FI75175C - Process foer framstaellning av n-karboxialkylprolin innehaollande tripeptider. - Google Patents
Process foer framstaellning av n-karboxialkylprolin innehaollande tripeptider. Download PDFInfo
- Publication number
- FI75175C FI75175C FI823798A FI823798A FI75175C FI 75175 C FI75175 C FI 75175C FI 823798 A FI823798 A FI 823798A FI 823798 A FI823798 A FI 823798A FI 75175 C FI75175 C FI 75175C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- proline
- alanyl
- prolyl
- benzyl ester
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 48
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 239000000651 prodrug Chemical class 0.000 claims description 6
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 abstract description 10
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 abstract description 7
- 230000008327 renal blood flow Effects 0.000 abstract description 6
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 abstract description 5
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 abstract description 5
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 abstract description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- -1 sulfate Chemical class 0.000 description 20
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 8
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 6
- NEDMOHHWRPHBAL-MERQFXBCSA-N benzyl (2s)-pyrrolidin-1-ium-2-carboxylate;chloride Chemical compound Cl.O=C([C@H]1NCCC1)OCC1=CC=CC=C1 NEDMOHHWRPHBAL-MERQFXBCSA-N 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- DPZNOMCNRMUKPS-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1 DPZNOMCNRMUKPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 4
- AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L barium carbonate Chemical compound [Ba+2].[O-]C([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 159000000009 barium salts Chemical class 0.000 description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 4
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 4
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 4
- UAGFTQCWTTYZKO-WCCKRBBISA-N (2s)-pyrrolidine-2-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)[C@@H]1CCCN1 UAGFTQCWTTYZKO-WCCKRBBISA-N 0.000 description 3
- WPWUFUBLGADILS-WDSKDSINSA-N Ala-Pro Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O WPWUFUBLGADILS-WDSKDSINSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000013930 proline Nutrition 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 3
- AKYYOKQBUJHVRN-RGMNGODLSA-N (2s)-1-(2-methoxy-2-oxoethyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)CN1CCC[C@H]1C(O)=O AKYYOKQBUJHVRN-RGMNGODLSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZEDXTTHVOCBPLU-JZKFLRDJSA-N benzyl (2s)-1-[(2s)-2-aminopropanoyl]pyrrolidine-2-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 ZEDXTTHVOCBPLU-JZKFLRDJSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- QQWACHGKILUHGB-GSVOUGTGSA-N (2r)-2-isocyanatopropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)N=C=O QQWACHGKILUHGB-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- XUHQJWYRCWHEON-YFKPBYRVSA-N (2s)-1-(2-methoxy-2-oxoethyl)-5-oxopyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound COC(=O)CN1[C@H](C(O)=O)CCC1=O XUHQJWYRCWHEON-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- QVHJQCGUWFKTSE-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C QVHJQCGUWFKTSE-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- CSKSDAVTCKIENY-WCCKRBBISA-N (2s)-pyrrolidine-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=O)[C@@H]1CCCN1 CSKSDAVTCKIENY-WCCKRBBISA-N 0.000 description 1
- OQEBBZSWEGYTPG-VKHMYHEASA-N (3s)-3-aminobutanoic acid Chemical compound C[C@H](N)CC(O)=O OQEBBZSWEGYTPG-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ILROLYQPRYHHFG-UHFFFAOYSA-N 1-$l^{1}-oxidanylprop-2-en-1-one Chemical group [O]C(=O)C=C ILROLYQPRYHHFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- WEQJQNWXCSUVMA-RYUDHWBXSA-N Phe-Pro Chemical compound C([C@H]([NH3+])C(=O)N1[C@@H](CCC1)C([O-])=O)C1=CC=CC=C1 WEQJQNWXCSUVMA-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N Pro-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2 CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- BRPMXFSTKXXNHF-DTWKUNHWSA-N Pro-Gly-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)NCC(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O BRPMXFSTKXXNHF-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- ADSIWJUZDQFFSF-CQSZACIVSA-N [(2s)-1-methyl-2-phenylmethoxycarbonylpyrrolidin-2-yl]methanesulfonic acid Chemical class CN1CCC[C@@]1(CS(O)(=O)=O)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 ADSIWJUZDQFFSF-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000001294 alanine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 108010087924 alanylproline Proteins 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- ADSALMJPJUKESW-UHFFFAOYSA-N beta-Homoproline Chemical compound OC(=O)CC1CCCN1 ADSALMJPJUKESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- WOBLPDAWNVAVAS-UHFFFAOYSA-N butyl carboxy carbonate Chemical compound CCCCOC(=O)OC(O)=O WOBLPDAWNVAVAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- ZPPWLEBZLAFBSP-UHFFFAOYSA-N chloro(dimethoxyphosphoryl)methane Chemical compound COP(=O)(CCl)OC ZPPWLEBZLAFBSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-L ethane-1,2-disulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)CCS([O-])(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 1
- FQTIYMRSUOADDK-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-bromopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCBr FQTIYMRSUOADDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXBULVYHTICWKT-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-bromohexanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCCCBr DXBULVYHTICWKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000013101 initial test Methods 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical class C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003509 long acting drug Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVPQUZNBCUSKFP-UHFFFAOYSA-N methyl chloromethanesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)CCl NVPQUZNBCUSKFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical class OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229940124550 renal vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- JBJWASZNUJCEKT-UHFFFAOYSA-M sodium;hydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[Na+] JBJWASZNUJCEKT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
- C07K5/0823—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp and Pro-amino acid; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
751 75
Prosessi N-karboksialkyyliproliinia sisältävien tripepti-dien valmistamiseksi Tämä keksintö käsittää valmistustavan uusien kemiallisten yhdisteiden ryhmän valmistamiseksi, joilla on biologista vaikutusta, ja joiden rakenteissa on tripeptidiketju, jossa kahta prolyylipääteryhmää erotaa kytkentäyksikkö. Toisessa prolyyliyksikössä on varsinainen N-(happofunktionaalinen alkyyli)-substituentti. Tällä valmistustavalla valmistettujen yhdisteiden biologisena vaikutuksena on lisätä munuaisten verenkiertoa ja saada aikaan diureettista vaikutusta. Sellaisenaan yhdisteet ovat käyttökelpoisia verenpaineen hoitamisessa tai munuaistoiminnan parantamisessa.
K.T. Poroshin et ai,. Chemical Abstracts, 53^ 21693h kuvaili karbobentsoksi-L-propyyliglysyyli-L-proliinin käyttöä välituotteena L-prolyyliglysyyli-L-proliinin valmistamiseksi; kuitenkaan tämä referenssi ei kuvaillut varsinaista N-karboksialkyyli-substituenttia eikä kriittistä keskiryhmää, jotka molemmat ovat luonteenomaisia näiden uusien yhdisteiden rakenteille. Poroshin ei myöskään kuvaillut minkään valmistamansa yhdisteen biologista vaikutusta.
Tämän keksinnön yhdisteet sen sijaan poikkeavat aikaisemman kaltaisista yhdisteistä kahdella rakenteellisella parametrillä.
EPO-hakemus 12 401 kuvailee tiettyjä karboksialkyylidipep-tidejä, jotka ovat verisuonia muuttavia entsyymi-inhi-biittoreita. EPO-yhdisteet poikkeavat tämän keksinnön yhdisteistä toimintamekanismiltaan samoin kuin kemialliselta rakenteeltaan. N-karboksialkyylisubstituentit eivät ole substituoituneet EPO-dipeptidien prolyyliyksikköön.
