JPH05112598A - 新規なトロンビン阻害剤類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 トロンビン阻害活性を有するポリフルオロア
ルキル化トリペプチドの提供。 【構成】 式ＩＡ又は式ＩＢの化合物及び製薬上受け入
れられるそれらの塩、ならびに式ＩＡ又は式ＩＢの化合
物を含んでいる血栓症、喘息等の治療剤。 〔式中Ａはフェニル、シクロヘキシル；Ｂは（ＣＨ）_４
又は（ＣＨ_２）_４；Ｒ^１，Ｒ^２はＨ，Ｃ_１〜７アルキ
ル；又は二つが結合してＮ原子と共に５員又は６員複素
環を形成し；Ｒ^３はＣＦ_３，ＣＦ_２ＣＦ_３等；ｍは０，
１，２，ｎは０，１であるがｍ＋ｎは０でない３より未
満の数；ｑは０，１である〕 【効果】 式ＩＡ又はＩＢの化合物はトロンビン並びに
肺トリプターゼ阻害活性を有し血栓性静脈炎、冠状動脈
血栓症、喘息の治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はある種のトリペプチドの
新規ポリフルオロ化アルキル誘導体、その製造方法、中
間体、トロンビンと肺トリプタ−ゼを阻害するそれらの
用途、及び血栓性静脈炎及び冠状動脈血栓症を治療する
のに有用な抗凝固剤として、及び喘息の治療に於ける最
終用途に関する。

【０００２】

【課題を解決する手段】より詳しくは、本発明は式

【化９】 〔ｍは０、１又は２であり、ｎは０又は１であるが、但
しｍとｎの合計は３未満且つ０より大であり、ｑは０又
は１であるが、但し両方のｑの合計は０又は２であり、
Ｒ₁はＨ又はＣ_1-7アルキルであり、Ｒ₂はＨ又はＣ_1-7ア
ルキルであるか、又はＲ₁とＲ₂はこれらが結合している
窒素原子と一緒に５又は６員複素環を形成し、Ｒ₃は−
ＣＦ₃、−ＣＦ₂ＣＦ₃、−ＣＦ₂(ＣＨ₂)_tＣＨ₃、−ＣＦ₂
(ＣＨ₂)_tＣＯＯＲ₄、−ＣＦ₂(ＣＨ₂)_tＣＯＮＨＲ₄、−
ＣＦ₂(ＣＨ₂)_tＣＨ₂ＯＲ₄又は−ＣＦ₂(ＣＨ₂)vＣＨ＝Ｃ
Ｈ₂であり、ここでｔは２、３又は４であり、ｖは１、
２又は３であり、Ｒ₄はＨ又はＣ_1-6アルキルであり、Ａ
はフェニル又はシクロヘキシルであり、Ｂは(ＣＨ)₄又
は(ＣＨ₂)₄であり、結合している二つの炭素原子と一緒
にＣ₆環状炭化水素部分を形成するが、但し、Ｒ₁とＲ₂
が両方ともＨであるときはＲ₃は−ＣＦ₃又は−ＣＦ₂Ｃ
Ｆ₃以外のものであることを条件とする〕の化合物、そ
れらの異性体類、混合物、水和物及び製薬上受け入れら
れる塩に関する。

【０００３】グリシンを例外として、天然のアミノ酸は
キラル炭素原子を含有している。他に特に注意がなけれ
ば、好ましい化合物は、Ｌ立体配置の光学活性アミノ酸
のものであるが、例外として、示されているようにＰｈ
ｅはＤ立体配置であるのが好ましい。

【０００４】式１のトリペプチドは、任意の無毒の有機
又は無機酸と製薬上受け入れられる酸付加塩を形成でき
る。適当な塩を形成する無機酸の例は、塩酸、臭化水素
酸、硫酸、燐酸及び酸金属塩、例えばオルト燐酸一水素
ナトリウム及び硫酸水素カリウムである。適当な塩を形
成する有機酸の例には、モノ、ジ、及びトリカルボン酸
が含まれる。そのような酸の例は、例えば酢酸、トリフ
ルオロ酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン
酸、コハク酸、グルタル酸、フマ−ル酸、リンゴ酸、酒
石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロ
キシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェ
ニル酢酸、桂皮酸、サリチル酸、及び2-フェノキシ安息
香酸、及びスルホン酸例えばメタンスルホン酸や2-ヒド
ロキシエタンスルホン酸が含まれる。

【０００５】アルキル基は直鎖、分枝鎖又は環状のアル
キル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、第三ブチル、ペンチル、イソ
ペンチル、第二ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、
イソヘキシル、シクロヘキシル、及びシクロペンチルメ
チルが含まれる。Ｒ₁とＲ₂が低級アルキルである場合に
は、一方又は両方がメチルであるのが好ましい。Ｒ₁と
Ｒ₂が結合している窒素原子と共に５〜６員複素環を形
成するときは、ピロリジン及びピペリジンが好ましい部
分である。好ましい化合物はＲ₁又はＲ₂の少なくとも一
つがメチルである化合物である。

【０００６】式ＩＡ及びＩＢの化合物に於いて、Ｐ₁−
α−アミノ酸残基（アルギニン）はＤ又はＬ立体配置、
又はこれらの混合物であり得る。Ｐ₂−α−アミノ酸残
基（プロリン）は好ましくはＬ立体配置、そしてＰ₃部
分のα−炭素上のα−アミノ酸残基又は置換基（即ち…
（ＣＨ₂）_nＡ部分）の残基又は置換基は好ましくはＤ立
体配置であり、好ましい残基はＰｈｅであり、好ましい
置換基はシクロヘキシルメチル部分である。式ＩＢの化
合物の場合にＰ₃部分は、ＴＩＣ誘導体又はＴＩＣ様の
誘導体と呼ばれるもの（ＴＩＣという表現は、テトラヒ
ドロイソキノリンカルボニルに由来する）である。その
ような場合、Ｐ₃窒素原子とＰ₃−α−炭素原子とで形成
される二環式ＴＩＣ部分は、式

【化１０】 のものである。

【０００７】式中（２ａ）及び（２ｂ）は１，２，３，
４−テトラヒドロイソキノリニル部分を表わし、（２'
ａ）及び（２'ｂ）は、１，２，３，４−デカヒドロイ
ソキノリニル部分を表わし、（２ｃ）及び(２'ｃ）は
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル及びオクタヒ
ドロ−１Ｈ−イソインドリル部分をそれぞれ表わす。便
宜の為にこれらの部分は以後ＴＩＣ様の変更とも呼ぶ。

【０００８】本発明の化合物は、この分野で知られた方
法と類似の方法で製造できる。本質的に式Ｉのフッ素化
アルキルトリペプチドの合成は、２−フェニル−５（４
Ｈ）オキサゾロン及びトリフルオロ酢酸、ペンタフルオ
ロプロピオン酸又はジフルオロペンタン酸の無水物又
は、アシルハライド（所望のＲ₃部分に依存する）の変
更されたダキン−ウエスト（Dakin-West）反応によるも
のであり、鍵となる中間体として使用する為の必要なポ
リフルオロアルキルケトンアミノ酸誘導体を生じる。更
に反応させると次にこれらのアミノ酸類似体を所望の式
Ｉのペプチドに変換することが出来る。これらの反応
は、次の反応経路に説明される。

【０００９】反応経路Ａ

【化１１】

【化１２】

【化１３】

【化１４】

【００１０】式中φの記号はフェニルであり、Ａ'は…
（ＣＨ₂）_nＡであり、ｎは０又は１であり、ＲはφＣ
（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ₂）₃であり、Ｒ'₁はＮ保護基であり、
Ｒ'₂はＨ又はＣ_1-7アルキルであり、Ｒ'₃は−ＣＦ₃、−
ＣＦ₂ＣＦ₃、−ＣＦ₂(ＣＨ₂)_tＣ（Ｏ）ＮＨＲ₄、−ＣＦ
₂(ＣＨ₂)_tＣＨ₂ＯＲ₄又は−ＣＦ₂ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂であ
り、Ｒ''₃は−ＣＦ₃、−ＣＦ₂ＣＦ₃、−ＣＦ₂(ＣＨ₂)_t
Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ₄、−ＣＦ 2(ＣＨ₂)_tＣＨ₂ＯＲ₄、−ＣＦ
₂(ＣＨ₂)_vＣＨ＝ＣＨ₂又はＣＦ₂(ＣＨ₂)_tＣＯＯＲ 4であ
り、Ｔは上に定義したＴＩＣ様の部分であって、２ａ、
ｂ及びｃ及び２'ａ、ｂ及びｃとして描かれ、ＤＣＣは
ジシクロヘキシルカルボジイミドであり、ＮＭＭはＮ−
メチルモルホリンであり、ＨＯＢｔはヒドロキシベンゾ
トリアゾ−ル（水和物）であり、ＴＦＡはトリフルオロ
酢酸であり、ＴＦＡＡは無水トリフルオロ酢酸であり、
Ａ、Ｒ₄、ｔ、ｖ、Ｉａ及びＩｂは前に定義した通りで
ある。好ましいアミン保護基はＢｏｃ又はＣＢｚであ
り、そしてアルギニン部分の好ましい保護基は描かれた
Ｂｏｃ基であるが、ＣＢｚも使用できる。

【００１１】前の反応を実施するにあたり、Ｎ−ビス−
ベンゾイル化アミノ酸（３）は、標準の技術で、５（４
Ｈ）−オキサゾロン（４）（Ａｃ₂Ｏ、３０分、９０
℃、油浴温度）に良好な収率で環化される。溶媒を蒸発
させると、高度に純粋な化合物が生成し、これは次の段
階に更に精製すること無く使用できる。変更したダキン
−ウエスト方法を使用して、オキサゾロン（４）を、適
当なポリフルオロ酢酸ハロゲン化物と（ＮＥｔ₃も）又
は無水物と反応させることは、４０℃（油浴温度）に於
いてＮ₂の雰囲気下で２４時間（¹Ｈ及び¹⁹Ｆ−ＮＭＲで
モニタ−）で達成される。全ての出発物質（４）が消費
された時にＣ−４−アシル化オキサゾロン類（５）が主
要な生成物である。残留する無水物及び形成されるポリ
フッ素化酸は、真空下で除去される（０．０１ト−ル、
２５〜７０℃油浴温度、アセトン／ドライアイストラッ
プ）。別の方法として化合物（３）はＲ'₃無水物、Ｒ'₃
アシルハライドでの処理で（６）に直接転換され、そし
てその場合に中間体は単離されない。油状の残留物は次
に、テトラヒドロフラン中に新たに造った無水修酸の飽
和溶液と混合される（市販の修酸は、乾燥オ−ブン中で
１００℃で１６時間乾燥される。２回のその後の昇華
（０．０１ト−ル、９０℃）は、無水の修酸を生じ（融
点１０４℃）、これをＮ₂の雰囲気下でフラスコに移
し、栓をする）。無水テトラヒドロフランをその殆どが
溶解するまで固体に加え（約４ml/g）そして、生じる溶
液を室温で約１６時間攪拌し、その時にガスの発生が完
全に止る。ワ−クアップ（例えばＥｔＯＡｃ／Ｈ₂Ｏ、
水性ＮａＨＣＯ₃、塩水；ＭｇＳＯ₄上での乾燥）によっ
て、満足な収率で所望のフッ素化化合物（７）がケトン
類とそれらの水和形態の混合物として生じる。

【００１２】α−ベンジルアミド類（７）の意図される
転換のために、ポリフルオロアルキルケトン官能基は、
一次的にマスクされなければならない。これはケトン
（７）のアルコ−ル（８）への還元で達成できる（Ｎａ
ＢＨ₄；ＥｔＯＨ）。二つのベンジルアミノ官能基は酸
加水分解によって開裂され、ジアミノポリフルオロアル
キルアルコ−ル（９）を生じる。トリフルオロアセトア
ミド（１０）としてのジアミノアルコ−ル（９）のラテ
ラルなアミノ基の放射選択性の保護は、トリフルオロ酢
酸中の無水トリフルオロ酢酸で実施される。ω−アミノ
基の完全に保護されたアルギニン類似体（１１）へのグ
アニル化は、トリエチルアミン中のビス−Ｂｏｃ−Ｓ−
メチルイソチオウレアで実施される。ラテラルアミノ保
護基の解放は、テトラヒドロフラン／水中の水素化リチ
ウムで実施され、式（１２）の化合物を生じ、これは適
当な反応体（即ちＲ'₁、Ｒ'₂Ｎ−ＣＨ（Ａ'）Ｃ（Ｏ）
ＰｒｏＯＨ及びＴｉｃＣ（Ｏ）ＰｒｏＯＨ）と容易にこ
の分野で良く知られた標準手順に従って結合される準備
が出来［ニコライデス E.、デワルド H.、ウエストラン
ド R.、リプニック M.、及びポスラ− J.、J. Med. Che
m. 11, 74 (1968)］、そしてそれぞれアルギニン（１３
ａ）と（１３ｂ）の完全に保護されたトリペプチドアル
コ−ル類似体を生じ、後者はアルコ−ル官能基を対応す
るケトンへ酸化する準備が出来ている。化合物（１２
ａ）は、化合物（２）と部分ＣＦ₂(ＣＨ₂) tＣＯＯＲ₄を
Ｒ'₃部分に加えた点において範囲が異なることに注意す
べきである。従ってＲ''₃はＲ'₃とＣＦ₂(ＣＨ₂)_tＣＯＯ
Ｒ₄部分を包含し、後者は反応経路Ｂに従って製造され
る。

【００１３】要求される酸化の為に幾つかの手順が利用
できるが、（１３ａ）及び（１３ｂ）の対応するケトン
（１４ａ）及び（１４ｂ）への転換のための方法は、ス
エルン酸化法が最も好ましい。一般にスエルン酸化［Sy
nthesis (1981),165を参照］は、約２〜１０当量のジメ
チルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を約１〜５当量の無水ト
リフルオロ酢酸［（ＣＦ₃ＣＯ）₂Ｏ］又は塩化オキザリ
ル［（ＣＯＣｌ）₂］と反応させることによって実施さ
れ、これらの反応体を不活性溶媒、例えば塩化メチレン
（ＣＨ₂Ｃｌ₂）中に溶解し、上記反応は不活性雰囲気下
で（例えば窒素又は同等の機能をするガス）、無水条件
下で約−７０℃〜−３０℃の温度で行なわれ、その場で
スルホニウムアダクトを形成し、それに約１当量の適当
なアルコ−ル、即ち化合物（１３ａ）又は（１３ｂ）を
加える。好ましくはこのアルコ−ルは不活性溶媒、例え
ばＣＨ₂Ｃｌ₂又は最少量のＤＭＳ量中に溶解され、反応
混合物は約−２０℃に（約１０〜２０分間）温められ、
次に反応は、約３〜１０当量の第三級アミン、例えばト
リエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどを加えるこ
とによって完了される。

【００１４】アルコ−ルを所望のケトンに転換する為の
別の方法は、パ−アイオジナン（即ち１，１，１−トリ
アセトキシ−２，１−ベンゾキソイド−ル−）を用いる
酸化反応である［デス マ−チン、J. Org. Chem, 48,
4155, (1983).を参照］。この酸化は、約１当量のアル
コ−ルを１〜５当量のパ−アイオジナン（好ましくは
１．５当量）と接触させることによって実施され、この
試薬は不活性溶媒（例えば塩化メチレン）中で不活性雰
囲気（好ましくは窒素）下で無水条件下で０℃〜５０℃
（好ましくは室温）で懸濁液にされていて、反応体を約
１〜４８時間相互作用させられる。アミン保護基の脱保
護は、ケトンが単離された後に所望により実施され得
る。

【００１５】別の方法として、反応体を水トラップ分子
篩粉末、例えば粉砕された３オングストロ−ムの分子篩
中で一緒にすることにより、アルコ−ルをピリジニウム
ジクロメ−トと反応させることによって変更されたジョ
−ンズ酸化手順を都合よく実施出来、ここで上記接触
は、約０℃〜５０℃に於いて氷酢酸の存在下で好ましく
は室温で行なわれ、続いて単離され、次にアミン保護基
が除去される。

【００１６】別の方法として、１〜５当量の無水クロム
酸−ピリジン錯体（即ちその場で造られるサレット試
薬）［フィ−ザ−アンドフィ−ザ−、“Reagents for O
rganicSynthesis”第１巻、１４５頁及びサレット等、
J.A.C.S. 25, 422, (1953)を参照］を使用し、その錯体
が０℃〜５０℃の無水条件下で不活性雰囲気中で不活性
溶媒（例えばＣＨ₂Ｃｌ₂）中でその場で製造され、この
錯体に１当量のアルコ−ルが加えられ、反応体を約１〜
１５時間相互作用させ、続いて単離し、アミン保護基を
除去する。

【００１７】Ｒ₃が−ＣＦ₂(ＣＨ₂)_tＣＯＯＲ₄である特
定の場合に於いては、必要な中間体を製造する為の手順
（式（１２）の化合物に対応するが、所望のＲ₃が−Ｃ
Ｆ₂(ＣＨ₂)_tＣＯＯＲ₄）の場合には、次の反応経路が使
用できる。

【００１８】反応経路Ｂ

【化１５】 式中Ｂｏｃ、Ｒ₄及びｔは前に定義したとおりである。

【００１９】反応体（１７）はブロモジフルオロエチル
アセテ−ト［R. H. アベレス及びCh. P.ゴバルドハム、
Archives of Biochemistry and Biophysics, 280, 137
(1990)を参照］をレフォルマッキ−条件下で適当なアル
デヒドと反応させ、対応するジフルオロジエステルアル
コ−ルにすることによって製造し得る。これらのアルコ
−ルは次にメシル化され、メシル化された生成物をジア
ザビシクロウンデカン（ＤＢＵ）との反応で除去にか
け、そしてそのようにして得たオレフィンを水素添加で
還元し、上記のメシル化、除去、及び水素添加を標準の
良く知られた手順及び技術、例えヒング L. シャム等、
Biochem. and Biophys. Res. Comm., 175,914 (1991)に
記載されるような方法で実施する。そのようにして製造
した中間体（１９）は、構造式（１２ａ）に包含されて
いるが、次に反応経路Ａに記載されるように処理され
る。

【００２０】Ｒ₃が−ＣＦ₂（ＣＨ₂）₂ＣＨ₃である化合
物を製造する事が望まれる特定の場合には、式（５）の
化合物を製造するのに使用した酸無水物又はハロゲン化
アシル反応体は、−ＣＦ₂ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂の部分を有
しており、そして化合物（１４ａ）及び（１４ｂ）が変
換にかけられるときは、オレフィン（即ち−ＣＦ₂ＣＨ₂
ＣＨ＝ＣＨ₂）部分の二重結合も還元される。Ｒ₃がＣＦ
₂(ＣＨ₂)_tＣＨ₃であってｔが３又は４である特定の場合
には、対応するオレフィン（即ちＣＦ₂ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ
−ＣＨ₃又はＣＦ₂ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨＣＨ₂ＣＨ₃）は還元
される。これらの後者の型のオレフィンを製造する為に
は、出発アシルハロゲン化物又は無水物はR. W. ラング
等、Tertahedron Letters, 29, 3291 (1988)に記載され
る方法で製造できる。

