有する他の好ましい化合物は、Ｒ１が水素またはベンジルであるものであ る。同様に、Ｒ７は、好ましくは、ヒドロキシ、エトキシまたはベンジルオキシ である。

更に、本発明は、本発明のカルボキシアルキルジペプチドおよび心房性ナトリウ ム排泄増加因子（ＡＮＦ）の組合わせによるまたは本発明のカルボキシアルキル ジペプチドおよびアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）の組合わせによる心１臓 血管疾患の治療に関する。

本発明の他の態様は、本発明のカルボキシアル耐ルジペプチドを単独でかまたは ＡＮＦ若しくはＡＣＥ阻Ｗ刑との組合わせで含むＮ剤組成物、並びに本発明のカ ルボキシアルキルジペプチドを単独でかまたはＡＮＦ若しくはＡＣＥ阻害剤との 組合わせで　心臓血管疾患の治療を必要としている噌乳動物に対して投与するこ とを含む、このような治療方法に関する。

本発明のまた更に別の態様は、本発明のカルボキシアルキルジペプチドを投与し 、それによって、哺乳動物でのエンドペプチダーゼの作用を阻害し且つ鎮痛性効 果を引き出すことによって痛みの症状を治療する方法に関する。前記のカルボキ シアルキルジペプチド化合物を含む鎮痛性薬剤組成物を更に考慮する。

妊但皇説盟 本明細書中で用いる「アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を有する直 線状ｌたは分校状低級アルキル鎖を意味し、：　「アルケニル」は同様に、２〜 ６個の炭素原子を有する低級アルゲニル鎖を意味し；　「アルキニル」は、２〜 ６個の炭素原子を有する低級アルキニル鎖を意味し：そして同様に、「アルコキ シ」は、１〜６個の炭素原子を有する低級アルコキシ鎖を意味する。

「アリール」は、フェニル環若しくはナフチル環；アルキル、ヒドロキシ、アル コキシ、ハロ、トリフルオロメチル、フェニル、フェノキシおよびフェニルチオ から成る群より選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニル環若しくはナ フチル環：または隣接するアルキル１換基またはアルキル置換基およびアルコキ シ置換基が５員環または６員環（例えば、インダニル、ジヒドロベンゾフラニル 、１．２．３．４−テトラヒドロナフチルおよびインクロマニル〉を形成するフ ェニル環を意味する。

ｒヘテロアリールＪは、５〜１０ａの環員を有する単環式または縮合環二環式芳 香族基であって、その１〜２個の環員が、酸素、窒素および硫黄から成る群より 独立して選択され且つ１〜３個の炭素環員が、アリールについて前記に定義の置 換基で置換されていてよいものを意味する。ヘテロアリール基の例は、フラニル 、チェニル、ピロリル、ベンゾフラニル、チアナフチニル、インドリルおよびピ リジルである。

アリール基およびヘテロアリール基の位置異性体はいずれも、例えば、２−ピリ ジルおよび３−ピリジル並びにα−ナフチルおよびβ−ナフチルが考えられる。

ハロは、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基またはヨード基を意味する。

本発明の化合物は、有機酸および無ｒ！１酸と一緒に薬学的に許容し得る塩を生 成することができる。基土成用に適当な酸の例は、当業者に周知の、塩酸、硫酸 、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマ ル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸および他の鉱 酸並びにカルボン酸て゛ある。

本発明のある種の化合物は酸性であり、例えば、カルボキシ基を有するそれらの 化合物である。これらの化合物は、無機塩基および有機塩基と一緒に薬学的に許 容し得る塩を生成する。このような塩の例は、ナトリウム塩、カリウム塩、カル シウム塩およびアルミニウム塩である。更に、薬学的に許容し得るアミン、例え ば、アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、Ｎ−メチルグル カミン等と一緒に生成した塩が挙げられる。

塩は、生成物の遊離酸または遊離塩基形態を、当量以上の適当な塩基または酸と 、塩が不溶性である溶媒または媒質中で或いは、次に、真空中でまたは凍結乾燥 によって若しくは適当なイオン交換樹脂上で存在する塩の陽イオンを別の陽イオ ンと交換することによって除去される水などの溶媒中で反応させることによるよ うな慣用的な手段によって生成することができる。

式Ｉの化合物は、少なくとも１個の不整炭素原子を有し、したがって、種々の立 体異性体がある０本発明は、このような異性体全部を純粋形態および混合物形態 の双方で含み、ラセミ混合物がある。

前記に記載した本発明の！ｇ様は、式■の化合物とＡＮＦとの組合わせに関する 。

ニードルマン（Ｎｅｅ、ｄ］　ｅｍａｎ）らによって示されたように、多数のＡ ＮＦは、今までのところ単離され、いずれも、システィンジスルフィド橋内の１ ７個のアミノ酸の同一のコア配列を有するが、Ｎ末端の長さは異なる。これらの ペプチドは、通常のプレ１０ホルモン（ヒトおよびラットについてはそれぞれ１ ５１個および１５２個のアミノ酸ンのＮ末端の先端をｕＪ断した断片（２１〜４ ８個のアミン＃）を表わす、ヒト、ブタおよびウシのカルボキシ末端の２８個の アミノ酸ペプチドは同一であり、ラットおよびマウスの同様のペプチドとは興な り、前者は１２位にメチオニン基を含むか、後者はインロイシンを含む、天然に 存在するＡＮＦの種々の合成類似体は、更に、比較し得る生物活性を有すること が分かった９本発明で用いるのに考慮されたＡＮＦの例は、αヒトＡＰ２１（ア トリオベブチンＩ）、αヒトＡＰ２８、αヒトＡＰ２３　（アトリオペブチンＩ ＩまたはＡＰｌｌ）、αヒトＡＰ２４、αヒトＡＰ２５、αヒトＡＰ２６、αヒ トＡＰ３３および、Ｍｅｔ１２がＩｌｅである前記のそれぞれの対応するラット 配列である。ペプチドの比較については表１を参照されたい。

塁よ ＊Ｉｌｅはラットペプチドである。

本発明のもう一つの態様は、ＡＣＥ阻害剤および式１の化合物の組合わせの投与 である。

”　ＡＣＥ阻害剤の例は、前記に引用したワイプラットらによる論文および以下 の′　米国特許明細書、すなわち、いずれも参考文献として後述される、米国特 許第４゜１０５．７７６号明細書、第４．４６８，５１９号明細書、第４，５５ ５．５０）　６号明細書、第４，３７４，８２９号明細書、第４．４６２．９４ ３号明細書、′　第４，４７０．９７３号明細書、第４，４７０．９７２号明細 書、第４，３５０゜１　７０４号明細書、第４．２５６，７６１号明細書、第４ ，３４４，９４９号明細書、第４．５０８．７２９号明細書、第４，５１２，９ ２４号明細書、第４．４１０．５２０号明細書および第４，３７４，８４７号明 細書；並びに以下の外国特許または公開特許出願に開示されたものである。

