JPH05501111A

JPH05501111A - カルボキシアルキルカルボニルアミノ酸エンドペプチダーゼ阻害剤

Info

Publication number: JPH05501111A
Application number: JP3500851A
Authority: JP
Inventors: ヌースタッド，バーナード・アール; スミス，エリザベス・エム; ハスランジャー，マーティン・エフ
Original assignee: シェリング・コーポレーション
Priority date: 1989-11-21
Filing date: 1990-11-20
Publication date: 1993-03-04
Anticipated expiration: 2010-01-25
Also published as: WO1991007386A1; AU6880291A; US5389610A; EP0502075A1; JPH075530B2; CA2069112A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】カルボキシアルキルカルボニルアミノ酸エンドペプチダーゼ阻害剤魚盟Ｏ買員本発明は、心臓血管障害、腎毒素症および痛み症状の治療において有用な、エンドペプチダーゼのカルボキシアルキルカルボニルアミノ酸阻害剤に関する。

本発明の化合物によって治療することができる心臓血管症状としては、高血圧症、うっ血性心不全、水腫および腎不全がある。免疫抑制療法の結果による腎毒素症（Ｎｅｐｈｒｏｔｏｘｉｃｆｔｙ）も、本発明の化合物によって治療することができる。

ヒトの高血圧症は多数の病因を有する疾患である。これらに含まれるものは、ナトリウムおよび容積依存低レニン型高血圧症である。高血圧症の一つの態様を制御する作用をする薬剤は、池の態様を制御するのには必ずしも有効ではない。

エンケファリンは、ラットの脳室中に注入された場合に深い無痛覚を生じることが知られている天然のアヘン剤受容体アゴニストである。エンケファリンは、エンケファリナーゼまたはエンドペプチダーゼとしで知られている天然に存在する一群の酵素によって失活することが知られている。

エンドペプチダーゼ阻害剤として知られている様々な化合物は、鎮痛薬としておよび／または高血圧症の治療において有用である０例えば、欧州特許出願第２．７４．２３４号明細書に、特に、式（式中、Ｒ５は、各種のアルキル若しくはアミノ誘導体または複素環であることができる）を有するスピロ置換グルタルアミド利尿側化合物が開示されて〜）る、欧州特許第３５８．３９８号明細書に、カルボキシ置換シクロアルキルアミン基がフェニルアラニルなどの置換アラニル基で置換されている同様の化合物が開示されている。

欧州特許第３８．０４６号明細書に、特に、式り置換フェニルである）を有するエンケファリナーゼ阻害剤が開示されている。

米国特許第４．５１３，００９号明細書に、特に、式（式中、Ｒ１は、好ましくは水素またはフェニルであり、Ｒ２は、好ましくは、水素、アルキル、ベンジルまたはベンジルオキシアルキルである）を有するα−アミノ酸誘導体が開示されている。その化合物は、エンケファリナーゼ阻害活性および血圧降下活性を有するといわれている。

米国特許第４，９３９，２６１号明細書に、式（式中、Ｒ１およびＲ２はアルキルまたはアリールアルキルであり、Ａは、アルキレン、置換アルキレン、フェニレンまたはシクロヘキシレンである）を有するエンケファリナーゼ阻害Ｎ−置換プチルアミド誘導体が開示されて髪）る。

くは、水素、メチルまたはベンジルである）を有する置換ジペプチドエンケファリナーゼ阻害剤が開示されている。

同様に、独国特許出願第３，８１９，５３９号明細書に、特に、式素または低級アルキルである）を有するカルボキシアルキル化合物が開示されている。

最近、心臓が、心房性ナトリウム排泄増カ咽子（ＡＮＦ）と称される、血圧、血液容積並びに水、ナトリウムおよびカリウムの排泄を調節するのに寄与する一連のペプチドホルモンを分泌するということが発見された。ＡＮＦは、血圧を短期間に低下させ且つうっ血性心不全の治療において有用であることが分かっていた。ピー・ニードルマン（Ｐ、ＮｅｅｄＩ　ｅｍａｎ）ら、「アトリオベグチン：体液、電解質および血圧の恒常性に密接に関係した心臓ホルモン（Ａｔｒｉｏｐｅｐｔｉｎ：Ａ　Ｃａｒｄｉａｃ　ＨｏｒｍｏｎｅＩｎｔｉｍａｔｅｌｙ　Ｉｎｖｏｌｖｅｄ　ｉｎ　Ｆｌｕｉｄ。

Ｅｌｅｃｔｒｏｌｙｔｅ　ａｎｄ　Ｂｌｏｏｄ−ＰｒｅｓｓｕｒｅＨｏｍｏｓｔａｓｉｓ）」、Ｎ、Ｅｎ　１．Ｊ、Ｍｅｄ、、３１４．１３（１９８６）８２８〜８３４頁およびエム・カンチイン（Ｍ、Ｃａｎｔｉ　ｎｌら、「内分泌腺としての心臓（Ｔｈｅ　Ｈｅａｒｔ　ａｓ　ａｎＥｎｄｏｃｒｉｎｅ　Ｇｌａｎｄ）」、ＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃＡｍｅｒｆｃａｎ、２旦４　（１９８６）７６〜８１頁を参照されたい。

アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤は、若干の種類の高血圧症を治療するのに有効であることが知られている別の種類の薬剤である。ＡＣＥ阻害剤は、アンギオテンシンＩからのアンギオテンシンＩＩの生成による血管抵抗および体液容積の増加によって引き起こされる血圧の上昇を阻止するのに有用である。ＡＣＥ阻害剤の論評については、エム・ワイプラット（Ｍ、Ｗｙｖｒａｔｔ）ら、「アンギオテンシン変換酵素阻害剤の設計における最近の開発（Ｒｅ　ｃ　ｅ　ｎ　ｔＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｄｅｓｉｇｎ　ｏｆＡｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ　Ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ　ＥｎｚｙｍｅＩｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）」、Ｍｅｄ、Ｒｅｓ、Ｒｅｖ、、５巻、４号＜１９８５）４８３〜５３１頁を参照されたい。

ユ盟Ω！致本発明の新規の化合物は、式（式中、Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、アリールまたはアリールオキシアルキルであり：Ｒ２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシまたはアルキルチオであり、但し、そのアルキル部分は、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルキルチオ、アリール、アルコキシアルキルチオ、アリールアルコキシおよびアリールアルキルチオから成る群より独立して選択される０〜３個の１換基で置換され：ＲおよびＲ４は独立して、アルキルまたはアリールアルキルであり：またはＲおよびＲ４が、それらが結合している炭素と一緒に、５ｊｉｉ環、６ｆＡ環または７員環を形成し、但し、前記の環は、硫黄および酸素から成る群より選択される０〜１個のへテロ原子を含み、前記の環は非ｌ換であるかまたは炭素原子環員に対してアルキル基若しくはアリール基で置換され、或いは、前記の環は締金ベンゼン環で置換され：Ｒ５は、Ｈ、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルコキシアルキルまたはアリールアルキルチオアルキルであり；Ｒ６は、Ｈ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アリールアルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリールアルコキシアルキル、アリールアルキルチオアルキル、アリールまたはへテロアリールであり；Ｒ７は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリーノげルコキシ、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノであり：ｍはＯまなは１であり；ｎは、Ｏｌｌ、２または３である〉によって表わされ、または薬学的に許容し得るそれらの塩である。

本発明の化合物の好ましい群は、Ｒ２がアリールアルキル、特に、フエ二）ばている炭素と一緒に、５ｊｉＩ環、６員環または７員環、特に、炭素環式環を形成しているものであり；特に好ましいのは５ｇ４環である。また更に別の好ましい群は、り且つｍおよびｎがそれぞれＯである化合物であり、特に好ましいアルキルチオジアルキルカルボニルアミノ酸およびアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害でかまたはＡＮＦ若しくはＡＣＥ阻害剤との組合せで含む薬剤組成物、並びに心臓血管疾患の治療を必要としている哺乳動物に対して本発明のカルボキシアルキルカルボニルアミノ酸を単独でかまたはＡＮＦ若しくはＡｃ１１４ｗ剤との組合せで投与することを含む心臓血管疾患の治療方法に関する。

れる。

註舅比ｄ史男本明細書中で用いる「アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を有するＷＬｆｆ状または分校状低級アルキル鋼を意味し、；同様に、「アルケニル」は、２〜６個の炭素原子を有する低級アルゲニル蛸を１味し：　「アルキニルＪは、２〜６個の炭素原子を有する低級アルキニル饋を意味し；そして同様に、「アルコキシ」は、１〜６個の炭素原子を有する低級アルコキシ鎖を意味する。

「アリール」は、フェニル環若しくはナフチル環：アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、トリフルオロメチル、フェニル、フェノキシおよびフェニルチオから成る群より選択される１〜３個の置換基で１ｗ／１されたフェニル環若しくはナフチル環；または隣接し合うアルキル置換基またはアルキル置換基およびアルコキシ置換基が５員環または６員環（例えば、インダニル、ジヒドロベンゾフラニル、１．２．３．４−テトラヒドロナフチルおよびインクロマニル）を形成するフェニル環を意味する。

「ヘテロアリールＪは、５〜１０個の環員を有し、その１〜２個の環員が、酸素、窒素および硫黄から成る群より独立して選択され且つ１〜３個の炭素環員が、アリールについて前記に定義の置換基で置換されていてよい単環式または縮合環二環式芳香族基を意味する。ヘテロアリール基の例は、フラニル、チェニル、ピロリル、ベンゾフラニル、チアナフチニル、インドリルおよびピリジルである。

