JPH0242047A - シクロアルキル―置換されたグルタルアミド利尿剤 - Google Patents

シクロアルキル―置換されたグルタルアミド利尿剤

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JPH0242047A
JPH0242047A JP1135708A JP13570889A JPH0242047A JP H0242047 A JPH0242047 A JP H0242047A JP 1135708 A JP1135708 A JP 1135708A JP 13570889 A JP13570889 A JP 13570889A JP H0242047 A JPH0242047 A JP H0242047A
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lysyl
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JP1135708A
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Keith James
キース・ジェームズ
John Christopher Dr Danilewicz
ジョン・クリストファー・ダニルウィッツ
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Pfizer Inc
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、高血圧、心不全および腎不全のような種々の
心臓血管病の治療を含む種々の治療領域で有用性を有す
る利尿剤である、一連のシクロアルキル−置換されたグ
ルタルアミド誘導体に関する。
（従来の技術および発明が解決しようとする課題）本化
合物は、亜鉛依存性の中性エンドペプチダーゼＥ、Ｃ，
３，４，２４，１１の阻害剤である。
この酵素は、心臓により分泌され、しかも強力な血管拡
張、利尿およびナトリウム排泄増加活性を有する、心房
性ナトリウム排泄増加因子（Ａ　Ｎ　Ｆ　）を含む、い
くつかのペプチドホルモン類の分解に関与する、従って
、本発明の化合物は、中性エンドペプチダーゼＥ、Ｃ，
３，４，２４，１１を阻害することにより、ＡＮＦの生
物学的効果を強化することができ、特に、本化合物は、
高血圧、心不全、アンギナ、腎不全、月経前症候群、周
期性浮腫、メニエール病、高アルドステロン症（−次お
よび二次）肺水腫、腹水、および高カルシウム尿症を含
む数多くの疾病の治療に有用な利尿剤である。さらに、
その、ＡＮＦの効果を増強する能γ２ 力源δ、本化合物は、緑内障の治療に有用性を有する。
それらが中性エンドペプチダーゼＥ、Ｃ。
３．４．２４．１１を阻害する能力のさらに別の結果と
して、本発明の化合物は、例えば喘息、炎症、疼痛、て
んかん、感情障害、痴呆および老人性銘乱、肥満症およ
び胃腸障害（特に下痢および過敏性腸症候群）の治療、
胃酸分泌の調節および、高レニン血症および白血病の治
療、を含む他の治療領域において活性を有するであろう
。
（課題を解決するための手段） 本化合物は、式： ［式中、Ａは、飽和またはモノ不飽和であって、場合に
より別の飽和または不飽和の５または６員炭素環に縮き
していてもよい、４ないし７員炭素環を完成し： Ｂは、（ＣＨ２）、（ここで１＃は１がら３よ’ｒの整
数である）であり： ＲおよびＲ４は、各々別個に、Ｈ，Ｃ，−Ｃ，アルキル
基、ベンジル基またはこれに代わる生物不安定性エステ
ル形成基であり； Ｒ１は、ＨまたはＣ＝Ｃ，アルキル基であり：Ｒ２およ
びＲ″は、各々別個４：Ｈ，ＯＨ，ＣＣ６アルキル基ま
たはＣ＋　　Ｃｓアルコキシ基であるか；またはＲ２お
よびＲ３は互いに結きして（ＣＨ２）　　（ここで「は
１から４までの整数である）であり； Ｙは、場合により存在する直鎖または分枝鎖である炭素
原子数１ないし６のアルキレン基であり； そしテＲ，５ハ、Ｒ６ＣＯＮＲ９、Ｒ’５Ｏ２ＮＲ’、
Ｒ’Ｃ○２　　、　Ｒ’　ＣＯ、Ｒ’　Ｓ　Ｏｑ　　。
Ｒ’　Ｎ　ＲｇＣＯＲ’　Ｎ　Ｒ９Ｓ　Ｏ２−またはＲ
’　ＯＣ○−であるが； ここで、Ｒ６は式： ％式％ Ｒ７は、式： ＩＯ Ｒ’２−Ｃ Ｒ目 の基であり、 そしてＲ′は、Ｈ，Ｃ Ｃ６アルキル基、アリール 基、Ｃ）Ｃ７シクロアルキル基、複素環基、アリール（
ＣＩ　Ｃｓアルキル）基または複素環（Ｃ。
Ｃ６アルキル）基であり： （式中、Ｒ１，ｔ、Ｒ９ＣＯＮ　Ｒ’　　、　Ｒ’　Ｓ
　Ｏ２Ｎ　Ｒ’　−Ｒ１コＲＩＩＮ　−（ＣＨ２）１１
−１またはＲ９０−（、：こで各Ｒ３は先に上で定義し
た通りである）であり； ＲＩ　ＯおよびＲ”は、各々別個にＨまたはＣＣ６アル
キル基であるか；またはＲＩｏがＨであって、Ｒ目がＯ
Ｈ、Ｓ　Ｈ、Ｓ　ＣＨ：＋　、　Ｎ　Ｈ２、アリール（
Ｃ＋　　Ｃｓ　７　ルキ／ｌｚ　）　ＯＣＯＮ　Ｈ、Ｎ
　ｌ（ｚ　Ｃ０−Ｃ０２Ｈ，グアニジノ基、アリール基
または複素環基によって置換されたＣ＋　　Ｃｉアルキ
ル基であるか：または２つの基Ｒ”およびＲ”は、互い
に結合して、これらが結合している炭素原子とともに、
飽和またはモノ−不飽和であって場きによりＣ＝Ｃ，ア
ルキル基により置換されているかまたは別の５または６
員飽和または不飽和炭素環に縮合していてもよい、５ま
たは６員炭素環を形成するか： またはＲｌｏはＨであり、ｎは０でありそして、Ｒ８お
よびＲ１−は結合して２−（Ｎ−ＣＯＲ＠−４アミノピ
ロリジニル）基を形成し： Ｒ１２は、ＲＩ３Ｒ”ＮＧＯ−、Ｒ’０ＣＯＲ”０ＣＨ
２−または複素環基（ここでＲ９は先に上で定義した通
りである）であり； ＲＩ３およびＲ１４は、各々別個に、Ｈ，ｃ、−ｃｓア
ルキル基、Ｃ５Ｃｔシクロアルキル基、アリール基、ア
リール（Ｃ、−Ｃ、アルキル）基、Ｃ２−０６アルコキ
シアルキル基、アミノ（Ｃ＋　　Ｃｓアルキル）基、複
素環基または複素環（ＣＩ　Ｃｓアルキル）基であるか
；または２つの基Ｒｌ　３およびＲ′４は、−緒になっ
て、これらが結合している窒素原子とともに、ピロリジ
ニル基、ピペリジノ基、モルホリノ基、ピペラジニル基
、Ｎ（Ｃ，−Ｃ，アルキル）ピペラジニル基、ピロリル
基、イミダゾリル基、ピラゾリル基またはトリアゾリル
基を形成し： ｎは０または１であり； ｐは０または、１から６までの整数である）そしてｑは
０，１または２である］ の化合物、およびその薬学的に受容できる塩およびその
ための生物学的前駆体である。
上記の定義では、他に指示されない限り、３個以上の炭
素原子を有するアルキル基は、直鎖または分枝鎖である
ことができる０本明細書中で使われるときアリール基と
いう語は、場合により、例えば１個以上のＯＨ、ＣＮ　
、ＣＦ　３．Ｃ＋　　Ｃ４アルキル基、Ｃ＋　　Ｃ−ア
ルコキシ基、ハロゲン、カルバモイル基、アミノスルホ
ニル基、アミノ基、モノまたはジ（Ｃ＋　　Ｃ４アルキ
ル）アミノ基または（Ｃ。
−Ｃ４アルカノイル）アミノ基で、置換されていてもよ
い、フェニル基、ナフチル基またはビフェニル基のよう
な芳香族炭化水素基を意味する。ハロゲンは、フッ素、
塩素、臭素または沃素を意味する。
複素環基という語は、他に説明がない限り、飽和または
不飽和であることができ、場合により環内にもう１個の
酸素または１ないし３個の窒素原子を含有することがで
き、場合によりベンゾ縮合しているかあるいは、例えば
１個以上のハロゲン、Ｃ，−Ｃ，アルキル基、ヒドロキ
シ基、カルバモイル基、ベンジル基、オキソ基、アミノ
基またはモノまたはジー（Ｃ、−Ｃ、アルキル）アミノ
基または（Ｃ，−Ｃ，アルカノイル）アミノ基で置換さ
れていてもよい、５または６員窒素、酸素または硫黄含
有複素環基を意味する。複素環基の特定の例には、ピリ
ジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル
