JPH05501111A - カルボキシアルキルカルボニルアミノ酸エンドペプチダーゼ阻害剤 - Google Patents

カルボキシアルキルカルボニルアミノ酸エンドペプチダーゼ阻害剤

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JPH05501111A JP3500851A JP50085190A JPH05501111A JP H05501111 A JPH05501111 A JP H05501111A JP 3500851 A JP3500851 A JP 3500851A JP 50085190 A JP50085190 A JP 50085190A JP H05501111 A JPH05501111 A JP H05501111A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 カルボキシアルキルカルボニルアミノ酸エンドペプチダーゼ阻害剤魚盟O買員 本発明は、心臓血管障害、腎毒素症および痛み症状の治療において有用な、エン ドペプチダーゼのカルボキシアルキルカルボニルアミノ酸阻害剤に関する。
本発明の化合物によって治療することができる心臓血管症状としては、高血圧症 、うっ血性心不全、水腫および腎不全がある。免疫抑制療法の結果による腎毒素 症(Nephrotoxicfty)も、本発明の化合物によって治療すること ができる。
ヒトの高血圧症は多数の病因を有する疾患である。これらに含まれるものは、ナ トリウムおよび容積依存低レニン型高血圧症である。高血圧症の一つの態様を制 御する作用をする薬剤は、池の態様を制御するのには必ずしも有効ではない。
エンケファリンは、ラットの脳室中に注入された場合に深い無痛覚を生じること が知られている天然のアヘン剤受容体アゴニストである。エンケファリンは、エ ンケファリナーゼまたはエンドペプチダーゼとしで知られている天然に存在する 一群の酵素によって失活することが知られている。
エンドペプチダーゼ阻害剤として知られている様々な化合物は、鎮痛薬としてお よび/または高血圧症の治療において有用である0例えば、欧州特許出願第2. 74.234号明細書に、特に、式 (式中、R5は、各種のアルキル若しくはアミノ誘導体または複素環であること ができる) を有するスピロ置換グルタルアミド利尿側化合物が開示されて〜)る、欧州特許 第358.398号明細書に、カルボキシ置換シクロアルキルアミン基がフェニ ルアラニルなどの置換アラニル基で置換されている同様の化合物が開示されてい る。
欧州特許第38.046号明細書に、特に、式り置換フェニルである) を有するエンケファリナーゼ阻害剤が開示されている。
米国特許第4.513,009号明細書に、特に、式(式中、R1は、好ましく は水素またはフェニルであり、R2は、好ましくは、水素、アルキル、ベンジル またはベンジルオキシアルキルである)を有するα−アミノ酸誘導体が開示され ている。その化合物は、エンケファリナーゼ阻害活性および血圧降下活性を有す るといわれている。
米国特許第4,939,261号明細書に、式(式中、R1およびR2はアルキ ルまたはアリールアルキルであり、Aは、アルキレン、置換アルキレン、フェニ レンまたはシクロヘキシレンである)を有するエンケファリナーゼ阻害N−置換 プチルアミド誘導体が開示されて髪)る。
くは、水素、メチルまたはベンジルである)を有する置換ジペプチドエンケファ リナーゼ阻害剤が開示されている。
同様に、独国特許出願第3,819,539号明細書に、特に、式素または低級 アルキルである) を有するカルボキシアルキル化合物が開示されている。
最近、心臓が、心房性ナトリウム排泄増カ咽子(ANF)と称される、血圧、血 液容積並びに水、ナトリウムおよびカリウムの排泄を調節するのに寄与する一連 のペプチドホルモンを分泌するということが発見された。ANFは、血圧を短期 間に低下させ且つうっ血性心不全の治療において有用であることが分かっていた 。ピー・ニードルマン(P、NeedI eman)ら、「アトリオベグチン: 体液、電解質および血圧の恒常性に密接に関係した心臓ホルモン(Atriop eptin:A Cardiac HormoneIntimately In volved in Fluid。
Electrolyte and Blood−PressureHomost asis)」、N、En 1.J、Med、、314.13(1986)828 〜834頁およびエム・カンチイン(M、Canti nlら、「内分泌腺とし ての心臓(The Heart as anEndocrine Gland) 」、ScientificAmerfcan、2旦4 (1986)76〜81 頁を参照されたい。
アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤は、若干の種類の高血圧症を治療す るのに有効であることが知られている別の種類の薬剤である。ACE阻害剤は、 アンギオテンシンIからのアンギオテンシンIIの生成による血管抵抗および体 液容積の増加によって引き起こされる血圧の上昇を阻止するのに有用である。A CE阻害剤の論評については、エム・ワイプラット(M、Wyvratt)ら、 「アンギオテンシン変換酵素阻害剤の設計における最近の開発(Re c e  n tDevelopments in the Design ofAngi otensin Converting EnzymeInhibitors) 」、Med、Res、Rev、、5巻、4号<1985)483〜531頁を参 照されたい。
ユ盟Ω!致 本発明の新規の化合物は、式 (式中、R1は、H、アルキル、アリールアルキル、アリールまたはアリールオ キシアルキルであり: R2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシまたはアルキルチオで あり、但し、そのアルキル部分は、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコ キシ、アルキルチオ、アリール、アルコキシアルキルチオ、アリールアルコキシ およびアリールアルキルチオから成る群より独立して選択される0〜3個の1換 基で置換され: RおよびR4は独立して、アルキルまたはアリールアルキルであり:またはRお よびR4が、それらが結合している炭素と一緒に、5jii環、6fA環または 7員環を形成し、但し、前記の環は、硫黄および酸素から成る群より選択される 0〜1個のへテロ原子を含み、前記の環は非l換であるかまたは炭素原子環員に 対してアルキル基若しくはアリール基で置換され、或いは、前記の環は締金ベン ゼン環で置換され: R5は、H、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリール 、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアル コキシアルキルまたはアリールアルキルチオアルキルであり;R6は、H、ヒド ロキシ、アルコキシ、アルキル、アリールアルコキシ、アルコキシアルキル、ア ルキルチオアルキル、アリールアルコキシアルキル、アリールアルキルチオアル キル、アリールまたはへテロアリールであり;R7は、ヒドロキシ、アルコキシ 、アリールオキシ、アリーノげルコキシ、アミノ、アルキルアミノまたはジアル キルアミノであり:mはOまなは1であり; nは、Oll、2または3である〉 によって表わされ、または薬学的に許容し得るそれらの塩である。
本発明の化合物の好ましい群は、R2がアリールアルキル、特に、フエ二)ばて いる炭素と一緒に、5jiI環、6員環または7員環、特に、炭素環式環を形成 しているものであり;特に好ましいのは5g4環である。また更に別の好ましい 群は、り且つmおよびnがそれぞれOである化合物であり、特に好ましいアルキ ルチオジアルキルカルボニルアミノ酸およびアンギオテンシン変換酵素(ACE )阻害でかまたはANF若しくはACE阻害剤との組合せで含む薬剤組成物、並 びに心臓血管疾患の治療を必要としている哺乳動物に対して本発明のカルボキシ アルキルカルボニルアミノ酸を単独でかまたはANF若しくはAc114w剤と の組合せで投与することを含む心臓血管疾患の治療方法に関する。
れる。
註舅比d史男 本明細書中で用いる「アルキル」という用語は、1〜6個の炭素原子を有するW Lff状または分校状低級アルキル鋼を意味し、;同様に、「アルケニル」は、 2〜6個の炭素原子を有する低級アルゲニル蛸を1味し: 「アルキニルJは、 2〜6個の炭素原子を有する低級アルキニル饋を意味し;そして同様に、「アル コキシ」は、1〜6個の炭素原子を有する低級アルコキシ鎖を意味する。
「アリール」は、フェニル環若しくはナフチル環:アルキル、ヒドロキシ、アル コキシ、ハロ、トリフルオロメチル、フェニル、フェノキシおよびフェニルチオ から成る群より選択される1〜3個の置換基で1w/1されたフェニル環若しく はナフチル環;または隣接し合うアルキル置換基またはアルキル置換基およびア ルコキシ置換基が5員環または6員環(例えば、インダニル、ジヒドロベンゾフ ラニル、1.2.3.4−テトラヒドロナフチルおよびインクロマニル)を形成 するフェニル環を意味する。
「ヘテロアリールJは、5〜10個の環員を有し、その1〜2個の環員が、酸素 、窒素および硫黄から成る群より独立して選択され且つ1〜3個の炭素環員が、 アリールについて前記に定義の置換基で置換されていてよい単環式または縮合環 二環式芳香族基を意味する。ヘテロアリール基の例は、フラニル、チェニル、ピ ロリル、ベンゾフラニル、チアナフチニル、インドリルおよびピリジルである。
アリール基およびヘテロアリール基の位置異性体全部、例えば、2−ピリジルお よび3−ピリジル、α−ナフチルおよびβ−ナフチルが考えられる。
ハロは、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基またはヨード基を意味する。
本発明のある種の化合物は酸性であり、例えば、カルボキシル基を有するそれら の化合物である。これらの化合物は、無機塩基および有機塩基と一緒に薬学的に 許容し得る塩を生成する。このような塩の例は、ナトリウム塩、カリウム塩、カ ルシウム塩およびアルミニウム塩である。更に、薬学的に許容し得るアミン、例 えば、アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、N−メチルグ ルカミン等と一緒に生成されるた塩が挙げられる。