アリール基およびヘテロアリール基の位置異性体全部、例えば、２−ピリジルおよび３−ピリジル、α−ナフチルおよびβ−ナフチルが考えられる。

ハロは、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基またはヨード基を意味する。

本発明のある種の化合物は酸性であり、例えば、カルボキシル基を有するそれらの化合物である。これらの化合物は、無機塩基および有機塩基と一緒に薬学的に許容し得る塩を生成する。このような塩の例は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩およびアルミニウム塩である。更に、薬学的に許容し得るアミン、例えば、アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、Ｎ−メチルグルカミン等と一緒に生成されるた塩が挙げられる。

塩は、生成物の遊離酸または遊離塩基形態を、当量またはそれ以上の適当な塩基または酸と、塩が不溶性である溶媒もしくは媒質中で、または引き続き真空中でまたは凍結乾燥によって除去される水などの溶媒中で反応させることによってまたは既存の塩の陽イオンを適当なイオン交換樹脂上の別の陽イオンに交換することによるような慣用的な手段によって生成することができる。

式■の化合物は、少なくとも１個の不整炭素原子を有し、したがって、種々の立体異性体を含む０本発明は、純粋形態およびラセミ混合物を含む混合物双方でのこのような異性体全部を含む。

前記に記載した本発明の態様は、式Ｉの化合物とＡＮＦとの組合せに関する。

ニードルマン（Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ）らによって示されたように、多数のＡＮＦがこれまでに単離され、いずれも、システィンジスルフィド橋内に１７個のアミノ酸の同一のコア配列を有するが、Ｎ末端の長さは異なる。これらのペプチドは、通常のプレプロホルモン（ヒトおよびラットについてそれぞれ１５１個および１５２個のアミノ酸）のＮ末端の先端を切断した断片（２１〜４８個のアミノ酸）を表わす、ヒト、ブタおよびウシのカルボキシ末端の２８−アミノ酸ペプチドは同一であり、ラットおよびマウスでの同様のペプチドとは興なり、前者は１２位にメチオニン基を含むが、後者はインロイシンを含む、更に、天然に存在するＡＮＦの種々の合成類似体は、比較し得る生物活性を有することが分かった０本発明で用いるなめに考えられたＡＮＦの例は、αヒトＡＰ２１　（アトリオベプチンＩ）、αヒトＡＰ２８、αヒトＡＰ２３　（アトリオベプチンＩＩまたはＡＰＩＩ）、αヒトＡＰ２４、αヒトＡＰ２５、αヒトＡＰ２６、αヒトＡＰ３３および、Ｍｅ　ｔ　１２がＩｒｅである前記のそれぞれの対応するラット配列である。ペプチドの比較については表１を参照されたい。

人工＾ｊ’　２１　５ＳＣＦＧＧ＆ＭＤ大１Ｇ入０５ＧＬＧＣＮＳ但し、アミノ酸はそれらの一文字略語、すなわち、Ａ　Ａｌａ　アラニン　ＭＭｅｔ　メチオニンＣＣｙｓ　システィン　Ｎ　Ａｓｎ　アスパラギンＤ　Ａｓｐ　アスパラギンＢ　ＰＰｒｏ　プロリンＦ　Ｐｈｅ　フェニルアラニン　Ｑ　Ｇｉｎ　グルタミンＧ　Ｇ１３／　グリシン　ＲＡｒｇ　アルギニン１　１１ｅ　イソロイシン　Ｓ　Ｓｅｒ　セリンＬ　Ｌｅｕ　ロイシン　Ｙ　Ｔｙｒ　千ロジンによって表示されている。

Ｍ　は、フットペプチドではＩ　（Ｉ　Ｉｅ）で置き換えられ２２個の０１（Ｃｙｓ）残基は、ジスルフィド橋によって結合している。

本発明のもう一つの態様は、ＡＣＥ阻害剤および式Ｉの化合物の組合せを投与することである。

ＡＣＥ阻害剤の例は、上記に引用したワイプラットらによる論文および以下の米国特許明細書、すなわち、いずれも参考文献として後述される、米国特許第４゜１０５．７７６号明ｍｌ書、第４，４６８，５１９号明細書、第４．５５５．５０６号明細書、第４，３７４．８２９号明細書、第４，４６２，９４３号明細書、第４．４７０．９７３号明細書、第４．．４’７０．９７２号明細書、第４，３５０゜７０４号明細書、第４，２５６，７６１号明細書、第４．３４４，９４９号明細書、第４，５０８．７２９号明細書、第４，５１２．９２４号明細書、第４，４１０．５２０号明細書および第４．３７４，８４７号明細書：並びに以下の外国特許または公開特許出願に開示されたものである。

１９８２年］ＯＪ＃６日公開の英国特許第２０９５６８２号明細書に、Ｉ’Ｊ　ｉｆ換−Ｎ−カルボキシアルキル力ルポニルアミノカルボキシルアルキルグリジン誘導木が開示されており、それはアンギオテンシン変換酵素阻害剤であるといわれ且つ式％式％［式中、（Ａ）ＲおよびＲ９は、０Ｈ２１〜６Ｃアルコ・キシ、２〜６Ｃアルコニルオキシ、ジー（１〜６Ｃアルキル）アミノ−（１〜６Ｃ）アルコキシ、１〜６Ｃヒドロキシアルコキシ、アシルアミノ−（１〜６Ｃ）アルコキシ、アシルオキシ−〈１〜６Ｃ）アルコキシ、アリールオキシ、アリールオキシ−（１〜６Ｃ）アルコキシ、ＳＨ２、モノ−若しくはジー（１〜６Ｃアルキル）アミ人ヒドロキシアミノまたはアリール−（１〜６Ｃ）アルキルアミノであり：Ｒ、ｂ□〜Ｒ５；ｂ、　Ｒ７’ｂおよびＲ８ｂは、１〜２０Ｃアルキル、２〜２−　ＯＣアルコニル、２〜２０Ｃアルキニル、アリール、７〜１２Ｃを有するアリール−（１〜６Ｃ）アルキルまたは７〜１２０を有するヘテロサイクリル−（１〜６Ｃ）アルキルであり：Ｒ６は、シクロアルキル、ポリシクロアルキル、部分的に飽和したシクロアルキル若しくはポリシクロアルキル、３〜２０Ｃを有するシクロアルキル−（１〜６Ｃ）アルキル、６〜ＩＯＣアリール、アリール−〈１〜６Ｇ＞アルキル、アリール−（２〜６Ｃ）アルケニルまたはアリール−（２〜６Ｃ）アルキニルであり；または３〜５Ｃまたは２〜４ＣおよびＳ原子を有するＮ−へテロ環を形成し；アルキル、アルコニルおよびアルキニルはいずれも、場合により、０Ｈ１１〜６Ｃアルコキシ、千オ（原文どおり）、１〜６Ｃアルキルチオ、ＳＨ２、モノ−若しくはジー（１〜６Ｃアルキル）アミ人ハロゲンまたはＮ０２でＷ換され：［シクロアルキル若基（ポリおよび部分的不飽和を含む）はいずれも、場合により、ハロゲン、１〜６Ｃヒドロキシアルキル、１〜６Ｃアルコキシ、アミノ−（１〜６Ｃアルキル）アミノ、シー（１〜６Ｃアルキル）アミノ、ＳＨ−１〜６Ｃアルキルチオ、ＮＯでまたはＣＦ３置換され：そしてアリール基は、場合により、０Ｈ１１〜６Ｃアルコキシ、ＳＨ２、モノ−若しくはジー（１〜６Ｃアルキル）アミン、ＳＨ，，１〜６Ｃアルキルチオ、Ｌ〜６Ｃヒドロキシアルキル、１〜６Ｃアミノアルキル、１〜６Ｃチオアルキル、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＦ　３．０ＣＨ２０、ウレイドまたはグアニジノで置換されているか；＝（１〜６）アルキルまたは６〜１２Ｃを有するヘテロサイクリル−（１〜６Ｃ）アルキルでありニルキル若しくはポリシクロアルキル、３〜２０Ｃを有するシクロアルキル−（１〜６Ｃ）アルキル、アリールまたはアリール−（１〜６Ｃ）アルキルであり；そしてアリールは６〜ＩＯＣを有し、場合により、１〜６Ｃアルキル、２〜６Ｃアルコニル、２〜６Ｃアルキニル、０Ｈ１１〜６Ｃアルコキシ、ＳＨ２、モノ−若しヒドロキシアルキル、１〜６Ｃアミノアルキル、１〜６Ｃチオアルキル、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＦ　、０ＣＨ２０、ウレイドまたはグアニジノで置換されている〕を有する。