′ｃ１９８２　年１０月６　日公開ｆ）英国特許Ｍ　２０９５６８２　号明１ｆ ｉｌ書ニ、Ｎ−４７６−Ｎ−カルボキシアルキルアミノカルボキシアルキルグリ ジン誘導体が開示され〉　ており、それはアンギオテンシン変換酵素阻害剤であ るといわれており、弐〜６Ｃヒドロキシアルコキシ、アシルアミノ−（１〜６Ｃ ）アルコキシ、アシルオキシ−（１〜６Ｃ）アルコキシ、アリールオキシ、アリ ールオキシ−（１〜６アルキルであり： リール−〈２〜６Ｃ）アルケニルまたはアリール−（２〜６Ｃ）アルキニルであ アルキル、アルコニルおよびアルキニルはいずれも、場合により、０Ｈ１１〜（ １〜６Ｃアルキル）アミ人ジー（１〜６Ｃアルキル）アミ人５Ｈ１１〜６して アリールは６〜ＩＯＣを有し、場合により、１〜６Ｃアルキル、２〜６Ｃアルコ ニル、２〜６Ｃアルキニル、０Ｈ１１〜６Ｃアルコキシ、ＮＨ２、モノ−若しく はジー（１〜６Ｃアルキル）アミノ、５Ｈ１１〜６Ｃアルキルチオ、１〜６Ｃヒ ドロキシアルキル、１〜６Ｃアミノアルキル、１〜６Ｃチオアルキル、ＮＯ２、 ハロゲン、ＣＦ３．０ＣＨ２０、ウレイドまたはグアニジノで置換されているコ を有する。

１９８２年５月５日公開の欧州特許出即第００５０８００号明細書に、アンギキ シ若しくは置換アリール低級アルコキシであり、但し、その置換基はメチル、た はヘテロアリール部分は、ハロ、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、 アミ７′、アミノメチル、カルボキシル、ジアノまたはスルファモイルから構成 される装置換され： ＩＣ ＲおよびＲ７ｃは同じであるがまたは異なるものであり、水素または低級アルキ ルて′あり； Ｒ３ｃは、水素、低級アルキル、フェニル低級アルキル、アミンエチルフェニル 低級アルキル、ヒドロキシフェニル低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、ア シルアミノ低級アルキル、アミノ低級アルキル、ジメチルアミノ低級アルキル、 グアニジノ低級アルキル、イミダゾリル低級アルキル、インドリル低級アルキル または低級アルキルチオ低級アルキルであり：Ｃ ＲおよびＲ５ｃは同じであるかまたは異なるものであり、水素、低級アルキルま たはｚＣであるかまたは選択されたＲ４ｃおよびＲ５ｃか一緒Ｃご、ＱＣｌＵＣ −ＶＣ，ｙＣ，ｐＣまたはＢＣで表わされる基を形成し、但し、ｚＣは、 ＩＣ す、ＲおよびＲ９Ｃは互いに独立して、低級アルキル、低級アルコニル、低級ア ルキニル、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル、ヒドロキシ低級アルキ ルまたは−（ＣＩ（２ンｎＣＡｒＣて゛あつ、を且し、ｎＣは０，１．２または ３であり且つＡｒＣは非置換であるかまたは置換したフェニル、フリル、チェニ ルまたはピリジルであり、前記の置換したフェニル基、フリル基、チェニル基ま たはピリジル基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、 ハＷＣは、ＸＩＣおよびｘ２ｃの少なくとも一方がメチレンである場合、単結合 またはメチレン橋若しくは置換メチレン橋であり、またはＷｏはアルキレンまた は２個若しくは３個の炭素原子を有する置換アルキレン橋であり、前記の置換メ チレン橋または前記の置換アルキレン橋は、低級アルキル基、アリール基および アリール低級アルキル基から選択される１個または２個の置換基を有し、そして ＰＣはＯ５１または２であり：但し、Ｒ４ＣおよびＲ５Ｃの少なくとも一方がｚ Ｃであることを条件とし、Ｒ４ＣがｚＣであり且つｐｏが０である場合、Ｘ１６ およびｘ２ｃは双方ともメチレンでなければならないことを条件とし、そしてＸ 　およびｘ２ｃが双方ともメチレンである場合、Ｒ８ｃおよびＲ９°はアルＣ キレン僑Ｗ　を形成しなければならないことを条件とじ：であり、式中、Ｒ８ｃ 、Ｒ９ｃｍ　ｘｌｃおよびｘ２ｃは前記に定義の通りであり、ｐｏはＯ５１また は２であり、ｑＣは０．１または２であり、但し、Ｐｏおよびｑｏの合計は１． ２または３でなければならないことを条件とし、Ｐｏが０である場合、Ｘ　およ びｘ２ｃはメチレンでなければならないことを条件とし、そＩＣ してｘｌｃおよびｘ２ｃがメチレンである場合、選択されたＲ８ｃおよびＲ９ｃ は一緒に、橋Ｗ０を形成することを条件とし、Ｗｏは前記に定義の通りであり； ３ｃ　９ｃ　ｌｃ であり、式中、Ｒ−Ｒ、Ｘ　およびｘ　２　ｃは前記に定義の通りであり、ｃは ○、１または２であり、そしてｑＣはＯ２１または２であり、但し、ｐＣおよび ｑ　の合計は１．２または３であることを条件とし、Ｘ　およびＸ２゜ＩＣ がＣＨ２である場合、選択されたＲ８°およびＲ９°は一緒に橋ＷＣを形成する ことを条件とし、Ｗ　は前記に定義の通りて′あり：であり、式中４Ｗ　は（Ｘ ”°およびＸ２°か酸素または硫黄である場合、ｗＣがメチレン橋であってもよ いことを除き）前記に定義の通りであり、ｘｌｃおよびｘ　２　ｃは前記に定義 の通りであり、Ｐ　は０．１または２であり、そしてｑＣはＯ５１または２であ り、但し、ＰＩＪ）よびｑ　の合計は１または２であることＩＣ を条件とし、そしてｐ　が０である場合、Ｘ　はＣＨ２でなければならないこと を条件とし： は０．１．２　ｔｆ：ハ３　テアリ、ｂｃは０．１．２．ｔ７ｊ４ｉ３テ、？） ’］、（１、ａｃおよびｂＣの合計は１．２または３であることを条件とし、Ｒ ＩＣがアラルキルチオまたはアラルキルオキシで置換された低級アルキルである 場合にのみ、ａ　Ｃおよびｂ　の合計が１．２または３であることができること を条件とし：Ｄ０は、 であり、式中、ｐＣは０またはＳであり、ｊｏはＯｌｌまたは２であり、そして に０は０．１または２であり、但し、ｊｃおよびｋｃは１．２または３でなけれ ばならないことを条件とし、ｍＣは１．２または３であり且っｔｃは１．２また は３であり、但し、ｍｏおよびｔＣの合計は２．３または４でなければならない ことを条件とし。

