JP3314938B2 - グリコーゲンホスホリラーゼ抑制剤としての置換されたｎ−（インドール−２−カルボニル）−グリシンアミド類および誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明はグリコーゲンホスホリラーゼ抑制剤、該抑制
剤を含有する製薬学的組成物並びに哺乳動物における糖
尿病、高血糖症、高コレステロール血症、高血圧症、高
インスリン症、高脂血症、アテローム硬化症および心筋
虚血を処置するための該抑制剤の使用に関する。

インスリンの早い時期における発見およびその後の糖
尿病の処置における広範囲の使用並びに経口的低血糖症
剤としてのスルホニルウレア類（例えばChlorpropamide
^TM（ファイザー）、Tolbutamide^TM（アップジョン）、A
cetohexamide^TM（E.I.リリー）、Tolazamide^TM（アップ
ジョン））およびビグアニド類（例えばPhenformin
^TM（チバ・ガイギー）、Metformin^TM（G.D.シアー
レ））の使用にもかかわらず、糖尿病の処置は満足のい
く水準に達していない。合成低血糖症剤が有効でない糖
尿病患者（Ｉ型糖尿病、インスリン依存性真性糖尿病）
の約10％では一般的には自己注射によるインスリンの使
用は１日当たり複数回の投与を必要とする。インスリン
の適切な投与量の決定は尿または血液中の糖の頻繁な推
定が必要である。過剰投与量のインスリンの投与は高血
糖症を引き起こし、その影響は血液グルコース中の中程
度の異常から昏睡または死亡にまでの範囲にわたる。非
−インスリン依存性真性糖尿病（II型糖尿病、NIDDM）
の処置は一般的に食事、運動、経口剤、例えばスルホニ
ルウレア類との、そしてさらに重い症例ではインスリン
との組み合わせからなっている。しかしながら、臨床的
に利用できる低血糖症剤は他の副作用を有することがあ
り、それがそれらの使用を制限している。いずれの場合
にも、これらの薬剤が個々の症例で失敗するかもしれな
い場合でも、別のものが成功するかもしれない。

動脈疾病であるアテローム硬化症は米国および西ヨー
ロッパにおける死亡の最大原因であることが認識されて
いる。アテローム硬化症および閉塞性心臓疾病をもたら
す病理学的経過は良く知られている。この経過における
最も早い段階は頭動脈、冠状動脈および脳動脈中並びに
大動脈中の「脂肪線条」である。これらの病変は原則的
には円滑筋細胞中並びに動脈および大動脈の内膜の大食
細胞中で見られる脂質沈着物の存在による黄変の存在で
ある。さらに、脂肪線条内で見られるコレステロールの
大部分はまた「繊維質斑」の発展をもたらし、それは脂
質を有する蓄積された内膜円滑筋細胞からなっておりそ
して余分の細胞脂質、コラーゲン、エラスチンおよびプ
ロテオグリカンから構成されている。細胞およびマトリ
ックスが、より深い細胞破片の沈着物およびそれより大
量の余分の細胞脂質を覆う繊維質キャップを形成する。
脂質は主として遊離しているエステル化されたコレステ
ロールである。繊維質斑はゆっくり生成し、そして時間
が経つと石灰化しそして壊死して、「複合病変」に進行
し、それが動脈閉塞並びに進行したアテローム硬化症を
特徴づけている壁性血栓症および動脈筋肉痙攣の傾向を
引き起こす。

疫学的証明は高脂血症をアテローム硬化症による心臓
血管疾病（CVD）を引き起こす際の主要危険因子である
とはっきり断定した。最近の数年においては、医学専門
家の指導者は血漿コレステロール水準の低下および特に
低濃度リポ蛋白質コレステロールをCVDの防止における
必須段階であることを再度強調している。「正常値」の
上限はこれまで認識されていたものよりかなり低いこと
が現在では知られている。その結果として、西側集団の
大部分が現在では特に高い危険性があることとなる。そ
のような非依存性危険因子にはグルコース不耐性、左心
室肥大、高血圧症、および雄性であることが包含され
る。心臓血管疾病は特に糖尿病患者に、少なくとも一部
はこの集団における複数の非依存性危険因子の存在のた
めに、蔓延している。一般的集団および特に糖尿病患者
における高脂血症の成功を収める処置は従って医学的に
非常に重要である。

高血圧症（すなわち高い血圧）は人間集団において例
えば腎臓動脈狭窄症、クロム親和細胞腫または内分泌障
害の如き種々の他の障害の二次的症状として起きる症状
である。しかしながら、高血圧症は原因となる薬剤また
は症状がわからない多くの患者においても見られる。そ
のような「本態性」高血圧症にしばしば例えば肥満、糖
尿病および高トリグリセリド血症の如き障害が伴われる
が、これらの疾病の間の関係は解明されていない。さら
に、多くの患者は疾病または障害の他の兆候が全くない
高血圧症の症状を示す。

高血圧症は心不全、腎不全および発作（脳出血）を直
接引き起こすことが知られている。これらの状態は患者
における短期間での死亡を引き起こす可能性がある。高
血圧症はまたアテローム硬化症および心臓疾病の進行に
も寄与することがあり得る。これらの状態は患者を徐々
に衰弱させそして長期間での死亡を引き起こすことがあ
り得る。

本態性高血圧症の正確な原因はわからないが、多数の
因子がこの疾病の開始に寄与すると信じられている。そ
のような因子の中にはストレス、抑制されない感情、調
節されないホルモン放出（レニン、アンギオテンシン、
アルドステロン系統）、腎臓機能不全による過度の塩お
よび水、収縮された血管を生ずる血管構造の壁肥厚およ
び肥大並びに遺伝的因子がある。

本態性高血圧症の処置は上記の因子に留意して行われ
てきている。それ故、広範囲のベータ−遮断剤、血管収
縮剤、アンギオテンシン転換酵素抑制剤などが抗高血圧
症剤として開発されそして販売されている。これらの化
合物を使用する高血圧症の処置は例えば心不全、腎臓不
全および脳出血の如き短期間での死亡の予防に有利であ
ることが証明されている。しかしながら、長期間にわた
る高血圧症によるアテローム硬化症または心臓疾病は問
題を残す。このことは、高い血圧は下げられるが本態性
高血圧症のもとになっている原因はこの処置に応答しな
いことを意味する。

高血圧症は高インスリン症として知られている状態で
ある上昇した血液インスリン水準と関係していた。主要
作用がグルコース利用、蛋白質合成並びに中性脂肪の生
成および貯蔵であるペプチドホルモンであるインスリン
は、とりわけ、血管細胞成長を促進させ且つ腎臓ナトリ
ウム保持率を増加させるためにも使用する。これらの後
者の機能はグルコース水準に影響を与えずに行うことも
できそして既知の高血圧症の原因である。末梢血管構造
の成長は、例えば、末梢毛管の収縮を引き起こし得る
が、ナトリウム保持率は血液量を増加させる。それ故、
高インスリン症におけるインスリン水準の低下は高いイ
ンスリン水準により引き起こされる異常な血管成長およ
び腎臓ナトリウム保持率を予防しそしてそれにより高血
圧症を軽減することができる。

心臓肥大は突然死、心筋梗塞、および鬱血性心不全の
進行における意義ある危険因子である。これらの心臓現
象は、少なくとも一部では、虚血後の心筋損傷および外
来患者で起き得る再灌流並びに手術周辺部硬化に対する
敏感性増加による。心筋手術周辺部、特に手術周辺部心
筋梗塞、の悪い術後を予防するかまたは最少にするため
の現在は満たされていない医学的要望がある。非−心臓
および心臓手術の両者には心筋梗塞または死亡のかなり
の危険性が伴われる。非−心臓手術を受ける700万人の
患者は危険性があると考えられ、手術周囲死亡および重
大な心臓合併症の発生率はある系統では20−25％ほどの
高さである。さらに、心臓バイパス手術を受ける毎年40
0,000人の患者の中では、手術周囲梗塞が５％で起きそ
して１−２％の人々が死亡する。手術周囲心筋虚血によ
る心臓組織への損傷を減じるかまたは虚血現象に対する
心臓耐性を高めるこの分野における薬品療法は現在では
ない。そのような療法は救命に寄与し且つ入院を減少さ
せ、生活の質を高めそして高い危険性のある患者の全体
的な心臓管理費用を減じる。

肝グルコース製造はNIDDM療法のための重要な目標で
ある。肝臓は吸収後（断食）状態における血漿グルコー
ス水準の主要な調節剤であり、そしてNIDDM患者におけ
る肝グルコース製造は正常な人間と比べてかなり増加す
る。同様に、肝臓が血漿グルコース総供給量において比
例して小さい役割を有する食後（食事供給）状態では、
肝グルコース製造はNIDDM患者では異常に高い。

グリコーゲン分解は肝グルコース製造の妨害のための
重要な目標である。肝臓はグルコースをグリコーゲン分
解（グルコース重合体グリコーゲンの破壊）並びに糖新
生（２−および３−炭素前駆体の合成）により製造す
る。数系統の証明が、グリコーゲン分解はNIDDMにおけ
る肝グルコース生産量に対する重要な寄与があるかもし
れないことを示している。第一に、正常な吸収後の人間
では、肝グルコース製造の75％までがグリコーゲン分解
から生ずると推定されている。第二に、エール病（グリ
コーゲンホスホリラーゼ不足症）を含む肝グリコーゲン
貯蔵疾病の患者は現象的な高血糖症を示す。これらの観
察は、糖血糖症が肝グルコース製造のための意義ある方
法であるかもしれないことを示唆している。

グリコーゲン分解は肝臓、筋肉、および脳において酵
素グリコーゲンホスホリラーゼの組織−特異的な異種に
より触媒作用を受ける。この酵素はグリコーゲン高分子
を分解させてグルコース−１−ホスフェートおよび新規
な短くなったグリコーゲン高分子を放出する。２つのタ
イプのグリコーゲンホスホリラーゼ抑制剤が現在までに
報告されている；グルコースおよびグルコース同族体
［Mrtin,J.L.et al.Biochemistry 1991,30,10101］並び
にカフェインおよび他のプリン同族体［Kasvinsky,P.J.
et al.J.Biol.Chem.1978,253,3343−3351 and 9102−91
06］。これらの化合物およびグリコーゲンホスホリラー
ゼ抑制剤は一般的には肝グルコース製造を減じそして血
糖を低下させることによるNIDDMの処置のための可能性
のある使用が推定されていた。［Blundell,T.B.et al.D
iabetologia 1992,35,Suppl.2,,569−576並びにMartin
et al.Biochemisty 1991,30,10101］。

虚血および再灌流後に観察される心筋損傷の原因とな
る１つもしくは複数の機構は完全には理解されていな
い。「虚血前のグリコーゲン現象は....肥大したラット
心臓における改善された虚血後左心室機能回復と関連し
ている」ことが報告されている。

それ故、種々の高血糖症、高コレステロール血症、高
血圧症、高インスリン症、高脂血症、アテローム硬化症
および心筋虚血の療法があるが、別の療法に対するこの
技術分野における絶えざる要望および絶えざる研究があ
る。

発明の要旨 本発明は糖尿病、高血糖症、高コレステロール血症、
高血圧症、高インスリン症、高脂血症、アテローム硬化
症および心筋虚血の処置に有用である式Ｉのグリコーゲ
ンホスホリラーゼ抑制剤に関する。

