JPH06500326A

JPH06500326A - Ｎ―（メルカプトアルキル）尿素およびカルバミン酸塩

Info

Publication number: JPH06500326A
Application number: JP3514506A
Authority: JP
Inventors: ニュースタット，バーナード・アール; ブロンネンカント，アラン
Original assignee: シェリング・コーポレーション
Priority date: 1990-08-16
Filing date: 1991-08-14
Publication date: 1994-01-13
Also published as: DE69105274T2; ATE114301T1; EP0543892A1; DE69105274D1; EP0543892B1; WO1992003410A1; US5356925A; US5173506A; AU8445591A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】Ｎ−（メルカグトアルキルン尿素およびカルバミン酸塩光咀の賀１本発明は、心臓血管障害および肩み症状の治療において有用なＮ−（メルカフ。

トアルキル）尿素およびカルバミン酸塩に関する。

本発明の化合物によって治療することができる心臓血管障害としては、高血圧症、うっ血性心不全、水腫および腎不全がある。

ヒトの高血圧症は多数の病因を有する疾患を代表する。これらに含まれるものとしては、ナトリウムおよび容積依存低レニン型高血圧症である。高血圧症の一つのｖｋ様を制御するように作用する一１Ｉｉ刑は、別の態様を制御する場合には必ずしも有効ではない。

エンケファリンは、ラットのＥＩｉ室中に注入された場合に深い無痛覚を生じることが知られている天然のアヘン剤受容体アゴニストである。当該技術分野において更に、エンゲファアリンは、天然にも存在するエンケファリナーゼとして一般的に知られている一群の酵素によって作用し且つそれによって失活することか知られている。

ａ々のメルカプトアシルアミノ酸は、鎮痛薬としておよび高血圧症の治療において有用なエンケファリナーゼ阻害剤として知られている。米国特許第４．７７４．２５６号明＋ｍ書は、式（式中、ｎは１〜１５であり且っＲ２およびＲ３は種々のアリール基、アリールアルキル基およびヘテロアリールアルキル基である）を有する化合物を開示している。その化合物は、エンケファリナーゼ阻害活性を有すると開示されている。

ハスランｆＪ’−（Ｈａｓ　ｌ　ａｎｇｅ　ｒ　）らによる米国特許第４．８０１，６０９号明細書は、式（ｆ、中、ｎはＯまたは１であり：Ｒ１は！換フェニルであり、そしてＲ２は置換アルキル、フェニルまたはへテロアリールであＳ）を有する抗頁血圧性化合物を開示している。

ローシス（Ｒｏｑｕｅｓ）らによる米国特許第４．５１３，００９号明細書は、同様の化合物および式０または１であり、モしてＲ２としてはフェニルおよび置換アルキルかある）を育するものを開示している。その化合物は、ローフらによって、エンケファリナーゼ阻害活性を主として有すると開示されているが、更に、抗高血圧性であるといわれている。

欧州特許出願第１６１，７６９号明細書は、式（式中、Ｒとしてはアルキル、アリールおよびアリールアルキルがあり、Ｒとしてはアルキル、アリール−へテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルがあり、モしてｎは１〜１５である）を有するエンケファリナーゼ阻害剤を開示している。

心臓は、血圧、血液容積並びに水、ナトリウムおよびカリウムの排泄をｔｌｊＩｉ５するのを助ける心房性ナトリウム排泄増加性因子（ＡＮＦ）と称される一連のペプチドホルモンを分泌することが知られている。ＡＮＦは、血圧の短期間低下を生じさせ且つうっ血性心不全の治療において有用であることが分がっな、Ｐ　ニードルマン（Ｎｅｅｄｌ　ｅｍａｎ）ら、［アトリオペブチン：体液、電月（質および血圧の恒常性に密接に関係した心臓ホルモン＜Ａｔｒｌｏｐｅｐｔｉｎ：ＡＣａｒｄｉａｃ　Ｈｏｒｍｏｎｅ　ｒｎｔｔｍａｔｅｌｙ　Ｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎ　Ｆ］ｕｉｄ、Ｅｌｅｃｔｏｌｙｔｅ　ａｎｄ　Ｂｌｏｏｄ−Ｐｒｅｓｓｕｒｅ　Ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ）」、Ｎ、Ｅｎ　１．Ｊ、Ｍｅｄ、。

ユニ丘、１３　（１９８６）８２８〜８３４頁およびＭ、カンチイン（Ｃａｎｔ　ｉ　ｎ）ら、「内分泌腺としての心臓（Ｔｈｅ　Ｈｅａｒｔ　ａｓａｎ　Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ　Ｇｌａｎｄ）」、ＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃＡｍｅ　ｒｉ（ａｎ、２旦４　（１９８６）７６８１頁を参照されたい、オリンン−（Ｏｌｉｎｓ）による米国特許第４，７４０，４９９号明細書は、チオルファン（ｔｈｉ　ｏｒｐｈａｎ）（米国特許第４．５１３．００９号明細書の範囲内の化合物）またはゲラトルファン（ｋｅ　１ａｔｏｒｐｈａｎ）を心房性ペプチドと一緒に同時投与することを含む心房性ペプチドの作用を延長する方法を開示している。

ある種の高血圧症を治療するのに有効であることが知られている薬剤の一つの種類は、ＡＣＥｌｌ害剤であり、その化合物は、アンギオテンシンＩからのアンぜオテンシンＩＩの生成による血管抵抗および体液容積の増加によって引き起こされる血圧の上昇を阻止するのに有用である。ＡＣＥ阻害剤の論評に関しては、Ｍ。

ワイヴラント（Ｗｙｖｒａｔ＋ｊおよびＡ、バチエツト（Ｐａｔｃｈｅｔｔ）、「アンギオテンシン変換酵素阻害剤の設計における最近の開発＜Ｒｅ　ｃ　ｅ　ｎ　ｔＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｄｅｓｉｇｎ　ｏｆＡｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ　Ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ　ＥｎｚｙｍｅＩｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）　」、Ｍｅｄ、Ｒｅｓ、Ｒｅｖ、、第５巻、第４号（１９８５）４８３〜５３１頁を参照されたい。

北盟Ω歴ジ本発明の新規の化合物は、式（式中、Ａは、単環式または二環式アリーレンまたはへテロアリーレンであり；Ｑは、水素またはＲ９Ｃｏ−であり：Ｙは、−〇−１−８−または−ＮＲｓ−であり；Ｒ１は、低級アルキル、シクロ低級アルキル、アリールまたはへテロアリールであり；Ｒ２およびＲ８は独立して、水素：低級アルキル；シクロ低級アルキル：ヒドロキシ、低級アルコキシ、メルカプト、低級アルキルチオ、アリール若しくはヘテロアリールで置換した低級アルキル：アリール：またはへテロアリールであり：Ｒ３は、−０Ｒ５または−ＮＲ５Ｒ６であり；Ｒ４は、−（ＣＨ２）ＣＨ７であり：またはＲ２およびＲ４が、それらが粘合している炭素と一緒に、５員、６員若しくは７真炭素環式環を完成し；Ｒ５およびＲ６は独立して、水素、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキルおよびアリール低級アルキルから成る群より選択され、またはＲ５およびＲ６が、それらが結合している窒素と一緒に、５貝、６員若しくは７Ｒ環を形成し、但し、前記のＲ５およびＲ６は一緒に０４〜ｃ６アルキレン鎖を含み；Ｒ，は、水素　ヒトｃｚ＝ｌｉシ　低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、メルカプト低級アルキルチオ、アリールまたはへテロアリールであり：Ｒ９は、水素、低級アルキルまたはアリールであり：ｍは、１または２であり。