基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリ
アゾリル基、テトラゾリル基、フラニル基、テトラヒド
ロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、ジオキサニル
基、チエニル基、オキサシリル基、イソキサゾリル基、
チアゾリル基、インドリル基、イソインドリニル基、キ
ノリル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基およびベ
ンズイミダゾリル基があり、これらは各々、場合により
先に定義したように置換されている。
式（Ｉ）の化合物は、いくつかの不斉中心を含有するこ
とができ、そのためこれらは、エナンチオマーおよびジ
アステレオマーとして存在することができる０本発明に
は、混合物類および分離された個々の異性体の両方が包
含される。置換基Ｒ２゜Ｒ３およびＣ０２Ｒ’はアミド
結合に関してシスまたはトランス配位を有することがで
きる。
酸性中心を含有する式（Ｉ）の化合物の薬学的に受容で
きる塩は、無毒性塩を形成する塩基を用いて形成される
塩である。例としては、ナトリウム、カリウムまたはカ
ルシウム塩のようなアルカリ金属塩、または、ジエチル
アミンのようなアミン類との塩がある。塩基性中心を有
する化合物はまた、薬学的に受容できる酸との′＃１ｆ
寸加塩全加塩することもできる０例としては、塩酸塩、
臭化水素酸塩、硫酸塩または重硫酸塩、リン酸塩または
リン酸水素塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グル
コン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、こはく酸塩および酒
石酸塩がある。
上記の定義中の生物学的前駆体という語は、動物または
ヒトに投与すると体内で変換されて式（＋＞の化合物を
生成する、薬学的に受容できる式（Ｉ）の化合物の生物
学的に分解され得る誘導体を意味する。
好ましい式（Ｉ）の化合物群は、Ａが（ＣＨ２）４であ
り、Ｒ’がＨであり、そしてＢが（ＣＨ２）２であるも
の、すなわち、式中のＲ，Ｒ’、Ｒ’、Ｒ’、Ｙおよび
Ｒ５が式（Ｉ）に対して先に定義した通りである、下記
の式（Ｉ［＞の化合物、である：また、ＲおよびＲ４が
ともにＨである（ジ酸）式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合
物も、ＲおよびＲ４の一方または両者が生物不安定性エ
ステル形成基であるその生物不安定性モノおよびジ−エ
ステル誘導体と同様に、好ましい。
生物不安定性エステル形成基は、体内で容易に解裂され
て相当する、ＲおよびＲ（がともにＨである式（Ｉ）の
ジ酸を解放することができるエステルを与える基を意味
するものとして、当技術分野では十分に理解されている
。多数のこのようなエステル基が、例えばペニシリン分
野で、またはλＣＥ−阻害剤抗高血圧剤の場合に、周知
である。
式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物の場合には、このよう
な生物不安定性プロドラッグエステル類は、経口投与に
適する式（Ｉ）の化合物を提供する際に特に有利である
。すべての特定のエステル形成基の適音性は、通常の動
物または試験管内酵素加水分解研究により評価すること
ができる。従って、最適効果を望めば、エステルは吸収
後にのみ加水分解されるべきであり、従って、エステル
は、消化酵素による吸収前の加水分解には耐性であるべ
きであるが、しかし、例えば肝臓酵素により容易に加水
分解されねばならない、このようにして、活性ジ酸は経
口吸収の後で血流中に放出される。
低級アルキルエステル類（特にエチル）およびベンジル
エステル顕に加えて、適当な生物不安定性エステルとし
ては、そのアルキル、シクロアルキルおよびアリール置
換された誘導体を含むアルカノイルオキシアルキルエス
テル類、アリールオキシアルキルエステル類、アロイル
オキシアルキルエステル類、アラルキルオキシアルキル
エステル類、アリールエステル類、アラルキルエステル
類、およびハロアルキルエステル類（ここで、上記のア
ルカノイルまたはアルキル基は、１ないし８ｇの炭素原
子を有して、分校または直鎖であり、そして上記アリー
ル基は、場合により１個以上のＣｌＣ４アルキル基また
はＣ＋Ｃｔアルコキシ基またはハロゲン原子で置換され
た、フェニル基、ナフチル基またはインダニル基である
）がある。
従って、エチル基およびベンジル基以外の生物不安定性
エステル形成基であるときのＲおよびＲ′の例としては
、次のものがある： １−（２，２−ジエチルブチリルオキシ）エチル基、２
−エチルプロピオニルオキシメチル基、１−（２−エチ
ル１０ピオニルオキシ）エチル基、１−（２，４−ジメ
チルベンゾイルオキシ）エチル基、α−ベンゾイルオキ
シベンジル基、１−（ベンゾイルオキシ）エチル基、２
−メチル−１−プロピオニルオキシ１０ビル基、２，４
．６−トリメチルベンゾイルオキシメチル基、１−（２
，４，６−トリメチルベンゾイルオキシ）エチル基、ピ
バロイルオキシメチル基、フェネチル基、フェンプロピ
ル基、２，２．２−トリフルオロエチル基、１−または
２−ナフチル基、２．４−ジメチルフェニル基、４−ｔ
−ブチルフェニル基、５−（４−メチル−１，３−ジオ
キサリニル−２−オニル）メチル基および５−インダニ
ル基。
特に好ましい生物不安定性エステル形成基は、エチル基
、ベンジル基、２．４−ジメチルフェニル基、４−ｔ−
ブチルフェニル基および５−インダニル基である。
ＲおよびＲ４の一方または両方がＣＴＣｓアルキル基、
特にエチル基、またはベンジル基、である式（Ｉ）およ
び（ＩＩ）の化合物はまた、生体内でのその加水分解に
よって活性であり、さらに、ＲおよびＲ４がともにＨで
あるジ酸の製造のための価値ある中間体でもある。
別の好ましい式（ｎ）の化合物群では、１ｌｌｊ　ｌ　
、　Ｒ２およびＲ４は、各々Ｈである。Ｒ３は好ましく
けＨまたはＣ４−Ｃａアルキル基、特にｎ−ブチル基、
である、特に好ましいのは、カルボキシ基ＣＯＯｚ　Ｒ
’がシクロヘキサン環の３−または４位に結合している
化合物であり、最も好ましくはこれらの化合物は、アミ
ド基に関してシス−立体化学を有している。
本発明の一つの観点においては、Ｒ５は、Ｒ６ＣＯＮＲ
’、またはＲ’ＮＲ’Ｃ０−（ここでＲ９はト■であり
、Ｒ６は式： ％式％） 特定すれば、式中Ｒ１は（（：＋　　Ｃ６アルキル）Ｃ
ＯＮＨ−、アリールＣＯＮ　Ｈ−、または（ＣＣ６アル
キル）ＳＯ２ＮＨ−であり、Ｒゝ０はＨであり、そして
Ｒ”は、ＣＩ　　Ｃ４アルキル基、ベンジル基またはア
ミン（ＣＩ　　Ｃａアルキル）基である。
本発明の別の特定の好ましい観点においては、Ｙはメチ
レン基であり、Ｒ５はＮ２−置換−Ｌ−リ嬶ルーアミノ
基（特定すればこの置換基は、Ｎ２アセチル基、Ｎ２−
ベンゾイル基、Ｎ２−ナフトイル基またはＮ２−メタン
スルホニル基である）であり；従って好ましい化合物は
： ２−（Ｎ２−アセチル−し−シリルアミノメチル）−３
１１−［（シス−４−カルボキシシクロヘキシル）カル
バモイルコシクロペンチル）プロパン酸、 ２−（Ｎ２−ベンゾイル−し−リシルアミノメチル）−
３−１１−［（シス−４−カルボキシシクロヘキシル）
カルバモイルコシクロペンチル）プロパン酸、 ２−（Ｎ２−ナフトイル−し−リシルアミノメチル）−
３−（Ｉ−［（シス−４−カルボキシシクロヘキシル）
カルバモイルコシクロペンチル）プロパン酸、 ２−（Ｎ”−アセチル−Ｌ−リシルアミノメチル）３−
＋１−［（シス−４−カルボキシ−シス−３−プチルー
シクロヘキシル）カルバモイルコシクロペンチル）プロ
パン酸、 ２−（Ｎ２−アセチル−し−リシルアミノメチル）−３
−＋１−［（シス−４−カルボキシ−トランス３−ブチ