本発明の化合物は式Ｉ 並びにその製薬学的に許容可能な塩類およびプロドラ
ッグを有しており、式中、点線（−）は任意の結合であ
り、 点線（−）が結合である時にはＡは−Ｃ（Ｈ）＝、−Ｃ
（（C₁−C₄）アルキル）＝、−Ｃ（ハロ）＝または−Ｎ
＝であり、或いは点線（−）が結合でない時にはＡはメ
チレンまたは−CH（（C₁−C₄）アルキル）−であり、 R₁、R₁₀またはR₁₁は互いに独立してＨ、ハロ、シアノ、
４−、６−もしくは７−ニトロ、（C₁−C₄）アルキル、
（C₁−C₄）アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメ
チルまたはトリフルオロメチルであり、 R₂はＨであり、 R₃はＨまたは（C₁−C₅）アルキルであり、 R₄はＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ヒドロキシ
（C₁−C₃）アルキル、（C₁−C₃）アルコキシ（C₁−C₃）
アルキル、フェニル（C₁−C₄）アルキル、フェニルヒド
ロキシ（C₁−C₄）アルキル、（フェニル）（（C₁−C₄）
−アルコキシ）（C₁−C₄）アルキル、チエン−２−もし
くは−３−イル（C₁−C₄）アルキルまたはフル−２−も
しくは−３−イル（C₁−C₄）アルキルであり、ここで該
R₄環は独立して炭素上でＨ、ハロ、（C₁−C₄）アルキ
ル、（C₁−C₄）アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒド
ロキシ、アミノ、シアノもしくは4,5−ジヒドロ−1H−
イミダゾール−２−イルでモノ−、ジ−またはトリ−置
換されており、或いは R₄はピリド−２−、−３−もしくは−４−イル（C₁−
C₄）アルキル、チアゾール−２−、−４−もしくは−５
−イル（C₁−C₄）アルキル、イミダゾール−２−、−４
−もしくは−５−イル（C₁−C₄）アルキル、ピロール−
２−もしくは−３−イル（C₁−C₄）アルキル、オキサゾ
ール−２−、−４−もしくは−５−イル（C₁−C₄）アル
キル、ピラゾール−３−、−４−もしくは−５−イル
（C₁−C₄）アルキル、イソキサゾール−３−、−４−も
しくは−５−イル（C₁−C₄）アルキル、イソチアゾール
−３−、−４−もしくは−５−イル（C₁−C₄）アルキ
ル、ピリダジン−３−もしくは−４−イル（C₁−C₄）ア
ルキル、ピリミジン−２−、−４−、−５−もしくは−
６−イル（C₁−C₄）アルキル、ピラジン−２−もしくは
−３−イル（C₁−C₄）アルキル、1,3,5−トリアジン−
２−イル（C₁−C₄）アルキルまたはインドール−２−
（C₁−C₄）アルキルであり、ここで該前記のR₄複素環は
場合によりハロ、トリフルオロメチル、（C₁−C₄）アル
キル、（C₁−C₄）アルコキシ、アミノ、ヒドロキシまた
はシアノでモノ−もしくはジ−置換されていてもよくそ
して該置換基は炭素に結合されており、或いは R₄はR₁₅−カルボニルオキシメチルであり、ここで該R₁₅
はフェニル、チアゾリル、イミダゾリル、1H−インドリ
ル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イ
ソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニ
ル、ピリミジニル、ピラジニルまたは1,3,5−トリアジ
ニルでありそしてここで該前記のR₁₅環は場合によりハ
ロ、アミノ、ヒドロキシ、（C₁−C₄）アルキル、（C₁−
C₄）アルコキシまたはトリフルオロメチルでモノ−もし
くはジ−置換されていてもよくそして該モノ−もしくは
ジ−置換基は炭素に結合されており、 R₅はＨであり、 R₆はカルボキシ、（C₁−C₈）アルコキシカルボニル、ベ
ンジルオキシカルボニル、Ｃ（Ｏ）NR₈R₉またはＣ
（Ｏ）R₁₂であり、 ここで R₈はＨ、（C₁−C₆）アルキル、シクロ（C₃−C₆）アルキ
ル、シクロ（C₃−C₆）アルキル（C₁−C₅）アルキル、ヒ
ドロキシまたは（C₁−C₈）アルコキシであり、 そして R₉はＨ、シクロ（C₃−C₈）アルキル、シクロ（C₃−C₈）
アルキル（C₁−C₅）アルキル、シクロ（C₄−C₇）アルケ
ニル、シクロ（C₃−C₇）アルキル（C₁−C₅）アルコキ
シ、シクロ（C₃−C₇）アルキルオキシ、ヒドロキシ、メ
チレン−過弗素化された（C₁−C₈）アルキル、フェニ
ル、または複素環であり、ここで該複素環はピリジル、
フリル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリル、チア
ゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピ
ラゾリジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラ
ニル、ピリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピリ
ダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、
1,3,5−トリアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサ
ゾリル、ベンズイミダゾリル、チオクロマニルまたはテ
トラヒドロベンゾチアゾリルであり、ここで該複素環は
炭素−窒素結合されており、或いは R₉は（C₁−C₆）アルキルまたは（C₁−C₈）アルコキシで
あり、ここで該（C₁−C₆）アルキルまたは（C₁−C₈）ア
ルコキシは場合によりシクロ（C₄−C₇）アルケン−１−
イル、フェニル、チエニル、ピリジル、フリル、ピロリ
ル、ピロリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダ
ゾリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、
イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラニル、ピペリジ
ニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１−オキソチ
オモルホリニル、1,1−ジオキソチオモルホリニル、ピ
リダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニ
ル、1,3,5−トリアジニルまたはインドリルでモノ置換
されていてもよくそしてここで該（C₁−C₆）アルキルま
たは（C₁−C₈）アルコキシは場合によりさらに独立して
ハロ、ヒドロキシ、（C₁−C₅）アルコキシ、アミノ、モ
ノ−Ｎ−もしくはジ−N,N−（C₁−C₅）アルキルアミ
ノ、シアノ、カルボキシ、または（C₁−C₄）アルコキシ
カルボニルでモノ−もしくはジ−置換されていてもよ
く、そして ここでR₉環は場合により独立して炭素上でハロ、（C₁−
C₄）アルキル、（C₁−C₄）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒ
ドロキシ（C₁−C₄）アルキル、アミノ（C₁−C₄）アルキ
ル、モノ−Ｎ−もしくはジ−N,N−（C₁−C₄）アルキル
アミノ（C₁−C₄）アルキル、（C₁−C₄）アルコキシ（C₁
−C₄）アルキル、アミノ、モノ−Ｎ−もしくはジ−N,N
−（C₁−C₄）アルキルアミノ、シアノ、カルボキシ、
（C₁−C₅）アルコキシカルボニル、カルバモイル、ホル
ミルまたはトリフルオロメチルでありそして該R₉環は場
合によりさらに独立して（C₁−C₅）アルキルまたはハロ
で置換されていてもよく、 但し条件として、R₉複素環上には第四級化された窒素は
含まれず、 R₁₂はモルホリノ、チオモルホリノ、１−オキソチオモ
ルホリノ、1,1−ジオキソチオモルホリノ、チアゾリジ
ン−３−イル、１−オキソチアゾリジン−３−イル、1,
1−ジオキソチアゾリジン−３−イル、ピロリジン−１
−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イ
ル、ピペラジン−４−イル、アゼチジン−１−イル、1,
2−オキサジナン−２−イル、ピラゾリジン−１−イ
ル、イソキサゾリジン−２−イル、イソチアゾリジン−
２−イル、1,2−オキサゼチジン−２−イル、オキサゾ
リジン−３−イル、3,4−ジヒドロイソキノリン−２−
イル、1,3−ジヒドロイソインドール−２−イル、3,4−
ジヒドロ−2H−キノール−１−イル、2,3−ジヒドロ−
ベンゾ［1,4］オキサジン−４−イル、2,3−ジヒドロ−
ベンゾ［1,4］−チアジン−４−イル、3,4−ジヒドロ−
2H−キノキサリン−１−イル、3,4−ジヒドロ−ベンゾ
［ｃ］［1,2］オキサジン−１−イル、1,4−ジヒドロ−
ベンゾ［ｄ］［1,2］オキサジン−３−イル、3,4−ジヒ
ドロ−ベンゾ［ｅ］［1,2］−オキサジン−２−イル、3
H−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−２−イル、3H−ベン
ゾ［ｃ］イソキサゾール−１−イルまたはアゼパン−１
−イルであり、 ここで該R₁₂環は場合により独立してハロ、（C₁−C₅）
アルキル、（C₁−C₅）アルコキシ、ヒドロキシ、アミ
ノ、モノ−Ｎ−もしくはジ−N,N−（C₁−C₅）アルキル
アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、モノ−
Ｎ−もしくはジ−N,N−（C₁−C₅）アルキルカルバモイ
ル、（C₁−C₆）アルコキシ（C₁−C₃）アルコキシ、（C₁
−C₅）アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニ
ル、（C₁−C₅）アルコキシカルボニル（C₁−C₅）アルキ
ル、（C₁−C₄）アルコキシカルボニルアミノ、カルボキ
シ（C₁−C₅）アルキル、カルバモイル（C₁−C₅）アルキ
ル、モノ−Ｎ−もしくはジ−N,N−（C₁−C₅）アルキル
カルバモイル（C₁−C₅）アルキル、ヒドロキシ（C₁−
C₅）アルキル、（C₁−C₄）アルコキシ（C₁−C₄）アルキ
ル、アミノ（C₁−C₄）アルキル、モノ−Ｎ−もしくはジ
−N,N−（C₁−C₄）アルキルアミノ（C₁−C₄）アルキ
ル、オキソ、ヒドロキシイミノまたは（C₁−C₆）アルコ
キシイミノでモノ−、ジ−またはトリ−置換されていて
もよくそしてここで２個より多い置換基はオキソ、ヒド
ロキシイミノまたは（C₁−C₆）アルコキシイミノから選
択されず、そしてオキソ、ヒドロキシイミノまたは（C₁
−C₆）アルコキシイミノは非芳香族炭素上であり、そし
て ここで該R₁₂環は場合によりさらに独立して（C₁−C₅）
アルキルまたはハロでモノ−もしくはジ−置換されてい
てもよく、 但し条件としてR₆が（C₁−C₅）アルコキシカルボニルま
たはベンジルオキシカルボニルである時にはR₁は５−ハ
ロ、５−（C₁−C₄）アルキルまたは５−シアノでありそ
してR₄は（フェニル）（ヒドロキシ）（C₁−C₄）アルキ
ル、（フェニル）（C₁−C₄）アルコキシ）（C₁−C₄）ア
ルキル、ヒドロキシメチルまたはAr（C₁−C₂）アルキル
であり、ここでArはチエン−２−もしくは−３−イル、
フル−２−もしくは−３−イルまたはフェニルであり、
該Arは場合により独立してハロでモノ−もしくはジ−置
換されていてもよく、但し条件としてR₄がベンジルであ
り且つR₅がメチルである時にはR₁₂は４−ヒドロキシ−
ピペリジン−１−イルではなくまたはR₄がベンジルであ
り且つR₅がメチルである時にはR₆はＣ（Ｏ）Ｎ（CH₃）
_２ではなく、 但し条件としてはR₁およびR₁₀およびR₁₁がＨである時に
はR₄はイミダゾール−４−イルメチル、２−フェニルエ
チルまたは２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルではな
く、 但し条件としてR₈およびR₉の両者がｎ−ペンチルである
時にはR₁は５−クロロ、５−ブロモ、５−シアノ、５
（C₁−C₅）アルキル、５（C₁−C₅）アルコキシまたはト
リフルオロメチルであり、 但し条件としてR₁₂が3,4−ジヒドロイソキノール−２−
イルである時該3,4−ジヒドロイソキノール−２−イル
はカルボキシ（（C₁−C₄）アルキルで置換されておら
ず、 但し条件としてR₈がＨであり且つR₉が（C₁−C₆）アルキ
ルである時R₉はNHR₉の窒素原子Ｎと結合されている炭素
上でカルボキシまたは（C₁−C₄）アルコキシカルボニル
で置換されておらず、そして 但し条件としてR₆がカルボキシであり且つR₁、R₁₀、R₁₁
およびR₅が全てＨである時にはR₄はベンジル、Ｈ、（フ
ェニル）（ヒドロキシ）メチル、メチル、エチルまたは
ｎ−プロピルではない。

式Ｉの好適な化合物の第一群は R₁が５−Ｈ、５−ハロ、５−メチル、５−シアノまた
は５−トリフルオロメチルであり、 R₁₀およびR₁₁が互いに独立してＨまたはハロであり、 Ａは−Ｃ（Ｈ）＝であり、 R₂およびR₃がＨであり、 R₄がＨ、メチル、フェニル（C₁−C₂）アルキルであ
り、ここで該フェニル基は独立してＨ、ハロ、（C₁−
C₄）アルキル、（C₁−C₄）アルコキシ、トリフルオロメ
チル、ヒドロキシ、アミノまたはシアノでモノ−または
ジ−置換されておりそして該R₄基は場合によりさらにハ
ロでモノ−置換されていてもよく、或いは R₄がチエン−２−もしくは−３−イル（C₁−C₂）アル
キル、ピリド−２−、−３−もしくは−４−イル（C₁−
C₂）アルキル、チアゾール−２−、−４−もしくは−５
−イル（C₁−C₂）アルキル、イミダゾール−２−、−４
−もしくは−５−イル（C₁−C₂）アルキル、フル−２−
もしくは−３−イル（C₁−C₂）アルキル、ピロール−２
−もしくは−３−イル（C₁−C₂）アルキル、オキサゾー
ル−２−、−４−もしくは−５−イル（C₁−C₂）アルキ
ル、ピラゾール−３−、−４−もしくは−５−イル（C₁
−C₂）アルキル、イソキサゾール−３−、−４−もしく
は−５−イル（C₁−C₂）アルキル、イソチアゾール−３
−、−４−もしくは−５−イル（C₁−C₂）アルキル、ピ
リダジン−３−もしくは−４−イル（C₁−C₂）アルキ
ル、ピリミジン−２−、−４−、−５−もしくは−６−
イル（C₁−C₂）アルキル、ピラジン−２−もしくは−３
−イル（C₁−C₂）アルキルまたは1,3,5−トリアジン−
２−イル（C₁−C₂）アルキルであり、ここで該前記のR₄
複素環は場合によりハロ、トリフルオロメチル、（C₁−
C₄）アルキル、（C₁−C₄）アルコキシ、アミノまたはヒ
ドロキシでモノ−もしくはジ−置換されていてもよくそ
して該置換基は炭素に結合されており、或いは R₅がＨであり、そして R₆がＣ（Ｏ）NR₈R₉またはＣ（Ｏ）R₁₂である、 化合物からなっている。

式Ｉの好適化合物の上記の第一群の中には、 R₄がＨ、フェニル（C₁−C₂）アルキル、チエン−２−
もしくは−３−イル（C₁−C₂）アルキル、フル−２−も
しくは−３−イル（C₁−C₂）アルキルであり、ここで該
R₄環は独立してＨまたはフルオロでモノ−またはジ−置
換されており、或いは R₆がＣ（Ｏ）R₁₂であり、そし
て R₁₂がモルホリノ、チオモルホリノ、１−オキソチオ
モルホリノ、1,1−ジオキソチオモルホリノ、チアゾリ
ジン−３−イル、１−オキソチアゾリジン−３−イル、
1,1−ジオキソチアゾリジン−３−イル、ピロリジン−
１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イ
ル、ピペラジン−４−イル、アゼチジン−１−イル、1,
2−オキサジナン−２−イル、イソキサゾリジン−２−
イル、イソチアゾリジン−２−イル、1,2−オキサゼチ
ジン−２−イル、オキサゾリジン−３−イル、1,3−ジ
ヒドロイソインドール−２−イル、またはアゼパン−１
−イルであり、 ここで該R₁₂環は場合により独立してハロ、（C₁−
C₅）アルキル、（C₁−C₅）アルコキシ、ヒドロキシ、ア
ミノ、モノ−Ｎ−もしくはジ−N,N−（C₁−C₅）アルキ
ルアミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、モノ
−Ｎ−もしくはジ−N,N−（C₁−C₅）アルキルカルバモ
イル、（C₁−C₅）アルコキシカルボニル、ヒドロキシ
（C₁−C₅）アルキル、モノ−Ｎ−もしくはジ−N,N−（C
₁−C₄）アルキルアミノ（C₁−C₄）アルキル、オキソ、
ヒドロキシイミノまたは（C₁−C₆）アルコキシイミノで
モノ−、ジ−またはトリ−置換されていてもよく、但し
条件として、R₁₂複素環であるチアゾリジン−３−イ
ル、ピロリジン−１−１イル、ピペリジン−１−イル、
ピペラジン−４−イル、アゼチジン−１−イル、1,2オ
キサジナン−２−イル、イソキサゾリジン−２−イル、
またはオキサゾリン−３−イルのみは場合により独立し
て（C₁−C₆）アルコキシイミノ、オキソまたはヒドロキ
シイミノでモノ−もしくはジ−置換されていてもよい。
そして、R₁₂環は独立して（C₁−C₅）アルキルで置換で
きる特に好適な第一群がある。

特に好適な化合物の上記の群は化合物 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸［（1
S）−ベンジル−２−（３−ヒドロキシイミノ−ピロリ
ジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド、 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸［２−
（シス−3,4−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）
−２−オキソ−エチル］−アミド、 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸［２−
（（3S,4S）−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）
−２−オキソ−エチル］−アミド、 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸［（1
S）−ベンジル−２−（シス−3,4−ジヒドロキシ−ピロ
リジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド、 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸［２−
（1,1−ジオキソ−チアゾリジン−３−イル）−２−オ
キソ−エチル］−アミド、 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸［２−
オキソ−２−チアゾリジン−３−イル−エチル］−アミ
ド、 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸［（1
S）−（４−フルオロ−ベンジル）−２−（４−ジヒド
ロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチ
ル］−アミド、 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸［（1
S）−ベンジル−２−（（3RS）−ヒドロキシ−ピペリジ
ン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド、 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸［２−
オキソ−２−（（1RS）−オキソ−１−チアゾリジン−
３−イル）−エチル］−アミド、 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸［（1
S）−（２−フルオロ−ベンジル）−２−（４−ヒドロ
キシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］
−アミド、 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸［（1
S）−ベンジル−２−（（3S,4S）−ジヒドロキシ−ピロ
リジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド、 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸［（1
S）−ベンジル−２−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−
１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド、 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸［（1
S）−ベンジル−２−（３−ヒドロキシイミノ−アゼチ
ジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミドまた
は ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸［（1
S）−ベンジル−２−（４−ヒドロキシイミノ−ピペリ
ジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド である。