塩は、生成物の遊離酸または遊離塩基形態を、当量またはそれ以上の適当な塩基 または酸と、塩が不溶性である溶媒もしくは媒質中で、または引き続き真空中で または凍結乾燥によって除去される水などの溶媒中で反応させることによってま たは既存の塩の陽イオンを適当なイオン交換樹脂上の別の陽イオンに交換するこ とによるような慣用的な手段によって生成することができる。
式■の化合物は、少なくとも1個の不整炭素原子を有し、したがって、種々の立 体異性体を含む0本発明は、純粋形態およびラセミ混合物を含む混合物双方での このような異性体全部を含む。
前記に記載した本発明の態様は、式Iの化合物とANFとの組合せに関する。
ニードルマン(Needleman)らによって示されたように、多数のANF がこれまでに単離され、いずれも、システィンジスルフィド橋内に17個のアミ ノ酸の同一のコア配列を有するが、N末端の長さは異なる。これらのペプチドは 、通常のプレプロホルモン(ヒトおよびラットについてそれぞれ151個および 152個のアミノ酸)のN末端の先端を切断した断片(21〜48個のアミノ酸 )を表わす、ヒト、ブタおよびウシのカルボキシ末端の28−アミノ酸ペプチド は同一であり、ラットおよびマウスでの同様のペプチドとは興なり、前者は12 位にメチオニン基を含むが、後者はインロイシンを含む、更に、天然に存在する ANFの種々の合成類似体は、比較し得る生物活性を有することが分かった0本 発明で用いるなめに考えられたANFの例は、αヒトAP21 (アトリオベプ チンI)、αヒトAP28、αヒトAP23 (アトリオベプチンIIまたはA PII)、αヒトAP24、αヒトAP25、αヒトAP26、αヒトAP33 および、Me t 12がIreである前記のそれぞれの対応するラット配列で ある。ペプチドの比較については表1を参照されたい。
人工 ^j’ 21 5SCFGG&MD大1G入05GLGCNS但し、アミノ酸は それらの一文字略語、すなわち、A Ala アラニン MMet メチオニン CCys システィン N Asn アスパラギンD Asp アスパラギンB  PPro プロリンF Phe フェニルアラニン Q Gin グルタミン G G13/ グリシン RArg アルギニン1 11e イソロイシン S  Ser セリンL Leu ロイシン Y Tyr 千ロジンによって表示さ れている。
M は、フットペプチドではI (I Ie)で置き換えられ22個の01(C ys)残基は、ジスルフィド橋によって結合している。
本発明のもう一つの態様は、ACE阻害剤および式Iの化合物の組合せを投与す ることである。
ACE阻害剤の例は、上記に引用したワイプラットらによる論文および以下の米 国特許明細書、すなわち、いずれも参考文献として後述される、米国特許第4゜ 105.776号明ml書、第4,468,519号明細書、第4.555.5 06号明細書、第4,374.829号明細書、第4,462,943号明細書 、第4.470.973号明細書、第4..4’70.972号明細書、第4, 350゜704号明細書、第4,256,761号明細書、第4.344,94 9号明細書、第4,508.729号明細書、第4,512.924号明細書、 第4,410.520号明細書および第4.374,847号明細書:並びに以 下の外国特許または公開特許出願に開示されたものである。
1982年]OJ#6日公開の英国特許第2095682号明細書に、I’J  if換−N−カルボキシアルキル力ルポニルアミノカルボキシルアルキルグリジ ン誘導木が開示されており、それはアンギオテンシン変換酵素阻害剤であるとい われ且つ式 %式% [式中、(A)RおよびR9は、0H21〜6Cアルコ・キシ、2〜6Cアルコ ニルオキシ、ジー(1〜6Cアルキル)アミノ−(1〜6C)アルコキシ、1〜 6Cヒドロキシアルコキシ、アシルアミノ−(1〜6C)アルコキシ、アシルオ キシ−〈1〜6C)アルコキシ、アリールオキシ、アリールオキシ−(1〜6C )アルコキシ、SH2、モノ−若しくはジー(1〜6Cアルキル)アミ人ヒドロ キシアミノまたはアリール−(1〜6C)アルキルアミノであり:R、b□〜R 5;b、 R7’bおよびR8bは、1〜20Cアルキル、2〜2− OCアル コニル、2〜20Cアルキニル、アリール、7〜12Cを有するアリール−(1 〜6C)アルキルまたは7〜120を有するヘテロサイクリル−(1〜6C)ア ルキルであり: R6は、シクロアルキル、ポリシクロアルキル、部分的に飽和したシクロアルキ ル若しくはポリシクロアルキル、3〜20Cを有するシクロアルキル−(1〜6 C)アルキル、6〜IOCアリール、アリール−〈1〜6G>アルキル、アリー ル−(2〜6C)アルケニルまたはアリール−(2〜6C)アルキニルであり; または 3〜5Cまたは2〜4CおよびS原子を有するN−へテロ環を形成し;アルキル 、アルコニルおよびアルキニルはいずれも、場合により、0H11〜6Cアルコ キシ、千オ(原文どおり)、1〜6Cアルキルチオ、SH2、モノ−若しくはジ ー(1〜6Cアルキル)アミ人ハロゲンまたはN02でW換され:[シクロアル キル若基(ポリおよび部分的不飽和を含む)はいずれも、場合により、ハロゲン 、1〜6Cヒドロキシアルキル、1〜6Cアルコキシ、アミノ−(1〜6Cアル キル)アミノ、シー(1〜6Cアルキル)アミノ、SH−1〜6Cアルキルチオ 、NOでまたはCF3置換され:そしてアリール基は、場合により、0H11〜 6Cアルコキシ、SH2、モノ−若しくはジー(1〜6Cアルキル)アミン、S H,,1〜6Cアルキルチオ、L〜6Cヒドロキシアルキル、1〜6Cアミノア ルキル、1〜6Cチオアルキル、NO2、ハロゲン、CF 3.0CH20、ウ レイドまたはグアニジノで置換されているか;=(1〜6)アルキルまたは6〜 12Cを有するヘテロサイクリル−(1〜6C)アルキルでありニ ルキル若しくはポリシクロアルキル、3〜20Cを有するシクロアルキル−(1 〜6C)アルキル、アリールまたはアリール−(1〜6C)アルキルであり;そ して アリールは6〜IOCを有し、場合により、1〜6Cアルキル、2〜6Cアルコ ニル、2〜6Cアルキニル、0H11〜6Cアルコキシ、SH2、モノ−若しヒ ドロキシアルキル、1〜6Cアミノアルキル、1〜6Cチオアルキル、NO2、 ハロゲン、CF 、0CH20、ウレイドまたはグアニジノで置換されている〕 を有する。
1982年5月5日公開の欧州特許出願第0050800号明細書に、アンギオ テンシン変換酵素阻害剤であるといわれ且つ式<f:中、RCおよびa6cは同 じであるかまたは興なるものであり、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコ ニルオキシ、ジー低級アルキルアミノ低級アルコキシ、アシルアミノ低級アルコ キシ、アシルオキシ低級アルコキシ、アリールオキシ、アリール低級アルコキシ 、アミン、低級アルキルアミノ、ジー低級アルキルアミノ、ヒドロキシアミノ、 アリール低級アルキルアミノまたは置換アリールオキシ若しくは1換アリ一ル低 級アルコキシであり、但し、その置換基はメチル、ハロまたはメトキシであり: Rlcは、水素、1〜10個の炭素原子を有するアルキル、置換低級アルキルで あり、但し、その置換基は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリールオキシ、置 換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、アミノ 、低級アルキルアミノ、ジー低級アルキルアミノ、アシルアミノ、アリールアミ ノ、置換アリールアミノ、グアニジノ、イミダゾリル、インドリル、低級アルキ ルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシ、カルバモイル、低級ア ルコキシカルボキシル、アリール、置換アリール、アラルキルオキシ、置換アラ ルキルオキシ、アラルキルチオまたは1換アラルキルチオであり、前記の置換し たアリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、アリールアミノ基、アリールチ オ基、アリール基、アラルキルオキシ基、アラルキルチオ基のアリール部分また はへテロアリール部分は、ハロ、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、 アミノ、アミノメチル、カルボキシル、シアンまたはスルファモイルから構成さ れる装置換され; RおよびR7cは同じであるかまたは異なるものであり、水素または低級C アルキルであり; R3cは、水素、低級アルキル、フェニル低級アルキル、アミノエチルフェニル 低級アルキル、ヒドロキシフェニル低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、ア シルアミノ低級アルキル、アミン低級アルキル、ジメチルアミノ低級アルキル、 グアニジノ低級アルキル、イミダゾリル低級アルキル、インドリル低級アルキル または低級アルキルチオ低級アルキルであり;RおよびR5°は同じであるがま たは異なるものであり、水素、低級アルC VC キルまたはZ であるかまたはRおよびR5cが一緒になって、Qo、Uo、V C,YC,DCまたはECで表わされる基を形成し、但し、VC であり、式中、X およびx2cは互いに独立して、0、SまたはCHであす、 VC RおよびR9cは互いに独立して、低級アルキル、低級アルコニル、低級アルキ ニル、3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキル、ヒドロキシ低級アルキルま たは−(CH2)ncAroであり、但し、noはOll、2.tたは3であり 且つAr は非置換であるかまたは置換したフェニル、フリル、チェニルまたは ピリジルであり、前記の置換したフェニル基、フリル基、チェニル基またはc は、X およびx 2 cの少なくとも一方がメチレンである場合、単結合また はメチレン橋若しくは置換メチレン橋であり、またはWcはアルキレン橋かまた は2個若しくは3個の炭素原子を有する置換アルキレン橋であり、前記の置換メ チレン橋または前記の置換アルキレン橋は、低級アルキル基、アリール基および アZ である−とを条件とし、R4cがzCであり且つP が0である場合、ア ルキレン橋W を形成しなければならないことを条件とし;qCの合計は1.2 または3でなければならないことを条件とし、p が0であって橋Wcを形成す ることを条件とし、Wcは前記に定義の通りであり;を条件とし、Wcは前記に 定義の通りであり:びX2°は前記に定義の通りであり、p CはOllまたは 2であり、そしてq CはOllまたは2であり、但し、Poおよびq Cの合 計は1または2であることを条件とし、そしてp CがOである場合、xlcは CH2でなければならないことを条件とじ; し、RICがアラルキルチオまたはアラルキルオキシで置換された低級アルキル である場合にのみ、aoおよびbcの合計が1.2または3であることができる ことを条件とし; であり、式中、FCは0またはSであり、JCは0.1または2であり、そして kcはO21または2であり、但し JCおよびkcの合計は1.2または3で なければならないことを条件とし、moは1.2または3であり且つtCは1. 