であり、式中、ＬＣはＯまたはＳであり、す０はＯｌｌまなは２であり、そして ＶＣはＯ５１または２であり、但し、ｕｃおよびｖｃは１または２でなければな らないことを条件とし、ｈｏは１または２であり且っｓｏは１または２であり、 但し、ｈＣおよびｓｃは２または３でなければならないことを条件とする）を有 するカルボキシアルキルジベグチド誘導附またはそれらの薬学的に許容し得る塩 か開示されている。

１９８３年５月２５日公開の欧州特許出願第００７９５２２号明細書に、アンギ オテンシン変換酵素阻害剤であるといわれ、式［式中、ＲおよびＲ２ｄは、独立 して、水素−低級アルキル：アラルキル；まｄ ンアミドである）であり、そしてアル低級アルキルの低級アルキル部分はアミ人 アシルアミノまたはヒドロキシルで置換されていてよいし：であり、但し、選択 されたＸ　およびｙｄは一緒に、−ＣＨ−ＣＨ−；Ｒ５ｄは、水素−低級アルキ ル：アリールまたは置換アリールであり：Ｒ８ｄは、水素：低級アルキル；アル カノイル；またはアロイルであり；そして Ｒ１５ｄは、水素；低級アルキル；アラルキル：またはアリールであり：テロア リール：置挨へテロアリールであり；許容し得るそれらの塩が開示されている。

１９８３年５月１８日公開の欧州特許第７９０２２号明細書に、Ｎ−アミノアシ ル−アザビシクロオクタンカルボン酸誘導体か開示されており、それは式を有し 、環の１位および５位の水素原子は互いにシスであり、３位のカルボキシ基は末 端配向を有し； Ｒｌｅは、Ｈ、アリル、ビニルまたは、場合により、天然に存在するα−アミノ 酸で保護された側頭であり； ｐｔ　２　ｅは、Ｈ１１〜６Ｃアルキル、２〜６Ｃアルコニルまたはアリール（ １〜Ｘｅは、１〜６Ｃアルキル、２〜６Ｃアルコニル、５〜９Ｃシクロアルキル 、ルキルで置換される）またはメチレンジオキシで置換される）またはインドー ルシル−インドリンカルボン酸およびテトラヒドロイソキノリンカルボン酸が開 示されており、それはアンギオテンシン変換酵素阻害剤であり且つ式Ｒ１および Ｒ２はそれぞれ、１〜６ｃアルキル、２〜６ｃアルコニル、５〜７Ｃシクロアル キル、５〜７ｃシクロアルケニル、７〜１２Ｃシクロアルキルアルキル、場合に より部分的に水素化した６〜ＩＯＣアリール、７〜１４Ｃアラルキルまたは、１ 個若しくは２個のＳ若しくはＯおよび／または１〜４個のＮ原下記の表ＩＩに、 本発明の組合わせで用いるのに好ましいＡＣＥ阻害剤を記載する。

衣土工 託もいゴ四」１１烈 ＲＲ−−汽　Ｒ−一一一 （ｓｐｉｒａｐｒｉｌ） （ｐｅｒｉｎｄｏｐｒｉｌ＞ （ｉｎｄｏｌａｐｒｉ　Ｉ） Ｒ−−−一一−−上一一一一一一一 カブトプリル　８　プロリル （ｃａｐｔｏｐｒｉ　Ｉ） ｒｏｌｙｌ （ｚｏｆｅｎｏｐｒｉ　Ｉ） （ｐｉｖａｌｏｐｒｉ　ｌ） 本発明の化合物は、当業者に既知の方法によって、例えば、下記に記載した方法 およびサブルートの１種類以上によって製造することができる。下記に記載した 縮合に関与しない反応性基、例えば、アミン、カルボキシ等は、カップリング反 応の前にペプチド化学の標準法によって保護され、引き続き脱保護されて、所望 の生成物を得ることができる。操作についての下記の説明の式において、Ｒ１、 Ｒ２２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６および、７は、式■について前記に定義した通 りであり、適用できるところに保護を含む。

煙止Δ：式■の化合物を製造するために、ケトエステル（ＩＩ）を、ジペプチド （ＩＩＩ）と還元剤存在下で縮合させる。

ケトエステル（ＩＩ）は、ジペプチド（ＩＩＩ）と−緒に、ｉ＆適には中性付近 の水性溶液中または適当な有橘溶媒（例えば、ＣＨ３０Ｈ）中、シアノ水素化ホ ウ素ナトリウムなどの還元剤存在下で縮合させて、所望の化合物Ｉを直接得るこ とができる。或いは、中間体のシップ塩基、エナミンまたはアミツールを触媒に よって、例えば、炊上のパラジウム（例えば、成上１０％パラジウム）またはラ ネーニッケル存在下の水素によって還元して、生成物■を生じることができる。

生成されるジアステレオマー生成物の比率は９、触媒を選択することによって変 更することができる。

！旦、ジペプチド（ＩＩＩ）を、化合物ＩＶによってアルキル化することができ 、 ■■ 式中、Ｘは、クロロ、ブロモ、ヨード、アルキルスルホニルオキシ、例えば、ハ ロアルキルスルホニルオキシ（例えば、ＣＦ３５ｏ２０−）またはアリールスル ホニルオキシである０反応は、水中または有機溶媒中の塩基性条件下で行うこと １旦二アミノ酸■を、アミノ酸ＶＴと縮合させることができる。

