CS235030B2 - Method of n-carboxyalkylpropylene resiude containg tripeptides production - Google Patents
Method of n-carboxyalkylpropylene resiude containg tripeptides production Download PDFInfo
- Publication number
- CS235030B2 CS235030B2 CS827906A CS790682A CS235030B2 CS 235030 B2 CS235030 B2 CS 235030B2 CS 827906 A CS827906 A CS 827906A CS 790682 A CS790682 A CS 790682A CS 235030 B2 CS235030 B2 CS 235030B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- proline
- mol
- compounds
- benzyl ester
- prolyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 55
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 18
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 abstract description 9
- 230000008327 renal blood flow Effects 0.000 abstract description 7
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 abstract description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 abstract description 6
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 abstract description 6
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 abstract description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- -1 alkali metal salts Chemical class 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 7
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 6
- NEDMOHHWRPHBAL-MERQFXBCSA-N benzyl (2s)-pyrrolidin-1-ium-2-carboxylate;chloride Chemical compound Cl.O=C([C@H]1NCCC1)OCC1=CC=CC=C1 NEDMOHHWRPHBAL-MERQFXBCSA-N 0.000 description 5
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- DPZNOMCNRMUKPS-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1 DPZNOMCNRMUKPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L barium carbonate Chemical compound [Ba+2].[O-]C([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 4
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 159000000009 barium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 3
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 2
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AKYYOKQBUJHVRN-RGMNGODLSA-N (2s)-1-(2-methoxy-2-oxoethyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)CN1CCC[C@H]1C(O)=O AKYYOKQBUJHVRN-RGMNGODLSA-N 0.000 description 1
- YNXFKYXSWNIWGO-LURJTMIESA-N (2s)-1-ethylpyrrolidin-1-ium-2-carboxylate Chemical compound CCN1CCC[C@H]1C(O)=O YNXFKYXSWNIWGO-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- ZYJPUMXJBDHSIF-NSHDSACASA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ZYJPUMXJBDHSIF-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- CSKSDAVTCKIENY-WCCKRBBISA-N (2s)-pyrrolidine-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=O)[C@@H]1CCCN1 CSKSDAVTCKIENY-WCCKRBBISA-N 0.000 description 1
- UAGFTQCWTTYZKO-WCCKRBBISA-N (2s)-pyrrolidine-2-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)[C@@H]1CCCN1 UAGFTQCWTTYZKO-WCCKRBBISA-N 0.000 description 1
- OQEBBZSWEGYTPG-VKHMYHEASA-N (3s)-3-aminobutanoic acid Chemical compound C[C@H](N)CC(O)=O OQEBBZSWEGYTPG-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 125000006833 (C1-C5) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JJLJMEJHUUYSSY-UHFFFAOYSA-L Copper hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Cu+2] JJLJMEJHUUYSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 125000000174 L-prolyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]1([H])C(*)=O 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 229910013716 LiNi Inorganic materials 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical class ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- WEQJQNWXCSUVMA-RYUDHWBXSA-N Phe-Pro Chemical compound C([C@H]([NH3+])C(=O)N1[C@@H](CCC1)C([O-])=O)C1=CC=CC=C1 WEQJQNWXCSUVMA-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRPMXFSTKXXNHF-DTWKUNHWSA-N Pro-Gly-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)NCC(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O BRPMXFSTKXXNHF-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- UKTDQTGMXUHPIF-UHFFFAOYSA-N [Na].S(O)(O)=O Chemical compound [Na].S(O)(O)=O UKTDQTGMXUHPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKQTUHKAQKWLIN-UHFFFAOYSA-L barium(2+);dihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[Ba+2] GKQTUHKAQKWLIN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZEDXTTHVOCBPLU-JZKFLRDJSA-N benzyl (2s)-1-[(2s)-2-aminopropanoyl]pyrrolidine-2-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 ZEDXTTHVOCBPLU-JZKFLRDJSA-N 0.000 description 1
- VVCLBQFBKZQOAF-NSHDSACASA-N benzyl (2s)-pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound O=C([C@H]1NCCC1)OCC1=CC=CC=C1 VVCLBQFBKZQOAF-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000000059 bradycardiac effect Effects 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 229910003460 diamond Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-L ethanedisulfonate group Chemical class C(CS(=O)(=O)[O-])S(=O)(=O)[O-] AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- DXBULVYHTICWKT-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-bromohexanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCCCBr DXBULVYHTICWKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical class C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012495 reaction gas Substances 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 229940124550 renal vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000000894 saliuretic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
- C07K5/0823—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp and Pro-amino acid; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
Vynález popisuje způsob výroby skupiny nových chemických sloučenin vykazujících biologickou účinnost, které jsou strukturně tvořeny tripeptidickým řetězcem s -dvěma koncovými prolylovými jednotkami oddělenými střední jednotkou. Jedna z prolylových jednotek nese na dusíku alkylový substituent s kyselou funkcí. Sloučeniny vyrobené -způsobem podle vynálezu jsou biologicky účinné v tom smyslu, že zvyšují průtok krve ledvinami a jsou diureticky účinné. Zmíněné sloučeniny lze tedy používat k léčbě hypertense nebo k zlepšování funkce ledvin.
Κ. T. Poroshin a spol. v Chemical Abstracts, 53 21 693 h popisují použití benzyloxykarbonyl-l-prolylglycyl-L-prolinu jako meziproduktu pro přípravu L-prolylglycyl-L-prolinu, v této práci však není popisován ani základní N-karboxylalkylový substituent ani středová jednotka, která má zásadní význam. Jak výše zmíněný substituent, tak středová jednotka jsou -charakteristickými strukturními znaky nových sloučenin podle vynálezu. Poroshin rovněž pro žádné sloučeniny, které připravil, neuvádí žádné biologické účinky. Sloučeniny podle vynálezu se tedy od látek známých -z dosavadního stavu techniky liší dvěma . -strukturními parametry.
V přihlášce vynálezu EPO č. 12 401 jsou popsány určité karboxyalkyldipeptidy, které působí jako inhibitory enzymu přeměňujícího angiotensin. Sloučeniny -popsané ve shora citované EPO se odlišují od sloučenin podle vynálezu jednak mechanismem účinku a jednak chemickou strukturou. Dipeptidy podle shora citované EPO -nenesou N-karboxyalkylové substituenty na prolylové jednotce.
Jak již bylo uvedeno výše, je -skupina nových chemických sloučenin -připravovaných způsobem podle vynálezu charakterizována tím, že tyto látky mají strukturu tripeptidů, jimiž jsou prolyl-středová jednotka-proliny, nesoucí - .na volném dusíkovém atomu prolylového zbytku alkylový substituent s kyselou funkcí. Tyto sloučeniny tedy obsahují dvě kyselé skupiny, z nichž jedna je amfoterní.