特に好適な上記の第１の群の中には、 R₄がＨであり、そして R₁₂がチアゾリジン−３−イル、１−オキソ−チアゾ
リジン−３−イル、1,1−ジオキソチアゾリジン−３−
イルもしくはオキサゾリジン−３−イルであり、または
該R₁₂置換基が場合により独立してカルボキシ、（C₁−C
₅）アルコキシカルボニル、ヒドロキシ（C₁−C₃）アル
キル、アミノ（C₁−C₃）アルキル、モノ−Ｎ−もしくは
ジ−N,N−（C₁−C₃）アルキルアミノ（C₁−C₃）アルキ
ルでモノ−またはジ−置換されていてもよく、或いは R₁₂がモノ−もしくは−ジ−置換されたピロリジン−
１−イルであり、ここで該置換基は独立してカルボキ
シ、（C₁−C₅）アルコキシカルボニル、（C₁−C₅）アル
コキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（C₁−C₃）アルキル、
アミノ、アミノ（C₁−C₃）アルキル、モノ−Ｎ−もしく
はジ−N,N−（C₁−C₃）アルキルアミノ（C₁−C₃）アル
キルまたはモノ−Ｎ−もしくはジ−N,N−（C₁−C₄）ア
ルキルアミノであり、そして R₁₂環は場合によりさらに独立して（C₁−C₅）アルキ
ルでジ置換されていてもよい、 特に好適な化合物の第一群がある。

特に好適な化合物のすぐ前の群の中で好適な化合物は a.R₁が５−クロロであり、 R₁₀およびR₁₁がＨであり、そして R₁₂がシス−3,4−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イ
ルである、 b.R₁が５−クロロであり、 R₁₀およびR₁₁がＨであり、そして R₁₂が（3S,4S）−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イ
ルである、 c.R₁が５−クロロであり、 R₁₀およびR₁₁がＨであり、そして R₁₂が1,1−ジオキソ−チアゾリジン−３−イルであ
る、 d.R₁が５−クロロであり、 R₁₀およびR₁₁がＨであり、そして R₁₂がチアゾリジン−３−イルである、および e.R₁が５−クロロであり、 R₁₀およびR₁₁がＨであり、そして R₁₂が１−オキソ−チアゾリジン−３−イルである 化合物である。

特に好適な化合物の上記の群の中には R₄がフェニルメチル、チエン−２−もしくは−３−イ
ルメチルであり、ここで 該R₄環が場合によりフルオロでモノ−もしくはジ−置
換されていてもよく、そして R₁₂がチアゾリジン−３−イル、１−オキソ−チアゾ
リジン−３−イル、1,1−ジオキソチアゾリジン−３−
イルもしくはオキサゾリジン−３−イルであり、または
該R₁₂置換基が場合により独立してカルボキシまたは（C
₁−C₅）アルコキシカルボニル、ヒドロキシ（C₁−C₃）
アルキル、アミノ（C₁−C₃）アルキルまたはモノ−Ｎ−
もしくはジ−N,N−（C₁−C₃）アルキルアミノ（C₁−
C₃）アルキルでモノ−またはジ−置換されていてもよ
く、或いは R₁₂がモノ−もしくは−ジ−置換されたアゼチジン−
１−イルまたはモノ−もしくはジ−置換されたピロリジ
ン−１−イルまたはモノ−もしくはジ−置換されたピペ
リジン−１−イルであり、ここで該置換基は独立してカ
ルボキシ、（C₁−C₅）アルコキシカルボニル、ヒドロキ
シ（C₁−C₃）アルキル、アミノ（C₁−C₃）アルキル、モ
ノ−Ｎ−もしくはジ−N,N−（C₁−C₃）アルキルアミノ
（C₁−C₃）アルキル、ヒドロキシ、（C₁−C₅）アルコキ
シ、アミノ、モノ−Ｎ−もしくはジ−N,N−（C₁−C₅）
アルキルアミノ、オキソ、ヒドロキシイミノまたは（C₁
−C₅）アルコキシイミノであり、そして R₁₂環は場合によりさらに独立して（C₁−C₅）アルキ
ルでジ置換されていてもよい。

特に好適な化合物の第二群がある。

特に好適な化合物のすぐ前の群の中で好適な化合物は a.R₁が５−クロロであり、 R₁₀およびR₁₁がＨであり、 R₄が４−フルオロベンジルであり、 R₁₂が４−ヒドロキシピペリジン−１−イルであり、
そして 炭素（ａ）の立体化学性が（Ｓ）である、 b.R₁が５−クロロであり、 R₁₀およびR₁₁がＨであり、 R₄がベンジルであり、 R₁₂が３−ヒドロキシピペリジン−１−イルであり、
そして 炭素（ａ）の立体化学性が（Ｓ）である、 c.R₁が５−クロロであり、 R₁₀およびR₁₁がＨであり、 R₄がベンジルであり、 R₁₂がシス−3,4−ジヒドロキシピロリジン−１−イル
であり、そして 炭素（ａ）の立体化学性が（Ｓ）である、 d.R₁が５−クロロであり、 R₁₀およびR₁₁がＨであり、 R₄がベンジルであり、 R₁₂が３−ヒドロキシイミノ−ピロリジン−１−イル
であり、そして 炭素（ａ）の立体化学性が（Ｓ）である、 e.R₁が５−クロロであり、 R₁₀およびR₁₁がＨであり、 R₄が２−フルオロベンジルであり、 R₁₂が４−ヒドロキシピペリジン−１−イルであり、
そして 炭素（ａ）の立体化学性が（Ｓ）である、 f.R₁が５−クロロであり、 R₁₀およびR₁₁がＨであり、 R₄がベンジルであり、 R₁₂が（3S,4S）−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イ
ルであり、そして 炭素（ａ）の立体化学性が（Ｓ）である、 g.R₁が５−クロロであり、 R₁₀およびR₁₁がＨであり、 R₄がベンジルであり、 R₁₂が３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イルであ
り、そして 炭素（ａ）の立体化学性が（Ｓ）である、 h.R₁が５−クロロであり、 R₁₀およびR₁₁がＨであり、 R₄がベンジルであり、 R₁₂が３−ヒドロキシイミノ−アゼチジン−１−イル
であり、そして 炭素（ａ）の立体化学性が（Ｓ）である、および i.R₁が５−クロロであり、 R₁₀およびR₁₁がＨであり、 R₄がベンジルであり、 R₁₂が４−ヒドロキシイミノ−ピペリジン−１−イル
であり、そして 炭素（ａ）の立体化学性が（Ｓ）である、 化合物である。

好適な化合物の第一群の中で特に好適な化合物の第二
の群は、 R₄がＨ、フェニル（C₁−C₂）アルキル、チエン−２−
もしくは−３−イル（C₁−C₂）アルキル、フル−２−も
しくは−３−イル（C₁−C₂）アルキルであり、ここで該
R₄環は独立してＨまたはフルオロでモノ−またはジ−置
換されており、或いは R₆がＣ（Ｏ）NR₈R₉であり、そして R₈がＨ、（C₁−C₅）アルキル、ヒドロキシまたは（C₁
−C₄）アルコキシであり、そして R₉がＨ、シクロ（C₄−C₅）アルキル、シクロ（C₃−
C₆）アルキル（C₁−C₅）アルキル、メチレン−過弗素化
された（C₁−C₃）アルキル、ピリジル、ピロリジニル、
オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピペリジニ
ル、ベンゾチアゾリルまたはチオクロマニルであり、或
いは R₉が（C₁−C₅）アルキルであり、ここで該（C₁−C₅）
アルキルは場合によりシクロ（C₄−C₆）アルケニル、フ
ェニル、チエニル、ピリジル、ピロリジニル、オキサゾ
リル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピペリ
ジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１−オキソ
チオモルホリニル、または1,1−ジオキソチオモルホリ
ニルで置換されていてもよくそしてここで該（C₁−C₅）
アルキルまたは（C₁−C₄）アルコキシは場合により独立
してハロ、ヒドロキシ、（C₁−C₅）アルコキシ、アミ
ノ、モノ−Ｎ−もしくはジ−N,N−（C₁−C₅）アルキル
アミノ、シアノ、カルボキシ、または（C₁−C₄）アルコ
キシカルボニルでモノ−若しくはジ−置換されていても
よく、そして ここでR₉環は場合により独立して炭素上でハロ、（C₁
−C₄）アルキル、（C₁−C₄）アルコキシ、ヒドロキシ、
アミノ、モノ−Ｎ−もしくはジ−N,N−（C₁−C₄）アル
キルアミノ、カルバモイル、（C₁−C₅）アルコキシカル
ボニルまたはカルバモイルでモノ−もしくはジ−置換さ
れていてもよい 化合物である。

特に好適な化合物のすぐ前の群の中で好適な化合物は a.R₁が５−クロロであり、 R₁₀およびR₁₁がＨであり、 R₄がベンジルであり、 R₈がメチルであり、そして R₉が３−（ジメチルアミノ）プロピルである、 b.炭素（ａ）の立体化学性が（Ｓ）であり、 R₁が５−クロロであり、 R₁₀およびR₁₁がＨであり、 R₄がベンジルであり、 R₈がメチルであり、そして R₉が３−ピリジルである、 c.炭素（ａ）の立体化学性が（Ｓ）であり、 R₁が５−クロロであり、 R₁₀およびR₁₁がＨであり、 R₄がベンジルであり、 R₈がメチルであり、そして R₉が２−ヒドロキシエチルである、および d.炭素（ａ）の立体化学性が（Ｓ）であり、 R₁が５−フルオロであり、 R₁₀およびR₁₁がＨであり、 R₄が４−フルオロフェニルメチルであり、 R₈がメチルであり、そして R₉が２−モルホリノエチルである、 化合物である。

好適な化合物の第一群の中で特に好適な化合物の第三
の群は、 R₄がＨ、フェニル（C₁−C₂）アルキル、チエン−２−
もしくは−３−イル（C₁−C₂）アルキル、フル−２−も
しくは−３−イル（C₁−C₂）アルキルであり、ここで該
R₄環は独立してＨまたはハロでモノ−またはジ−置換さ
れており、 R₆がＣ（Ｏ）NR₈R₉であり、そして R₈がＨ、（C₁−C₅）アルキル、ヒドロキシまたは（C₁
−C₄）アルコキシであり、そして R₉が（C₁−C₄）アルコキシであり、ここで該（C₁−
C₄）アルコキシは場合によりシクロ（C₄−C₆）アルケニ
ル、フェニル、チエニル、ピリジル、ピロリジニル、オ
キサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、
ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１−
オキソチオモルホリニル、または1,1−ジオキソチオモ
ルホリニルで置換されていてもよくそしてここで該（C₁
−C₅）アルキルまたは（C₁−C₄）アルコキシは場合によ
り独立してハロ、ヒドロキシ、（C₁−C₅）アルコキシ、
アミノ、モノ−Ｎ−もしくはジ−N,N−（C₁−C₅）アル
キルアミノ、シアノ、カルボキシ、または（C₁−C₄）ア
ルコキシカルボニルでモノ−若しくはジ−置換されてい
てもよく、そして ここでR₉環は場合により独立して炭素上でハロ、（C₁
−C₄）アルキル、（C₁−C₄）アルコキシ、ヒドロキシ、
アミノ、モノ−Ｎ−もしくはジ−N,N−（C₁−C₄）アル
キルアミノ、カルバモイル、（C₁−C₅）アルコキシカル
ボニルまたはカルバモイルでモノ−もしくはジ−置換さ
れていてもよい、 化合物である。

特に好適な化合物のすぐ前の第三群の中には a.R₁が５−クロロであり、 R₁₀およびR₁₁がＨであり、 R₄がベンジルであり、 R₈がメチルであり、そして R₉が２−ヒドロキシエトキシである、 b.炭素（ａ）の立体化学性が（Ｓ）であり、 R₁が５−クロロであり、 R₁₀およびR₁₁がＨであり、 R₄が４−フルオロフェニルメチルであり、 R₈がメチルであり、そして R₉がメトキシである、 c.炭素（ａ）の立体化学性が（Ｓ）であり、 R₁が５−クロロであり、 R₁₀およびR₁₁がＨであり、 R₄がベンジルであり、 R₈がメチルであり、そして R₉がメトキシである、 化合物である。

式Ｉの好適な化合物の第二群は、 R₁が５−ハロ、５−メチル、５−シアノまたはトリフ
ルオロメチルであり、 R₁₀およびR₁₁が各々独立してＨまたはハロであり、 Ａが−Ｃ（Ｈ）＝であり、 R₂およびR₃がＨであり、 R₄がＨ、フェニル（C₁−C₂）アルキル、チエン−２−
もしくは−３−イル（C₁−C₂）アルキル、フル−２−も
しくは−３−イル（C₁−C₂）アルキルであり、ここで該
環は独立してＨまたはフルオロでモノ−もしくはジ−置
換されており、 R₅がＨであり、そして R₆が（C₁−C₅）アルコキシカルボニルである、 化合物である。

式Ｉの好適な化合物の第三群は、 R₁が５−ハロ、５−メチル、５−シアノまたはトリフ
ルオロメチルであり、 R₁₀およびR₁₁が各々独立してＨまたはハロであり、 Ａが−Ｃ（Ｈ）＝であり、 R₂およびR₃がＨであり、 R₄がＨ、メチルまたはフェニル（C₁−C₂）アルキルで
あり、ここで該フェニル基は独立してＨ、ハロ、（C₁−
C₄）アルキル、（C₁−C₄）アルコキシ、トリフルオロメ
チル、ヒドロキシ、アミノまたはシアノでモノ−もしく
はジ−置換されており、そしてここで該フェニル基はさ
らに独立してＨまたはハロでモノ−もしくはジ−置換さ
れており、或いは R₄がチエン−２−もしくは−３−イル（C₁−C₂）アル
キル、ピリド−２−、−３−もしくは−４−イル（C₁−
C₂）アルキル、チアゾール−２−、−４−もしくは−５
−イル（C₁−C₂）アルキル、イミダゾール−２−、−４
−もしくは−５−イル（C₁−C₂）アルキル、フル−２−
もしくは−３−イル（C₁−C₂）アルキル、ピロール−２
−もしくは−３−イル（C₁−C₂）アルキル、オキサゾー
ル−２−、−４−もしくは−５−イル（C₁−C₂）アルキ
ル、ピラゾール−３−、−４−もしくは−５−イル（C₁
−C₂）アルキル、イソキサゾール−３−、−４−もしく
は−５−イル（C₁−C₂）アルキル、イソチアゾール−３
−、−４−もしくは−５−イル（C₁−C₂）アルキル、ピ
リダジン−３−もしくは−４−イル（C₁−C₂）アルキ
ル、ピリミジン−２−、−４−、−５−もしくは−６−
イル（C₁−C₂）アルキル、ピラジン−２−もしくは−３
−イル（C₁−C₂）アルキルまたは1,3,5−トリアジン−
２−イル（C₁−C₂）アルキルであり、ここで該前記のR₄
複素環は場合によりハロ、トリフルオロメチル、（C₁−
C₄）アルキル、（C₁−C₄）アルコキシ、アミノまたはヒ
ドロキシでモノ−もしくはジ−置換されていてもよくそ
して該モノ−もしくはジ−置換基は炭素に結合されてお
り、 R₅がＨであり、そして R₆がカルボキシである、 化合物である。