この反応はペプチド化学により周知である０反応は、縮合剤、例えばジシクロへ キシルカルボジイミド（ＤＣＣ）−アジ化ジフェニルホスホリル（ＤＰＰＡ）ｔ たはＮ、Ｎ−ジスクシンイミジルカーボネート存在下、ＣＨ３０Ｎなどの不活性 溶媒中で行うことができる。前述のように、反応性基はカップリング反応を行う 前に保護されるが、化合６ｖのカルボキシ基は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ ール、その混合無水物（クロロカルボン酸エステルから誘導される）またはその アジ化物から誘導されるような活性エステルを中間体とすることによって活性化 することができる。

この反応の出発化合物は、既知の化合物でありおよび／または既知の方法によっ て製造することかできる０式Ｖの化合物は、例えば、ケト化合物ＩＩをアミノエ ステルＶＩＩと反応させることによって製造することができ、式中、Ｒ８は、操 作Ａで記載した条件による、ｔ−ブチルなどのエステル保護基前記の操作Ｂにつ いて記載した条件下で縮合させることによって製造することができる（基Ｘは操 作Ｂに定義の通りである）。

操作Ａ−′−Ｃのいずれか一つによって得られた式Ｉの化合物を、当該技術分野 で既知の方法によって式■を有する別の化合物に変換することができることは明 らかである。

上記の操作は、既知の方法によって保護基を除去することにより行うことができ る。保護されたカルボキシ基は、例えば、−ＯＲおよびＲ７が、例えばアルコキ シ（メトキシ、エトキシ、第三ブチルオキシ）、ニトロベンジルオキシまたであ る式Ｉを有する化合物を生成し、Ｒがアルコキシであり且つＲ１がベンジルであ る化合物は、Ｒが水素であり且つＲ７がアルコキシである式Ｉを有する化合物を 生成する。加水分解は、酸性条件下（例えば、ハロゲン水素酸またはトリフルオ ロ酢酸を用いる）または塩基性条件下で行うことができる。

１個または複数個のアミノ基は、例えば、ホルミル、七−ブトキシカルボニル、 カルボベンジルオキシおよびトリフェニルメチルなどの保護基によって保護する ことができる。これらの基は、酸性条件下で、例えば、ハロゲン水素酸および／ またはトリフルオロ酢酸によって除去することができる。

本出即人は、本発明の新規の化合物が、うつ血性心不全、水腫、腎不全などの心 臓血管障害および様々な種類の高血圧症、特に、容積膨張高血圧症を治療するせ る。カルボキシアルキルジペプチドおよびＡＣＥ阻害剤の組合わせの投与は、カ ルボキシアルキルジペプチドかまたはＡＣＥ阻害剤単独よりも大きい抗高血圧作 用を与える。したがって、式■を有するカルボキシアルキルジペプチドおよび内 因性ＡＮＦまたはＡＣＥ阻害剤の組合わせの投与は、高血圧症を治療するのに特 に有用である。

化合物の特徴に加えて、本発明は、したがって更に、式Ｉのカルボキシアルキル ジペプチドを用いてまたは式ＩのカルボキシアルキルジペプチドをＡＮＦまたは ＡＣＥ阻害剤と組合わせて用いて心臓血管１１１１１Ｆを治療することに関し、 その方法は、そのような治療を必要とする哺乳動物に対して、高血圧症、うっ血 性心不全、水腫または腎不全を治療するのに有効な一定量のカルボキシアルキル ジペプチドまたは一定量のカルボキシアルキルジペプチドおよびＡＮＦまなはＡ ＣＥ阻害剤の組合わせを投与することを含む、薬剤または薬剤の組合わせは、例 えば、経口または非経口投与用の薬学的に許容し得る担体中で投与するのが好ま しい。

薬剤の組合わせは、単一の組成物で一緒に投与してよいしまたは組合わせ療法を 別個に投与してもよい、成分を別個に投与する場合、任意の好都合な組合わせの 列形を用いることができ、例えば、経口用カルボキシアルキルジペプチド／経口 用ＡＮＦ、経ロ用カルボキシアルキルジペプチド／非経口用ＡＣＥ阻害剤、非経 口用カルボキシアルキルジペプチド／経口用ＡＮＦ、非経ロ用カルボキシアルキ ルジベブチド／非経口用ＡＣＥＩＩＩ害剤である。

カルボキシアルキルジペプチドおよびＡＮＦの組合わせの成分を別個に投与する 場合、カルボキシアルキルジペプチドを最初に投与することが好ましい。

本発明は、更に、高血圧症、うつ血性心不全、水腫または腎不全を治療するのに 用いるためのカルボキシアルキルジペプチドを含む薬剤組成物、カルボキシアル キルジペプチドおよびＡＮＦ双方を含む薬剤組成物並びにカルボキシアルキルジ ペプチドおよびＡＧＥ阻害剤双方を含む薬剤組成物に関する。

カルボキシアルキルジペプチドの抗高血圧作用は、下記の方法によって決定され た。

体重１００〜１５０ｇの雄のスプラーク・ドーリ−（ＳｐｒａｑｕｅＤａｗｌｅ ｙ＞ラットをエーテルで麻酔し、右の腎臓を除去した。ＤＯＣアセテート含有ベ レット（酢酸デオキシコルチコステロン、ＤＯＣＡ、２５ｍｇ／ベレット）３個 を皮下に植え込んだ０手術から回復した被験動物を昔通のラーｙｈ用食物で飼育 し、水道水の代わりに１％ＮａＣ１および０．２％ＫＣＩの液体を１７〜３０日 間自由に摂取させた。この方法は、血圧の持続した上昇を引き起こし、ラットで ＤＯＣＡ塩高血圧症を発症させるのに用いられてきた公表された方法Ｃ例えば、 ブロック＜Ｂｒｏｃｋｌら、１９８２］を僅かに改良した方法である。

実験当日に、被験動物を再度エーテルで麻酔し、その尾動脈に血圧測定用のカニ ユーレを挿入した０尾動脈カニユーレの開存性は、水中デキストロースを０．２ ｍｌ／時の速度で連続注入することによって維持された。被験動物を拘束ケージ に入れ、そこで意識を回復させた。血圧は、ベックマン（Ｂｅｃｋｍａｎ）オシ ログラフ記録計に接続したスタッタム（Ｓｔａｔｈａｍ）圧力変換器を用いて尾 動脈カニユーレから測定された。更に、心臓血管監視装置Ｅプクスコ・エレクト ロニクス・インコーホレーテッド（Ｂｕｘｃｏ　Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ。