ル−シクロヘキシル）カルバモイルコシクロペンチル）
プロパン酸、 ２−（Ｎ２−メタンスルホニル−し−リシルアミノメチ
ル）−３−１１−［（シス−４−カルボキシ−シス−３
−（３−メチルブチル）−シクロヘキシル）カルバモイ
ルコシクロペンチル）プロパン酸、および２−（Ｎ２−
メタンスルホニル−し−リシルアミノメチル）−３−（
Ｉ−［（シス−４−カルボキシ−シス−３−ブチル−シ
クロヘキシル）カルバモイルコシクロペンチル）プロパ
ン酸である。
式（Ｉ）の化合物は、本発明に従って、多くの異なる方
法によって製造される （ａ）　　一つの方法では、Ｒ５が＠’ｃＯＮＲＩであ
る式（Ｉ）の化合物が、式ニー （式中、Ａ、Ｂ、Ｙ、Ｒ’、Ｒ２，Ｒ’およびＲ９は先
に定義した通りであり、Ｒ”およびＲ”は、Ｈを除きＲ
およびＲ４について先に定義した通りであるが、または
、これらは通常のカルボン酸保護基である）のアミンを
式： ％式％（） （式中、Ｒ６は先に定義した通りであり、ここで式中の
反応基はいずれもｉｓ会により保護されている）の酸と
の反応によりアシル化して、式：（式中、Ｒ６′は先に
Ｒｓについて定義した通りであって、式中の反応基はい
ずれも場合により保護されている） の化合物を得て、続いて、もし存在するならば保護基を
すべて除去し、そして、所望ならばエステ（Ｉｆｆ） ル生成物を加水分解して、ＲおよびＲ４カ月４であるカ
ルボン酸を得ることを包含する方法により、製造される
。
式（ＩＩＩ）および（Ｉ’Ｖ＞の化合物の反応は、通常
のアミド結合技術を用いて行なわれる。従って、一つの
方法では、反応は、有機溶媒、例えばジクロロメタン、
に溶解させた反応体について、カルボジイミド縮合剤５
例えば１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル
）カルボジイミド、またはＮ　Ｎ’−ジシクロへキシル
カルボジイミドを用い、有利には、ｌ−ヒドロキシベン
ゾトリアゾールおよび、Ｎ−メチルモルホリンのような
有機塩基の存在において行なわれる。この反応は一般に
、室温で１２ないし２４時間後に完了し、次に、生成物
を通常の手順により、すなわち、水での洗浄または濾過
による尿素副生物の除去および溶媒の蒸発により、単離
する。必要があれば、生成物を結晶化またはクロマトグ
ラフィーによりさらに精製することができる。式（Ｖ）
の化合物には、ＲおよびＲ４がＣ＋　　Ｃｓアルキル基
またはベンジル基である式（Ｉ）の化合物が包含される
。
式（Ｖ）のジエステルをさらに反応させて、ＲおよびＲ
４の一方または両方が１４である式（Ｉ）のモノエステ
ルまたはジ酸誘導体を得ることができる。
用いられる条件は、式（Ｖ）の化合物中に存在する基Ｒ
Ｉ５およびＲｌＳの厳密な性質に依存するであろう。そ
して多くの変化が可能である。すなわち、例えばＲ”お
よびＲ”の両方がベンジル基であるとき、生成物の水素
化により、ＲおよびＲ４がともにＨである式（Ｉ）のジ
酸が得られるであろう。
この代りに、もしＲ”がベンジル基であって、Ｒ”がア
ルキル基であるならば、水素化によりモノエステル生成
物が得られるであろう０次に、所望ならば、このものを
加水分解して、再びジ酸生成物を得ることができる。Ｒ
ｌＳおよびＲ”の一方がｔ−ブチル基であるとき、式（
Ｖ）の化か物のトリフルオロ酢酸による処理により、相
当する酸が得られる。ＲｌＳおよびＲ”がベンジル基ま
たは低級アルキル基であるジエステル生成物はまた、沃
化トリメチルシリルで処理して、ジカルボン酸生成物を
生成することができる。もし、ＲｌＳまたはＲｌＳに対
して何か他のカルボン酸保護基が使用されるならば、そ
の時は最終段階でその除去のために明らかに適する条件
を用いて、式（Ｉ）のエステルまたはジ酸生成物を与え
なくてはならない。環Ａまたは置換基Ｒ５が不飽和であ
る場合には、脱保護は、非還元法によって行なわれなく
てはならず、従って例えばらしＲおよびＲ４のどちらか
がベンジル基であるならば、これらは沃化トリメチルシ
リルによる処理によって除去することができる。
Ｉ＆後に、Ｒ６°中に存在するであろうすべての保護基
を、使用された特定の基に適する方法によって除去する
。すなわち、例えば、もしアミノ基がＲ６中に存在する
ならば、これはベンジルオキシカルボニルアミノ基とし
て保護することができ、ベンジルオキシカルボニル基は
最終段階で触媒水素化によって除去される。
ＲおよびＲ４の一方または両方が生物不安定性エステル
形成基である式（＋＞の化合物は、Ｒ１’および／また
はＲｌ　６が生物不安定性エステル形成基である式（Ｉ
ＩＩ）の化合物から出発して、同様の手順に従って製造
される。
各々の場きに、生成物を、遊離カルボン酸として得るこ
とができるかまたは、それを適当な塩基で中和し、塩の
形で単離することができる。
出発物質である、式■のシクロアルキル−置換されたグ
ルタル酸モノエステル類は、我々のヨーロッパ特許出願
第０２７４２３４号に記載したような多くの異なる方法
によって製造することができる。
式■の酸預は、−ａに、商業的に手に入る公知化合物で
あるか、またはそれらは文献の先例に従って製造するこ
とができる。
（ｂ）　　もう一つの方法ではＲ５がＲ’　Ｓ　Ｏ２Ｎ
　Ｒ’である式（Ｉ）の１じき物が全く同様の手順によ
り、式Ｒ’ＳＯ□−１１ａ１のハロゲン化スルホニルと
式（Ｉ［）のアミンとの反応によって製造される。
（ｃ）　　Ｒ５がＲ’　Ｎ　Ｒ’　ＣＯ−である式（Ｉ
）の化合物は、式： （式中、Ａ、Ｂ、Ｙ、Ｒ’、Ｒ２，Ｒコ、Ｒ′５および
Ｒ＋’は先に定義した通りである）の化合物を式Ｒ’　
Ｒ’　Ｎ　Ｈのアミンと反応させ、続いて存在するかも
しれないすべての保護基を除去し、エステル生成物を加
水分解して、ＲおよびＲ４がＨであるカルボン酸を得る
ことにより製造される。
式中、（ＩＸ）の化合物とアミンとの反応は、上記の方
法（ａ）にすでに記載したアミド結き技術を用いて実施
することができる。次に続く段階も、先に記載した通り
である０式（ＩＸ）の化合物は、相当するベンジルエス
テル（ここでＲ５は Ｃ５ＨｓｃＨ２０ＣＯ−である）を提供するための我々
のヨーロッパ特許出願０２７４２３４に開示した方法に
従って製造され、触媒水素化により式（ｒＸ）のカルボ
ン酸が得られる０式Ｒ’　Ｒ＠Ｎ　Ｈのアミンは一最に
、反応性１ＩＩｌ鎖を適当に保護した天然に生ずるアミ
ノ酸から誘導される。
（ｄ）　　別の方法では、Ｒ５がＲ＠ＣＯＮ　Ｒうであ
るかまたはＲ５がＲ’　ＣＯ２、Ｒ’　ＣＯ、Ｒ＠Ｓ　
Ｏｑ−Ｒ’ＮＲ自５Ｏ２−またはＲ’ＯＣＯである式（
Ｉ）の化合物は、我々のヨーロッパ特許出願第０２７４
２３４号に開示した合成法に従って、すなわち下記の方
法ニー （式中、Ａ、Ｂ、Ｙ、Ｒ’、Ｒ”、Ｒコ、Ｒ１５および
Ｒ”は、先に定義した通りであり、そしてＲ５°は、そ
の中の反応基がすべて、場合により保護されているＲ５
によって定義された通りのものである）を用いて、製造
される。
必要な保護および結合技術は、先に述べた通りである。
式（■）および（■）の化合物は、゛上記のヨーロッパ
特許出願に開示された一般的な手順によって製造するこ
とができる。
処醪」 先に述べた通り、本発明の化合物は、中性エンドペプチ
ダーゼ（Ｅ、Ｃ，３，４，２４，１１）の強力な阻害剤
である。この酵素は、多くのペプチドホルモンの分解に
関与し、特にそれは、心房性ナトリウム排泄増加因子（
ＡＮＦ）の分解に関与する。
このホルモンは、ヒトにおけるその主循環形が、α−ｈ
ＡＮＰと呼ばれる２８アミノ酸ペプチドであることが知
られている、心臓によって分泌される関連したナトリウ
ム排泄増加性ペプチドの一族より成っている［例えばジ
ー・エイ・サグネラ（Ｇ　、　Ａ　、　５ａＦＩｎｅｌ
ｌａ）およびジー・エイ・マグレガー（Ｇ、　Ａ、　Ｍ
ａｃＧｒｅｇｇｏｒ）、ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、