好適な化合物の第三群の中には、 R₁₀およびR₁₁がＨであり、そして R₄がＨである、 特に好適な化合物の第一群である。

特に好適な化合物のすぐ前の群の中で好適な化合物は R₁が５−クロロである、 化合物である。

本発明の他の面は式Ｉの化合物の一部を製造するため
に有用な中間体に関する。

これらの中間体は式QZ ［式中、 R₅はＨであり、 R₄はＨ、フェニルメチル、チエン−２−もしくは−３
−イルメチル、フル−２−もしくは−３−イルメチルで
あり、ここで該環は場合によりフルオロでモノ−もしく
はジ−置換されていてもよく、そして R₁₂はチアゾリジン−３−イル、１−オキソチアゾリ
ジン−３−イル、1,1−ジオキソチアゾリジン−３−イ
ル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ア
ゼチジン−１−イル、1,2−オキサジナン−２−イル、
イソキサゾリジン−２−イル、イソチアゾリジン−２−
イル、1,2−オキサゼチジン−２−イルまたはオキサゾ
リジン−３−イルであり、 ここで該R₁₂環は場合により独立してハロ、（C₁−
C₅）アルキル、（C₁−C₅）アルコキシ、ヒドロキシ、ア
ミノ、モノ−Ｎ−もしくはジ−N,N−（C₁−C₅）アルキ
ルアミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、モノ
−Ｎ−もしくはジ−N,N−（C₁−C₅）アルキルカルバモ
イル、（C₁−C₆）アルコキシカルボニル、ヒドロキシ
（C₁−C₅）アルキル、アミノ（C₁−C₄）アルキル、モノ
−Ｎ−もしくはジ−N,N−（C₁−C₄）アルキルアミノ（C
₁−C₄）アルキル、オキソ、ヒドロキシイミノまたは（C
₁−C₆）アルコキシイミノでモノ−、ジ−またはトリ−
置換されていてもよく、 但し条件としてR₁₂複素環であるチアゾリジン−３−
イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、
アゼチジン−１−イル、1,2−オキサジナン−２−イ
ル、イソキサゾリジン−２−イル、またはオキサゾリジ
ン−３−イルだけが場合によりオキソ、ヒドロキシイミ
ノ、または（C₁−C₆）アルコキシイミノでモノ−もしく
はジ−置換されていてもよく、そして ここで該R₁₂環は場合によりさらに（C₁−C₅）アルキ
ルでモノ−もしくはジ−置換されていてもよく、そして 但し条件としてR₁₂は２−カルボキシ−４−ヒドロキ
シ−ピロリジン−１−イル、２−（（C₁−C₅）アルコキ
シカルボニル）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イ
ル、２−カルボキシ−ピペリジン−１−イルまたは２−
（（C₁−C₅）アルコキシカルボニル）−ピペリジン−１
−イルではない］ を有する。

中間体の上記群の中の具体的な化合物は、 a.R₄がＨであり、そして R₁₂がチアゾリジン−３−イルである、 b.R₄がＨであり、そして R₁₂が1,1−ジオキソ−チアゾリジン−３−イルであ
る、および c.R₄がＨであり、そして R₁₂が１−オキソ−チアゾリジン−３−イルである、 化合物である。

式QZの好適な化合物の第一群は、 R₄がフェニルメチルであり、該フェニルが場合により
フルオロでモノ−もしくはジ−置換されていてもよく、
そして R₁₂が３−モノ−置換されたアゼチジン−１−イル、
３−モノ−もしくは3,4−ジ置換されたピロリジン−１
−イル、３−,4−もしくは５−モノ−もしくはジ−置換
されたピペリジン−１−イル、チアゾリジン−３−イ
ル、１−オキソ−チアゾリジン−３−イルまたは1,1−
ジオキソチアゾリン−３−イルであり、ここで該ピロリ
ジン−１−イルまたはピペリジン−１−イルが独立して
ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシイミノ、アミノ、モノ
−Ｎ−もしくはジ−N,N−（C₁−C₄）アルキルアミノ、
（C₁−C₅）アルコキシカルボニルまたはカルボキシでモ
ノ−もしくはジ−置換されており、 そして該R₁₂環が場合によりさらに独立して（C₁−
C₄）アルキルでモノ−もしくはジ−置換されていてもよ
い、 化合物である。

好適な化合物の上記のすぐ前の群の中で具体的な化合
物は、 a.R₄がベンジルであり、 R₁₂が３−ヒドロキシピロリジン−３−イルであり、
そして 炭素（ａ）の立体化学性が（Ｓ）である、 b.R₄がベンジルであり、 R₁₂が３−ヒドロキシアゼチジン−１−イルであり、
そして 炭素（ａ）の立体化学性が（Ｓ）である、 c.R₄がベンジルであり、 R₁₂が3,4−ジヒドロキシピロリジン−１−イルであ
り、そして 炭素（ａ）の立体化学性が（Ｓ）である、 d.R₄がベンジルであり、 R₁₂が４−ヒドロキシピペリジン−１−イルであり、
そして 炭素（ａ）の立体化学性が（Ｓ）である、 e.R₄が４−フルオロフェニルメチルであり、 R₁₂が４−ヒドロキシピペリジン−１−イルであり、
そして 炭素（ａ）の立体化学性が（Ｓ）である、および f.R₄がベンジルであり、 R₁₂が４−ヒドロキシイミノアゼチジン−１−イルで
あり、そして 炭素（ａ）の立体化学性が（Ｓ）である、 化合物である。

本発明のさらに別の面はグリコーゲンホスホリラーゼ
依存性疾病または症状に罹っている哺乳動物にグリコー
ゲンホスホリラーゼ依存性疾病または症状処置量の式Ｉ
の化合物を投与することにより哺乳動物におけるグリコ
ーゲンホスホリラーゼ依存性疾病または症状を処置する
ための方法に関する。

本発明のさらに別の面は高血糖症に罹っている哺乳動
物に高血糖処置量の式Ｉの化合物を投与することにより
哺乳動物における高血糖症を処置するための方法に関す
る。

本発明のさらに別の面は糖尿病に罹っている哺乳動物
に糖尿病処置量の式Ｉの化合物を投与することにより哺
乳動物における糖尿病を処置するための方法に関する。
糖尿病の処置には例えば神経障害、腎障害、網膜障害ま
たは白内障の如き長期にわたる合併症の予防または軽減
が含まれる。

本発明のさらに別の面は高コレステロール血症に罹っ
ている哺乳動物に高コレステロール血症処置量の式Ｉの
化合物を投与することにより哺乳動物における高コレス
テロール血症を処置するための方法に関する。

本発明のさらに別の面はアテローム硬化症に罹ってい
る哺乳動物にアテローム硬化症処置量の式Ｉの化合物を
投与することにより哺乳動物におけるアテローム硬化症
を処置するための方法に関する。

本発明のさらに別の面は高インスリン症に罹っている
哺乳動物に高インスリン症処置量の式Ｉの化合物を投与
することにより哺乳動物における高インスリン症を処置
するための方法に関する。

本発明のさらに別の面は高血圧症に罹っている哺乳動
物に高血圧症処置量の式Ｉの化合物を投与することによ
り哺乳動物における高血圧症を処置するための方法に関
する。

本発明のさらに別の面は高脂血症に罹っている哺乳動
物に高脂血症処置量の式Ｉの化合物を投与することによ
り哺乳動物における高脂血症を処置するための方法に関
する。

本発明のさらに別の面は手術周囲心筋虚血損傷の危険
性のある哺乳動物に手術周囲心筋虚血損傷予防量の式Ｉ
の化合物を投与することにより哺乳動物における心筋虚
血損傷を処置するための方法に関する。

本発明のさらに別の面は手術周囲心筋虚血損傷の危険
性のある哺乳動物に手術周囲心筋虚血損傷予防量のグリ
コーゲンホスホリラーゼ抑制剤を投与することにより哺
乳動物における心筋虚血損傷を処置するための方法に関
する。

本発明は治療有効量の式Ｉの化合物および製薬学的に
許容可能な担体を含む製薬学的組成物にも関する。

好適な組成物には、グリコーゲンホスホリラーゼ依存
性疾病または症状処置量の式Ｉの化合物および製薬学的
に許容可能な担体を含む哺乳動物におけるグリコーゲン
ホスホリラーゼ依存性疾病または症状の処置用の製薬学
的組成物が包含される。

本発明の別の面は治療的に有効量のグリコーゲンホス
ホリラーゼ抑制剤； 例えばインスリンおよびインスリン同族体（例えばLysP
roインスリン）、GLP−１（７−37）（インスリンオト
ロピン）およびGLP−１（７−36）−NH₂;スルホニルウ
レア類および同族体：クロルプロパンアミド、グリベン
クラミド、トルブタミド、トラザミド、アセトヘキサミ
ド、グリピシド^Ｒ、グリメピリド、レパグリニド、メグ
リチニド；ビグアニド類、メトホルミン、フェンホルミ
ン、ブホルミン；α２−拮抗薬およびイミダゾリン類；
ミダグリゾール、イサグリドール、デリグリドール、イ
ダゾキサン、エファロキサン、フルパロキサン；他のイ
ンスリン分泌剤：リノグリリド、Ａ−4166;グリタゾン
類：シグリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、
トログリタゾン、ダルグリタゾン、BRL49653;脂肪酸酸
化抑制剤：クロモキシル、エトモキシル；α−グルコシ
ダーゼ、抑制剤：アカルボース、ミグリトール、エミグ
リテート、ボグリボース、MDL−25,637カミグリボー
ス、MDL−73,945;β−作用薬:BRL 35135、BRL 37344、R
o16−8714、ICI D7114、CL 316,243;ホスホジエステラ
ーゼ抑制剤:L−386,398;脂質−低下剤：ベンフルオレク
ス；抗肥満剤：フェンフルラミン；バナジン酸塩および
バナジウム錯体（例えばナグリバン^Ｒ）およびペルオキ
ソバナジウム錯体；アミリン拮抗薬；グルカゴン拮抗
薬；グリコーゲン分解抑制剤；ソマトスタチン同族体；
抗脂肪分解剤：ニコチン酸、アシピモックス、WAG994、
並びに場合により製薬学的に共重合体担体を含む糖尿病
の処置用の製薬学的組成物に関する。

すぐ前の群の中の好適な製薬学的組成物は、グリコー
ゲンホスホリラーゼ抑制剤が式Ｉの化合物である組成物
である。

本発明の別の面は哺乳動物における糖尿病を上記の組
み合わせ組成物で処置する方法でわる。

グリコーゲンホスホリラーゼ依存性疾病または症状
は、全体的にまたは部分的に、グルコース−１−ホスフ
ェートを放出するためのグリコーゲンホスホリラーゼ酵
素によるグルコース高分子の分解および新しい短縮され
たグリコーゲン分子により介在される、開始されるまた
は維持される障害をさす。これらの障害はグリコーゲン
ホスホリラーゼ活性の現象により緩和されるかまたはそ
の活性上昇により特徴づけられる。例には、糖尿病、高
血糖症、高コレステロール症、高血圧症、高インスリン
症、高脂血症、アテローム硬化症および心筋虚血が包含
される。

グリコーゲンホスホリラーゼ抑制剤という語は、グリ
コーゲンホスホリラーゼの酵素活性を減少させる、遅延
させる、または排除する物質もしくは薬剤または物質お
よび／もしくは薬剤の組み合わせをさす。グリコーゲン
ホスホリラーゼの最近知られている酵素活性はグルコー
ス−１−ホスフェートを与えるグリコーゲン高分子およ
び無機ホスフェートの可逆的反応の触媒作用によるグリ
コーゲンの減成であり、それは元のグリコーゲン分子よ
り短い１個のグルコシル基を（グリコーゲン分解の方向
に向かって）有する。

ここで使用される「処置」という語は予防（例えば予
防）および緩和処置を含む。

ハロはクロロ、ブロモ、ヨード、またはフルオロを意
味する。

アルキルは直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素を
意味する。そのようなアルキル基の例（示された長さは
特定例を包括すると仮定する）はメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、ターシャ
リーブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシルおよび
イソヘキシルである。

アルコキシはオキシにより結合されている直鎖状もし
くは分枝鎖状の飽和アルキルを意味する。そのようなア
ルコキシ基の例（示された長さは特定の実施例を包括す
ると仮定する）はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イ
ソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ターシャリー
ブトキシ、、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ
およびイソヘキソキシである。

「製薬学的に許容可能なアニオン塩」という表現は例
えば塩酸塩、臭素酸塩、ヨウ素酸塩、硫酸塩、硫酸水素
塩、燐酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、シュ
ウ酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グルコン酸
塩、メタンスルホン酸塩および４−トルエン−スルホン
酸塩の如き（であるがそれらに限定されない）アニオン
を含有する無毒のアニオン塩類をさす。

「製薬学的に許容可能なカチオン塩」という表現は例
えばナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウ
ム、アンモニウムまたはプロトン化されたベンザチン
（N,N＝｜ジベンジルエチレンジアミン）、コリン、エ
タノールアミン、時エタノールアミン、エチレンジアミ
ン、メグラミン（Ｎ−メチル−グルカミン）、ベネタミ
ン（Ｎ−ベンジルフェネチルアミン）、ピペラジンまた
はトロメタミン（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−
1,3−プロパンジオール）の如き（であるがそれらに限
定されない）無毒のカチオン塩類をさす。

「プロドラッグ」という表現は、投与後に薬品をイン
ビボである種の化学的または物理的方法により薬品を放
出する薬品前駆体である（例えば、生理学的pHにされた
プロドラッグは希望する薬品形態にされる）。分解時に
対応する遊離酸を放出するある種の例示用プロドラッグ
は分解により相当する遊離の酸を放出するものであり、
本発明のそのような加水分解可能なエステル−生成基
は、その遊離水素が（C₁−C₄）アルキル、（C₂−C₁₂）
アルカノイルオキシメチル、炭素数４〜９の１−（アル
カノイルオキシ）エチル、炭素数５〜10の１−メチル−
１−（アルカノイルオキシ）−エチル、炭素数３〜６の
アルコキシカルボニルオキシメチル、炭素数４〜７の１
−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、炭素数５〜
８の１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）
エチル、炭素数３〜９のＮ−（アルコキシカルボニル）
アミノメチル、炭素数４〜10の１−（Ｎ−（アルコキシ
カルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−ク
ロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イ
ル、ジ−N,N−（C₁−C₂）アルキルアミノ（C₂−C₃）ア
ルキル（例えばβ−ジメチルアミノエチル）、カルバモ
イル−（C₁−C₂）アルキル、N,N−ジ（C₁−C₂）アルキ
ルカルバモイル−（C₁−C₂）アルキルおよびピペリジノ
−、ピロリジノ−またはモルホリノ（C₂−C₃）アルキル
で置換されているカルボン酸置換基（例えば、R₆はカル
ボキシであるか、またはR₉、R₇もしくはR₁₂はカルボキ
シルを含有する）が包含されるが、それらに限定されな
い。

他の例示用プロドラッグは、式Ｉのアルコールを放出
するものであり、ここでヒドロキシ置換基（例えば、
R₈、R₉またはR₁₂はヒドロキシを含有する）の遊離水素
が（C₁−C₆）アルカノイルオキシメチル、１−（（C₁−
C₆）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−
（（C₁−C₆）アルカノイルオキシ）エチル、（C₁−C₆）
アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（C₁−C₆）ア
ルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（C₁
−C₆）アルカノイル、α−アミノ（C₁−C₄）アルカノイ
ル、アリールアシルおよびα−アミノアシルまたはα−
アミノアシル−α−アミノアシルにより置換されてい
る。ここでα−アミノアシル部分が独立して蛋白質中で
見られる天然産出Ｌ−アミノ酸類、Ｐ（Ｏ）（OH）_２、
−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（C₁−C₆）アルキル）_２もしくはグリコ
シル（炭水化物のヘミアセタールのヒドロキシルの脱離
から生ずる基）のいずれかである。