Kuten yllä esitettiin, tällä valmistustavalla valmistettuja uusia kemiallisia yhdisteitä luonnehditaan siten, että 2 75175 niissä on tripeptidirakenteita, jotka ovat prolyyli-kytkentä-ryhmä-proliineja, joissa on happofunktionaalinen alkyylisubs-tituentti prolyylirenkaan vapaassa N-atomissa. Rakenteet sisältävät siksi kaksi happoryhmää, joista toinen on amfoteeri-nen.
Esimerkkinä tämän keksinnön tuotteista ovat kaavassa I esitetyt tuotteet: I I 8 /n xn yJ i ai k
R CO H
2 jossa: R on happoryhmä, kuten karboksyyli (-C0 H); alk on 1-5 hiilen suora tai haarautunut aikyleeniketju, joka ei ole etylideeni (=CH-CH ); A on kytkevä aminohappoyksikkö yhdistyneessä peptidimuodossa, kuten CH I 3 D- tai L-Ala (-NH-CH-C0-); CH-> I 3 D- tai L-3-metyyl i-B-Ala (-NH-CH-CH^CO-); C H 16 5 D- tai L- g-fe nyyli — 3—AI a (-NH-CH-CH^-CO-); D- tai L-3-Ala (-NH-CH -CH -C0-).
2 2 Tämän keksinnön alaryhmä käsittää ne kaavan I yhdisteet, joissa A on substituoitunut tai substituoimaton 3-Ala. Kaavan I eräs käyttökelpoinen muoto on se, jossa R on karboksyyli, alk on metyleeni ja A on 3-Ala. Mieluummin jokaisen yllä mainitun yhdisteryhmän aminohappoyksikön konfiguraatio on L. N-karboksimetyyli-L-prolyyli- 3-aianyyli-L-proli i ni sulfaatti on hyödyllinen yhdistemuoto tässä keksinnössä.
li 3 75175 Jäljempänä kuvattavien nukutettujen koirien munuaisten tar-kastusmuistiinpanoissa N-karboksimetyy1i-L-prolyyli-L-lysyy1i-L-proliini, N-karboksi metyy1i-prolyyli-glysyy1i-L-proli i ni ja N-(1-karboksietyyli)-L-prolyyli- 3-aianyyli-L-proli i ni oii vat epäaktiivisi a munuaisverisuoni en laajentajina tarkastusmuis-tiinpanojen alkutestien aikana. Tämä kuvaa kytkentäryhmän samoin kuin prolyylipääteyksikön N-alkyylisubstituentin kriittistä luonnetta.
Nämä yhdisteet sisältävät erilaisia farmaseuttisesti hyväksyttäviä keksinnön suolamuotoja, kuten niitä, jotka on muodostettu ei-toksisten happojen kanssa, jotka ovat N-karboksiai -kyyliprolyylifragment!n emäksisessä N-atomissa, tai niitä, jotka on muodostettu siten, että niissä on farmaseuttisesti hyväksyttäviä kationeja yhdistyneenä anionisten happoryhmien kanssa. Edelliset käsittävät sulfaatin, hydroklori di n , fosfaatin, hydrobromidi n, etaanidisulfonaatin tai metaanisulfo-naatin. Jälkimmäset käsittävät natriumin, kaliumin, kalsiumin ja näiden kaltaisia suoloja vahvojen emästen kanssa. Alka-1imetal1isuolat ovat käyttökelpoisimpia välituotteina mieluummin kuin lopputuotteina, vaikka niitä voidaan käyttää jommalla kummalla tavalla.
Suolat ovat muodostuneet kaavan I yhdisteiden reagoidessa sopivassa liuottimessa sopivan hapon tai emäksen kanssa käyttäen reaktio-olosuhteita, jotka ovat alalle harjaantuneelle hyvin todennäköisiä. Tavallisesti ylimäärä epäorgaanista happoa tai emästä reagoi tämän keksinnön yhdisteen kanssa, joka on liuotettu veteen tai sopivaan orgaaniseen liuottimeen, kuten vesipitoiseen etanoliin. Tämän keksinnön yhdisteet muodostavat usein solvaatteja, kuten hydraatteja tai alempia alkoholaat-te ja.
Hapon additiosuolat, kuten sulfaatti, ovat tämän keksinnön yhdisteiden käyttökelpoisimpia muotoja, kuten ovat perustri-pepti di t.
75175
Edelleen kaavan I dihappoja voidaan käyttää esi 1ääkeaineen muodossa sellaisena kuin amidina, alemman aikyyliesteri n johdannaisena koostuen 1-5 hiilestä, joista jokaisessa on mainitut aikyyliryhmät, tai bentsyyliesterinä.
Näitä yhdisteitä valmistetaan tämän keksinnön valmistusmenetelmällä seuraavasti: A.
I—I + I ! 2 —> kN/-cv i i
ai k A
il 13
R R
II III
O-*-·-G-* ai k i 1 2
R C02R
IV
A^on kuten edellä määriteltiin.
R on karboksyylin suojattu muoto, kuten bentsyyliesteri 2 tai alemman alkyylin esteri, R on karboksyyliä suojaava 3 ryhmä, kuten bentsyyli tai alempi alkyyli, ja R on kytkevän aminohappoyksikön amino- (-NH ) tai N-metyy1iaminoryhmä (-NH).
4h 3 N-(happofunktTonaalinen aikyyli)-proliini (II) siinä muodossa, joka suojaa sivuketjun happoryhmää, reagoi proliinia
II
5 75175 sisältävän dipeptidin kanssa, jonka päätehapporyhmä on suojattu (III) , antaen tämän keksinnön valmistustavalla tuotteita suojattujen dikarboksyylihappojen muodossa (IV). Amidisidoksen muodostamisessa reaktion kuluessa aminohappoja dipeptidi-lähtöaineiden välille käytetään mitä tahansa peptidejä kytkevän reaktion reaktio-olosuhteita. Erityisen käyttökelpoinen on aminohappoyksikön (II) reaktio dipeptidin (III) kanssa asyloinnin edistäjän läsnäollessa, sellaisen kuin karbodi-imidi,, esimerkiksi disykloheksyyli-karbodi-imidi. Reaktio tehdään orgaanisessa liuottimessa, esimerkiksi tetrahydrofuraanissa, dimetyyliasetamidissa tai dimetyyliformamidissa, käyttäen kohtuullisia lämpötiloja, kunnes reaktio on täydellinen. Huoneen lämpötilaa 1-18 h käytetään monissa tapauksissa.
Muut käytetyt kytkentämenetelmät sisältävät isoksatsolium-johdannaiset, l-etoksikarbonyyli-2-etoksi-l,2-dihydrokino-liinin, fosfoniumjohdannaisen, N-karboksianhydridijohdannaiset tai N-hydroksisukkinimidiesterijohdannaiset. Lisää erityisiä yksityiskohtia erilaisista kytkentämenetelmistä on kuvailtu teoksessa "Peptide Synthesis", Bodanszky,
Wiley (1976) kappaleessa viisi.
Suojaavat esteriryhmät siirretään sitten tavanomaisilla reaktioilla, jotka eivät vaikuta amidisidoksiin, kuten käyttämällä katalyyttista hydrausta O-bentsyyliryhmiin tai käyttämällä hallittua alkalihydrolyysia, kuten käyttämällä bariumhydroksidia.