Ｉｎｃ、）］およびディジタル型計算機を用いて平均血圧を計算した。

最低１．５時間の平衡時間後に、被験動物に、賦形剤（メチルセルロース、以下 ＭＣ＞またはカルボキシアルキルジペプチドを皮下投与しく１ｍｌ／ｋｇ）、血 圧をその後４時間監視した。

同様の方法を用いて、ＡＣＥ阻害剤との組合わせでのカルボキシアルキルジペプ チドの作用を決定した。

ＡＮＦとの組合わせでのカルボキシアルキルジペプチドの抗高血圧作用は、下記 の方法によって決定することができる。

雄の自発的高血圧症ラット（ＳＨＲ＞、１６〜１８週令、２７０〜３５０ｇをエ ーテルで麻酔し、その腹部大動脈に、尾動脈を介してカニユーレを挿入した。

次に、被験動物を固定装置に入れて麻酔から回復させ（１０分間未満内）、実験 の間中入れたままにした。圧力変換器「グールド（Ｇｏｕ　Ｉｄ）Ｐ２３系］を 介して、アナログ血圧シグナルをベックマン６１２記録計で記録した。ブクスコ ディジタル型計算機を用いて平均動脈圧を得た。動脈用カニユーレの開存性は、 ５％デキストロースを０．２ｍｌ／時で連続注入して維持された。被験動物では 、９０分間の平衡時間が可能であった。被験動物は、最初に、アトリオペグチン Ｉｆ（ＡＰ［）またはＡＰ２８などのＡＮＦ３０μｇ／ｋｇを静脈内に用いる試 験投与を受け、そして６０分間の最後に、薬物賦形剤またはカルボキシアルキル ジペプチドを皮下に処置される４第二のＡＮＦ試験投与を１５分後に投与し、血 圧をその後９０分間監視する。

単独および組合わせでのカルホキジアルキルジペプチドおよびＡＣＥ阻害剤のＳ ＨＲでの抗高血圧作用は、下記のように決定することができる。

被験動物を、前記に記載したように血圧測定用に調製する。安定化後、被験動物 に、試験薬剤またはブラシーボを皮下にまたは経口によって投与し一血圧をその 後４時間監視する。

構造式■を有する化合物は、更に、エンケファリナーゼと称される酵素の活性を 阻害することが分かった。化合物は、ラットおよびヒトの双方の線条体から誘導 されるエンケファリナーゼＡの阻害に特に有用である。当業者に周知のエンケフ ァリナーゼＡ阻害の試験方法を用いるインビトロ試験において、構造式■を有す る選択された化合物は前述の酵素の活性を阻害することが分かった。したがって 、本発明は、更に、哺乳動物においてエンケファリナーゼの作用を阻害し、それ によって、式Ｉの化合物による鎮痛作用を引き出す方法および式■の化合物を含 む鎮痛性薬剤組成物に関する。

本発明の組成物は、カルボキシアルキルジペプチドまたはカルボキシアルキルジ ペプチドおよびＡＮＦまたはカルボキシアルキルジペプチドおよびＡＣＥ阻害荊 を哺乳動物に対する投与用の薬学的に許容し得る担体との組合わせで含む、種々 の薬剤形態が、好ましくは経口または非経口投与用に適当であるが、Ｉ！械的送 出システム、例えば、経皮性列形も考慮される。

うっ血性心不全、水ｍ！または腎不全の治療用の本発明の化合物または組合わせ の日用量は下記の通りであり、すなわち、カルボキシアルキルジペプチド単独て ゛の典型的投与量は、−日当り１〜１００ｍｇ／ｋｇ（哺乳動物体ｔ）であり、 １度にまたは分割量で投与され１カルボキシアルキルジベブチドおよびＡ、ＮＦ の組合わせでの典型的投手量は、１度にまたは分割量で一日当りカルボキシアル キルジペプチド１〜１．００ｍｇ／に、ｇ　（哺乳動物体ＩＩ）に、１度にまた は分割量で一日当りＡＮＦｏ、００１−Ｏ，１ｍｇ／ｋｇ　＜＋ＩＩＩ乳動物体 重）を加え、そしてカルボキシアルキルジベブチドおよびＡＣＥ阻害剤の組合わ せて゛の典型的投与量は、１度にまたは分割量で一日当りカルボキシアルキルン ペプチド１〜１００　ｒｎ　ｇ　ｙ’ｋｇ（＃乳動物体重）に、１度にまたは分 割量で一日当りＡＣＥ阻害剤０．１〜３０ｍｇ／ｋｇ　（哺乳動物体重）を加え る。投与される任意の成分または組合わせの正確な用量は担当の臨床医によって 決定され、投与される化合物の効力、患者の年齢、体重、症状および反応に依存 する。

一般的には、高血圧症、うっ血性心不全、水腫または腎不全を育するヒトを治療 する場合、本発明の化合物または組合わせを下記のような投与量範囲で患者に対 して投与することかでき、すなわち、カルボキシアルキルジペプチド単独での泊 啼用には、約１０〜約５００ｍｇ／投与量を一日に１〜４回与え、−日当りの全 日用量的１０〜２０００ｍｇを与え：カルホキジアルキルジペプチドおよびＡＮ Ｆの組合わせには、カルボキシアルキルジペプチド約１０〜約５００ｍｇ／投与 量を一日に１〜４回与え且つＡＮＦ約０．００１〜約１ｍｇを一日に１〜６回与 え（全日用量はそれぞれ、１０〜２０００ｍｇ／日および０．００１〜６ｍｇ／ 日）：そしてカルホキジアルキルジペプチドおよびＡＣＥ阻害剤の組合わせには 、カルボキシアルキルジベ１チド約１０〜約５００ｍｇ’／投与量を一日に１〜 ４回与え且つＡＣＥ阻害剤約５〜約５０ｍｇを一日に１〜３回与える（全日用量 はそれぞれ、１０〜２０００ｍｇ／日および５〜１５０ｍｇ／日）０組合わせの 成分を別個に投与する場合、−日に与えられる各成分の投与回数は必ずしも同じ である必要はなく、例えば、一つの成分の活性持続期間が一層大きい場合は、し たがって、あまり頻繁に投与する必要はない。

鎮痛作用を生じるためには、本発明の化合物を、約１〜約１００ｍｇ／ｋｇの投 与量範囲で投与する。投薬は３〜８時間間隔で投与される。しかしながら、投薬 の量および頻度は、痛みの苛酷さ、患者の一般的な身体的症状、患者の年齢およ び体重並びに熟練した臨床医によって認められる他の因子のような因子に依存す る６ 典型的な経口用製剤としては、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、エリキシル剤お よび懸濁剤がある。典型的な注射用製剤としては、水剤および懸濁剤がある。