【００２１】酸化された中間体［（１４ａ）及び（１４
ｂ）］をさらに式ＩＡ及びＩＢの所望化合物へ処理する
ことは、本質的にＲ₁、Ｒ₂及びＲ''₃部分の定義に依存
している。Ｒ₁がＨ、Ｒ₂がアルキルである最終化合物を
製造する事が望まれる場合には、使用されるべき中間体
はＲ'₁が保護基、Ｒ'₂がＣ_1-7アルキルのものである。
そのような場合Ｒ'₁保護基及び二つのアルギニン部分上
の保護基は、この分野で良く知られた技術、例えばＨＣ
ｌガス／エ−テル又はＦＴＡ／ＣＨ₂Ｃｌ₂との反応によ
って除去される。Ｒ₁とＲ₂の両方がＨである場合には、
Ｒ'₁は保護基であり、Ｒ'₂はＨであり、この場合も全て
の三つの保護基（好ましくはＢｏｃ）は上記のように除
去される。Ｒ₁とＲ₂が両方ともＨ以外である場合には、
Ｒ'₁は保護基好ましくはＣＢｚであり、Ｒ'₂はＨであ
り、そのような中間体（１４ａ）は適当なアルデヒド
（例えばホルムアルデヒド、グルタルアルデヒド又はサ
クシンアルデヒド）とＨ₂／Ｐｄ（ＯＨ）₂／炭素の存在
下イソプロパノ−ル中で反応させられ、所望のＮ，Ｎ−
ジアルキル化、ピロリジン又はピペリジン誘導体を形成
する。残りの二つのアルギニン上のＢｏｃ保護基は、こ
の分野で良く知られた標準の技術に従ってＨＣｌ／Ｅｔ
₂Ｏ又はＣＨ₂Ｃｌ₂中のＴＦＡで処理されることよって
開裂される。オレフィン部分（例えば−ＣＦ₂ＣＨ₂ＣＨ
＝ＣＨ₂部分）をその飽和類似体（例えばＣＦ₂（Ｃ
Ｈ₂）₂ＣＨ₃部分）に転換することが望まれる場合に
は、その転換は標準の水素添加技術で、好ましくはアミ
ノ保護基の除去と同時に実施される。

【００２２】次の実施例は式Ｉの化合物の製造を説明す
る。

【実施例】

実施例１ Ｌ−プロリンアミド，Ｎ−メチル−Ｄ−フ
ェニルアラニル−Ｎ−［１−［３−［（アミノイミノメ
チル）アミノ］プロピル］−３，３，３−トリフルオロ
−２−オキソプロピル］−，ジヒドロクロライド，ハイ
ドレ−ト 段階Ａ： Ｎ，Ｎ'−ビス−ベンゾイルオルニチン，オ
ルニツル酸 磁気攪拌棒、二つの滴下ロ−ト及びｐＨ電極を備えた２
５０mlのフラスコに３．３７ｇ（２０mmol）のＬ−オル
ニチン塩酸塩及び４０mlの１ＮのＮａＯＨを仕込んだ。
攪拌溶液を０℃に冷却し、ジエチルエ−テル（５０ml）
中の塩化ベンゾイル（５．０ｇ、４４mmol）の溶液と１
ＮのＮａＯＨ（４４ml）を、混合物のｐＨを１２〜１３
に保つ速度で同時に加えた。完全に添加の後、溶液を室
温に温め、更に２時間攪拌した。ジエチルエ−テル（２
００ml）を加え、層を分離し、水層を酸性にした（ｐＨ
０〜１、濃ＨＣｌ）。形成する白色の沈殿を集め、ジエ
チルエ−テルで洗浄し、乾燥し（０．０１ト−ル）、
６．７ｇ（９８％）の表題化合物を得た。融点１８４
℃。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、ＣＤ₃ＯＤ １：１）：δ＝
７．８（ｍ，４Ｈ，ベンゾイル）, ７．５（ｍ，６Ｈ,
ベンゾイル）, ４．６（ｍ，１Ｈ, ＣＨＮ）,３．４
（ｍ，２Ｈ, ＮＣＨ₂）, ２．０−１．５（ｍ，４Ｈ,
ＣＨ₂ＣＨ₂）。

【００２３】段階Ｂ： Ｎ，Ｎ'−［１−（トリフルオ
ロアセチル）−１，４−ブタンジイル］ビス（ベンズア
ミド），ハイドレ−ト 段階Ａで記載したオルニツル酸（５０１．５ｇ、１．４
７モル）及びトリフルオロ酢酸（ＴＦＡＡ）（４００m
l）の混合物を室温で１時間攪拌した。生じる溶液を蒸
発させ（０．１ト−ル）１リットルのＴＦＡＡを加え
た。溶液を１６時間攪拌し、蒸発乾固し（０．０１ト−
ル）した。さらに１リットルのＴＦＡＡを加え、溶液を
４時間攪拌した。溶液を再蒸発乾固し（０．１ト−ル）
続いて、５００mlのＴＦＡＡを加えた。溶液をさらに１
６時間攪拌し、蒸発乾固した（０．１ト−ル）。油状残
留物を１．６Ｌの無水ＴＨＦ中に溶解し、新たに脱水し
た修酸（４４０ｇ）を２時間かけて溶液に加えた。混合
物の攪拌を１６時間続け、その時７．６Ｌの酢酸エチル
を加えた。 溶液を塩水で洗浄し、水性重炭酸ナトリウ
ム（４回）及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、
蒸発乾固した。表題化合物の収量：５２２．８ｇ（９
０．５％）。Ｒｆ＝０．３３及び０．２７（溶離液：酢
酸エチル／石油エ−テル１：１）、ケトン及びそのハイ
ドレ−ト。融点：１１３〜１１５℃。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝８．０−７.５（ｍ,
４Ｈ, ベンゾイル）,７．５−７．０（ベンゾイル, Ｎ
Ｈ）, ６．３（ｍ，１Ｈ, ＮＨ）, ５．０[ｍ,０．５
Ｈ, ＣＨ（ＣＯ）ＣＦ₃], ４．５[ｍ，０．５Ｈ, ＣＨ
（ＯＨ）₂ＣＦ₃］, ３．４（ｍ, ２Ｈ, ＮＣＨ₂）,
２．２−１．６（ｍ，４Ｈ, ＣＨ₂ＣＨ₂）。¹⁹ Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝８６．００（ｓ, Ｃ
ＯＣＦ₃）, ８０．００ [ｓ, ＣＦ₃Ｃ（ＯＨ）₂];比率１：１、ケトン及び水和
物。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９３（ＭＨ⁺／３０％相対強度）。 元素分析：Ｃ₂₀Ｈ₁₉Ｆ₃Ｎ₂Ｏ₃Ｈ₂Ｏ（４１０．４０）に
対する計算値 ：Ｃ：５８．５３；Ｈ：５．１６；Ｎ：
６．８３。実測値：Ｃ：５８．６２；Ｈ：５．２２；
Ｎ：６．６４９。

【００２４】段階Ｃ： Ｎ，Ｎ'−［１−（２，２，２
−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−１，４−ブ
タンジイル］−ビス（ベンズアミド） ＮａＢＨ₄（４５ｇ、１．２モル）を、６．５ＬのＥｔ
ＯＨ中の段階Ｂに記載したトリフルオロメチルケトン
（５２２ｇ、１．３３モル）の冷却（０℃）し攪拌した
溶液に少量づつ加えた。溶液を１０分間０℃で攪拌し、
次に室温で１６時間攪拌した。水性ＨＣｌ（６Ｎ）を加
え、発泡が停止した時、固体の炭酸ナトリウムを溶液の
ｐＨが塩基性になるまで加えた。ＡｃＯＥｔを加え、層
を分離した。水層をＡｃＯＥｔで２回抽出し一緒にした
有機層を塩水で洗浄した。有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ
₄）そして、フラッシュ蒸発させ（２０ト−ル、３０
℃）、油を生じ、これは放置すると固化した。収量４５
７．６ｇ（８７％）。 融点１０３℃、Ｒｆ＝０．７（ＡｃＯＥｔ）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃／ＣＤ₃ＯＤ １：１）：δ＝7.
9（m, 4H, ベンゾイル）, 7.4（m, 6H, ベンゾイル）,
4.4（m, 1H, CHN）,4.1[m, 1H, CHCF₃], 3.3(m, 2H, NC
H₂）, 2.0-1.5（m, 4H, CH₂CH₂）。¹⁹ Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃／ＣＤ₃ＯＤ １：１）：δ＝8
7.33と85.83（2d, J_H ^F=7.5Hz); 比率 3:1。 少量の資料（１００mg）をＣＨＮ分析のために結晶化さ
せた。 元素分析：Ｃ₂₀Ｈ₂₁Ｆ₃Ｎ₂Ｏ₃（３９４．４０１）に対
する計算値 ：Ｃ：６０．７６；Ｈ：５．５２；Ｎ：
７．０５。実測値：Ｃ：６０．５５；Ｈ：５．５５；
Ｎ：７．０１。

【００２５】段階Ｄ： ３，６−ジアミノ−１，１，１
−トリフルオロ−２−ヘキサノ−ル，ジヒドロクロライ
ド １２Ｎの水性ＨＣｌ（５Ｌ）中の段階Ｃで記載したＮ，
Ｎ'−ビス−保護ジアミノアルコ−ル（４５７ｇ）の攪
拌溶液を１６時間還流に加熱した。溶媒を蒸発させ、油
状残留物をＨ₂Ｏ中に溶解した。水溶液をジエチルエ−
テルで洗浄し、蒸発乾固し、２６０ｇ（８７％収率）の
トリフルオロジアミノアルコ−ルハイドロクロライドの
わずかに着色した油を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）：δ＝4.6（m, 1H, CHCF₃）, 3.8
（m, 1H,CHNH）, 3.2（m, 2H, NCH₂）, 2.0(m, 2H, CH₂
CH₂）。¹⁹ Ｆ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，外部標準としてＣ₆Ｆ₆）：δ＝8
7.3及び84.8（2d, J_H ^F=7.5Hz); 比率 3:1。

【００２６】段階Ｅ： Ｎ−［６−［（１，１−ジメチ
ルエトキシ）カルボニル］アミノ］−３−アミノ−２−
ヒドロキシ−１，１，１−トリフルオロヘキサン ジ第三ブチルジカ−ボネ−ト（２１７ｇ、０．９９モ
ル）をＴＨＦ／Ｈ₂Ｏ（３Ｌ／３Ｌ）中の段階Ｄで記載
したトリフルオロメチルジアミノアルコ−ルジハイドロ
クロライド（２６０ｇ、１．０モル）及びＮＥｔ₃（６
００ml、４．３モル）の冷却し（−５℃）よく攪拌した
溶液に少量づつ加えた。完全に添加した後に攪拌を０℃
で１時間そして室温で１６時間続けた。溶液を最初の容
量の半分まで蒸発させ、酸性にし（固体クエン酸）ジエ
チルエ−テルで洗浄し、塩基性とし（ＮａＯＨペレッ
ト、ｐＨ１２〜１３）、そしてジエチルエ−テルで徹底
的に抽出した。一緒にしたエ−テル抽出物を塩水で洗浄
し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、そして蒸発させ（２０ト−
ル、３０℃）、ω−保護ジアミノアルコ−ルを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝4.8（m, 1H, CHN）,
4.0-3.5（m, 1H, CHCF₃), 3.2(m, 2H, NCH₂), 2.5（m,
3H, D₂Oと交換, OH, NH₂), 1.8-1.3(m, 4H, 2CH 2）, 1.
45(s, 9H, 3CH₃）。¹⁹ Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝88.33及び84.33（2,
J_H ^F=7.5Hz); 比率3:1。 アリコ−ト（１００mg）をジ
エチルエ−テル／メタノ−ル（１０：１）で処理し、固
体を集め、乾燥し、６０mgの分析的に純粋な上記の化合
物を得た。 Ｃ₁₁Ｈ₂₁Ｆ₃Ｎ₂Ｏ₃（２８６．３０１）に対する元素分
析計算値 ：Ｃ：４６．１５；Ｈ：７．３９；Ｎ：９．
７８。実測値：Ｃ：４６．２５；Ｈ：７．６２；Ｎ：
９．４６。

【００２７】段階Ｆ： Ｌ−プロリンアミド，Ｎ−メチ
ル−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｄ−フ
ェニルアラニル−Ｎ−［１−［３−［［（１，１−ジメ
チルエトキシ）カルボニル］アミノ］プロピル］−３，
３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］− イソブチルクロロホルメ−ト（２．４６ml、１８．９４
モル）をＮ₂の雰囲気下で１０分間かけて無水ＴＨＦ
（５０ml）中のＮ−メチル−Ｎ−フェニル−メチルオキ
シカルボニル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリン
（７．０６g、１７．２２モル）（S. バジュ−ズ等、
J. Med. Chem., 1990, 33, 1729）及びＮ−メチルモル
ホリン（２．０８ml、１８．９４モル）の冷却し（−２
０℃）攪拌した溶液に加えた。反応混合物を２０℃で１
時間攪拌し、ＴＦＨ（無水５０m）中の段階Ｅで記載し
たω−Ｎ−保護ジアミノアルコ−ル（４．９２ｇ、１
７．２２モル）の溶液を加えた。混合物を１時間０℃で
攪拌し、次に１６時間４℃に保った。溶媒を蒸発させ、
残留油をＡｃＯＥｔ／Ｈ₂Ｏ中に溶解し、そして層を分
離した。有機層をＮａＨＣＯ₃、クエン酸及び塩水の飽
和溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、そして蒸発し
た。生じる粗トリペプチド誘導体（１５ｇ、黄色のフォ
−ム）をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ
（溶離液ＡｃＯＥｔ／ヘキサン １：１）にかけて生成
物を含有しているフラクションを一緒にし蒸発させ（２
０ト−ル、３０℃、共溶媒としてのＣＣｌ₄で２回、次
に室温で０．０１ト−ル１６時間）、無色のフォ−ムと
して表題化合物の１１．６８ｇ（６２％）を得た。 Ｒｆ＝０．２４（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン ２：１）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（90 MHz, ＣＤＣｌ₃）：δ＝7.4-7.2（2m,
10H, 2 アリ−ル）,7.1（m, 1H, NH), 6.9（m, 1H, N
H）, 5.8-5.5(m, 2H, 2NH), 5.1(m, 2H, アリ−ルCH
O₂）, 4.8-3.5[6m, 5H, 4CH, OH（D₂Oで交換）], 3.4-
2.6(m, NCH₃, 2NCH 2, アリ−ルCH₂), 2.2及び1.9-1.5
(m,8H, 4CH₂), 1.4(m, 9H, 3CH₃)。¹⁹Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ₃）：δ＝87.1-86.8（m）

【００２８】段階Ｇ： Ｌ−プロリンアミド，Ｎ−
［（フェニルメトキシ）カルボニル−Ｎ−メチル−Ｄ−
フェニルアラニル−１−［３−（アミノプロピル）−
３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］
−トリフルオロアセテ−ト ２５mlのＣＨ₂Ｃｌ₂中の２５mlのＴＦＡの溶液を段階Ｆ
で記載した保護されたトリペオプチド誘導体（７．０
ｇ、１０．３２モル）に加え、混合物を発泡が停止する
まで加えた（３０分、バブルカウンタ−）。溶液を蒸発
乾固させ（０．０１ト−ル、４０時間）黄色のフォ−ム
を得た。表題化合物をイソプロパノ−ル／石油エ−テエ
ルから沈殿させ、乾燥後、７．０５ｇ（収率は定量的）
の白色固体を得た。 Ｒｆ＝０．５（ＡｃＯＥｔ／１０％ＡｃＯＨ）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（90 MHz, ＣＤＯＤ）：δ＝7.3（m, 10H,
2 フェニル）, ５．１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂Ｏ）， ４．
６−４．４５（ｍ，１Ｈ，ＣＨＮ−Ｐｈｅ），４．２
（ｍ，１Ｈ，ＣＨＮ−Ｐｒｏ），４．１（ｍ，１Ｈ，Ｃ
ＨＮ）， ３．９（ｍ，１Ｈ，ＣＨＣＦ₃）， ３．１
−２．６（ｍ，９Ｈ，ＮＣＨ₃，３ＮＣＨ 2），２．０−
１．３（ｍ，８Ｈ，４ＣＨ₂）。¹⁹ Ｆ−ＮＭＲ（９０ ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）：δ＝８
８．５（ｍ，ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ，ＣＦ₃）。 元素分析：Ｃ₃₀Ｈ₃₈Ｆ₆Ｎ₄₀７Ｈ₂Ｏ（７１０．６６）に
対する計算値 ：Ｃ：５２．３８；Ｈ：５．６０；Ｎ：
７．４９。実測値：Ｃ：５２．５９；Ｈ：５．６０；
Ｎ：７．４９。

【００２９】段階Ｈ： Ｌ−プロリンアミド，Ｎ−
［（フェニルメトキシ）カルボニル−Ｎ−メチル−Ｄ−
フェニルアラニル−Ｎ−［１−［３−［［ビス［［（フ
ェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］メチレン］アミ
ノ］プロピル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒド
ロキシプロピル］− Ｎ，Ｎ’−ビスベンジロキシカルボニル−Ｓ−メチルイ
ソチオウレア（３．４６ｇ，９．７モル）をＮ₂の雰囲
気下で５０ｍｌの無水ＴＨＦ中の段階Ｇで記載したトリ
フルオロ酢酸（５．５７ｇ，８モル）及びＮＥｔ
₃（１．６７ｍｌ）の溶液に加えた。溶液を４０℃で四
日間攪拌し、ＴＨＦを蒸発させ、固体残留物をＥｔ₂Ｏ
中に溶解し、エ−テル溶液をクエン酸及び塩水の飽和溶
液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を蒸発させ
た。固体残留物をシリカゲルを詰めたフラッシュクロマ
トグラフィカラムにかけ（２３０〜４００メッシュ、溶
離液ＡｃＯＥｔ／ヘキサン、１：２）、全ての残留イソ
チオウレア（Ｒｆ＝０．８）が分類されたときに（Ａｃ
ＯＥｔ／ヘキサン、１：１〜２：１）、一緒にした生成
物含有フラクションを蒸発させ、５．０８ｇ（７１％収
率）のグアニジノトリペプチド誘導体を無色のフォ−ム
として得た。Ｒｆ＝０．３（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン、
２：１）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３６０ MHz, ＣＤＣｌ₃）：δ＝１１．５
（ｓ, ブロ−ド，１Ｈ，ＺＮＨ グアニジン），８．３
（ｍ，１Ｈ，ＮＨ グアニジン）， ７．３−７．２
（ｍ，２２Ｈ，４フェニル，２ＮＨ），５．７（ｍ，１
Ｈ，ＮＨ），５．１（ｍ，７Ｈ，ＮＨ，３ＣＨ₂Ｏ），
４．８−３．９（ｍ，５Ｈ，ＣＨＮ−Ｐｈｅ，ＣＦ₃Ｃ
ＨＯ，ＣＨＮ−Ｐｒｏ，ＣＨＮ，ＮＨ），３．８−２．
５（ｍ，９Ｈ，ＮＣＨ₂−Ｐｒｏ，ＮＣＨ₂グアニジンＮ
ＣＨ₃，ＣＨ₂−Ｐｈｅ），１．８−１．５（ｍ，８Ｈ，
４ＣＨ₂）。¹⁹ Ｆ−ＮＭＲ（３６０ ＭＨｚ，¹Ｈ−デカップルド，
ＣＤＣｌ₃）：δ＝８７．４９，８７．１２，８７．０
０及び８５．１６（４ｓ）。 元素分析Ｃ₄₆Ｈ₅₁Ｆ₃Ｎ₆Ｏ₉０．５Ｈ₂Ｏ（８９７．９
６）に対する計算値：Ｃ６１．５３、Ｈ：５．８４、
Ｎ：９．３６、実測値：Ｃ：６１．５３、Ｈ：５．７
５、Ｎ：９．２７。