2または3であり、但し、mcおよびtcの合計は2.3まなは4でなければな らないことを条件とし: であり、式中、LCは0またはSであり、ucは0.1または2であり、そして vcはOllまたは2であり、但し、ucおよび■0の合計は1まなは2でなけ ればならないことを条件とし、hoは1または2であり且っsCは1または2で あり、但し、hCおよびsoの合計は2または3でなければならないことを条件 とする) を有するカルボキシアルキルジペプチド誘導体またはそれらの薬学的に許容し得 る塩が開示されている。
1983年5月25日公開の欧州特許出願第0079522号明細書に、アンギ オテンシン変換酵素tI@iF剤であるといわれ且つ式[式中、RおよびR2d は、独立して、水素:低級アルキル;アラルキル:まなはアリールであり: d Rは、水素:分枝状または直鎖のC1〜12アルキルおよびアルコニル;C3〜 C9シクロアルキルおよびベンゾ縮合アルキル:置換低級アルキル(但し、その 置換基はハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、モノ− 若しくはジー低級アルキルアミノ、アシルアミノ、アリールアミン、グアニジノ 、メルカプト、低級アルキルチオ、アリールチオ、カルボキシ、カルボキサミド または低級アルコキシカルボニルである);アリール;置換アリール(但し、そ の置換基は低級アルキル、低級アルコキシまたはハロである);アル低級アルキ ル;アル低級アルケニル;ヘテロアル低級アルキル:ヘテロアル低級アルケニル ;置換アル低級アルキル、置換アル低級アルケニル、置換ヘテロアル低級アルキ ルまたは置換ヘテロアル低級アルケニル(但し、そのアリール置換基およびヘテ ロアリール置換基は、ハロ、ジハロ、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキ シ、アミノ、アミン低級アルキル、アシルアミノ、モノ−若しくはジー低級アル キルアミノ、カルボキシル、八ツ低級アルキル、二1〜口、シアノまたはスルホ ンアミドであり、アル低級アルキルの低級アルキル部分はアミン、アシルアミノ またはヒドロキシルで置換されていてよい)であり:であり、但し、xdおよび Ydは一緒になって、−CH2−CH2−;R5dは、水素:低級アルキル;ア リールまたは置換アリールであり:ndは、1〜3であり: R6dは、水素、低級アルキル:ハロ;またはo R4dであり;Bdは、不在 、−o−;−s−;または−N R8dであり、但し、R8dは、水素;低級ア ルキル;アルカノイル;またはアロイルであり;そして であり、但し、 R9dは、低級アルキル;アラルキル;アリール;ヘテロアリール;またはへテ ロアル低級アルキルおよび、ヒドロキシ、低級アルコキシまたはハロで置換され なこれらの基;カルボキシル;カルボキサミド:ニトロメチルであり;R10d は、水素:低級アルキル;アリール:またはアミジノであり;R11dは、水素 ;低級アルキル;シアノ;アミジノ;アリール:アロイル:〜若しくはジー低級 アルキルアミノ:または0R4dであり;R13dは、水素;低級アルキル:ま たはアリールであり;R15dは、水素:低級アルキル;アラルキル;またはア リールであり;はそれらのベンゾ縮合類似体を含み、場合により、1〜3個のN 原子、酸素基、硫黄基、基S=Oまたは基SO2を含み、場合により、それらは アミン基、低級アルキルアミノ基、ジー低級アルキルアミノ基、低級アルコキシ 基またはアラルキル基で置換されており: R3dは、Cシクロアルキルおよびベンゾ縮合Cシクロアルキル;3〜8 3〜 8 ベルヒドロベンゾ縮合C3〜8シクロアルキル:アリール:置換アリール:ヘテ ロアリール;置換へテロアリールであり;R14dは、水素または低級アルキル である]を有するN−カルボキシメチル(アミジノ)リシルプロリン化合物およ び薬学的に許容し得るそれらの塩が開示されている21983年5月18日公開 の欧州特許第79022号明細書に、N−アミノアシル−アザビシクロオクタン カルボン酸誘導体が開示されており、それは式を有し、環の1位および5位の水 素原子は互いにシスであり、3位のカルボキシ基は末端配向を有し; Rleは、H、アリル、ビニルまたは、場合により保護された天然に存在するα −アミノ酸のrs鋳であり; R2eは、H21〜6Cアルキル、2〜6Cアルコニルまたはアリールく1へ4 0アルキル)であり; yeは、H若しくはOHであり且つzeはHであるかまたはyeおよびzeが一 緒に酸素であり; Xeは、1〜6Cアルキル、2〜6Cアルコニル、5〜9Cシクロアルキル、( 場合により、1〜3個の1〜4Cアルキル若しくはアルコキシ、CH1八口、ニ トロ、(場合により、1個または2個の1〜4Cアルキルで置換された)アミン またはメチレンジオキシで置換された)6〜12Cアリールまたはインドール− 3−イルである。
1982年3月10日公開の欧州特許第46953号明細書に、アンギオテンシ ン変換酵素阻害剤であり且つ式 A乏1 は、ベンゼン環またはシクロヘキサン環であり;〜7Cシクロアルキル 、5〜7Cシクロアルケニル、7〜12Cシクロアルキルアルキル、場合により 部分的に水素化した6〜IOCアリール、7〜14Cアラルキルまたは、1個若 しくは2個のS若しくは0および/または1〜4個のN原子を有する5〜7員環 単環式または8〜10員環二環式のヘテロサイクリルであルキルである)を有す るN−アミノアシル−インドリンカルボン酸およびテトラヒドロイソキノリンカ ルボン酸が開示されている。
下記の表IIに、本発明の組合せで用いるのに好ましいACE阻害剤を記載する 。
屋上上 好裏鉦■Δ9旦旦豊烈 (spirapri I) エナラプリル C,R,Qi、Qi2− Et 01. プロリル(enala pri 1) (proly+)(rami pr i + ) <1ndolapri I> リシノブリル C6’P2”2− 五 +2(C2)4− プロリル(lysi nopri l) <quinapri目 (pentopri l) カプトプリル Rプロリル (captopri I) (zofenopri I> (pivalopri +) R− 一一一一一一一一一一一一−i一 本発明の化合物は、当業者に既知の方法によって、例えば、下記に記載した方法 の1種類以上によって製造することができる。下記に記載した縮合に関与しない 反応性基、例えば、カルボキシ等は、カップリング反応の前にペプチド化学のR およびR7は、式Iについて前記に定義した通りであり、適当なところに適当な 保護を含む。
式IIを有する酸を、式IIIを有するアミンと縮合させることができ、II 式中、R1−R7、mおよびnは式Iに対して定義した通りである。この反応は ペプチド化学から周知である9反応は、縮合剤、例えば1−(3−ジメチルアミ ノーロピル)−3−エチル−カルボジイミド塩酸塩(DECI 、ジシクロヘキ シル−カルボジイミド(DCC)、アジ化ジフェニルホスホリル(DPPA)ま たはN、N−ジスクシンイミジルカーボネート存在下の不活性溶媒、例えばジメ チルホルムアミド中で行うことができる。前述したように、反応性基は、カップ リング反応か生じる前に削設されるが、化合物IIのカルボキシ基は、活性エス テル、例えば、1−ヒドロキシベンゾトリアゾールから誘導されるもの、その混 合無水物(クロロカルボン酸エステルから誘導される)またはそのアジ化物の仲 介によって活性化されることができる。
前記の操作によって得られた式rを有する化合物を、当該技術分野で周知の方法 によって式■を有する別の化合物に転移させることができることは明らがである 。
この反応での出発化合物は既知の化合物でありおよび/または既知の方法によっ て製造することかできる0式11を有する化合物は、例えば、式IVを有する二 陰イオンを電子性試薬、例えば、弐■または式VTを有する化合物によってアル キル化することによって製造することができ、式中、R1−R4は、弐■に対し て定義の通りであり且つXはハロ、アルカンスルホネート(例えば、メタンスル ホネート)またはアレンスルホネート(例えば、ベンジルまたはトリルスルホネ ート)である、或いは、R2置換基を式目(a)の化合物中に導入することがで きる。
上記のスキームにおいて、R1−R4は式Iに対して定義の通りであり且つXは 上記に定義の通りであり、適当な塩基は強塩基、例えば、リチウムジイソプロピ ルアミド(LDA) 、ナトリウムへキサメチルジシラジドおよびリチウムテト ラメチルピペリジンである。これらの操作は、THFなどの不活性溶媒中、−7 8℃〜室温の温度で行うことができる。
上記の操作は、既知の方法で保護基を除去することによって行うことができる。
保護されたカルボキシ基は、例えば、−〇R1およびR7が、例えばアルコキシ (メトキシ、エトキシ、第三ブチルオキシ)、ニトロベンジルオキシまたはベン ジルオキシである場合、加水分解または水素添加によって脱保護される。加水分 解は、(例えば、ハロゲン水素酸またはトリフルオロ酢酸を用いる)酸性条件下 でまたは塩基性条件下で行うことができる。例えば、R7がベンジルオキシであ り且つRがアルキルである式Iのベンジルエステルの加水分解により、R1がア ルキルであり且つRがヒドロキシである弐■を有する化合物が生じ;R7がアル コキシであり且つRがベンジルである化合物は、酸加水分解によってR1が水素 であり且つR7がアルコキシである式Iを有する化合物を生じ、引き続き塩基性 加水分解によって、R7がヒドロキシである化合物を生じる。