　１９８４．３０９．６６６およびニス・エイ・アトラ
ス（Ｓ、　Ａ、　Ａｔ１ａｓ）外、ネイチャー（Ｎａｔ
ｕｒｅ）、１９８４，３０９，７１７−７２５参照］。
従って、本発明の化合物は、エンドペプチダーゼＥ、Ｃ
，３，４，２４，１１によるＡＮＦの分解を妨げること
により、その生物学的効果を増強することができ、本化
合物は、こうして先に記載したような数多くの疾病に有
用な、利尿ならびにナトリウム排泄増加剤である。
中性エンドペプチダーゼＥ、Ｃ，３，４，２４゜１１に
対する活性は、ジェイ・ティー・ガフオード（Ｊ　、　
Ｔ、　Ｇａｆｆｏｒｄ）、アール−ｘイ・スキジェル（
Ｒ、Ａ　、　Ｓ　ｋｉｄｇｅｌ）、イー・ジー・エルト
ス（Ｅ、　Ｇ、　Ｅｒｄｏｓ）およびエル・ビー・バー
シュ（Ｌ　、　Ｂ　、　Ｈｅｒｓｈ）、バイ　　ミスト
１イ仕ユ虹■紅扛１）、１９８３，３２．３２６５３２
７１により開示された効力検定法に基づく方法を用いて
評価される。この方法には、ラットの腎臓からの中性エ
ンドペプチダーゼ製剤によるヒグリルーＬ−フェニルア
ラニル−Ｌ−アルギニンからの放射性元素で標識付けし
た馬尿酸の放出速度を５０％減少させるのに要する化合
物の濃度を決定することが包含される。
利尿剤としての本化合物の活性は、食塩負荷された意識
マウスにおける尿排出量およびナトリウムイオン排泄を
それらが増加させる能力を測定することによって決定さ
れる。この試験では、雄マウス［チャールズ・リバー（
Ｃｈａｒｌｅｓ　　Ｒ１ｖｅｒ）ＣＤＩ、２２−２８り
］を気候順化させ、メタボウル（ｍｅｔａｂｏｗｌｓ）
中で一晩断食させる。これらのマウスに、体重の２．５
ｚに相当する容積の食塩水に溶解させた試験化合物を、
尾の静脈を通して静脈内投与する。２時間にわたり、１
時間毎に、尿試彩］を予め秤量した試験管中に慎め、電
解質濃度について分析する。試験動物からの尿量および
ナトリウムイオン濃度を、食塩水のみを与えられている
対照グループと比較する。
高血圧、うっ血性心不全または腎不全の治癒的または予
防的治療でヒトに投与するためには、本化合物の経口用
量は、一般に、平均的成人患者（７０ｋｇ＞に対して１
日に４−８００輪２の範囲内であろう、従って、典型的
な成人患者用には、個々の錠剤またはカプセル剤は、１
日に１回または数回、単一または複数量で投与するため
に、適当な薬学的に受容できる試形薬またはキャリヤー
中に、２ないし４００ｔｔｔｔの活性化合物を含有する
。静脈内投与のための用量は、典型的には、必要に応じ
、１回の投与あたり１ないし４００Ｂの範囲内であろう
。実際には医師が、個々の患者に最適と思われる実際の
用量を決定するであろうが、この量はその特定の患者の
年令、体重および反応によって変わるであろう。上記の
用量は、平均的な場合の好例であるが、もちろんこれよ
りも高いかまたは低い用量範囲が有益である個々の場合
もあり得て、このような場合も本発明のＭｕ内である。
ヒトに使用するためには、式（Ｉ）の化合物は単独で投
与することができるが、−ｍには意図された投与経路お
よび標準的な製剤法に関して選択される製剤用キャリヤ
ーと混合して投与されるであろう０例えば、これらは、
でん粉または乳糖のような賦形剤を含有する錠剤の形で
、あるいは、単独または賦形剤と混合したカプセル剤ま
たは小郡状態で、あるいは、香味料または着色料を含有
するエリキシル剤または悲濁剤の形で、経口的に投与す
ることができる。これらは、非経口的に、例えば、静脈
内、筋肉内または皮下に注射してもよい。非経口投与用
には、これらを無菌の水溶液の形で使用するのが最もよ
く、この無菌水溶液には他の物置、例えば溶液を血液と
等張にするのに十分な塩またはグルコースを含有させて
もよい。
本化合物は、単独で投与することができるが、また、医
師が、確立された医療に従ってどの特定の患者において
も血圧の調節を最適なものとし、うっ血性心不全、腎不
全またはその他の疾病を治療するために指示するであろ
う他の薬剤とともに、投与することもできる。従って、
本化合物は、種々の心臓血管薬、例えば高血圧の治療に
おいて血圧の調節を促進するためのカプトプリル（ｃａ
ｐｔｏｐｒ　ｉ　ｌ　）またはエナラプリル（ｅｎａｌ
ａｐｒｉｌ）のようなＡＣＥ阻害剤；またはジギタリス
または別の強心剤またはうっ血性心不全の治療のための
ＡＣＥ阻害剤、とともに共同投与することができる。そ
の他の可能性としては、カルシウム拮抗剤［例えばニフ
ェジピン（ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ）　＋アムロジピン（
ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ）またはデイルティアゼム（ｄｉ
ｌｔｉａｚｅｍ）コベーター遮断剤［例えばアテノロー
ル（ａＬｅｎｏｌｏｌ）］またはアルファー遮断剤［例
えばプラゾシン（ｐｒａｚｏｓｉ＋＋）またはドキサゾ
°シン（ｃｊｏｘａｚｏｓｉｎ）］との共共投与がある
が、これらは関係する特定の患者または状磨の治療のた
めに適宜医師によって決定されるであろう。
上記のものに加えて、本ｆヒ合物は、また、外因性ΔＮ
Ｆ、またはその誘導体または利尿／ナトリウム排泄増加
活性を有する関連ペプチドまたはペプチドフラグメント
と、または他のＡＮＦ−遺伝子関連ペプチド［例えば、
デイ−・エル・ベズリー（Ｄ、　Ｌ、　Ｖｅｓｅｌｙ）
外、　Ｂ　ｉｏｃｈｅｍ、　Ｂ　１ｏｐｈｙｓ。
Ｒｅｓ、Ｃｏｍｍ、、１９８７．１．４３，１８６］に
よって開示されたようなもの）と、ともに投与すること
らできる。
従って、さらに別の観点では、本発明は、式（Ｉ）の化
合物、またはその薬学的に受容できる塩またはそのため
の生物前駆体、ならびに薬学的に受容できる希釈剤また
はキャリヤーより成る薬剤組成物を提供する。
本発明にはまた、医療に使用するための、特にヒトにお
ける高血圧、うっ血性心不全または腎不全の治療のため
の利尿剤として使用するための、式（Ｉ）の化合物、ま
たはその薬学的に受容できる塩またはそのための生物前
駆体も包含される。
本発明はさらに、高血圧、心不全、アンギナ、腎不全、
月経前症候群、周期性浮腫、メニエール病、高アルドス
テロン症、肺水腫、腹水、高カルシウム尿症、緑内障、
ぜん息、炎症、疼痛、てんかん、感情障害、痴呆および
老人性錯乱、肥満症、胃腸１１１１Ｆ（下痢を含む）、
高レニン血症、白血病の治療、および胃酸分泌の調節、
のための薬剤の製造のための、式（Ｉ）の化合物の用法
を包含する。
Ｎ１鮭 本発明の化合物の製法が、ここで、下記の実施例を参照
することによって、さらに詳細に具体的に示されるであ
ろう、化合物の純度は、メルクキーゼルゲル（Ｍｅｒｃ
ｋ　　Ｋ　ｉｅｓｅｌｇｅｌ）６０　Ｆ　２５４プレー
トを用いる薄層クロマトグラフィーによって、慣例的に
検査した。１Ｈ−核磁気共鳴スペクトルは、ニコレット
（Ｎ　１ｃｏｌｅｔ）Ｑ　Ｅ　−３００スペクトロメー
ターを用いて記録され、すべての場合に、提案された構
造と一致した。
１−ヒドロキシベンズトリアゾール（２０７ｍｇ。
１．５３ミリモル）およびＮ−メチル−モルホリン（２
３５ｍｇ、２．３６ミリモル）を、０℃で、がくはんし
た乾燥ジクロロメタン中のＮ２−アセチル−Ｎｓ−ペン
ジルオキシカルボニルーし一リジン（４５６ｍｇ、１．
４１ミリモル）の溶液に加え、続いて１−エチル３−（
３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（３６１
ｍｇ）を加えた。この溶液を０℃で２０分間かくはんし
、ジクロロメタン（Ｉ０ｍｊり中の３＋１−［（シス−
４−エトキシカルボニルシクロヘキシル）カルバモイル
］−シクロペンチル）−２（アミノメチル）プロパン酸
ｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ、１．１８ミリモル）
を−度に加えて、この反応混合物を室温まであたため、