Vaihtoehtoisesti dipeptidilähtöaine voidaan muodostaa N-(happofunktionaalinen alkyyli)-proliinista (II), joka on kondensoitunut kytkentäyksikön (A) kanssa. Tämä dipeptidi reagoi sitten, kuten yllä kuvattiin, proliinin kanssa, jonka karboksyyliryhmä on suojattu, kuten bentsyylin tai alemman esterin muodossa. Sen jälkeen suojaavat ryhmät siirretään pois ja valmistetaan haluttuja suoloja.
6 751 75
Yhdisteitä valmistetaan myös käyttämällä kiinteän faasin tekniikkaa, mitä yleensä käytetään peptidejä valmistettaessa .
Tämän keksinnön yhdisteillä on farmakodynaamista vaikutusta, ja vaikuttaessaan munuaisiin ne ovat käyttökelpoisia farmaseuttisia yhdisteitä. Erityisemmin ne lisäävät munuais-verenkiertoa tai vähentävät munuaisverisuonien resistanssia. Niiden vaikutus munuaistoiminnan parantamisessa osoittautuu usein olevan kumulatiivinen. Niillä on myös diureet-tista vaikutusta. Nämä yhdisteet ovat siksi suhteellisen pitkävaikutteisia verenpainetta alentavia tai munuaistoimintaa parantavia aineita. Yllättäen tämän keksinnön yhdisteillä on vaikutusta joko suun kautta tai parenteraali-sesti antamisen jälkeen.
Kaavan I yhdisteiden biologinen vaikutus osoitettiin antamalla yhdisteitä infuusiona nukutetuille koirille ja mitaten keskimääräinen valtimoverenpaine, munuaisverenkierto, munuaisverisuonien resistanssi ja sydämen lyöntinopeus koejärjestelyllä, jota selvitetään yksityiskohtaisesti US-patentissa n:o 4 197 297. Yleisesti mainiten yhdisteet antoivat alentunutta munuaisverisuonien resistanssia ja lisääntynyttä munuaisten verenkiertoa annoksissa, jotka vaihtelivat 1/3 - 1/100 dopamiinin annoksista tässä koejärjestelyssä. Edustavia, erityisiä lopputuloksia on sisällytetty esimerkkeihin.
Yhdisteet osoittavat vaihtoehtoisesti biologista vaikutusta itsesyntyisesti liiallista verenpainetta omaavissa rotissa (SHR). Tässä kokeessa koiraspuoliset Okimato-Aoki-suvun itsesyntyisesti liiallista verenpainetta omaavat rotat, joiden ikä on 16-19 viikkoa, kiinnitetään, ja sitten seu-raavana iltapäivänä annetaan ensimmäinen testiyhdisteen annos yhdessä 25 ml/kg p.o. normaalin saliinikuormituksen kanssa. Eläimet asetetaan sitten metaboliahäkkeihin, ja virtsaa kerätään kolme tuntia analyysia varten. Epäsuora
II
7 751 75 systolinen verenpaine ja sydämen lyöntinopeus mitataan häntäkalvosimella. Annetaan samanlainen toinen testiyhdis-teen annos. Kahden tunnin kuluttua mitataan jälleen verenpaine ja sydämen lyöntinopeus. Näytevhdiste annetaan tavallisesti p.o. tai i.p. saliinissa, jossa on 0,02 % asorbii-nihappoa. Tässä kokeessa tämän keksinnön edustamat lääkeaineet osoittivat diureettista vaikutusta.
Esimerkiksi (N-karboksimetyyli)-L-prolyyli-B-alanyyli-L-proliinihemisulfaatti i.p. osoitti merkittävää lisääntymistä Na®:n tai I^:n tai virtsan erittymisessä 25:ssä ja 50:ssä mg/kg i.p. Sillä oli RVR-ED^^ 12 ^ug/kg nukutettujen koirien munuaisten tarkastuspöytäkirjoissa (dopamiinilla oli 3,5 ^ug/kg). Sillä ei ollut suonia muuttavaa, entsyymejä inhiboivaa vaikutusta 10-kertaisena munuaisiin vaikuttavasta annoksesta. Tämä yhdiste ei myöskään kiihdyttänyt tai vastustanut dopamiinille herkkää adenylaattisyklaasisys-teemiä in vitro, eikä se ollut aktiivinen sammakon rakon anti-ADH-näytteessä. Yhdiste osoitti heikkoa sydämen harva-lyöntisyysvaikutusta.
Yllä kuvatut uudet kemialliset yhdisteet liitetään annos-yksikön muotoon, kuten kapseleiksi, tableteiksi tai injektoitaviksi valmisteiksi, mitkä ovat käyttökelpoisia munuaistoiminnan parantamiseksi, korkean verenpaineen hoitamiseksi tai diureesin voimistamiseksi. Farmaseuttinen kantaja-aines, jota käytetään annosyksikköä varten, voi olla esimerkiksi joko kiinteä tai liuos. Esimerkkejä kiinteistä kantaja-aineista ovat laktoosi, terra alba, sakkaroosi, talkki, gelatiini, agar, pektiini, akaasia, magnesiumstearaatti tai steariinihappo. Esimerkkejä nestemäisistä kantaja-aineista ovat siirappi, maapähkinäöljy, oliiviöljy tai vesi. Samoin kantaja-aines tai laimennin voi sisältää mitä tahansa viivytysainetta, jotka alalla hyvin tunnetaan, kuten glyseryylidistearaatin glyseryylimonostearaattia yksin tai vahan kanssa. Sellaisia pitkitetyn vaikutuksen tuotteita samoin kuin johdannaisia, jotka voivat asteittain meta- 8 751 75 boloitua aktiivisiksi perusmuodoiksi, voidaan käyttää pidentämään tämän keksinnön yhdisteiden ainutlaatuista biologista vaikutusta, mikäli se nähdään tarpeelliseksi.
Voidaan käyttää farmaseuttisten muotojen laajaa valikoimaa. Siten, jos käytetään kiinteää kantaja-ainesta suun kautta annettavaksi, valmiste voi olla tabletoitu, asetettu jauheena kovan gelatiinikapselin sisään, peräpuikot tavanomaisen tai pitkitetyn vaikutuksen pellettien muodossa, lääke-napin tai tabletin muodossa. Kiinteän kantaja-aineen määrä vaihtelee laajasti, mutta mieluummin se on noin 25 mg:sta 1 g:aan. Jos käytetään nestemäistä kantaja-ainesta, on valmiste siirapin, emulsion, pehmeän gelatiinikapselin, steriilin injektoitavan liuoksen, kuten ampullin, tai vesipitoisen tai vedettömän nestemäisen suspension muodossa.
Farmaseuttiset valmisteet tehdään farmaseuttisen kemian tavnaomaisen tekniikan mukaisesti käsittäen sekoituksen, rakeistamisen ja puristamisen, kun se on tarpeen tablettimuotoja varten, tai sekoittamisen, täyttämisen ja ainesten liuottamisen, kun se on tarkoituksenmukaista toivotun tai parenteraalisen lopputuotteen saamiseksi.
Näiden yhdisteiden annokset farmaseuttisena annosyksikkönä ovat tehokkaita, ei-toksisia määriä valittuna alueelta 10-350 mg aktiivista tripeptidiä, mieluummin 50-200 mg. Valittu annostus annetaan hoidon tarpeessa olevalle potilaalle määrätyissä kliinisissä olosuhteissa 1-5 kertaa päivässä suun kautta, injektiona tai infuusiona. Parenteraa-lista lääkkeen antamista, missä käytetään alempaa annos-telualueelta valittua annosta sinällään tai yhdistettynä, pidetään parempana; silti antamista suun kautta 1-5 kertaa päivässä suurempina annoksina käytetään myös, kun se on potilaalle miellyttävämpää.