【００３０】段階Ｉ： Ｌ−プロリンアミド，Ｎ−
［（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｄ
−フェニルアラニル−Ｎ−［１−［３−［［ビス
［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］メチレ
ン］アミノ］プロピル］−３，３，３−トリフルオロ−
２−オキソプロピル］，ジハイドレ−ト 磁気攪拌棒、温度計、及びＮ₂導入口を備えた２５０ml
の三つ首フラスコに１０ｍｌの無水ＣＨ₂Ｃｌ₂中の塩化
オキザリル（０．７４ｍｌ，８．４ミリモル）の溶液を
仕込み、ドライアイス／アセトン浴（−５５℃の内部温
度）中に入れた。２００ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂中のＤＭＳＯ
（１．２ｍｌ，１７ミリモル）の溶液をＮ₂雰囲気下で
内部温度を−５５℃を保つ速度で加えた。攪拌を５分間
続け、１０ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂中の段階Ｈに記載したアル
コ−ル（４．９８ｇ，５．６ミリモル）の溶液を一度に
加えた。混合物を−２５℃に温め、１０分間その温度で
攪拌した。溶液を再度−５５℃に冷却し、３．９ｍｌの
ＮＥｔ₃をゆっくり加え、氷浴を除去した。内部温度が
−２０℃に達したとき、クエン酸の飽和溶液を加えた。
２５０ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂を室温で加え、相を分離し、有
機層をＨ₂Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液及び塩水で洗浄し
た。乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を蒸発させると５．０
７ｇの黄色の油を生じた。シリカゲル上のフラッシュク
ロマトグラフィ（２３０〜４００メッシュ，溶離液Ａｃ
ＯＥｔ／ヘキサン、１：１）及び一緒にした生成物含有
フラクションの蒸発によって、３．７１ｇ（７４％）の
ケトンを無色のフォ−ムとして得た。Ｒｆ＝０．５（Ａ
ｃＯＥｔ／ヘキサン、２：１）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝１１．５（ブロ−ド
ｓ，１Ｈ，ＮＨ−Ｚ），８．５（ｍ，１Ｈ，ＮＨ グア
ニジン），７．３（ｍ，２０Ｈ，４フェニル），５．７
（３ｍ，１Ｈ，ＮＨ），５．１（ｍ，６Ｈ，３ＣＨ
₂Ｏ），４．８（ｍ）及び４．７−４．２（ｍ，４Ｈ，
４ＣＨ），３．９（ｍ），３．７−３．３（ｍ）及び
２．６（ｍ，９Ｈ，ＮＣＨ₂−Ｐｒｏ，ＮＣＨ₂グアニジ
ン，ＮＣＨ₃，アリ−ルＣＨ₂），２．０−１．５（ｍ，
８Ｈ，４ＣＨ₂）。¹⁹ Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝８６．０８，８５．
９６，８５．８８及び８５．８３（４ｓ）。 元素分析Ｃ₄₆Ｈ₄₉Ｆ₃Ｎ₆Ｏ₉Ｈ₂Ｏ（９１３．９５）に対
する計算値：Ｃ６０．４５、Ｈ：５．７４、Ｎ：９．２
０、実測値：Ｃ：６０．５２、Ｈ：５．５６、Ｎ：９．
１６。

【００３１】段階Ｊ： Ｌ−プロリンアミド，Ｎ−メチ
ル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｎ−［１−［３−［（アミ
ノイミノメチル）アミノ］プロピル］−３，３，３−ト
リフルオロ−２−オキソプロピル］−，ジヒドロクロラ
イド，ハイドレ−ト １００ｍｌのイソプロパノ−ル中の段階Ｉに記載したケ
トン（２．９４ｇ，３．３ミリモル）の溶液、１５ｍｌ
の１Ｎ ＨＣｌ、及び０．５ｇのＰｄ（ＯＨ） 2／Ｃ
（１０％、パ−ルマン触媒）を四日間大気圧下で水素添
加した。溶媒を蒸発させると油状残留物を残し、これを
水に溶解した。水相をエ−テルで洗浄し、凍結乾燥さ
せ、０．６６５ｇ（６２％収率）の表題化合物を白色粉
末として得た。 Ｒｆ＝０．５，ＡｃＯＨ／ＢｕＯＨ／
Ｈ₂Ｏ＝１／３／１。¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）：δ＝７．４と７．３（２ｍ，フ
ェニル），４．４５，４．３５及び４．２［３ｍ，２
Ｈ，ＮＣＨＣＯ，ＣＨＣ（ＯＨ）₂ＣＦ₃］，３．５−
３．１及び２．８（３ｍ，６Ｈ，ＮＣＨ₂ グアニジ
ン，ＮＣＨ₂−Ｐｒｏ，ＣＨ₂−Ｐｈｅ，ＮＣＨ₃），
２．２−１．４（ｍ，８Ｈ，４ＣＨ₂），２．０（ｓ，
ＣＨ₃ＣＯ₂Ｈ）。¹⁹ Ｆ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）：δ＝−６．１６及び−６．３
４［２ｓ，比率：５５．４５，ＣＦ₃Ｃ（ＯＨ）₂］。

【００３２】この実施例の段階Ｂで使用したＴＦＡＡ反
応体を等しい量の無水ペンタフルオロプロピオン酸（Ｐ
ＦＰＡＡ）と置き換え、段階Ｂ〜Ｊの手順を実質的に行
なって、Ｌ−プロリンアミド，Ｎ−メチル−Ｄ−フェニ
ルアラニル−Ｎ−［１−［３−［（アミノイミノメチ
ル）アミノ］プロピル］−３，３，４，４，４−ペンタ
フルオロ−２−オキソブチル］−を得た（実施例６段階
Ａ〜Ｊを参照）。

【００３３】実施例２ Ｌ−プロリンアミド，Ｎ−Ｄ
−フェニルアラニル−Ｎ−［１−［３−［（アミノ］イ
ミノメチル）アミノ］プロピル］−３，３，３−トリフ
ルオロ−２−オキソプロピル］−，ハイドロフルオライ
ド，アセテ−ト，ハイドレ−ト 段階Ａ： Ｌ−プロリンアミド，Ｎ−［（フェニルメト
キシ）カルボニル］−Ｄ−フェニルアラニル−Ｎ−［１
−［３−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］
アミノ］プロピル−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒ
ドロキシプロピル］− イソブチルクロロホルメ−ト（０．４５０ｍｌ，３．４
６ミリモル）をＮ₂雰囲気下でフェニルメチルオキシカ
ルボニル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリン（Ｚ−
Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＯＨ，１．２７ｇ，３．２ミリモ
ル）及びＮ−メチルモルホリン（０．３８ｍｌ，３．４
６ミリモル）の冷却した（−１０℃）攪拌溶液に加え
た。反応混合物を−１０℃で１０分間攪拌し、テトラヒ
ドロフラン（無水６ｍｌ）中の実施例１の段階Ｅのω−
Ｎ−保護ジアミノアルコ−ルの溶液を加えた。混合物を
０℃で１時間攪拌し、＋４℃で１６時間保った。ＡｃＯ
Ｅｔ／Ｈ₂Ｏ（各々１００）を加え、相を分離した。有
機層をＮａＨＣＯ₃、クエン酸及び塩水（各々３×５０
ｍｌ）の飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、蒸
発した。生じる粗製トリペプチド誘導体（２．５ｇ、黄
色のフォ−ム）をフラッシュクロマトグラフィにかけ
（シリカゲル１００ｇ、溶離液ＡｃＯＥｔ／ヘキサン、
１：１）、一緒にした生成物含有フラクションを蒸発し
（２０ト−ル，３０℃；共溶媒としてＣＣｌ₄で２回、
次に０．０１ト−ル、室温で１６時間）、無色のフォ−
ムとして表題化合物１．５ｇ（７２％）を得た。 Ｒｆ＝０．１４（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン）¹ Ｈ−ＮＭＲ（３６０ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ₃）：δ＝７．
４−７．２（３ｍ, １０Ｈ，２アリ−ル），７．１
（ｍ，１Ｈ，ＮＨ），５．８−５．５（ｍ，２Ｈ，２Ｎ
Ｈ），ＡＢは中心が５．１０（Ｊ_HA−_HB＝１０Ｈｚ，２
Ｈ，アリ−ルＣＨ₂Ｏ），４．８−３．５［６ｍ，５
Ｈ，４ＣＨ、ＯＨ（Ｄ₂Ｏと交換）］，３．２−２．９
と２．６（２ｍ，６Ｈ，２ＮＣＨ₂，アリ−ル，Ｃ
Ｈ₂），２．２と１．９−１．５（ｍ，８Ｈ，４Ｃ
Ｈ₂），１．４（ｍ，９Ｈ，３ＣＨ₃）。¹⁹ Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝８７．１；８６．８
（２ｄ，Ｊ_HF＝７．５Ｈｚ），８６．５（ｍ），８５．
２；８５．１（２ｄ，Ｊ_HF＝７．５Ｈｚ），８５．０
（ｍ）。 ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ₃）：ｍ／ｅ＝６６５（ＭＨ⁺，５０
％）。 元素分析：Ｃ₃₃Ｈ₄₃Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₇・０．４ＣＣｌ₄（７２
６．２５８）に対する、 計算値： Ｃ ５４．９４、Ｈ ５．９７、Ｎ ７．７
１ 実測値： Ｃ ５４．７４、Ｈ ６．１２、Ｎ ７．２
９

【００３４】段階Ｂ： Ｌ−プロリンアミド，Ｎ−
［（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｄ−フェニルア
ラニル−Ｎ−［１−［（３−アミノ）プロピル］−３，
３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−，
トリフルオロアセテ−ト，ハイドレ−ト ５ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂中の５ｍｌのＴＦＮ溶液を保護され
たポリペプチド誘導体（１．３９ｇ、２．０９ミリモ
ル）に加え、混合物を発泡が終るまで攪拌した（２０
分、バブルカウンタ−）。溶液を蒸発乾固させた（０．
０１ト−ル、４０時間）。アリコ−ト（０．６８ｇ）を
生じる黄色のフォ−ムから取りだし、続く反応に１００
％、そして残りをイソプロパノ−ル／ヘキサンで処理
し、０．７３ｇの表題化合物を白色固体として得た。 Ｒｆ＝０．５（（ＡｃＯＥｔ／１０％ ＡｃＯＨ）¹ Ｈ−ＮＭＲ（３６０ ＭＨｚ, ＣＤ₃ＯＤ）：δ＝７．
３（ｍ, １０Ｈ，２フェニル），ＡＢは中心が５．１
（Ｊ_H ^A−_H ^B＝２３ Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ₂Ｏ），４，６
（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．５Ｈ），及び４．４５（ｄ
ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．５Ｈ，１Ｈ，ＣＨＣＦ₃），
２．９と２．６（２ｍ，６Ｈ，３ＮＣＨ₂），２．０−
１．３（ｍ，８Ｈ，４ＣＨ₂）。¹⁹ Ｆ−ＮＭＲ（３６０ ＭＨｚ, ＣＤ₃ＯＤ）：δ＝８
８．４８（ｓ，ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ），８８．３５，８８．２
０，８７．２１，及び８７．１８（４ｄ，Ｊ_H ^F＝７Ｈ
ｚ，ＣＦ₃）；比率１６：１０：３：３。 ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ₃）：ｍ／ｅ＝５６５（ＭＨ⁺，１００
％相対強度）。 分析 Ｃ₃₀Ｈ₃₆Ｆ₆Ｎ₄Ｏ₇・０．５Ｈ₂Ｏ（６８７．６
４）に対する 計算値： Ｃ ５２．４０、Ｈ ５．４２、Ｎ ８．１
５ 実測値： Ｃ ５２．３０、Ｈ ５．６９、Ｎ ７．８
３

【００３５】段階Ｃ： Ｌ−プロリンアミド，Ｎ−
［（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｄ−フェニルア
ラニン−Ｎ−［１−［３−［［ビス−［［（１，１−ジ
ュメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチレン］ア
ミノ］プロピル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒ
ドロキシプロピル］− Ｎ，Ｎ’−ビス−Ｂｏｃ−Ｓ−メチルイソチオウレラ
［ベルゲロン、R. J. 及びマックマニス、J. S., J. Or
g. Chem. 1987, 52, 1700]（１．４０ｇ、４．８３ミリ
モル）をＮ₂雰囲気下で４ｍｌの無水テトラヒドロフラ
ン中のトリフルオロ酢酸塩（１２）（０．８２ｇ、１．
２ミリモル）及びＮＥｔ₃（０．２５ｍｌ、１．８１ミ
リモル）の溶液に加えた。溶液を４０℃で４日間攪拌し
た。テトラヒドロフランを蒸発させ、固体残留物をＥｔ
₂Ｏ中に溶解した。エ−テル溶液をクエン酸及び塩水の
飽和溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を蒸発
させた。固体残留物シリカゲルをつめたフラッシュクロ
マトグラフィカラム［３０ｇ、２３０〜４００メッシ
ュ、溶離液ＡｃＯＥｔ／ヘキサン１：２、そしてすべて
の残留イソチオウレア（Ｒｆ＝０．８）が分けられたと
きにＡｃＯＥｔ／ヘキサン１：１〜２：１］にかけ一緒
にした生成物含有フラクションを蒸発させて無色のフォ
−ムとして期待されるグアニジノトリペプチド誘導体
０．４４ｇ（４５％）を得た。 Ｒｆ＝０．３（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン：２：１）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３６０ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ₃）：δ＝１
１．５（ｓ, ブロ−ド，１Ｈ，ＢｏｃＮＨ グアニジ
ン），８．３（ｍ，１Ｈ，ＮＨ グアニジン），７．２
（ｍ，１１Ｈ，２ フェニル，ＮＨ），６．０，５．
９，および５．７，（３ｍ，１Ｈ，ＮＨ），ＡＢ'は
５．１に中心（Ｊ＝２３Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ₂Ｏ），４，
４（ｍ，１Ｈ，ＣＨＮ−Ｐｈｅ），４．３−３．２（６
ｍ，７Ｈ，ＣＨＮ−Ｐｒｏ，ＮＣＨ₂グアニジンＡ−部
分，ＣＨＣＦ₃，ＯＨ），３．０（ｍ，２Ｈ，アリ−ル
ＣＨ₂），２．６（ｍ，１Ｈ，ＮＣＨ₂ グアニジン
Ｂ−部分），１．８−１．２（ｍ，２６Ｈ，６ＣＨ₃，
４ＣＨ₂）。¹⁹ Ｆ−ＮＭＲ（３６０ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ₃）：δ＝８
６．９５，８６．８６，８５．３９，及び８５．１６
（４ｄ，Ｊ_H ^F＝７Ｈｚ）；比率５：５：１：１．５。 分析 Ｃ₃₉Ｈ₄₃Ｆ₃Ｎ₉Ｏ₆・Ｈ₂Ｏ（８２４．８８）に対
する、 計算値： Ｃ ５６．７９、Ｈ ６．７２、Ｎ １０．
１９ 実測値： Ｃ ５６．５３、Ｈ ６．５４、Ｎ １０．
０５

【００３６】段階Ｄ： Ｌ−プロリンアミド，Ｎ−
［（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｄ−フェニルア
ラニル−Ｎ−［１−［３−［［ビス−［［（１，１−ジ
メチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチレン］アミ
ノ］プロピル］−３，３，３−トリフルオロ−２−オキ
ソプロピル］−，ハイドレ−ト 磁器攪拌棒、温度計及びＮ₂入口を備えた２５ｍｌ三首
フラスコに１ｍｌの無水ＣＨ₂Ｃｌ₂中の塩化オキザリル
（０．１２７ｇ、１ミリモル）の溶液を仕込み、ドライ
アイス／アセトン浴中に入れた（−５５℃内部温度）。
１ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂中のＤＭＳＯ（０．２２ｇ、２．８
ミリモル）の溶液をアルゴンの雰囲気下で−５５℃の内
部温度を保つ速度で加えた。攪拌を５分間続け、２ｍｌ
のＣＨ 2Ｃｌ₂中の段階Ｃで記載したアルコ−ル（０．４
ｇ、０．５ミリモル）の溶液を一度に加えた。混合物を
−２５℃に温め、その温度で１０分間攪拌した。溶液を
再度−５５℃に冷却し、０．５ｍｌのＮＥｔ₃をゆっく
りと加え、氷浴を除去した。内部温度が−２０℃に達し
た時にクエン酸の飽和溶液を加えた。５０ｍｌのＣＨ₂
Ｃｌ₂を室温で加え、層を分離し、有機層を水、ＮａＨ
ＣＯ₃の飽和溶液及び塩水で洗浄した。ＭｇＳＯ₄上で乾
燥し、溶媒を蒸発させると０．３４ｇの黄色の油を得
た。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィ
（０．０１ｇ、２３０〜４００メッシュ、溶離液ＡｃＯ
Ｅｔ／ヘキサン１：１、次に２：１）及び一緒にした生
成物含有フラクションの蒸発によって０．２４ｇ（６０
％）の期待されるケトンを無色のフォ−ムとして得た。 Ｒｆ＝０．５（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン：２：１）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝１１．５（ｓ, ブロ−
ド，１Ｈ，ＢｏｃＮＨ），８．５（ｍ，１Ｈ，ＮＨ グ
アニジン），７．３（ｍ，１０Ｈ，２ フェニル），
５．７（３ｍ，１Ｈ，ＮＨ），５．１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ
₂Ｏ），４，８（ｍ）及び４．７−４．２（ｍ，４Ｈ，
４ＣＨ），３．９（ｍ）３．７−３．３（ｍ）及び２．
６（ｍ，４Ｈ，ＮＣＨ₂−プロ，ＮＣＨ₂ グアニジ
ン），３．０（ｍ，２Ｈ，アリ−ル ＣＨ₂），２．０
−１．４（ｍ，１．５にｓを含む，２６Ｈ，６ＣＨ₃，
４ＣＨ₂）。¹⁹ Ｆ−ＮＭＲ（ ＣＤＣｌ₃，Ｈ−デカップルド）：δ＝
８６．１４及び８５．８９（２ｄ，比率 １：２，ＣＦ
₃ＣＯ），８０．２２及び７９．６９［２ｓ，比率
１：１，ＣＦ₃Ｃ（ＯＨ）₂］。¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ ＣＤＣｌ₃）：δ＝１７５．５−１７
４．２９（４ｓ，ＣＯＮＨ），１６４．１（２ｓ），１
５８．８−１５６．８（４ｓ）及び１５３．９（ｓ，Ｏ
ＣＯＮ，ＯＣＯＮ＝Ｃ），１３６．５及び１３６．２
（２ｓ，フェニル），１３０．８−１２８．０（８ｓ，
フェニル），１２５．５７，１２２．３８，及び１２
１．１９（ｑの見える部分，Ｊ_CF＝１０７．６Ｈｚ，Ｃ
Ｆ₃），９５．４−９４．７［４ｓ，Ｃ（ＯＨ）₂］，８
３．８−８３．７（３ｓ）及び８０．０，７９．９（２
ｓ，Ｃ），６８．２−６７．８（３ｓ，ＣＨ₂Ｏ），６
１．５−５９．４（２ｓ，ＮＣＨ−Ｐｒｏ），５５．６
−５４．４（幾つかのｓ，ＮＣＨＰｈｅ，ＮＣＨ ＣＯ
ＣＦ₃），４７．８７及び４７．６５（２ｓ，ＮＣＨ₂−
Ｐｒｏ），４１．０−４０．７（２ｓ，ＮＣＨ₂ グア
ニジン），３９．１１−３８．４８（２ｓ，フェニル
ＣＨ₂），３１．８−２４．６（幾つかのｓ，ＣＨ₂−Ｐ
ｒｏ，２−第三ブチル，ＣＨ₂グアニジン，ＣＨ₂−Ｐｒ
ｏ）。 分析 Ｃ₃₉Ｈ₅₁Ｆ₃Ｎ₆Ｏ₉・２Ｈ₂Ｏ（８４０．８６）に
対する、 計算値： Ｃ ５５．７１、Ｈ ６．５９、Ｎ ９．９
９ 実測値： Ｃ ５５．７５、Ｈ ６．２５、Ｎ ９．７
８