他の例示用プロドロッグには、式Ｉの誘導体が包含さ
れるが、それらに限定されない。ここでR₂はＲ−カルボ
ニル、RO−カルボニル、NRR'−カルボニル（ここでＲお
よびR'は各々独立して（C₁−C₁₀）アルキル、（C₃−
C₇）シクロアルキル、ベンジルであるか、またはＲ−カ
ルボニルが天然α−アミノアシルまたは天然α−アミノ
アシル−天然α−アミノアシルである）、−Ｃ（OH）Ｃ
（Ｏ）OY（ここでＹはＨ、（C₁−C₆）アルキルまたはベ
ンジルである）、−Ｃ（OY₀）Y₁（ここでY₀は（C₁−
C₄）アルキルでありそしてY₁は（C₁−C₆）アルキル、カ
ルボキシ（C₁−C₆）アルキル、アミノ（C₁−C₄）アルキ
ルまたはモノ−Ｎ−もしくはジ−N,N−（C₁−C₆）アル
キルアミノアルキルである）、−Ｃ（Y₂）Y₃（ここでY₂
はＨまたはメチルでありそしてY₃はモノ−Ｎ−もしくは
ジ−N,N−（C₁−C₆）アルキルアミノ、モルホリノ、ピ
ペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルであ
る）により置換されている遊離水素である。

他の例示用プロドロッグには、加水分解時にR₃が遊離
水素である式Ｉの化合物を放出するR₃において加水分解
可能な部分を有する式Ｉの誘導体が包含されるが、それ
らに限定されない。そのようなR₃において加水分解可能
な部分には１−ヒドロキシ（C₁−C₆）アルキルまたは１
−ヒドロキシ−１−フェニルメチルが包含される。

他の例示用プロドラッグには、R₂およびR₃が共通の炭
素であるため５−員環を形成する式Ｉの化合物の如き環
式構造が包含される。結合用炭素は独立してＨ、（C₁−
C₆）アルキル、（C₃−C₆）シクロアルキルまたはフェニ
ルでモノ−もしくはジ−置換されていてもよい。

ここで使用されている「反応−不活性溶媒」および
「不活性溶媒」という表現は、出発物質、薬剤、中間体
または生成物と、希望する生成物の収率に悪影響を与え
ない方法で、相互反応しない溶媒をさす。

専門化学者は、本発明のある種の化合物が特定の立体
化学的または幾何学的立体構造であってよい１個もしく
はそれ以上の原子を含有しており立体異性体および立体
構造的異性体を生ずることを認識するであろう。そのよ
うな異性体およびそれらの混合物は本発明に包括され
る。本発明の化合物の水和物も本発明の一面として包括
される。

専門化学者は、本発明で挙げられているヘテロ原子−
含有置換基のある種の組み合わせが生理学的条件下であ
まり安定でない化合物を規定する（例えば、アセタール
またはアミナール結合を含有するもの）ことを認識する
であろう。

環上の置換を照合する際にここで使用されている「R_x
環」（ここでｘは整数である）という語、例えば「R
₉環」、「R₁₂環」または「R₄環」は、環がR_xである部分
および環がR₄内に含有されている部分をさす。

ここで使用されているモノ−Ｎ−もしくはジ−N,N−
（C₁−C_x）アルキル....という語はそれがジ−N,N−（C
₁−C_x）アルキル....（ここでｘは整数をさす）である
時に独立して（C₁−C_x）アルキル部分をさす。

他の特徴および利点は本発明を記載している明細書お
よび請求の範囲から明らかになるであろう。

発明の詳細な記述 一般的には式Ｉの化合物は、特にここに含まれる記述
に関しては、化学技術において既知である方法を含む諸
方法により製造することができる。式Ｉの化合物のある
種の製造方法は本発明の別の特徴として提案されており
そして下記の反応式により示される。

反応式１に従い、R₁、R₁₀、R₁₁、Ａ、R₂、R₃、R₄、R₅
およびR₆が以上で定義されている通りである式Ｉの化合
物は二種の一般的工程のいずれかにより製造できる。第
一の方法では、適当な式IIのインドール−２−カルボン
酸、インドリン−２−カルボン酸またはベンズイミダゾ
ール−２−カルボン酸を適当な式IIIのアミンとカップ
リング（すなわちアミンをアシル化）することにより希
望する式Ｉの化合物を製造できる。第二の方法では、適
当な式IVの化合物（すなわち、R₆がカルボキシである式
Ｉの化合物）を適当なアルコールまたは式R₈R₉NHもしく
はR₁₂Hアミン［式中、R₈、R₉およびR₁₂は以上で定義さ
れている通りである］とカップリング（すなわち、アミ
ンまたはアルコールをアシル化）することにより希望す
る式Ｉの化合物を製造できる。第一の方法（式IIの化合
物と式IIIの化合物のカップリング）は典型的にはR₄が
Ｈではなく且つR₅がＨである時に好ましい。

典型的には、式IIの化合物を適当なカップリング剤の
存在下で式IIIの化合物またはアルコールと組み合わせ
る（または式IVの化合物を適当なアミン（例えばR₁₂Hも
しくはR₈R₉NH）と組み合わせる）。適当なカップリング
剤はカルボン酸をそれぞれアミンまたはアルコールとの
反応でアミドまたはエステル結合を生成する反応性種に
転化させるものである。

カップリング剤はカルボン酸およびアミンまたはアル
コールと一緒に混合される時にこの縮合を一容器法で行
うような試薬であってよい。酸をアルコールと縮合させ
ようとする場合には、1.0〜1.5当量のジメチルアミノピ
リジンを加えてまたは加えずに、大過剰量のアルコール
を反応溶媒として使用することが好ましい。カップリン
グ試薬の例は１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３
−エチルカルボジイミド塩酸塩−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール（DEC/HBT）、カルボニルジイミダゾール、ジ
シクロヘキシルカルボジイミド／ヒドロキシベンゾトリ
アゾール（HBT）、２−エトキシ−１−エトキシカルボ
ニル−1,2−ジヒドロキノリン（EEDQ）、カルボニルジ
イミダゾール/HBT、無水プロパンホスホン酸（無水プロ
パンホスホン酸、PPA）およびシアン化ジエチルホスホ
リルである。カップリングは不活性溶媒、好適には非プ
ロトン性溶媒、の中で約−20℃〜約50℃の温度において
約１〜約48時間にわたり、場合により例えばトリエチル
アミンの如き第３級アミン塩基の存在下で、実施され
る。溶媒の例には、アセトニトリル、ジクロロメタン、
酢酸エチル、ジメチルホルムアミドおよびクロロホルム
またはそれらの混合物が包含される。適するカップリン
グ工程の例はここに含まれている工程Ａである（実施例
のすぐ前）。

カップリング剤はカルボン酸を第一段階で単離および
／または製造しそして第二段階でアミンまたはアルコー
ルと反応させて活性化された中間体に転換させる試薬で
あってもよい。そのようなカップリング剤および活性化
された中間体の例は、酸塩化物を生成するための塩化チ
オニルもしくは塩化オキサリル、酸弗化物を生成するた
めの弗化シアヌル、またはカルボン酸の混合無水物を生
成するための例えば（第三級アミン塩基との）酸弗化物
または例えばクロロ蟻酸イソブチルもしくはイソプロペ
ニルの如きクロロ蟻酸アルキルエステル類である。カッ
プリング剤が塩化オキサリルである場合には、少量のジ
メチルホルムアミドを他の溶媒（例えばジクロロメタ
ン）との共溶媒として使用して酸塩化物の生成に触媒作
用を与えることが有利である。この酸塩化物を適当な塩
基と一緒に適当な溶媒中で式IIIの中間体と混合するこ
とによりカップリングしてもよい。適当な溶媒／塩基組
み合わせは例えば第三級アミン塩基、例えばトリエチル
アミン、の存在下でのクロロメタン、ジメチルホルムア
ミドもしくはアセトニトリルまたはそれらの混合物であ
る。他の適当な溶媒／塩基組み合わせには、例えばジク
ロロメタン、テトラヒドロフランまたはジオキサンの如
き共溶媒および反応中に遊離される酸を消費するのに十
分な量の例えば炭酸ナトリウムもしくはカリウム、水酸
化ナトリウム、カリウムもしくはリチウムまたは炭酸水
素ナトリウムと一緒になった水もしくは（C₁−C₅）アル
コールまたはそれらの混合物が包含される。部分的にの
み混和性である共溶媒の混合物（例えばジクロロメタン
−水またはジクロロメタン−メタノール）が使用される
時には、例えば第四級ハロゲン化アンモニウム（例えば
臭化テトラブチルアンモニウムまたは塩化メチルトリオ
クチルアンモニウム）の如き相転移触媒（典型的には１
〜10モル％）の使用が有利である。これらのカップリン
グ剤の使用並びに溶媒および温度の適当な選択は当技術
の専門家に既知であるかまたは文献から容易に決めるこ
とができる。カルボン酸類のカップリング用に有用なこ
れらのおよび他の条件はHouben−Weyl,Vol XV,part II,
Wunsch,Ed.,G.Theime Verlag,1974,Stuttgart,and M.Bo
dansky,Principles of Peptide Synthesis,Springer−V
erlag Berlin 1984,and The Peptides.Analysis,Synthe
sis and Biology（ed.E.Gross and J.Meienhofer）,vol
s 1−５（Academic Press NY 1979−1983）に記載され
ている。

R₁、R₁₀、R₁₁、Ａ、R₂、R₃、R₄およびR₅が以上で定義
されている通りである式IVの化合物は対応する式Ｖのエ
ステル（すなわち、R₆が（C₁−C₅）アルコキシカルボニ
ルまたはベンジルオキシカルボニルである式Ｉの化合
物）から水性アルコールを用いる約−20℃〜約100℃の
温度における、典型的には約20℃における、約30分間〜
約24時間にわたる加水分解により製造できる。

或いは、式IVの化合物は活性化された中間体（例えば
酸塩化物、酸弗化物、または混合無水物）を与える（上
記の如き）カップリング剤を用いる式IIのインドールカ
ルボン酸の活性化により製造され、該中間体を次に適当
な溶媒中で適当な塩基の存在下でR₃、R₄およびR₅が上記
の通りでありそしてR₆がカルボキシである式IIIの化合
物と反応させる。適当な溶媒には、例えばジクロロメタ
ン、テトラヒドロフランまたはジオキサンの如き共溶媒
と一緒になって、水、またはメタノールもしくはその混
合物が包含される。適当な塩基には、反応中に遊離した
酸を消費するのに十分な量（一般的には反応のpHを８よ
り高く保つのに十分な量）の臭化テトラブチルアンモニ
ウム（１当量）と一緒になった、水酸化ナトリウム、カ
リウムもしくはリチウム、炭酸水素ナトリウムもしくは
カリウム、炭酸ナトリウムもしくはカリウム、または炭
酸カリウムが包含される。塩基は増分して活性化された
中間体と一緒に加えて反応の適切なpH調節を行ってもよ
い。反応は一般的には−20℃〜50℃の間で実施される。
不純物を除去するための単離工程は当技術の専門家によ
り調整されるが、典型的には蒸発、高いpHにおける有機
溶媒を用いる不純物の抽出、低いpH（１−２）への酸性
化および濾過、または例えば酢酸エチルもしくはジクロ
ロメタンの如き適当な溶媒をも用いる希望する生成物の
抽出からなっている。

式Ｖの化合物はR₆がアルコキシカルボニルである適当
な式IIIの化合物を上記の工程（例えば、工程Ａ）と同
様な工程で適当な式IIの化合物とカップリングすること
により製造できる。

或いは、スルホキシドまたはスルホン酸化状態で硫黄
原子を含有する式Ｉの化合物を酸化されていない形態で
硫黄原子を有する対応する式Ｉの化合物から、ジクロロ
メタン中での約０℃〜約25度の温度における約１〜約48
時間に和たる例えばｍ−クロロ過安息香酸の如き適当な
酸化剤を用いる処理により、スルホキシド酸化状態への
転化用には約１〜約1.3当量をそしてスルホン酸化状態
への転化用には約２当量以上を使用して、製造できる。

ここに記載された製造方法のあるものは離れた官能基
（すなわち、式Ｉの前駆体中の第一級アミン、第二級ア
ミン、カルボキシル）の保護を必要とするかもしれな
い。そのような保護の必要性は離れた官能基の性質およ
び製造方法の条件に依存して変動するであろう。そのよ
うな保護の必要性は当技術の専門家により容易に決めら
れる。そのような保護／脱保護方法の使用は当技術の範
囲内である。保護基およびそれらの使用の一般的な記述
に関しては、T.W.Greene,Protective Groups in Organi
c Synthesis,John Wiley ＆ Sons,New York,1991を参照
のこと。

例えば、反応式１においてある種の式Ｉの化合物は、
式IIIの中間体すなわちR₁₂HまたはR₈R₉ANHアミンが保護
されていないままであるなら、反応式１の意図するカッ
プリング反応を妨害するかもしれないR₆により定義され
ている分子の部分中に第一級アミン、第二級アミン、ま
たはカルボン酸官能基を含有する。従って、第一級アミ
ン、第二級アミン、またはカルボン酸官能基を保護する
ことができ、そこではそれは反応式１のカップリング反
応中に適当な保護基により式IIIの中間体であるR₈R₉ANH
またはR₁₂HアミンのR₆部分の中に存在する。そのような
場合におけるそのようなカップリング反応の生成物は保
護基を含有する式Ｉの化合物である。この保護基は次の
段階で除去されて式Ｉの化合物を与える。アミンおよび
カルボン酸保護用の適当な保護基は以上に（そして実施
例のすぐ前に工程Ａとして）記載されているカップリン
グ条件下で化学的に反応性ではなく且つ式Ｉの化合物の
他の官能基を化学的に変化させることなく除去できるペ
プチド合成において一般的に使用される保護基（例えば
アミン用のＮ−ｔ−ブトキシカルボニル、Ｎ−カルボベ
ンジルオキシ、および９−フルオレニルメチレンオキシ
カルボニル、並びにカルボン酸用の低級アルキルまたは
ベンジルエステル類）が包含される。

反応式１で使用される出発インドール−２−カルボン
酸類およびインドリン−２−カルボン酸類が市販されて
いないかまたは先行技術から既知でない（そのような技
術は広く発表されている）時には、従来の合成法により
入手できる。例えば、反応式IIに従い式VIIのインドー
ルエステル（ここでＡは窒素でない）は式VIの化合物
（ここでＱは以上で定義されている通りのＮ以外の希望
するＡを得るように選択される）からフィッシャーイン
ドール合成（The Fisher Indole Synthesis Robinson,
B.（Wiley,New York,1982）参照）により製造でき、そ
の後の生じた式VIIのインドールエステルの鹸化で対応
する式VIIIの酸を与える。出発アリールヒドラゾンは容
易に入手可能なヒドラジンと適当なカルボニル誘導体の
縮合によりまたはジャップ−クリンゲマン反応により製
造できる（Organic Reactions,Phillips,R.R.,1959,10,
143参照）。

或いは、式VIII Aのインドール２−カルボン酸は式Ｘ
のインドールエステルを製造するための式IXのオルトメ
チルニトロ化合物とシュウ酸エステルとの縮合並びにそ
の後のニトロ基の還元およびその後の加水分解により製
造できる。

この三段階法はレイセルトインドール合成として知ら
れている（Reissert,Chemisch Berichte 1987,30,103
0）。この工程を実施するための条件およびその参照事
項は文献に記載されている（Kermack,et al.,J.Chem.So
c.1921,119,1602;Cannon et al.,J.Med.Chem.1981,24,2
38;Julian,et al in Heterocyclic Compounds,vol 3（W
iley,New York,NY,1962,R.C.Elderfield,ed.）p 18）。
この工程の実施の特別な例はここにある実施例10A−10C
である。