１６時間かくはんした。溶液を真空下で容積１０ｍ１ま
で濃縮し、酢酸エチルおよび水の間に分配させた。有機
相を水（２Ｘ５０ｍｌ）、２Ｍ塩酸（５０ｍ１．２　Ｘ
　２５ｍｌ＞、重炭酸ナトリウムＰＪ液（２Ｘ２５ｒａ
ｌ＞およびプラインで洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ
＋）溶媒を蒸発させた。残留物を、酢酸エチルで溶離す
るシリカ上でクロマトグラフにかけて、標題化合物（６
１０ｇ。
７１％）を得た。実測値・Ｃ，６３，３４，Ｈ，８，６
１，Ｎ。
７．４５．Ｃ３９ＨｓｏＮ　４０　！（０，２５１１２
０）の必要値：Ｃ，６３，４８，１＋、８．３３．　Ｎ
、７．５９Ｋ。
丈潴護じい＝ＬＬ 出発物質として３−Ｈ［（シス−４−エトキシカルボニ
ル−シクロヘキシル）−カルバモイルコシクロペンチル
１−１（アミノメチル）プロパン酸［−ブチルエステル
（製造例１ｇ照）または３エトキシカルボニル異性木（
製造ｒＩＡ２参照）のどちらかを用い、Ｎ２−アセチル
−Ｎ６−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジンの代り
に適当な式■の酸と反応させる実施例１の一般法により
下記の化合物源製造した。
施例２８−２９ 出発物質として３−＋１−［（シス−３−エトキシカル
ボニル−シクロヘキシル）カルバモイル］−シクロペン
チル）−２−アミノプロパン酸を用い、式■の適当な酸
と反応させ、実施例１の一般法に従って下記の化合物を
製造した。
Ｚ＝Ｃ，Ｈ５ＣＨ２０Ｃ０ ０，２５モルＣＨｉＣＯ２ＣＪｓ Ｏ，５１１□０ １、ＯＨ２Ｏ ０，５モルＣＨ２Ｃｌ２ （Ｉ）半水和物 式（ＩＩＩ）の適当なアミンを使用してＮ２−アセチル
−Ｎ６−ベンジルオキシ−カルボニル−し−リジンと結
合させ、実施例１の一般法に従って下記の化合物を製造
した。
（Ｉ）半水和物 （２）　１．５半水物 （３）水和物 火ｍ旦Ａ− １−ヒドロキシベンズトリアゾール（７６１１９゜０．
５フロミリモル）およびＮ−メチル−モルホリン（０，
５＋１．４．５ミリモル）を０℃で、かくはんした乾燥
ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の３−（Ｉ−［（シス−
３−ｔ−ブトキシカルボニルシクロヘキシル）カルバモ
イル］−シクロペンチル）−２−（カルボキシメチル）
プロパン酸し一ブチルエステル（２１９，６＋ｕ、０．
４５７ミリモル）の溶液に加え、続いて、１−エチル−
３−（ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（９
４ｍｇ＞を加えた。この溶液を０℃で２０分間かくはん
し、乾燥ジクロロメタン（５＋ａ１）中のフェニルアラ
ニンｔ−ブチルエステル（Ｉ２１３ｍｇ、０．５ミリモ
ル）を−度に加えて、反応物を室温まであたため、１６
時間かくはんした、この溶液を、真空下で容積１０ｍ１
まで濃縮し、酢酸エチルおよび水の間に分配させた。有
機相を水＜２　Ｘ　２５ｄ’）。
２Ｍ塩酸（２Ｘ１０社）、重炭酸ナトリウム溶液（２Ｘ
　１０論１）およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｍｇ
ＳＯ＜）、溶媒を蒸発させて、標題化合物を油（３２５
輪９，１００％）として得た。
実測値：　　Ｃ，６６，５９，Ｈ，８，９２，Ｎ、４．
２５゜Ｃ３，１１，、Ｎ２ｏ、、Ｎ２ｏの 必要値：　　Ｃ，６６，６３；　Ｈ，８，８９；　Ｎ、
３．４９＄。
出発物質として適当な３ｉ１−［（シス−３−アルコキ
シカルボニル−シクロヘキシル）−カルバモイル］シク
ロペンチル）−２−カルボキシ−メチル−プロパン酸し
一ブチルエステルを使用し、式Ｒ’Ｒ’Ｎｌ−１の適当
なアミンと反応させ、実施例３４の方法に従って、下記
の化合物を製造した。
（Ｉ）　０．４モル　ＣＨ２Ｃｌ２ びジクロロメタン（Ｉｍｌ）の混合物に溶解させた。
この溶液を一晩４℃に保ってから、真空下で濃縮して乾
燥させ、残留物をジクロロメタンと６回共沸させた。こ
うして得られる粗生成物を、次に、濱。
酢酸エチルに溶解させ、箒液が中性になるまで水で洗浄
した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ＜）、真空で蒸発さ
せて、標題化合物（４４２ｍｙ、８４＄）を白色泡沫と
して得た。
実測値：　　Ｃ，６１，８９，１＋、７．７６、　Ｎ、
７．９３゜Ｃｓ５ｌｌｓｚＮ−Ｏｓ（０，５ＬＯ）の必
要値：　　Ｃ，６１，６５，１１，７，６９，Ｎ、８．
２２１−ｊ　４０ないし６５ 実施例３つの方法に従うが、出発物質として実施例２な
いし２７の適当なし一ブチルエステルを用いて、下記の
化合物を製造した。
実施例１からのｔ−ブチルエステル（５７１ｍＬＯ，７
８３ミリモル）を、トリフルオロ酢酸（２輪１）およ１
．５モルＣＦ３ＣＯ□１１ ０．２５モル１１□０ ０．３３モル１１□０ ０．５モルＣＨ２Ｃｌ２ ０．５モル１１□０ トリフルオロ酢酸の代りに０℃で３時間実施例１０６か
ら。
−６ロー６７ 出発物質として実施例２８および２９の適当なし一ブチ
ルエステルを用いて、実施例３９の一般法に従って、下
記の化合物を製造した。
ＺＮＨ（ＣＨ２）４ ＩＪＩ　　　Ｏ，フダ　ｌ−１，Ｏ 実施例６８−７１ 実施例３０ないし３３の適当なし一ブチルエステルを使
用し、実施例３９の一般法により、下記の化合物を製造
した。
友詰」１」ＬゴＬ配 実施例３４−３８の適当なｔ−ブチルエステルを用い、
実施例３つの一般法により、下記の化合物を製造した。
０．５モルＣＩＩ、Ｃ０ｚＣ２１１ｓ ０．６ １１□０ Ｘ１１１しＬ 実施例７７の方法に従うが、出発物質として実施例４０
ないし５８の適当なエチルエステルを用いて、下記の化
合物を製造した。
実施例３９からのエチルエステル（４０４＋Ｈ，０，６
００ミリモル）を２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（Ｉ０ｍｌ
）に溶解させ、得られる溶液を、−晩室温に保持した９
反応混合物を希釈して３０ｖａｌとし、ジエチルエーテ
ルで抽出した。水性相を２Ｍ塩酸でｐＨ１まで酸性化し
、酢酸エチル（３Ｘ　２５ｍＮ＞で抽出した。有機相を
乾燥させ（ＭｇＳＯイ）、蒸発させて、標題化合物（３
７５＠ｙ、９７＄）を白色泡沫として得た。
実測値：　Ｃ，５８，３０，Ｈ，７，２４，Ｎ、８．２
０゜Ｃ３ｆｆｌｌ＜ｓＮ＜０ｓ（０，２５ＣＨ２ＣＬ　
、１．２５１１ｚＯ）ノ必要［：　　Ｃ，５８，００，
Ｉ＋、７．１７．　Ｎ、８．１４１（９）　　　０．２
８モルＣＩｌ、Ｃｏ□Ｃ２１１７，０，１４モル■２０
；（Ｉ０）　　０．２モＡＣＨ３ＣＯ２Ｃ２）１ｓ；　
　０．５モルＨ２０；０．５モル　■２０： ０．１２５モルＣＨ２Ｃｌ２：　　０．５そル１１２０
０．７５ｔＡＨ２０； ０．５モルＣｌ１２ＣＮ２；　　０．２５モルＣＦ、Ｃ
０２）１；０２モルＣ’１ｌｚｆＪ２；　　０．２５モ
ル１１□０；０．１２５モルＣＨ２Ｃｌ２・　０．３３
モルＩＩ　２０　；０．４モルＣＩ１．ＣＯ□Ｃ２１１
，；０．２５モルｃＨ２Ｃ１１２：　　０．５モルＩ＋
　２０　。
エタノール（２７＋ａ１）と水（３ｍｊりとの混合物中
の実施例７７からの生成物（２００論ｙ、０．３１ミリ
モル）の溶液を、５０ｐ、　ｓ、　ｉ、　（３，４６バ
ール）の水素下で、１０％の木炭上パラジウム（２０ｍ
ｇ）上で１１７２時間還元した。この溶液を枦遇し、溶
媒を真空下で蒸発させ、残留物をジクロロメタン（６×
）と共沸させて、標題化合物（Ｉ８１＋ａｙ、１００＄
）を白色固体、融点１６１−１６３℃、として得た。
実測値：　　Ｃ，５６，８０，ｌ（，８，４９，Ｎ、９
．２２゜Ｃ２５■４□Ｎ、０．・Ｈ２Ｏの 必要値：　Ｃ，５６，８０，Ｈ，８，３９，Ｎ、１０．
６０１実施例９７の方法に従うが、出発物質として適当
な、アミノ基が保護されたエチルエステルまたは酸を用