ｎは、０．１または２であり：Ｐは、０または１であり：そ１−てｑは、０．１または２である）によって表わされ且つ薬学的に許容しうるそれらの塩である。

本発明の式■を有する好ましい群の化合物は、ｐが０であるものである１式Ｉを有する更に好ましい化合物は、ρが０てあり且つｎか０または１であるものでｉＲる。第二の８ま！７い群の化合物は、Ｙが−０−または−ＮＲｓ−であるもので、Ｐ−）る７式Ｉを有する更にもう一゛つの好誹しい群の化合物は、Ｒ２が水素であるもので′ある、Ｙか−ＮＲ８−である式Ｉを有する化金物に対して、好ましくは、Ｒｓは水素またはフェニルである８式ＩＮを・有する好ま１−５い群め化合物は、Ａがフェニレンぐあるものである。更にＷｉＬいのは−Ｙが−０−まなは−ＮＨ−である式］■を有する化合物である。

式ＩおよびＩＩを有する化合物に対Ｉ−で、Ｑに好ましい意味は水素およびアシルＴ′ある９式］およびＩＩを有する他の好ましい化合物は、Ｒ１がフご、ニルまたは低級アルキル置換フｌニル、例えば、トリルで１′？）るものである、更、こもう一つの好±１，２い群の化合物は、Ｒ３かヒドロキシ、低級アルコキシまたはアリール低級アルコキシであるらのである１ｍに好ましい値は１である。

式Ｉを有する特に好ましい化合物は、Ｙか一〇−または−Ｎ　Ｒｓ　（式中、Ｒは水！＃マかはフェニルである）であり：Ｒ１がフェニルまたはトリルであり二ｍが１で１島り：Ｒ−が水素であワ、ｐが○であり：そしてＲ３がヒドロキシまたは低級アルコキシであるものて′ある。

式ＩＮを有する特に好ましい化合物は、Ｙが一〇−または−ＮＨ−であつ、Ｒ１がフェニルまたはトリルで゛あり１ｍが１であり、人がフェニレンであり、そしてＲ３がヒト０キシまたはアルコキシであるものである。

本発明は、更に、本発明のＮ−（メルカプトアルキル）尿素またはカルバミン＃塩と心房性ナトリウム排泄増加性因子（ＡＮＦ）との組合わせおよび本発明のＮ −（メルカプトアルキル）尿素またはカルバミン酸塩とアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ＞阻害剤との組合わせを用いる心臓血管疾患の治療に関する。

本発明のもう一つのＦＩＸ様は、本発明のＮ−１メルカプトアルキル）尿素またはカルバミン酸塩を単独でかまたはＡＮＦ若しくはＡ、ＣＥ阻嘗剤との組合わせで含む薬剤組成物および心臓血管疾患の治療を必要としている哺乳動物に対して本発明のＮ−（メルカプトアルキル）尿素またはカルバミン酸塩を単独でかまたはＡＮＦ若しくはＡＣＥ阻害剤との組合わせで投与することを含む該冶僚法に関する。

本発明の更にもう一つの態様は、本発明のＮ−（メルカプトアルキル）尿素またはカルバミン酸塩を投与し、それによって、哺乳動物におけるエンケフアリナーゼの作用を阻害し且つ５Ｘ痛作用を引き出すことによる痛み症状を治療する方法に間する。Ｒ記のＮ−（メルカプトアルキル）尿素またはカルバミン酸塩を含む鎮痛性薬剤組成物も考えられる。

本発明の更に別のＷｓ様は、免疫抑制療法の結果として生じた腎毒素症を本発明のＮ−（メルカプトアルキル）尿素またはカルバミン酸塩の投与によって治療する方法に関する。

註但皇氏朋本明細書中で用いられる「低級アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を有する直ａｔたは分校状アルキル鎖を意味し一同様に−「低級アルコキシ」は− １〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味する。シクロ低級アルキルは、３〜６個の炭素原子を有する環状アルキル基を意味する。

「アリール」は、６〜１０個の環員を有する単環式または融合環二環式炭素環式芳香族基を意味し−　「ヘテロアリール」は、１〜２個の環員が独立して、窒素、酸素または硫黄である５〜１０個の環員を有する単環式または融合環二環式芳香族基を意味し、但し、そのアリール基およびヘテロアリール基の炭素環員は、低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ、低級アルコキシ、シクロ低級アルキル、シアン、アミノメチル、トリフルオロメチル、フェニル、フェノキシまたはフェニルチオから成る群より選択されるＯ−３個の置換基で１換されている。炭素環式アリール基の例は、フェニル、α−ナフチルおよびβ−ナフチルであり、複素環式アリール基のρ１は、フリル、チェニル、ピロリル、ベンゾフリル、ベンゾチェニル、インドリルおよびピリジルである７位１胃性体、例えば、２−ピリジル、３−ピリジルは全て考えられる。

「アルキレン」は、二価の鎖のメチレン基、例えば、式−（ＣＨ２）　、−４式中、Ｘは４．５または６である）を有する基を意味する。

「アリーレン」は、二価のフェニル基または二価のフェニル基によって分子に結合した融合環二環式炭素環式芳香族基、例えば、式を有する基を意味する。同様に、「ヘテロアリーレン」は、二価の単環式または融合環二環式へテロアリール基を意味する。

「ハロ」は、フッ素１、塩素基、奥累基またはヨウ素基を意味する。

本発明のある種の化合物は酸性であり、例えば、カルボキシル基を有する化合物である。これらの化合物は、無機および有機塩基と一緒に薬学的に許容しろる塩を生成する。このような塩の例は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、金塩および銀塩である。更に挙げられるのは、薬学的に許容しうるアミン、例えば、アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、Ｎ−メチルグルカミン等と一緒に生成された塩である。

塩は、遊ＩＷ酸形の生成物を１またはそれ以上の当量の適当な塩基または酸と、塩が不溶性である濱ａまたは媒質中において、或いは引き続き真空中でまたは凍結乾燥によって若しくは存在する塩の陽イオンを適当なイオン交換樹脂上で別の陽イオンにイオン交換することによって除去される水などの溶媒中において反応させることによるような慣用的な手段によって生成することかできる。

式ＩおよびＩＩを有する化合物は少なくとも１個の不斉炭素原子を有し、したがって、種々の立体異性体を含む０本発明は、純粋な形態およびラセミ体混合物を含む混合物の形態双方でのこのような奥牲体を包含する。

上記に記載した本発明の態様は、式ＩまたはＩＩを有する化合物とＡＮＦとの組合わせに関する。ニードルマンらによって示されたように、多数のＡＮＦがこれまでに単離されており、いずれも、システィンジスルフィド橋内の１７個のアミノ酸について同一のコア配列を有するが、Ｎ末端の長さは異なる４これらのペプチドは、一般的なプレプロホルモン（ヒトおよびラットのそれぞれ１５１個および１５２個のアミノ酸）のＮ末端を切断した断片（２１〜４８個のアミノ酸）を表わす、ヒト、ブタおよびウシのカルボキシ末端の２８アミノ酸ペプチドは同一であり、そしてそれらは１２位にメチオニン基を有するが、ラットおよびマウスの同様のペプチドはインロイシンを含むという点で両者は興なる。更に、天然に存在するＡＮＦ′ｓの種々の合成￥１似体ら同等の生物学的活性を有することが分かった１本発明での使用か考えられているＡＮＦｓの例は、αヒトＡＰ２１（アトリオベブチンＩ）−αヒトＡＰ２８、αヒトＡＰ２３＜アトリオベプチンＩＩまたはＡＰＩＩ＞〜αヒトＡＰ２４、αヒトＡＰ２５、αヒトＡＰ２６、αヒトＡＰ３３およびＭｅｔ１２がＩｌｅである前記のそれぞれの対応するラットの配列である。ペプチドの比較に関しては表Ｉｔｉ−参照されたい。