【００３７】段階Ｅ： Ｌ−プロリンアミド，Ｎ−Ｄ−
フェニルアラニル−Ｎ−［１−［３−［（アミノイミノ
メチル）アミノ］プロピル］−３，３，３−トリフルオ
ロ−２−オキソプロピル］−，ハイドロフルオライド，
アセテ−ト，ハイドレ−ト サカキバラ装置の反応フラスコに０．１ｇ（０．１１９
ミリモル）の段階Ｄのケトンを仕込み、全ての保護基の
液体ＨＦ脱保護にかけた。２０分間の反応時間の後、Ｈ
Ｆを蒸発させ、固体残留物をＡｃＯＨ／Ｈ₂Ｏ１：１の
混合物中に溶解し、凍結乾燥させた。固体残留物を水中
に溶解し、混合物をミリポアフィルタ−を通して瀘過
し、再度凍結乾燥させ、４０ｍｇ（５７％）の表題化合
物を固体として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）：δ＝７．４及び７．３（２ｍ,
フェニル），４．４５，４．３５及び４．２［３ｍ，２
Ｈ，ＮＣＨＣＯ，ＣＨＣ（ＯＨ）₂ＣＦ₃］，３．５−
３．１及び２．８（３ｍ，６Ｈ，ＮＣＨ₂ グアニジ
ン，ＮＣＨ₂−Ｐｒｏ，ＣＨ₂−Ｐｈｅ），２．２−１．
４（ｍ，８Ｈ，４ＣＨ₂），２．０（ｓ，ＣＨ 3ＣＯ
₂Ｈ）。¹⁹ Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤ₂Ｏ）：δ＝−２．９１（ｓ，ＣＦ₃
ＣＯ），−６．１６及び−６．３４［２ｓ，比率 ５
５：５４，ＣＦ₃Ｃ（ＯＨ）₂］，−５４．２８（ｓ，Ｆ
^-＝１．５ＨＦ／ＣＦ₃。 分析： Ｃ₂₁Ｈ₂₉Ｆ₃Ｎ₆Ｏ₃・１．５ＨＦ・０．５ＣＨ₃
ＣＯ₂Ｈ・３Ｈ₂Ｏ（５８４．５８）に対する 計算値： Ｃ ４５．２０、Ｈ ６．６４、Ｎ １４．
３８ 実測値： Ｃ ５５．７５、Ｈ ６．２５、Ｎ ９．７
８

【００３８】実施例１の段階ＢのＴＦＡＡ反応体を当量
のＰＦＰＡＡに置き換え、実施例１段階Ｂ、Ｃ、Ｄ及び
Ｅに従い、そしてこの実施例の段階Ａのその反応の生成
物を用いて、そしてこの実施例の段階Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥ
の教えに従ってＬ−プロリンアミド、Ｎ−［１−［３−
（アミノイミノメチル）アミノ］−プロピル］−３，
３，４，４，４−ペンタフルオロ−２−オキソブチル］
−、ハイドロフルオライド、ハイドレ−トを生じた。

【００３９】実施例３ Ｌ−プロリンアミド，Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｄ−フェニル
アラニル−Ｎ−［１−［３−［（アミノイミノメチル）
アミノ］プロピル−３，３，３−トリフルオロ−２−オ
キソプロピル］−，ジヒドロクロライド，ハイドレ−ト 段階Ａ： Ｌ−プロリンアミド，Ｎ，Ｎ−（ジメチル）
アミノ−Ｄ−フェニルアラニル−Ｎ−［１−［３−
［［ビス−［［（１，１，−ジメチルエトキシ）カルボ
ニル］アミノ］メチレン］アミノ］プロピル］−３，
３，３−トリフルオロ−２−オキソプロピル］−，ハイ
ドレ−ト ホルムアルデヒド（３７％、２４μｌ）の水溶液をイソ
プロパノ−ル（１０ｍｌ）中の完全に保護したケトン
（実施例２、段階Ｄの生成物、０．８２２ｇ、１ミリモ
ル）及び２００ｍｇの炭素上のＰｄ（ＯＨ）₂触媒の懸
濁液に加えた。生じる懸濁液を大気圧下で水素消費が止
るまで（約２４時間）水素添加した。触媒を瀘過する
と、わずかに黄色の溶液を生じ、これをその最初の容量
の３分の１に蒸発させた。残留物を１０ｍｌの水で希釈
し、溶液を凍結乾燥し、黄色のフォ−ムを与え、これを
次の段階にそのまま使用した。

【００４０】段階Ｂ： Ｌ−プロリンアミド，Ｎ，Ｎ−
ジメチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｎ−［１−［３−
［（アミノイミノメチル）アミノ］プロピル］−３，
３，３−トリフルオロ−２−オキソプロピル］−，ジヒ
ドロクロライド，ハイドレ−ト 無水エ−テル（１０ｍｌ）中の上で造ったケトン（０．
７２ｇ、１ミリモル）の懸濁液に、無水エ−テル中のＨ
Ｃｌガスの飽和溶液（４Ｍ、５０ｍｌ）を加えた。混合
物を２日間攪拌し、溶媒を蒸発させるとわずかに黄色の
フォ−ムとして表題化合物を得た（０．６０ｇ）。 Ｒｆ＝０．５，（ＢｕＯＨ／ＡｃＯＨ／Ｈ₂Ｏ：３／１
／１）。

【００４１】実施例３の段階Ａのホルムアルデヒド反応
体を、当量のサクシンアルデヒド又はグルタルアルデヒ
ドで置き換え、そして段階Ａと段階Ｂの方法に従ってそ
れぞれ実施例３のジメチル−Ｄ−Ｐｈｅ化合物のピロリ
ジン及びピペリジン類似体を生じた（即ち

【化１６】 及び

【化１７】 の対応する塩）。

【００４２】同様に実施例１段階Ｂの無水トリフルオロ
酢酸（ＴＦＡＡ）を当量の無水ペンタフルオロプロピオ
ン酸（ＰＦＰＡＡ）に置き換え、実施例１〜３の教えに
従って対応するペンタフルオロプロピオニル類似体を生
じた。［即ち化合物 （ａ） （ＣＨ₃）₂Ｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−
ＣＦ₂ＣＦ₃ （ｂ）

【化１８】 （ｃ）

【化１９】 描かれているピロリジン及びピペリジン部分の窒素原子
がＤ−フェニルアラニンα−アミノ酸の末端窒素原子で
あることが認められる。

【００４３】実施例４ Ｌ−プロリンアミド，Ｎ−
［１−［３−［（アミノイミノメチル）アミノ［プロピ
ル［−３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−２−オキ
ソブチル］−１−Ｄ−［（１，２，３，４−テトラヒド
ロ−３−イソキノリニル）カルボニル］−，ジヒドロク
ロライド，ハイドレ−ト 段階Ａ： Ｎ−（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニ
ル−Ｄ−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノ
リンカルボン酸 ジ第三ブチルジカ−ボネ−ト［（Ｂｏｃ）₂Ｏ、６．７
８ｇ、３１．０ミリモル、１．１当量］及びＮＥｔ
₃（４．３３ｍｌ、３１．０ミリモル１．１当量）を水
（５５ｍｌ）及びＴＨＦ（５５ｍｌ）の混合物中のＤ−
３−ＴＩＣ（５．００ｇ、２８．２ミリモル）の溶液に
加えた。混合物を室温で１２時間攪拌した。ＴＨＦを蒸
発後、水層を２回Ｅｔ₂Ｏで洗浄し、クエン酸の飽和溶
液で酸性にし、ＡｃＯＥｔで３回抽出した。一緒にした
有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、蒸発さ
せた。残留物を減圧下で乾燥し（０．０１ト−ル）、保
護されたアミノ酸を白色のフォ−ムとして得た。収量
７．３２ｇ（９４％）。融点：１０４〜１０５℃。Ｒｆ
＝０．７（ＡｃＯＥｔ／ＡｃＯＨ＝９８：２）。 ＭＳ（Ｃ₁₅Ｈ₁₉ＮＯ₄＝２７７）：（ＣＩ／ＮＨ₃）：ｍ
／ｅ＝２７８（ＭＨ⁺，４０％）；２３９（９０％）；
２２２［ＭＨ⁺−５６，ＭＨ⁺Ｈ₂Ｃ＝Ｃ（ＣＨ₃）₂，９
０％］；１７８（ＭＨ⁺−１００，ＭＨ⁺−Ｂｏｃ，１０
０％）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，９０ＭＨｚ）：δ＝９．８
（ブロ−ド ｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ）；７．１２（ｓ，４
Ｈ，Ｃ₆Ｈ₄）；５．０（０．５Ｈ）と４．７７（ｓ，
０．５Ｈ，ＮＣＨ）；４．５６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，
２Ｈ，ＮＣＨ₂）；３．１２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂）；１．
４（ブロ−ド ｓ，９Ｈ，Ｂｏｃ）。

【００４４】段階Ｂ： Ｎ−（１，１−ジメチルエトキ
シ）カルボニル−Ｄ−１，２，３，４−テトラヒドロ−
３−イソキノリニル−Ｌ−プロリン−ベンジルエステル ＤＣＣ（５．３８ｇ，２６．１ミリモル，１．０当量）
をＣＨ₂Ｃｌ₂（２００ｍｌ）中のＢｏｃ−Ｄ−３−ＴＩ
Ｃ（段階Ａ、７．２２ｇ，２６．１ミリモル）及びＨＯ
Ｂｔ（３．９８ｇ，２６．１ミリモル，１．０当量）の
冷却された攪拌溶液（０℃）に加えた。混合物を０℃で
３０分間攪拌し、次にＬ−Ｐｒｏ−ベンジルエステル塩
酸塩（６．３０ｇ，２６．１ミリモル，１．０当量）と
ＮＭＭ（３．１０ｍｌ，２８．７ミリモル，１．１当
量）を加えた。溶液を室温で１２時間攪拌した。ＤＣＵ
の瀘過後、瀘液を蒸発させた。生じる残留物をＡｃＯＥ
ｔ中に溶解し、再瀘過した。瀘液をＮａＨＣＯ₃とクエ
ン酸の飽和溶液で２回、水で１回、及び塩水で洗浄し、
ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、蒸発させた。減圧下で乾燥後
（０．０１Ｔｏｒｒ）、保護されたジペプチドが白色フ
ォ−ムとして得られた。収量９．６９ｇ（８０％）。融
点９３−９５℃、Ｒｆ＝０．５（石油エ−テル／ＡｃＯ
Ｅｔ＝２／１） ＭＳ（Ｃ₂₇Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏ₅＝４６４）：ｍ／ｅ＝４６５（Ｍ
Ｈ⁺，１００％）；３６５（ＭＨ⁺−１００，ＭＨ⁺−Ｂ
ｏｃ，４０％）；２５７［ＭＨ⁺−２０８，ＭＨ⁺−（Ｂ
０ｃ＋ＯＢｎ），５０％］；２２５（４０％）；２０６
（３０％）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，９０ ＭＨｚ）：δ＝７．４
−７．１（ｍ，９Ｈ，Ｃ₆Ｈ₄，Ｃ₆Ｈ₅）；５．２−４．
３（ｍ，４Ｈ，ＮＣＨ₂−ＴＩＣ，Ｎ−ＣＨ−ＴＩＣ，
ＮＣＨ−Ｐｒｏ）；５．０（ブロ−ド ｓ，２Ｈ，ＣＯ
Ｈ₂）；３．５（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ₂−Ｐｒｏ）；３．０
（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂−ＴＩＣ）；１．９（ｍ，４Ｈ，２
ＣＨ₂−Ｐｒｏ）；１．４０（ｓ，９Ｈ，Ｂｏｃ）。

【００４５】段階Ｃ： Ｎ−（１，１−ジメチルエトキ
シ）カルボニル−Ｄ−１，２，３，４−テトラヒドロ−
３−イソキノリニル−プロリン 炭素上の水酸化パラジウム（２０％、Ｐｄ（ＯＨ）
₂Ｃ、パ−ルマン触媒）をイソプロパノ−ル（１５０ｍ
ｌ）中Ｂｏｃ−Ｄ−３−Ｔｉｃ−Ｌ−Ｐｒｏ−ベンジル
エステル（段階Ｂ）（９．６９ｇ、２０．９ミリモル）
の溶液に加えた。混合物を大気圧で室温で１２時間水素
添加し、その間に酸が沈殿した。ＭｅＯＨ（１００ｍ
ｌ）を加え、溶液をセライト上で瀘過し、瀘液を蒸発さ
せた。固体残留物をＥｔ₂Ｏで洗浄し、次に石油テ−テ
ルで洗浄した。減圧で乾燥すると（０．０１ト−ル）Ｂ
ｏｃ保護ペプチドを白色固体として得た。収率、収量
６．６０ｇ（８５％）。 融点：２１６−２１８℃（分解），Ｒｆ＝０．７５（Ｂ
ｕＯＨ／ＡｃＯＨ／Ｈ 2Ｏ＝３：１：１） ＭＳ（Ｃ₂₀Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₅＝３７４）：（ＣＩ／ＮＨ₃）：
ｍ／ｅ＝３７５（ＭＨ⁺，５０％）；２７５（ＭＨ⁺−Ｂ
ｏｃ，２２％）；２５７［ＭＨ⁺−（Ｂｏｃ＋Ｈ 2Ｏ），
１００％］。 分析：Ｃ₂₀Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₅；０．２５ Ｈ₂Ｏ（３７８．
９）に対する 計算値： Ｃ：６３．３９ Ｈ：７．０５； Ｎ：７．
３９ 実測値： Ｃ：６３．５４ Ｈ：６．９４； Ｎ：７．
４９ ［α］_D ²⁰：−１５．５（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，３６０ ＭＨｚ）：δ＝７．
２（ブロ−ド ｓ，４Ｈ，Ｃ₆Ｈ₄）；５．２及び４．９
（２ ｍ，１Ｈ，ＮＣＨ−ＴＩＣ）；２ ＡＢ系は中心
が４．５８｛［Ａ：４．７５（Ｊ＝１６ Ｈｚ）；Ｂ：
４．４３（Ｊ＝１６Ｈｚ）］，２Ｈ，ＮＣＨ₂−ＴＩ
Ｃ｝；４．３（ｍ，１Ｈ，ＮＣＨ−Ｐｒｏ）；３．９−
３．４（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ₂）；３．３−２．９（ｍ，
２Ｈ，ＣＨ₂−ＴＩＣ）；２．３−１．９（２ ｍ，４
Ｈ，２ＣＨ₂）；１．５（ブロ−ドｓ，９Ｈ，Ｂｏ
ｃ）。

【００４６】段階Ｄ： Ｌ−プロリンアミド，Ｎ−［１
−［３−［［ビス−［［（１，１−ジメチルエトキシ）
−カルボニル］アミノ］メチレン］アミノ］プロピル］
−３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−２−ヒドロキ
シブチル］−１−［（１，１−ジメチルエトキシ）カル
ボニル］−Ｄ−［（１，２，３，４−テトラヒドロ−３
−イソキノリニル）カルボニル］− ＤＣＣ（０．２５５ｇ、１．２ミリモル、１．０当量）
をＣＨ₂Ｃｌ₂（１５ｍｌ）中のＢｏｃ−Ｄ−３−Ｔｉｃ
−プロ（０．４６２ｇ、１．２ミリモル）及びＨＯＢｔ
（０．１８９ｇ、１．２ミリモル、１．０当量）の冷却
した攪拌溶液（０℃）に加えた。混合物を０℃で３０分
間攪拌し、その時にアミノアルコ−ル（１２）（反応経
路Ａ）（０．５９ｇ、１．２ミリモル、１．０当量）及
びＮＭＭ（０．１５ｍｌ、１．４ミリモル、１．１当
量）を加えた。溶液を室温で１２時間攪拌した。混合物
を沈殿したＤＣＵから瀘過した。瀘液をクエン酸、ＫＨ
ＣＯ 3及び塩水の飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥
し、蒸発させた。生じる残留物をシリカゲル上のフラッ
シュクロマトグラフィにかけた（溶離液：石油エ−テル
／ＡｃＯＥｔ：３／２）。沈殿したアルコ−ル類似体を
白色固体として単離した。収量０．６２ｇ（８５％） 融点：１０２−１０４℃，Ｒｆ＝０．３（石油エ−テル
／ＡｃＯＥｔ＝１：１）ＭＳ（Ｃ₃₈Ｈ₅₅Ｎ₆Ｏ₉Ｆ₅＝８
３４）：（ＣＩ／ＮＨ₃）：ｍ／ｅ＝６３５（ＭＨ⁺−２
００％，ＭＨ⁺−２ Ｂｏｃ，１００％）；５９３（Ｍ
Ｈ⁺−２４２，ＭＨ⁺−（２ Ｂｏｃ＋Ｎ≡ＣＮＨ₂），
５０％］；５３５（ＭＨ⁺−３００，ＭＨ⁺−３ Ｂｏ
ｃ，１５％）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３６０ ＭＨｚ）：δ＝１
１．５；８．４及び７．５（ブロ−ド ３ｓ，３Ｈ，３
ＮＨ）；７．２（ｍ，４Ｈ，Ｃ₆Ｈ₄）；５．１及び４．
８（ブロ−ド ２ｓ，１Ｈ，ＮＣＨ−ＴＩＣ）；４．８
０（ｄ，Ｊ＝１１．８ Ｈｚ，２Ｈ，ＮＣＨ₂−ＴＩ
Ｃ）；４．７−４．４（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ−Ｐｒｏ，Ｃ
Ｆ₂ＣＨ）；４．３−３．７（ｍ，３Ｈ，ＮＨＣＨ，Ｎ
ＣＨ₂−Ｐｒｏ）；３．６−３．５；３．５−３．３及
び３．１−３．０（３ ｍ，５Ｈ，２ＣＨ₂，ＯＨ）；
２．４−１．６（ｍ，８Ｈ，４ＣＨ₂）；１．５（ブロ
−ドｓ，２７Ｈ，３Ｂｏｃ）。¹⁹ Ｆ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ₃，Ｃ₆Ｆ₆外部標準，３６０
ＭＨｚ）：δ＝７９．１２；７８．９４；７８．９０
及び７８．７４（４ｓ，３Ｆ，ＣＦ₃，２ ジアステレ
オ異性体と２つの異性体：シス／トランス：比率＝５：
７．５：１．５：１）；ＡＢＸ系は中心が３５．９８
［Ａ：４０．５７（ＪF_A-F_B＝２８０ Ｈｚ）；Ｂ：３
１．３９（ＪF_B−F_A＝２８０ Ｈｚ；ＪF_B−H_X＝３０
Ｈｚ）］；ＡＢＸ系は中心が３５．８２［Ａ：３９．８
４（ＪF_A-F_B＝２８０Ｈｚ）；Ｂ：３２．３０（ＪF_B−F
_A＝２８０Ｈｚ；ＪF_B−H_X＝３０Ｈｚ）］；ＡＢＸ系は
中心が３３．９５［Ａ：３９．１８（ＪF_A-F_B＝２８０
Ｈｚ）；Ｂ：２８．７２（ＪF B−F_A＝２８０Ｈｚ；ＪF_B
−H_X＝３０Ｈｚ）］；ＡＢＸ系は中心が３４．４１
［Ａ：３９．１８（ＪF_A-F_B＝２８０Ｈｚ）；Ｂ：２
９．６４（ＪF_B−F_A＝２８０Ｈｚ；ＪF_B−H_X＝３０Ｈ
ｚ）］；２Ｆ，ＣＦ₂，２つのジアステレオ異性体と２
つの異性体：シス／トランス：比率：７．５：５：１．
５：１）。