Jako sloučeniny vyráběné způsobem podle vynálezu se uvádějí látky obecného vzorce I
(CH/rx
COOH \
COjH (I i ve kterém alk představuje přímý nebo rozvětvený alkylenový řetězec s 1 až 5 atomy uhlíku, s výjimkou ethylidenové skupiny (= CH——СНз], n je číslo o hodnotě 0 až 2 a
A představuje zbytek středové aminokyseliny v peptidické formě, jako zbytek
D- nebo L-Ala
СНз
I (—NH—CH—CO—),
D- nebo L-Phe
CH2— СбНз (— NH—CH—CO—),
D- nebo L-^-fenyl-^-Ala
СНз (—NH—CH—CH2— CO— ],
D- inebo L-0-fenyl-/3-Ala
СбН5 (—NH—CH—СШ— CO—), a
β-Ala (—NH—CH2—CH2—CO—).
Jednu z podskupin sloučenin podle vynálezu tvoří ty látky obecného vzorce I, ve kterém A znamená zbytek β-Ala. Výhodnou látkou je sloučenina obecného vzorce I, ve kterém alk představuje methylenovou sku pinu, n má hodnotu 0 a A představuje zbytek β-Ala. Jednotlivé aminokyseliny ve všech shora uvedených skupinách sloučenin mají s výhodou konfiguraci L. Výhodnou sloučeninou podle vynálezu je N-karboxymethyl-L-prolyl-^-alanyl-L-prolinsulfát.
Při níže popsaných testech na anestetizovaných psech se N-karboxymethyl-L prolyl-L~lysyl-L-prolin, N-karboxymethyl-propyl-glycyl-L-prolin a N-(l-karboxyethyl)-L-prolyl-^-alanyl~l>prolin v prvním časovém údo-. bí testu jeví neaktivní jako renálně vasodilatační činidla, což svědčí o tom, že charakter středové jednotky, jehož i N-alkylový substituent na prolylové koncové jednotce mají zásadní význam.
Vynález rovněž zahrnuje různé farmaceuticky upotřebitelné soli sloučenin obecného vzorce I, jako soli tvořené s netoxiekými kyselinami nu bazickém dusíkovém atomu N-karboxyalkylprolylového fragmentu nebo ty soli, které mají farmaceuticky upotřebitelné kationty spojené s anionickými kyselými skupinami. Mezi prvně zmíněné soli náležejí sulfáty, hydrochloridy, fosfáty, hydrobromidy, ethandisulfonáty nebo methansulfonáty. Mezi posledně zmíněné soli náležejí soli sodné, draselné a vápenaté a analogické soli se silnými bázemi. Jako meziprodukty jsou soli s alkalickými kovy mnohem vhodnější než výsledné finální produkty ve volné formě, které je ovšem možno rovněž používat.
Shora zmíněné soli se připravují reakcí sloučenin obecného vzorce I ve vhodném rozpouštědle s příslušnou kyselinou nebo bází, za použití o sobě známých reakčních podmínek. Obvykle se postupuje tak, že se nadbytek anorganické kyseliny nebo báze nechá reagovat se sloučeninou podle vynálezu rozpuštěnou ve vodě nebo ve vhodném organickém rozpouštědle, jako ve vodném ethanolu. Sloučeniny podle vynálezu často tvoří solváty, jaiko hydráty nebo nižší alkoholáty.
Stejně jako základní tripeptidy jsou nejvhodnějšími formami sloučenin podle vynálezu adiení soli s kyselinami, jako sulfáty.
Dikyseliny obecného vzorce I je dále možno používat ve formě prekursoru, jako amidu, nižšího alkylesteru s 1 až 5 atomy uhlíku v každé alkylové části, nebo benzylesteru.
Shora uvedené sloučeniny se vyrábějí způsobem podle vynálezu, který je možno popsat reakčním schématem:
| ψ-со/ | 1 | > Lwď-c-/i N I | ------> (II | |
| 1 A | Λ 1 | alk | ||
| R1 | NHi | COfT | ||
| (Íí) | (lil) | (IV) |
V tomto reakčním schématu mají A a n shora uvedené významy. Symbol _ R1 představuje karboxylovou skupinu v chráněné formě, jako1 ve formě benzylesteru nebo nižšího alkylesteru a R2 znamená chránící skupinu karboxylové funkce, jako benzylovou nebo nižší alkylovou skupinu.
N-alkylprolin s kyselou funkcí na alkylovém substitucntu, obecného vzorce II, s chráněnou kyselou funkcí v postranním řetězci, se nechá reagovat s prolin obsahujícím · dipeptidem s chráněnou terminální karboxylovou skupinou, obecného vzorce III, za vzniku produktu podle vynálezu ve formě chráněné dikarboxylové kyseliny, obecného vzorce IV. K tvorbě amidické vazby v průběhu ' reakce mezi výchozí aminokyselinou a dipeptidem se používají libovolné reakční podmínky známé pro· kondenzační reakce v chemii peptidů. Zvlášť vhodná je reakce aminokyseliny vzorce II s dipeptidem vzorce III v přítomnosti promotoru acylace, jako· karbodiimidu, například dicyklohexylkarbodiimidu. Reakce se provádí v organickém rozpouštědle, například v tetrahydroinTanu, dimethylacetamidu nebo' dimethylformamidu, při středně vysokých teplotách až do· ukončení reakce. V četných případech se pracuje při teplotě místnosti po dobu od 1 do 18 hodin.
Mezi další kondenzační metody náležejí reakce za použití isoxazoliových derivátů, l-etho£ykarbonyl-2GLho ^y-lk-dihydrochinolinu, fosfoniových derivátů, N-karboxyanhydridových derivátů nebo N-hydroxysukcinimidesterů. Bližší detaily o· různých kondenzačních metodách jsou popsány v publikaci „Peptide Synthesis“, Bodanszky, Wiley (1976), kapitola 5.
Chránící esterové skupiny se pak odstraní · standardními reakcemi neporušující mi amidickou vazbu, jako katalytickou hydrogenací v případě O-benzylových seskupení nebo· za použití řízené alkalické hydrolýzy, jako za použití hydroxidu baňatého.
Alternativně je možno- vytvořit výchozí dipeptid kondenzací N-alkylprolinu s kyselou funkcí na alkylovém substituentu, obecného vzorce II, s aminokyselinou tvořící středový zbytek (A). Takto· vzniklý dipeptid se pak shora popsaným způsobem podrobí reakci s prolinem, jehož karboxylová skupina je chráněna například formou benzylesteru nebo nižšího alkylesteru. Po provedené reakci se pak odštěpí chránící skupiny a popřípadě se připraví příslušné soli.