ＡＰ　３３　ＬＡＧＰＲ３ＬＲＲＳＳＣＦ’ＧＧＲＭＤＲ工ＧＡＱＳＧＬＧＣＮＳＦ’：（Ｙ）、Ｐ　２８　５ＬＲＲ５ＳＣＦ’ＧＧＲＭＤＲｒＧＡＱＳＧＬＧＣＮＳＦＲＹＡＰ２６　λ艮５ＳＣＦ’ＧＧＲＭＤＲ工Ｇ入ＱＳＧＬＧＣＮＳＦ ’ＲＹＡＰ　２５　Ｒ５５ＣＦ’ＧＧ加に工Ｇ入ＱＳＧＬＧＣＮＳＦＲＹＡＰ　２４　５ＳＣＥ’ＧＧＬ’４ＤＲＩＧＡＱＳＧＬＧＣＮＳｒＲ”入Ｐ　２３　５ＳＣＥ”ＧＧＲＭＤＲ工Ｇ入ＱＳＧＬＧＣＮＳＦＲＡＰ　２１　ＳＳＣＦＧＧＲＭＤＲ工ＧＡＱＳＧＬＧＣＮＳ信し−アミノ酸はそれらの一文字略語によって表示されており、すなわち、Ａ　入１ａ　アラニン　Ｍ　Ｍｅｔ　メチオニンＣＣｙｓ　システィン　Ｎ　Ａｓｎ　アスパラギンＤ　Ａｓｐ　アスパラギンＢ　ＰＰｒｏ　プロリンＦ　Ｐｈｅ　フェニルアラニン　Ｑ　Ｇｉｎ　グルタミンＧ　Ｇｌｙ　グリシン　ＲＡｒｇ　アルギニンＩ　Ｉｌｅ　イソロイシン　Ｓ　Ｓｅｒ　セリンＬ　Ｌｅｕ　ロイシン　Ｙ　Ｔｙｒ　千ロジンである８Ｍ　は、ラットペプチドにおいてはＩ（Ｉｌｅ＞で置き換えられ：そして二つのＣ”　（Ｃｙｓ）残基はジスルフィド橋で結合している。

本発明のもう一つの態様は、ＡＣＢ＠害剤と式１またはＩｒを宥する化合物との組合すせの投与である。ＡＣＥ阻害剖の例は、上記に引用されたワイヴラットらによ６論分に開示されたものである。下記の表工Ｉに、本発明の組合わせで用肝裏旦とΔΩ旦玉宣剌工（ｓｐｉｒａｐｒｆりエナラプリル　Ｃ６１−１５ＣＨ２Ｃ１−１２−ＥＩ　ＣＨ３プロリル（ｅｎａｌａｐｒｉ　＋）　（ｐｒｏｌｙｌ）（ｒａｍｉ　ｐｒ　！　Ｉ　＞！Ｊ　シ／　７　！Ｊ　）’ｖ　Ｃ６Ｈ５ＣＨ２ＣＨ２−ＨＮＨ２（ＣＨ２）４ −　プ０リル（ｌｙｓｉｎｏｐｒｉ　Ｉ）（ｑｕｉｎａｐｒｉｌ）（ｐｅｎｔｏｐｒｉ　＋）（ＮＨ＝ＣＨ２）カプトダブル　Ｈ″）′ロリル（ｃａｐｔｏｐｒ　ｉ　ｌ　）（ｚｏｆｊｎｏｐｒｉ　Ｉ）（ｐｉｖａｌｏｐｒｉｌ）ロー（ｆｏｓｉｎｏｐｒｉ　ｌ＞本発明の化合物は、当業者に周知の方法によって製造することができる８合成法の二つの例を経＃１１および２で示す、双方の経路において、酸Ｉ　Ｉ　Ｉを、例えば、ジフェニルホスホリルアジドと、トルエンなどの溶媒中においてトリエチルアミンなどの塩基存在下の高温（例えば、８０”Ｃ）で反応させることによってイソシアネー）−ＩＶに変換する。イソシアネートを単離する必要はない、経路エフ＝おいて、ＩＶを、弐■またはＶＩを有するアミン、アルコールまたはチオールと反応させて、それぞれ式ＩまたはＩＩを有する化合物を得る。

式中、Ｑ、Ｙ、Ａ、Ｒ，、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｎおよびｐは前記に定義した通りである。

経路２において、インシアネート■■をベンジルアルコールで処理してカルバミン酸ベンジルＶ’ＩＩを生成する１次に、カルバミン酸塩Ｖｌｌを−例えば、酸、好ましくはＨＢｒによる処理によってアミンＶＩＩＩまたはそれらの反応性誘導体、典型的にはアミン塩に変換する０次に、そのアミンまたは反応性誘導体を弐ＴＸまたはＸを有する化合物上、塩化メチレンなどの不活性溶媒中においてトリエチルアミンなどの塩基存在下の室温で反応させて、それぞれ弐ＩまたはＩＩを有する化合物を得る。

経：Ｎ２：ｖｌｌｌＩＸｖｌｌｌ　−一一一−−−−−−−−−−−−−−−−酬　１式中、Ｑ−Ａ−Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｎおよびｐは前記に定義した通りであり、そしてＺは、−ＮＧＯ５−Ｎ　（Ｒ８）ＣＯＣｌまたは−ＱＣ（０）ＣＩであり、それぞれＹが−ＮＨ−１ＮＲ５−および−〇−である化合物を得る。

双方の経路において、適当な保護基を用いて行うことができる。基ＱおよびＲ３は保護基として作用することができる。

当業者に周知の方法を用いて、式ＩおよびＩＩを有する化合物を、Ｑおよび／またはＲ３変化体の適当な反応によって、それぞれ式ＩおよびＩＩを有する種々の化合物に変換することができることは２月らかであり、例えば、チオエステルをメルカプタンに変換することがでさるし、酸をアミドにまたはエステルを酸に変換することができる。

式ＩＩＩ−Ｖ、Ｖｌ、ＩＸおよびＸｔ−イする化合物は当該技術分野において知剖との組合わせの投与により、Ｎ−（メルカプトアルキル）尿素若しくはカルバミン酸塩かまたはＡＣＥ阻Ｗ刑単独よりも大きい抗高血圧性および抗うっ血性心不全作用が得られる。したがって、式１またはＩＩを有するＮ−（メルカプトアルキル）尿素またはカルバミン酸塩と内因性ＡＮＦまたはＡＣＥＪＩ害剤との組合わせの投与は、高血圧症またはうっ血性心不全を治療するのに特に有用である。

したがって、化合物態様に加えて更に、本発明は、式１またはＩＩを有するＮ− （メルカプトアルキル）尿素またはカルバミン酸塩による或いはＡＮＦまたはＡＣＥ阻害剤との組合わせでの弐ＩまたはＩＩを有するＮ−（メルカプトアルキル）尿素またはカルバミン酸塩による心臓血管障害の治療に関し、その方法は、このような治療を必要としている晴乳動物に対して、高血圧症ｌたはうっ血性心不全を治療するのに有効な一定量のＮ−（メルカプトアルキル）尿素またはカルバミン酸塩或いは高血圧症またはうっ血性心不全を治療するのに有効な一定量の組合わせのＮ−（メルカプトアルキル）尿素またはカルバミン酸塩およびＡＮＦまたはＡＣＥ阻害剤を投与することを含む、薬剤または薬剤組合わせは１例えば、経口または非経口投与用の薬学的に許容しろる担体中で投与されるのが好ましい。