３−ハロ−５−クロロ−1H−インドール−２−カルボ
ン酸類は５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸
類のハロゲン化によっても製造できる。

反応式IIIに従い、式XIのベンズイミダゾール−２−
カルボン酸中間体は式XIIIのオルト−ジアミノ化合物と
グリコール酸との縮合およびその後の生成した式XIIの
ベンズイミダゾール−２−メタノールの酸化により製造
できる（Bistrzycki,A.and Przeworski,G.Ber.1912,45,
3483）。

或いは、（反応式IIで）式XIVの置換されたインドリ
ン類はメタノール中の約25℃〜約65℃における約１〜約
48時間にわたる例えばマグネシウムの如き還元剤を用い
る対応する式XVのインドール類の還元により製造できる
（反応式III）。

式XVIのカルボン酸類は対応する式XVIIのエステルの
鹸化により製造される（反応式III）。式XVIIのエステ
ルは式XVの化合物から上記の式XIVの化合物への転化に
関して記載されている通りにして例えばメタノール中の
マグネシウムの如き還元剤を用いる対応する式VIIのイ
ンドールエステルの還元により製造される。

以下の章は上記の反応式で使用される種々のアミン類
の製造方法を記載するものである。

反応式IVに従い、式XXIIIのアルファ−アミノ酸を窒
素上で適当な保護基（P_t）（例えば、ｔ−Boc）で保護
して式XXIVの化合物を生成する。当技術の専門家は適当
な保護基およびその導入方法を容易に選択することがで
きる。例えば、二種の一般的保護基はｔ−Boc（アミノ
酸を好適にはプロトン性の適当な溶媒または溶媒混合物
中で高いpHにおいて二炭酸ジ−ｔ−ブチルジカーボネー
トで処理することにより導入される）およびCBZ（アミ
ノ酸を好適には適当な好適にプロトン性の溶媒または溶
媒混合物および塩基の中でベンジルクロロホルムアミド
で処理することにより導入される）である。式XXIVの化
合物を（反応式（Ｉ）に記載されているカップリング反
応と同様な工程で）適当なR₈R₉NHまたはHR₁₂アミンとカ
ップリングさせて式XXVの化合物を生成し、それを次に
脱保護して式 III bの化合物（すなわち、R₆がＣ（Ｏ）R₁₂またはＣ
（Ｏ）NR₈R₉である式IIIの化合物）を生ずる。保護基が
ｔ−Bocである場合には、好適には適切な非プロトン性
の溶媒中での酸を用いる式XXVの化合物の処理による。
この脱保護用の酸類にはHCl、MeSO₃Hまたはトリフルオ
ロ酢酸が包含される。

反応式（Ｖ）に従い、式XXXIの化合物（R₆が（C₁−
C₈）アルコキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボ
ニルであるＮ−保護された式IIIのアミン）は対応する
式XXXの保護されていないアミノ酸からＮ−保護（式XXX
IIIの保護されたアミノ酸を生成する）およびその後の
エステル化により製造できる。例えば、式XXXIIIの化合
物は適当なアルコールおよび例えば塩化水素もしくは塩
化チオニルの如き酸触媒を用いるまたはtert−ブタノー
ルの場合にはイソブチレンおよび例えば濃硫酸の如き酸
触媒を用いる処理によりまたはハロゲン化アルキル（例
えばヨウ化メチル）および塩基（例えば炭酸カリウム）
を用いる処理によりエステル化できる。或いは、エステ
ル化が保護段階に進むこともできる。

反応式VIに従い、反応式（Ｖ）で使用されるR₃がＨで
ない式XXXの化合物は下記の通りにして製造できる。式X
LIのアミノ酸類は適当な塩基およびアルキル化剤を用い
る処理により式XLの保護された（P_T）アミノ酸類のＮ−
アルキル化により製造できる。このアルキル化用の特別
な工程はBenoiton,Can.J.Chem 1977,55,906−910,およ
びHansen,J.Org.Chem.1985,50 945−940に記載されてい
る。例えば、R₃がメチルであり、そしてP_TがBocである
時には、テトラヒドロフラン中の水素化ナトリウムおよ
びヨウ化メチルが使用される。式LXIの化合物が希望す
る式XXXの化合物を生成する。

或いは、式XLIIのアミノ酸はモノ−Ｎ−ベンジル誘導
体を与えるための還元的ベンジル化（例えばベンズアル
デヒド、PD/C−触媒作用を受ける水素化）およびＮ−ベ
ンジル,N−R₃−置換されたアミノ酸を与えるための適当
なカルボニル化合物（例えばメチルとしてR₃を加えるた
めのホルムアルデヒドおよびシアノホウ水素化ナトリウ
ム）の還元的アミノ化を含む三段階工程によりＮ−アル
キル化してもよい。Ｎ−ベンジル保護基は簡便に（例え
ば適当な触媒を用いる水素化により）除去され、式XXX
の化合物を生成する。この三段階アルキル化工程に関す
る特定条件はReinhold et al.,J.Med.Chem.,1968,11,25
8−260に記載されている。

中間まで進行する製造を使用して式III aの中間体
（これはR₃がＨである式IIIの中間体）にR₃部分を加え
ることもできる。

この反応式で使用されるアミノ酸類（例えば、XL、XL
II）が市販されていないかまたは文献に報告されていな
い場合には、当技術で既知の種々の方法により製造でき
る。例えば、ストレッカー合成またはその変法を使用で
きる。従って、アルデヒド（R₄CHO）、シアン化ナトリ
ウムまたはカリウムおよび塩化アンモニウムを反応させ
て対応するアミノニトリルを生成する。アミノニトリル
を鉱酸を用いて加水分解して希望する式XLIIIのR₄C（NH
₂）COOHアミノ酸を生成する。或いは、アルデヒド（R₄C
HO）を炭酸カリウムおよびシアン化カリウムと共に加熱
しそしてその後の酸または塩基を用いる（例えば還流ジ
オキサン中で水酸化バリウムを用いる）加水分解である
ブヘラー−ベルグ法を使用して希望する式XLIIのR₄C（N
H₂）COOHアミノ酸を生成する。

α−アミノ酸合成用の他の方法は当技術の専門家によ
り式Ｉの化合物の合成用に必要な希望する式ＸのR₄C（N
H₂）COOH中間体を製造するための文献に報告されてい
る。

式XLIIの化合物の合成および／または分解に適する方
法はDuthalerによる研究（Tetrahedron 1994,50,1539−
1650）、またはWilliamsによる研究（R.M.Williams,Syn
thesis of opticaly active amino acids.Pergamon:Oxf
ord,U.K.,1989）に見られる。

対応するR₄X（Ｘ＝Cl、Br、またはＩ）中間体からの
鏡像異性体形態の式XLII中間体の特定の合成法はPirrun
gおよびKrishnamurthy（J.Org.Chem.1993,58,957−95
8）の工程またはO'Donnell,et al.（J.Am.Chem.Soc.198
9,111,2353−2355）の工程による。必要なR₄X中間体は
当技術の専門化学者に既知の多くの方法により容易に製
造される。例えば、R₄XがArCH₂Xである時の化合物は化
合物ArCH₃のラジカルハロゲン化によりまたはアレンAr
−Ｈのホルミル化およびアルコールから臭化物への転化
により製造できる。

鏡像異性体形態の式XLII中間体の別の特定の合成法は
CoreyおよびLink（J.Am.Chem.Soc.1992,114,1906−190
8）のものである。それ故、式R₄COCCl₃の中間体はエナ
ンチオ特異的に還元されて中間体R₄CH（OH）CCl₃とな
り、それがアジドおよび塩基を用いる処理で中間体R₄CH
（N₃）COOHとなり、それが接触水素化により還元されて
希望する式XLIIの化合物となる。必要なトリクロロメチ
ルケトンR₄COCCl₃はアルデヒドR₄CHOとトリクロロメチ
ドアニオンとの反応およびその後の酸化により得られる
（Gallina and Giordano,Synthesis 1989,466−468）。

式R₈NH₂またはR₉NH₂の化合物を適当な還元的アミノ化
条件下でそれぞれR₈またはR₉に対応するカルボニル化合
物を用いてモノアルキル化して、式R₈R₉NHのアミンを与
える。ジアルキル化を避けるために、アミン類（R₈NH₂
またはR₉NH₂）を適当な保護基P_Tで保護して、例えばベ
ンズアルデヒドおよび還元剤との反応により、R₈（P_T）
NHまたはR₉（P_T）NHを与える。保護されたアミン類を適
当な還元的アミノ化条件下でそれぞれ R₉またはR₈に対応するカルボニル化合物を用いてモノア
ルキル化して、式R₈R₉N（P_T）を与える。保護基（P_T）
を（例えばP_Tがベンジルである時には完全な接触水素化
により）除去して式 R₈R₉NHの化合物を与える。当技術の専門家は適当な還元
的アミノ化条件を文献から入手できる。これらの条件に
は、Borch et al.（J.Am.Chem.Soc.1971,2897−1904）
により報告されているもの並びにEmerson（Organic Rea
ctions,Wiley:New York,1948（14）,174）、Hutchins e
t al.（Org.Prep.Proced.Int 1979（11）,20、およびLa
ne et al.（Synthesis 1975,135）により研究されてい
るものが包含される。Ｎ−モノアルキル化に好適な還元
的アミノ化条件には、Morales,et al.（Synthetic Comm
unications 1984,1213−1220）およびVerardo et al.
（Synthesis 1992 121−125）により報告されているも
のが包含される。R₈NH₂またはR₉NH₂のアミン類はそれぞ
れR₉XまたはR₈Xでモノアルキル化されていてもよく、こ
こでＸは塩化物、臭化物、トシレートまたはメシレート
である。或いは、式R₈（P_T）NHまたはR₉（P_T）NHの中間
体をR₉XまたはR₈Xを用いてアルキル化しそして保護基を
除去して式R₈R₉NHの化合物を与えてもよい。

別の方法を使用してR₈−NHまたはR₉−NHが酸素−窒素
結合されているR₈R₉NHアミン類を製造することもでき
る。それ故、式（C₁−C₄）アルコキシカルボニル−NHOH
またはNH₂CONHOHの容易に入手可能な化合物を窒素およ
び酸素上で塩基および過剰の適当なアルキル化剤（Ｒ−
Ｘ）を用いる処理によりジアルキル化して対応する（C₁
−C₄）アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒ）ORを与え、それ
を次に加水分解して式R₈R₉NH（ここでR₈＝R₉＝Ｒ）の化
合物を与える。適当な条件、塩基、およびアルキル化剤
は、Goel and Krolls（Org.Prep.Proced.Int.1987,19,7
5−78）並びにMajor and Fleck（J.Am.Chem.Soc.1928,5
0,1479）により記載されているものを含む。或いは、Ｎ
−ヒドロキシウレア（NH₂CONH（OH））を適当な塩基の
存在下でそれぞれアルキル化剤Ｒ′ＸおよびＲ′′Ｘを
用いる連続的な処理により、連続的に最初は酸素上でア
ルキル化してNH₂CONH（OR′）を与え、次に窒素上でア
ルキル化してNH₂CON（Ｒ′′）（OR′）を与える。適当
な塩基およびアルキル化剤にはKreutzkamp and Messing
er（Chem.Ber.100,3463−3465（1967）並びにDanen et
al（J.Am.Chem.Soc.1973,95,5716−5724）により記載さ
れているものが包含される。これらのアルキル化された
ヒドロキシウレア誘導体の加水分解がアミン類Ｒ′ONH₂
およびＲ′ONHR′′を生成し、これはある種の式R₈R₉NH
アミン類に相当する。当技術の専門化学者はこの章に記
載されている工程を他のアルキル化剤Ｒ、Ｒ′および
Ｒ′′−Ｘに適用して式R₈R₉NHの他のアミン類を製造す
ることができ、そこでは R₈−ＮまたはR₉−Ｎが酸素−窒素結合されている。Uno
et al（SynLett 1991,559−560）は式Ｒ′RCH−NH（O
R′′）の化合物を与えるための式Ｒ′CH＝Ｎ−OR′′
に対する有機金属試薬Ｒ−LiのBF₃−触媒作用による添
加を記載している。この方式を使用してR₈−NHまたはR₉
−NHの１つが酸素−窒素結合されている式R₈R₉NHの化合
物を与えることもできる。

式Ｉのカルボン酸中のカルボキシル基がエステルによ
り置換されている本発明の生成物はカルボン酸を例えば
炭酸カリウムの如き塩基および例えばジメチルホルムア
ミドの如き不活性溶媒の存在下で約０〜100℃の温度に
おいて約１〜約24時間にわたり組み合わせることにより
製造してもよい。或いは、酸を触媒量の例えば濃硫酸の
如き酸の存在下で約20〜120℃の温度において、好適に
は還流下で、約１時間〜約24時間にわたり溶媒としての
適当なアルコールと組み合わせる。他の方法は触媒量の
酸の存在下での例えばテトラヒドロフランの如き不活性
溶媒中の酸と化学量論的量のアルコールとの反応であ
り、ここで水の同時の除去は物理的（例えばディーン−
スタークトラップ）または化学的（例えば分子ふるい）
手段により行われる。

アルコール官能基がエーテルとして誘導化される本発
明のプロドラッグはアルコールを例えば炭酸カリウムの
如き塩基の存在下で例えばジメチルホルムアミドの如き
不活性溶媒中で約０〜100℃の温度において約１〜約24
時間にわたり適当な臭化またはヨウ化アルキルと組み合
わせることにより製造できる。アルカノイルアミノメチ
ルエーテル類はUS4,997,984に記載されている方法に従
い触媒量の酸の存在下でのアルコールとビス−（アルカ
ノイルアミノ）メタンとの反応により得られる。或い
は、これらの化合物はHoffman et al.によりJ.Org.Che
m.1994,59,3530に記載されている方法により製造でき
る。

燐酸ジアルキルエステル類は塩基の存在下での例えば
テトラヒドロフランの如き不活性溶媒中でのアルコール
とクロロ燐酸ジアルキルとの反応により製造できる。燐
酸二水素エステル類は上記の通りのアルコールとクロロ
燐酸ジアリールまたはジベンジルとの反応、およびその
後の貴金属触媒の存在下でのそれぞれ加水分解または水
素化により製造できる。

グリコシド類は例えばトルエンの如き不活性溶媒中で
の酸の存在下でのアルコールおよび炭水化物の反応によ
り製造される。典型的には、反応中に生成した水はそれ
が上記のように生成するにつれて除去される。別の方法
は塩基の存在下でのアルコールと適当に保護されたハロ
ゲン化グリコシルとの反応である。

Ｎ−（１−ヒドロキシアルキル）アミド類、Ｎ−（１
−ヒドロキシ−１−（アルコキシカルボニル）メチル）
アミド類またはR₂がＣ（OH）Ｃ（Ｏ）OYにより置換され
ている化合物は中性または塩基性（例えばエタノール中
のナトリウムエトキシド）条件下での25〜70℃の間の温
度における親アミドまたはインドールと適当なアルデヒ
ドとの反応により製造できる。Ｎ−アルコキシメチルイ
ンドール類またはＮ−１−（アルコキシ）アルキルイン
ドール類は塩基の存在下での不活性溶媒中でのＮ−置換
さていないインドールと必要なハロゲン化アルキルとの
反応により得られる。１−（N,N−ジアルキルアミノメ
チル）インドール、１−（１−（N,N−ジアルキルアミ
ノ）エチル）インドールおよびN,N−ジアルキルアミノ
メチルアミド類（例えば、R₃＝CH₂N（CH₃）_２）はアル
コール系溶媒中での25〜70℃における親Ｎ−Ｈ化合物と
適当なアルデヒドおよびアミンとの反応により製造でき
る。