Sloučeniny podle vynálezu lze· rovněž připravovat· technologií v pevné fázi, která se běžně · užívá při výrobě peptidů.
Sloučeniny vyrobené způsobem· podle vynálezu vykazují farmakodynamickou účinnost a v důsledku svého působení na ledviny jsou užitečnými farmaceutickými činidly. Konkrétněji řečeno· zvyšují popisované sloučehihý průtok krve ledvinami nebo· snižují odpor ledvinných cév. Zdá se, že účinek sloučenin podle vynálezu na zlepšování funkce ledvin je často· kumulativní. Sloučeniny podle vynálezu rovněž vykazují diuretickou účinnost, jsou tedy poměrně dlouhodobě působícími antihypertensivy nebo činidly zlepšujícími funkci ledvin. Sloučeniny podle vynálezu jsou překvapivě účinné jak při orální, tak při parenterální aplikaci.
Biologická účinnost sloučenin obecného· vzorce I byla zjišťována tak, že tyto látky byly aplikovány infusí anestetizovaným psům, přičemž byl měřen střední ·aτteτiální krevní tlak, průtok krve ledvinami, odpor ledvinných cév a srdeční frekvence. Provedení tohoto testu je detailně popsáno· v US patentu č. 4 197 297. Obecně řečeno· sloučeniny podle vynálezu snižují odpor ledvinných cév a zvyšují průtok krve · ledvinami v dávkách -pohybujících se od 1/3 do 1/100 odpovídající dávky dopaminu při témže testu.
Reprezentativní příklady konkrétních hodnot zjištěných při tomto· testu jsou uvedeny v příkladech provedení.
Sloučeniny podle vynálezu jsou rovněž účinné při testech biologické účinnosti na spontánně hyperiensivních krysách. Při tomto testu se samci spontánně hypertensivních krys (kmen Okamato-Aoki), ve stáří 16 až 19 týdnů, nechají hladovět a následující den odpoledne se jim aplikuje první dávka testované sloučeniny spolu· s 25 ml/kg (per os) normálního· solného roztoku. Zvířata se pak umístí do · klecí pro sledování metabolismu a· tři hodiny se shromažďuje jejich moč pro· analýzu. Dále se · měří systolický krevní tlak a srdeční frekvence pokusných zvířat (snímání z ocasu). Aplikuje se stejná druhá dávka testované sloučeniny a po: dvou hodinách se znovu změří krevní tlak a srdeční frekvence. Testovaná sloučenina se obvykle aplikuje orálně nebo· intraperitoneálně v solném roztoku s 0,02 % kyseliny askorbové. Při tomto testu vykazují reprezentativní sloučeniny podle vynálezu diuretickou účinnost.
Ták například (N-karboxymethyl)-L-proiyl-β-rlanyi-L-prolin-hemisulfát při intraperitoneálním podání v dávkách 25 až 50 mg/kg vyvolává výrazný vzestup· vyměšování sodných· iontů, draselných iontů nebo moči. Při souhrnném sledování funkce ledvin na anestetizovaném psu má tato· sloučenina, pokud jde· -o odpor ledvinných cév, hodnotu ED15 12 jig/kg (dopamin má hodnotu 3,5 μξ/ /kg).*V desetinásobku ranálně účinné dávky nevykazuje zmíněná sloučenina inhibiční účinnost na enzym přeměňující angiotensin. Popisovaná sloučenina ani nestlmuluje ani neantagonizuje in vitro· rdenylátcy.klaιsu citlivou na dopamin, ani není účinná při ainti-ADH testu na močovém měchýři ropuchy. Shora uvedená sloučenina vykazuje slabý bradykardický účinek.
Nové sloučeniny podle vynálezu se zpracovávají na jednotkové dákovací · formy, jako jsou kapsle, tablety nebo injekční prepaíráty, použitelné pro· zlepšování funkce ledvin, léčbu vysokého krevního tlaku nebo· k vy volání diuresy. Při výrobě těchto jednotkových ’ dávkovačích forem je možno1 používat buď pevný, nebo kapalný farmaceutický nosič. Jako· příklady pevných nosičů se uvádějí laktosa, kaolin, sacharosa, mastek, želatina, agar, pektin, · arabská guma, stearát horečnatý nebo· kyselina stearová. Jako příklady kapalných nosičů je možno uvést sirup, podzeminicový olej, · olivový olej nebo· vodu. Nosič nebo· ředidlo může rovněž obsahovat libovolný z materiálů zpomalujících uvolňování účinné látky, dobře známých v· daném· oboru, jako jsou glycerylmdnostearát nebo· glyceryldistearát, a to buď samotný, nebo s voskem. Takovéto preparáty s protrahovaným účinkem, jakož i -deriváty, které se mohou postupně metabolizcvat na příslušnou účinnou látku, lze používat k prodloužení jedinečné biologické účinnosti sloučeniny podle vynálezu, pokud je to považováno za · nutné.
K aplikaci sloučenin podle vynálezu je možno používat širokou paletu farmaceutických prostředků. V případě použití pevného nosiče pro orální podání je možno výsledný preparát tabletovat, umístit ve formě prášku do· tvrdé želatinové kapsle, zpracovat na čípky nebo pelety s normálním nebo zpomaleným uvolňováním účinné látky, na trocho je nebo· kosočtverečné pastilky Množství pevného nosiče v preparátu se může pohybovat v širokých mezích, s výhodou ss avšk pohybuje· zhruba od 25 mg do 1 g. Při použití kapalného nosiče· má výsledný preparát formu sirupu, emulze, měkké želatinové kapsle, sterilního· injekčního kapalného· prostředku, jako ampule, nebo vodné či nevodné kapalné suspenze.
Farmaceutické prostředky se připravují konvenčními technikami známými ve farmaceutickém oboru, spočívajícími v míšení, granulování a lisování v případě tablet, nebo v míšení, plnění, rozpouštění složek apod., tak ja.k je to· v tom kterém· případě vhodné.
Sloučeniny podle vynálezu jsou ve farmaceutických jednotkových dávkovačích formách obsaženy v účinném netoxickém množství pohybujícím· se v rozmezí od 10 do 350 miligramů, s výhodou od 50 do 200 mg. Zvolená dávka se pacientovi, jehož některý z výše uvedených klinických stavů vyžaduje ošetření, podává orálně, injekčně nebo· infusí, jednou až pětkrát denně. Výhodná je parenterální aplikace, při níž se používá dávkování ve · spodní části shora uvedeného rozmezí dávek, je-li to· však pro: příslušného pacienta vhodné, používá se i orální podání vyšších· dávek, které se provádí jednou až pětkrát denně.