薬剤の組食わせは単一組成物中で同時投与してよいしまたは併用療法の成分を別個に投与してもよい、成分を別個に投与する場合、慣用的な剤形組合わせ、例えば、経口用Ｎ−（メルカプトアルキル）尿素またはカルバミン酸塩／経ロ用ＡＮＦ、経ロ用Ｎ−（メルカプトアルキル）尿素またはカルバミンａ＠／非経ロ用ＡＣＢＩｕ害剤〜非経ロ用Ｎ−（メルカプトアルキル）尿素またはカルバミン酸塩／軽口用ＡＮＦ、非経口用Ｎ−（メルカプトアルキル）尿素またはカルバミン酸塩／非経口用ＡＣＥＫ亨剤のいずれを用いてもよい。

Ｎ−（メルカプトアルキル〉尿素またはカルバミン酸ｊとＡＮＦとの組合わせの成分を別個に投与する場合、Ｎ（メルカプトアルキル）尿素またはカルバミン酸塩を最初に投与するのが好適である。

本発明は、更に〜高血圧症またはうつ血性心不全を治療するのに用いるな）のＮ −（メルカプトアルキル）尿素またはカルバミン酸塩を含む薬剤組咬物、；−（メルカプトアルキル）尿素またはカルバミン酸塩およびＡＮＦ双方を含む；１１組成物並びにＮ−（メルカプトアルキル）尿素またはカルバミン酸塩および４Δ −ＣＥ阻害剤双方を含む薬剤組成物に関する。

Ｎ　（メルカプトアルキル）尿素またはカルバミン酸塩の抗高血圧作用は下記の方法によって決定された。

体ｆ！Ｌ　ＯＯ〜１５　ｇの雄のズプラーク・ドーリ−（Ｓｐｒａｃ＋ｕｅＤ３ｗｌｅｙ）ラットをエーテルで麻酔し、そして右の腎臓を除去した。ＤＯＣアセテート含有ペレット（酢酸デオキシコルチコステロン、ＤＯＣＡ、２５．−．１ｇ／ベレンリン３＠を皮下に植え込んだ１手術から回復した被験動物′ｇ：９通のラット用食餅で飼育し且つ水道水の代わりに１％ＮａＣ１および０．２％ＫＣＩの液体を１７〜３０日閣自由に摂取させた。この方法は、結果として血圧の持続した上昇を引き起こし、ラットにおいてＤＯＣＡ塩高血圧症ご発症させるのに用いられてきた公表された方法［例えば、ブロック（Ｅ３ｒｏｃ＜）ち、１９８２〕￥１かに改良した方法である。

実験当日に、被験動物を再度エーテルで麻酔し、その尾動脈に血圧測定用のカニユーレを挿入した１尾動脈カニユーレの開存性は、水宇のデキストロースを０．２ｍｌ／時の泗度で連続注入することで維持された。被験動物を拘束ケージ中に入れ、そこでは識を回復させた。血圧は、ベックマン（Ｂｅｃｋｍａｎ）オシログラフ記録計に接続したスタ・ｙタム（Ｓｔａｔｈａｍ）圧力変換機を用ν）て尾動脈カテーテルから測定された。更に、心臓血管監視装置「ブシスコ・エレクトロニクス・インコーボレーテンド（Ｂｕｘｃｏ　Ｅｌｔ：ｃｔｒｏｎｉｃｓ。

Ｉｎｃ、）」およびディジタル型計算機を用いて平均血圧を計算した。

最低１５時間の平衡時間の後、被験動物に賦形剤（メチルセルロース、以下ＭＣ）またはＮ−１メルカプトアルキル）尿素若しくはカルバミン酸塩を皮下授与しく１ｍｌ／ｋｇ）、そして血圧をその後４時間監視しな。

同様の方法を用いて、ＡｃＥ＠害剤どの組合わせでのＮ−（メルカプトアルキル）尿素またはカルバミン酸塩の準用を決定することができる。

ＡＮＦとの組合わせでのＮ−（メルカプトアルキル）尿素またはカルバミン酸塩の抗高血圧作用は、下記の方法、こよって決定することかでさる。

雄の自発的高血圧症ラント（ＳＥイＲ）−１６〜１８週令、２７０〜３５０ｇをエーテルで麻酔し、その腹部大動脈に尾動脈を介してカニユーレを挿入する９次に、被験動物を固定装置にいれて麻酔から回復させ（１０分間未満で）、実験の開中入れたままにする。圧力２換」［グールド（Ｇｏｕ　Ｌｄ＞　Ｐ２３系］を介して、アナログ血圧シグナルをベックマン６１２ｆａ録計で記録する。ブシスコデイジタル型計Ｘ機を用いて平均動脈圧を得る。動脈用カニユーレの開存性は、５％テキストロースを０．２ｍｌ／時で連続注入することで維持される。被験動物を９０分間の平衡時間におく１初に、被験ｗＪ物にＡＮＦ、例えば、アトソオベブチンＩＩ（ＡＰＩＩ）またはＡＰ２８を３０Ｊ、Ｌｇ／ｋｇ静脈内に試験投与し、そして６０分間の最後に、薬物賦形剤またはＮ−（メルカプトアルキル）尿素若しくはカルバミン酸塩を皮下に処置する。第二のＡＮＦ試験投与を１５分後に投与し、そして血圧をその後９０分間監視する。

単独および組合わせでのＮ−（メルカプトアルキル）尿素またはカルバミン酸塩およびＡＣＥ阻害荊のＳＨＲでの抗高血圧作用は、下記のように決定することができる。

被験動物を、前記に記載したように血圧測定用に調製する。安定化後、被ＵｇｌＪ物に、試験薬剤またはブラシーボを皮下にまたは軽口によって投与し、そして血圧をその後４時間監視する。

８式１およびＩＩを育する化金物は、更に一エンケファリナーゼと称する酵素の活性を阻害することが分かった。化合物は、ラットおよびヒト双方の線条体から誘導されるエンケファリナーゼＡの１害に特に有用である。インビトロの試験において当業者に周知のエンゲファソナーゼＡ＠害に関する試験方法を用いると、構造式］およびＩＩを有する選択された化合物は、前述の酵素の活性を阻害することが分かった。したがって、本発明は更に、哺乳動物において式１まなはＩＩの化合物を用いてエンケファリナーゼの作用を阻害することによる痛みを治療する方法および式１またはＩＩの化合物を含む鎮痛性薬剤組成物に関する。

免疫抑制シクロスポリンに関係した腎毒素症の油僚における心房性ナトリウム排泄増加性ペプチドの使用は、カバッソ（Ｃａｐａｓｓｏ）らによってＡｍｅｒｉｃａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｈｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、３．３（１９９０）、２０４〜２１０頁に報告された０本発明の化合物は内因性ＡＮＦを増大させるので、それらを単独で用いて腎毒素症を治療することができるし、またはそれらを内因性ＡＮＦと組合わせて投与することができる。

本発明の組成物は、Ｎ−（メルカプトアルキル）尿素若しくはカルバミン酸塩、Ｎ−（メルカプトアルキル）尿素若しくはカルバミン酸塩およびＡＮＦまたはＮ −（メルカプトアルキル）尿素若しくはカルバミン酸塩およびＡＣＥ＠臀剤を噛フＬ動物に対する投与用に五学的に許容しうる担体との組合わせで含んでいる。