Alalla harjaantunut havaitsee, että tämän keksinnön yhdisteet voivat olla eri konfiguraatioissa, kuten optisina
II
9 751 75 isomeereinä tai niiden seoksina. Isomeerisiä yhdisteitä valmistetaan helposti käyttämällä valitun konfiguraation omaavaa aminohappoa esimerkkien kemiallisiin reaktioihin, jotka kuvaavat tätä keksintöä, tai isomeerisen seoksen kromatograafisella erottamisella korkean paineen nestekroma-tografiällä.
Seuraavien esimerkkien tarkoituksena on opettaa tämän keksinnön uusien yhdisteiden valmistusta ja käyttöä, mutta tarkoituksena ei ole rajata sen puitteita. Kaikki lämpötilat ilmoitetaan Celsiusasteina.
Esimerkki 1
Seosta, jossa oli 6,0 g (0,025 moolia) L-proliinin bentsyy-liesteriä, 4,7 g (0,025 moolia) N-tert.-butoksikarbonyyli-L-alaniinia, 6,75 g (0-05 moolia) 1-hydroksibentsotriatso-lia, 3,2 ml (2,82 g, 0,025 moolia) N-etyylimorfoliinia ja 65 ml kuivaa tetrahydrofuraania, jäähdytettiin, suodatettiin ja lisättiin seokseen, jossa oli 5,15 g (0,025 moolia) disykloheksyylikarbodi-imidiä ja 10 ml tetrahydrofuraania. Seosta sekoitettiin 0°:ssa 30 min ja sitten 25°:ssa 18 h. Reaktioseos suodatettiin, suodos haihdutettiin, mikä antoi jäännöksen, joka liuotettiin etyyliasetaattiin. Liuos pestiin 1-10 %:sella etikkahapolla, vedellä, 5 %:sella nat-riumbikarbonaattiliuoksella ja suolavedellä, sitten kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja konsentroitiin, mikä antoi 9,8 g N-tert.-butoksikarbonyyli-L-alanyyli-L-proliinin bentsyyliesterin raakatuotetta (t-boc).
Seoksen, jossa oli 2 g t-boc:ia, 3,0 g trifluorietikka-happoa ja 15 ml kuivaa metyleenikloridia, annettiin reagoida huoneenlämmössä 2 tuntia, sitten se haihdutettiin alipaineessa, mikä antoi trifluoriasetaattisuolan raakatuotteen. Suola liuotettiin eetteriin ja tehtiin happamaksi eetteri-pitoisella suolahapolla, mikä antoi 1,15 g valkeaa, kiinteää L-alanyyli-L-proliinin bentsyyliesterihydrokloridia, sp. 162-164°.
75175 10
Noin 500 mg 10 %:sta palladioitua hiiltä, mikä oli kostutettu vedellä, lisättiin liuokseen, jossa oli 16,5 g (0,06 moolia) N-karboksimetyyli-L-proliinibentsyyliesteriä /R. Adams, J. Am. Chem. Soc. £1, 5803 (1959]_/ ja 50 ml etanolia. Alhaisen paineen hydrauslaitteessa vetyatmosfäärissä ravistelun jälkeen seos suodatettiin. Suodos haihdutettiin. Sen jälkeen kun etanolia oli lisätty ja haihdutettu, liuotettiin siirappimainen jäännös 1:1 tolueeni-eetteriin ja tehtiin happamaksi kylmällä eetteripitoisella suolahapolla. Valkea kiinteä tuote erotettiin ja pestiin eetterillä, mikä antoi 13,8 g N-karbometoksimetyyli-L-pro-liinihydrokloridin raakatuotetta, sp. 191-193°.
Seos, jossa oli 2,23 g (0,01 moolia) N-karbometoksimetyyli-L-proliinihydrokloridia, 3,13 g (0,01 moolia) L-alanyvli-L-proliinin bentsyyliesterihydrokloridia, 2,70 g (0,02 moolia) 1-hydroksibentsotriatsolia, 2,3 g (0,02 moolia) N-etyyli-morfoliinia ja 40 ml kuivaa tetrahydrofuraania, jäähdytettiin jää/vesihauteessa ja sitten annettiin reagoida 2,06 g (0,01 moolia) disykloheksyylikarbodi-imidin kanssa huoneenlämpötilassa 17 h. Kiinteät aineet erotettiin suodattamalla. Suodos laimennettiin etyyliasetaatilla ja pestiin 3 kertaa 50 mlrlla 1,5 %:sta etikkahappoa, vedellä, 5 %:sella nat-riumbikarbonaattiliuoksella ja suolavedellä. Kuivattu orgaaninen kerros haihdutettiin, mikä antoi 4,3 g keltaista siirappia. Siirappi laskettiin silikageelipylvään läpi ja eluoitiin metyleenikloridilla, 1 %:sella metanoli/metylee-nikloridilla ja 1-1/2 %:sella metanoli/metyleenikloridilla, mikä antoi 2,1 g (47 %) N-karbometoksimetyyli-L-prolyyli-L-alanyyliproliinin bentsyyliesteriä, halutun lopputuotteen esilääkeainetta.
Tämä aine, 2,1 g, 30 ml:ssa metanolia lisättiin seokseen, jossa oli 5,0 g batriumhydroksidihydraattia 40 ml:ssa vettä. 4 tunnin sekoittamisen jälkeen laskettiin hiilidioksidi-kaasua seoksen läpi bariumkarbonaatin saostamiseksi. Väritön suodos haihdutettiin, mikä antoi valkeaa, kiinteää
II
11 751 75 ainetta 1,25 g (78 %) haluttuna tripeptidituotteena.
Yksi näyte (300 mg) uudelleenkiteytettiin metanoli/etyyli-asetaatilla, mikä antoi valkean, kiinteän aineen, sp.
270° (hajoaa), joka on bariumsuola.
Puhdistamaton kiinteä aine (0,9 g) liuotettiin vedessä.
Seos suodatettiin. Suodoksen pH asetettiin 3,5:een laimealla rikkihapolla. Bariumsulfaatti erotettiin suodattamalla. Suodos haihdutettiin, mikä antoi N-karboksimetyvli-L-pro-lyyli-L-alanyyli-L-proliinisulfaattia, 190-196° (hajoaa).
Analyysi laskettu yhdisteelle C^H^N^Og* 1/4 Η230^·1/2 H20: C 48,06; H 6,59; N 11,20. Havaitut: C 48,48, 48,21; H 6,69, 6,78; N 10,80, 10,74 /~q_7p5= (C,l, 1:1 CH30H-H20) -132,2°.
Munuaisverisuonien laajentamisen aktiivisuuskokeessa 3 nukutetulla koiralla bariumsuola antoi 21,7 %:n lisäyksen munuaisverenkiertoon ja 15 %:n vähentymisen munuaisverisuonien resistanssiin 30:ssa ^ug/kg/min.