Je pochopitelné, že sloučeniny podle vynálezu mohou existovat v různých konfiguracích, jako· ve formě optických isomerů nebo· jejich směsí. Isomerní sloučeniny se snadno připraví tak, že se k chemickým reakcím uvedeným· v následujících příkladech provedení použije aminokyselina předem zvolené konfigurace, nebo- že se směs isomerů rozdělí na individuální isomery chromatografícky, a to vysokotlakou kapalinovou chrcmatografií.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Příklad 1
Směs 6,0 g [0,025 molu) benzylesteru L-prolinu, 4,7 g (0,025 molu) N-terc.butoxykcrbonyl.-L-alcιninu, 6.75 g (0,05 molu) 1-hydroxybenzotriazolu, 3,2 ml (2,82 g, 0,025 molu) N-ethylmorfolinii a 65 ml suchého tetrahydrofuranu se ochladí, zfiltruje se a vnese se do směsi 5,15 g (0,025 molů) dicyklohexylkarbodiimidu a 10 ml tetrahydrofuranu. Výsledná směs se 30 minut míchá · při teplotě 0°C a pak 18 hodin při teplotě 25 °C, pak se zfiltruje, filtrát se odpaří · a zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Roztok se promyje 1- až 10% kyselinou · octovou, vodou, 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného· a roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem· hořečnatým a zahustí se. Jako· zbytek se získá 9,8 g ·surového, benzylesteru N-· terc.bO^t^c^xyk^aj^boi.nyl-L í^ilanyl-L-^^rolinu (dále t-boc).
Směs 2 g t-bcc, 3,0 g kyseliny trifluoroctové a 15 ml suchého ·mtthylenchlcridu se nechá 2 hodiny reagovat při teplotě místnosti a· pak se odpaří za sníženého· tlaku. Zbylá surová sůl s kyselinou triflucroctcvcu se rozpustí v etheru a roztok se okyselí etherickým chlorovodíkem. Získá se 1,15 g bílého pevného hydrochloridu benzylesteru L·-.alanyl-L-ρcolinu, o teplotě tání 162 až 164° Celsia.
K roztoku 16,5 g (0,06 molu) benzylesteru N-methoxykarbonylmethyl-L-proliinu [ R.
Adams, J. Am. Chem. Soc., 81, 5803 (1959)] v 50· ml ethanolu se přidá cca 500 mg 10% paládia na uhlí, zvlhčeného, vodou. Směs se 2 hodiny třepe ve vodíkové atmosféře v nízkotlaké hydrogenační aparatuře, pak se zfiltruje a filtrát se odpaří. K odparku se přidá ethanol a směs se odpaří. Sirupovitý zbytek se rozpustí ve směsi stejných dílů toluenu a etheru a roztok se okyselí studeným etherickým chlorovodíkem. Vyloučený bílý pevný produkt se oddělí a promyje se etherem. Získá se· 13,8 g surového hydrochloridu N•methOKykarbonylmethyl-L-prolinu, o· teplotě tání 191 až 193 °C.
Směs 2,23 g (0,01 molu) hydrocíhlcridu .N-methcxykarbcnyl·methyT-L-prclinu, 3,13 g (0,01 molu) hydrochloridu benzylesteru L-alanyl-L-prolinu, 2,70 g [0,02 molu) 1-hydrcxybenzotriazclu, 2,3 g [0,02 molu) N-ethylmorfolinu a 40 ml suchého tetrahydrofuranu se ochladí ve vodě s ledem a po přidání 2,08 g (0,01 molu) dicyklohezylkarbodiimiidu se nechá 17 hodin reagovat při teplotě místnosti. Pevné podíly ss odfiltrují, filtrát se zředí ethylacetátem a promyje se třikrát ml 1,5% kyseliny octové, vodou, 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, organická vrstva se vysuší a odpaří. Získá se 4,3 g žlutého, sirupovitého materiálu, který se nanese na sloupec silikagelu. Elucí sloupce methylenchloridem, pak 1% methanolem v methylenchloridu a nakonec 1,5% methanolem v methylenchloridu se získá 2,1 g (47 %) benzylesteru N-m'eťhoxykarbonylm'ethy--L-proly--L-alanyl-prollnu, který je prekursorem žádaného finálního produktu.
2,1 g tohoto: materiálu ve 30 ml methanolu se vnese do směsi 5,0 g hydrátu hydroxidu barnatého ve 40 ml vody. Po čtyřhodinovém míchání se do směsi k vysrážení uhličitanu barnatého uvádí plynný oxid ’ uhličitý a směs se zfiltruje. Bezbarvý filtrát poskytne po, odpaření 1,25 g (78 %) pevné bílé látky tvořené žádaným trlpeptidem.
Vzorek produktu o hmotnosti 300 m> se překrystaluje ze směsi methanolu a ethylacetátu. Získá se pevná bílá barnatá sůl tající za rozkladu při 270 ”C.
0,9 g nevyčištěného pevného materiálu se rozpustí ve vodě, směs se zfiltruje, filtrát se zředěnou kyselinou sírovou okyselí na pH
3,5 a vyloučený síran barnatý se odfiltruje. Odpařením· filtrátu se získá N-methoxykarbo.nyllILppo=lyl--Laaaayl·L-pprllnsulfát tající za rozkladu při 190 až 196 °C.
Analýza pro C15H23N3O0. Ϋ4 H22O4.V2 H2O:
vypočteno: 48,06 % nalezeno: 48,48 % 48,21
C, 6,59 % H, 11,20 % N;
C, 6,69 % H, 10,80 -0/0 N.
6,78 10,74 [cr]D 25 — —132,2° (c = 1, směs stejných dílů methanolu a vody).
Při testu renální vasodilatační aktivity prováděném na třech ipsech. vykazuje shora uvedená barnatá sůl v dávce 30 ^g/kg/min 21,7% zvýšení průtoku krve ledvinami a 15% snížení odporu ledvinných cév.
Příklad 2
Směs 6,0 g (0,025 molu) hydrochloridu benzylesteru L-prolinu, 6,75 g (0,05 molu) 1-hydroxybenzotriazolu, 3,2 ml (0,025 molu) N · ethylmorfolinu, 6,63 g (0,025 molu) L-terc.butoxykarbonylfenylalanlnu, 5,15 g (0,025 molu) · dicyklohexylkarbodiímidu a 35 mililitrů suchého tetrahydrofuranu se krátce promíchá při teplotě 0 °C a pak se 4 hodiny míchá při teplotě 25 °C. Matečný louh se oddělí a odpaří se a zbytek se rozpustí v ethylacetátu a zředěné kyselině chlorovodíkové. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, 5% roztokem hydrogeinutiličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, organická vrstva se vysuší a odpaří se. Získá se 10,3 g (91 %) benzylesteru
N-terc.butoxykarbonyl-L-fenylalanyl-L-prolinu.