種々の薬剤形態は、好ましくは、経口または非経口投与用に適当であるが、機械的デリバリ−システム、例えば、経皮性剤形も考えられる。

高血圧症またはうつ血性心不全の治療のための本発明の化合物または組合わせの日用量は下記の通りである。すなわち、Ｎ−＜メルカプトアルキル）尿素またはカルバミン酸塩単独に対する典型的な投薬量は、１回または分割量で投与される一日当り０．１〜Ｌｏｍｇ／ｋｇ（哺乳動物体ｊｉ［）であり：Ｎ−（メルカプトアルキル）尿素またはカルバミン酸塩とＡＮＦとの組合わせに対する典型的な投薬量は、１回または分割量で一日当りＮ−（メルカプトアルキル）尿素またはカルバミン酸塩０．１〜Ｌｏｍｇ／ｋｇ（＋１１乳動物体重〉に、１０または分割量で一日当りＡＮＰｏ、００１〜Ｏ，１ｍｇ／ｋｇ　（’ｌ乳動物体体重りをカロえ；そしてＮ−（メルカプトアルキル）尿素またはカルバミン酸塩とＡＣＥＩＩｉ曹剤との組合わせに対する典型的な投薬量は、１回または分割量で一日当りＮ−（メルカプトアルキル）尿素またはカルバミン酸塩０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ（哺乳動物体重）に、１回または分割量で一日当りＡＣＥ阻害剤０．１〜３０ｍｇ／ｋｇ　（哺乳動物体重）を加える。投与される任意の成分または組合わせの正確な用量は担当の臨床医によって決定され且つ投与される化合物の効力、患者の年齢、体重、症状および反応に依存する。

一般的には、高血圧症またはうっ血性心不全を有するヒトを治療する場合、本発明の化合物または組合わせを下記のような投与量範囲で患者に投与することができる。すなわち、Ｎ−（メルカプトアルキル）尿素またはカルバミン酸ｓｉ独での治療に対しては、−日に１〜４回与えられる投与量当り約５〜約５００ｍｇと全日用盟約５〜２０００ｍｇ／日で与え；Ｎ−（メルカプトアルキル）尿素またはカルバミン酸塩とＡＮＰとの組合わせに対しては、投与量当りＮ−（メルカプトアルキル）尿素またはカルバミン′＃１塩約５〜約５００ｍｇを一日に１〜４回与え且つＡＮＦ約０．０１〜約１ｍｇを一日に１〜６回与え（全日用量範囲、よそれぞれ５〜２０００ｍｇ／日および０．０１〜６ｍｇ／日〉；そしてＮ（メルカプトアルキル）尿素またはカルバミン酸塩とＡＣＥ＠嘗剤との組合わせに対しては、投与量当りＮ−（メルカプトアルキル）尿素才たはカルバミン酸塩約５ｇ〜約５００ｍｇを一日に１〜４回与え且つＡＣＥ阻害剤約５〜約５０ｍｇを一日に１〜３回与える（全日用量範囲はそれぞれ５〜２０００ｍｇ／日および５− □１５０ｍｇ／日）０組合わせの成分を別個に投与する場合、−日に与えられる各成分の投与回数は必ずしも同じである必要はなく、例えば、一つの成分か一層長い活性持続期間を有することがある場合、したがってあまり頻繁に投与する必要はない。

鎮痛作用を生じるために、本発明の化合物を約１〜約１００ｍｇ／ｋｇの投与量範囲で投与する。投Ｉは３〜８時間間隔で投与すべきである。しかしながら５投薬の量および頻度は、痛みの苛酷さ、患者の一般的な身体的症状、患者の年齢および体重並びに熟練した臨床医によって認ぬれた他の因子などの因子に依存する。

免疫抑制療法に関係した水腫、腎不全または腎壽素症の治療に対する本発明の化合物の投薬量範囲は、Ｎ−（メルカプトアルキル〉尿素またはカルバミン酸塩を単独でまたはＡＮＦとの組合わせで用いることによる高血圧症の治療に対するのと同一である。

典型的な経口用製剤としては、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、エリキシル剤および懸濁剤がある。典型的な注射用製剤としては、水剤および懸濁剤がある。

前記に記載した製剤で用いるための典型的な許容しうる薬剤担体は、糖、例えば、ラクトース、スクロース、マンニトールおよびソルビトール；デンプン、例えば、コーンスターチ、タピオカデンプンおよび馬鈴薯デンプン；セルロースおよび誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよびメチルセルロースニリン酸カルシウム、例えば、リン酸二カルシウムおよびリン酸三カルシウム：硫酸ナトリウム；硫酸カルシウム；ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール；スチアリン酸：アルカリ土類金属ステアレート、例えば、ステアリン敢マグネシウムおよびステアリン酸カルシウム；ステアリンａ；ｍ’ａ油、例えば、ピーナツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油およびコーン油：非イオン性、陽イオン性および陰イオン性の界面活性剤；エチレングリコールポリマー；β−シクロテキストリン；脂肪アルコールおよび加水分解穀類固体：並びに薬物製剤に一般的に用いられる他の！！毒性の相溶性賦形剤、結合剤、崩壊剤、緩衝剤、保存剤、酸化防止剤、滑沢剤、着替剤等によって例示される。

本発明は、活性成分を別個に投与することができる該活性成分の組合わせによる高血圧症またはうっ血性心不全の治療に関するので、本発明は更に、別個の薬１ＰＩ組成物をキット形態で組合わせることに関する。すなわち、２ｗＪのキットが考えられ、それぞれが２１１Ｉ類の別個の単位、すなわち、一つのキットにＮ −（メルカプトアルキル）尿素またはカルバミンＷ１＃Ａ薬剤組成物およびＡＮＦ薬剤組成物、そして第二のキットにＮ−（メルカプトアルキル）尿素またはカルバミン酸塩薬剤ａ或物およびＡＣＥ＠害剤薬剤組成物の組合わせである。キット形態は、別個の成分を興なる列形（例えば、経口用および非経口用）で投与しなければならない場合または興なる投薬間隔で投与する場合に特に好都合である。

以下は、式１およびＩＩを有する化合物を製造する方法の例である。

製産医よ１　Ｒ−アセ　ル　−−（２−メ　ルフェニル　−２−プロピルイソシア土二二２（Ｓ）−アセチルチオメチル−３−〈２−メチルフェニル）−１０ピオン酸（６，０ｇ−２４ミリモル）、アジ化ジフェニルボスボリル（６，６ｇ＝２４ミリモル）およびトリメチルアミン（２，４ｇ＝２４ミリモル）のトルエン（９０ｍｌ）中溶液を８０℃で１時間加熱する。冷却し、標題のインシアネートを含む透明な溶液を得る。

敷溢己λ １（Ｒ）−アセチルチオ−３−（２−メチルフェニル　−２−プロビルアミンヒヱ三ヱ三ｌ上製造例１のインシアネート溶液（２４ミリモル）に、ベンジルアルコール（３，１ｇ＝２９ミリモル）を加え且つ８０″Ｃで１時間方Ｑ％する。真空中で濃縮し且つＥｔＯＡｃとＩ　Ｎ　Ｎ　ａ　ＨＣＯ３とに分配する。乾燥させ且つ濃縮して粗製Ｎ−［１（Ｒ，）−アセチルチオ−３−〈２−メチルフェニル）−２−プロピル〕カルバミン酸ベンジルを得る。ヘキサン：Ｅｔ２０（２：１）で溶漏するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、白色面体、ｍ、ｐ、７３〜８℃。