１９８２年５月５日公開の欧州特許出願第００５０８００号明細書に、アンギオテンシン変換酵素阻害剤であるといわれ且つ式＜ｆ：中、ＲＣおよびａ６ｃは同じであるかまたは興なるものであり、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコニルオキシ、ジー低級アルキルアミノ低級アルコキシ、アシルアミノ低級アルコキシ、アシルオキシ低級アルコキシ、アリールオキシ、アリール低級アルコキシ、アミン、低級アルキルアミノ、ジー低級アルキルアミノ、ヒドロキシアミノ、アリール低級アルキルアミノまたは置換アリールオキシ若しくは１換アリ一ル低級アルコキシであり、但し、その置換基はメチル、ハロまたはメトキシであり：Ｒｌｃは、水素、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、置換低級アルキルであり、但し、その置換基は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジー低級アルキルアミノ、アシルアミノ、アリールアミノ、置換アリールアミノ、グアニジノ、イミダゾリル、インドリル、低級アルキルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシ、カルバモイル、低級アルコキシカルボキシル、アリール、置換アリール、アラルキルオキシ、置換アラルキルオキシ、アラルキルチオまたは１換アラルキルチオであり、前記の置換したアリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、アリールアミノ基、アリールチオ基、アリール基、アラルキルオキシ基、アラルキルチオ基のアリール部分またはへテロアリール部分は、ハロ、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、アミノメチル、カルボキシル、シアンまたはスルファモイルから構成される装置換され；ＲおよびＲ７ｃは同じであるかまたは異なるものであり、水素または低級Ｃアルキルであり；Ｒ３ｃは、水素、低級アルキル、フェニル低級アルキル、アミノエチルフェニル低級アルキル、ヒドロキシフェニル低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、アシルアミノ低級アルキル、アミン低級アルキル、ジメチルアミノ低級アルキル、グアニジノ低級アルキル、イミダゾリル低級アルキル、インドリル低級アルキルまたは低級アルキルチオ低級アルキルであり；ＲおよびＲ５°は同じであるがまたは異なるものであり、水素、低級アルＣＶＣキルまたはＺ　であるかまたはＲおよびＲ５ｃが一緒になって、Ｑｏ、Ｕｏ、ＶＣ，ＹＣ，ＤＣまたはＥＣで表わされる基を形成し、但し、ＶＣであり、式中、Ｘ　およびｘ２ｃは互いに独立して、０、ＳまたはＣＨであす、ＶＣＲおよびＲ９ｃは互いに独立して、低級アルキル、低級アルコニル、低級アルキニル、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル、ヒドロキシ低級アルキルまたは−（ＣＨ２）ｎｃＡｒｏであり、但し、ｎｏはＯｌｌ、２．ｔたは３であり且つＡｒ　は非置換であるかまたは置換したフェニル、フリル、チェニルまたはピリジルであり、前記の置換したフェニル基、フリル基、チェニル基またはｃは、Ｘ　およびｘ　２　ｃの少なくとも一方がメチレンである場合、単結合またはメチレン橋若しくは置換メチレン橋であり、またはＷｃはアルキレン橋かまたは２個若しくは３個の炭素原子を有する置換アルキレン橋であり、前記の置換メチレン橋または前記の置換アルキレン橋は、低級アルキル基、アリール基およびアＺ　である−とを条件とし、Ｒ４ｃがｚＣであり且つＰ　が０である場合、アルキレン橋Ｗ　を形成しなければならないことを条件とし；ｑＣの合計は１．２または３でなければならないことを条件とし、ｐ　が０であって橋Ｗｃを形成することを条件とし、Ｗｃは前記に定義の通りであり；を条件とし、Ｗｃは前記に定義の通りであり：びＸ２°は前記に定義の通りであり、ｐ　ＣはＯｌｌまたは２であり、そしてｑ　ＣはＯｌｌまたは２であり、但し、Ｐｏおよびｑ　Ｃの合計は１または２であることを条件とし、そしてｐ　ＣがＯである場合、ｘｌｃはＣＨ２でなければならないことを条件とじ；し、ＲＩＣがアラルキルチオまたはアラルキルオキシで置換された低級アルキルである場合にのみ、ａｏおよびｂｃの合計が１．２または３であることができることを条件とし；であり、式中、ＦＣは０またはＳであり、ＪＣは０．１または２であり、そしてｋｃはＯ２１または２であり、但し　ＪＣおよびｋｃの合計は１．２または３でなければならないことを条件とし、ｍｏは１．２または３であり且つｔＣは１．２または３であり、但し、ｍｃおよびｔｃの合計は２．３まなは４でなければならないことを条件とし：であり、式中、ＬＣは０またはＳであり、ｕｃは０．１または２であり、そしてｖｃはＯｌｌまたは２であり、但し、ｕｃおよび■０の合計は１まなは２でなければならないことを条件とし、ｈｏは１または２であり且っｓＣは１または２であり、但し、ｈＣおよびｓｏの合計は２または３でなければならないことを条件とする）を有するカルボキシアルキルジペプチド誘導体またはそれらの薬学的に許容し得る塩が開示されている。

１９８３年５月２５日公開の欧州特許出願第００７９５２２号明細書に、アンギオテンシン変換酵素ｔＩ＠ｉＦ剤であるといわれ且つ式［式中、ＲおよびＲ２ｄは、独立して、水素：低級アルキル；アラルキル：まなはアリールであり：ｄＲは、水素：分枝状または直鎖のＣ１〜１２アルキルおよびアルコニル；Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキルおよびベンゾ縮合アルキル：置換低級アルキル（但し、その置換基はハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、モノ− 若しくはジー低級アルキルアミノ、アシルアミノ、アリールアミン、グアニジノ、メルカプト、低級アルキルチオ、アリールチオ、カルボキシ、カルボキサミドまたは低級アルコキシカルボニルである）；アリール；置換アリール（但し、その置換基は低級アルキル、低級アルコキシまたはハロである）；アル低級アルキル；アル低級アルケニル；ヘテロアル低級アルキル：ヘテロアル低級アルケニル；置換アル低級アルキル、置換アル低級アルケニル、置換ヘテロアル低級アルキルまたは置換ヘテロアル低級アルケニル（但し、そのアリール置換基およびヘテロアリール置換基は、ハロ、ジハロ、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、アミン低級アルキル、アシルアミノ、モノ−若しくはジー低級アルキルアミノ、カルボキシル、八ツ低級アルキル、二１〜口、シアノまたはスルホンアミドであり、アル低級アルキルの低級アルキル部分はアミン、アシルアミノまたはヒドロキシルで置換されていてよい）であり：であり、但し、ｘｄおよびＹｄは一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−；Ｒ５ｄは、水素：低級アルキル；アリールまたは置換アリールであり：ｎｄは、１〜３であり：Ｒ６ｄは、水素、低級アルキル：ハロ；またはｏ　Ｒ４ｄであり；Ｂｄは、不在、−ｏ−；−ｓ−；または−Ｎ　Ｒ８ｄであり、但し、Ｒ８ｄは、水素；低級アルキル；アルカノイル；またはアロイルであり；そしてであり、但し、Ｒ９ｄは、低級アルキル；アラルキル；アリール；ヘテロアリール；またはへテロアル低級アルキルおよび、ヒドロキシ、低級アルコキシまたはハロで置換されなこれらの基；カルボキシル；カルボキサミド：ニトロメチルであり；Ｒ１０ｄは、水素：低級アルキル；アリール：またはアミジノであり；Ｒ１１ｄは、水素；低級アルキル；シアノ；アミジノ；アリール：アロイル：〜若しくはジー低級アルキルアミノ：または０Ｒ４ｄであり；Ｒ１３ｄは、水素；低級アルキル：またはアリールであり；Ｒ１５ｄは、水素：低級アルキル；アラルキル；またはアリールであり；はそれらのベンゾ縮合類似体を含み、場合により、１〜３個のＮ原子、酸素基、硫黄基、基Ｓ＝Ｏまたは基ＳＯ２を含み、場合により、それらはアミン基、低級アルキルアミノ基、ジー低級アルキルアミノ基、低級アルコキシ基またはアラルキル基で置換されており：Ｒ３ｄは、Ｃシクロアルキルおよびベンゾ縮合Ｃシクロアルキル；３〜８　３〜８ベルヒドロベンゾ縮合Ｃ３〜８シクロアルキル：アリール：置換アリール：ヘテロアリール；置換へテロアリールであり；Ｒ１４ｄは、水素または低級アルキルである］を有するＮ−カルボキシメチル（アミジノ）リシルプロリン化合物および薬学的に許容し得るそれらの塩が開示されている２１９８３年５月１８日公開の欧州特許第７９０２２号明細書に、Ｎ−アミノアシル−アザビシクロオクタンカルボン酸誘導体が開示されており、それは式を有し、環の１位および５位の水素原子は互いにシスであり、３位のカルボキシ基は末端配向を有し；Ｒｌｅは、Ｈ、アリル、ビニルまたは、場合により保護された天然に存在するα −アミノ酸のｒｓ鋳であり；Ｒ２ｅは、Ｈ２１〜６Ｃアルキル、２〜６Ｃアルコニルまたはアリールく１へ４０アルキル）であり；ｙｅは、Ｈ若しくはＯＨであり且つｚｅはＨであるかまたはｙｅおよびｚｅが一緒に酸素であり；Ｘｅは、１〜６Ｃアルキル、２〜６Ｃアルコニル、５〜９Ｃシクロアルキル、（場合により、１〜３個の１〜４Ｃアルキル若しくはアルコキシ、ＣＨ１八口、ニトロ、（場合により、１個または２個の１〜４Ｃアルキルで置換された）アミンまたはメチレンジオキシで置換された）６〜１２Ｃアリールまたはインドール− ３−イルである。

１９８２年３月１０日公開の欧州特許第４６９５３号明細書に、アンギオテンシン変換酵素阻害剤であり且つ式Ａ乏１　は、ベンゼン環またはシクロヘキサン環であり；〜７Ｃシクロアルキル、５〜７Ｃシクロアルケニル、７〜１２Ｃシクロアルキルアルキル、場合により部分的に水素化した６〜ＩＯＣアリール、７〜１４Ｃアラルキルまたは、１個若しくは２個のＳ若しくは０および／または１〜４個のＮ原子を有する５〜７員環単環式または８〜１０員環二環式のヘテロサイクリルであルキルである）を有するＮ−アミノアシル−インドリンカルボン酸およびテトラヒドロイソキノリンカルボン酸が開示されている。