7,0 g tohoto materiálu se při teplotě 25 stupňů C nechá 2 hodiny reagovat s roztokem 10 ml kyseliny trifluoroctové, 40 ml suchého methylenchloridu a 4 ml 1,3-dimethoxybenzenu. Shora popsaným zpracováním se získá 5,57 g hydrochloridu benzylesteru L-fenylalanyl-L-prolinu.
2,23 g (0,01 molu) tohoto benzylesteru se shora · popsaným způsobem nechá 17 hodin reagovat při teplotě 25 °C s 3,89 g hydrochloridu N-methoxykarbonylmethyl-L-prolinu, 2,70 g (0,02 molu) 1-hydroxybe.nzotriazolu, 4,0 ml N-ethylmorfolinu, 2,06 · g (0,01 molu) · dicyk!lohexylkarbodiimidu a 40 ml tetrahydrofuranu v bezvodém stavu. Po vyčištění na silikagelu se získá 2,9 g benzylesteru N-methoxykarbo.nylmethyl-L-prolyl-L-fenylalanyl-L-prolinu.
1,1 g (2,1 · mmolu) tohoto diesterového prekursoru se rozpustí ve 30 ml methanolu a nechá se reagovat s teplým roztokem 5,0 g hydroxidu barnatého ve 40 ml vody. Směs se 4 hodiny míchá při teplotě 25 °C, načež se k ní přidá nadbytek oxidu uhličitého. Vyloučený uhličitan barnatý se odstraní filtrací za použití pomocného filtračního prostředku. Filtrát se odpaří a zbytek se azeotropicky destiluje s ethanolem. Shora popsaným způsobem se získá nejprve 0,72 g (82 %) bannaté soli a pak 0,89 g hemisulfátu N-metihoxykarbonyl-L-prolyl-L-fenylalanyl-L-prolinu, o teplotě · tání 145 až 148 stupňů C.
Analýza pro 021^2514306 . V2 Ba . H2O: vypočteno:
51,15 % C, 5,31 % H, 8,52 % N, 13,92 % Ba;
nalezeno:
51,47 ψο C, 5,27 % H, 5,28 % N, 12,60 % Ba.
51,64 5,50 5,28 [a]D25 = —43,9° (c = 1, voda).
Analýza pro C21H27N3O6 . V2 H2SO4:
vypočteno:
54,07 % C, 6,04 % H, 9,01 % N;
nalezeno:
53,71 % C, 5,90 % H, 8,82 % N.
53,64 5,94 8,91
Tento sulfát · při aplikaci v dávce 30 a 300 jíg/kg/min zvyšuje průtok krve ledvinami. Barnatá ,sůl při souhrnném testu na anestetizovanéim psu není účinná.
P ř í к 1 a d 3
Za použití shora popsaných metod ,se výše uvedenou acylací za použití dicyklohe235030 xylkarbodiimidu připraví 7,6 g benzylesteru N-terc.butoxykarbonyl-^-alanyl-L-prollnu.
Odstraněním chránící skupiny působením trifluoroctové kyseliny se získá hydrochlorid benzylesteru /3-i^ll^^,^]L-^-i^]ro'linu; 6,39 g (0,02 molu) této sloučeniny se kondenzuješ
2.23 g (0,0'1 molu) N-methoxykarbonylmei thylprolinhydrochloridu 17hodinovou reakcí při teplotě místnosti v přítomnosti 2,7 gramů (0,02 mdlu) 1-hydroxybenzotriazolu, 12 ml N-ethylmorfolinu a 2,06 g (0,01 molu) dicyklohexylkarbodiimidu v 50 ml suchého tetrahydrofuranu. Jako produkt se získá 1,9 gramů sirupovitého benzylesteru Ni methoi xykarbonylmethyl-L-prolyl-?ialanyl-Liprolii nu, který je prekursorem žádané dikyseliny.
1,75 g (3,9 mmolu) tohoto diesteru se hydi rolyzuje za použití hydroxidu, barnatého ra methanolu a na vzniklý produkt se působí kyselinou sírovou. Získá se 1,2 g bílého pevného N-karboxymethyl·L-prolyl·3-alanyl·L·iprolínsulfátu.
Analýza pro C15H23N3O0. ¥2 H2SO4: vypočteno:
46,15 % C, 6,20 % H, 10,76 % N; .
nalezeno:
45,81 ' 0/0 c, 6,50 % H, 9,94 % N.
46,14 6,52 10,22
Ыей = —70,4° (c = 0,8, voda).
Při testu na spontánně hypertenzívních krysách (n = 3) poskytuje shora uvedená sloučenina při aplikaci v dávce 25 mg/kg (intraperitoneálně) následující hodnoty Cíuretické, resp. saluretické účinnosti:
Na+ 676,04 (kontrolní hodnota 126,76) K+ 242,53 (85,12) moč (ml/krysa) 16 (3).
Shora uvedená sloučenina při aplikaci dvěma anestetizovaným psům v dávce 3, 30 a 300 jzg/ikg/min rovněž zvyšuje průtok krve ledvinami a snižuje odpor ledvinných cév. Při dalším testu, prováděném na třech psech, má shora připravená sloučenina hodnotu EE1.5 12 pg/kg v porovnání s 3,5 pro· dopamin (intravenózní aplikace).
Příklad 4 .
Za použití stejných reakcí jako výše se ze
7.23 g (0,03 molu) etIh^l-^-/b-rrπeгrpionáttj n 7,33 g (0:04 molu) hydrochloridu benzyleste ru prolinu získá 4,6 g (50,2 %) benzylesteru N-(2-ethoxykarbonyl)ethyliL-prolinu; 4,6 gramů (0,015 molu) · této sloučeniny poskytne hydrogenací za použití paládia na uhlí jako katalyzátoru 2,96 g (78 %) N-(2iethoxykari bonyl) ethyliL-prolinhycdrochloricdu tajícího při 169 až 171 °C; 2,42 g tohoto produktu (0,0096 molu) se dicyklohexylkarbodiimidoi vou metodou kondenzuje s 2,25 g (0,0072 molu) hydrochloridu benzylesteru L-alanyl· •-L-prollnu za vznikuť0,8 g benzylesteru N(2i· ethoxykarbonyl) ethyliLiprolybLialanyliLi iprolinu. Tento prekursor poskytne hydrou lýzou hydroxidem barnatým ve vodném methanolu 0,498 g (64 %) N-(2-karboxyethyl)i iL-prolyliL-alanyliLjprolinu o teplotě tání 133 až 136 °C.