前記に記載した製剤て用いるための典型的な許容し得る薬剤担体は、糖、例えば 、ラクト−ス、スクロース、マンニトールおよびソルビトール：デンプン、例え ば、コーンスターチ、タビオカデンブシおよび馬鈴薯デンプン、セルロースおよ び誘導体、例えば、カルボ虞ジメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース およびメチルセルロースニリン酸カルシウム、例えば、リン酸−カルシウムおよ びリン酸三カルシウム：硫酸す］・リウム：硫酸カルシウム：ボリビニルピロリ ドン：ボリビニルアルコール：ステアリン酸：アルカリ土類金属ステアト・−１ ・、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸カルシウム：ステア リン酸、Ｖｉ物油、例λば、落花生油、綿実浦、ゴマ油　オリーブ油およびコー ン油。

非イオン性、陽イオン性および陰イオン性の界面活性剤：エチトングリコールポ リマー：β−シクロデキストリン：脂肪アルコールおよび加水分解セリアル加Ｔ 穀鞠固体：並びに他の無毒性内相ａ性賦形剤、結合剤、崩壊剤、綬衝剖、保存剤 、酸化防１Ｆ刑、滑沢剤、着香剤および薬物製ギ１に一般的に用いられる類似の ものによって例示される。

本発明は、活性成分を別個に投与する４：とができる該成分の紹合わせによる高 血圧症の治療に関するので、本発明は、更に、別個の薬剤組成物のキット形態て ゛の組合わせに関する。すなわち、２種類のキ・ソ１−が丙えらハ、それぞれ、 ２種類の別個の単位、すなわち、一つのキット中のカルボキシアルキルジペプチ ド薬剤組成物およびＡＮＦ薬剤組成物と、第二のキット中のカルボキシアルキル ジペプチド薬剤組成物およびＡＣＥ阻害阻害剤薬剤組成物組合わせる６キツト形 態は、別個の成分を異なる射影（例えば、経口用および非経口用）で投与しなけ ればならない場合または興なる投薬開隔て′投与する場合に特に好都合である。

数法上 ｌ工且り二Σ隻二復本ユ乙叉Ｚ玉止土ミルオキシ−４−フェニル　ベンジル上４ １± 工丘Ｊ」≦しくＲ）　−アセトキシ−４−已二ニ止酪奴：亜硝酸ナトリウム（１ ５，５ｇ＞を２氷酢酸（５６０ｍｌ）中の２（Ｒ）−アミノ−４−フェニル酪酸 （１０，０ｇ）に対して少しずつ２時間にわたって加える１反応混合物を１時開 撹拌し且つ真空中で濃縮させる。残留物を水とジエチルエーテルとに分配する。

乾燥させ＜　Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）且つエーテルを真空中で濃縮して、琥珀色油、 工程Ｂ：２（Ｒ）−ヒトｏ−ｉシー４　７　ｘ　二）Ｉｉ酪酸、メタ／−ル（１ ００ｍｌ）中の工程Ａの生成Ｔｈ（１１，４ｇ＞を２Ｎ−ＮａＯＨ（５２ｍｌ） で処理し、得られた混合物を室温まで加温し、そして２０時間撹拌する。反応混 合物を真空中て゛濃縮し且つ水および酢酸エチルで分配する。水性溶液を濃塩酸 で酸性にし、酢（ＭｅＯＨ）を得る。

工程Ｃ：２（ヒ］二ζどＥ彦’ｉ−」二２玉二±酪龍≦ンジルエス元±ニジメチ ルポルムアミド（８５ｍ１．）中の工程Ｂの生成物（９，７１ｇ）を、炭酸セシ ウム（１８，１ｇ＞および塩化ベンジル（６，５ｍ１）を用いて室温で１８時間 処理する８反応混合物をＸ空中で４＠１．且つ酢酸エチルと水とに分配する。乾 燥させ（Ｍ　ｇ　Ｓ　０４　）且つ酢酸エチル浴液を真空中で′ａ縮して、黄色 油を得る。この油をシリカゲル（２０００ｍｌ）上で溶ＭｉＪとしてジクロロメ タンを用いてクロマトグラフィーを行う。所望の化合物を含んでいる画分を濃縮 して、淡黄色油、ベンジルエステノ４ニー２２℃で、トリフルオロメタンスルホ ン酸無水物（２，７１ｒｎｌ）を、ピリジン（］、３５Ｔ１１１）のジクロロメ タン（３０ｍｌ）（モレキュラーシーブ４人上で乾燥させる）中溶液に加える。

１５分後に、ジクロロメタン（３０ｍｌ＞中の工程Ｃの生成物（４，３５ｇ＞を 加え且つ１５分間撹拌する。

反応混合物をｌＮ−ＨＣｌで急冷し且つ混合物をジクロロメタンで抽出する。ジ クロロメタン溶液を飽和Ｎ　ａ　ＨＣ０３溶液で抽出する。乾燥させ（Ｍ　ｇ　 Ｓ　Ｏ４）且つジクロロメタン溶液を真空中で濃縮して、淡琥珀色油を得る。

カルボン　ｔ−ブチルエステル：１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ） シクロペンタン−１−力ルボン酸（２，０ｇ）をジクロロメタン（２５ｍｌ）に 耐圧場中で懸濁させ且つ０〜５℃まで冷却させる。濃Ｈ２３０４（０−４ｍｌ　 ）を加え且つ一２０℃まで冷却させる。インブチレン（１０ｍｌ）を縮合させ、 耐圧壜（２０ｌｂ）に密封し、そして反応混合物を室温で７日間撹拌する０反応 混合物を稀ＮａＯＨ溶液中に性態し且つ１０分間撹拌する。ジクロロメタン溶液 を稀ＮａＯＨで洗浄した後、水で洗浄する。乾燥した（　Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）酢 酸エチルを真空中で濃縮して、油を得る。