【００４７】段階Ｅ： Ｌ−プロリンアミド，Ｎ−［１
−［３−［［ビス−［［（１，１−ジメチルエトキシ）
カルボニル］アミノ］メチレン］アミノ］プロピル］−
３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−２−オキソブチ
ル］−１−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニ
ル］−Ｄ−［（１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イ
ソキノリニル）カルボニル］− ３ｍｌの無水ＣＨ₂Ｃｌ₂中の塩化オキザリル（０．１２
２ｍｌ、１．４ミリモル、２．０当量）の溶液をＮ₂下
で−６０℃に冷却した。６ｍｌの無水ＣＨ₂Ｃｌ 2中のジ
メチルスルホキシド（０．１９７ｍｌ、２．８ミリモ
ル、４．０当量）の溶液を次に内部温度を−５５℃に保
つように滴下した。混合物を５分間攪拌し、次に上で造
ったアミノアルコ−ル（段階Ｄ、０．５８ｇ、０．７ミ
リモル）の５ｍｌの無水ＣＨ₂Ｃｌ₂中の溶液を滴下し
た。完全に添加したのち、温度を−２０℃に５分間上昇
させた。溶液を次に−５５℃に０．５時間冷却した。Ｎ
Ｅｔ₃を次に加え（０．４８ｍｌ，３．５ミリモル，
５．０当量）、内部温度を−５５℃に保つようにした。
５分後クエン酸の飽和溶液（２ｍｌ）を加えた。混合物
を室温に温め、４０ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂を加えた。相を分
離し、有機層を水と塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥
し、蒸発させた。生じる残留物をフラッシュクロマトグ
ラフィ，５０ｍｇのＡｌ₂Ｏ₃（pH７．５，３ｍｌの水で
予備処理、１００ｍｇ溶離液、石油エ−テル／ＣＨＣｌ
₃＝１：２）にかけた。生成物含有フラクションを集
め、蒸発させた。期待される化合物が白色のフォ−ムと
して得られた。収量０．２５ｇ（４３％）。 Ｒｆ＝０．２５（石油エ−テル／ＣＨＣｌ₃＝１：２） ＭＳ（Ｃ₃₈Ｈ₅₃Ｎ₆Ｏ₉Ｆ₅＝８３２）：（ＣＩ／Ｎ
Ｈ₃）：ｍ／ｅ＝２７０（６５％）；２５７（１００
％）；２２０（７０％）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３６０ ＭＨｚ）：δ＝１
１．５；８．４と７．９（ブロ−ド ｓ，３Ｈ，３Ｎ
Ｈ）；７．２（ｍ，４Ｈ，Ｃ₆Ｈ₄）；５．０−４．２
［ｍ，５Ｈ，ＮＣＨ₂−ＴＩＣ，ＮＣＨ−ＴＩＣ，ＮＣ
Ｈ−Ｐｒｏ，（セトン又はハイドレ−ト）］；３．８
［ブロ−ド ｓ，ハイドレ−トのＯＨ）］；３．７−
３．０（３ ｍ，６Ｈ，ＣＨ₂−ＴＩＣ，ＮＣＨ₂−Ｐｒ
ｏ，ＮＣＨ₂）；２．４−１．６（ｍ，８Ｈ，４Ｃ
Ｈ₂）；１．５（ｍ，２７Ｈ，３ Ｂｏｃ）。¹⁹ Ｆ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ₃，Ｃ₆Ｆ₆外部標準，３６０
ＭＨｚ）：δ＝８２．８１と８２．６５（２ｓ，３
Ｆ，ＣＦ₃ＣＦ₂Ｃ（ＯＨ）₂；８０．１０と８０．０７
（２ｓ，３Ｆ，ＣＦ₃ＣＦ₂ＣＯ−）；比率＝１：２；４
０．５８；４０．５３と４０．４０（ＡＢ系は非常に分
割されている，２Ｆ，ＣＦ₃ＣＦ₂ＣＯ−）；４１．０５
と３７．９２（ＡＢ系は非常に分割されている，２Ｆ，
ＣＦ₃ＣＦ₂Ｃ（ＯＨ）₂）；比率＝２：１。

【００４８】段階Ｆ： Ｌ−プロリンアミド，Ｎ−［１
−［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］プロピル］
−３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−２−オキソブ
チル］−１−Ｄ−［（１，２，３，４−テトラヒドロ−
３−イソキノリニル）カルボニル］−トリクロロハイド
レ−ト 保護されたトリペプチド類似体（段階Ｅ，０．２５ｇ，
０．３ミリモル）を２５ｍｌの無水Ｅｔ₂Ｏ中に溶解し
た。Ｅｔ₂Ｏ（１００ｍｌ）中のＨＣｌガスの飽和溶液
を加え、生じる混合物を室温で４８時間攪拌した。混合
物を蒸発乾固させた。油状残留物を最少量の水中に溶解
し、溶液をミリポアフィルタ−ディスク上で瀘過した。
瀘液を凍結乾燥し、表題化合物を白色固体として得た。
収量０．１４２ｇ（８９％）。ｍ．ｐ．：１５８−１６
０℃分解，Ｒｆ＝０．７（ＢｕＯＨ／ＡｃＯＨ／Ｈ₂Ｏ
＝３：１：１）。 ＭＳ（Ｃ₂₃Ｈ₂₉Ｎ₆Ｏ₃Ｆ₅＝５３２）：（ＣＩ／Ｎ
Ｈ₃）：ｍ／ｅ＝５３３（ＭＨ⁺，４０％）；２７４（４
５％）；２５７（１００％）；２５６（２０％）；２２
０（３０％）。 元素分析：Ｃ₂₃Ｈ₂₉Ｎ₆Ｏ₃Ｆ₅；３ＨＣｌ；Ｈ₂Ｏ（６５
９．９） 計算値 Ｃ：４１．８６ Ｈ：５．１９； Ｎ：１２．
７３ 実測値 Ｃ：４１．４１ Ｈ：５．０５； Ｎ：１２．
６３ ＩＲ：ｖ＝３３８３ ＣＮＨ；１６５４（Ｃ＝Ｃ；ＣＯ
ＮＨ）ｃｍ^-1。¹ Ｈ−ＮＭＲ：（Ｄ₂Ｏ，ＴＳＰ 外部標準、３６０ Ｍ
Ｈｚ）：δ＝７．３（ｍ，４Ｈ，Ｃ₆Ｈ₄）；４．９，
４．８と４．７（３ｍ，１Ｈ，ＮＣＨ−ＴＩＣ）；４．
５５と４．３［２ｍ（ＡＢ系は非常に分割），２Ｈ，Ｎ
ＣＨ₂−ＴＩＣ）；４．５ス−パ−ポ−ズド（ｍ，２
Ｈ，ＮＣＨ−Ｐｒｏ，ＮＣＨ）；３．７（ｍ，２Ｈ，Ｎ
ＣＨ₂−Ｐｒｏ）；ＡＢＸ系は中心が３．３８｛［Ａ：
３．５０（ＪH A-H_B＝１３ Ｈｚ；ＪH_A−ＪH_X＝３ Ｈ
ｚ）；ｂ：３．１５（ＪH_B-H_A＝１３Ｈｚ；ＪH_A−ＪH_X
＝３ Ｈｚ）］，２Ｈ，ＣＨ₂−ＴＩＣ｝；３．２５
（ブロ−ド ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ₂）；２．４と２．０
（２ｍ（ＡＢ系は非常に分割されている），２Ｈ，ＣＨ
−ＣＨ₂−Ｐｒｏ）；２．１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂−Ｐｒ
ｏ）；２．１と１．６（２ｍ，４Ｈ，２ＣＨ₂）。¹⁹ Ｆ−ＮＭＲ：（Ｄ₂Ｏ，ＣＦ₃ＣＯＯＨ，３６０ＭＨ
ｚ）：δ＝−３．６２と−３．６５（２ｓ，３Ｆ，ＣＦ
₃）；ＡＢ系は中心が−４７．８５［Ａ：−４８．２０
（ＪF_A-F_B＝２８０ Ｈｚ）；Ｂ：−４７．４９（ＪF_B
−F_A＝２８０ Ｈｚ；ＡＢ系は中心が−４７．９７
［Ａ：−４８．６２（ＪF_A-F_B＝２８０ Ｈｚ）；Ｂ：
−４７．３３（ＪF_B−F_A＝２８０ Ｈｚ］；比率＝４
６．５４。

【００４９】実施例５ Ｌ−プロリンアミド，Ｎ−
［１−［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］プロピ
ル］−３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−２−オキ
ソブチル］−１−［（１，２，３，４−テトラヒドロ−
１−イソキノリニル）カルボニル］−ジヒドロクロライ
ド，ハイドレ−ト 段階Ａ： Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボ
ニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
１−カルボン酸 ジ−第三ブチルカ−ボネ−ト（Ｂｏｃ₂Ｏ，８．２ｇ，
３７．６ミリモル、１．１当量）を５０ｍｌのテトロヒ
ドロフラン及び５０ｍｌの水中の１，２，３，４−テト
ラヒドロイソキナルジン酸（W. ソロモン、J. Chem. So
c., 1947, 129に従ってイソキノリン−１−カルボン酸
から製造、６．０ｇ、３３．８ミリモル）及びＮＥｔ₃
（５．２ｍｌ、３７．６ｍｌ、１．１当量）の攪拌溶液
に加えた。混合物を室温で１６時間攪拌し、その時にテ
トラヒドロフランを蒸発させた。残留水相を酸性にし
（固体クエン酸）、保護されたアミノ酸をＡｃＯＥｔで
抽出した（３回）。一緒にした有機層を塩水で洗浄し、
ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、蒸発し（２０ト−ル、３０℃及
び０．０１ト−ル、２０℃）、８．０ｇ（８５％）の保
護されたアミノ酸を得た。

【００５０】段階Ｂ： Ｎ−［（１，１−ジメチルエト
キシ）カルボニル］−［（１，２，３，４−テトラヒド
ロ−１−イソキノリニル）カルボニル］−Ｌ−プロリン
ベンジルエステル ジシクロヘキシルカルボニルジイミド（ＤＣＣ、５．３
８ｇ、２６ミリモル）を１００ｍｌのジクロロメタンと
１０ｍｌのテトラヒドロフラン中の保護されたアミノ酸
（実施例５、段階Ａ；７．２ｇ，２６ミリモル）及びヒ
ドロキシベンゾトリアゾ−ルハイドレ−ト（ＨＯＢｔ、
３．９８ｇ、２６ミリモル）の攪拌され、冷却された
（０℃）溶液に加えた。３０分０℃で攪拌後、混合物を
室温に１時間温め、再度０℃に冷却した。Ｌ−プロリン
ベンジルエステル塩酸塩（６．３ｇ、２６ミリモル）及
びＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ、３．２ｍｌ、２６ミ
リモル）を混合物に加え、生じる混合物を３０分０℃で
攪拌し、１６時間室温で攪拌した。混合物を瀘過し、溶
媒を蒸発させると油を与え、これをＣＨ₂Ｃｌ₂中に溶解
した。溶液をクエン酸、炭酸水素ナトリウム及び塩化ナ
トリウムの飽和溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、
そして溶媒を蒸発した後に（２０ト−ル、３０℃及び
０．０１ト−ル、２０℃）１０．５ｇの無色の油（８４
％）を得た。 Ｒｆ＝０．８（ＡｃＯＥｔ：石油エ−テル＝１：２）。

【００５１】段階Ｃ： Ｎ−［（１，１−ジメチルエト
キシ）カルボニル］−［（１，２，３，４−テトラヒド
ロ−１−イソキノリニル）カルボニル］−Ｌ−プロリン １５０ｍｌのイソプロパノ−ル中の保護されたジペプチ
ド（実施例５、段階Ｂ；９．３ｇ、２０ミリモル）及び
５００ｍｇの１０％炭素上の水酸化パラジウム（パ−ル
マン触媒）の溶液を室温で、そして大気圧で１４時間水
素添加した。触媒の瀘過及び溶媒の蒸発によって８．０
ｇの半固体の油を与え、これを部分的にメタノ−ル／Ｅ
ｔ₂Ｏ（１：１ ｖ／ｖ）に溶解した。混合物を瀘過す
ると２．７ｇの無色の油を与えた。全収率（９３％）。 Ｒｆ固体＝０．８０（ＢｕＯＨ／ＡｃＯＨ／Ｈ₂Ｏ＝３
／１／１） Ｒｆ油＝０．８０（ＢｕＯＨ／ＡｃＯＨ／Ｈ₂Ｏ＝３／
１／１）

【００５２】段階Ｄ： Ｌ−プロリンアミド，Ｎ−［１
−［３−［［ビス［［（１，１−ジメチルエトキシ）カ
ルボニル］アミノ］メチレン］アミノ］プロピル］−
３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−２−ヒドロキシ
ブチル］−Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボ
ニル］−１−［（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−
イソキノリニル）カルボニル］− ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、０．２５５
ｇ、１．２ミリモル）を１５ｍｌのジクロロメタン中の
上に製造した保護されたジペプチド（段階Ｄ、０．３７
４ｇ、１．２ミリモル）及びヒドロキシベンゾトリアゾ
−ルハイドレ−ト（ＨＯＢｔ、０．１８９ｇ、１．２ミ
リモル）の冷却した（０℃）の攪はん溶液に加えた。混
合物を３０分間０℃で攪拌し、１時間室温で攪拌し、再
度０℃に冷却した。ビス−Ｂｏｃ保護アルギニン類似体
（実施例６、段階Ｆを参照；０．５９０ｇ、１．２ミリ
モル）及びＮ−メチルモルホリン（１５０ｍｌ、１．４
ミリモル、１．１当量）を加えた。溶液を室温で１２時
間攪拌した。混合物を瀘過し、続いて瀘液をクエン酸、
ＫＨＣＯ₃及び塩水の飽和溶液で洗浄した。有機溶液を
ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、蒸発させた。残留油をシリカゲ
ル上のフラッシュクロマトグラフィにかけた（１０ｇ溶
離液）。ＡｃＯＥｔ／石油エ−テル：２／３）。トリペ
プチドアルコ−ル類似体を無色の油として単離した。収
率０．６１０ｇ（８３％）。 Ｒ＝０．３（ＡｃＯＥｔ／石油エ−テル：１／１）。

【００５３】段階Ｅ： Ｌ−プロリンアミド，Ｎ−［１
−［３−［［ビス［［（１，１−ジメチルエトキシ）カ
ルボニルアミノ］メチレン］アミノ］プロピル］−３，
３，４，４，４−ペンタフルオロ−２−オキソブチル］
−Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−
１−［（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−イソキノ
リニル）カルボニル］− ３ｍｌの無水ＣＨ₂Ｃｌ₂中の塩化オキザリル（０．１２
２ｍｌ、１．４ミリモル、２．０当量）の溶液をアルゴ
ン下で−６０℃に冷却した。６ｍｌの無水ＣＨ 2Ｃｌ₂中
のＤＭＳＯ（０．１９７ｍｌ、２．８ミリモル、４．０
当量）の溶液を−５５℃の温度に保つように滴下した。
混合物を５分間攪拌し、段階Ｄで造ったアルコ−ルの
（０．５８ｇ、０．７ミリモル）の５ｇの無水ＣＨ₂Ｃ
ｌ₂中の溶液を滴下した。完全に添加した後に、内部温
度を−２０℃に上昇させ（５分）、そして溶液を−５５
℃に１時間冷却した。トリエチルアミン（０．４８ｍ
ｌ、３．５ミリモル）を次に内部温度−５５℃に保つ速
度で加えた。５分後、クエン酸の飽和溶液（２ｍｌ）を
加えた。混合物を室温に上昇させ、４０ｍｌのＣＨ₂Ｃ
ｌ₂を加えた。層を分離し、有機層を水と塩水で洗浄
し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、そして蒸発させた。生じる
油状残留物をＡｌ₂Ｏ₃上でフラッシュクロマトグラフィ
にかけた（ｐＨ：７．５、３ｍｌの水で予備処理）、１
００ｇの溶離液：石油エ−テル／ＣＨＣｌ₃＝１／
１）。生成物含有フラクションをプ−ルし、蒸発させて
無色のフォ−ムを与えた。収率０．３０ｇ（５０％）。 Ｒｆ＝０．２５（石油エ−テル／ＣＨＣｌ₃：１／
２）。

【００５４】段階Ｆ： Ｌ−プロリンアミド，Ｎ−［１
−［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］プロピル］
−３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−２−オキソブ
チル］−１−［（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−
イソキノリニル）カルボニル］−，ジヒドロクロライ
ド，ハイドレ−ト 段階Ｆの保護されたトリペプチドアルコ−ル（０．３０
ｇ、０．３６ミリモル）を２５ｍｌの無水Ｅｔ₂Ｏ中に
溶解した。ＨＣｌガスのＥｔ₂Ｏ（１００ｍｌ）中の飽
和溶液を加え、生じる混合物を室温で２４時間攪拌し
た。混合物を瀘過し、固体残留物を更に乾燥し（０．０
１ト−ル、２０℃、１６時間）、表題ケトン（ハイドレ
−ト型）を白色固体として与えた。収量０．１６０ｇ
（８９％）。Ｒｆ＝０．７（ＢｕＯＨ／Ｈ₂Ｏ／ＡｃＯ
Ｈ：３／１／１）。