本出願人は、本発明の新規の化合物が、心臓血管障害、例えばうっ血性心不全、 水腫、腎不全および様々な種類の高血圧症、特に、容積膨張高血圧症を治療する のに有効であることを発見した。これらの新規の化合物は、内因性ANFの抗高 血圧作用およびナトリウム排泄増加作用の大きさおよび持続期間の双方を増大さ せる。カルボキシアルキルカルボニルアミノ酸およびACE阻害剤を組合せて投 与することにより、カルボキシアルキルカルボニルアミノ酸かまたはACE阻害 剤が単独であるよりも大きい抗高血圧作用が与えられる。したがって、式Iを有 するカルボキシアルキルカルボニルアミノ酸および内因性ANFまたはAGE阻 害剤を組合せて投与することは、高血圧症またはうつ血性心不全を治療するのに 特に有用である。
化合物の特徴に加えて、本発明は、それによって更に、式Iのカルボキシアルキ ルカルボニルアミノ酸を用いてまたは式Iのカルボキシアルキルカルボニルアミ ノ酸をANFまたはACIJ宵剤と組合せて用いて心臓血管障害を治療すること に関し、その方法は、そのような治療を必要とする補乳動物に対して、高血圧症 、うっ血性心不全、水腫または腎不全を治療するのに有効な一定量のカルボキシ アルキルカルボニルアミノ酸または一定量の組合せのカルボキシアルキルカルボ ニルアミノ酸およびA、 N ’FまたはACE阻害剤を投与することを含む、 薬剤または薬剤の組合せは、例えば、経口または非経口投与用の薬学的に許容し 得る担体中で投与されるのか好ましい、薬剤の組合せは、単一の組成物で一緒に 投与してよいしまたは組合せ療法の成分を別個に投与してもよい、成分を別個に 投与する場合、任意の好都合な剤形の組合せ、例えば、経口用カルボキシアルキ ルカルボニルアミノ酸/経口用ANF、経ロ用カルボキシアルキルカルボニルア ミノ酸/非経口用ACE阻害剤、非経口用カルボキシアルキルカルボニルアミノ 酸/経日用ANF、非経ロ用カルボキシアルキルカルボニルアミノ酸/非経口用 ACE阻害剤を用いることができる。
カルボキシアルキルカルボニルアミノ酸およびANPの組合せの成分を別個に投 与する場合、カルボキシアルキルカルボニルアミノ酸を最初に投与するのが好適 である。
本発明は、更に、高血圧症、うっ血性心不全、水腫または腎不全を治療するのに 用いるためのカルボキシアルキルカルボニルアミノ酸を含む薬剤組成物、カルボ キシアルキルカルボニルアミノ酸およびANF双方を含む薬剤組成物並びにカル ボキシアルキルカルボニルアミノ酸およびACE阻害剤双方を含む薬剤組成物に 関する。
カルボキシアルキルカルボニルアミノ酸の抗高血圧作用は、下記の方法によって 決定された。
体重100〜150gの雄のスプラーク・ドーリ−(SpraqueDawle y)ラットをエーテルで麻酔し、右の腎臓を除去しな、DOCアセテート含有ペ レット(酢酸デオキシコルチコステロン、DOCA、25mg/ベレット)3個 を皮下に植え込んだ0手術から回復した被験動物を昔通のラット用食物で飼育し 且つ水道水の代わりに1%NaC1および0.2%KCIの液体を17〜30日 間自由に摂取させた。この方法は、結果として血圧の持続した上昇を引き起こし 、ラットでDOCA塩高血圧症を発症させるのに用いられてきた公表された方法 [ρjえば、ブロック(Brock)ら、1982iをlかに改良した方法であ る。
実験当日に、被験動物を再度エーテルで麻酔し、その尾動脈に血圧測定用のカニ ユーレを挿入した。尾動脈カニユーレの開存性は、水中デキストロースを0.2 ml/時の速度で連続注入することによって維持された。被験動物を拘束ケージ に入れ、そこで意識を回復させた。血圧は、ベックマン(Beckman、、) オシログラフ記録計に接続したスタッタム(Statham)圧力変換器を用い て尾動脈カテーテルから測定された。更に、心臓血管監視装置[ブクスコ・エレ クトロニクス・インコーホレーテッド(Buxco Electronics。
Inc、)]およびディジタル型計算機を用いて平均血圧を計算した。
最低1.5時間の平衡時間後に、被験動物に、賦形剤(メチルセルロース、以下 MC)またはカルボキシアルキルカルボニルアミノ酸を皮下投与しく 1 m、  I /kg) 、そして血圧をその後4時間監視した。
同様の方法を用いて、A、CE阻害剤との組合せでのカルボキシアルキルカルボ ニルアミノ酸の作用を決定した。
ANFとの組合せでのカルボキシアルキルカルボニルアミノ酸の抗高血圧作用は 、下記の方法によって決定することができる。
雄の自発的高血圧症ラット(SHR)、16〜18週令、270〜350gをエ ーテルで麻酔し、その腹部大動脈に、尾動脈を介してカニユーレを挿入する。
次に、被験動物を固定装置に入れて麻酔から回復させ(10分間未満内)、実験 の間中入れたままにする。圧力変換器[グールド(Gould)P23系]を介 して、アナログ血圧シグナルをベックマン612記録計で記録する。ブクスコデ ィジタル型計算機を用いて平均動脈圧を得る。動脈用カニユーレの開存性は、5 %デキストロースを0.2ml/時で連続注入することで維持される。被験動物 に90分間の平衡時間が与えられる。被験動物は、最初に、ANF、例えばアト リオベブチンII(APIT)またはAP28を30μg/kgDW内に用いて 試験投与され、そして60分間の最後に、薬物賦形側またはカルボキシアルキル カルボニルアミノ酸を皮下に処置される。第二のANF試験投与を15分後に投 与し、そして血圧をその後90分間監視する。
単独および組合せでのカルボキシアルキルカルボニルアミノ酸およびACE阻害 剤のSHRでの抗高血圧作用は、下記のように決定することができる。
被験動物を、前記に記載したように血圧測定用に調製する。安定化後、被験動物 に、試験薬剤またはプラシーボを皮下にまたは経口によって投与し、そして血圧 をその後4時間監視する。
構造式Tを有する化合物は、更に、エンケファリナーゼと称される酵素の活性を 阻害することが分かった。化合物は、ラットおよびヒトの双方の線条体から誘導 されるエンケファリナーゼAの阻害に特に有用である。当業者に周知のエンケフ ァリナーゼA阻害についての試験方法を用いるインビトロ試験において、構造式 Iを有する選択された化合物は前述の酵素の活性を阻害することが分かった。
したがって、本発明は、更に、哺乳動物でのエンケファリナーゼの作用を阻害し 、それによって、式Iの化合物による鎮痛作用を引き出す方法および式Iの化合 物を含む鎮痛性薬剤組成物に関する。
免疫抑制シクロスポリンに関係した腎毒素症の治療において心房性ナトリウム排 泄増加性ペプチドを用いることは、カバlソ(Capasso)ら、Ameri can Journal of Hertension、3゜(1990)、2 04〜210頁に報告された6本発明の化合物は内因性ANFを増大させるので 、それらを単独で用いて腎毒素症を治療することができるしまたはそれらを内因 性ANFと組合せて投与することかできる。
本発明の組成物は、カルボキシアルキルカルボニルアミノ酸またはカルボキシア ルキルカルボニルアミノ酸およびANFまたはカルボキシアルキルカルボニルア ミノ酸およびACE阻害剤を哺乳動物に対する投与用の薬学的に許容し得る担体 との組合せで含む0種々の薬剤形態が、好ましくは経口または非経口投与用に適 当であるが、tR11i的送出システム、例えば、経皮性剤形も考えられる。
高血圧症、うっ血性心不全、水@または腎不全の治療用の本発明の化合物または 組合せの日用量は下記の通りであり、すなわち、カルボキシアルキルカルボニル アミノ酸単独での典型的な投薬量は、1回でまたは分割量で投与される一日当9 1〜100mg/kg(哺乳動物体重)であり:カルボキシアルキルヵルボニル アミノ酸およびANFの組合せでの典型的な投薬量は、1回でまたは分割量で一 日当りカルボキシアルキルカルボニルアミノ酸1〜100mg/kg<哺乳動物 体重)に、1回でまたは分割量で一日当りANFo、001〜O,1mg/kg (11乳動物体重)を加え:そしてカルボキシアルキルカルボニルアミノ酸およ びACE阻害剤の組合せでの典型的投薬量は、1回でまたは分割量で一日当りカ ルボキシアルキルカルボニルアミノ酸1〜100mg/kg([1乳動物体重) に、1回でまたは分割量で一日当りACE阻害剤0.1〜30mg/kg(哺乳 動物体りを加える。投与される任意の成分または組合せの正確な用量は担当の臨 床医によって決定され、投与される化合物の効力、患者の年齢、体重、症状およ び反応に依存する。
一般的には、高血圧症、うっ血性心不全、水腫または腎不全を有するヒトを治療 する場合、本発明の化合物または組合せを下記のような投与量範囲で患者に対し て投与することができ、すなわち、カルボキシアルキルカルボニルアミノ酸単独 での治療に対しては、−日に1〜4回与えられる投与量当り約10〜約500m gで、全日用量的10〜2000mg/日が与えられ;カルボキシアルキルカル ボニルアミノ酸およびANFの組合せでは、投与量当りカルボキシアルキルカル ボニルアミノ酸約10〜約500mgが一日に1〜4回与えられ且つANF約0 .001〜約1mgが一日に1〜6回与えられ(全日用量範囲はそれぞれ、10 〜2000mg/日および0.001〜6mg/日);そしてカルボキシアルキ ルカルボニルアミノ酸およびACE阻害剤の組合せでは、投与量当りカルボキシ アルキルカルボニルアミノ酸約10〜約500mgが一日に1〜4回与えられ且 つACE阻害剤約5〜約50mgが一日に1〜3回与えられる(全日用量範囲は それぞれ、10〜2000mg/日および5〜150mg/日)6組合せの成分 を別個に投与する場合、−日に与えられる各成分の投与回数は必ずしも同じであ る必要はなく、例えば、一つの成分の活性持続期間が一層大きい場合は、したが ってあまり頻繁に投与する必要はない。
鎮痛作用を生じるためには、本発明の化合物を、約1〜約100mg/kgの投 手量範囲で投与する。投薬は3〜8時間間隔で投与される。しかしながら、投薬 の量および頻度は、痛みの苛酷さ、患者の一般的な身体的症状、患者の年齢およ び体重並びに熟練した臨床医によって認められる池の因子のような因子に依存す る。