、２６− ［Ｃ１ｒ　２−　０”　（ＥｔＯＨ）を得ル。

得られたカルバミン酸塩（３，２ｇ＝９．Ｑミリモル）Ｒ３３％ＨＢｒ／ＨＯＡｃ　（２０ｍｌ　）に加える。４．５時間後に真空中でＺａする。固体をＥ　ｔ　２０　（２００ｍ　ｌ　）で処理し、濾過し、そして乾燥してＩＮ題化合物を淡棺色固体、ｍ、ｐ、１３７〜８℃として得る。

大施凹工ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ２（２５中の製造例２のヒドロプロミド（０，４５ｇ＝１．５ミリモル）およびインシアネートアセテ−ｈ　（０，２１ｇ＝１．６ミリモル）にトリエチルアミン（０，１６ｇ＝１．６ミリモル）を加える。１８時間撹拌し、真空中で濃縮し、そしてＥｔＯＡｃとＩＮ−ＭＣＩとに分配する。乾燥さ−１３，８’　（ＥｔＯＨ）。

栗技憇１ＥｔＯＨ（１０ｍ１．窒素パージ）中の実施例１のエステル（０，２１ｇ＝０．５９ミリモル）に１．０Ｎ−ＮａＯＨ（３，Ｏｍｌ、窒素パージ）を加える。

０．５時間撹拌し、真空中で濃縮し、そして１．ＯＮ−ＭＣＩ　＜３．０ｍ１）を加える。ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ且つ濃縮して標題化合物をガムとして得衷とコニＣＨ２ＣＨ２Ｃ１２（２５中の製造例２のヒドロプロミド（０，４５ｇ−１，５ミリモル）および４−イソシアネート安息香酸エチル（０，３８ｇ＝２．０ミリモル）にトリエチルアミン（０，２０ｇ−２，０ミリモル）を加える。

３時間撹拌し、真空中で′ａ軛し、そしてＥｔＯＡｅとＩＮ−ＭＣＩとに分配する。

乾燥させ且つ濃縮して油を得る。ヘキサン：Ｅｔ２０（４：６）で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーを行って、ｖｉａ化舎物を白色固体、ｍ、ｐ、８４℃として得る。

医施伝丘ＥｔＯＨ（８ｍ１．窒素パージ）中の実施例３のエステル（０，２３ｇ＝０．５５ミリモル）に１．ＯＯＮ　Ｎａ０Ｈ（３，Ｏｍｌ、窒素パージ）を加える。１時間撹拌し一真空中で濃縮しそして１．ＯＮ−ＭＣＩ　（３，Ｏｍｌ　）を加える。ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥だせ且つ製綿して像題化合物をガムとして得る、［α］　２６＝＋３１．８’　（ＥｔＯＨ）。

因嵐医旦ＥｔＯＨ（８ｍｌ、窒素パージ）中の実施例３のエステル（０，２３ｇ＝０．５５ミリモル）に１．０ＯＮ−ＮａＯＨ（３，Ｏｍｌ、窒素）く−ジ）を加える。

７２時間撹拌し、真空中で濃縮し、そして１．０Ｎ−ＨＣＩ　（３，Ｏｍｌ＞を加える。固体を濾過し、そしてＣＨＣ１；ＭｅＯＨ：ＨＯＡｃ（９５：４：０５）で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーを行って、標題化合物を白色固体として得る、ＭＳ　：Ｍ＋１＝３２６゜！姐戯旦Ｉ！ｌ！造例１のインシアネートｆｆｉ！＜３．０ミリモル）に、サルコシンエチルエステルながら１Ｂ！！！間加熱し且つ真空中でａｍする一ＥｔＯＡｃとＩ　Ｎ　Ｎ　ａ　Ｈ　Ｃ　Ｏ　３とに分配する，乾燥させ且つ濃縮する，ヘキサン：Ｅｔ２０（１：３）で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーを行って、標題化合物を油として得る。

犬玉凹ユ実施例６と同機の方法においてサクロシン−ｔ−ブチフレエステルを用ν）て、標大施遡旦実施例７のエステル（０．４９ｇ＝１．２４ミリモル）をＣＦ３ＣＯＯＨ（２０ｍｌ）中に溶解させる．０．５時間後に濃縮し、そしてＣＨ２Ｃ１２−Ｈ２Ｏ間に分配する．乾燥させ且つ濃縮して、ｖｉｉｕ化合物である固体、ｍ．ｐ１１９ ℃を得る。

実施例８のａ（０．２１ｇ＝０．６２ミリモル）を１．ＯＮ−ＮａＯＨ（２．０ｍ１．窒素パージ）中に溶解させる．５分後に１．ＯＮ−ＨＣＩ（　２，　Ｏｒｎ　ｌ　）を加える，ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ且つ濃縮して、標題化合物であるガムを得る、こαコ　２６−す１５．０°　（ＥｔＯＨ）。

エ姐凹１旦実ａ停止６ど同様の方法においてＮ−フＬニルグリシノエチルエステルを用いて、’　２６−１−２．２１ＥｔＯＨ）。

ＷＡ肋化合物であるカムを得る、５α：］Ｄ　−ｘ組皿上上実施例６と同様の方法においてＮ−フェニルグリシン−し−ブチルエステルを用いて、橿貼化合物であるガムを得る、［α〕　２６−＋１．９°　（Ｅｔ−ＯＨ）。

太ま区１２衷吉鉱Ｌ１犬旌己上ユ実施例６と同様の方法において、βヘアラニンベンジルエステル（トルエンスルホン酸塩から遊離された）を用いて、標題化合物である油を得る、ＭＳ。

Ｍ÷１＝４２９゜寒臆医工旦実施例５と同様の方法において（１時間の反応時間）、実ｍ例１４のエステルを変換して、標題化合物である白色固体にする、［αＥ　ｐ２６”’＋１１．４゜（ＥｔＯＨ）。

Ｘ旌医上旦実施例６と同機の方法においてメルカプト酢酸エチルを用いて、標Ｕ化合物である油を得る。［α］　２６＝−３５゜０°　（ＥｔＯＨ）。

Ｄ医亘泗エヱ実施例６と同様の方法においてメルカプト酢酸を用いて、原題化合物である泡を得る、［α］　−−３２，０’　（ＥｔＯＨ）。

実施例６と同様の方法においてグリコール酸エチルを用いて、ｌＩ題化合物である油を得る、［α］Ｄ　−−２８，８°　（ＥｔＯＨ）　。

医旌凹１旦実施例２と同様の方法において、実施例１８のエステルを変換して、Ｗ＆題化合物である白色固体を得る、ＭＳ　＋Ｍ＋１＝２８４゜寒旌医ｌ旦実施例１と同様の方法において、クロルギＷ！１−４−メトキシカルボニルフェニルを用い、０゜５％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ　２で溶離するシリカゲル・上のクロマトグラフィーを行って、標題化合物を淡黄色固体、ｍ、ｐ、８２〜３°Ｃ１Ｃα］　Ｄ２６＝　１．７°　（ＥｔＯＨ）とｌて４る。