いて、下記の化合物を製造した。
実施例１１１−１１２ 実施例７７の一般法に従ってエステル基を加水分解し、
続いて触媒水素化を行なうか、または氷酢酸中のＨＢｒ
で処理することによってベンジルオキシカルボニル保護
基を除去することにより、実施例６６および６７から下
記の化合物を製造した。
水和物 ０．２５１１□０ ０．２モル　Ｃ８２Ｃ１２ ０，２５モル　Ｈ２Ｏ，０，２５モｈｃＨ２ｃ１２０．
２５七ル　Ｈ２Ｏ，０，Ｉ　　ＣＩＬＣ４２実施／ｌＡ
２２．レブチルエステルがら０．５モル 実施例９７の方法に従って触媒水素化を行ない、続いて
エチルエステルの場合には、実施例７７の方法に従う加
水分解を行なうことにより、実施例７３ないし７６から
、下記の実施例化合物を製造した。ジ酸を、ピリジン水
溶液で溶離するイオン交換クロマトグラフィーにより単
離した。
３．３モル　Ｃ２１１，０１（ １，５モル　１１□０ 実施例７７の方法に従づ、実施例６１または１０５−１
１０の適当なエステルの加水分解によって、下記の化合
物を製造した。生成物をピリジン水溶液で溶離するイオ
ン交換クロマトグラフィーにより単離した。
水和物　（２） ０．５モルＩ＋　２０　　　（３） ０．２千ル１１２０ ０．７５七ルＨ２０ （５）　　１．０七ルＨ２Ｏ ０，５モｋｃ２Ｈ５ＯＨ 実施例９７の方法に従う触媒水素化によりエステル（Ｒ
’＝ＣＨ，またはＣ２Ｈｓ　）を得、次に実施例７７の
方法に従う加水分解により相当する酸（Ｒ’＝Ｈ）を得
ることにより、実施例６８−７１から下記の化合物を製
造した。
１１２Ｎ（ＣＨ２）４ １．７５ ０．７５　１１□０ ０．４モル Ｃ１１２ｆＪ２ ０．２５ ２Ｈ５ＯＨ ０．５ アミノプロパン酸し一プチルエスール エタノール（Ｉ６０ｍＺ、）およびトリエチルアミン（
２０ｍｌ）中の、３−（Ｉ−カルボキシシクロペンチル
）−２−（ジベンジルアミノメチル）プロパン酸し一ブ
チルエステル塩酸塩（２，０９，４１ミリモル）を、パ
ラジウム（２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃから；２０ｇ）上
で６０　ｐ、ｓ、ｉ４４．１バール）で水素化した。１
８時間後に、混合物をアービセル（ａｒｂｉｅｅｌ）を
通して枦通し、溶媒を蒸発させて、残留物をトルエンと
共沸させて乾燥させた。こうして１モル当量のトリエチ
ルアミン塩酸塩を含有する必要な第一アミノ酸トリエチ
ルアミン塩が、白色固体（Ｉ６，２１ｇ）として得られ
た。
１　。
一 ルポ ンン ロペン ル 上記の生成物（８，２４ｇ、２０．１ミリモル）および
Ｎ２ベンジルオキシカルボニル−Ｎ’−ｔ−ブトキシカ
ルボニル−し−リジン　４−ニトロフェニルエステル（
９，５０ｇ、１８．９ミリモル）を、乾燥塩化メチレン
（７Ｃ１＋ｆｆ１）に溶解させた。この溶液をかくはん
し、１０℃まで冷却した後、トリエチルアミン（２，６
４ｍＺ、１８．９ミリモル）を加えた。半時間後に混合
物は均質になり、これを−晩室温に放置した０次にこの
溶液を１Ｍクエン酸、続いて水、で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ１
上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、比率の増大する
ヘキサン中の酢酸エチル（Ｉ：２から１４まで）で、そ
して最終的には酢酸エチル、ヘキサン、酢酸（４：１：
０１０５）で、溶離するシリカゲル（５００ｆ／）上の
クロマトグラフィーにより精製した。
こうして求めるジアステレオマーの混合物を無色のゴム
（Ｉ０，５ｇ）として得た。次に、異性体を、トルエン
、インプロパツールおよびジエチルアミン（Ｉ０：２：
１）の混合物で溶離するシリカゲル（ｌｋｊ？）上のク
ロマトグラフィーにより分離した。
求める極性の大きい方のジアステレオマーのジエチルア
ミン塩が、橙色の泡沫（３，０１ｇ）として得られるの
で、これを酢酸エチルに溶解させ、ＬＭりエン酸および
ブラインで洗浄した。Ｍｇ５ＯＪ上で乾燥させ、蒸発さ
せると、遊離の酸が黄色泡沫（２，８１ｇ）として得ら
れた。
実測値：　Ｃ，６２，８９，Ｉ＋、８．２９．　Ｎ、６
．鏝。
Ｃ，）Ｈ５，Ｎ、０９の 必要値：　Ｃ，６２，５４；　Ｉ＋、８．１１．　Ｎ、
６．６３＄、少量の試料をさらに、比率の増大するヘキ
サ中の酢酸エチル（３：２から３＝１７まで）で７ｇ１
ｌｌするシリカ上のクロマトグラフにかけると、クリー
ム色の粉末が得ノール）。
上記の段階２からの生成’ｔＪＪ　（６５０１１１！？
；１．０３ミリモル）を、実施例１に記載のようにＣ−
４−アミノＣ−２−ブチル−ｒ−１−シクロヘキサンカ
ルボン酸エチルエステル塩酸塩（２７１＋ａｇ；１．０
３ミリモル）と結合させ、続いて比率の増大するヘキサ
ン中の酢酸エチル（３ニアから６：４まで）で溶離する
シリカ上のクロマトグラフにかけて、求める生成物を淡
青色ノ泡沫（６３０ｕ＋１？；７３％）として得た。
実測値：　Ｃ，６４，３７，Ｉｔ、８．９８；　Ｎ、６
．８１゜Ｃ，、ｌ＋？、Ｎ、０．。（０，７５１１２０
＞の必要ｆａ：　Ｃ，６４，５０，Ｆｌ、８．８８．　
Ｎ、６．５４＄。
ｉ）　エタノール（Ｉ８ｎｌ）および水（２＋Ｊり中の
、上記の段階３からの生成物（６２０Ｂ；０．７３５ミ
リモル）を５％炭素上パラジウム（２００１ｍｇ）上で
、５０ｐ、ｓ、ｉ、（３，５バール）で水素化した。３
時間後に、この混き物をアーとセル（Ａｒｂｉｃｅｌ）
を通して枦通し、蒸発乾燥させて、白色泡沫（５２０す
；９５１）を得た。
ｉｉ）　　塩化メタンスルホニル（０，１１ｎｌ；１．
４１ミリモル）を、水冷かくはんした、乾燥塩化メチレ
ン（Ｉ５ｚｎ１）中の上記生成物（５００ｍｙ；０．ロ
アミリモル）およびＮ−メチルモルホリン（０，１６＋
＾１．１．４ミリモル）の溶液に滴加した。３時間後に
、さらに、塩化メタンスルホニル ン た。次に、混自物を水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液お
よび水で連続的に洗浄し、ＭｇＳ　Ｏ　、上で乾燥させ
、蒸発させて、粗生成物を得て、これをシリカゲル上の
クロマトグラフにかけた。比率の増大するヘキサン中の
酢酸エチル（６：４から９：１まで）で溶離すると、求
めるメタンスルホニル誘導体が無色の泡沫（４　６　０
＋ｎｇ；３　７　％）として得られた。Ｒｆｏ．１５（
酢酸エチル、ヘキサン、１：１）。
ｉｉｉ　）　　上記の生成物（４４０＋内，、；Ｏ．Ｓ
ａミリモル）を実施例３つに記載したようにトリフオロ
酢酸で処理し、続いて５０−５５℃で６５時間ＩＮ水酸
化ナトリウム（４．５＋＾ｅ）で加水分解し、イオン交
換樹脂５０Ｗ−Ｘ８上に吸着させて１０％ピリジン水溶
液で溶離すると、求めるジ酸が泡沫として得られた。ア
セトニトリルで研和すると、白色粉末（２　４　５ｍｇ
；７　３％）が得られた。
実測値：Ｃ，５４．９２；　１１，８．２９．　Ｎ，９
．１２Ｃ２１１Ｉ＋，。Ｎ．０６Ｓ（０．５１１□０）
の必要（ａ：Ｃ，５４．９７．　Ｈ．８．４０−　８　
９．１６１この化合物は、実施例１３５の方法に従うが
、段階３においてＣ−４−アミノ−Ｃ−２−（３−メチ
ルブチル）−ｒ−１−シクロヘキサンカルボン酸を用い
て製造した。生成物を、クリーム色粉末として得た。
実測値：　Ｃ，５６．０７．　Ｉｔ，８．２２．　Ｎ　
８．９５。
Ｃ２，Ｈ５２Ｎ．ＯａＳの 必要（ａ：　Ｃ，５６．４７；　Ｉｔ，８．５０；　Ｎ
，９．０８Ｋ。
臀Ｌ１１Ｌ ３１ｍ−　（シス−４−エト　ジカルボニル−シル （ａ）０℃に冷却した、乾燥アセトニトリル（３６０Ｔ
ｎ１）中の２−（ブロモメチル）−プロガン酸ｔ−ブチ
ルエステル（２０ｇ，９０．５ミリモル）の溶液を、固
体炭酸カリウム（Ｉ５．６３ｇ，１１３ミリモル）で処
理し、続いて乾燥アセトニトリル（６００ｍｌ）中のジ
ベンジルアミン（Ｉ７．８３ｇ，９０．５ミリモル）の