下記の表ＩＩに、本発明の組合せで用いるのに好ましいＡＣＥ阻害剤を記載する。

屋上上好裏鉦■Δ９旦旦豊烈（ｓｐｉｒａｐｒｉ　Ｉ）エナラプリル　Ｃ，Ｒ，Ｑｉ、Ｑｉ２−　Ｅｔ　０１．　プロリル（ｅｎａｌａｐｒｉ　１）　（ｐｒｏｌｙ＋）（ｒａｍｉ　ｐｒ　ｉ　＋　）＜１ｎｄｏｌａｐｒｉ　Ｉ＞リシノブリル　Ｃ６’Ｐ２”２−　五　＋２（Ｃ２）４−　プロリル（ｌｙｓｉｎｏｐｒｉ　ｌ）＜ｑｕｉｎａｐｒｉ目（ｐｅｎｔｏｐｒｉ　ｌ）カプトプリル　Ｒプロリル（ｃａｐｔｏｐｒｉ　Ｉ）（ｚｏｆｅｎｏｐｒｉ　Ｉ＞（ｐｉｖａｌｏｐｒｉ　＋）Ｒ− 一一一一一一一一一一一一−ｉ一本発明の化合物は、当業者に既知の方法によって、例えば、下記に記載した方法の１種類以上によって製造することができる。下記に記載した縮合に関与しない反応性基、例えば、カルボキシ等は、カップリング反応の前にペプチド化学のＲおよびＲ７は、式Ｉについて前記に定義した通りであり、適当なところに適当な保護を含む。

式ＩＩを有する酸を、式ＩＩＩを有するアミンと縮合させることができ、ＩＩ式中、Ｒ１−Ｒ７、ｍおよびｎは式Ｉに対して定義した通りである。この反応はペプチド化学から周知である９反応は、縮合剤、例えば１−（３−ジメチルアミノーロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩（ＤＥＣＩ　、ジシクロヘキシル−カルボジイミド（ＤＣＣ）、アジ化ジフェニルホスホリル（ＤＰＰＡ）またはＮ、Ｎ−ジスクシンイミジルカーボネート存在下の不活性溶媒、例えばジメチルホルムアミド中で行うことができる。前述したように、反応性基は、カップリング反応か生じる前に削設されるが、化合物ＩＩのカルボキシ基は、活性エステル、例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールから誘導されるもの、その混合無水物（クロロカルボン酸エステルから誘導される）またはそのアジ化物の仲介によって活性化されることができる。

前記の操作によって得られた式ｒを有する化合物を、当該技術分野で周知の方法によって式■を有する別の化合物に転移させることができることは明らがである。

この反応での出発化合物は既知の化合物でありおよび／または既知の方法によって製造することかできる０式１１を有する化合物は、例えば、式ＩＶを有する二陰イオンを電子性試薬、例えば、弐■または式ＶＴを有する化合物によってアルキル化することによって製造することができ、式中、Ｒ１−Ｒ４は、弐■に対して定義の通りであり且つＸはハロ、アルカンスルホネート（例えば、メタンスルホネート）またはアレンスルホネート（例えば、ベンジルまたはトリルスルホネート）である、或いは、Ｒ２置換基を式目（ａ）の化合物中に導入することができる。

上記のスキームにおいて、Ｒ１−Ｒ４は式Ｉに対して定義の通りであり且つＸは上記に定義の通りであり、適当な塩基は強塩基、例えば、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）　、ナトリウムへキサメチルジシラジドおよびリチウムテトラメチルピペリジンである。これらの操作は、ＴＨＦなどの不活性溶媒中、−７８℃〜室温の温度で行うことができる。

上記の操作は、既知の方法で保護基を除去することによって行うことができる。

保護されたカルボキシ基は、例えば、−〇Ｒ１およびＲ７が、例えばアルコキシ（メトキシ、エトキシ、第三ブチルオキシ）、ニトロベンジルオキシまたはベンジルオキシである場合、加水分解または水素添加によって脱保護される。加水分解は、（例えば、ハロゲン水素酸またはトリフルオロ酢酸を用いる）酸性条件下でまたは塩基性条件下で行うことができる。例えば、Ｒ７がベンジルオキシであり且つＲがアルキルである式Ｉのベンジルエステルの加水分解により、Ｒ１がアルキルであり且つＲがヒドロキシである弐■を有する化合物が生じ；Ｒ７がアルコキシであり且つＲがベンジルである化合物は、酸加水分解によってＲ１が水素であり且つＲ７がアルコキシである式Ｉを有する化合物を生じ、引き続き塩基性加水分解によって、Ｒ７がヒドロキシである化合物を生じる。

本出願人は、本発明の新規の化合物が、心臓血管障害、例えばうっ血性心不全、水腫、腎不全および様々な種類の高血圧症、特に、容積膨張高血圧症を治療するのに有効であることを発見した。これらの新規の化合物は、内因性ＡＮＦの抗高血圧作用およびナトリウム排泄増加作用の大きさおよび持続期間の双方を増大させる。カルボキシアルキルカルボニルアミノ酸およびＡＣＥ阻害剤を組合せて投与することにより、カルボキシアルキルカルボニルアミノ酸かまたはＡＣＥ阻害剤が単独であるよりも大きい抗高血圧作用が与えられる。したがって、式Ｉを有するカルボキシアルキルカルボニルアミノ酸および内因性ＡＮＦまたはＡＧＥ阻害剤を組合せて投与することは、高血圧症またはうつ血性心不全を治療するのに特に有用である。

化合物の特徴に加えて、本発明は、それによって更に、式Ｉのカルボキシアルキルカルボニルアミノ酸を用いてまたは式Ｉのカルボキシアルキルカルボニルアミノ酸をＡＮＦまたはＡＣＩＪ宵剤と組合せて用いて心臓血管障害を治療することに関し、その方法は、そのような治療を必要とする補乳動物に対して、高血圧症、うっ血性心不全、水腫または腎不全を治療するのに有効な一定量のカルボキシアルキルカルボニルアミノ酸または一定量の組合せのカルボキシアルキルカルボニルアミノ酸およびＡ、　Ｎ　’ＦまたはＡＣＥ阻害剤を投与することを含む、薬剤または薬剤の組合せは、例えば、経口または非経口投与用の薬学的に許容し得る担体中で投与されるのか好ましい、薬剤の組合せは、単一の組成物で一緒に投与してよいしまたは組合せ療法の成分を別個に投与してもよい、成分を別個に投与する場合、任意の好都合な剤形の組合せ、例えば、経口用カルボキシアルキルカルボニルアミノ酸／経口用ＡＮＦ、経ロ用カルボキシアルキルカルボニルアミノ酸／非経口用ＡＣＥ阻害剤、非経口用カルボキシアルキルカルボニルアミノ酸／経日用ＡＮＦ、非経ロ用カルボキシアルキルカルボニルアミノ酸／非経口用ＡＣＥ阻害剤を用いることができる。

カルボキシアルキルカルボニルアミノ酸およびＡＮＰの組合せの成分を別個に投与する場合、カルボキシアルキルカルボニルアミノ酸を最初に投与するのが好適である。

本発明は、更に、高血圧症、うっ血性心不全、水腫または腎不全を治療するのに用いるためのカルボキシアルキルカルボニルアミノ酸を含む薬剤組成物、カルボキシアルキルカルボニルアミノ酸およびＡＮＦ双方を含む薬剤組成物並びにカルボキシアルキルカルボニルアミノ酸およびＡＣＥ阻害剤双方を含む薬剤組成物に関する。

カルボキシアルキルカルボニルアミノ酸の抗高血圧作用は、下記の方法によって決定された。

体重１００〜１５０ｇの雄のスプラーク・ドーリ−（ＳｐｒａｑｕｅＤａｗｌｅｙ）ラットをエーテルで麻酔し、右の腎臓を除去しな、ＤＯＣアセテート含有ペレット（酢酸デオキシコルチコステロン、ＤＯＣＡ、２５ｍｇ／ベレット）３個を皮下に植え込んだ０手術から回復した被験動物を昔通のラット用食物で飼育し且つ水道水の代わりに１％ＮａＣ１および０．２％ＫＣＩの液体を１７〜３０日間自由に摂取させた。この方法は、結果として血圧の持続した上昇を引き起こし、ラットでＤＯＣＡ塩高血圧症を発症させるのに用いられてきた公表された方法［ρｊえば、ブロック（Ｂｒｏｃｋ）ら、１９８２ｉをｌかに改良した方法である。

実験当日に、被験動物を再度エーテルで麻酔し、その尾動脈に血圧測定用のカニユーレを挿入した。尾動脈カニユーレの開存性は、水中デキストロースを０．２ｍｌ／時の速度で連続注入することによって維持された。被験動物を拘束ケージに入れ、そこで意識を回復させた。血圧は、ベックマン（Ｂｅｃｋｍａｎ、、）オシログラフ記録計に接続したスタッタム（Ｓｔａｔｈａｍ）圧力変換器を用いて尾動脈カテーテルから測定された。更に、心臓血管監視装置［ブクスコ・エレクトロニクス・インコーホレーテッド（Ｂｕｘｃｏ　Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ。