（３０ｍｌ）中、５０ｐｓｉで６．５時間水素添加する。濾過し且つ濾液を真空 中で濃縮して油を得る。

Ｋ汰ユ １−　１（Ｓ）−ベンジルオキシ　ルボニルー３−フェニルグロビル（１，８− ビス（ジメチルアミ力ナフタレン）（２，０ｇ）のジクロロメタン（４０ｍｌ） （モレキュラーシーブ人士で乾燥させる）中溶液を、製法１の生成物（５，６ｇ ＞のジクロロメタン（３０ｍｌ）中溶液に滴加し、得られた混合物を室温で１８ 時間撹拌する。濾過し且つ反応混合物を真空中で′ａａする。残留物をジエチル エーテル（５００ｍｌ）で磨砕し且つ濾過する。ジエチルエーテル溶液（５００ ｍｌ）を２００ｍ１ずつの５％ＫＨ８Ｏ４−Ｈ２０，５％Ｎ）（４０Ｈ用いてク ロマトグラフィーを行う、所望の両分を濃縮して、′ａ褐色油、ＣａＥ　２６− ＋２．６冒ＭｅＯＨ＞を得る。

一 工程Ｂ：１−１（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニル−３−フェニルプロビルアミ ノシクロペンタンカルボン　塩　塩ニジクロロメタン（４０ｍｌ　）中の工程Ａ の生成物（３，７ｇ）をトリフルオロ酢酸（２５ｍｌ）で処理し、得られた混合 物を室温で１９時間撹拌する０反応混合物を真空中で濃縮し、ジクロロメタン（ ２０ｍｌ）を加え、そして真空中で濃縮する。ジクロロメタン中の過剰のＭＣＩ を残留物に加え、真空中で濃縮する。残留物をジエチルエーテルで磨砕し且つ濾 過して、白色結晶性固体としての標題化合物、ｍ、ｐ、１５５〜６℃、［αココ ６　＝＋１．２’　（ＭｅＯＨ）を得る。

衷施己上 Ｎ−１−１（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニル−３−フェニルプロピルアミノ　 シクロペンチルカルボニル　−（Ｓ）−イソセリンベンジルエステル０〜５℃で 、トリエチルアミン（１，７ｍｌ＞を、ＤＭＰ（７ｍｌ＞中の製法３の生成物（ １，，４５ｇ）、１−（３−ジメチルアミノグロビル）−３−エチルカルボジイ ミド塩酸塩（ＥＤＣ）＜０．８ｇ＞、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯ ＢＴ）（０，４ｇ）および（Ｓ）−イソセリンベンシルエステル塩酸塩（０，９ ｇ＞に加え、得られた混合物を室温まで加温し、そして７２時間撹拌する。得ら れた混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチレンと、水（２回）、ＩＮ−一カー（Ｂ ａｋｅｒ）Ｊ　４０μ）のカラム上で酢酸エチル：ヘキサンを１＝４（４リツト ル）；２ニア（１，５リツトル）；１：３で、続いて酢酸エチルを用いてクロマ トグラフィーを行う、１１題化合物を含む両分を濃縮して、無色油、［α］　＝ ＋ｉｉ、ｓ°を得る。

因施区ス Ｎ−１−１３−カルボ　シー３−フェニルプロピル　−アミノ　シクロペンチル カルボニル　−（Ｓ）−イソセリンＮ−［１［［１（Ｓ）−ベンジルオキシカル ボニル−３−フェニルプロピル］アミノ］シクロベンチルー１−カルボニル］　 （Ｓ）−イソセリン（０，３７ｇ）に、氷酢酸（２０ｍｌ）中、５％Ｐｄ／Ｃ（ ０，２２ｇ）存在下で水素添加する。

５時間後、混合物を濾過し且つ真空中で濃縮して残留物を得る。残留物をジクロ ロメタン／メタノールに溶解させ、濾過し、そして蒸発させて残留物を得る。得 られた残留物をジエチルエーテルで磨砕し且つ濾通して、白色固体としての標題 化合物、ｍ、ｐ、１３Ｃ）−１３５°Ｃ１［（２］　２６−＋２６．３冒ＭｅＯ Ｈ）を得る。

下記の製剤は本発明の組成物の若干の列形を例示する。それぞれにおいて、「活 性化合物」という用語は式■の化合物、好ましくは、Ｎ−［１−［１（Ｓ）−カ ルボキシ−３−フェニルグロビル］アミンコシクロペンチルカルボニル］−（Ｓ ）−イソセリンを示す、しかしながら、この化合物は、同様の有効量の式１の他 の化合物によって置き換えることができる。

墓惣剋形伝 天旌己Δ 誼刑 ２　ラクトース、米国薬局方　１２２　１１３３　コーンスターチ、食品用銘柄 、　３０　４０精製水中、１０％ペーストとして ４　コーンスターチ、食品用銘柄、　４５　４０物を品目番号３と一緒に造粒す る。湿った顆粒を、必要ならば荒目スクリーン（例えば、１／４′□＋　ｏ、６ ３ｃｍ）を介して微粉砕する。湿った顆粒を乾燥させる。乾燥した顆粒を、必要 ならば篩分けし、品目番号４と混合し、そして１０〜１５分間混合する０品目番 号５を加え且つ１〜３分間混合する。混合物を適当な錠剤成形機で適当な寸法お よび重量に圧縮する。

大施医旦 、６７立止刑 番号　成分　ｍｇ／カプセル剤　ｍｇ／カプセル剤１　活性化合物　１００　５ ００ ２　ラクトース、米国薬局方　１０６　１２３３　コーンスターチ、食品用銘柄 　４０　７０４　ステアリン酸マグネシウム、　４７米国国民医薬品集 全量　２５０　７００ 敷泣左法 品目番号１．２および３を適当なブレングー中で１０〜１５分間混合する０品目 番号４を加え且つ１〜３分間混合する。混合物を、適当なカプセル封入機で適当 な二部分硬質ゼラチンカプセルに充填する。

Ｘ組己旦 悲晩口用鳳薦 成分　ｍｇ／バイアル　ｍｇ／バイアル活性化合物滅菌粉末　１００　５００ 再構成するために、注射用滅菌水または注射用滅菌水を加える。

国際調査報告 １．１．ｌｍ５ｌ　Ａｓｍ１．ｍ　Ｈａ　Ｐ訂ハＪＳ　９０１０Ｓ−〇国際調査 報告 ＰＣＴ／ＵＳ　９０１０５６４０ Ｓ＾　４０６６８

Claims (17)