免疫抑制療法に関係した水腫、腎不全または腎毒素症の治療に対して、本発明の 化合物の投薬量範囲は、カルボキシアルキルカルボニルアミノ酸を単独でまたは ANFと組合せて用いることによる高血圧症の治療の場合と同一である。
典型的な軽口用製剤としては、錠剤、カプセル剤、シロ7プ剤、エリキシル剤お よび懸濁剤がある。典型的な注射用製剤としては、水剤および懸濁剤がある。
前記に記載した!%I剤で用いるための典型的な許容し得る薬剤担体は、糖、例 えば、ラクトース、スクロース、マンニトールおよびソルビトール;デンプン、 例えば、コーンスターチ、タピオカデンプンおよび馬鈴薯デンプン:セルロース および誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロ ースおよびメチルセルロース;リン酸カルシウム、例えば、リン酸二カルシウム およびリン酸三カルシウム;硫酸ナトリウム:硫酸カルシウム:ボリビニルピロ リドン:ボリビニルアルコール;ステアリン酸;アルカリ土類金属ステアレート 、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸カルシウム:ステアリ ン酸:植物油、例えば、落花生油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油およびコーン油 ;非イオン性、陽イオン性および陰イオン性の界面活性剤;エチレングリコール ポリマー;β−シクロデキストリン:脂肪アルコールおよび加水分解セリアル加 工穀物固体:並びに他の無毒性の相溶性賦形剤、結合剤、崩壊剤、緩衝剤、保存 剤、酸化防止剤、滑沢剤、着香剤および薬物製剤に一般的に用いられる類似のも のによって例示される。
本発明は、活性成分を別個に投与することができる該成分の組合せによる高血圧 症の治療に関するので、本発明は、更に、別個の薬剤組成物をキット形態で組合 せることに関する。すなわち、2種類のキットが考えられ、それぞれ、2種類の 別個の単位、すなわち、一つのキットにカルボキシアルキルカルボニルアミノ酸 薬剤組成物およびANF薬剤組成物、そして第二のキットにカルボキシアルキル カルボニルアミノ酸薬剤組成物およびACE阻害剤薬剤組成物を組合せる。キン ト形態は、別個の成分を異なる剤形(例えば、経口用および非経口用)で投与し なければならない場合または異なる投薬間隔で投与する場合に特に好都合である 。
以下は、式■を有する化合物を製造するための方法の例である。
製送1 0−ベンジル−(S)−イソセリンエチルエステル TSA塩ジカルボニル−( S)−イソセリン(Log)をジメチルホルムアミド(DMF)(50ml)中 で1時間撹拌した後、ヨウ化メチル(5,4g)を加える。得られな混合物を1 8時間撹拌し且つ真空中で濃縮する。残留物をEtOAc/水、次にブラインの 間に分配する。乾燥した( M g S O4) E t OA c溶液を真空 中で濃縮して、琥珀色油を生じる。この油を、EtOAc:ヘキサン(9:1) を溶離剤として用いるフラッシュシリカゲル(1100ml>のカラムでクロマ トグラフィーを行って、琥珀色油、[α] =+16.9° (MeOH)を生 り しる。
らの生成物(7,45g)に対して、臭化ベンジル(9,3m1)および酸化銀 (9,3g)を加える0反応混合物を72時間撹拌した後、還流下で3時間加熱 する。冷却し、濾過し、そして真空中で濃縮して油を生じる。この油を、EtO Ac:ヘキサン2:18(4リツトル);3:17(4リツトル);4:16( 8リツトル);5:15(4リツトル);6:14(4リツトル)、次にEtO Acで溶離するフラッシュシリカゲル(1500ml)上でのクロマトグラフィ ーを行って、無色油、[α]26−−34.6° (MeOH)を生じる。
3、無水EtOH(100ml)中の工程2からの生成物(1,2g)に対して 、PTSA−H2O(1,3g)を加え、得られた混合物を4時間加熱する。
fiHcl(5滴)を加え、得られた混合物を34時間加熱する。混合物を真空 中で濃縮して淡褐色固体、m、p、148〜52℃、[(2] 26−−40. 4゜D= (MeOH)を生じる。
犬應伍上 N−1−2(R,S)−カルボキシ−4−フェニルブチル)シクロペンタンカル ボニル1− (L)−メチオニン1.1−(2−t−ブトキシカルボニル−4− フェニルブチル)シクロペンタZ立止ボZ飲:テトラヒド07う7(THF)( 20mlJ中、−60℃でのジイソプロピルアミン(5,13g、50.9ミリ モル)に対して、rl−BuLiヘキサン溶液(2,5モルを20.3m口、5 0.9ミリモル)を加える。0℃まで加温し、再度−60℃まで冷却し、そして シクロペンタンカルボン酸〈2゜89g、25.4ミリモルンを加える。O″C まで2.5時間加温し、再度冷却し、そしてTHF(10m1.)中の2−(2 −フェニルエチル)アクリル酸t−ブチル(5,90g、25.4ミリモル)を 加える。2時間後、0°Cまで加温し、5N−HClで急冷し、AAサンで抽出 し、I N N a HCO3で洗浄し、そして固体になるまで濃縮する。ヘキ サン−エーテル−H0Ac60 :40: 1で溶離するシリカゲル上でのクロ マトグラフィーを行って油を得る。
の生成物(1,50g、4.33ミリモル)を、メチオニンエチルエステル塩酸 塩(0,92g、4.33ミリモル)、トリエチルアミン(0,65g、6.5 ミリモル)、ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)(0,66g、4.3 3ミリモル)および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジ イミド塩酸塩(DEC)(0,91g、4.8ミリモル)と、ジメチルホルムア ミド(DMF)25ml中で混合する。18時間攪拌し、EtOAc−HO間に 分配し、IN NaHCO3で洗浄し、そして濃縮する。得られた残質物を、ヘ キサン−エーテル1.1で溶離するシリカ上でのクロマトグラフィーを行って油 が得られ、[α]26−−17.4° (EtOH)である。
一 3、N−1−(2(R,S>−カルボキシ−4−フェニルブチル)シクロベg、 2.0ミリモル)を、トリフルオロ酢酸(20ml)に加える。45分後に、4 、EtOH(30ml>中の工程3からの生成物(0,30g、0.61ミリモ ル)に対して、1.0N−NaOH(3,0m1)を加える。2時間後に濃縮し 、1.0N−HC[(3,0m1)を加え、そしてEtOAcで抽出する。
乾燥させ且つ濃縮して、標題化合物が固体として得られ、[α126 =−5, 4’ (EtOH)である。
寒施区1 1の工程2と同様の方法で、実施例1の工程1の生成物を、(S)−イソセリン エチルエステルp−トルエンスルホン酸塩と混合して、無色泡が得られる。
(EtOH)である。
3、実施例1の工程4に記載したのと同様の方法で、工程2の生成物を処理して 標題化合物が得られ、[α]26−+〇、5冒EtOH)である。
犬旌伝旦 ±止五匹元tk:3−(1−カルボキシシクロペンチル)−2−(2−メトキシ エトキシメチル)−プロパンlt−ブチルエステル(1,50g、4.6ミリモ ル)を、(S)−メチオニンエチルエステル塩酸塩(0,99g)、N−メチル モルホリン(1,0m口、HOBT(0,71g)およびDEC(1,08g) と、DMF (24ml )中で混合する。混合物を18時間撹拌し、真空中で 濃縮し、そしてEtOAc/HO1続いて○、IN−MCI、飽和NaHCO3 およびブラインの間に分配する。乾燥した( M g S O4) E t O A c溶液を真空中で濃縮して淡琥珀色油を生じる。その油をフラッシュシリカ ゲル<300m1)のカラムでクロマトグラフィーを行い且つEtOAc :ヘ キサン(1:4)で溶離して、無色の粘性油が得られ、[α] −26,1°  (MeOH)である。
一 工程1の生成物(0,g>を、トリフルオロ酢酸(5m口)、チオアニソール< 0.4m1)およびm−クレゾール(0,4m1)と、CH2CH2C12(1 5中で混合する。5時間後、反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残留物を、 溶離剤としてCM2C12/MeOH/NH40H170/27/3を用いるシ リカゲル分散層プレート(IOX100Oμ)上でのクロマトグラフィーを3、 窒素雰囲気下で、工程2の生成物(0,42g、1.0ミリモル)を無水EtO H(5m口に溶解させ、fN−NaOH(2m口 >を加える。18時間後、混 合物をEtOAclo、lHCl (200m11500ml)、次に水の東施 医丘 N−1−2(R,S −カルボ シ)−3−2−メト ジェトキシ)プロピル  シクロペンタンカルボニル − −アラニンベンジルエステルンジルエステル: 実施例3の工程1の方法において、メチオニンエステルの代わりにβ−アラニン ベンジルエステルPTSA塩<1.62g>を代用し、EtOAc:ヘキサン( 6:14)でシリカゲルを溶離して、無色油、M 491が得られる。
2、工程1の生成物(1,33g)を、CH2CH2C12(15中のトリフル オロ酢酸(5m口>で処理する。1.5時間後、反応混合物を真空中で濃縮し、 残留物を、溶離剤としてCH2Cl 2/MeOH/NH40HI70/27/ 3を用いるフラッシュシリカゲル上および溶離剤としてCH2Cl2/MeOH /NH40H170/27/3を用いるシリカゲル分散層プレート(12X10 00μ)上でのクロマトグラフィーを行って、標題化合物が粘性油として得られ る。
去[ N−1−(2(R,S)−カルボキシ)−3−2−メトキシエトキシ)プロピル  シクロペンタンカルボニル −S −インセリンベンジルエステル1、N−1 −(2(RS>−t−ブトキシカルボニル)−3−(2−メトジェトキシ)プロ ピル シクロペンタンカルボニル −<S>−イソセリンベンジルエステル:実 施例3の工程1に記載したのと同様の方法で、メチオニン化金物の代わりに(S )−インセリンベンジルエステル塩酸塩を代用し且つEtOAc/ヘキサン(7 :13)でシリカゲルを溶離して、無色の油が得られ、[α]26 =+10. 4° (MeOH)である。
2、工程1の生成物<1.04g)を、CH2Cl 2(20ml)中のトリフ ルオロ酢酸(20ml)で処理する。18時間後、反応混合物を真空中で濃縮し 、イーを行って、標題化合物が粘性油として得られ、[α]26−+8゜1゛一 (MeOH)である。