Ｉｎｃ、）］およびディジタル型計算機を用いて平均血圧を計算した。

最低１．５時間の平衡時間後に、被験動物に、賦形剤（メチルセルロース、以下ＭＣ）またはカルボキシアルキルカルボニルアミノ酸を皮下投与しく　１　ｍ、　Ｉ　／ｋｇ）　、そして血圧をその後４時間監視した。

同様の方法を用いて、Ａ、ＣＥ阻害剤との組合せでのカルボキシアルキルカルボニルアミノ酸の作用を決定した。

ＡＮＦとの組合せでのカルボキシアルキルカルボニルアミノ酸の抗高血圧作用は、下記の方法によって決定することができる。

雄の自発的高血圧症ラット（ＳＨＲ）、１６〜１８週令、２７０〜３５０ｇをエーテルで麻酔し、その腹部大動脈に、尾動脈を介してカニユーレを挿入する。

次に、被験動物を固定装置に入れて麻酔から回復させ（１０分間未満内）、実験の間中入れたままにする。圧力変換器［グールド（Ｇｏｕｌｄ）Ｐ２３系］を介して、アナログ血圧シグナルをベックマン６１２記録計で記録する。ブクスコディジタル型計算機を用いて平均動脈圧を得る。動脈用カニユーレの開存性は、５％デキストロースを０．２ｍｌ／時で連続注入することで維持される。被験動物に９０分間の平衡時間が与えられる。被験動物は、最初に、ＡＮＦ、例えばアトリオベブチンＩＩ（ＡＰＩＴ）またはＡＰ２８を３０μｇ／ｋｇＤＷ内に用いて試験投与され、そして６０分間の最後に、薬物賦形側またはカルボキシアルキルカルボニルアミノ酸を皮下に処置される。第二のＡＮＦ試験投与を１５分後に投与し、そして血圧をその後９０分間監視する。

単独および組合せでのカルボキシアルキルカルボニルアミノ酸およびＡＣＥ阻害剤のＳＨＲでの抗高血圧作用は、下記のように決定することができる。

被験動物を、前記に記載したように血圧測定用に調製する。安定化後、被験動物に、試験薬剤またはプラシーボを皮下にまたは経口によって投与し、そして血圧をその後４時間監視する。

構造式Ｔを有する化合物は、更に、エンケファリナーゼと称される酵素の活性を阻害することが分かった。化合物は、ラットおよびヒトの双方の線条体から誘導されるエンケファリナーゼＡの阻害に特に有用である。当業者に周知のエンケファリナーゼＡ阻害についての試験方法を用いるインビトロ試験において、構造式Ｉを有する選択された化合物は前述の酵素の活性を阻害することが分かった。

したがって、本発明は、更に、哺乳動物でのエンケファリナーゼの作用を阻害し、それによって、式Ｉの化合物による鎮痛作用を引き出す方法および式Ｉの化合物を含む鎮痛性薬剤組成物に関する。

免疫抑制シクロスポリンに関係した腎毒素症の治療において心房性ナトリウム排泄増加性ペプチドを用いることは、カバｌソ（Ｃａｐａｓｓｏ）ら、Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｈｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、３゜（１９９０）、２０４〜２１０頁に報告された６本発明の化合物は内因性ＡＮＦを増大させるので、それらを単独で用いて腎毒素症を治療することができるしまたはそれらを内因性ＡＮＦと組合せて投与することかできる。

本発明の組成物は、カルボキシアルキルカルボニルアミノ酸またはカルボキシアルキルカルボニルアミノ酸およびＡＮＦまたはカルボキシアルキルカルボニルアミノ酸およびＡＣＥ阻害剤を哺乳動物に対する投与用の薬学的に許容し得る担体との組合せで含む０種々の薬剤形態が、好ましくは経口または非経口投与用に適当であるが、ｔＲ１１ｉ的送出システム、例えば、経皮性剤形も考えられる。

高血圧症、うっ血性心不全、水＠または腎不全の治療用の本発明の化合物または組合せの日用量は下記の通りであり、すなわち、カルボキシアルキルカルボニルアミノ酸単独での典型的な投薬量は、１回でまたは分割量で投与される一日当９１〜１００ｍｇ／ｋｇ（哺乳動物体重）であり：カルボキシアルキルヵルボニルアミノ酸およびＡＮＦの組合せでの典型的な投薬量は、１回でまたは分割量で一日当りカルボキシアルキルカルボニルアミノ酸１〜１００ｍｇ／ｋｇ＜哺乳動物体重）に、１回でまたは分割量で一日当りＡＮＦｏ、００１〜Ｏ，１ｍｇ／ｋｇ（１１乳動物体重）を加え：そしてカルボキシアルキルカルボニルアミノ酸およびＡＣＥ阻害剤の組合せでの典型的投薬量は、１回でまたは分割量で一日当りカルボキシアルキルカルボニルアミノ酸１〜１００ｍｇ／ｋｇ（［１乳動物体重）に、１回でまたは分割量で一日当りＡＣＥ阻害剤０．１〜３０ｍｇ／ｋｇ（哺乳動物体りを加える。投与される任意の成分または組合せの正確な用量は担当の臨床医によって決定され、投与される化合物の効力、患者の年齢、体重、症状および反応に依存する。

一般的には、高血圧症、うっ血性心不全、水腫または腎不全を有するヒトを治療する場合、本発明の化合物または組合せを下記のような投与量範囲で患者に対して投与することができ、すなわち、カルボキシアルキルカルボニルアミノ酸単独での治療に対しては、−日に１〜４回与えられる投与量当り約１０〜約５００ｍｇで、全日用量的１０〜２０００ｍｇ／日が与えられ；カルボキシアルキルカルボニルアミノ酸およびＡＮＦの組合せでは、投与量当りカルボキシアルキルカルボニルアミノ酸約１０〜約５００ｍｇが一日に１〜４回与えられ且つＡＮＦ約０．００１〜約１ｍｇが一日に１〜６回与えられ（全日用量範囲はそれぞれ、１０〜２０００ｍｇ／日および０．００１〜６ｍｇ／日）；そしてカルボキシアルキルカルボニルアミノ酸およびＡＣＥ阻害剤の組合せでは、投与量当りカルボキシアルキルカルボニルアミノ酸約１０〜約５００ｍｇが一日に１〜４回与えられ且つＡＣＥ阻害剤約５〜約５０ｍｇが一日に１〜３回与えられる（全日用量範囲はそれぞれ、１０〜２０００ｍｇ／日および５〜１５０ｍｇ／日）６組合せの成分を別個に投与する場合、−日に与えられる各成分の投与回数は必ずしも同じである必要はなく、例えば、一つの成分の活性持続期間が一層大きい場合は、したがってあまり頻繁に投与する必要はない。

鎮痛作用を生じるためには、本発明の化合物を、約１〜約１００ｍｇ／ｋｇの投手量範囲で投与する。投薬は３〜８時間間隔で投与される。しかしながら、投薬の量および頻度は、痛みの苛酷さ、患者の一般的な身体的症状、患者の年齢および体重並びに熟練した臨床医によって認められる池の因子のような因子に依存する。

免疫抑制療法に関係した水腫、腎不全または腎毒素症の治療に対して、本発明の化合物の投薬量範囲は、カルボキシアルキルカルボニルアミノ酸を単独でまたはＡＮＦと組合せて用いることによる高血圧症の治療の場合と同一である。

典型的な軽口用製剤としては、錠剤、カプセル剤、シロ７プ剤、エリキシル剤および懸濁剤がある。典型的な注射用製剤としては、水剤および懸濁剤がある。

前記に記載した！％Ｉ剤で用いるための典型的な許容し得る薬剤担体は、糖、例えば、ラクトース、スクロース、マンニトールおよびソルビトール；デンプン、例えば、コーンスターチ、タピオカデンプンおよび馬鈴薯デンプン：セルロースおよび誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよびメチルセルロース；リン酸カルシウム、例えば、リン酸二カルシウムおよびリン酸三カルシウム；硫酸ナトリウム：硫酸カルシウム：ボリビニルピロリドン：ボリビニルアルコール；ステアリン酸；アルカリ土類金属ステアレート、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸カルシウム：ステアリン酸：植物油、例えば、落花生油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油およびコーン油；非イオン性、陽イオン性および陰イオン性の界面活性剤；エチレングリコールポリマー；β−シクロデキストリン：脂肪アルコールおよび加水分解セリアル加工穀物固体：並びに他の無毒性の相溶性賦形剤、結合剤、崩壊剤、緩衝剤、保存剤、酸化防止剤、滑沢剤、着香剤および薬物製剤に一般的に用いられる類似のものによって例示される。

本発明は、活性成分を別個に投与することができる該成分の組合せによる高血圧症の治療に関するので、本発明は、更に、別個の薬剤組成物をキット形態で組合せることに関する。すなわち、２種類のキットが考えられ、それぞれ、２種類の別個の単位、すなわち、一つのキットにカルボキシアルキルカルボニルアミノ酸薬剤組成物およびＡＮＦ薬剤組成物、そして第二のキットにカルボキシアルキルカルボニルアミノ酸薬剤組成物およびＡＣＥ阻害剤薬剤組成物を組合せる。キント形態は、別個の成分を異なる剤形（例えば、経口用および非経口用）で投与しなければならない場合または異なる投薬間隔で投与する場合に特に好都合である。