栗旌医λ１トルエン（５０ｍｌ＞中の（±）−マンデル酸メチル＜５．０ｇ＝３０ミリモル）を２０％ＣＯＣｌ２／トｔＬ、エン（２６，５ｇ＝５４ミ！、７モルＣＯＣｌ２＞に対して０゛Ｃで０．５時間にわたって加える。トルエン（１０ｍｌ）中のＥｔ３Ｎ（３，０ｇ＝３０ミリモル）を０．３時間にわたって加える。３．５時間撹拌し、加温し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮してクロルギ酸塩を油として得る。得られた油を実施例１の方法において用い、シリカゲル上でクロマトグラフ衷旌区λｌ実施例２１のエステルを一実施例２と同様の方法において処理し−シリカケルー士２１．５°　（ＥｔＯＨ）。

大施医λユ４−ヒドロキシ安息香ｆｉｔ−ブチル（０，７５ｇ＝３．９ミリモル）をＣＯＣｌ２（２０％トルエンｍ液、２．４ｇに４．８ミリモル）と、続いてＮ。

Ｎ−ジメチルアニリン＜０．４６ｇ＝３．９ミリモル）と混合する。

ＣＨ２Ｃｌ　２（５ｍｌ　）を加え、３特開撹拌し、モしてＥｔＯＡｃと１．ＯＮ−ＭＣＩとに分配する。濃縮し、そして残留物を上記の塩化物およびアミンを更に用いて処理する。前記のように処理して、クロルギ！！−４−（ｔ−ブトキシカルボニル）フェニルをガムとして得る。この材料を実施例１の方法において用いて、Ｎ−［１（Ｒ）−アセチルチオ−３−〈２−メチルフェニル）−２−プロピル］カルバミン酸４−（ｔ−ブトキシカルボニル）フェニル、ｍ、ｐ、９５〜９７℃および１２０℃を得る。

実施例８と同様に、上記のエステルを、標題化合物である白色固体、ｍ、ｐ１８９〜１９２°ｃ、７αコ　２６＝　ｘ、９冒ＥｔＯＨ−ＣＨ２Ｃ１２＞に変り検する。

前記に記載した試験方法を用いると、実施例］〜２３の化合物は、ＤＯＣＡ塩モデキモデルておよび、ＡＮＦ相乗作用法において血圧の降下（ΔＢＰ）を生じることが分かった。

ａ：　ＳＨＲにおけるＡＮＦ低血圧性反応の相乗作用は、非処理対照に相対して増大する［投与量＝３０ｍｇ／ｋｇ（皮下）］ｂ　：　ＤＯＣＡラットにおける抗高血圧性反応、ΔＭＡＰ（ｐｏ＝経口）。

下記の処方は本尭明の組成物の若干の列形を例示する。それぞれにおいて、「活性成分Ｊという用語は、式１またはＩＩを有する化合物、好ましくは、Ｎ１５− （２−メチルフェニル）−２−プロビルコカルバミン該カルボキシメチルを意味する。しかしながら、これらの化合物は、式１またはＩＩを有する池の化合物の同等の有効量で置き換えることができる。

太臘皿Δ 筐刑２　ラクトース、米ｌ！１Ｉｉｆｋ局方　１２２　１１３３　コーンスターチ、食品用銘柄　３０　４０精製水中、１０％ペーストとして４　コーンスターチ、食品用銘柄　４５　４０５　ステアリン酸マグネシウム　３７宜虚方法品目番号１および２を適当なミキサー中で１０〜１５分間混合する。その混合物を品目番号３と一緒に造粒する。湿ったＩＩ粒を、必要なら４ｆ荒目スクリーン（例えば、１／４′″、０．６３ｃｍ＞を介して微粉砕する。湿った顆粒を乾燥させる。乾燥した顆粒を、必要ならばｎ分けし、品目番号４と混合し、そして１０〜１５分間混合する０品目番号５を加え且つ１〜３分間混合する。混合物を適当な錠剤成形法で適当な寸法および重量に圧縮する。

寒施遡旦１　活性化合物　１００　５００２　ラクトース、米国薬局方　１０６　１２３３　コーンスターチ、食品用銘柄　４０　７０４　ステアリン酸マグネシウム　４７置遣立法品目番号１．２および３を適当なブレングー中で１０〜１５分間混きする０品目番号４を加え且つ１〜３分間混合する。混合物を、適当なカプセル封入樋で適当な三部分硬質ゼラチンカプセルに充填する。

寒旌医旦悲蛤旦思臘別成分　ｍｇ／）くイアル　ｍｇ／ノ（イアル再形成するためには、注射用滅菌水または注射用滅菌水を力Ｕえる。

国際調査報告 ”ｍ”ａｌｉｍａｌ＾−１ｃｊ＋ｉｅｎ　Ｎ＆　ρＣＴ／ＵＳ　９１１０５５８７ｉ１ｆｉ榊ＨＩ　Ａ１ｋｍｌｌｅｌＩｊｌ＊　ρＣＴ／ＵＳ　９１１０５５８７国際調査報告和”；：ｍＱ　′：”’＝、：：、　二：ｉ、：　：：？：’：”二“；ンーｚ７；’：、７ｐｅ；Ｑフに：ご：：＝゛“ｍ　ｃｌｌｌｏ”h””ｉｉ’Ｔｏ７３Ｔ”””’　””　”−丁ｈ＋＋ｔｕｎｎｙ＠＠Ｐｅ＋ｍ電ｍｌ＋ｃａ１＋ｕ＋ｗｗｅｂｌｌｓｍ−・−ａｒｌｈｉ・ｔａｎ＋ｃ＋ｎａｎ−ｈａｍ＄１＋ｖｅ＋＋ｈ翌狽■■lＩＮＩ＠＃ａｔ畷＃Ｉａｌｌａフロントページの続き（５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１／２３５　８４１３−４Ｃ３１／２４５　８４１３−４Ｃ３１／４０　ＡＡＮ　９３６０−４Ｃ３１／４９５　ＡＡＲ９３６０−４ＣＣＯ７Ｃ３２３／４４　７４１９−４Ｈ３２７／３０　８６１９−４Ｈ（８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、　ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、　ＧＲ，ＩＴ、　ＬＵ、　ＮＬ、ＳＥ）、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＮｉ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＳＮ、ＴＤ、ＴＧ）、ＡＵ、ＢＢ、ＢＧ、ＢＲ，ＣＡ、Ｃ３，ＦＩ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ。