【特許請求の範囲】
1. １．式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ （式中、Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アリールアルキルまたはアリールであり；Ｒ２ は、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、但し、そのアルキル部 分は、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルキルチオ、アリー ル、アルコキシアルキルチオ、アリールアルコキシおよびアリールアルキルチオ から成る群より独立して選択される０〜３個の置換基で置換され；Ｒ３およびＲ ４は独立して、アルキルまたはアリールアルキルであり；またはＲ３およびＲ４ が、それらが結合している炭素と一緒に、５員環、６員環または７員環を形成し 、但し、前記の環は、硫黄および酸素から成る群より選択される０〜１個のヘテ ロ原子を含み、前記の環は非置換であるかまたは炭素原子環員にアルキル基若し くはアリール基で置換され、或いは、前記の環は縮合ベンゼン環で置換され； Ｒ５は、Ｈ、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリール 、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアル コキシアルキルまたはアリールアルキルチオアルキルであり；Ｒ６は、Ｈ、ヒド ロキシ、アルコキシ、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、 アリールアルコキシアルキル、アリールアルキルチオアルキル、アリール、ヘテ ロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり； Ｒ７は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アミ ノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノであり；ｍは０または１であり； ｎは、０、１、２または３である） によって表わされる化合物または薬学的に許容し得るその塩。
2. ２．Ｒ２がアリールアルキルである請求項１に記載の化合物。
3. ３．Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している炭素と一緒に、炭素環式５員環、 ６員環または７員環を形成する請求項２に記載の化合物。
4. ４．Ｒ５が水素であり、Ｒ６がヒドロキシであり、ｍが１であり、そしてｎが０ である請求項２に記載の化合物。
5. ５．Ｒ１が水素またはベンジルであり且つＲ７がヒドロキシまたはベンジルオキ シである請求項１、３または４に記載の化合物。
6. ６．Ｎ−［１−［［１（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニル−３−フェニルプロピ ル］アミノ］シクロペンチルカルボニル］−（Ｓ）−イソセリンベンジルエステ ル；または Ｎ−［１−［［１（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニルプロピル］アミノ］シクロ ペンチルカルボニル］−（Ｓ）−イソセリンである、請求項１に記載の化合物。
7. ７．哺乳動物での高血圧症、うっ血性心不全、水腫または腎不全を治療する方法 であって、このような治療を必要とする哺乳動物に対して、有効量の請求項１に 記載の化合物を単独でかまたは心房性ナトリウム排泄増加性ペプチド若しくはア ンギオテンシン変換酵素阻害剤との組合わせで投与することを含む前記の方法。
8. ８．有効量の請求項１に記載の化合物を単独でかまたは心房性ナトリウム排泄増 加性ペプチド若しくはアンギオテンシン変換酵素阻害剤との組合わせで薬学的に 許容し得る担体中に含む、高血圧症、うっ血性心不全、水腫または腎不全を治療 するための薬剤組成物。
9. ９．心房性ナトリウム排泄増加性ペプチドが、αヒトＡＰ２１、αヒトＡＰ２８ 、αヒトＡＰ２３、αヒトＡＰ２４、αヒトＡＰ２５、αヒトＡＰ２６、αヒト ＡＰ３３および、１２位のメチオニンがイソロイシンで置き換えられている対応 する心房性ペプチドから選択される請求項８に記載の組成物。
10. １０．アンギオテンシン変換酵素阻害剤が、スピラプリル（ｓｐｉｒａｐｒｉｌ ）、エナラプリル（ｅｎａ１ａｐｒｉｌ）、ラミプリル（ｒａｍｉｐｒｉｌ）、 ペリンドプリル（ｐｅｒｉｎｄｏｐｒｉｌ）、インドラプリル（ｉｎｄｏｌａｐ ｒｉｌ）、リシノプリル（ｌｙｓｉｎｏｐｒｉｌ）、キナプリル（ｑｕｉｎａｐ ｒｉｌ）、ペントプリル（ｐｅｎｔｏｐｒｉｌ）、シラザプリル（ｃｉｌａｚａ ｐｒｉｌ）、カプトプリル（ｃａｐｔｏｐｒｉｌ）、ゾフェノプリル（ｚｏｆｅ ｎｏｐｒｉｌ）、ピバロプリル（ｐｉｖａｌｏｐｒｉｌ）およびフォシノプリル （ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌ）から選択される請求項８に記載の組成物。
11. １１．哺乳動物の高血圧症またはうっ血性心不全を治療するのに組合わせで用い るための薬剤組成物を単一包装の個別の容器中に含むキットであって、一つの容 器中にカルボキシアルキルジペプチドを含む薬剤組成物および第二の容器中に心 房性ナトリウム排泄増加性ペプチドを含む薬剤組成物を含む前記のキット。
12. １２．哺乳動物の高血圧症またはうっ血性心不全を治療するのに組合わせで用い るための薬剤組成物を単一包装の個別の容器中に含むキットであって、一つの容 器中にカルボキシアルキルジペプチドを含む薬剤組成物および第二の容器中にア ンギオテンシン変換酵素阻害剤を含む薬剤組成物を含む前記のキット。
13. １３．哺乳動物でのエンドペプチダーゼの作用を阻害し、それによって鎮痛性効 果を引き出すための方法であって、このような治療を必要とする哺乳動物に対し て鎮痛性有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む前記の方法。
14. １４．鎮痛性有効量の請求項１に記載の化合物を薬学的に許容し得る担体中に含 む鎮痛性薬剤組成物。
15. １５．請求項１に記載の化合物を薬学的に許容し得る担体と一緒に混合すること を含む薬剤組成物を製造する方法。
16. １６．高血圧症、うっ血性心不全、水腫、腎不全または痛みの症状を治療するた めの薬剤の製造用の請求項１に記載の化合物の使用。
17. １７．請求項１に定義の式Ｉを有する化合物の製造方法であって、該化合物を、 下記の操作Ａ、ＢおよびＣ、すなわち、操作Ａ：式ＩＩのケトエステルと式ＩＩ Ｉのジペプチドとの縮合：▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ＋▲数式、化 学式、表等があります▼ＩＩＩ→Ｉ操作Ｂ：Ｘが、クロロ、ブロモ、ヨード、ア ルキルスルホニルオキシ、ハロアルキルスルホニルオキシまたはアリールスルホ ニルオキシである式ＩＶの化合物による式ＩＩＩのジペプチドのアルキル化：Ｉ ＩＩ＋▲数式、化学式、表等があります▼ＩＶ→Ｉ操作Ｃ：式Ｖのアミノ酸また はその反応性誘導体と式ＶＩのアミノ酸との縮合：▲数式、化学式、表等があり ます▼Ｖ＋▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩ→Ｉから選択される適当な操 作によって製造し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｍおよびｎは 請求項１に定義の通りであり、適当な保護を含み、操作Ａ、ＢおよびＣを、所望 ならば好ましい異性体を単離し、必要ならば保護基を除去して所望の生成物を生 じ、所望ならば、その塩を製造することによって行う前記の製造方法。