以下は、式■を有する化合物を製造するための方法の例である。

製送１０−ベンジル−（Ｓ）−イソセリンエチルエステル　ＴＳＡ塩ジカルボニル−（Ｓ）−イソセリン（Ｌｏｇ）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５０ｍｌ）中で１時間撹拌した後、ヨウ化メチル（５，４ｇ）を加える。得られな混合物を１８時間撹拌し且つ真空中で濃縮する。残留物をＥｔＯＡｃ／水、次にブラインの間に分配する。乾燥した（　Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　Ｅ　ｔ　ＯＡ　ｃ溶液を真空中で濃縮して、琥珀色油を生じる。この油を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（９：１）を溶離剤として用いるフラッシュシリカゲル（１１００ｍｌ＞のカラムでクロマトグラフィーを行って、琥珀色油、［α］　＝＋１６．９°　（ＭｅＯＨ）を生りしる。

らの生成物（７，４５ｇ）に対して、臭化ベンジル（９，３ｍ１）および酸化銀（９，３ｇ）を加える０反応混合物を７２時間撹拌した後、還流下で３時間加熱する。冷却し、濾過し、そして真空中で濃縮して油を生じる。この油を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン２：１８（４リツトル）；３：１７（４リツトル）；４：１６（８リツトル）；５：１５（４リツトル）；６：１４（４リツトル）、次にＥｔＯＡｃで溶離するフラッシュシリカゲル（１５００ｍｌ）上でのクロマトグラフィーを行って、無色油、［α］２６−−３４．６°　（ＭｅＯＨ）を生じる。

３、無水ＥｔＯＨ（１００ｍｌ）中の工程２からの生成物（１，２ｇ）に対して、ＰＴＳＡ−Ｈ２Ｏ（１，３ｇ）を加え、得られた混合物を４時間加熱する。

ｆｉＨｃｌ（５滴）を加え、得られた混合物を３４時間加熱する。混合物を真空中で濃縮して淡褐色固体、ｍ、ｐ、１４８〜５２℃、［（２］　２６−−４０．４゜Ｄ＝（ＭｅＯＨ）を生じる。

犬應伍上Ｎ−１−２（Ｒ，Ｓ）−カルボキシ−４−フェニルブチル）シクロペンタンカルボニル１−　（Ｌ）−メチオニン１．１−（２−ｔ−ブトキシカルボニル−４− フェニルブチル）シクロペンタＺ立止ボＺ飲：テトラヒド０７う７（ＴＨＦ）（２０ｍｌＪ中、−６０℃でのジイソプロピルアミン（５，１３ｇ、５０．９ミリモル）に対して、ｒｌ−ＢｕＬｉヘキサン溶液（２，５モルを２０．３ｍ口、５０．９ミリモル）を加える。０℃まで加温し、再度−６０℃まで冷却し、そしてシクロペンタンカルボン酸〈２゜８９ｇ、２５．４ミリモルンを加える。Ｏ″Ｃまで２．５時間加温し、再度冷却し、そしてＴＨＦ（１０ｍ１．）中の２−（２ −フェニルエチル）アクリル酸ｔ−ブチル（５，９０ｇ、２５．４ミリモル）を加える。２時間後、０°Ｃまで加温し、５Ｎ−ＨＣｌで急冷し、ＡＡサンで抽出し、Ｉ　Ｎ　Ｎ　ａ　ＨＣＯ３で洗浄し、そして固体になるまで濃縮する。ヘキサン−エーテル−Ｈ０Ａｃ６０　：４０：　１で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーを行って油を得る。

の生成物（１，５０ｇ、４．３３ミリモル）を、メチオニンエチルエステル塩酸塩（０，９２ｇ、４．３３ミリモル）、トリエチルアミン（０，６５ｇ、６．５ミリモル）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）（０，６６ｇ、４．３３ミリモル）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＤＥＣ）（０，９１ｇ、４．８ミリモル）と、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）２５ｍｌ中で混合する。１８時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ−ＨＯ間に分配し、ＩＮ　ＮａＨＣＯ３で洗浄し、そして濃縮する。得られた残質物を、ヘキサン−エーテル１．１で溶離するシリカ上でのクロマトグラフィーを行って油が得られ、［α］２６−−１７．４°　（ＥｔＯＨ）である。

一３、Ｎ−１−（２（Ｒ，Ｓ＞−カルボキシ−４−フェニルブチル）シクロベｇ、２．０ミリモル）を、トリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）に加える。４５分後に、４、ＥｔＯＨ（３０ｍｌ＞中の工程３からの生成物（０，３０ｇ、０．６１ミリモル）に対して、１．０Ｎ−ＮａＯＨ（３，０ｍ１）を加える。２時間後に濃縮し、１．０Ｎ−ＨＣ［（３，０ｍ１）を加え、そしてＥｔＯＡｃで抽出する。

乾燥させ且つ濃縮して、標題化合物が固体として得られ、［α１２６　＝−５，４’　（ＥｔＯＨ）である。

寒施区１１の工程２と同様の方法で、実施例１の工程１の生成物を、（Ｓ）−イソセリンエチルエステルｐ−トルエンスルホン酸塩と混合して、無色泡が得られる。

（ＥｔＯＨ）である。

３、実施例１の工程４に記載したのと同様の方法で、工程２の生成物を処理して標題化合物が得られ、［α］２６−＋〇、５冒ＥｔＯＨ）である。

犬旌伝旦 ±止五匹元ｔｋ：３−（１−カルボキシシクロペンチル）−２−（２−メトキシエトキシメチル）−プロパンｌｔ−ブチルエステル（１，５０ｇ、４．６ミリモル）を、（Ｓ）−メチオニンエチルエステル塩酸塩（０，９９ｇ）、Ｎ−メチルモルホリン（１，０ｍ口、ＨＯＢＴ（０，７１ｇ）およびＤＥＣ（１，０８ｇ）と、ＤＭＦ　（２４ｍｌ　）中で混合する。混合物を１８時間撹拌し、真空中で濃縮し、そしてＥｔＯＡｃ／ＨＯ１続いて○、ＩＮ−ＭＣＩ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインの間に分配する。乾燥した（　Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　Ｅ　ｔ　ＯＡ　ｃ溶液を真空中で濃縮して淡琥珀色油を生じる。その油をフラッシュシリカゲル＜３００ｍ１）のカラムでクロマトグラフィーを行い且つＥｔＯＡｃ　：ヘキサン（１：４）で溶離して、無色の粘性油が得られ、［α］　−２６，１°　（ＭｅＯＨ）である。

一工程１の生成物（０，ｇ＞を、トリフルオロ酢酸（５ｍ口）、チオアニソール＜０．４ｍ１）およびｍ−クレゾール（０，４ｍ１）と、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ１２（１５中で混合する。５時間後、反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残留物を、溶離剤としてＣＭ２Ｃ１２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４０Ｈ１７０／２７／３を用いるシリカゲル分散層プレート（ＩＯＸ１００Ｏμ）上でのクロマトグラフィーを３、窒素雰囲気下で、工程２の生成物（０，４２ｇ、１．０ミリモル）を無水ＥｔＯＨ（５ｍ口に溶解させ、ｆＮ−ＮａＯＨ（２ｍ口　＞を加える。１８時間後、混合物をＥｔＯＡｃｌｏ、ｌＨＣｌ　（２００ｍ１１５００ｍｌ）、次に水の東施医丘Ｎ−１−２（Ｒ，Ｓ　−カルボ　シ）−３−２−メト　ジェトキシ）プロピル　シクロペンタンカルボニル　−　−アラニンベンジルエステルンジルエステル：実施例３の工程１の方法において、メチオニンエステルの代わりにβ−アラニンベンジルエステルＰＴＳＡ塩＜１．６２ｇ＞を代用し、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（６：１４）でシリカゲルを溶離して、無色油、Ｍ　４９１が得られる。

２、工程１の生成物（１，３３ｇ）を、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ１２（１５中のトリフルオロ酢酸（５ｍ口＞で処理する。１．５時間後、反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ　２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４０ＨＩ７０／２７／３を用いるフラッシュシリカゲル上および溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４０Ｈ１７０／２７／３を用いるシリカゲル分散層プレート（１２Ｘ１０００μ）上でのクロマトグラフィーを行って、標題化合物が粘性油として得られる。

去［Ｎ−１−（２（Ｒ，Ｓ）−カルボキシ）−３−２−メトキシエトキシ）プロピル　シクロペンタンカルボニル　−Ｓ　−インセリンベンジルエステル１、Ｎ−１ −（２（ＲＳ＞−ｔ−ブトキシカルボニル）−３−（２−メトジェトキシ）プロピル　シクロペンタンカルボニル　−＜Ｓ＞−イソセリンベンジルエステル：実施例３の工程１に記載したのと同様の方法で、メチオニン化金物の代わりに（Ｓ）−インセリンベンジルエステル塩酸塩を代用し且つＥｔＯＡｃ／ヘキサン（７：１３）でシリカゲルを溶離して、無色の油が得られ、［α］２６　＝＋１０．４°　（ＭｅＯＨ）である。

２、工程１の生成物＜１．０４ｇ）を、ＣＨ２Ｃｌ　２（２０ｍｌ）中のトリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）で処理する。１８時間後、反応混合物を真空中で濃縮し、イーを行って、標題化合物が粘性油として得られ、［α］２６−＋８゜１゛一（ＭｅＯＨ）である。