R₂およびR₃が共通の炭素である本発明のプロドラッグ
は、不活性溶媒中での触媒量の酸の存在下での親化合物
（薬品）とベンズアルデヒドまたはケトンもしくはその
ジメチルアセタールとの反応およびそれと同時の水また
はメタノールの除去により製造できる。

上記の反応式用の出発物質および試薬（例えば、アミ
ン類、置換されたインドールカルボン酸類、置換された
インドリンカルボン酸類、アミノ酸類）は、それらのほ
とんどの製造は以上で記載されているが、容易に入手で
きるかまたは当技術の専門家により有機合成の一般的な
方法を用いて容易に合成できる。例えば、式Ｉの化合物
を製造するためにここで使用される中間体の多くは天然
産出アミノ酸類に関連しているかまたはそれらから誘導
され、そこでは多くの科学的興味および商業的な要望が
あり、従って多くのそのような中間体は市販されている
かまたは文献に報告されているかまたは他の市販の物質
から文献に記載されている方法により容易に製造され
る。そのような中間体には、例えば、式XXX、式XLII、
式XXXIIおよび式XXXIIIの化合物が包含される。

式Ｉの一部の化合物は非対称性炭素原子を有してお
り、従って鏡像異性体またはジアステレオマーである。
ジアステレオマー混合物はそれらの物理化学的な差に基
づいてそれ自体既知である方法により、例えば、クロマ
トグラフィーおよび／または分別結晶化によりそれらの
個別のジアステレオマーに分離することができる。鏡像
異性体（式III、VIIIまたはIX）は鏡像異性体混合物を
適当な光学的に活性な化合物（例えばアルコール）との
反応によりジアステレオマー混合物に転化し、ジアステ
レオマーを分離しそして個別のジアステレオマーを対応
する純粋な鏡像異性体に転化する（例えば、加水分解す
る）ことにより分離できる。ジアステレオマー、鏡像異
性体およびそれらの混合物を含む全てのそのような異性
体は本発明の一部と考えられる。

本発明の多くの化合物は生理学的条件でイオン化可能
でないが、本発明の化合物の一部は生理学的条件でイオ
ン化可能である。それ故、本発明の化合物の一部は酸性
でありそして製薬学的に許容可能なカチオンとの塩を形
成する。全てのそのような塩類は本発明の範囲内であり
そしてそれらは一般的な方法により製造することができ
る。例えば、それらは酸性および塩基性物体を一般的に
化学量論的比で適宜水性、非水性または部分的に水性の
媒体中で接触させることにより簡単に製造することがで
きる。塩類は濾過により、非−溶媒を用いる沈澱により
および適宜その後の濾過により、溶媒の蒸発により、ま
たは水溶液の場合には凍結乾燥により回収される。

さらに、本発明の化合物の一部は塩基性であり、そし
てそれらは製薬学的に許容可能なアニオンとの塩を形成
する。全てのそのような塩類は本発明の範囲内でありそ
してそれらは一般的な方法により製造される。例えば、
酸性および塩基性物体を一般的には化学量論的比で適宜
水性、非水性または部分的に水性の媒体中で接触させる
ことにより簡単に製造される。塩類は濾過により、非−
溶媒を用いる沈澱およびその後の濾過により、溶媒の蒸
発により、または水溶液の場合には凍結乾燥により適宜
回収される。さらに、本発明の化合物が水和物または溶
媒和物を形成する時にはそれらも本発明の範囲内であ
る。

哺乳動物（例えば、人間）における代謝疾病（例えば
ここに詳細に記載されているようなもの）の処置におけ
る薬剤としての本発明の化合物の利用は一般的な検定法
並びに下記のインビトロおよびインビボ検定法における
本発明の化合物の活性により示されている。そのような
検定法は本発明の化合物の活性を他の既知の化合物の活
性と比較できる手段も与える。これらの比較の結果は人
間を含む哺乳動物におけるそのような疾病の処置のため
の薬用量水準を決めるために有用である。

精製された人間の肝臓グリコーゲンホスホリラーゼａ
（HLGPa）は下記の工程により得られる。

発現および発酵 HLGP cDNAを大腸菌の菌株XL−１ブルー（カリファル
ニア州、ラジョラのストラタジーン・クローニング・シ
ステムズ）中でプラスミドpKK233−２（ニュージャージ
ー州、ピスタカウェイのファーマシア・バイテク・イン
コーポレーテッド）から発現させる。この菌株をLB媒体
（１リットル当たり10gのトリプトン、5gの酵母抽出
物、5gのNaCl、および1mlの1N NaOHからなる）並びに10
0mg/Lのアンピシリン、100mg/Lのピリドキシンおよび60
0mg/LのMnCl₂の中に接種し、そして37℃においてOD₅₅₀
＝1.0の細胞密度となるまで成長させる。この時点で、
細胞に1mMイソプロピル−１−チオ−β−Ｄ−ガラクト
シド（IPTG）を用いて誘導させる。誘導から３時間後に
細胞を遠心により回収しそして細胞粒子を−70℃におい
て精製のために必要となるまで凍結する。

グリコーゲンホスホリラーゼの精製： 上記の粒子状細胞を25mMのβ−グリセロホスフェート
（pH7.0）の中に0.2mMのDTT、1mMのMgCl₂および下記の
プロテアーゼ抑制剤： 0.7μg/mLのペプスタシンＡ 0.5μg/mLのロイペプチン 0.2mMの弗化フェニルメチルスルホニル（PMSF）、お
よび 0.5mMのEDTA と共に再懸濁させ、200μg/mLのリゾチームおよび３μg
/mLのDNAアーゼを用いる予備処理により溶解させそして
その後の250mLバッチ中での５×1.5分間にわたる氷上で
のブランソンモデル450超音波細胞破壊機（コネティカ
ット州、ダンバリーのブランソン・ソニック・パワー・
カンパニー）を用いて鹸化する。溶解生成物を35,000×
ｇにおける１時間の遠心およびその後の0.45ミクロンフ
ィルター中での濾過により透明にする。溶解生成物の可
溶性部分中でのHLGP（合計蛋白質の１％より少ないと推
定される）を一連の下記のクロマトグラフィー段階から
の酵素活性（以下のHLGPa活性検定部分に記載されてい
るようにして）監視することにより精製する。

固定化された金属親和クロマトグラフィー（IMAC）： この段階はLuong et al（Luong et al.Journal of Ch
romatography（1992）584,77−84.）の方法に基づいて
いる。500mLの細胞溶解生成物（約160gの元の細胞粒子
から製造された）の濾過された可溶性画分を50mMのCuCl
₂および25mMのβ−グリセロホスフェート、250mM NaCl
および1mMイミダゾールが充填されているpH7の平衡緩衝
液のキレーティング−セファロース130mlカラム上に充
填する。カラムを平衡緩衝液を用いてA₂₈₀が基準線に戻
るまで洗浄する。サンプルを次にカラムから100mMのイ
ミダゾールを含有する同じ緩衝液で溶離して結合された
HLGPおよび他の結合された蛋白質を回収する。HLGP活性
を含有する画分をプールし（約600mL）、そしてエチレ
ンジアミン四酢酸（EDTA）、DL−ジチオスレイトール
（DTT）、弗化フェニルメチルスルホニル（PMSF）、ロ
イペプチンおよびペプスタチンＡを加えてそれぞれ0.3m
M、0.2mM、0.2mM、0.5μg/mLおよび0.7μg/mLの濃度を
得る。プールしたHLGPをセファデックスＧ−25カラム
（ミズーリ州、セントルイスのシグマ・ケミカル・カン
パニー）上で脱塩し、25mMのトリス−HCl（pH7.3）、3m
MのDTT緩衝液（緩衝液Ａ）で平衡化してイミダゾールを
除去しそして氷上で第二のクロマトグラフィー段階まで
貯蔵する。

５−AMP−セファロースクロマトグラフィー： 脱塩したプールしたHLGPサンプル（約600mL）を次に
緩衝液Ａ（上記参照）で平衡化させた70mLの５′−AMP
−セファロース（ニュージャージー州、ピスカタウェイ
のファーマシアLKBアビオテクノロジー）と混合する。
混合物を22℃で１時間静かに撹拌し、次にカラムの中に
充填しそしてA280が基準線に戻るまで緩衝液Ａで洗浄し
た。HLGPおよび他の蛋白質を25mMのトリス−HCl、0.2mM
のDTTおよび10mMのアデノシン５′−モノホスフェート
（AMP）を有するpH7.3のカラム（緩衝液Ｂ）から溶離す
る。酵素（下記）活性を測定しドデシル硫酸ナトリウム
ポリアクリルアミドゲル電気泳動（SDS−PAGE）および
その後の銀染色（2D−銀染料II「ダイイチキット」、日
本、東京のダイイチ・ピュア・ケミカルズ・カンパニー
・リミテッド）によるM_r概略97kdalHLGP蛋白質帯を可視
化することによる同定に従い、HLGP−含有画分をプール
する。プールしたHLGPを25mMのβ−グリセロホスフェー
ト、0.2mMのDTT、0.3mMのEDTA、200mMのNaClのpH7.0の
緩衝液（緩衝液Ｃ）の中で透析しそして使用時まで氷上
に貯蔵する。

HLGP酵素活性の測定： Ａ）HLGPの活性化:HLGPbからHLGPaへの転化 HLGP酵素活性の測定前に、酵素を下記の通りのホスホ
リラーゼキナーゼを使用するHLGPのホスホリル化により
大腸菌の菌株XL−１ブルーの中で発現させた不活性形態
（HLGPbと称する）（カリフォルニア州、ラジョラのス
タラジーン・クローニング・システムズ）から活性形態
（HLGPaと称する）へ転化させる。

固定化されたホスホリラーゼキナーゼとのHLGPbの反応 ホスホリラーゼキナーゼ（ミズーリ州、セントルイス
のシグマ・ケミカル・カンパニー）をAffi−Gel10（ニ
ューヨーク州、メルヴィルのバイオラド・コーポレーシ
ョン）上で製造業者の指示に従い固定化する。簡単に述
べると、ホスホリラーゼキナーゼ酵素（10mg）を2.5mL
の100mMのHEPESおよび80mMのCaCL₂の中でpH7.4において
４時間にわたり４℃で洗浄されたAffi−Gelビーズ（1m
L）と共に培養する。Affi−Gelビーズを次に50mMのHEPE
Sおよび1Mのグリシンメチルエステルで遮蔽する前にpH
8.0において１時間にわたり同じ緩衝液で１回洗浄す
る。遮蔽緩衝液を除去しそして貯蔵用に50mMのHEPES（p
H7.4）、1mMのβ−メルカプトエタノールおよび0.2％の
NaN₃で置換する。HLGPbからHPGPaへ転化させるための使
用の前に、Affi−Gel固定化ホスホリラーゼキナーゼを2
5mMのβ−グリセロホスフェート、0.3mMのDTT、および
0.3mMのEDTAからなるpH7.8のキナーゼ反応を実施するた
めに使用される緩衝液（キナーゼ検定緩衝液）の中で洗
浄することにより平衡化させる。

上記の５′−AMP−セファロースクロマトグラフィー
から得られた部分的に精製された不活性のHLGPbをキナ
ーゼ検定緩衝液で1:10に希釈し、次にAffi−Gel上に固
定化された上記のホスホリラーゼキナーゼと混合する。
NaATPを5mMまでそしてMgCl₂を6mMまで加えた。生じた混
合物を25℃において30〜60分間にわたり静かに混合す
る。サンプルをビーズから除去しそしてHLGPaへの転化
によるHLGPbの活性化率を3.3mMのAMPの存在および不存
在下でHLGP酵素活性を測定することにより推定する。HL
GPa酵素活性による合計HLGP酵素活性の百分率（AMP−依
存性）を次に下記のように計算する： Ｂ）HLGPa活性検定： 本発明の化合物の高血糖症活性は（ここに記載されて
いる他の疾病／症状の処置／予防活性も）下記の二方法
の一つによるグリコーゲンホスホリラーゼ（GPa）の活
性化形態の活性に対する本発明の化合物の効果を評価す
ることにより間接的に測定することができる；グリコー
ゲンホスホリラーゼａ活性は下向き方向でグリコーゲン
からのグルコース−１−ホスフェートの製造を監視する
ことによりまたは逆反応後にグルコース−１−ホスフェ
ートからのグリコーゲン合成を無機ホスフェートの放出
により測定する。全ての反応は96−ウェルマイクロタイ
ター板の中で３回行われ、そして反応生成物の生成によ
る吸収率における変化をチテルテク・マイクロプレート
・スタッカー（アルバマ州、ハンツヴィルのICNバイオ
メディカル・カンパニー）と連結されたMCC/340MKIIエ
リザリーダー（フィンランドのラブ・システムズ）の中
で以下で特定されている波長において測定する。

前向き方向におけるHLGPa酵素活性を測定するため
に、グリコーゲンからのグルコース−１−ホスフェート
の製造を下記の通りに改変されたPesce et al.［Pesce,
M.A.,Bodourian,S.H.,Harris,R.C.and Nicholson,J.F.
（1977）Clinical Chemistry 23,1711−1717］の一般的
な多元酵素カップリング方法により監視する:1〜100μ
ｇのホスホリラーゼ、10単位のホスホグルコムターゼお
よび15単位のグルコース−６−ホスフェートデヒドロゲ
ナーゼ（インディアナ州、インディアナポリスのベーリ
ンゲル・マンハイム・バイオケミカルズ）を緩衝液Ａ
（以下に記載されている）の中で1mlに希釈する。緩衝
液ＡはpH7.2でありそして50mMのHEPES、100mMのKCl、2.
5mMのエチレングリコール四酢酸（EGTA）、2.5mMのMgCl
₂、3.5mMのKH₂PO₄および0.5m₄のジチオスレイトールを
含有する。20μｌのこの原料を、0.47mg/mLのグリコー
ゲン、9.4mMのグルコース、0.63mMのニコチンアイドア
デニンジヌクレオチドホスフェート（NADP⁺）の酸化形
態を含有する80μｌの緩衝液に加える。試験しようとす
る化合物を酵素の添加前に５μＬの14％ジメチルスルホ
キシド（DMSO）中溶液として加える。抑制剤の不存在下
でのHLPGa酵素活性の基準割合を、５μＬの14％DMSOを
加えることにより測定しそして20μＬの50mMの正の対照
試験物質であるカフェインを加えることによりHLPGa酵
素活性の完全に抑制された割合を得る。この反応は室温
において酸化されたNADP⁺から還元されたNADPHへの転化
を340nmにおいて測定することにより行われる。