Esimerkki 2
Seosta, jossa oli 6,0 g (0,025 moolia) L-proliinihydroklo-ridin bentsyyliesteriä, 6,75 g (0,05 moolia) 1-hydroksi-bentsotriatsolia, 3,2 ml (0,025 moolia) N-etyylimorfoliinia, 6,63 g (0,025 moolia) L-tert.-butoksikarbonyylifenyyliala-niinia, 5,15 g (0,025 moolia) disykloheksyylikarbodi-imidiä ja 35 ml kuivaa tetrahydrofuraania, sekoitettiin 0°:ssa vähän aikaa ja sitten 25°:ssa 4 h. Kantaliuos erotettiin ja haihdutettiin. Jäännös liuotettiin etyyliasetaatissa ja laimeassa suolahapossa. Kerrokset erotettiin. Vesikerros ekstrahoitiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin laimealla suolahapolla, vedellä, 5 %:sella natriumbikarbonaattiliuoksella ja suolavedellä. Orgaaninen kerros kuivattiin ja haihdutettiin, mikä antoi 10,3 g (91 %) N-tert.-butoksikarbonyyli-L-fenyylialanyyli-L-pro-liinin bentsyyliesteriä.
12 75175 Tämän aineen (7,0 g) annettiin reagoida liuoksen kanssa, jossa oli 10 ml trifluorietikkahappoa, 40 ml kuivaa metylee-nikloridia ja 4 ml 1,3-dimetoksibentseeniä, 25°:ssa 2 h. Toimittaessa kuten yllä kuvattiin saatiin 5,57 g L-fenyyli-alanyyli-L-proliinin bentsyyliesterin hydrokloridia.
Bentsyyliesteri (2,23 g, 0,01 moolia) reagoi 3,89 g N-karbometoksimetyyli-L-proliinihydrokloridin, 2,70 g (0,02 moolia) 1-hydroksibentsotriatsolin, 4,0 ml N-etyylimorfo-liinin, 2,06 g (0,01 moolia) disykloheksyylikarbodi-imidin ja 40 ml kuivan tetrahydrofuraanin kanssa 25°:ssa 17 h, kuten yllä kuvattiin, mikä antoi silikageelillä puhdistettua N-karbometoksimetyyli-L-prolyyli-L-fenyylialanyyli-L-pro-liinin bentsyyliesteriä.
Tämä diesterin esilääkeaine (1,1 g, 2,1 mm) liuotettiin 30 ml:aan metanolia ja annettiin reagoida lämpimän liuoksen kanssa, missä oli 5,0 g batriumhydroksidia 40 ml:ssa vettä. Seosta sekoitettiin 25°:ssa 4 h, ja sitten lisättiin ylimäärin hiilidioksidia. Bariumkarbonaatti poistettiin suodattamalla käyttäen suodatusapuainetta. Suodos haihdutettiin, ja jäännös tehtiin atseotroopiksi etanolilla, mikä antoi kuten yllä kuvattiin, 0,72 g (82 %) N-karboksi-metyyli-L-prolyyli-L-fenyylialanyyli-L-proliinin barium-suolaa ja sitten 0,89 g sen hemisulfaattisuolaa, sp. 145-148°.
Analyysi laskettu yhdisteelle *1/2-Ba·Η20: C 51,15; H 5,31; N 8,52; Ba 13,92. Havaitut: C 51,47, 51,64; H 5,27, 5,50 ; N 5,28, 5,28; Ba 12,60 /V7q5 = (C,l, H20) -43,9°.
Analyysi laskettu yhdisteelle ' 1/2 : C 54,07; H 6,04; N 9,01. Havaitut: C 53,71, 53,64; H 5,90, 5,94; N 8,82, 8,91.
Tämä sulfaatti lisäsi munuaisverenkiertoa 30 ja 300 ^ug/kg/ min:ssa. Bariumsuola ei ollut aktiivinen nukutettujen koirien tarkastustestien parametrien sisällä.
li 75175 13
Esimerkki 3 Käyttäen yllä mainittuja menetelmiä valmistettiin kuvatulla asyloinnilla 7,6 g N-tert.-butoksikarbonyyli-8-alanyyli-L-proliinin bentsyyliesteriä käyttäen disykloheksyylikarbodi-imidiä. Suojaryhmä siirrettiin käyttäen trifluorietikka-happoa, mikä antoi β-alanyyli-L-proliinin bentsyyliesteri-hydrokloridia. Tämä yhdiste (6,39 g, 0,02 moolia) konden-soitiin 2,23 g (0,01 moolia) N-karbometoksimetyylipro-liinihydrokloridin kanssa reagoimalla 2,7 g (0,02 moolia) 1-hydroksibentsotriatsolin, 12 ml N-etyylimorfoliinin, 2,06 g (0,01 moolia) disykloheksyylikarbodi-imidin läsnäollessa 50 mlrssa kuivaa tetrahydrofuraania huoneenlämpö-tilassa 17 h. Tuote oli 1,9 g siirappimaista N-karbometoksi-metyyli-L-prolyyli-β-alanyyli-L-proliinin bentsyyliesteriä. toivotun dihapon esilääkeaineen esimolekyyli.
Diesteri (1,75 g, 3,9 mmoolia) hydrolysoitiin käyttäen bariumhydroksidia ja metanolia, ja sitten sitä käsiteltiin rikkihapolla, mikä antoi 1,2 g valkoista, kiinteää N-karboksimetyyli-L-prclyyli-β-alanyyli-L-proliinisulfaattia.
Analyysi laskettu yhdisteelle ^^23^0^. . 1/2 I^SO^: C 46,15; H 6,20; N 10,76, Havaitut: C 45,81, 46,14; H 6,50 , 6,52; N 9,94, 10,22; 7^5 = (0,8, H20) -70,4°.
Itsesyntyisesti verenpainetta omaavien rottien kokeissa (n = 3) 25 mg/kg:ssa i.p. yhdiste antoi seuraavat tulokset diureettisena luontaispitoisuutena: Na® 676,04 (vertailu 126,76); 1^242,53 (85,12); virtsaa, ml/rotta, 16(3). Se myös lisäsi munuaisverenkiertoa ja vähensi munuaisverisuo-nien resistanssia kahdella nukutetulla koiralla 3, 30 ja 300 yug/kg/min:ssa. Sekundaarisessa testissä kolmella koiralla tällä yhdisteellä oli ED.^ 12 ^ug/kg verrattuna dopamiinin 3,5 ^,ug/kg:aan (i.v.).
Esimerkki 4 Käyttäen samoja edellä kuvattuja reaktioita 7,23 g (0,03 moolia) etyyli-β -bromipropionaattia ja 7,33 g (0,04 moolia) _____ - 14 751 75 proliinibentsyyliesterihydrokloridia antoi N-(2-karbetok-si)-etyyli-L-proliinin bentsyyliesteriä (4,6 g, 50,2 %).
Tämä yhdiste (4,6 g, 0,015 moolia) hydrattiin palladoidul-la hiilellä, joka antoi 2,96 g (78 %) N-(2-karbetoksi)-etyyli-L-proliinin hydrokloridia, sp. 169-171°. Tämä yhdiste (2,42 g, 0,0096 moolia) kondensoitiin 2,25 g (0,0072 moolia) L-alanyyli-L-proliinin bentsyyliesterihydroklori-din kanssa disykloheksyylidi-imidi-menettelyllä, joka antoi 0,8 g N-(2-karbetoksi)-etyyli-L-prolyyli-L-alanyyli-L-proliinin bentsyyliesteriä. Esilääkeaineen esimolekyyli hydrolysoitiin bariumhydroksidilla vesipitoisessa metano-lissa, joka antoi 0,498 g (64 %) N-(2-karboksietyyli)-L-prclyyli-L-alanyyli-L-proliinia, sp. 133-136°.