犬旌烈旦Ｎ−１−（２Ｒ，Ｓ　〜カルボキシ）−３−（２−メトキシエトキシプロピル　シクロペンタンカルボニル　−Ｏ−ベンジル−（Ｓ）−イソセリン１．Ｎ−１− （２（Ｒ，５）−ｔ−ブト　ジカルボニル）−３−（２−メトキシエト　シ）プロピル　シクロペンタンカルボニル　−〇−ベンジルー（Ｓ）−インセリンエチルエステル；実施例３の工程１の方法で、メチオニンエステルの代わりにＯ−ベンジル−（Ｓ）−イソセリンエチルエステルｐ−ＴＳＡ塩（０，７５ｇ）を代用し且つＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：３）でシリカゲルを溶離して、無色の油が得られ、［α］２６−Ｄ−−２１，７°　（ＭｅＯＨ）である。

２、Ｎ−１−（２Ｒ，Ｓ）−カルボキシ−３−（２−メトキシエトキシ）プロピル　シクロペンタンカルボニル　−０−ベンジル−（Ｓ）−イソセリンエチ／ｋｌ：、ＸｆＡ、−：工程１の生成物（０，６０ｇ）を、ＣＨ２ＣＩ　２　（１０ｍ　ｌ　）中のトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）で処理する。０．５時間後、反応混合物を真空中で濃縮して無色油を生じ、［α］　−一２３．８°　（ＭｅＯＨ）である。

３、実施例３の工程３に記載したのと同様の方法で、メチオニンエステルの代わりに、前記の工程２からの生成物＜０．２７１ｇ＞を代用して標題化合物を粘性無色油を生じ、［αコ　−３７，８°　（ＭｅＯＨ）である。

一下記の配合物は、本発明の組成物の若干の剤形を例示する。それぞれにおいて、「活性化合物」という用語は、式Ｉを有する化合物、好ましくは、Ｎ−［１−（２−カルボキシ−４−フェニルブチル）シクロペンタンカルボニル］−（Ｓ）− イソセリンのことである。しかしながら、この化合物は、式Ｉを有する他の化合物の同等の有効量で置き換えることができる。

墓惣創形刑衷旌己Δ 態別 ■　活性化合物　１００　５００２　ラクトース、米国薬局方　１２２　１１３３　コーンスターチ、食品用銘柄、　３０　４０精製水中、１０％ペーストとして４　コーンスターチ、食品用銘柄、　４５　４０全量　３００　７００衷遣立法品目番号１および２を適当なミキサー中で１０〜１５分子Ｗｉ混合する。その混合物を品目番号３と一緒に造粒する。湿った顆粒を、必要ならば荒目スクリーン（例えば、１／４″＋　ｏ、６３ｃｍ）を介して微粉砕する。湿った顆粒を乾燥させる。乾燥した顆粒を、必要ならば篩分けし、品目番号４と混合し、そして１０〜１５分間混合する０品目番号５を加え且つ１〜３分間混合する。混合物を適当な錠剤成形機で適当な寸法および重量に圧縮する。

太旌己旦立Ｚ竺止剤２　ラクトース、米国薬局方　１０６　１２３３　コーンスターチ、食品用銘柄　４０　７０４　ステアリン酸マグネシウム、　４７！産立法品目番号１．２および３を適当なブレングー中で１０〜１５分間混合する０品目番号４を加え且つ１〜３分間混合する。混合物を、適当なカプセル封入機で適当な三部分硬質ゼラチンカプセルに充填する。

天旌己旦悲梗旦里数刑成分　ｍｇ／バイアル　ｍｇｌバイアル活性化合物滅菌粉末　１００　５００再楕成するために、注射用滅菌水または注射用滅菌水を加える。

補正書の翻訳文提出書（特許法第１８４条の７第１項）平成　４年　５月２１日１、特許出願の表示ＰＣＴ／ＵＳ９０１０６６５５２、発明の名称カルボキンアルキルカルボニルアミノ酸エンドペプチダーセ阻害剤３、特許出願人住　所　アメリカ合衆国ニューシャーシー州０７０３３゜ケニルワース、ギヤロッピング・ヒル・ロード　２０００名　称　シエリング・コーポレーション４、代理人住　所　東京都千代田区大手町二丁目２番１号新大手町ビル　２０６区電話　３２７０−６６４１〜６６４６５、補正書の提出日（１９条補正）「１９条補正の対象は請求の範囲第１．４項のみで、残りの同第２．３および５〜１６項は変更なし、」（英文「請求の範囲」第４１頁第１行〜第４２頁最終行）（翻訳文「請求の範囲」第３８頁第１行〜第３９頁第２、特許請求の範囲（式中、Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、アリールまたはアリールオキシアルキルであり：Ｒ２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシまたはアルキルチオであり、但し、そのアルキル部分は、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルキルチオ、アリール、アルコキシアルキルチオ、アリールアルコキシおよびアリールアルキルチオから成る群より独立して選択されるＯ〜３１１ｉ１の置換基で置換され；ＲおよびＲ４は独立して、アルキルまたはアリールアルキルであり：またはＲ３およびＲ４が、それらが結合している炭素と一緒に、５員環、６員環または７員環を形成し、但し、前記の環は、硫黄および酸系から成る群より選択される０〜１個のへテロ原子を含み、前記の環は非置換であるかまたは炭素原子ＴＭｉにアルキル基若しくはアリール基で置換され、或いは、前記の環は締金ベンゼン環で置換され；Ｒ５は、Ｈ、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルコキシアルキルまたはアリールアルキルチオアルキルであり；Ｒ６は、Ｈ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アリーノげルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリールアルコキシアルキル、アリールアルキルチオアルキル、アリールまたはへテロアリールであり；但し、Ｒ３およびＲが環を形成し、ｍが１であり、そしてｎが○である場合、Ｒ５およびＲ６は双方とも水素ではないということを条件とし；Ｒ７は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノであり；ｍはＯまたは１であり；ｎは、Ｏｌｌ、２または３である）によって表わされる化合物または薬学的に許容し得るその塩。

２、　Ｒ２がアリールアルキルまたはアルコキシアルコキシアルキルである請求項１に記載の化合物。

３、ＲおよびＲ４が、それらが結合している炭素と一緒に、炭素環式５員環、６員環または７Ｒ環を形成する請求項２に記載の化合物。

４、Ｒが水素であり、Ｒ６がヒドロキシであり、ｍが１であり、そしてｎが０である請求項１または３に記載の化合物。

５、　Ｒ６がアルキルチオアルキルであり、ｍおよびｎがそれぞれ０である請求項１または３に記載の化合物。

６、　Ｒが水素であり且つＲ７がヒドロキシまたはベンジルオキシである請求項１に記載の化合物４７、Ｎ−［１−（２−カルボキシ−４−フェニルブチル）シクロペンタンカルボニル］−（Ｌ）−メチオニン：Ｎ−［１−（２−カルボキシ−４−フェニルブチル）シクロペンタンカルボニル］−（Ｌ）−メチオニンエチルエステル；Ｎ−［１−（２−カルボキシ−４−フェニルブチル）シクロペンタンカルボニル］−（Ｓ）−インセリン：Ｎ−［１−＜２−カルボキシ−４−フェニルブチルンシクロペンタンカルボニルＦ−（Ｓ）−イソセリンエチルエステル。

Ｎ−［１−（２−カルボキシ）−３〜（２−メトキシエトキシ）プロピルコシクロペンタンカルボニル］−（Ｓ）−メチオニン：Ｎ−：１−（２−カルボキシ’ ）−３−（２−メトキシエトキシ）プロピルコシクロペンタンカルボニル］　（Ｓ）−メチオニンエチルエステル；手続補正書１、事件の表示ＰＣＴ／ＵＳ９０１０６６５５２、発明の名称カルボキシアルキルカルボニルアミノ酸エンドペプチダーゼ阻害剤３：補正をする者事件との関係　特許出願人住所名　称　シェリング・コーポレーション４、代理人住　所　東京都千代田区大手町二丁目２番１号新大手町ビル　２０６区５、補正の対象（別紙）（１）請求の範囲を以下の通り補正する。

（式中、Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、アリールまたはアリールオキシアルキルであり；Ｒ２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシまたはアルキルチオであり、但し、そのアルキル部分は、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルキルチオ、アリール、アルコキシアルキルチオ、アリールアルコキシおよびアリールアルキルチオから成る群より独立して選択される０〜３個の置換基で置換され；ＲおよびＲ４は独立して、アルキルまたはアリールアルキルであり；またはＲおよびＲ４か、それらが結合している炭素と一緒に、５員環、６員環または７Ｒ環を形成し、但し、前記の環は、１３表平５−５０１１１１　（１３）硫黄および酸素から成る群より選択される０〜１個のへテロ原子を含み、前記の環は非置換であるかまたは炭素原子環員にアルキル基若しくはアリール基で置換され、或いは、前記の環は縮合ベンゼン環で置換され；Ｒ５は、Ｈ、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルコキシアルキルまたはアリールアルキルチオアルキルであり；Ｒ６は、Ｈ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アリールアルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリールアルコキシアルキル、アリールアルキルチオアルキル、アリールまたはへテロアリールであり；但し、Ｒ３およびＲ４が環を形成し、ｍが１であり、そしてｎが０である場合、Ｒ５およびＲ６は双方とも水素ではないということを条件とし：Ｒ７は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノであり：ｍは０または１であり：ｎは、０．１．２または３である）によって表わされる化合物または薬学的に許容し得るその塩。