Analýza pro C1.6H25N3O6 . C2H6OH . H2O: alfrpaSjMBirkur vypočteno:
51,54 % H, 7,93 % H, 10,02 .0/0 N; nalezeno:
51,95 % C, 7,12 % H, 10,19 % N.
51,72 7,32 10,04 [c]e25 = —147,3° (c == 1, voda).
Tato sloučenina při aplikaci dvěma anei * stetizovaným psům v dávce 300 pg/kg/min vykazuje kumulativní účinek zahrnující 3-4% zvýšení průtoku krve ledvinami a 23%o snížení odporu ledvinných cév.
Příklad 5
5,95 g (0,017 molu) hydrochloridu benzylesteru E^-pimethyl^-alanyliL-prolinu, připraveného postupem podle příkladu 1, se nechá reagovat s 4,41 g (0Ό15 molu) LiNi i [ 5i (ime tho xykarb o n yl) pentyl ] pr olinhydr θchloridu, který byl připraven reakcí ethyl· esteru 6-bromkapronové kyseliny s hydroi chloridem benzylesteru prolinu, s následující katalytickou hydrogenací k odštěpení benzylesterového seskupení. Jako kondenzační činidlo se používá dicyklohexylkarboi diimid a pracuje se v přítomnosti 1ihydroi xybenzotriazolu a N-ethylmorfolinu v tetrahydrofuranu. Jako produkt se získá 1,5 g sirupovitého benzylesteru N-(5imethoxykari bonylρentamethytenyl)-L-prolyl-D,L-3imethyl·ó-alanyl·L-prolinu.
Hmotové spektrum: m/e = 530 (M J 1).
0,5 g tohoto esteru poskytne po hydrolýze hydroxidem barnatým 0,2 g žádaného L-(Ni -5-ikaat) ooypeetamethylenyl) protyI-EhL-^-mei thyl·3-alaιnyl·L-prolinu o teplotě tání 80 až 84 °C.
[i]e25 = —90,1° (c = 1, methanol — ’ voda 1:1).
Analýza pro C2oHs3IN5Oo.1,25 H2O:
vypočteno:
55,35 % C, 8,36 % H, 9,68 % N;
nalezeno:
55,49 % C, 8,78 0/0 H, 9,05 % N.
Příklad 6
Za použití stejných metod jako výše, se
12,5 g [0,76 mOluj D5^--^-c^]^:^^^o-3-feiny^]^!^]ropionové kyseliny nechá 17 hodin reagovat při teplotě 25 °C s 9,6 g [0,095 molu) triethylaminu a 20,7 g (0,095 molu) di-terc.butyldikarbonátu ve 250 ml dimethylformamidu. Získá se 19,9 g (79 %) bílého pevného t-boc-derivátu o teplotě tání 115 až 117 °C.
7,95 g (0,03 molu) tohoto· materiálu se kondenzuje se 7,23 g (0,05 molu) hydrochloridu benzylesteru L · prolinu za vzniku 13,6 g dipeptidu. Chrániči skupina se odštěpí působením trifluoroctové kyseliny v methylendichloridu a 1,3-dimethoxybenzenn a na vzniklý produkt se působí bezvodým chlorovodíkem. Ve formě bílé pevné látky se získá hydrochlorid benzylesteru D^-ó-fenyl-./(-alanyl-L-prolinu; · 10,1 g (0,026 molu) tohoto materiálu se kondenzuje s 5,81 g (0,026 molu) hydrochloridu LCN-methoxykarbonylmethylrroliyu. Chromatografií na silikagelu za použití methylencho-ridu s plynule stoupající koncentrací methanolu jako elučního činidla se získá 1,8 g benzylesteru N-methoxykarbonylmethylLJproly--D,LΊ--fenyl-ó-alnnyl-L-^rolinu^. Tento diester poskytne hydrolýzou hydroxidem barnatým a následujícím okyselením zředěnou kyselinou sírovou 0,99 g N-karboxymethyl-L-pooly--D,L-S-feyyl-β-alnyyl-L-ιprolinsulfátu o teplotě tání 256 až 260 °C.
[o]d25 = —43,2° (c = 1, methanol — voda 1:1).
Analýza pro C21H27N'óO5.0,25 H2SO4.H2O; vypočteno:
54,83 % C, 6,46 % H, 9,13 % · N; nalezeno:
54,86 % C, 6,43 % H, 8,24 % N.
Příklad 7
Za použití stejných metod jako výše, se
12.5 g (0,12 molu) D,L-j-methy^j--a;lanlnu (D,L-3-aminomáselyá kyselina) nechá reagovat s 12,12 g (0,15 molu) triethylaminu a 32.7 g (0,15 molu) difieгc.bylyllli.]kaгbo^nátu ve 300 ml dimethylformamidu, za vzniku
18.5 g (76 ·%) bílého pevného t-boc o tep- lotě tání 90 až 92°C;4,06g (0,02 molu) tohoto materiálu se za použití dicyklohexylkarbodiimidové metody 17 hodin kondenzuje při teplotě 25 °C s 4,82 g (0,02 molu) hydrochloridu benzylesteru prolinu. Po zpracování trifluoroctovou kyselinou a bezvodým chlorovodíkem se získá hydrochlorid benzylesteru y^^lanyM-prolinu; 3,5 gramů (0,01 molu] tohoto materiálu se shora uvedeným způsobem kondenzuje s 1,12 g (0,005 molu] N-methoxykarbonylmethylprolmhydrochloridu, za vzniku benzylesteru N-methoxykarbonylmethy---f-prolyl-D,L-:--methyl-β-alnyyl-L-prolinu, který se hydrolýzuje hydroxidem .barnatým a pak se převede na sůl s kyselinou sírovou. Získá se N-karboxymethyl-L-prolyl-D—tf-methyl-^-alanyl-Lprollnhemísulfát o teplotě tání 135 stupňů C.
1’^; ..
[i]d25 = —63,3° (c = 1, 50% vodný metha_________ nol).
Směs diestereomerů (S,S,S a S,R,S) se rozdělí tak, že se tato směs ve směsi vody a methanolu · (9:1) nanese na kolonu pro vysokotlakou kapalinovou chronatografií (Cts reversní fáze) a za použití směsi vody, methanolu a kyseliny trifluoroctové (90:10: : 0,1) jako elučního činidla se provede chromatografie. Separační faktor a = 1,29 umožňuje oddělení S,S,S— a S,R,S--somerů s optickými rotacemi [oÍd25 = —59,9° (c = 1, směs vody a methanolu 1:1), resp. (a)D25 = = —44,8° (c = 1, směs vody a methanolu 1:1).