溶液で処理すると１０℃の発熱を生じた。反応物を０℃
で０．５時間、続いて室温で１時間、かくはんした後、
水とジエチルエーテルとの間に分配させた。エーテル相
を再び水で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、蒸発
させて、粗生成物（３１ｇ）を得た。これをシリカのパ
ッド（ｐａｄ）を通して濾過し、ヘキサン／ＣＨ２Ｃ１
’２（Ｉ　：１）で溶離して、２−（ジベンジルアミノ
メチル）プロパンｆｉｔーブチルエステル（２３．８ｙ
，７８％）を固体、融点６２　　６３℃として得た。
実測値：　　Ｃ，７８．０９．　Ｉｔ，８．２０．　Ｎ
，４．１８。
Ｃ２□１１□、ＮＯ□の 必要値：　Ｃ，７８，３，Ｈ，８，０６，Ｎ、４．１５
１（ｂ）　　窒素下で一３０℃に冷却した、かくはんし
た乾燥テトラヒドロフラン（２５０ｍｊり中のジイソプ
ロピフレアミン（Ｉ４，９８ｇ、２０．７５輪Ｚ、１４
８ミリモル）の溶液に、温度を一２０℃より低く保ちな
がら、１１−ブチルリチウム（２，５Ｍ溶液５９．３ｍ
１，１４８ミリモル）３滴加した。反応物を一２０℃で
１時間かくはんした後、−３０℃に冷却し、少量の乾燥
テトラヒドロフラン中でシクロペンタンカルボンｒｌｉ
（８，０５ｇ。
７．６５ｍｆ、７０．６ミリモル）を滴加しな、この反
応混合物を０℃で２時間かくはんすると、その間に白色
沈澱が形成された。次にこの溶液を一７０℃に冷却し、
乾燥テトラヒドロフラン（３５ｍｌ）中の２−（ジベン
ジルアミノメチル）−プロパン酸ｔ−ブチルエステル（
２３，８１Ｆ、７０．６ミリモル）の溶液を滴加した。
反応物を一晩放置しく一４０℃より低温）、その後水冷
塩酸（４，２当量、最終ｐＨ＝２＞中に注ぎ、生成物を
ジエチルエーテル中に抽出しな、エーテル層を塩酸、水
（２×）で洗浄し、乾燥させ（Ｎ（□５Ｏ１）、蒸発さ
せて、１■生成物（４０ｙ）を得た。これを、シリカゲ
ル（５００ｙ）上のクロマトグラフにがけ、メタノール
（０ないし５％）を含有するジクロロメタンで溶離し、
純粋な分画を蒸発させると、３（Ｉ−カルボキシシクロ
ペンチル）−２−（ジベンジルアミノメチル）−プロパ
ン酸ｔ−ブチルエステルが油（Ｉ８，３ｇ、５７％）と
して得られた。
実測値：　Ｃ，７４，３８，）１，８．４１．　Ｎ、２
．９１゜Ｃ，、＋１．、Ｎｏ、の 必要値：　Ｃ，７４，４７，Ｈ，８，２６，Ｎ、３．１
０！。
（ｃ）　　乾燥ジクロロメタン（２００ｍ（）中の上記
段階（ｂ）からのし−ブチルエステル（Ｉ１，９７，，
２６，５４ミリモル）を窒素下で、１−エチル−３−（
３−ジメチルアミノ−プロピル）カルボジイミド塩酸塩
（Ｉ０，１９９，５３ミリモル）、１−ヒドロキシベン
ズトリアゾール（３，９４ｇ、２９ミリモル）、トリエ
チルアミン（Ｉ６，０８ｉ？、２２．１５＋＊ｆ、１５
９ミリモル）およびシス−４＝アミノシクロヘキサン−
カルボン酸エチルエステル塩酸塩（６，０４ｙ、２０ミ
リモル）で処理した。室温で一晩かくはんした後、溶媒
を蒸発させ、残留物を酢酸エチルと水との間に分配させ
た。有機相を、希塩酸（２×）、重炭酸ナトリウム水溶
液、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ，）、蒸発させ
て、粗生成物（Ｉｓ、ｓｙ）を得た。このものを、シリ
カ（４００ｇ＞上のクロマトグラフにかけて、ｌないし
１０％のジエチルエーテルのジクロロメタン溶液で溶離
した。
所望の分画を蒸発させて、３−１１−［（シス−４−エ
トキシカルボニル−シクロヘキシル）カルバモイルコシ
クロペンチル）−２−（ジベンジルアミノメチル）プロ
パン酸ｔ−ブチルエステルを油（Ｉ１，４３ｇ、７１％
＞として得た。
実測値：　Ｃ，７３，３８，Ｉ＋、８．８７．　Ｎ、４
．４２゜Ｃ５ｄｌｓ２Ｎ２０ｓの 必要値：　Ｃ，７３，４８，Ｉ＋、８．６７・Ｎ、４．
６８１（ｄ）　　エタノール（７５ａ＋１）中の上記段
階（ｅ）からの生成物（４，６ｇ、７．６２ミリモル）
を、木炭上のパラジウム（２００す）上、水素雰囲気（
５０ｐ、ｓ、ｉ、、３．４６バール）中で、室温で一晩
水素化しな。反応混自物を、ツルカフロック（Ｓ　ｏｌ
ｋａｆ　１ｏｃｋ）パッドを通して沢過し、Ｐ液を蒸発
させて乾燥させ、粗生成物を油として得た。これを、ジ
エチルエーテルに溶解させ、希塩酸（ｐＨ２）（２Ｘ　
）中に抽出した。
合わせた水性層をジエチルエーテルで洗浄した後、飽和
重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、ジクロロメタン（３
×）で抽出した。合わせた有機相を乾がさせ（Ｎａ２Ｓ
Ｏ，）、蒸発させて、標題アミンを油（２，９１ｇ、９
０％）として得た。
実測値：　Ｃ，６４，８０，）１，９．２８．　Ｎ、６
．７６゜Ｃ２，シ。Ｎ２Ｏ５の 必要値：　Ｃ，６５，０６，１１，９，５０，Ｎ、６．
６０Ｋ。
製１子Ｌ々二Ｊ− 製造例１の方法に従うが、シス−４−アミノシクロヘキ
サン−カルボン酸エチルエステルの代りに、段階（ｃ）
で適当なアミノ−シクロアルカンカルボン酸エステルを
使用して、下記の化合物を製造した。アミン出発物質は
、英国特許出願第８９０３７４０．２号に記載されてい
る。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ａは、飽和またはモノ不飽和であって、場合に
    より別の飽和または不飽和の５または６員炭素環に縮合
    していてもよい、４ないし７員炭素環を完成し； Ｂは、（ＣＨ＿２）＿ｍ（ここでｍは１から３までの整
    数である）であり； ＲおよびＲ＾４は、各々別個に、Ｈ、Ｃ＿１−Ｃ＿６ア
    ルキル基、ベンジル基またはこれに代わる生物不安定性
    エステル形成基であり； Ｒ＾１は、ＨまたはＣ＿１−Ｃ＿４アルキル基であり； Ｒ＾２およびＲ＾３は、各々別個にＨ、ＯＨ、Ｃ＿１−
    Ｃ＿６アルキル基またはＣ＿１−Ｃ＿６アルコキシ基で
    あるか；またはＲ＾２およびＲ＾３は互いに結合して（
    ＣＨ＿２）＿ｒ（ここでｒは１から４までの整数である
    ）であり： Ｙは、場合により存在する直鎖または分枝鎖であってよ
    い炭素原子数１ないし６のアルキレン基であり；そして Ｒ＾５は、Ｒ＾６ＣＯＮＲ＾９−、Ｒ＾６ＳＯ＿２ＮＲ
    ＾９−、Ｒ＾６ＣＯ＿２−、Ｒ＾６ＣＯ−、Ｒ＾６ＳＯ
    ｑ−、Ｒ＾７ＮＲ＾９ＣＯ−、Ｒ＾７ＮＲ＾９ＳＯ＿２
    −またはＲ＾７ＯＣＯ−であるが； ここで、Ｒ＾６は式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の基であり、 Ｒ＾７は、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の基であり、そして Ｒ＾９は、Ｈ、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル基、アリール基
    、Ｃ＿３−Ｃ＿７シクロアルキル基、複素環基、アリー
    ル（Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル）基または複素環（Ｃ＿１
    −Ｃ＿６アルキル）基であり； Ｒ＾８は、Ｒ＾９Ｃ＿ＯＮＲ＾９−、Ｒ＾９ＳＯ＿２Ｎ
    Ｒ＾９−、Ｒ＾１＾３Ｒ＾１＾４Ｎ−（ＣＨ＿２）ｐ−
    、またはＲ＾９Ｏ−（ここで各Ｒ＾９は先に上に定義し
    た通りである）であり； Ｒ＾１＾０およびＲ＾１＾１は、各々別個にＨまたはＣ
    ＿１−Ｃ＿６アルキル基であるか；またはＲ＾１＾０が
    Ｈであって、Ｒ＾１＾１がＯＨ、ＳＨ、ＳＣＨ＿３、Ｎ
    Ｈ＿２、アリール（Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル）ＯＣＯＮ
    Ｈ−、ＮＨ＿２ＣＯ−、ＣＯ＿２Ｈ、グアニジノ基、ア