２、Ｎ−［１−（２−カルボキシ−４−フェニル、ブチル）シクロペンタンカルボニル］−（Ｌ）−メチオニン：Ｎ−［１−（２−カルボキシ−４−フェニルブチル）シクロペンタンカルボニル］−（Ｌ）−メチオニンエチルエステル：Ｎ−［１−（２−カルボキシ−４−フェニルブチル）シクロペンタンカルボニル］−（Ｓ）−イソセリン；Ｎ−［１−（２−カルボキシ−４−フェニルブチル）シクロペンタンカルボニル］−（Ｓ）−イソセリンエチルエステル；Ｎ−［１−（２−カルボキシ）−３−（２−メトキシエトキシ）グロビル］シクロペンタン力ルポニルコ−（Ｓ）−メチオニン：Ｎ−［１−（２−カルボキシ）−３−（２−メトキシエトキシ）プロピルコシクロペンタンカルボニル］−（Ｓ）−メチオニンエチルエステル：Ｎ−［１−（２ −カルボキシ）−３−（２−メトキシエトキシ）プロピルコシクロペンタン力ルポニルコーβ−アラニンペンシルエステル；Ｎ−［１−（２−カルボキシ）−３ −（２−メトキシエトキシ）プロピルコシクロペンタンカルボニル］−（Ｓ）− イソセリンベンジルエステル；Ｎ−［１−（’２−カルボキシ）−３−（２−メトキシエトキシ）プロピルコシクロペンタンカルボニル］−〇−ベンジルー（Ｓ）−イソセリンエチルエステル；Ｎ−［１−（２−カルボキシ）−３−（２−メトキシエトキシ）プロピルコシクロペンタンカルボニル］−０−ベンジル−（Ｓ）−イソセリン；である、請求項１に記載の化合物。

３、有効量の請求項１に記載の化合物を単独でかまたは心房性ナトリウム排泄増加性因子若しくはアンギオテンシン変換酵素阻害剤との組合せで薬学的に許容し得る担体中に含む、高血圧症、うっ血性心不全、水腫、腎不全、腎毒素症または痛みを治療するための薬剤組成物、」以　上国際調査報告ｌＡｌｌｌＲａｌ１ｌＡｌ１１Ｒａｌ１６ＲＩｌＡ−＠ＰＣＴ／υ５９０１０６６５５国際調査報告

Claims

【特許請求の範囲】

１．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、アリールまたはアリールオキシアルキルであり；Ｒ２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシまたはアルキルチオであり、但し、そのアルキル部分は、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルキルチオ、アリール、アルコキシアルキルチオ、アリールアルコキシおよびアリールアルキルチオから成る群より独立して選択される０〜３個の置換基で置換され；Ｒ３およびＲ４は独立して、アルキルまたはアリールアルキルであり；またはＲ３およびＲ４が、それらが結合している炭素と一緒に、５員環、６員環または７員環を形成し、但し、前記の環は、硫黄および酸素から成る群より選択される０〜１個のヘテロ原子を含み、前記の環は非置換であるかまたは炭素原子環員にアルキル基若しくはアリール基で置換され、或いは、前記の環は縮合ベンゼン環で置換され；Ｒ５は、Ｈ、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルコキシアルキルまたはアリールアルキルチオアルキルであり；Ｒ６は、Ｈ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アリールアルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリールアルコキシアルキル、アリールアルキルチオアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ７は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノであり；ｍは０または１であり；ｎは、０、１、２または３である）によって表わされる化合物または薬学的に許容し得るその塩。
２．Ｒ２がアリールアルキルまたはアルコキシアルコキシアルキルである請求項１に記載の化合物。
３．Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している炭素と一緒に、炭素環式５員環、６員環または７員環を形成する請求項２に記載の化合物。
４．Ｒ５が水素であり、Ｒ６がヒドロキシまたは水素であり、ｍが１であり、そしてｎが０である請求項１または３に記載の化合物。
５．Ｒ６がアルキルチオアルキルであり、ｍおよびｎがそれぞれ０である請求項１または３に記載の化合物。
６．Ｒ１が水素であり且つＲ７がヒドロキシまたはベンジルオキシである請求項１に記載の化合物。
７．Ｎ−［１−（２−カルボキシ−４−フェニルブチル）シクロペンタンカルボニル］−（Ｌ）−メチオニン；Ｎ−［１−（２−カルボキシ−４−フェニルブチル）シクロペンタンカルボニル］−（Ｌ）−メチオニンエチルエステル；Ｎ−［１−（２−カルボキシ−４−フェニルブチル）シクロペンタンカルボニル］−（Ｓ）−イソセリン；Ｎ−［１−（２−カルボキシ−４−フェニルブチル）シクロペンタンカルボニル］−（Ｓ）−イソセリンエチルエステル；Ｎ−［１−（２−カルボキシ）−３− （２−メトキシエトキシ）プロピル］シクロペンタンカルボニル］−（Ｓ）−メチオニン；Ｎ−［１−（２−カルボキシ）−３−（２−メトキシエトキシ）プロピル］シクロペンタンカルボニル］−（Ｓ）−メチオニンエチルエステル；Ｎ− ［１−（２−カルボキシ）−３−（２−メトキシエトキシ）プロピル］シクロベンタンカルボニル］−β−アラニンベンジルエステル；Ｎ−［１−（２−カルボキシ）−３−（２−メトキシエトキシ）プロピル］シクロペンタンカルボニル］ −（Ｓ）−イソセリンベンジルエステル；Ｎ−［１−（２−カルボキシ）−３− （２−メトキシエトキシ）プロピル］シクロベンタンカルボニル］−Ｏ−ベンジル−（Ｓ）−イソセリンエチルエステル；Ｎ−［１−（２−カルボキシ）−３− （２−メトキシエトキシ）プロピル］シクロペンタンカルボニル］−Ｏ−ベンジル−（Ｓ）−イソセリン；である、請求項１に記載の化合物。
８．有効量の請求項１に記載の化合物を単独でかまたは心房性ナトリウム排泄増加性因子若しくはアンギオテンシン変換酸素阻害剤との組合せで薬学的に許容し得る担体中に含む、高血圧症、うっ血性心不全、水腫、腎不全、腎毒素症または病みを治療するための薬剤組成物。
９．心房性ナトリウム排泄増加性ペプチドが、αヒトＡＰ２１、αヒトＡＰ２８、αヒトＡＰ２３、αヒトＡＰ２４、αヒトＡＰ２５、αヒトＡＰ２６、αヒトＡＰ３３および、１２位のメチオニンがイソロイシンで置き換えられている対応する心房性ペプチドから選択される請求項８に記載の組成物。
１０．アンギオテンシン変換酵素阻害剤が、スビラプリル（ｓｐｉｒａｐｒｉｌ）、エナラプリル（ｅｎａｌａｐｒｉｌ）、ラミプリル（ｒａｍｉｐｒｉＩ）、ペリンドプリル（ｐｅｒｉｎｄｏｐｒｉｌ）、インドラプリル（ｉｎｄｏｌａｐｒｉｌ）、リシノプリル（ｌｙｓｉｎｏｐｒｉｌ）、キナブリル（ｑｕｉｎａｐｒｉｌ）、ベントプリル（ｐｅｎｔｏｐｒｉｌ）、シラザプリル（ｃｉｌａｚａｐｒｉｌ）、カプトプリル（ｃａｐｔｏｐｒｉｌ）、ゾフェノプリル（ｚｏｆｅｎｏｐｒｉｌ）、ビバロブリル（ｐｉｖａｌｏｐｒｉｌ）およびフォシノブリル（ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌ）から選択される請求項８に記載の組成物。
１１．哺乳動物の高血圧症またはうっ血性心不全または腎毒素症を治療するのに組合せで用いるための薬剤組成物を単一包装で個別の容器中に含むキットであって、一つの容器中に請求項１のカルボキシアルキルカルボニルアミノ酸を含む薬剤組成物を含み且つ第二の容器中に心房性ナトリウム排泄増加性因子を含む薬剤組成物を含む前記のキット。
１２．哺乳動物の高血圧症またはうっ血性心不全を治療するのに組合せで用いるための薬剤組成物を単一包装で個別の容器中に含むキットであって、一つの容器中に請求項１のカルボキシアルキルカルボニルアミノ酸を含む薬剤組成物を含み且つ第二の容器中にアンギオテンシン変換酵素阻害剤を含む薬剤組成物を含む前記のキット。
１３．哺乳動物の高血圧症、うっ血性心不全、水腫、腎不全、腎毒素症または痛みを治療する方法であって、このような治療を必要とする哺乳動物に対して、有効量の請求項１の化合物を単独でかまたは心房性ナトリウム排泄増加性因子若しくはアンギオテンシン変換酵素阻害剤との組合せで投与することを含む前記の方法。
１４．請求項１の化合物を薬学的に許容し得る担体と一緒に混合することを含む薬剤組成物を製造する方法。
１５．高血圧症、うっ血性心不全、水腫、腎不全、腎毒素症または痛みを治療するための薬剤の製造のための請求項１の化合物の使用。
１６．請求項１に定義の式Ｉを有する化合物の製造方法であって、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｍおよびｎは請求項１に定義の通りであり、適当な保護を含み、式ＩＩの酸またはその反応性誘導体を式ＩＩＩのアミンと縮合させ、 ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ＋▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩ　Ｉ次に、所望ならば好ましい異性体を単離し、必要ならば保護基を除去して所望の生成物を生じ、そして所望ならば、その塩を製造することを含む前記の製造方法。