Použije-li se při tomto postupu N-P^thoxyikarbonyl) ethyl-L-proli.nhydr ochlorid namísto svého· nižšího homologu, získá se N- (2-karboxy ) ethy--L-pгolyl-D,L-S-methy--βl falanyllLlproliy. · Pokud se ipri práci postupem podle · příkladu 4 použije namísto N-(2-ethoxykarbonyl ) ethyl-L-pr olinhydrochloridu N-(3-methoxykarbonyl) propyl-D^-prolinhydrochlorid ' ' (připravený postupem popsaným v příkladu 4), získá se N-karboxyrropyl-D,ILprotyl-L-planyl·L·prolin ve formě volné báze.
Příklad 8
Směs 10,0 g (0,0529 molu) N-terc.butoxykaybOinyllD-alaniιnu, 12,75 g (0,0529 molu) hydrochloridu benzylesteru L-prolinu, 14,28 gramů (0,0106 molu) 1-hydroxybe.nzotriazolu, 15 ml N-methylmorfolinu a 125 ml suchého tetrahydrofuranu se spolu s · 10,9 g (0,0529 · molu) dicyklohexylkarbodimidu a 15 mililitrů suchého dimethylformamidu podrobí reakci a zpracuje shora uvedeným způsobem. Získá se 20,4 g surového benzylesteru N-terc.butoxykarboyyllD-alanyllL-prolil nu, který po shora popsaném odštěpení terc.butoxyikarbonylové chránící skupiny poskytne hydrochlorid benzylesteru D-alanyl-Ll -prolinu o teplotě tání 140 až 142 °C; 8,3 g (0,0265 molu) tohoto materiálu se shora popsaným způsobem kondenzuje s 5,92 g (0,0265 molu) Nlmethoxykarbonylmethyl-Llprolinhydrochloridu za vzniku 3,1 g sirupovitého benzylesteru N-methoxykarbonylmethyl-L-prolyl-D-alayyl-L-rroliyu. Z 3,0 g (6,7 molu) shora připraveného diesteru se po zpracování hydroxidem barnatým získá 2,1 gramů N-karboxymethyllL-prolyl-Dlalnyyl-L-prolinu o teplotě tání 145 až 148 °C.
[«Id25 = —39,9° (c = 1, směs methanolu a vody v poměru 1:1).
233030
Obdobným způsobem se připraví N-2-karboxyethyl-L-prolyl-D-alanyl-L-iprolin tající za rozkladu při 170 ec [měkne při 142 až 145 °C).
[a]D25 = —67,9° (c = 1, směs methanolu a vody v poměru 1:1).
Příklad 9
Směs 6,28 g (0,0332 molu) N-terc.butoxykarbonyl-^-alaninu, 5,0 g (0,0332 molu) hydrochloridu L-prolinamidu, 8,96 g (0,0664 molu) 1-hydroxybenzotriazolu, 12 m:l N-methylmorfolinu, 75 ml tetrahydrofuranu, 40 mililitrů dimethylformamidu a 6,84 g (0,0332 molu) dicyklohexylkarbodimídu se 17 hodin míchá při teplotě 25 °C. Rozpouštědla se odpaří ve vakuu a zbytek se rozpustí ve směsi ethylacetátu a vody. Organická vrstva se oddělí, promyje se malými objemy zředěné kyseliny chlorovodíkové, roztoku chloridu sodného, 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, vysuší se a zahustí. Získá se 3,2 · g sirupovitého N-terc.butoxykarbonyl-Á-alanyl-L-prolinamidu, jehož hmotové spektrum (chemická ionizace s reakčním plynem methanem) je v souladu s dipeptidickou · strukturou.
Tento· ' produkt · se rozpustí ve 35 ml suchého methylendichloridu, roztok se ochladí ve vodě s ledem a přidá se k němu 15 ml · kyseliny trifluoroctové. Reakční roztok se míchá nejprve 15 minut při teplotě 0 °C a pak 3 hodiny při teplotě 25 °C, načež se rozpouštědla odpaří ve vakuu při teplotě 40 °C. Získá se sirupovitá sůl /-aaa.nyl-L-prolinamidu s kyselinou trifluornctovou. Tato sloučenina (cca 0,01 molu) se shora popsaným způsobem kondenzuje s N-methoxykarbonylmethyl-L-prolinhydrochloridem za vzniku N-methoxykarbor^y^^^rc^e^tI^yl-N^-^p^i^oyl--3-alanyl-L-prolinamidu, který působením hydroxidu barnatého poskytne N-karboxymethyl-L-prolyl--^--^al^i^^^ll^l^--^rí^lli^<amid o teplotě tání 97 až 100 °C.
[a']o25 — —68,3° (50% vodný methanol).
Claims (3)
1. Způsob výroby tripeptidu obsahujících N-karboxyalkylprolinový zbytek, obecného vzorce I .
ve kterém alk představuje přímý nebo rozvětvený alkylenový řetězec s 1 až 5 atomy uhlíku, s výjimkou ethylidenové skupiny, n je číslo o hodnotě 0 až 2 a
A představuje zbytek aminokyseliny odvozený od D- nebo L-Ala, D- nebo L-Phe, Dnebo L-3-methyl-/3-Ala, D- nebo L--?-fenyl-S-Ala, nebo -SAla, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí a prekursorů, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II v · co°» «Uk (Ш ve kterém alk má shora uvedený význam a
R1 představuje chráněnou karboxylovou skupinu, · nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III
A I ve kterém
A a n mají shora uvedený význam a •R2 představuje -chránící skupinu karboxylové funkce, z výsledného produktu se odštěpí všechny přítomné chránicí skupiny a výsledný trirertid se popřípadě převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou sůl.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se reakce provádí v přítomnosti karbodiimidu, s výhodou dicyklohexylkarbodiimidu.