【００５５】実施例６ Ｌ−プロリンアミド，Ｎ−メチ
ル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｎ−［１−［３−［（アミ
ノイミノメチル）アミノ］プロピル］−３，３，４，
４，４−ペンタフルオロ−２−オキソブチル］−，ジヒ
ドロクロライド，ハイドレ−ト 段階Ａ： Ｎ，Ｎ'−［１−（ペンタフルオロプロピオ
ニル）−１，４−ブタンジイル］−ビス（ベンズアミ
デ），ハイドレ−ト 無水ペンタフルオロプロピオン酸（３１．８ｍｌ、５０
ｇ、１６１ミリモル）をＮ₂の雰囲気下でオルニチン５
（４Ｈ）−オキサゾロンのよく攪拌した粉末に加えた
（実施例１、段階２；反応経路Ａ、構造式（２）；１
４．０５ｇ、４．３ミリモルを参照）。生じる混合物を
４０℃で１６時間攪拌した。この時間にアリコ−ト（約
５０ｍｇ）を¹Ｈ−及び¹⁹Ｆ−ＮＭＲスペクトラム（Ｃ
ＤＣｌ₃）のために取り出した。４．５ｐｐｍに於ける¹
Ｈ信号の消失は、オキサゾロンの消失を示す。一方４
２．７；４６．７（２ｓ，２×ＣＦ₂）と、８０．０；
８０．５（２ｓ，２×ＣＦ₃）の¹⁹Ｆ信号は３’−Ｎ−
４−ビスペンタフルオロプロピオニルオキサゾロンの形
成を示している。追加の¹⁹Ｆ信号は過剰の無水ペンタフ
ルオロプロピオン酸（ＰＦＰＡＡ）及び形成されるペン
タフルオロプロピオン酸（ＰＦＰＡ）に帰される。溶媒
は次に５５〜６０℃で約６時間蒸発され（０．５〜１ト
ル，ドライアイス／アセトントラップ）粘凋なオレンジ
色の油を与える。別のアリコ−トの¹⁹Ｆ−ＮＭＲスペク
トルは、全てのＰＡＰＡＡとＰＦＰＡの消失を示してい
る。この時点でテトラヒドロフラン中の修酸（１５．０
ｇ，１５０ミリモル）の飽和溶液４０ｍｌを加え、オレ
ンジ色の油を５５℃で６時間攪拌し、そのとき発泡が完
全に止る。溶媒を蒸発させ（２０トル，３０℃）、油状
残留物がＡｃＯＥｔ中に溶解される。この溶液を１５分
間室温でＫＨＣＯ₃の飽和溶液（ペンタフルオロプロピ
オンアミドの意図される加水分解）とともに加水分解す
る。層を分離し、有機層を水、１Ｎ ＨＣｌ、及び塩水
で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、そして蒸発させる
（２０トル，３０℃，次に０．１トル，３０℃）。生じ
るオレンジ色の油（２１．７ｇ）を二つのバッチ、約１
１ｇとしてシリカゲル（５００ｇ、溶離液ＡｃＯＥｔ／
石油エ−テル１／３）上でフラッシュクロマトグラフィ
にかける。Ｎ−ペンタフルオロプロピオンアミド（Ａ−
２）を含有しているフラクション１１〜２０を蒸発さ
せ、７．０ｇ（２７％）を与える。ケトン（Ａ−１）を
含有しているフラクション２８〜１０５を蒸発させ、白
色固体として１０．１ｇ（５２％）を与える。オキサゾ
ロンに基づき合計収率７９％。

【００５６】Ａ−１ ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ＝
８．０−７．８５（ｍ，５Ｈ，アリ−ル，ＮＨ），７．
８−７．４（ｍ，６Ｈ，アリ−ル），５．５−５．３
（ｍ，１Ｈ，ＣＨＣＯ），３．９（ブロ−ド，ｔ，２
Ｈ，ＮＣＨ₂），２．３−１．８（ｍ，４Ｈ，２Ｃ
Ｈ₂）。¹⁹ Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ＝４０．３３（ｄ，Ｊ＝
７．５Ｈｚ，ＣＦ₂ＣＯ），４６．６７（ｓ，ＣＦ₂ＣＯ
ＮＨ），８０．０（ｓ，２ＣＦ₃）。 Ａ−２ ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ＝８．１−７．８
（ｍ，４Ｈ，アリ−ル），７．７−７．４（ｍ，７Ｈ，
アリ−ル，ＮＨ），６．６（ｍ，１Ｈ，ＮＨ），５．３
（ｍ，１Ｈ，ＣＨＣＯ），３．７（ブロ−ド，ｔ，２
Ｈ，ＮＣＨ₂），２．４−１．８（ｍ，４Ｈ，２Ｃ
Ｈ₂）。¹⁹ Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃／Ｃ₆Ｆ₆）δ＝４０．３
（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＣＦ₂Ｃ），８０．０（ｓ，Ｃ
Ｆ₃）。 ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ₃）；４４３（ＭＨ⁺） Ａ−２（１００ｍｇ）の少量の試料をＡｃＯＥｔ／石油
エ−テルから結晶化させ、８０ｍｇの分析的に純粋な表
題化合物を与える。Ｃ₂₁Ｈ₁₉Ｏ₃Ｎ₂Ｆ₅（４４２．３
９）に対する 計算値： Ｃ：５７．０２ Ｈ：４．３３； Ｎ：６．
３３ 実測値： Ｃ：５７．１４ Ｈ：４．２３； Ｎ：６．
３６

【００５７】段階Ｂ： Ｎ，Ｎ'−［１−（２，２，
３，３，３−ペテンタフルオロ−１−ヒドロオキシプロ
ピル）−１，４−ブタンジイル］−ビス（ベンズアミ
デ） 二つのケトンＡ−１及びＡ−２の還元を二つの別の反応
で実施した。 （１）Ａ−１の還元 ＮａＢＨ₄（０．４３ｇ、１１ミリモル）をＥｔＯＨ
（１３０ｍｌ）中のペンタフルオロエチルケトンＡ−１
（１０．１ｇ、１７．１ミリモル）の冷却した（０℃）
攪拌溶液に一度に加えた。混合物を室温に温め、さらに
１時間攪拌した。塩酸（６Ｎ）を注意深く発泡が停止す
るまで加えた。溶液をＮａ₂ＣＯ₃で中和させ、ＥｔＯＨ
を蒸発させた。生じる混合物をＡｃＯＥｔ／水中に再溶
解し、層を分離した。水層をＡｃＯＥｔで二回抽出し、
一緒にした有機層を水と塩水で洗浄した。ＭｇＳＯ₄上
で乾燥し、溶媒を蒸発させると白色の固体を与え、これ
をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（３００
ｇ、溶離液ＡｃＯＥｔ／石油エ−テル：１／１、次に４
／１）にかけた。生成物含有フラクションを蒸発させ、
５．８８ｇ（７７％）の所望アルコ−ルを白色固体とし
て得た。Ｒｆ＝０．４５−０．５０（ＡｃＯＥｔ／石油
エ−テル：１／１）ジアステレオ異性体に対する二つの
非常に分離したスポット。

【００５８】（２）Ａ−２の還元 Ａ−１に対して上に記載したように６．９１ｇ（１５．
６ミリモル）のケトンＡ−２、３００ｍｇ（７．９ミリ
モル）のＮａＢＨ₄及び９０ｍｌのＥｔＯＨは、白色固
体として６．０５ｇ（８９％）のアルコ−ルＮ，Ｎ'−
［１−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−１−ヒ
ドロキシプロピル）−１，４−ブタンジイル］−ビス
（ベンズアミド）を与え、これは全ての点に於いて上で
得られた化合物と比肩しうるものであった。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ＣＤ₃ＯＤ）δ＝７．８−
７．５（ｍ，４Ｈ，アリ−ル），７．４５−７．１
（ｍ，６Ｈ，アリ−ル），４．５と４．２（２ｍ，１
Ｈ，ＣＨＯＨ，比率 ３：１），３．５（ｍ，４Ｈ，２
ＣＨ₂）。¹⁹ Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ＣＤ₃ＯＤ，Ｃ₆Ｆ₆）δ＝Ａ
ＢＸ系は中心が３６．３；Ａ：４０．３（ＪF_A-F_B＝２
８０ Ｈｚ，ＪF_A-H_X＝３Ｈｚ）；Ｂ：３２．３（ＪF_B
−F_A＝２８０ Ｈｚ，ＪF_B-H_X＝３０Ｈｚ，ＣＦ₂），７
９．０（ｓ，ＣＦ 3）＝ジアステレオ異性体 １。 ＡＢＸ系は３５．３に中心を置いていた。Ａ：３６．
３、Ｂ：３３．３（上記のように等しいカッブリング定
数）＝ジアステレオ異性体２；比率３／１ 元素分析：Ｃ₂₁Ｈ₂₁Ｏ₃Ｎ₂Ｆ₅（４４４．４０）に対す
る 計算値： Ｃ：５６．７６ Ｈ：４．７６； Ｎ：６．
３０ 実測値： Ｃ：５６．９４ Ｈ：４．８３； Ｎ：６．
２９

【００５９】段階Ｃ： ４，７−ジアミノ−１，１，
１，２，２−ペンタフルオロ−３−ヘプタノ−ル，ジヒ
ドロクロライド 加水分解の進行をＴＬＣで追跡しつつ（ＢｕＯＨ／水／
ＡｃＯＨ＝４／１／１）、濃塩酸（２４０ｍｌ）中の上
で造ったアルコ−ル（段階Ｂ）（１１．７８ｇ，２６．
６ミリモル）の攪拌溶液を攪はん下に還流に加熱した。
反応時間１６時間後、溶媒を蒸発させ、油状残留物を上
記の条件に２回かけた。ビスアミノアルコ−ルの形成が
完了がＴＬＣで示されたときに溶液を室温に冷却し、溶
媒を蒸発させた。油状残留物を水中に溶解し、溶液をＥ
ｔ₂Ｏ（３×１００ｍｌ）で洗浄した。水層を蒸発乾固
し、８．１４ｇ（９９％）の所望のジアミノアルコ−ル
を茶色がかったフォ−ムとして得た。¹ Ｈ ＮＭＲ：（Ｄ₂Ｏ）δ＝４．６（ｍ，１Ｈ，ＣＨＯ
ＨＣＦ₂），３．１（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ₂），３．６
（ｍ，１Ｈ，ＣＨＮ），２．０（ｍ，４Ｈ，２Ｃ
Ｈ₂）。

【００６０】段階Ｄ： ４−トリフルオロアセチルアミ
ノ−７−アミノ−１，１，１，２，２−ペンタフルオロ
−３−ペプタノ−ル，ハイドロクロライド 無水トリフルオロ酢酸（３．５５ｍｌ，２５ミリモル）
を５０ｍｌのトリフルオロ酢酸中の段階Ｃのジアミノア
ルコ−ル（３．０９ｇ，１０ミリモル）の攪拌溶液に滴
下した。室温で２時間攪拌後、別の２．５ｍｌのＴＦＡ
Ａを溶液に加え攪拌を１０分間続けた。溶液を蒸発乾固
させ、茶色の油を得た。Ｅｔ₂Ｏ／石油エ−テルですり
砕くと茶色味がかった固体を与え、これを瀘過し、石油
エ−テルで洗浄した。乾燥によって表題化合物のわずか
に着色した固体が得られ（３．４８ｇ，９５％）これは
その後の反応に対し十分純粋であった。¹ Ｈ ＮＭＲ：（Ｄ₂Ｏ）δ＝４．６（ｍ，２Ｈ，２Ｃ
Ｈ），３．１（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ₂），２．０−１．７
（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ₂）。¹⁹ Ｆ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，ref.ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ）δ＝ＡＢＸ
系は中心が−４９．００）Ａ：−４４．００（ＪF_A-F_B
＝２８０Ｈｚ）；Ｂ：−５４．００（ＪF_B−F_A＝２８０
Ｈｚ）ＪF_B-H_X＝３０Ｈｚ）＝異性体１；ＡＢＸ系は
中心が−４９．３３，Ａ：４５．００，Ｂ：４０．６７
（上記のカップリング定数）＝異性体２；比率 ４：
１。 ＭＳ：（ＣＩ／ＮＨ₃）：３３３（ＭＨ⁺）。

【００６１】段階Ｅ： Ｎ−［１−［７−ビス［（１，
１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−アミノ］メチレ
ン］アミノ］−Ｎ（４−トリフルオロアセチルアミノ）
−３−ヒドロキシ−１，１，１，２，２−ペンタフルオ
ロヘプタン Ｎ₂雰囲気下で、ビス−Ｂｏｃ−Ｓ−メチルイソチオウ
レア（７．３ｇ，２５ミリモル）を無水テトラヒドロフ
ラン（１００ｍｌ）中の段階Ｄの塩酸塩（５．１ｇ，１
０ミリモル）及びＮＥｔ₃（３．５ｍｌ，２５ミリモ
ル）のよく攪拌した溶液に加えた。混合物を４０℃で６
０分攪拌した。溶媒を蒸発させ（フラスコとポンプの間
にＫＭｎＯ₄／Ｎａ₂ＣＯ₃の水溶液を詰めたトラップを
置いて、メタンチオ−ルによる汚染を避けた。油状残留
物をＡｃＯＥｔに溶解した。この溶液を水、クエン酸、
ＮａＨＣＯ₃及び塩水の飽和溶液で洗浄した。ＭｇＳＯ₄
で乾燥し、溶媒を蒸発させると油（１０ｇ）が得られ、
これをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィにか
けた（５０ｇ，溶離液ＡｃＯＥｔ／石油エ−テル：１／
８、次に３／１）。生成物含有フラクションを蒸発させ
２．９２ｇ（５１％）の保護されたω−グアニジノ−γ
−アミノアルコ−ルを無色のフォ−ムとして得た。 ¹
Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ₃，３６０ ＭＨｚ）δ＝１
１．２０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１０．３１（ｄ，Ｊ＝１
０ Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨＣＯＣＦ₃），９．３７（ブロ−
ド ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＨ₂），４．４５（ｔ，Ｊ＝９．
５ Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＮ），４．２５ ｄ，Ｊ＝２２
Ｈｚ，ＣＨＯＨ），３．７５（ｍ，１Ｈ，ＯＨ），３．
６５と３．２３（２ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ₂），２．１と
１．９（２ｍ，４Ｈ，２ＣＨ₂），１．４５と１．４０
（２ｓ，１８Ｈ，２第三級−Ｂｏｃ）。¹⁹ Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ref.Ｃ₆Ｆ₆）δ＝ＡＢＸ系
は中心が３５．５０；Ａ：３９．３３（ＪF_A-F_B＝２７
７ Ｈｚ，）；Ｂ：３２．３０（ＪF_B−F_A＝２７７ Ｈ
ｚ；ＪF_B-H_X＝２２Ｈｚ）＝異性体 １；ＡＢＸ系は中
心が３４．００；Ａ：４０．０５（ＪF_A-F_B＝２７７Ｈ
ｚ），Ｂ：２７．５（ＪF_B−F_A＝２７７Ｈｚ；ＪF_B-H_X
＝２２Ｈｚ）＝異性体２，比率 ４：１；７８．８７と
７９．４０（２ｓ，比率 ４：１，ＣＦ₃）；８６．１
２と８６．５３（２ｓ，比率 １：４，ＣＦ₃ＤＯ）。 元素分析：Ｃ₂₀Ｈ₃₀Ｆ₈Ｎ₄Ｏ₆．０．５Ｈ₂Ｏ（５７４．
４７）： 計算値 Ｃ：４１．１７ Ｈ：５．３６； Ｎ：９．６
０ 実測値 Ｃ：４１．０６ Ｈ：５．１５； Ｎ：９．５
７

【００６２】段階Ｆ： Ｎ−［１−［７−ビス［（１，
１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−アミノ］メチレ
ン］アミノ−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１，１，
１，２，２−ペンタフルオロヘプタン ＬｉＯＨの新たに造った水溶液（１Ｎ，７ｍｌ）をテト
ラヒドロフラン／水（９／１，５０ｍｌ）中の段階Ｅの
トリフルオロアセトアミド（３．０ｇ，５．２ミリモ
ル）の攪拌溶液に加えた。溶液を室温で２０時間攪拌
し、その時に出発物質が消失した（ＴＬＣ，ＡｃＯＥｔ
／石油エ−テル：１／５）。テトラヒドロフランを蒸発
させ、水溶液をＥｔ₂Ｏで抽出した（４×５０ｍｌ）。
一緒にした抽出物を水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で
乾燥した。溶媒を蒸発させると２．１８ｇ（８８％）の
上記アミノアルコ−ルが白色固体として得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ₃）δ＝１１．５（ｍ，１Ｈ，
ＮＨ），８．４（ｍ，１Ｈ，ＮＨ），４．１と３．９
（２ｍ，１Ｈ，ＣＨＯＨ），３．５と３．２（２ｍ，３
Ｈ，ＣＨＮ，ＮＣＨ₂），２．５（ｍ，２Ｈ，ＮＨ₂），
１．９−１．４（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ₂），１．５０
（ｓ，１８Ｈ，２第三級−Ｂｏｃ）。¹⁹ Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，）δ＝ＡＢＸ系は中心が３
７．３；Ａ：４３．６７，（ＪF_A-F_B＝２８０Ｈｚ；ＪF
_B-H_X＝２２Ｈｚ，ＣＦ₂，異性体１），７９．０（ｓ，
ＣＦ₃）とＡＢＸ系は中心が３９．０（上記の通りのカ
ップリング定数），（ＣＦ₂異性体２），７９．５
（ｓ，ＣＦ₃）；比率 ４：１。 元素分析：Ｃ₁₈Ｈ₃₁Ｆ₅Ｎ₄Ｏ₅．（４７８．４６）に対
する 計算値 Ｃ：４５．１９ Ｈ：６．５３； Ｎ：１１．
７１ 実測値 Ｃ：４５．１３ Ｈ：６．４４； Ｎ：１１．
５６