犬旌烈旦 N−1−(2R,S 〜カルボキシ)−3−(2−メトキシエトキシプロピル  シクロペンタンカルボニル −O−ベンジル−(S)−イソセリン1.N−1− (2(R,5)−t−ブト ジカルボニル)−3−(2−メトキシエト シ)プ ロピル シクロペンタンカルボニル −〇−ベンジルー(S)−インセリンエチ ルエステル;実施例3の工程1の方法で、メチオニンエステルの代わりにO−ベ ンジル−(S)−イソセリンエチルエステルp−TSA塩(0,75g)を代用 し且つEtOAc/ヘキサン(1:3)でシリカゲルを溶離して、無色の油が得 られ、[α]26−D−−21,7° (MeOH)である。
2、N−1−(2R,S)−カルボキシ−3−(2−メトキシエトキシ)プロピ ル シクロペンタンカルボニル −0−ベンジル−(S)−イソセリンエチ/k l:、XfA、−:工程1の生成物(0,60g)を、CH2CI 2 (10 m l )中のトリフルオロ酢酸(10ml)で処理する。0.5時間後、反応 混合物を真空中で濃縮して無色油を生じ、[α] −一23.8° (MeOH )である。
3、実施例3の工程3に記載したのと同様の方法で、メチオニンエステルの代わ りに、前記の工程2からの生成物<0.271g>を代用して標題化合物を粘性 無色油を生じ、[αコ −37,8° (MeOH)である。
一 下記の配合物は、本発明の組成物の若干の剤形を例示する。それぞれにおいて、 「活性化合物」という用語は、式Iを有する化合物、好ましくは、N−[1−( 2−カルボキシ−4−フェニルブチル)シクロペンタンカルボニル]−(S)− イソセリンのことである。しかしながら、この化合物は、式Iを有する他の化合 物の同等の有効量で置き換えることができる。
墓惣創形刑 衷旌己Δ 態別 ■ 活性化合物 100 500 2 ラクトース、米国薬局方 122 1133 コーンスターチ、食品用銘柄 、 30 40精製水中、10%ペーストとして 4 コーンスターチ、食品用銘柄、 45 40全量 300 700 衷遣立法 品目番号1および2を適当なミキサー中で10〜15分子Wi混合する。その混 合物を品目番号3と一緒に造粒する。湿った顆粒を、必要ならば荒目スクリーン (例えば、1/4″+ o、63cm)を介して微粉砕する。湿った顆粒を乾燥 させる。乾燥した顆粒を、必要ならば篩分けし、品目番号4と混合し、そして1 0〜15分間混合する0品目番号5を加え且つ1〜3分間混合する。混合物を適 当な錠剤成形機で適当な寸法および重量に圧縮する。
太旌己旦 立Z竺止剤 2 ラクトース、米国薬局方 106 1233 コーンスターチ、食品用銘柄  40 704 ステアリン酸マグネシウム、 47!産立法 品目番号1.2および3を適当なブレングー中で10〜15分間混合する0品目 番号4を加え且つ1〜3分間混合する。混合物を、適当なカプセル封入機で適当 な三部分硬質ゼラチンカプセルに充填する。
天旌己旦 悲梗旦里数刑 成分 mg/バイアル mglバイアル活性化合物滅菌粉末 100 500 再楕成するために、注射用滅菌水または注射用滅菌水を加える。
補正書の翻訳文提出書 (特許法第184条の7第1項) 平成 4年 5月21日 1、特許出願の表示 PCT/US90106655 2、発明の名称 カルボキンアルキルカルボニルアミノ酸エンドペプチダーセ阻害剤3、特許出願 人 住 所 アメリカ合衆国ニューシャーシー州07033゜ケニルワース、ギヤロ ッピング・ヒル・ロード 2000名 称 シエリング・コーポレーション4、 代理人 住 所 東京都千代田区大手町二丁目2番1号新大手町ビル 206区 電話 3270−6641〜6646 5、補正書の提出日 (19条補正) 「19条補正の対象は請求の範囲第1.4項のみで、残りの同第2.3および5 〜16項は変更なし、」 (英文「請求の範囲」第41頁第1行〜第42頁最終行)(翻訳文「請求の範囲 」第38頁第1行〜第39頁第2、特許請求の範囲 (式中、R1は、H、アルキル、アリールアルキル、アリールまたはアリールオ キシアルキルであり: R2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシまたはアルキルチオで あり、但し、そのアルキル部分は、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコ キシ、アルキルチオ、アリール、アルコキシアルキルチオ、アリールアルコキシ およびアリールアルキルチオから成る群より独立して選択されるO〜311i1 の置換基で置換され; RおよびR4は独立して、アルキルまたはアリールアルキルであり:またはR3 およびR4が、それらが結合している炭素と一緒に、5員環、6員環または7員 環を形成し、但し、前記の環は、硫黄および酸系から成る群より選択される0〜 1個のへテロ原子を含み、前記の環は非置換であるかまたは炭素原子TMiにア ルキル基若しくはアリール基で置換され、或いは、前記の環は締金ベンゼン環で 置換され; R5は、H、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリール 、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアル コキシアルキルまたはアリールアルキルチオアルキルであり;R6は、H、ヒド ロキシ、アルコキシ、アルキル、アリーノげルコキシ、アルコキシアルキル、ア ルキルチオアルキル、アリールアルコキシアルキル、アリールアルキルチオアル キル、アリールまたはへテロアリールであり;但し、R3およびRが環を形成し 、mが1であり、そしてnが○である場合、R5およびR6は双方とも水素では ないということを条件とし;R7は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ 、アリールアルコキシ、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノであり ;mはOまたは1であり; nは、Oll、2または3である) によって表わされる化合物または薬学的に許容し得るその塩。
2、 R2がアリールアルキルまたはアルコキシアルコキシアルキルである請求 項1に記載の化合物。
3、RおよびR4が、それらが結合している炭素と一緒に、炭素環式5員環、6 員環または7R環を形成する請求項2に記載の化合物。
4、Rが水素であり、R6がヒドロキシであり、mが1であり、そしてnが0で ある請求項1または3に記載の化合物。
5、 R6がアルキルチオアルキルであり、mおよびnがそれぞれ0である請求 項1または3に記載の化合物。
6、 Rが水素であり且つR7がヒドロキシまたはベンジルオキシである請求項 1に記載の化合物4 7、N−[1−(2−カルボキシ−4−フェニルブチル)シクロペンタンカルボ ニル]−(L)−メチオニン: N−[1−(2−カルボキシ−4−フェニルブチル)シクロペンタンカルボニル ]−(L)−メチオニンエチルエステル;N−[1−(2−カルボキシ−4−フ ェニルブチル)シクロペンタンカルボニル]−(S)−インセリン: N−[1−<2−カルボキシ−4−フェニルブチルンシクロペンタンカルボニル F−(S)−イソセリンエチルエステル。
N−[1−(2−カルボキシ)−3〜(2−メトキシエトキシ)プロピルコシク ロペンタンカルボニル]−(S)−メチオニン:N−:1−(2−カルボキシ’ )−3−(2−メトキシエトキシ)プロピルコシクロペンタンカルボニル] ( S)−メチオニンエチルエステル;手続補正書 1、事件の表示 PCT/US90106655 2、発明の名称 カルボキシアルキルカルボニルアミノ酸エンドペプチダーゼ阻害剤 3:補正をする者 事件との関係 特許出願人 住所 名 称 シェリング・コーポレーション4、代理人 住 所 東京都千代田区大手町二丁目2番1号新大手町ビル 206区 5、補正の対象 (別紙) (1)請求の範囲を以下の通り補正する。
(式中、R1は、H、アルキル、アリールアルキル、アリールまたはアリールオ キシアルキルであり; R2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシまたはアルキルチオで あり、但し、そのアルキル部分は、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコ キシ、アルキルチオ、アリール、アルコキシアルキルチオ、アリールアルコキシ およびアリールアルキルチオから成る群より独立して選択される0〜3個の置換 基で置換され;RおよびR4は独立して、アルキルまたはアリールアルキルであ り;またはRおよびR4か、それらが結合している炭素と一緒に、5員環、6員 環または7R環を形成し、但し、前記の環は、13表平5−501111 (1 3) 硫黄および酸素から成る群より選択される0〜1個のへテロ原子を含み、前記の 環は非置換であるかまたは炭素原子環員にアルキル基若しくはアリール基で置換 され、或いは、前記の環は縮合ベンゼン環で置換され; R5は、H、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリール 、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアル コキシアルキルまたはアリールアルキルチオアルキルであり; R6は、H、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アリールアルコキシ、アルコ キシアルキル、アルキルチオアルキル、アリールアルコキシアルキル、アリール アルキルチオアルキル、アリールまたはへテロアリールであり;但し、R3およ びR4が環を形成し、mが1であり、そしてnが0である場合、R5およびR6 は双方とも水素ではないということを条件とし: R7は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アミ ノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノであり: mは0または1であり: nは、0.1.2または3である) によって表わされる化合物または薬学的に許容し得るその塩。