3. Způsob podle bodu 1 k výrobě N-karboxymethyl-L-prc^l^y^l^-^-^í^lanyl-L-^rolinu^, vyznačující se tím, že se -^--^al^r^^íl-^^-i^i^.olin ve formě hydrochloridu benzylesteru nechá reagovat s N-methoxykarbonylmethyl-L-prolinhydrochloridem.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US31872181A | 1981-11-06 | 1981-11-06 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS235030B2 true CS235030B2 (en) | 1985-04-16 |
Family
ID=23239338
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS827906A CS235030B2 (en) | 1981-11-06 | 1982-11-05 | Method of n-carboxyalkylpropylene resiude containg tripeptides production |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0080283B1 (cs) |
| JP (1) | JPS5890537A (cs) |
| KR (1) | KR880002594B1 (cs) |
| AT (1) | ATE17736T1 (cs) |
| AU (1) | AU562011B2 (cs) |
| CA (1) | CA1247085A (cs) |
| CS (1) | CS235030B2 (cs) |
| DD (1) | DD206553A5 (cs) |
| DE (1) | DE3268884D1 (cs) |
| DK (1) | DK480682A (cs) |
| ES (1) | ES517144A0 (cs) |
| FI (1) | FI75175C (cs) |
| GR (1) | GR77368B (cs) |
| HU (1) | HU187808B (cs) |
| IE (1) | IE53982B1 (cs) |
| IL (1) | IL67070A (cs) |
| NO (1) | NO160081C (cs) |
| NZ (1) | NZ202232A (cs) |
| PH (1) | PH18708A (cs) |
| PL (1) | PL136098B1 (cs) |
| PT (1) | PT75769B (cs) |
| RO (1) | RO84706B (cs) |
| YU (1) | YU245582A (cs) |
| ZA (1) | ZA827816B (cs) |
| ZW (1) | ZW23282A1 (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0500989B1 (en) * | 1991-02-27 | 1998-12-09 | Lacer, S.A. | N-(alpha-substituted-pyridinyl) carbonyl dipeptide antihypertensive agents |
| MY114711A (en) | 1995-06-06 | 2002-12-31 | Pfizer | Substituted n-(indole-2-carbonyl)-b-alanmamides and derivatives as antidiabetic agents |
| EP0832066B1 (en) | 1995-06-06 | 2001-09-12 | Pfizer Inc. | Substituted n-(indole-2-carbonyl-) amides and derivatives as glycogen phosphorylase inhibitors |
| FI974436A7 (fi) * | 1995-06-06 | 1998-01-27 | Pfizer | Substituoituja N-(indoli-2-karbonyyli)-glysiiniamideja ja -johdannaisi a glykogeenifosforylaasi-inhibiittoreina |
| US6277877B1 (en) | 2000-08-15 | 2001-08-21 | Pfizer, Inc. | Substituted n-(indole-2-carbonyl)glycinamides and derivates as glycogen phosphorylase inhibitors |
| KR20040013679A (ko) * | 2002-08-08 | 2004-02-14 | 현대산업개발 주식회사 | 실내 공기 상태 표시장치 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2480747A1 (fr) * | 1980-04-17 | 1981-10-23 | Roques Bernard | Derives d'acides amines et leur application therapeutique |
-
1982
- 1982-10-20 NZ NZ202232A patent/NZ202232A/en unknown
- 1982-10-26 ZA ZA827816A patent/ZA827816B/xx unknown
- 1982-10-26 IL IL67070A patent/IL67070A/xx unknown
- 1982-10-27 PH PH28047A patent/PH18708A/en unknown
- 1982-10-27 ZW ZW232/82A patent/ZW23282A1/xx unknown
- 1982-10-29 DK DK480682A patent/DK480682A/da not_active Application Discontinuation
- 1982-10-29 PT PT75769A patent/PT75769B/pt unknown
- 1982-11-02 YU YU02455/82A patent/YU245582A/xx unknown
- 1982-11-03 RO RO108968A patent/RO84706B/ro unknown
- 1982-11-04 GR GR69726A patent/GR77368B/el unknown
- 1982-11-04 AU AU90173/82A patent/AU562011B2/en not_active Ceased
- 1982-11-05 CS CS827906A patent/CS235030B2/cs unknown
- 1982-11-05 CA CA000414962A patent/CA1247085A/en not_active Expired
- 1982-11-05 DD DD82244613A patent/DD206553A5/de unknown
- 1982-11-05 KR KR8205004A patent/KR880002594B1/ko not_active Expired
- 1982-11-05 IE IE2647/82A patent/IE53982B1/en unknown
- 1982-11-05 DE DE8282305879T patent/DE3268884D1/de not_active Expired
- 1982-11-05 HU HU823574A patent/HU187808B/hu unknown
- 1982-11-05 FI FI823798A patent/FI75175C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-11-05 ES ES517144A patent/ES517144A0/es active Granted
- 1982-11-05 AT AT82305879T patent/ATE17736T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-11-05 EP EP82305879A patent/EP0080283B1/en not_active Expired
- 1982-11-05 JP JP57195195A patent/JPS5890537A/ja active Pending
- 1982-11-05 NO NO823693A patent/NO160081C/no unknown
- 1982-11-06 PL PL1982238893A patent/PL136098B1/pl unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0183398B1 (en) | Angiotensin converting enzyme inhibitors and their production and use as pharmaceuticals | |
| JPH0346463B2 (cs) | ||
| IE56816B1 (en) | Certain benzazocinone and benzazoninone derivatives,process for their preparation,pharmaceutical preparations containing them and their therapeutic use | |
| US4801609A (en) | Mercapto-acylamino acid antihypertensives | |
| DE4443390A1 (de) | Neue dipeptidische p-Amidinobenzylamide mit N-terminalen Sulfonyl- bzw. Aminosulfonylresten | |
| EP0074787B1 (en) | Renally active dipeptides | |
| EP0110224A2 (de) | Benzoylthioverbindungen, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel | |
| CS235030B2 (en) | Method of n-carboxyalkylpropylene resiude containg tripeptides production | |
| EP0103496A1 (en) | Acylalkylaminocarbonyl substituted amino and imino acid compounds | |
| US4087520A (en) | Lowering blood pressure with new L-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methyl-alanine peptides | |
| US4456594A (en) | N-Carboxyalkylproline-containing tripeptides | |
| US4387049A (en) | Adamantyl containing peptides | |
| EP0322633B1 (en) | Mercapto-acylamino acid antihypertensives | |
| CA1158236A (en) | Process for the preparation of novel substituted phenylacetic acid amide compounds | |
| US4490386A (en) | Phosphate salts of 1-[2-[(1-alkoxycarbonyl-3-aralkyl)-amino]-1-oxoalkyl]octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids, preparation of, and medical compositions thereof | |
| EP0058567B1 (en) | Substituted acyl derivatives of octahydro-1h-isoindole-1-carboxylic acids and esters | |
| US5478811A (en) | Orally-active elastase inhibitors | |
| US4400511A (en) | 2-Substituted octahydropyrrolo(1,2-A)-pyrazine-3-carboxylic acids | |
| JPH031319B2 (cs) | ||
| US4758675A (en) | 3-thiophene-substituted tyrosyl dipeptide amides | |
| US4503043A (en) | Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-isoindole-1-carboxylic acids | |
| US4386075A (en) | Renally active tetrapeptides | |
| EP0086660B1 (en) | Renally active tetrapeptides | |
| EP0212550A2 (en) | Substituted dipeptide amides | |
| CA1279950C (en) | Substituted dipeptide amides #2 |