ＫＲ，ＬＫ、　ＭＣ，ＭＧ、　ＭＷ、　Ｎｏ、ＰＬ、　ＲＯ，ＳＤ、ＳＵ、ＵＳＩ

Claims

【特許請求の範囲】

１．構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉまたは ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ（式中、Ａは、単環式または二環式アリーレンまたはヘテロアリーレンであり；Ｑは、水素またはＲ９ＣＯ−であり；Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ８−であり；Ｒ１は、低級アルキル、シクロ低級アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ２およびＲ８は独立して、水素；低級アルキル；シクロ低級アルキル；ヒドロキシ、低級アルコキシ、メルカプト、低級アルキルチオ、アリール若しくはヘテロアリールで置換した低級アルキル；アリール；またはヘテロアリールであり；Ｒ３は、−ＯＲ５または−ＮＲ５Ｒ６であり；Ｒ４は、−（ＣＨ２）ｑＲ７であり；またはＲ２およびＲ４並びにそれらが結合している炭素は、５員、６員若しくは７員炭素環式環を完成し；Ｒ５およびＲ６は独立して、水素、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキルおよびアリール低級アルキルから成る群より選択され、またはＲ５およびＲ６は、それらが結合している窒素と一緒に、５員、６員若しくは７員環を形成し、但し、Ｒ５およびＲ６は一緒にＣ４〜Ｃ６アルキレン鎖を含み；Ｒ７は、水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、メルカプト、低級アルキルチオ、アリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ９は、水素、低級アルキルまたはアリールであり；ｍは、１または２であり；ｎは、０、１または２であり；ｐは、０または１であり；そしてｑは、０、１または２である）を有する化合物または薬学的に許容しうるその塩。
２．Ｒ１がフェニルまたは低級アルキル置換フェニルであり且つｍが１である請求項１に記載の化合物。
３．Ｒ３がヒドロキシまたは低級アルコキシである請求項１または２のいずれか１項に記載の化合物。
４．Ｙが−Ｏ−または−ＮＲ８−であり且つＲ８が水素、アルキルまたはフェニルである請求項１、２または３のいずれか１項に記載の化合物。
５．ｐが０である請求項１、２、３または４のいずれか１項に記載の化合物。
６．Ｒ２が水素またはフェニルである請求項１、２、３、４または５のいずれか１項に記載の化合物。
７．構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｍは１であり、Ｒ１は２−メチルフェニルであり且つｐは０であり、そしてＱ、Ｙ、Ｒ２、ｎおよびＲ３は下記の意味、すなわち、▲数式、化学式、表等があります▼ を有し、但し、Ｅｔはエチルであり、Ｍｅはメチルであり、Ｂｕはブチルであり、そしてＡｃはアセチルである）を有する請求項１に記載の化合物。
８．Ａがフェニレンである請求項１、２、３または４のいずれか１項に記載の化合物。
９．構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｍは１であり、Ｒ１は２−メチルフェニルであり、Ａは４−フェニレンであり、そしてＱ、ＹおよびＲ３は下記の意味、すなわち、▲数式、化学式、表等があります▼ を有し、但し、Ｅｔはエチルであり、Ｍｅはメチルであり、そしてＡｃはアセチルである）を有する請求項１に記載の化合物。
１０．哺乳動物における高血圧症、うっ血性心不全、水腫、腎不全、腎毒素症または痛みを治療する方法であって、このような治療を必要としている哺乳動物に対して、有効量の請求項１に記載の化合物を単独でまたは心房性ナトリウム排泄増加性因子若しくはアンギオテンシン変換酵素阻害剤との組合わせで投与することを含む上記の方法。
１１．哺乳動物における高血圧症、うっ血性心不全、水腫、腎不全、腎毒素症または痛みを治療するための薬剤組成物であって、有効量の請求項１に記載の化合物を単独でまたは心房性ナトリウム排泄増加性因子しくはアンギオテンシン変換酵素阻害剤との組合わせで薬学的に許容しうる担体中に含む上記の薬剤組成物。
１２．心房性ナトリウム排泄増加性ペプチドが、αヒトＡＰ２１、αヒトＡＰ２８、αヒトＡＰ２３、αヒトＡＰ２４、αヒトＡＰ２５、αヒトＡＰ２６、αヒトＡＰ３３、および１２位のメチオニンがイソロイシンで置き換えられている対応する心房性ペプチドから選択される請求項１１に記載の組成物。
１３．アンギオテンシン変換酵素阻害剤が、スピラプリル（ｓｐｉｒａｐｒｉｌ）、エナラプリル（ｅｎａｌａｐｒｉｌ）、ラミプリル（ｒａｍｉｐｒｉｌ）、ペリンドプリル（ｐｅｒｉｎｄｏｐｒｉｌ）、インドラプリル（ｉｎｄｏｌａｐｒｉｌ）、リシノプリル（ｌｙｓｉｎｏｐｒｉｌ）、キナプリル（ｑｕｉｎａｐｒｉｌ）、ペントプリル（ｐｅｎｔｏｐｒｉｌ）、シラザプリル（ｃｉｌａｚａｐｒｉｌ）、カプトプリル（ｃａｐｔｏｐｒｉｌ）、ゾフェノプリル（ｚｏｆｏｎｏｐｒｉｌ）、ピバロプリル（ｐｉｖａｌｏｐｒｉｌ）およびフォシノプリル（ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌ）から選択される請求項１１に記載の組成物。
１４．哺乳動物における高血圧症、うっ血性心不全または腎毒素症を治療するのに組合わせで用いるための薬剤組成物を単一包装で個別の容器中に含むキットであって、一つの容器中に請求項１に記載のＮ−（メルカプトアルキル）尿素またはカルバミン酸塩を含む薬剤組成物を含み且つ第二の容器中に心房性ナトリウム排泄増加性因子を含む薬剤組成物を含む上記のキット。
１５．哺乳動物における高血圧症またはうっ血性心不全を治療するのに組合わせで用いるための薬剤組成物を単一包装で個別の容器中に含むキットであって、一つの容器中に請求項１に記載のＮ−（メルカプトアルキル）尿素またはカルバミン酸塩を含む薬剤組成物を含み且つ第二の容器中にアンギオテンシン変換酵素阻害剤を含む薬剤組成物を含む上記のキット。
１６．高血圧症、うっ血性心不全、水腫、腎不全、腎毒素症または痛みを治療するための薬剤の製造に対する請求項１に記載の化合物の使用。
１７．請求項１に記載の化合物を薬学的に許容しうる担体と一緒に混合することを含む薬剤組成物を製造する方法。
１８．前記の組成物が剤形中にある請求項１２、１３または１４のいずれか１項に記載の薬剤組成物。
１９．請求項１に定義の式ＩおよびＩＩを有し、式中、Ｑ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ４、Ｙ、ｍ、ｎおよびｐが請求項１に定義の通りである化合物の製造方法であって、適当な保護を含み、下記の工程Ａ、Ｂ、ＣおよびＤ、すなわち、式ＩＶを有するイソシアネートを、式Ｖを有するアミン、アルコールまたはチオールと反応させ、 ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＶ＋▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ →Ｉ続いて、望まれるならば好ましい異性体を単離し、必要ならば保護基を除去して望ましい生成物を生成し、そして望まれるならばその塩を製造することを含む式Ｉを有する化合物を製造する工程Ａ；式ＩＶを有するイソシアネートを式ＶＩを有するアミン、アルコールまたはチオールと反応させ、 ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＶ＋▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩ→ＩＩ続いて、望まれるならば好ましい異性体を単離し、必要ならは保護基を除去して望ましい生成物を生成し、そして望まれるならばその塩を製造することを含む式Ｉを有する化合物を製造する工程Ｂ；アミンＶＩＩＩまたはその反応性誘導体を、式ＩＸ（式中、Ｚは−ＮＣＯ−Ｎ（Ｒ８）ＣＯＣｌまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｃｌである）を有する化合物と反応させ、続いて、望まれるならば好ましい異性体を単離し、必要ならば保護基を除去して望ましい生成物を生成し、そして望まれるならばその塩を製造することを含む式Ｉ（式中、Ｙは−ＮＨ−、−ＮＲ８−または−Ｏ−である）を有する化合物を製造する工程Ｃ；アミンＶＩＩＩまたはその反応性誘導体を、式Ｘ（式中、Ｚは−ＮＣＯ、−Ｎ（Ｒ８）ＣＯＣｌまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｃｌである）を有する化合物と反応させ、 ▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩＩＩ＋▲数式、化学式、表等があります ▼ＩＸ→Ｉ続いて、望まれるならば好ましい異性体を単離し、必要ならば保護基を除去して望ましい生成物を生成し、そして望まれるならばその塩を製造することを含む式ＩＩ（式中、Ｙは−ＮＨ−、−ＮＲ８−または−Ｏ−である）を有する化合物を製造する工程Ｄ；から選択される上記の方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩＩＩ＋▲数式、化学式、表等があります ▼Ｘ→Ｉ発明の詳細な説明