2、N−[1−(2−カルボキシ−4−フェニル、ブチル)シクロペンタンカル ボニル]−(L)−メチオニン: N−[1−(2−カルボキシ−4−フェニルブチル)シクロペンタンカルボニル ]−(L)−メチオニンエチルエステル: N−[1−(2−カルボキシ−4−フェニルブチル)シクロペンタンカルボニル ]−(S)−イソセリン; N−[1−(2−カルボキシ−4−フェニルブチル)シクロペンタンカルボニル ]−(S)−イソセリンエチルエステル; N−[1−(2−カルボキシ)−3−(2−メトキシエトキシ)グロビル]シク ロペンタン力ルポニルコ−(S)−メチオニン: N−[1−(2−カルボキシ)−3−(2−メトキシエトキシ)プロピルコシク ロペンタンカルボニル]−(S)−メチオニンエチルエステル:N−[1−(2 −カルボキシ)−3−(2−メトキシエトキシ)プロピルコシクロペンタン力ル ポニルコーβ−アラニンペンシルエステル;N−[1−(2−カルボキシ)−3 −(2−メトキシエトキシ)プロピルコシクロペンタンカルボニル]−(S)− イソセリンベンジルエステル;N−[1−(’2−カルボキシ)−3−(2−メ トキシエトキシ)プロピルコシクロペンタンカルボニル]−〇−ベンジルー(S )−イソセリンエチルエステル; N−[1−(2−カルボキシ)−3−(2−メトキシエトキシ)プロピルコシク ロペンタンカルボニル]−0−ベンジル−(S)−イソセリン;である、請求項 1に記載の化合物。
3、有効量の請求項1に記載の化合物を単独でかまたは心房性ナトリウム排泄増 加性因子若しくはアンギオテンシン変換酵素阻害剤との組合せで薬学的に許容し 得る担体中に含む、高血圧症、うっ血性心不全、水腫、腎不全、腎毒素症または 痛みを治療するための薬剤組成物、」 以 上 国際調査報告 lAlllRal1lAl11Ral16RIlA−@PCT/υ590106 655国際調査報告

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. 1.式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R1は、H、アルキル、アリールアルキル、アリールまたはアリールオ キシアルキルであり; R2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシまたはアルキルチオで あり、但し、そのアルキル部分は、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコ キシ、アルキルチオ、アリール、アルコキシアルキルチオ、アリールアルコキシ およびアリールアルキルチオから成る群より独立して選択される0〜3個の置換 基で置換され; R3およびR4は独立して、アルキルまたはアリールアルキルであり;またはR 3およびR4が、それらが結合している炭素と一緒に、5員環、6員環または7 員環を形成し、但し、前記の環は、硫黄および酸素から成る群より選択される0 〜1個のヘテロ原子を含み、前記の環は非置換であるかまたは炭素原子環員にア ルキル基若しくはアリール基で置換され、或いは、前記の環は縮合ベンゼン環で 置換され; R5は、H、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリール 、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアル コキシアルキルまたはアリールアルキルチオアルキルであり;R6は、H、ヒド ロキシ、アルコキシ、アルキル、アリールアルコキシ、アルコキシアルキル、ア ルキルチオアルキル、アリールアルコキシアルキル、アリールアルキルチオアル キル、アリールまたはヘテロアリールであり;R7は、ヒドロキシ、アルコキシ 、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アミノ、アルキルアミノまたはジアル キルアミノであり;mは0または1であり; nは、0、1、2または3である) によって表わされる化合物または薬学的に許容し得るその塩。
  2. 2.R2がアリールアルキルまたはアルコキシアルコキシアルキルである請求項 1に記載の化合物。
  3. 3.R3およびR4が、それらが結合している炭素と一緒に、炭素環式5員環、 6員環または7員環を形成する請求項2に記載の化合物。
  4. 4.R5が水素であり、R6がヒドロキシまたは水素であり、mが1であり、そ してnが0である請求項1または3に記載の化合物。
  5. 5.R6がアルキルチオアルキルであり、mおよびnがそれぞれ0である請求項 1または3に記載の化合物。
  6. 6.R1が水素であり且つR7がヒドロキシまたはベンジルオキシである請求項 1に記載の化合物。
  7. 7.N−[1−(2−カルボキシ−4−フェニルブチル)シクロペンタンカルボ ニル]−(L)−メチオニン; N−[1−(2−カルボキシ−4−フェニルブチル)シクロペンタンカルボニル ]−(L)−メチオニンエチルエステル;N−[1−(2−カルボキシ−4−フ ェニルブチル)シクロペンタンカルボニル]−(S)−イソセリン; N−[1−(2−カルボキシ−4−フェニルブチル)シクロペンタンカルボニル ]−(S)−イソセリンエチルエステル;N−[1−(2−カルボキシ)−3− (2−メトキシエトキシ)プロピル]シクロペンタンカルボニル]−(S)−メ チオニン;N−[1−(2−カルボキシ)−3−(2−メトキシエトキシ)プロ ピル]シクロペンタンカルボニル]−(S)−メチオニンエチルエステル;N− [1−(2−カルボキシ)−3−(2−メトキシエトキシ)プロピル]シクロベ ンタンカルボニル]−β−アラニンベンジルエステル;N−[1−(2−カルボ キシ)−3−(2−メトキシエトキシ)プロピル]シクロペンタンカルボニル] −(S)−イソセリンベンジルエステル;N−[1−(2−カルボキシ)−3− (2−メトキシエトキシ)プロピル]シクロベンタンカルボニル]−O−ベンジ ル−(S)−イソセリンエチルエステル;N−[1−(2−カルボキシ)−3− (2−メトキシエトキシ)プロピル]シクロペンタンカルボニル]−O−ベンジ ル−(S)−イソセリン;である、請求項1に記載の化合物。
  8. 8.有効量の請求項1に記載の化合物を単独でかまたは心房性ナトリウム排泄増 加性因子若しくはアンギオテンシン変換酸素阻害剤との組合せで薬学的に許容し 得る担体中に含む、高血圧症、うっ血性心不全、水腫、腎不全、腎毒素症または 病みを治療するための薬剤組成物。
  9. 9.心房性ナトリウム排泄増加性ペプチドが、αヒトAP21、αヒトAP28 、αヒトAP23、αヒトAP24、αヒトAP25、αヒトAP26、αヒト AP33および、12位のメチオニンがイソロイシンで置き換えられている対応 する心房性ペプチドから選択される請求項8に記載の組成物。
  10. 10.アンギオテンシン変換酵素阻害剤が、スビラプリル(spirapril )、エナラプリル(enalapril)、ラミプリル(ramipriI)、 ペリンドプリル(perindopril)、インドラプリル(indolap ril)、リシノプリル(lysinopril)、キナブリル(quinap ril)、ベントプリル(pentopril)、シラザプリル(cilaza pril)、カプトプリル(captopril)、ゾフェノプリル(zofe nopril)、ビバロブリル(pivalopril)およびフォシノブリル (fosinopril)から選択される請求項8に記載の組成物。
  11. 11.哺乳動物の高血圧症またはうっ血性心不全または腎毒素症を治療するのに 組合せで用いるための薬剤組成物を単一包装で個別の容器中に含むキットであっ て、一つの容器中に請求項1のカルボキシアルキルカルボニルアミノ酸を含む薬 剤組成物を含み且つ第二の容器中に心房性ナトリウム排泄増加性因子を含む薬剤 組成物を含む前記のキット。
  12. 12.哺乳動物の高血圧症またはうっ血性心不全を治療するのに組合せで用いる ための薬剤組成物を単一包装で個別の容器中に含むキットであって、一つの容器 中に請求項1のカルボキシアルキルカルボニルアミノ酸を含む薬剤組成物を含み 且つ第二の容器中にアンギオテンシン変換酵素阻害剤を含む薬剤組成物を含む前 記のキット。
  13. 13.哺乳動物の高血圧症、うっ血性心不全、水腫、腎不全、腎毒素症または痛 みを治療する方法であって、このような治療を必要とする哺乳動物に対して、有 効量の請求項1の化合物を単独でかまたは心房性ナトリウム排泄増加性因子若し くはアンギオテンシン変換酵素阻害剤との組合せで投与することを含む前記の方 法。
  14. 14.請求項1の化合物を薬学的に許容し得る担体と一緒に混合することを含む 薬剤組成物を製造する方法。
  15. 15.高血圧症、うっ血性心不全、水腫、腎不全、腎毒素症または痛みを治療す るための薬剤の製造のための請求項1の化合物の使用。
  16. 16.請求項1に定義の式Iを有する化合物の製造方法であって、R1、R2、 R3、R4、R5、R6、R7、mおよびnは請求項1に定義の通りであり、適 当な保護を含み、式IIの酸またはその反応性誘導体を式IIIのアミンと縮合 させ、 ▲数式、化学式、表等があります▼II+▲数式、化学式、表等があります▼I II I次に、所望ならば好ましい異性体を単離し、必要ならば保護基を除去し て所望の生成物を生じ、そして所望ならば、その塩を製造することを含む前記の 製造方法。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006511575A (ja) * 2002-12-23 2006-04-06 ファイザー・インク エンドペプチダーゼ阻害剤としてのシクロペンチル置換グルタルアミド化合物

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0509442A1 (en) * 1991-04-16 1992-10-21 Schering Corporation Use of neutral endopeptidase inhibitors in the treatment of nephrotoxicity
US5225401A (en) * 1991-08-12 1993-07-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Treatment of congestive heart failure