Analyysi laskettu yhdisteelle ci6H25N3°6 · C2H5OH · 1H20; C 51,54; H 7,93; N 10,02, Havaitut: C 51,95, 51,72; H 7,12, 7,32; N 10,19, 10,04, /~q_7*5 = (1, H20) -147,3°.
Tämä yhdiste osoitti 2 nukutetussa koirassa akkumulatirvistä vaikutusta annoksella 300 ^,ug/kg/min 34 % munuaisveren-kierron lisääntymisessä ja 25 % munuaisverisuonien resistanssin vähentymisessä.
Esimerkki 5 D,L-8-metyyli-β-alanyyli-L-proliinin bentsyyliesterihydro-kloridi (5,95 g, 0,017 moolia), valmistettu kuten esimerkissä 1) kuvattiin, reagoi 4,41 g (0,015 moolia) L-N-/5-(karbo-metoksi)pentyyli/-proliinin hydrokloridin kanssa, joka oli valmistettu reaktiolla etyyli-6-bromikaproaatti proliinin bentsyyliesterihydrokloridin kanssa, jota seurasi katalyyttinen hydraus bentsyyliesterin jakamiseksi. Kondensointi-aine oli disykloheksyylikarbodi-imidi 1-hydroksibentso-triatsolin ja N-etyylimorfoliinin läsnäollessa tetrahydro-furaanissa. Tuotteena oli 1,5 g siirappimaista N-5-karbo-etoksipentametyleeni-L-prolyyli-D,L-β-metyyli-β-alanyyli-L-proliinin bentsyyliesteriä, m/e 530:ssa on M+l. 0,5 g esterin hydrol/ysi bariumhydroksidilla antoi 0,2 g haluttua L-(N-5-karboksipentametylenyyli)propyyli-D,L^-metyyli-8- 75175 15 alanyyli-L-proliinia, sp. 80-84°; /"α_7ρ5 = (C,l, 1:1 metanoli/vesi) -90,1°.
Analyysi laskettu yhdisteelle C20H33N3°6*1>25 H20: C 55,35; H 8,36; N 9,68. Havaitut: C 55,49; H 8,78; N 9,05.
Esimerkki 6 Käyttäen samoja edellä kuvattuja menetelmiä 12,5 g (0,76 moolia) D,L-amino-3-fenyylipropionihappoa reagoi 9,6 g (0,095 moolia) triecyyliamiinin ja 20,7 g (0,095 moolia) di-tert.-butyylidikarbonaatin kanssa 250 ml:ssa dimetyyli-formamidia 25°:ssa 17 h, joka antoi 19,9 g (79 %) valkoista, kiinteää t-boc-johdannaista, sp. 115-117°. Tätä materiaalia, 7,95 g (0,03 m), kondensoitiin 7,23 g (0,05 moolia) L-proliinin bentsyyliesteri-hydrokloridin kanssa, joka antoi 13,6 g dipeptidiä. Suojaryhmä siirretiin käsittelemällä trifluorietikkahapolla metyleenikloridissa ja 1,3-dimetoksibentseenissä, joka antoi vedettömän suolahappokä-sittelyn jälkeen D,L-6-fenyyli-8-alanyyli-L-proliinin bentsyy-liesterin hydrokloridia valkeana kiinteänä aineena. Tämä aine (10,1 g, 0,026 moolia) kondensoitiin 5,81 g (0,026 moolia) L-N-karbometoksimetyylipropyylihydrokloridin kanssa, joka antoi kromatograafisesti silikageelillä erottamisen jälkeen, jossa käytettiin gradienttia metanoli metyleenikloridissa, 1,8 g N-karbometoksimetyyli-L-prolyyli-D,L-8-fenyyli-B-alanyyli-L-proliinin bentsyyliesteriä. Diesterin hydrolyysi bariumhydroksidilla, jota seurasi happamaksi tekeminen laimealla rikkihapolla, antoi 0,99 g N-karboksi-metyyli-L-prolyyli-D,L-8-fenyyli-8-alanyyli-L-proliinin
A P
sulfaattia, sp. 256-260°. / a_7p ~ 1:1 metanoli/vesi) -43,2°.
Analyysi laskettu yhdisteelle C21H27N3°6 " 0,25 H2SO^ Η20: C 54,83; H 6,46; N 9,13. Havaitut: C 54,86; H 6,43; N 8,24.
Esimerkki 7 Käyttäen samoja yllä kuvattuja reaktioita 12,5 g (0,12 moolia) D,L-6-metyyli-8-alaniini-(D,L-3-aminobutyyrihappo) reagoi 12,2 g (0,15 moolia) trietyyliamiinin ja 32,7 g 16 751 75 (0,15 moolia) di-tert.-butyylidikarbonaatin kanssa 300 ml:ssa dimetyyliformamidia, mikä antoi 18,5 g (76 %) valkoista, kiinteää t-boc:ia, sp. 90-92°. Tätä ainetta (4,06 g, 0,02 moolia) kondensoitiin 4,82 g (0,02 moolia) proliinin bentsyyliesterihydrokloridin kanssa käyttäen yllä kuvattua disykloheksyylikarbodi-imidireaktiota 25°:ssa 17 h, joka antoi trifluorietikkahapolla ja vedettömällä suolahapolla käsittelyn jälkeen D,L-3-metyyli-3-alanyyli-L-proliinin bentsyyliesterin hydrokloridia. Tätä ainetta (3,5 g, 0,01 moolia) kondensoitiin 1,12 g (0,005 moolia) N-karbometoksi-metyyliproliinihydrokloridin kanssa niin kuin yllä kerrottiin, mikä antoi N-karbometoksimetyyli-L-prolyyli-D,L-8-metyyli-B-alanyyli-L-proliinin bentsyyliesteriä. Barium-hydroksidihydrolyysi ja sitten rikkihapon suolan muodostaminen antoivat N-karboksimetyyli-L-prolyyli-D,L-β-metyyli- 2 5 β-alanyyli-L-proliinihemisulfaattia, sp. 135° j_ = 63,3° (C,l 50 % vesipitoinen metanoli).
Diastereoisomeerinen seos (S, S, S ja S, R, S) erotettiin laittamalla seos 9:1 vesi-metanoli-liuoksessa korkean paineen nestekromatografia C-18 käänteisfaasikolonniin käyttäen 90:10:0,1 vesi-metanoli-trifluorietikkahapposeosta eluentti-na. Base line-erottelutekniikalla (a = 1,29) saatiin S, S, S ja S, R, S-isomeerien erottuminen, ja niiden optinen kierto-kyky vastaavassa järjestyksessä oli / a7^5 = -59,9° (C,l, 1:1 CH3OH‘H20) ja /_o_7q5 = -44,8° (C,l, 1:1 CH30H-H20).
Asettamalla N-(2-karbetoksi)etyyli-L-proliinin hydrokloridi alemman homologinsa sijaan tässä menettelyssä antaa N-(2-karboksi)etyyli-L-prolyyli-D,L-β-metyyli-β-alanyyli-L-proliinia. Korvaamalla N-(3-karbometoksi)prolyyli-D,L-pro-liinin hydrokloridi (valmistettu kuten esimerkissä 4 kuvattiin) esimerkin 4 menettelyssä N-(2-karbetoksi)etyyli-L-proliini-hydrokloridin tilalle antaa N-karboksipropyyli-D,L-prolyyli-L-alanyyli-L-proliinia emäsmuodossa.