    リール基または複素環基によって置換されたＣ＿１−Ｃ
    ＿６アルキル基であるか；または２つの基Ｒ＾１＾０お
    よびＲ＾１＾１は互いに結合して、これらが結合してい
    る炭素原子とともに、飽和またはモノ不飽和であって場
    合によりＣ＿１−Ｃ＿４アルキル基により置換されてい
    るかまたは別の５または６員飽和または不飽和炭素環に
    縮合している、５または６員炭素環を形成するか；また
    は Ｒ＾１＾０がＨであり、ｎが０であって、Ｒ＾８および
    Ｒ＾１＾１が結合して、２−（Ｎ−ＣＯＲ＾９−４−ア
    ミノピロリジニル）基を形成し； Ｒ＾１＾２はＲ＾１＾３Ｒ＾１＾４ＮＣＯ−、Ｒ＾９Ｏ
    ＣＯ−、Ｒ＾９ＯＣＨ＿２−または複素環基（ここで、
    Ｒ＾９は先に上に定義した通りである）であり； Ｒ＾１＾３およびＲ＾１＾４は、各々別個に、Ｈ、Ｃ＿
    １−Ｃ＿６アルキル基、Ｃ＿３−Ｃ＿７シクロアルキル
    基、アリール基、アリール（Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル）
    基、Ｃ＿２−Ｃ＿６アルコキシアルキル基、アミノ（Ｃ
    ＿１−Ｃ＿６アルキル）基、複素環基または複素環（Ｃ
    ＿１−Ｃ＿６アルキル）基であるか；または、２つの基
    Ｒ＾１＾３およびＲ＾１＾４は一緒になって、これらが
    結合している窒素とともに、ピロリジニル基、ピペリジ
    ノ基、モルホリノ基、ピペラジニル基、Ｎ−（Ｃ＿１−
    Ｃ＿４アルキル）ピペラジニル基、ピロリル基、イミダ
    ゾリル基、ピラゾリル基またはトリアゾリル基を形成し
    ； ｎは、０または１であり； ｐは、０または１から６までの整数であり、そして ｑは０、１または２である］ を有する化合物、およびその薬学的に受容できる塩類お
    よびそのための生物学的前駆体類。 ２、Ａが（ＣＨ＿２）＿４であり、Ｒ＾１がＨであり、
    そしてＢが（ＣＨ＿２）＿２である、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） を有する特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３、ＲおよびＲ＾４が、ともにＨである、特許請求の範
    囲第１項または第２項に記載の化合物。 ４、ＲおよびＲ＾４の一方がＨであり、そして他方がＣ
    ＿１−Ｃ＿６アルキル基、ベンジル基またはこれに代わ
    る生物不安定性エステル形成基である、特許請求の範囲
    第１項または第２項に記載の化合物。 ５、生物不安定性エステル形成基が、１−（２，２−ジ
    エチル−ブチリルオキシ）エチル基、２−エチルプロピ
    オニルオキシメチル基、１−（２−エチルプロピオニル
    オキシ）エチル基、１−（２，４−ジメチルベンゾイル
    オキシ）エチル基、α−ベンゾイルオキシベンジル基、
    １−（ベンゾイルオキシ）エチル基、２−メチル−１−
    プロピオニルオキシ−プロピル基、２，４，６−トリメ
    チルベンゾイルオキシメチル基、１−（２，４，６−ト
    リメチルベンゾイルオキシ）エチル基、ピバロイルオキ
    シメチル基、フェネチル基、フェンプロピル基、２，２
    ，２−トリフルオロエチル基、１−または２−ナフチル
    基、２，４−ジメチルフェニル基、４−ｔ−ブチルフェ
    ニル基、５−（４−メチル−１，３−ジオキサリニル−
    ２−オニル）メチル基または５−インダニル基である、
    特許請求の範囲第４項に記載の化合物。 ６、Ｒ＾５がＲ＾６ＣＯＮＲ＾９−、またはＲ＾７ＮＲ
    ＾９ＣＯ−（ここでＲ＾６、Ｒ＾７およびＲ＾９は、先
    に定義した通りである）である、前記のいずれかの特許
    請求の範囲のいずれか１項に記載の化合物。 ７、Ｒ＾５がＲ＾６ＣＯＮＲ＾９−であり、Ｒ＾９がＨ
    であり、そしてＲ＾６が式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾８は（Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル）ＣＯＮＨ
    −、アリールＣＯＮＨまたはＣ＿１−Ｃ＿６アルキル）
    ＳＯ＿２ＮＨ−であり、Ｒ＾１＾０はＨであり、そして
    Ｒ＾１＾１はＣ＿１−Ｃ＿４アルキル基、ベンジル基ま
    たはアミノ（Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル）基である］の基
    である、特許請求の範囲第６項に記載の化合物。 ８、Ｒ＾５がＲ＾７ＮＲ＾９ＣＯ−［ここで、Ｒ＾９は
    Ｈであり、そしてＲ＾７は、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１＾２はＨＯ＿２Ｃ、（Ｃ＿１−Ｃ＿６ア
    ルキル）ＮＨＣＯ−、（Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル）＿２
    ＮＣＯ−、アリールＮＨＣＯ−または１−ピロリジノイ
    ル基であり、Ｒ＾１＾０はＨであり、そしてＲ＾１＾１
    はベンジル基またはアミノ（Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル）
    基である）の基である］である、特許請求の範囲第６項
    に記載の化合物。 ９、Ｒ＾５が、Ｎ＾２−アセチル−Ｌ−リジル−アミノ
    基、Ｎ＾２−ベンゾイル−Ｌ−リジル−アミノ基、Ｎ＾
    ２−ナフトイル−Ｌ−リジル−アミノ基、またはＮ＾２
    −メタンスルホンアミド−Ｌ−リジル−アミノ基である
    、特許請求の範囲第７項に記載の化合物。 １０、２−（Ｎ＾２−アセチル−Ｌ−リジルアミノメチ
    ル）−３−｛１−［（シス−４−カルボキシシクロヘキ
    シル）−カルバモイル］シクロペンチル｝プロパン酸、 ２−（Ｎ＾２−ベンゾイル−Ｌ−リジルアミノメチル）
    −３−｛１−［（シス−４−カルボキシシクロヘキシル
    ）カルバモイル］シクロペンチル｝プロパン酸、 ２−（Ｎ＾２−ナフトイル−Ｌ−リジルアミノメチル）
    −３−｛１−［（シス−４−カルボキシシクロヘキシル
    ）カルバモイル］シクロペンチル｝プロパン酸、 ２−（Ｎ＾２−アセチル−Ｌ−リジルアミノメチル）−
    ３−｛１−［（シス−４−カルボキシ−シス−３−ブチ
    ル−シクロヘキシル）カルバモイル］シクロペンチル｝
    プロパン酸、 ２−（Ｎ＾２−アセチル−Ｌ−リジルアミノメチル）−
    ３−｛１−［（シス−４−カルボキシ−トランス−３−
    ブチル−シクロヘキシル）カルバモイル］シクロペンチ
    ル｝プロパン酸、 ２−（Ｎ＾２−メタンスルホニル−Ｌ−リジルアミノメ
    チル）−３−｛１−［（シス−４−カルボキシ−シス−
    ３−（メチルブチル）−シクロヘキシル）カルバモイル
    ］シクロペンチル｝プロパン酸、または２−（Ｎ＾２−
    メタンスルホニル−Ｌ−リジルアミノメチル）−３−｛
    １−［（シス−４−カルボキシ−シス−３−ブチル−シ
    クロヘキシル）カルバモイルル］シクロペンチル｝プロ
    パン酸 である、特許請求の範囲第７項に記載の化合物。 １１、特許請求の範囲第１ないし１０項のいずれか１項
    に記載の式（ I ）または（II）の化合物、またはその
    薬学的に受容できる塩またはその生物学的前駆体、なら
    びに薬学的に受容できる希釈剤またはキャリヤーより成
    る高血圧、心不全または腎不全の治療用の薬剤組成物。
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