EP0533084A1 (en) * 1991-09-16 1993-03-24 Schering Corporation Pharmaceutical compositions comprising natriuretic peptides or neutral endopeptidase inhibitors for treating and preventing myointimal proliferation
US6117870A (en) * 1998-11-12 2000-09-12 Fujirebio Kabushiki Kaisha Cyclic amide derivatives
US20020052370A1 (en) * 2000-07-06 2002-05-02 Barber Christopher Gordon Cyclopentyl-substituted glutaramide derivatives as inhibitors of neutral endopeptidase
SK11822003A3 (sk) 2001-03-28 2004-09-08 Pfizer Inc. N-fenpropylcyklopentylom substituované glutaramidové deriváty ako NEP inhibítory pre FSAD
US6660756B2 (en) 2001-03-28 2003-12-09 Pfizer Inc. N-phenpropylcyclopentyl-substituted glutaramide derivatives as inhibitors of neutral endopeptidase
US6842358B2 (en) * 2002-08-01 2005-01-11 Netlogic Microsystems, Inc. Content addressable memory with cascaded array
US7045653B2 (en) 2002-12-23 2006-05-16 Pfizer, Inc. Pharmaceuticals

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4105776A (en) * 1976-06-21 1978-08-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Proline derivatives and related compounds
IL58849A (en) * 1978-12-11 1983-03-31 Merck & Co Inc Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4256761A (en) * 1979-07-13 1981-03-17 Usv Pharmaceutical Corporation Antihypertensive amides
US4508729A (en) * 1979-12-07 1985-04-02 Adir Substituted iminodiacids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4350704A (en) * 1980-10-06 1982-09-21 Warner-Lambert Company Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids
JPS56158746A (en) * 1980-04-11 1981-12-07 Wellcome Found Pharmaceutical amide
FR2480747A1 (fr) * 1980-04-17 1981-10-23 Roques Bernard Derives d'acides amines et leur application therapeutique
EP0278530A3 (de) * 1980-08-30 1989-08-02 Hoechst Aktiengesellschaft Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung
US4344949A (en) * 1980-10-03 1982-08-17 Warner-Lambert Company Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids
US4470972A (en) * 1981-04-28 1984-09-11 Schering Corporation 7-Carboxyalkylaminoacyl-1,4-dithia-7-azaspiro[4.4]-nonane-8-carboxylic acids
DE3174844D1 (en) * 1980-10-23 1986-07-24 Schering Corp Carboxyalkyl dipeptides, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
US4374847A (en) * 1980-10-27 1983-02-22 Ciba-Geigy Corporation 1-Carboxyalkanoylindoline-2-carboxylic acids
US4462943A (en) * 1980-11-24 1984-07-31 E. R. Squibb & Sons, Inc. Carboxyalkyl amino acid derivatives of various substituted prolines
US4610816A (en) * 1980-12-18 1986-09-09 Schering Corporation Substituted dipeptides as inhibitors of enkephalinases
US4820729A (en) * 1981-03-30 1989-04-11 Rorer Pharmaceutical Corporation N-substituted-amido-amino acids
DE3226768A1 (de) * 1981-11-05 1983-05-26 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
DE3271043D1 (en) * 1981-11-09 1986-06-12 Merck & Co Inc N-carboxymethyl(amidino)lysyl-proline antihypertensive agents
US4410520A (en) * 1981-11-09 1983-10-18 Ciba-Geigy Corporation 3-Amino-[1]-benzazepin-2-one-1-alkanoic acids
US4555506A (en) * 1981-12-24 1985-11-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus containing compounds and use as hypotensives
GB2128984B (en) * 1982-05-12 1985-05-22 Hoffmann La Roche Diaza-bicyclic compounds
US4468519A (en) * 1982-06-14 1984-08-28 E. R. Squibb & Sons, Inc. Esters of phosphinylalkanoyl substituted prolines
US4470973A (en) * 1982-07-19 1984-09-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted peptide compounds
US4499079A (en) * 1982-11-18 1985-02-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Carboxy and substituted carboxy alkanoyl and cycloalkanoyl peptides
DE3565677D1 (de) * 1984-06-08 1988-11-24 Ciba Geigy Ag N-substituted butyramide derivatives
US4740499A (en) * 1986-07-28 1988-04-26 Monsanto Company Method of enhancing the bioactivity of atrial peptides
KR880007441A (ko) * 1986-12-11 1988-08-27 알렌 제이.스피겔 스피로-치환된 글루타르아미드 이뇨제
CA1337400C (en) * 1987-06-08 1995-10-24 Norma G. Delaney Inhibitors of neutral endopeptidase
GB8820844D0 (en) * 1988-09-05 1988-10-05 Pfizer Ltd Therapeutic agents

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006511575A (ja) * 2002-12-23 2006-04-06 ファイザー・インク エンドペプチダーゼ阻害剤としてのシクロペンチル置換グルタルアミド化合物

Also Published As

Publication number Publication date
JPH075530B2 (ja) 1995-01-25
EP0502075A1 (en) 1992-09-09
US5389610A (en) 1995-02-14
WO1991007386A1 (en) 1991-05-30
AU6880291A (en) 1991-06-13
CA2069112A1 (en) 1991-05-22

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