Esimerkki 8
Seoksen, jossa oli 10,0 g (0,0529 moolia) N-tert.-butoksi- il 17 75175 karbonyyli-D-alaniinia, 12,75 g (0,0529 moolia) L-proliinin bentsyyliesterihydrokloridia, 14,28 g (0,0106 moolia) 1-hydroksibentsotriatsolia, 15 ml N-metyylimofoliinia ja 125 ml kuivaa tetrahydrofuraania yhdessä 10,9 g (0,0529 moolia) disykloheksyylikarbodi-imidin ja 15 ml kuivan dimetyyliform-amidin kanssa, annettiin reagoida, ja työskennellen niin kuin yllä kuvattiin, saatiin 20,4 g N-tert.-butoksikarbo-nyyli-D-alanyyli-L-proliinibentsyyliesterin raakatuotetta. t-boc-suojaryhmän siirtäminen kuten kuvattiin, antoi D-ala-nyyli-L-proliinin bentsyyliesterihydrokloridia, sp. 140-142°. Tätä ainetta (8,3 g, 0,0625 moolia) kondensoitiin 5,92 g (0,0265 moolia) N-karbometoksimetyyli-L-proliini-hydrokloridin kanssa, kuten kerrottiin, mikä antoi 3,1 g siirappimaista N-karbometoksietyyli-L-prolyyli-D-alanyyli-L-proliinin bentsyyliesteriä. 3,0 g (6,7 mmoolia) em. di-esterin bariumhydroksidikäsittely antoi 2,1 g N-karboksi-metyyli-L-prolyyli-D-alanyyli-L-proliinia; sp. 145-148° /“a7^5 = -39,9° (C,l, 1:1 CH30H-H20).
Samalla tavoin valmistettiin N-2-karboksietyyli-L-prolyyli-D-alanyyli-L-proliinia; sp . 170° hajoaa (pehmenemispiste 142-145°) L~vJq5 = -67,9° (C,l, 1:1 CH30H*H20).
Esimerkki 9
Seosta, jossa oli 6,28 g (0,0332 moolia) N-tert.-butoksi-karbonyyli-6-alaniinia, 5,0 g (0,0332 m) L-proliiniamidi-hydrokloridia, 8,96 g (0,0664 moolia) 1-hydroksibentsotriat-solia, 12 ml N-metyylimorfoliinia, 75 ml tetrahydrofuraania, 40 ml dimetyyliformamidia ja 6,84 g (0,0332 moolia) disykloheksyylikarbodi-imidiä, sekoitettiin 25°:ssa 17 h. Liuottimet haihdutettiin tyhjössä ja jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin ja veteen. Erotetut orgaaniset kerrokset pestiin pienillä määrillä laimeaa suolahappoa, suolavedellä, 5 %:sella bikarbonaatilla ja suolavedellä. Kuivattu uute konsentroitiin, mikä antoi 3,2 g siirappimaista N-tert.-butoksikarbonyyli-6-alanyyli-L-proliiniamidia. Kemiallisen ionisaation massaspektri metaania käyttäen oli yhtäpitävä dipeptidirakenteen kanssa.
751 75 18 Tämä tuote liuotettiin 35 ml:aan kuivaa metyleenidiklori-dia, joka oli jäähdytetty jäävedessä, ja lisättiin 15 ml trifluorietikkahappoa. Liuosta sekoitettiin 0°C:ssa 15 min ja 25°:ssa 3 h. Liuottimet haihdutettiin tyhjössä 40°:ssa, mikä antoi siirappimaisen β-alanyyli-L-proliiniamidin tri-fluorietikkahapon suolan. Tätä yhdistettä (-v 0,01 moolia) kondensoitiin N-karbometoksimetyyli-L-proliinihydroklori-din kanssa niin kuin kerrottiin, mikä antoi N-karbometoksi-metyyli-L-prolyyli-β-alanyyli-L-proliiniamidia. Bariumhydrok-sidikäsittely antoi N-karboksimetyyli-L-prolyyli-β-alanyyli-L-proliiniamidia .
Esimerkki 10
Korvaamalla N-karbometoksimetyyli-L-dehydroproliinin bent-syyliesteri, joka on valmistettu Adamsin alkylointimenetel-mällä, N-karbometoksimetyyli-L-proliiniesterillä esimerkissä 1 antaa N-karboksimetyyli-L-dehydroprolyyli-L-alanyyli-L-proliinia sulfaattisuolana. Substituoimalla esimerkissä 1 N-karbometoksimetyyli-pyroglutaamihapon bentsyyliesteri, joka on valmistettu Adamsin alkylointimenetelmällä, antaa N-karboksimetyylipyroglutamyyli-L-alanyyli-L-proliinia. Korvaamalla esimerkissä 1 2-pyrrolidinyylietikkahapon bentsyyliesteri L-proliinin bentsyyliesterillä antaa N-karboksimetyyli-L-prolyyli-L-alanyyli-2-pyrrolidinyyli-etikkahappoa. Korvaamalla β-(2-tienyyli)alaniinin t-boc-johdannainen (The Chemistry of Heterocyclic Compound, volyymi III, Hartough, sivu 262) esimerkin 1 alaniinijohdannaisella antaa N-karboksimetyyli-L-prolyyli-D,L-B-(2-tienyyli) -alanyyli-L-proliinia. Substituoimalla N-metyylisulfometyyli-proliinibentsyyliesteri, joka on valmistettu käyttäen tunnettua kloorimetaanisulfonihapon metyyliesteriä Adamsin alky-lointiprosessissa, esimerkissä 1, antaa N-sulfometyyli-L-prolyyli-L-alanyyli-L-proliinia. Käyttäen tunnettua kloori-metyylifosfonihapon dimetyyliesteriä Adamsin alkyloinnissa, jci sitten substituoimalla N-dimetyylifosfonometyylipyrrolii-nibentsyyliesteri esimerkissä 1 antaa N-fosfonometyyli-L-prolyyli-L-alanyyli-L-proliinia.
Il
Claims (6)
- 751 75 Patentti vaatimukset
- 1. Menetelmä lääkeaineena käytettävän tripeptidin val mistamiseksi, jonka rakennekaava on I JJ /y x/ y I ai k R CO H 2 jossa: R on karboksyyli; alk on 1-5 hiilen suora tai haaroittunut aikyleeniketju, joka ei ole etylideeni; A on aminohappojäännös, joka on johdettu seuraavista: D- tai L-Ala, D- tai L-β-metyyl i - 3-A1 a, D- tai L-6-fenyyl i-β-Ala, D- tai L-g-Ala; tai mainitun yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola tai esi 1ääkeaineen johdannainen, tunnettu siitä, että yhdisteen, jonka rakennekaava on: ai k i1 annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jonka rakennekaava on: " 1-CO R2 2 i A R3 joissa molemmissa: 751 75 A tai ai k on kuten yllä määriteltiin; R on suojattu karboksiryhmä; 2 R on karboksia suojaava ryhmä; j‘a R on amino- tai N-metyyliaminoryhmä, joka on osa A:sta, kuten yllä määriteltiin; poistetaan mikä tahansa läsnäoleva suojaryhmä tavanomaisilla kemiallisilla reaktioilla, ja vaihtoehtoisesti muodostetaan tripeptidin farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan karbodi-imi di n läsnäollessa.
- 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan di sykioheksyy1ikarbodi-imi di n 1ä snäol1essa.
- 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että 3-alanyyli-L-proliinin bentsyyliesterihydroklori-din annetaan reagoida N-karbometoksimetyyli-L-proliinihydrokl ori di n kanssa N-karboksimetyyli-L-prolyyli-3-alanyylΐ-L-prol iinin tuottamiseksi.