【００６３】段階Ｇ： Ｌ−プロリンアミド，Ｎ−
［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｎ−メ
チル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｎ−［１−［３−［［ビ
ス［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミ
ノ］メチレン］アミノ］プロピル］−３，３，４，４，
４−ペンタフルオロ−２−ヒドロキシブチル］− ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．９６ｇ，４．７
ミリモル）を、ＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍｌ）中のＢｏｃ−Ｎ
（メチル）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＯＨ（１．７８ｇ，
４．７ミリモル）及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾ−
ル（０．７１１ｇ，４．７ミリモル）の攪拌し冷却した
（０℃）溶液に加えた。混合物を３０分間０℃で攪拌
し、そのとき上で造ったのアミノアルコ−ル（段階Ｆ）
（２．２２ｇ，４．６４ミリモル）及びＮＭＭ（０．５
２ｍｌ，４．７ミリモル）を加えた。生じる混合物を更
に０．５時間０℃で攪拌し次に室温に温めた。攪拌を１
６時間室温で続けた。沈殿したＤＣＵの瀘過及び瀘液の
クエン酸、ＫＨＣＯ₃及び塩水の飽和溶液での洗浄を行
ない、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、溶媒を蒸発させると、粘性
の油が得られた。シリカゲル上のフラッシュクロマトグ
ラフィ（１５０ｇ，溶離液ＡｃＯＥｔ／石油エ−テル：
１／１）及び生成物含有フラクションの蒸発によって
３．０９ｇ（７０％）の所望トリペプチドアルコ−ルが
無色油として得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤ₃ＯＤ，３６０ ＭＨｚ）δ＝７．
２（ｍ，５Ｈ，アリ−ル），５．１−４．９（２ｍ，１
Ｈ，ＣＨ−Ｐｈｅ），４．４−３．９（ｍ，３Ｈ，ＣＨ
−Ｐｒｏ，ＣＨＯＨ，ＣＨＮ），３．７−３．３と３．
２−２．９（２ｍ，６Ｈ，２ＮＣＨ₂，Ｐｈｅ−Ｃ
Ｈ₂），２．８５−２．７（５ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ₃），
２．３−１．６（ｍ，８Ｈ，４ＣＨ₂），１．５−１．
１（６ｓ，２７Ｈ，３第三級−Ｂｏｃ）。¹⁹ Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，Ｃ₆Ｆ₆外部標準，３６０Ｍ
Ｈｚ）δ＝約３ ＡＢＸ系は中心が４３．７（ＣＦ₂−異
性体１と２；シス−トランス−異性体）と８１．８０，
８１．５５，８１．３０（３ｓ，ＣＦ₃の異なる異性
体）。 ＭＳ（ＦＡＢ）：８３７（ＭＨ⁺）。

【００６４】段階Ｈ： Ｌ−プロリンアミド，Ｎ−
［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｎ−メ
チル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｎ−［１−［３−［［ビ
ス［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミ
ノ］メチレン］アミノ］プロピル］−３，３，４，４，
４−ペンタフルオロ−２−オキソブチル］− 磁気攪拌棒、温度計及びＮ₂導入口を備えた１００ｍｌ
の三つ首フラスコに５ｍｌの無水ＣＨ₂Ｃｌ₂中の塩化オ
キザリル（０．５２ｍｌ，５．７ミリモル）の溶液を仕
込んだ。溶液を−６０℃に冷却後、１０ｍｌの無水ＣＨ
₂Ｃｌ₂中のジメチルスルホキシド（１．２ｍｌ，１４．
３ミリモル）の溶液を注射器から−５５℃の内部温度を
保つ速度で加えた。混合物を１５分間５５℃で攪拌し、
そのとき２０ｍｌの無水ＣＨ₂Ｃｌ₂中の段階Ｆのアルコ
−ル（３．０ｇ，３．５８ミリモル）を滴下した。完全
に滴下後、冷却浴を除去し、攪拌を内部温度が−２０℃
に到達するまで続けた。この温度で攪拌を約５分間続
け、溶液を再度−５５℃に冷却した。この温度でＮＥｔ
₃（２．５ｍｌ，１７．９ミリモル）を内部温度を−５
５℃に保つ速度で加えた。最後に飽和クエン酸溶液（１
０ｍｌ）を加えた。混合物を室温に温め、２００ｍｌの
ＣＨ₂Ｃｌ₂を加えた。層が分離し、有機層を水で洗浄
し、ＮａＨＣＯ₃の飽和溶液及び塩水で洗浄した。Ｍｇ
ＳＯ₄で乾燥し、溶媒を蒸発させると、無色の油（約３
ｇ）を与え、これをシリカゲル上のフラッシュクロマト
グラフィにかけた（１００ｇ，溶離液ＡｃＯＥｔ／石油
エ−テル：１／２、次に１／１、次に２／１）。生成物
含有フラクションを蒸発させ、１．０ｇ（３３％）の上
記の純粋なペンタフルオロケトンを無色のフォ−ムとし
て得た。約１．６ｇの、上記のケトンと段階Ｇで記載し
た出発アルコ−ルの混合物を回収し、これは別の酸化に
対し循環できる。¹ Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ₃，３６０ ＭＨｚ）δ＝１
１．５（ｍ，１Ｈ，ＮＨ），８．５（ｍ，１Ｈ，Ｎ
Ｈ），７，８（ｍ，１Ｈ，ＮＨ），７．２（ｍ，５Ｈ，
アリ−ル），５．１−４．３（ｍ，３Ｈ，α−ＣＨ−Ｐ
ｈｅ，α−ＣＨ−Ｐｒｏ，α−ＣＨＣＯ），３．７−
３．１と３．１−２．６（２ｍ，９Ｈ，２ＮＣＨ 2，Ｃ
Ｈ₂Ｃ₆Ｈ₅，ＮＣＨ₃），２．２−１．６−（ｍ，８Ｈ，
４ＣＨ₂），１．５−１．２（ｍ，２７Ｈ，９ＣＨ₃）。¹⁹ Ｆ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ₃，３６０ ＭＨｚ）δ＝４
０．３３と４０．１９（２ｓ，ＣＦ₂ＣＯ），ＡＢＸ系
は中心が３９．０（ＣＦ₂），８０．０（ｓ，ＣＦ₃），
８２．７と８２．９（２ｓ，ＣＦ₃），比率４：１。

【００６５】段階Ｉ： Ｌ−プロリンアミド，Ｎ−メチ
ル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｎ−［１−［３−（アミノ
イミノメチル）アミノ］プロピル］−３，３，４，４，
４−ペンタフルオロ−２−オキソブチル］−，ジヒドロ
クロライド，ハイドレ−ト 段階Ｈのトリペプチド誘導体（０．９ｇ，１．０７ミリ
モル）を５０ｍｌの無水Ｅｔ₂Ｏ中に溶解する。２００
ｍｌの飽和ＨＣｌガス／Ｅｔ₂Ｏ溶液を加え、生じる溶
液を室温で４８時間攪拌する（水分を除いた条件下）。
石油エ−テル（約１００ｍｌ）を加え、沈殿をＮ₂下で
瀘過する。瀘過残留物を乾燥し（０．１トル，４０℃）
０．６ｇの白色無定形粉末を与え、これを水（２０ｍ
ｌ）中に溶解し、溶液をミリポアフィルタ−上で瀘過す
る。瀘液を次に凍結乾燥し、０．５ｇ（８２％）の表題
化合物を白色のふわふわした粉末として与える。¹ Ｈ−ＮＭＲ：（Ｄ₂Ｏ）δ＝７．５５（ｍ，３Ｈ，アリ
−ル），７．３０（ｍ，２，アリ−ル），４．５５
（ｍ，１Ｈ，ＮＨ−Ｐｈｅ），４．３８（ｍ，１Ｈ，Ｃ
Ｈ−Ｐｒｏ），４．２７［ｍ，１Ｈ，ＣＨＮ−Ｃ（Ｏ
Ｈ）₂］，３．５０（ｍ，１Ｈ，ＨＣＨ_A−Ｐｒｏ），
３．３７（ｍ，１Ｈ，Ｃ₆Ｈ₅ＣＨ_A），３．２５（ｍ，
２Ｈ，ＮＣＨ₂−グアニジン），３．１５（ｍ，１Ｈ，
Ｃ₆Ｈ₅ＤＨ_B），２．７５（ｓ，ブロ−ド，３Ｈ，ＣＨ₃
Ｎ），２．７３−２．６３（ｍ，１Ｈ，ＮＣＨ_B−Ｐｒ
ｏ），２．２−１．４（ｍ，８Ｈ，４ＣＨ₂）。約９％
の不純物が６．２，３．７と１．２ｐｐｍで見られる。¹⁹ Ｆ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ外部標準）δ＝−
３．６５と−３．７１（２ｓ，比率，４５：５５，３
Ｆ，ＣＦ₃），１ ＡＢＸ系は中心が−４７．８０；
Ａ：−４７．４４（ＪF_A-F_B＝２８１Ｈｚ）；Ｂ：−４
８．１６（ＪF_B-F_A＝２８１Ｈｚ），ＡＢ系は中心が−
４８．０９；Ａ：−４７．６４（ＪF_A-F_B＝２８１Ｈ
ｚ），−４８．５３（ＪF_B-F_A＝２８０ Ｈｚ）＝ＣＦ₂
の二つの異性体、比率４５：５５、段階Ｇに記載した残
りのアルコ−ルの不純物が−６．５と−５４．０（約５
％）そして不明の構造が−３．３及び−４５．５（９
％）。

【００６６】実施例７ Ｌ−プロリンアミド，Ｎ−メ
チル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｎ−［１−［３−［（ア
ミノイミノメチル）アミノ］プロピル］−３，３−ジフ
ルオロ−２−オキソヘキシル］−，ジヒドロクロライ
ド，ハイドレ−ト 段階Ａ： Ｎ−［１−［４−［ビス［（１，１−ジメチ
ルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチレン］−アミ
ノ］−１−ニトロブタン ビス−Ｂｏｃ−Ｓ−メチルイソチオウレア（１３．８
ｇ，４７．６ミリモル）を一度に４０ｍｌの無水ホルム
アミド中の４−アミノ−１−ニトロブタン塩酸塩［W.ケ
ラ−-シ−ルライン、P.ミルテンス、V.プレログ及びA.
ワルサ−に従って製造、Helv. Chim. Acta.,48 Fasc.
4 (1965) 710]（２．１ｇ，１３．６ミリモル）及び
６．６ｍｌ（４７．６ミリモル）のＮＥｔ₃の攪拌溶液
に加える。混合物をアルゴン雰囲気下で１４時間攪拌
し、２００ｍｌのＥｔ₂Ｏを加え、溶液を水及びクエン
酸、重炭酸ナトリウム、及び塩化ナトリウムの濃縮溶液
で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、蒸発させ
（２０トル，３０℃）、１５ｇの黄色の油を与える。シ
リカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィ（０．５０
０ｇ，溶離液：ＡｃＯＥｔ／石油エ−テル、１／５）に
かけ、生成物含有フラクションの蒸発（２０トル，３０
℃、次に０．０１トル，２０℃）によって、３．４８ｇ
（７１％）の保護されたグアニジノ誘導体を白色固体と
して与える。Ｒｆ＝０．５（ＡｃＯＥｔ／石油エ−テ
ル、１／４）。融点９４〜９６℃。

【００６７】段階Ｂ： Ｎ−［１−［９−［ビス
［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］
メチレン］−アミノ−４，４−ジフルオロ−５−ヒドロ
キシ−６−ニトロ−１−ノネン 上で製造したニトロ誘導体（段階Ａ）（０．４８ｇ，
１．３３ミリモル）及び２，２−ジフルオロペンテン−
１−ア−ルエチルヘミアセタ−ル（０．２８３ｇ，１．
７ミリモル）及び触媒量の炭酸カリウム（約４０ｍｇ）
の混合物を１４時間４０℃で攪拌した。ＡｃＯＥｔ（５
０ｍｌ）を加え、生じる混合物を水と塩水で洗浄した。
ＭｇＳＯ₄上で有機相を乾燥し、溶媒を蒸発させ（２０
トル，３０℃）、無色の油を得た（０．５７ｇ）。これ
をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィにかけ
た（２０ｇ，溶離液ＡｃＯＥｔ／石油エ−テル、１／
５）。生成物含有フラクションを集め、蒸発させ（２０
トル，３０℃及び０．０１トル，２０℃）、０．３３２
ｇ（５２％）の所望ニトロアルコ−ルを僅かに黄色の固
体として得た。Ｒｆ＝０．４（ＡｃＯＥｔ／石油エ−テ
ル、１／３）。

【００６８】段階Ｃ： Ｎ−［１−［９−［ビス
［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］
メチレン］−アミノ−４，４−ジフルオロ−５−ヒドロ
キシ−６−アミノノナン イソプロパノ−ル（４０ｍｌ）中の上で造ったニトロア
ルコ−ル（段階Ｂ，０．３３ｇ，０．６７ミリモル）の
攪拌溶液を、新たに製造したラネ−ニッケル（０．１ｇ
を加えた。混合物を大気圧化で１６時間水素添加にか
け、そのときにＨ 2消費が完了した。混合物を瀘過し、
溶媒を蒸発させ（２０トル，３０℃及び０．０１トル，
２０℃）、所望のジフルオロアミノアルコ−ルが無色の
油として得られた。収量３０２ｍｇ（９３％）。

【００６９】段階Ｄ： Ｌ−プロリンアミド，Ｎ−
［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｎ−メ
チル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｎ−［１−［３−［［ビ
ス［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−ア
ミノ］メチレン］アミノ］プロピル］−３，３−ジフル
オロ−２−ヒドロキシヘキシル］− 実施例６段階Ｇに記載した手順に従い、０．２３ｇ
（０．６１ミリモル）のＢｏｃ−Ｎ−（メチル）−Ｄ−
Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＯＨ、０．０９３ｇ（０．６１ミリモ
ル）のＨＯＢｔ、０．１２６ｇ（０．６１ミリモル）の
ＤＣＣ、０．０８ｇ（０．７５ミリモル）のＮ−メチル
モルホリン及び０．２３ｇ（０．６１ミリモル）の上で
造ったジフルオロアミノアルコ−ル（段階Ｃ）を１０ｍ
ｌのＣＨ₂Ｃｌ₂中で用いて、そして、シリカゲル上の粗
反応生成物のフラッシュクロマトグラフィ（２０ｇ，溶
離液ＡｃＯＥｔ／石油エ−テル、１／３〜１／１）によ
って、０．２４ｇ（４９％）の保護されたトリペプチド
類似体が無色の油として得られた。Ｒｆ＝０．４〜０．
６（ＡｃＯＥｔ／石油エ−テル、１／１）。

【００７０】段階Ｅ： Ｌ−プロリンアミド，Ｎ−
［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｎ−メ
チル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｎ−［１−［３−［［ビ
ス［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−ア
ミノ］メチレン］アミノ］プロピル］−３，３−ジフル
オロ−２−オキソヘキサン］− 段階Ｄの生成物（０．２４ｇ，０．２９ミリモル）を次
の量を用いて実施例５段階Ｈに記載した手順に従って対
応するケトンに酸化した。６ｍｌの無水ＣＨ₂Ｃｌ₂中
の、０．０５１ｍｌ（０．５９ミリモル）の塩化オキザ
リル、０．０８４ｍｌ（１．１ミリモル）のＤＭＳＯ及
び０．２ｍｌ（２ミリモル）のＮＥｔ₃。粗反応生成物
のフラッシュクロマトグラフィ（０．１９ｇ）をシリカ
ゲル上で行なうと（１０ｇ，溶離液ＡｃＯＥｔ／石油エ
−テル、２／３）、生成物含有フラクションの蒸発で、
０．１６ｇ（６７％）の所望ケトンが無色の油として得
られる。Ｒｆ＝０．２〜０．３（二つのスポット）（Ａ
ｃＯＥｔ／石油エ−テル、２／３）。

【００７１】段階Ｆ： Ｌ−プロリンアミド，Ｎ−メチ
ル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｎ−［１−［３−［（アミ
ノイミノメチル）アミノ］プロピル］−３，３−ジフル
オロ−２−オキソヘキシル］−，ジヒドロクロライド，
ハイドレ−ト 上で製造したケトン（段階Ｅ）０．１５ｇ（０．１８６
ミリモル）を５０ｍｌの飽和ＨＣｌガス／Ｅｔ₂Ｏ溶液
に加え、混合物を４８時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、
固体残留物を水中に溶解した。溶液をミリポアフィルタ
−ディスク上で瀘過し、瀘液を凍結乾燥すると、０．１
１ｇ（１００％）の表題化合物が黄色の固体として得ら
れた。Ｒｆ＝０．４と０．４５（二つのジアステレオ異
性体）（ＢｕＯＨ／ＡｃＯＨ／Ｈ₂Ｏ：３／１／１）。

【００７２】上に記載した様に本発明の化合物（ＩＡ及
びＩＢ）はトロンビンの有意義な阻害を示す性質を有し
ており、これらが静脈及び動脈の血栓病の両方の予防に
対し、有効な抗凝固剤であることを示している。活性化
トロンボプラスチン時間（^aＰＴＴ）及びトロンビン時
間（ＴＴ）を用いる、トロンビンの阻害活性並びに人血
漿の抗凝固活性を測定する為の標準のインビトロ検定法
を用いて、式ＩＡ及びＩＢの化合物が有効な抗凝固剤で
あることが分かった。抗凝固デ−タは次の様に表わされ
る。

【００７３】 人血漿中の抗凝固効果 ＩＤ₂ ^a（μＭ） 化合物 _aＰＴＴ^b ＴＴ^b Ｄ−ＣＨ₃−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ＣＦ₃ ２１８ １０８ Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ＣＦ₃ １４８ ４３ Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ＣＦ₂ＣＦ₃ ２ １ a 凝固時間を２倍にするのに必要な量。 b _aＰＴＴ…活性化された部分的トロンボプラスチン時
間 ＴＴ …トロンビン時間

【００７４】ラットに於ける生体内抗血栓効果も評価の
為に用い得る。例えば、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−
ＣＦ₂ＣＦ₃が体重ｋｇあたり１０ｍｇとして静脈内に投
与され、続いて連続的に１ｍｇ／ｋｇ／分の注入が行な
われるＦｅＣｌ₃誘発血栓モデルにおいて、化合物が二
つのラット中で栓塞を防止することが出来、４匹のラッ
トの他の二つに於いて、栓塞をながびかせることが出来
た。従って標準のインビトロ及び生体内検定法に基づい
て、１日あたり体重ｋｇあたり約２〜５０ｍｇ（２〜２
０が好ましい）の範囲内の投与に於いて、本発明の化合
物は血栓性静脈塩及び冠状動脈血栓症の治療に於いて、
並びに他の静脈及び動脈血栓病症状に於いて有用であ
る。勿論、実際の投与量及び投与頻度は症状、年齢、一
般的健康状態、及び患者を診ている熟達した診断者に知
られ認められている他の要因に依存して変化するであろ
う。

【００７５】トロンビンの指示薬としての式ＩＡ及びＩ
Ｂの新規化合物の前記用途に加えて、本発明の別の面
は、これらの化合物を人肺トリプタ−ゼの有効な阻害剤
としてのこれらの化合物の用途であり、そのようなもの
として本発明の化合物は喘息の処置に有用である。

【００７６】トリプタ−ゼの阻害活性を測定する標準の
インビトロ方法を使用し（Journalof Biological Chemi
story, 261巻 ９月５日7372-7379頁,1986）、次の結果
が得られた。 人肺トリプタ−ゼ 速度乗数 ｋ_on,Ｍ^-1s^-1 ｋ_off,s^-1 Ki,M D-Phe-Pro-Arg-CF₃ 290±20 1.5×10^-4 5.0×10^-7 ±1.5×10^-5 D-CH₃-Phe-Pro-Arg-CF₃ 200±10 1.5×10^-5 8.0×10^-8 ±2.4×10^-6 D-Phe-Pro-Arg-CF₂CF₃ 1200±40 6.8×10^-4 6.0×10^-7 ±3.6×10^-5 D-3-TIC-Pro-Arg-CF₂CF₃ 4700±200 3.4×10^-4 7.5×10^-8 ±8.3×10^-5 a 速度定数は非線形回帰プログラム（ＥＮＺＦＩＴＴＥ
Ｒ）を用いてプログレスカ−ブ分析によって決定した。