- 1. Förfarande för framstä11ning av en tripeptid, som an- vänds som ett läkemedel, och har strukturformeln I—I « Ή yJ älk R CO H 2 dä ri R är en karboxyl; alk är en rak eller grenad alkylenkedja med 1-5 kolatomer, som inte är en etyliden; II
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US31872181A | 1981-11-06 | 1981-11-06 | |
| US31872181 | 1981-11-06 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI823798A0 FI823798A0 (fi) | 1982-11-05 |
| FI823798L FI823798L (fi) | 1983-05-07 |
| FI75175B FI75175B (fi) | 1988-01-29 |
| FI75175C true FI75175C (fi) | 1988-05-09 |
Family
ID=23239338
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI823798A FI75175C (fi) | 1981-11-06 | 1982-11-05 | Process foer framstaellning av n-karboxialkylprolin innehaollande tripeptider. |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0080283B1 (fi) |
| JP (1) | JPS5890537A (fi) |
| KR (1) | KR880002594B1 (fi) |
| AT (1) | ATE17736T1 (fi) |
| AU (1) | AU562011B2 (fi) |
| CA (1) | CA1247085A (fi) |
| CS (1) | CS235030B2 (fi) |
| DD (1) | DD206553A5 (fi) |
| DE (1) | DE3268884D1 (fi) |
| DK (1) | DK480682A (fi) |
| ES (1) | ES8401447A1 (fi) |
| FI (1) | FI75175C (fi) |
| GR (1) | GR77368B (fi) |
| HU (1) | HU187808B (fi) |
| IE (1) | IE53982B1 (fi) |
| IL (1) | IL67070A (fi) |
| NO (1) | NO160081C (fi) |
| NZ (1) | NZ202232A (fi) |
| PH (1) | PH18708A (fi) |
| PL (1) | PL136098B1 (fi) |
| PT (1) | PT75769B (fi) |
| RO (1) | RO84706B (fi) |
| YU (1) | YU245582A (fi) |
| ZA (1) | ZA827816B (fi) |
| ZW (1) | ZW23282A1 (fi) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0500989B1 (en) * | 1991-02-27 | 1998-12-09 | Lacer, S.A. | N-(alpha-substituted-pyridinyl) carbonyl dipeptide antihypertensive agents |
| EP0832066B1 (en) | 1995-06-06 | 2001-09-12 | Pfizer Inc. | Substituted n-(indole-2-carbonyl-) amides and derivatives as glycogen phosphorylase inhibitors |
| CA2342471C (en) * | 1995-06-06 | 2002-10-29 | Judith L. Treadway | Heterocyclecarbonylmethyl amine intermediates |
| MY114711A (en) | 1995-06-06 | 2002-12-31 | Pfizer | Substituted n-(indole-2-carbonyl)-b-alanmamides and derivatives as antidiabetic agents |
| US6277877B1 (en) | 2000-08-15 | 2001-08-21 | Pfizer, Inc. | Substituted n-(indole-2-carbonyl)glycinamides and derivates as glycogen phosphorylase inhibitors |
| KR20040013679A (ko) * | 2002-08-08 | 2004-02-14 | 현대산업개발 주식회사 | 실내 공기 상태 표시장치 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2480747A1 (fr) * | 1980-04-17 | 1981-10-23 | Roques Bernard | Derives d'acides amines et leur application therapeutique |
-
1982
- 1982-10-20 NZ NZ202232A patent/NZ202232A/en unknown
- 1982-10-26 IL IL67070A patent/IL67070A/xx unknown
- 1982-10-26 ZA ZA827816A patent/ZA827816B/xx unknown
- 1982-10-27 PH PH28047A patent/PH18708A/en unknown
- 1982-10-27 ZW ZW232/82A patent/ZW23282A1/xx unknown
- 1982-10-29 PT PT75769A patent/PT75769B/pt unknown
- 1982-10-29 DK DK480682A patent/DK480682A/da not_active Application Discontinuation
- 1982-11-02 YU YU02455/82A patent/YU245582A/xx unknown
- 1982-11-03 RO RO108968A patent/RO84706B/ro unknown
- 1982-11-04 GR GR69726A patent/GR77368B/el unknown
- 1982-11-04 AU AU90173/82A patent/AU562011B2/en not_active Ceased
- 1982-11-05 KR KR8205004A patent/KR880002594B1/ko not_active Expired
- 1982-11-05 DD DD82244613A patent/DD206553A5/de unknown
- 1982-11-05 IE IE2647/82A patent/IE53982B1/en unknown
- 1982-11-05 CS CS827906A patent/CS235030B2/cs unknown
- 1982-11-05 AT AT82305879T patent/ATE17736T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-11-05 FI FI823798A patent/FI75175C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-11-05 DE DE8282305879T patent/DE3268884D1/de not_active Expired
- 1982-11-05 CA CA000414962A patent/CA1247085A/en not_active Expired
- 1982-11-05 EP EP82305879A patent/EP0080283B1/en not_active Expired
- 1982-11-05 JP JP57195195A patent/JPS5890537A/ja active Pending
- 1982-11-05 ES ES517144A patent/ES8401447A1/es not_active Expired
- 1982-11-05 NO NO823693A patent/NO160081C/no unknown
- 1982-11-05 HU HU823574A patent/HU187808B/hu unknown
- 1982-11-06 PL PL1982238893A patent/PL136098B1/pl unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3509029B2 (ja) | 生物活性環化ポリペプチド | |
| US4748160A (en) | Angiotensin converting enzyme inhibitors and their formulation and use as pharmaceuticals | |
| KR900002560B1 (ko) | 신규 펩티드 화합물의 제법 | |
| FI70228B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en enkefalin-analog-peptid | |
| JPH0346463B2 (fi) | ||
| JPH02174797A (ja) | ペプチド誘導体およびその用途 | |
| JPS6241600B2 (fi) | ||
| DK149111B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af histidinderivater eller syreadditionssalte deraf | |
| JPH07503485A (ja) | オピオイドペプチド | |
| DE69413606T2 (de) | Endothelinantagonistische Peptide | |
| DE4443390A1 (de) | Neue dipeptidische p-Amidinobenzylamide mit N-terminalen Sulfonyl- bzw. Aminosulfonylresten | |
| US5750506A (en) | Bradykinin antagonists with extended hydrophobic side chains | |
| EP0074787B1 (en) | Renally active dipeptides | |
| FI75175C (fi) | Process foer framstaellning av n-karboxialkylprolin innehaollande tripeptider. | |
| HU182866B (en) | Process for preparing new tetrapeptide derivatives | |
| US4456594A (en) | N-Carboxyalkylproline-containing tripeptides | |
| CN110642753A (zh) | 一种氨基酸衍生物 | |
| CA1059994A (en) | Histidine derivatives | |
| US4387049A (en) | Adamantyl containing peptides | |
| WO2000061631A1 (en) | Modified pentapeptide antagonists of the atrial natriuretic peptide clearance receptor | |
| NZ228688A (en) | Amides of cycloalkane-1,2-dicarboxylic acids and pharmaceutical compositions thereof | |
| US4400511A (en) | 2-Substituted octahydropyrrolo(1,2-A)-pyrazine-3-carboxylic acids | |
| HU220875B1 (en) | Pentapeptide derivative, production thereof and their intermediates | |
| US5276137A (en) | Analgesic peptides with a trifluoronorvaline modification | |
| KR960008242B1 (ko) | 벤조옥사디논유도체 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SMITHKLINE BECKMAN CORPORATION |