【００７７】前記のタイプ検定に基づき、そしてトリプ
タ−ゼ阻害活性を有していることが知られている他の化
合物との比較することによって、本発明の化合物は喘息
の処置に対する最終用途に於いて、処置当たり約１〜１
００ｍｇであろう。投与レギメンは勿論発作のひどさ、
年齢、及び一般的な患者の症状、並びに診断者によっっ
て認められる他の要因に依存する。

【００７８】本発明の投与されたトリペプチドの幾らか
は経口投与の後で胃腸を通過しても生延びるかもしれな
いが、化合物は非経口投与で用いられるのが好ましい。
皮下、静脈内、筋肉内、又は腹腔内投与、デポ−注射、
移植製剤、及び他の非経口方法が化合物を用いる好まし
い方法である。喘息が処置されるような場合、計量した
投与量のエロゾルを用いること、又はスプレ−又は乾燥
粉末の製剤処方の形態の本発明のペプチド誘導体を含有
しているエロゾルの缶中の粘膜への適用（例えば鼻、喉
及び気管支）によるものが好ましい。

【００７９】非経口投与のためには化合物は界面活性剤
や他の製薬上受け入れられる助薬を加えた又は加えな
い、水中の油のような無菌液であり得る製剤担体ととも
に生理学的に受け入れられる希釈液中の化合物の溶液又
は懸濁液の注射可能用量として投与されてもよい。これ
らの製剤に使うことのできる油の例は石油、動物、植物
又は合成起源の、例えば、ピーナツ油、大豆油、及び鉱
物油である。一般に、水、食塩水、水性デキストロース
及び関連した糖液類、エタノール類及びプロピレングリ
コールやポリエチレングリコールのようなグリコール類
が液体担体として、特に注射可能溶液として望ましい。

【００８０】化合物は、活性成分の持続放出を可能にす
るように処方できるデポ−注射剤又は移植製剤の形で投
与することができる。活性成分をペレットまたは小さい
円柱に圧縮することができ、そして皮下又は筋肉内にデ
ポ−注射剤又は移植片として注入することができる。移
植片には生物分解可能重合体及び合成シリコ−ン類、例
えば、ダウ−コーニング社(Dow-Corning,Corporation)
製シリコ−ンゴムであるシラスチックのような不活性物
質を用いてもよい。

【００８１】本発明の化合物はまた局所的に投与でき
る。これは単に投与されるべき化合物の溶液を造り、好
ましくはエタノ−ル又はジメチルスルホキシド（ＤＭＳ
Ｏ）等の経皮的な吸収を促進することが知られている溶
媒を用いて、他の賦形剤なしに行なうことが出来る。好
ましい局所投与は、レザボアと多孔性膜の形式、又は固
体マトリックス変種形式の何れかのパッチを用いて達成
されるであろう。

【００８２】幾つかの適した経皮てきなデバイスが米国
特許第３，７４２，９５１、３，７９７，４９４、３，
９９６，９３４及び４，０３１，８９４に記載されてい
る。これらのデバイスは一般に表面の一つを形成するバ
ッキング部材、他の表面を規定していて、活性成分が浸
透可能な接着層、及び表面と表面の間に介在している活
性剤を含有している少なくとも一つのレザボアを含有し
ている。別の方法として、活性剤は浸透可能な接着層全
体にわたって分配されている複数のミクロカプセル中に
含有されることが出来る。何れの場合にも活性剤はレザ
ボア又はミクロカプセルから膜を通って活性剤浸透可能
な接着剤中に連続的に分配され、接着剤は被投薬者の皮
膚又は粘膜と接触している。活性剤が皮膚を通って吸収
されるときは、活性剤の抑制され予め決められた流れが
被投薬者に対し投与される。ミクロカプセルの場合は、
カプセルの殻剤が膜として作用する。

【００８３】本発明に従って化合物を経皮的に投与する
他の装置で、製薬上活性の化合物は所望のゆっくりした
一定の速度でそこから薬が分配されるところの、マトリ
ックス中に製薬上活性の化合物が含有される。マトリッ
クスは拡散又は微孔流を通じて化合物の放出に対し浸透
可能である。放出は速度制御的である。そのような系は
膜を必要としないが、米国特許３，９２１，６３６に記
載されている。少なくとも二種類の放出がこれらの系で
可能である。拡散による放出はマトリックスが非多孔性
であるときに起こる。製薬上有効な化合物は、マトリッ
クス自信中に溶解し、そこを通って拡散する。微孔流に
よる放出はマトリックスの孔中に於いて液相を通って製
薬上有効な化合物が運搬されるときに生じる。

【００８４】特に興味がある本発明の好ましい化合物
（ＩＡ及びＩＢ）は次の表に特定される化合物である。 式ＩＡの化合物 Ｒ₁ Ｒ₂ Ｐ₃ Ｐ₂ Ｐ₁ Ｒ₃ H CH₃ D-Phe L-Pro Arg CF₃ H CH₃ D-Phe L-Pro Arg C₂F₅ CH₃ CH₃ D-Phe L-Pro Arg CF₃ CH₃ CH₃ D-Phe L-Pro Arg C₂F₅ H CH₃ D-Phe L-Pro Arg CF₂(CH₂)₂CH₃ H H D-Phe L-Pro Arg CF₂(CH₂)₂CH₃ H CH₃ D-CHM L-Pro Arg C₂F₅ H CH₃ D-Phe L-Pro Arg CF₂(CH₂)₂CO₂Et H CH₃ D-Phe L-Pro Arg CF₂(CH₂)₂CONHCH₃ H CH₃ D-Phe L-Pro Arg CF₂(CH₂)₄CONHCH₃ H CH₃ D-CH L-Pro Arg C₂F₅ CH₃ CH₃ D-CH L-Pro Arg C₂F₅ CH₃ CH₃ D-CHM L-Pro Arg C₂F₅ CH₃ CH₃ D-CHM L-Pro Arg CF₂(CH₂)₂CO₂Et CH₃ CH₃ D-CH L-Pro Arg CF₂(CH₂)₂CO₂Et H CH₃ D-CHM L-Pro Arg CF₂(CH₂)₂CH₃ H CH₃ D-CHM L-Pro Arg CF₂(CH₂)₂CO₂Et H CH₃ D-CH L-Pro Arg CF₂(CH₂)₂CH₃ ＣＨはシクロヘキシルであり、ＣＨＭはシクロヘキシル
メチルであり、両方とも式Ａの描かれるトリペプチドの
変更されたＰ₃−α−アミノ酸のα−炭素原子上にある
置換基であり、Ｅｔはエチルである。

【００８５】 式ＩＢの化合物 Ｐ₃ Ｐ₂ Ｐ₁ Ｒ₃ 2a L-Pro Arg C₂F₅ 2b L-Pro Arg C₂F₅ 2c L-Pro Arg C₂F₅ 2'a L-Pro Arg C₂F₅ 2'b L-Pro Arg C₂F₅ 2'c L-Pro Arg C₂F₅ 2'b L-Pro Arg CF₂(CH₂)₂CH₃ 2'c L-Pro Arg CF₂(CH₂)₂CH₃ 2b L-Pro Arg CF₂(CH₂)₂CH₃ 2c L-Pro Arg CF₂(CH₂)₂CH₃ 2b L-Pro Arg CF₂(CH₂)₂CO₂Et 2'b L-Pro Arg CF₂(CH₂)₂CO₂Et 2b L-Pro Arg CF₂(CH₂)₄CO₂Et 2'b L-Pro Arg CF₂(CH₂)₄CO₂Et 2b L-Pro Arg CF₂(CH₂)₃CH₃ 2'b L-Pro Arg CF₂(CH₂)₂CH₃ 2b L-Pro Arg CF₂(CH₂)₂CONHCH₃ 2'b L-Pro Arg CF₂(CH₂)₂CONHC₂H₅ 2b L-Pro Arg CF₂(CH₂)₃CO₂Et 2'b L-Pro Arg CF₂(CH₂)₃CONHCH₃ 式中Ｐ₃部分、２ａ、ｂ及びｃ、及びよぼ２’ａ、ｂ及
びｃは前に定義した通りであり、これらは結合している
カルボニル部分と一緒に式ＩＢの描かれるトリペプチド
の変更されたＰ₃−α−アミノ酸を形成する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 バ−ナ−ド ネイセス ドイツ国 オツフエンブルグ−グリエシエ イム デイ−−76000 フロツサ−ウエグ ５ (72)発明者 アゼル ガンホ−ン フランス国 フインゴルシエイム エフ− 67380 リユ レネ デスカ−テス ２ (72)発明者 セリネ タ−ナス フランス国 ストラスブルグ エフ− 67000 グランド リユ 63 (72)発明者 ロバ−ト ジエイ． ジユニア ブロア− スマ アメリカ合衆国 46060 インデイアナ州 ノ−ブレスビレ ウイロ− ウエイ 1233

Claims (20)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式 【化１】 〔ｍは０、１又は２であり、ｎは０又は１であるが、但
   しｍとｎの合計は３未満且つ０より大であり、ｑは０又
   は１であるが、但し両方のｑの合計は０又は２であり、 Ｒ₁はＨ又はＣ_1-7アルキルであり、Ｒ₂はＨ又はＣ_1-7ア
   ルキルであるか、又はＲ₁とＲ₂はこれらが結合している
   窒素原子と一緒に５又は６員複素環を形成し、 Ｒ₃は−ＣＦ₃、−ＣＦ₂ＣＦ₃、−ＣＦ₂(ＣＨ₂)_tＣＨ₃、
   −ＣＦ₂(ＣＨ₂)_tＣＯＯＲ₄、−ＣＦ₂(ＣＨ₂)_tＣＯＮＨ
   Ｒ₄、−ＣＦ₂(ＣＨ₂)_tＣＨ₂ＯＲ₄又は−ＣＦ₂(ＣＨ₂)v
   ＣＨ＝ＣＨ₂であり、ここでｔは２、３又は４であり、
   ｖは１、２又は３であり、 Ｒ₄はＨ又はＣ_1-6アルキルであり、 Ａはフェニル又はシクロヘキシルであり、 Ｂは(ＣＨ)₄又は(ＣＨ₂)₄であり、結合している二つの
   炭素原子と一緒にＣ₆環状炭化水素部分を形成するが、 但し、Ｒ₁とＲ₂が両方ともＨであるときはＲ₃は−ＣＦ₃
   又は−ＣＦ₂ＣＦ₃以外のものであることを条件とする〕
   の化合物、それらの異性体類、混合物、水和物及び製薬
   上受け入れられる塩。
2. 【請求項２】 Ｒ₃部分が−ＣＦ₃、−ＣＦ₂ＣＦ₃、−Ｃ
   Ｆ₂(ＣＨ₂)₂ＣＨ₃、−ＣＦ₂(ＣＨ₂)₂ＣＯ₂Ｅｔ、−ＣＦ
   ₂(ＣＨ₂)₂ＣＯＮＨＣＨ₃、及び−ＣＦ₂(ＣＨ₂) 4ＣＯＮ
   ＨＣＨ₃からなる群から選ばれる請求項１に記載の化合
   物。
3. 【請求項３】 Ａがフェニルであり、ｎが１であり、Ｒ
   ₁がＨであり、Ｒ₂がＣ 1_-7アルキルである式ＩＡの構造
   を有する請求項２に記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ₂がメチルである請求項３に記載の化
   合物。
5. 【請求項５】 Ａがシクロヘキシル、Ｒ₁がＨ、Ｒ₂がＣ
   _1-7アルキルである式ＩＡの構造を有する請求項２に記
   載の化合物。
6. 【請求項６】 Ｒ₂がメチルであり、ｎが１である請求
   項５に記載の化合物。
7. 【請求項７】 Ｒ₃部分が−ＣＦ₃、−ＣＦ₂ＣＦ₃、−Ｃ
   Ｆ₂(ＣＨ₂)₂ＣＨ₃、−ＣＦ₂(ＣＨ₂)₂ＣＯ₂Ｅｔ、−ＣＦ
   ₂(ＣＨ₂)₂ＣＯＮＨＣＨ₃、及び−ＣＦ₂(ＣＨ₂) 4ＣＯＮ
   ＨＣＨ₃からなる群から選ばれる式ＩＢの構造を有する
   請求項２に記載の化合物。
8. 【請求項８】 Ｂが(ＣＨ)₄であり、それぞれのｑが
   ０、ｍが２、ｎが０である請求項７に記載の化合物。
9. 【請求項９】 Ｂが(ＣＨ)₄であり、それぞれのｑが
   ０、ｍが１、ｎが１である請求項７に記載の化合物。
10. 【請求項１０】 Ｒ₃部分が−ＣＦ₂(ＣＨ₂)₂ＣＨ₃であ
    る請求項４に記載の化合物。
11. 【請求項１１】 Ｒ₃部分が−ＣＦ₂(ＣＨ₂)₂ＣＨ₃であ
    る請求項８に記載の化合物。
12. 【請求項１２】 Ｒ₃部分が−ＣＦ₂(ＣＨ₂)₂ＣＨ₃であ
    る請求項９に記載の化合物。
13. 【請求項１３】 請求項１に記載の化合物の治療上有効
    量を含んでいる静脈又は動脈の血栓症にかかった患者の
    その病気の治療剤。
14. 【請求項１４】 請求項１に記載の化合物の治療上有効
    量を含んでいる喘息にかかった患者の喘息の治療剤。
15. 【請求項１５】 式 【化２】 〔ｍは０、１又は２であり、ｎは０又は１であるが、但
    しｍとｎの合計は３未満且つ０より大であり、ｑは０又
    は１であるが、但し両方のｑの合計は０又は２であり、 Ｒ₁はＨ又はＣ_1-7アルキルであり、Ｒ₂はＨ又はＣ_1-7ア
    ルキルであるか、又はＲ₁とＲ₂はこれらが結合している
    窒素原子と一緒に５又は６員複素環を形成し、 Ｒ₃は−ＣＦ₃、−ＣＦ₂ＣＦ₃、−ＣＦ₂(ＣＨ₂)_tＣＨ₃、
    −ＣＦ₂(ＣＨ₂)_tＣＯＯＲ₄、−ＣＦ₂(ＣＨ₂)_tＣＯＮＨ
    Ｒ₄、−ＣＦ₂(ＣＨ₂)_tＣＨ₂ＯＲ₄又は−ＣＦ₂(ＣＨ₂)v
    ＣＨ＝ＣＨ₂であり、ここでｔは２、３又は４であり、
    ｖは１、２又は３であり、 Ｒ₄はＨ又はＣ_1-6アルキルであり、 Ａはフェニル又はシクロヘキシルであり、 Ｂは(ＣＨ)₄又は(ＣＨ₂)₄であり、結合している二つの
    炭素原子と一緒にＣ₆環状炭化水素部分を形成するが、 但し、Ｒ₁とＲ₂が両方ともＨであるときはＲ₃は−ＣＦ₃
    又は−ＣＦ₂ＣＦ₃以外のものであることを条件とする〕
    の化合物、それらの異性体類、混合物、水和物及び製薬
    上受け入れられる塩を製造する方法に於いて、 式 【化３】 〔式中Ａ'は…(ＣＨ₂)_nＡであり、ｎは０又は１であ
    り、Ｒ'₁はＮ保護基であり、Ｒ'₃は−ＣＦ₃、−ＣＦ₂Ｃ
    Ｆ₃、−ＣＦ₂(ＣＨ₂)_tＣ(Ｏ)ＮＨＲ₄、−ＣＦ₂(ＣＨ₂)_t
    ＣＨ₂ＯＲ₄又は−ＣＦ₂ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂であり、Ｔは
    ＴＩＣ様の部分である〕の化合物を酸化し、続いてその
    任意の保護基を除去し、そして （ａ）任意付加的に、Ｒ₃部分のオレフィン部分を還元
    すること、 （ｂ）任意付加的に、Ｐ₃部分で遊離アミノ基を有して
    いる任意の化合物をＮアルキル化又はＮジアルキル化す
    ること、及び （ｃ）任意付加的に、そのようにして得られた化合物を
    製薬上受け入れられるその塩に転換することを行なう場
    合もあることからなる方法。
16. 【請求項１６】 式 【化４】 〔式中Ｒ₁はＨ又はＣ_1-7アルキルであり、Ｒ₂はＨ又は
    Ｃ_1-7アルキルであるか、又はＲ₁とＲ₂はそれらが結合
    している窒素原子と一緒に５又は６員複素環を形成し、
    Ｒ₃は−ＣＦ₃又は−ＣＦ₂ＣＦ₃であるが、但し、Ｒ₁と
    Ｒ₂が両方ともＨであるときはＲ₃は−ＣＦ₃又は−ＣＦ₂
    ＣＦ₃以外のものである〕の化合物、その水和物及び製
    薬上受け入れられる塩の医薬としての用途。
17. 【請求項１７】 式 【化５】 〔式中Ｒ₁はＨ又はＣ_1-7アルキルであり、Ｒ₂はＨ又は
    Ｃ_1-7アルキルであるか、又はＲ₁とＲ₂はそれらが結合
    している窒素原子と一緒に５又は６員複素環を形成し、
    Ｒ₃は−ＣＦ₃又は−ＣＦ₂ＣＦ₃であるが、但し、Ｒ₁と
    Ｒ₂が両方ともＨであるときはＲ₃は−ＣＦ₃又は−ＣＦ₂
    ＣＦ₃以外のものである〕の化合物、その水和物及び製
    薬上受け入れられる塩の血栓症状の抑制の為の製剤組成
    物を製造する用途。
18. 【請求項１８】 式 【化６】 〔式中Ｒ₁はＨ又はＣ_1-7アルキルであり、Ｒ₂はＨ又は
    Ｃ_1-7アルキルであるか、又はＲ₁とＲ₂はそれらが結合
    している窒素原子と一緒に５又は６員複素環を形成し、
    Ｒ₃は−ＣＦ₃又は−ＣＦ₂ＣＦ₃であるが、但し、Ｒ₁と
    Ｒ₂が両方ともＨであるときはＲ₃は−ＣＦ₃又は−ＣＦ₂
    ＣＦ₃以外のものである〕の化合物、その水和物及び製
    薬上受け入れられる塩の血栓性静脈炎及び冠状動脈血栓
    症の治療の為の製剤組成物を製造する用途。
19. 【請求項１９】 式 【化７】 〔式中Ｒ₁はＨ又はＣ_1-7アルキルであり、Ｒ₂はＨ又は
    Ｃ_1-7アルキルであるか、又はＲ₁とＲ₂はそれらが結合
    している窒素原子と一緒に５又は６員複素環を形成し、
    Ｒ₃は−ＣＦ₃又は−ＣＦ₂ＣＦ₃である〕の化合物、その
    水和物及び製薬上受け入れられる塩の肺トリプタ−ゼの
    阻害の為の製剤組成物を製造する用途。
20. 【請求項２０】 式 【化８】 〔式中Ｒ₁はＨ又はＣ_1-7アルキルであり、Ｒ₂はＨ又は
    Ｃ_1-7アルキルであるか、又はＲ₁とＲ₂はそれらが結合
    している窒素原子と一緒に５又は６員複素環を形成し、
    Ｒ₃は−ＣＦ₃又は−ＣＦ₂ＣＦ₃である〕の化合物、その
    水和物及び製薬上受け入れられる塩の喘息の治療の為の
    製剤組成物を製造する用途。