逆方向におけるHLPGa酵素活性を測定するために、グ
ルコール−１−ホスフェートからグリコーゲンおよび無
機ホスフェートへの転化を下記の通りに改変されたEnge
rs et al.［Engers H.D.,Shechosky,S.and Madsen,N.B.
（1970）Can.J.Biochem.48,746−754］により記載され
ている一般的な方法により測定する:1〜100μｇのHLPGa
を緩衝液Ｂ（以下に記載されている）の中で1mLに希釈
する。緩衝液ＢはpH7.2でありそして50mMのHEPES、100m
MのKCl、2.5mMのETTA、2.5mMのMgCl₂および0.5mMのジチ
オスレイトールを含有する。20μＬのこの原料を80μＬ
の緩衝液Ｂに1.25mg/mLのグリコーゲン、9.4mMのグルコ
ース、および0.63mMのグルコース−１−ホスフェートと
共に加える。試験しようとする化合物を酵素の添加前に
５μＬの14％ジメチルスルホキシド（DMSO）中溶液とし
て加える。抑制剤の不存在下でのHLPGa酵素活性の基準
割合を、５μＬの14％DMSOを加えることにより測定しそ
して20μＬの50mMの正の対照試験物質であるカフェイン
を加えることによりHLPGa酵素活性の完全に抑制された
割合を得る。この混合物を室温で１時間培養しそしてグ
ルコース−１−ホスフェートから放出された無機ホスフ
ェートを下記の通りにして改変されたLanzetta el al
［Lanzetta,P.A.,Alvarez,L.J.,Reinach,P.S.and Candi
a,O.A.（1979）Anal.Biochem.100,95−97］の一般 的な方法により測定する:1N HCL中の150μＬの10mg/mL
のモリブデン酸アンモニウム、0.38mg/mLのマラキート
グリーンを100μＬの酵素混合物に加える。20分間の室
温における培養後に、吸収率を620nmで測定する。

本発明の化合物は低血糖症剤としての臨床的使用に容
易に応用される。本発明の化合物の低血糖症活性は雄の
ob/obマウスにおける試験化合物を含まない賦形剤と比
べてグルコース水準を減少させる試験化合物の量により
測定することができる。試験はまたそのようなマウスに
おけるそのような試験化合物に関する血漿グルコース濃
度のインビボ減少に対する概略最少有効薬用量（MED）
の測定も可能にする。

血液中のグルコースの濃度は糖尿病疾病の進行とかな
り関連しているため、これらの化合物はそれらの低血糖
症活性により糖尿病疾病を予防、緩和および／または退
行させる。

生後５〜８週間の雄のC57BL/6J−ob/obマウス（メリ
ーランド州、バーハーバーのジャクソン・ラボラトリー
ズから得られる）を１個のケージ当たり５匹で標準的管
理法で飼育する。１週間の気候順応期間後に、動物の体
重を測定しそして25マイクロリットルの血液を処置前に
後眼窩洞から集める。血液サンプルを直ちに0.025％の
ナトリウムヘパリンを含有する食塩水で1:5に希釈し、
そして代謝分析用に氷上で保つ。動物を各群が血漿グル
コース濃度に関して同様な手段を有するような処置群に
指定する。群の指定後に、動物に毎日１）pH調節なしの
水中の0.25重量／容量％のメチルセルロース、または
２）pH調節なしの0.1％食塩水中の0.1％Pluronic^RP105
ブロック共重合体界面活性剤（ニュージャージー州、パ
ルシッパニーのBASFコーポレーション）からなる賦形剤
を４日間にわたり経口的に投与する。５日目に、動物を
再び体重測定しそして次に試験化合物または賦形剤だけ
を経口的に投与する。全ての薬品を１）pH調節なしの水
中の0.25重量／容量％のメチルセルロース、または２）
pH調節なしの0.1％食塩水中の0.1％Pluronic^RP105ブロ
ック共重合体界面活性剤（ニュージャージー州、パルシ
ッパニーのBASFコーポレーション）からなる賦形剤中で
に配合して投与する。動物を次に血液代謝物質水準測定
用に３時間後に後眼窩洞から採血する。集めたてのサン
プルを２分間にわたり10,000×ｇにおいて室温で遠心す
る。上澄み液を例えばAbott VP^TM（テキサス州、アービ
ングのアボット・ラボラトリーズ、診断部門）およびVP
Super System^Rjidou分析器（テキサス州、アービング
のアバット・ラボラトリーズ）により、Ａ−Gent^TMグル
コース−紫外線試験試薬系統（テキサス州、アービング
のアボット・ラボラトリーズ）（Richterich and Dauwa
lder,Schweizerische Medizinische Wochenschrift,10
1,860（1971）の方法の変法（ヘキソキナーエ法）を使
用して100mg/dL標準を用いて分析する。次に血漿グルコ
ースを式： 血漿グルコース（mg/dL）＝サンプル値×５×1.784＝8.
92×サンプル値により計算し、 ここで５は希釈因子でありそして1.784は血漿ヘマト
クリット調節である（ヘマトクリットは44％であると仮
定される）。

賦形剤を投与した動物は実施的に変化しない高血糖症
性グルコース水準（例えば250mg/dlより高いかまたはそ
れに等しい）を保っており、適当な薬用量の試験化合物
で処置された動物はかなり抑制されたグルコース水準を
有する。試験化合物の低血糖症活性は試験化合物群と賦
形剤−処置群との間の５日間にわたる平均血漿群濃度の
統計的分析により測定される。ある範囲の試験化合物を
用いて行われる上記の検定により、血漿グルコース濃度
のインビボ減少に関する概略最少有効薬用量（MED）の
測定が可能になる。

本発明の化合物は高インスリン症逆転剤、トリグリセ
リド低下剤および高コレステロール血症剤としての臨床
的使用に容易に応用される。そのような活性は雄のob/o
bマウスにおけるインスリン、トリグリセリドまたはコ
レステロール水準を対照賦形剤と比べて減少させる試験
化合物の量により測定することができる。

血液中のコレステロールの濃度は心臓血管、脳血管ま
たは末梢血管疾病の進行とかなり関連しているため、本
発明の化合物はそれらの低コレステロール血症活性によ
りアテローム硬化症を予防、緩和および／または退行さ
せる。

血液中のインスリン濃度は（例えばグルコース利用の
促進などの他の活性の他に）血管細胞成長および腎臓ナ
トリウムの保有率増加と関連しておりそしてこれらの機
能は高血圧症の既知の原因であるため、本発明の化合物
はそれらの低インスリン症活性により高血圧症を予防、
緩和および／または退行させる。

血液中のトリグリセリド類の濃度は血液脂質の合計水
準に寄与するため、本発明の化合物はそれらのトリグリ
セリド低下活性により高脂血症を予防、緩和および／ま
たは退行させる。

生後５〜８週間の雄のC57BL/6J−ob/obマウス（メイ
ン州、バーハーバーのシャクソン・ラボラトリーズから
得られる）を１個のケージ当たり５匹の標準的管理法で
飼育する。１週間の気候順応期間後に、動物の体重を測
定しそして25マイクロリットルの血液を処理前に後眼窩
洞から集める。血液サンプルを直ちに0.025％のナトリ
ウムヘパリンを含有する食塩水で1:5に希釈し、そして
代謝分析用に氷上で保つ。動物を各群が血漿グルコース
濃度に関して同様な手段を有するような処置群に指定す
る。試験しようとする化合物を経口的胃管栄養により、
１）pH調節なしの10％DMSO/0.1％Pluronic^RP105ブロッ
ク共重合体界面活性剤（ニュージャージー州、パルシッ
パニーのBASFコーポレーション）の0.1％食塩水中の、
または２）pH調節なしの0.25％w/vメチルセルロースの
水中の、約0.02％〜2.0％溶液（重量／容量（w/v））と
して投与する。１日１回の投与（s.i.d.）または１日２
回の投与（b.i.d.）を１〜15日間行う。対照マウスはpH
調節なしの0.1％食塩水の10％DMSO/0.1％Pluronic^RP105
またはpH調節なしの0.25w/v％のメチルセルロースだけ
を摂取する。

最後の薬用量の投与から３時間後に、動物を断頭によ
り殺害しそして胴の血液を3.6mgの1:1重量／重量の弗化
ナトリウム：シュウ酸カリウム混合物を含有する0.5mL
の血清分離器の中で集める。集めたてのサンプルを２分
間にわたり10,000×ｇにおいて室温で遠心し、そして血
清上澄み液を移しそして1:1容量／容量でpH調節なしの
0.1％食塩水中の1TIU/mLのアプロチニン溶液で希釈す
る。

希釈した血清サンプルを次に−80℃において分析まで
貯蔵する。解凍した希釈血清サンプルをインスリン、ト
リグリセリド類、およびコレステロール水準に関して分
析する。血清インスリン濃度をメイン州、サウスポート
ランドのビナックスから購入したEquate^RRIA INSULINキ
ット（二重抗体方法、製造業者により特定されている）
を使用して測定する。検定内変動係数は10％である。
血清トリグリセリド類をAbbott VP^TMおよびVP Super Sy
stem^R Autoanalyzer（テキサス州、アービングのアボッ
ト・ラボラトリーズ）を使用して、Ａ−Gent^TMトリグリ
セリド試験試薬系統（テキサス州、アービングのアボッ
ト・ラボラトリーズ、診断部門）（リパーゼ−結合され
た酵素法;Sampson,et al.,Clinical Chemistry 21,1983
（1975））を使用して、測定する。血清合計コレステロ
ール水準はをAbbott VP^TMおよびVP Super System ^RAuto
analyzer（テキサス州、アービングのアボット・ラボラ
トリーズ）を使用して、Ａ−Gent^TMトリグリセリド試験
試薬系統（テキサス州、アービングのアボット・ラボラ
トリーズ、診断部門）（リパーゼ−結合された酵素法;A
llain,et al.,Clinical Chemistry 20,470（1974））を
使用して100〜300mg/dL標準を用いて、測定する。血清
インスリン／トリグリセリド類、および合計コレステロ
ール水準を次に式 血清インスリン（μU/mL）＝サンプル値×２ 血清インスリン（mg/mL）＝サンプル値×２ 血清コレステロール（mg/mL）＝サンプル値×２ ［式中、２は希釈因数である］ いにより計算する。

賦形剤が投与された動物は実質的に変化しない高い血
清インスリン（例えば225μU/mL）、血清トリグリセリ
ド類（例えば225mg/dl）、および血清合計コレステロー
ル（例えば160mg/dL）水準を保つが、本発明の試験化合
物で処置された動物は一般的に減じられた血清インスリ
ン、トリグリセリド類、および合計コレステロール水準
を示す。試験化合物の血清インスリン、トリグリセリド
類、および合計コレステロール低下活性は試験群および
賦形剤−処置対照群の間の中間的な血清インスリン、ト
リグリセリド類、または合計コレステロール濃度の統計
学的分析（対にされないｔ−試験）により測定される。

心臓への損傷からの保護を与える際の本発明の化合物
に関する活性はButwell et al.,Am.J.Physiol.,264,H18
84−H1889,1993およびAllard et al.,Am.J.Physio.,199
4,267,H66−H74に発表された方式に従いインビトロ投与
することができる。本質的に上記の参考文献に記載され
ているような等容性に単離されたラット心臓調合物を用
いて実験が行われる。正常な雄のスプラーク−ダウリー
ラット、動脈締結手術により心臓肥大を有するように処
置された雄のスプラーク−ダウリーラット、急性糖尿病
の雄のBB/Wラット、または非−糖尿病のBB/W年令適合対
照ラットをヘパリン（1000u、腹腔内）で予備処置し、
その後にペントバルビアール（65mg/kg、腹腔内）で予
備処置する。足の無反射により測定されるような深い麻
酔が得られた後に、心臓を急いで切開しそして凍らせた
食塩水の中に入れる。心臓を２分間以内に動脈中に逆流
させる。心拍および心室圧力を左心室中の圧力伝達器に
連結されている高圧管を有するラテックスバルーンを用
いて測定する。心臓に（mM）NaCl 118、KCl 4.7、CaCl₂
1.2、MgCl₂1.2、NaHCO₃25、グルコース 11からなる灌
流溶液を灌流させる。灌流装置は灌流のためおよび心臓
温度を37℃に保つための灌流管の周りを覆っている水の
ために使用される加熱された浴で精密に温度調節されて
いる。灌流の酸素化は心臓のすぐ近くにある小児科用中
空繊維酸素化器（カピアックス、日本、東京のテルモ・
コーポレーション）により行われる。心臓を灌流溶液±
試験化合物に約10分間もしくはそれ以上露呈し、次に20
分間の虚血および60分間の試験化合物の不存在下での再
灌流に露呈する。対照および試験化合物で処置した心臓
の心拍を虚血後の期間に比較する。対照および試験化合
物で処置した心臓の左心室圧力を虚血後の期間に比較す
る。実験の終わりに、心臓に灌流しそして以下に記載さ
れているような危険領域に関する梗塞領域（％IA/AAR）
の比を測定する。

そうでない場合に虚血障害から生ずるであろう心臓組
織損傷を予防する際の本発明の化合物の治療硬化は、こ
こで特に記載されているように、Liu et al.,Circulati
on,Vol.84,No.1,（July 1991）に発表されている方式に
従いインビボで示すこともできる。インビボ検定は食塩
水賦形剤を摂取した対照群と比較した試験化合物の心臓
保護を試験する。背景情報として、心筋虚血およびその
後の短い期間の心臓動脈は心臓をその後のひどい心筋期
間から保護することが注目される（Murry et al.,Ciecu
lation 74:1124−1136,1986）。梗塞した心筋中での減
少により示されるような心臓保護はその場での心筋虚血
予備調整モデルとして試験された無傷の麻酔がかけられ
たウサギで静脈内投与されたデノシン受容体作用薬を使
用して薬理学的に誘発させることができる（Liu et a
l.,Circulation 84:350−356,1991）。このインビボ検
定は無傷の麻酔がかけられたウサギに非経口的に投与さ
れる時に化合物が薬理学的に心臓保護、すなわち、減じ
られた心筋梗塞寸法、を誘発しうるかどうかを試験す
る。本発明の化合物の硬化をA1アデノシン作用薬である
その場で試験した無傷の麻酔がかけられたウサギで心臓
保護を薬理学的に誘発することが示されているN⁶−１−
（フェニル−2R−イソプロピル）アデノシン（PIA）を
使用して虚血予備調整と比較することができる（Liu et
al.,Circulation 84:350−356,1991）。正確な手法は
以下に記載されている。

手術：ニュージーランド白色雄ウサギ（３−4kg）にナ
トリウムペントバルビタール（30mg/kg、静脈内）で麻
酔をかける。腹側中心線頸部切開により気管切開を行い
そしてウサギに正の圧力換気装置を使用して100％酸素
で換気する。カテーテルを左頸静脈内に薬品投与用にそ
して左頸動脈内に血圧測定用に入れる。心臓を次に胸腔
切開により露呈しそしてスネアー（00絹）を左心臓動脈
の突出分枝部の周辺に入れる。スネアーをきつく引っ張
りそしてそれを定位置に挟むことにより虚血を誘発させ
る。スネアーをゆるめるて影響された領域に再灌流させ
る。心筋虚血は局部的チアノーゼにより証明され、再灌
流は反応性充血により証明された。

観察記録：動脈圧力および心拍が少なくとも30分間安定
したら、事件を開始する。心臓動脈を５分間ふさぎその
後に10分間再灌流することにより虚血予備調整を誘発さ
せる。試験化合物を例えば５分間２回注入しそしてそれ
以上の介在前に10分間そのままにするかまたはアデノシ
ン作用薬であるPIA（0.25mg/kg）を注入することによ
り、薬理学的予備調整を誘発させる。虚血予備調整、薬
理学的予備調整または調整なし（未調整、賦形剤対照）
後に、動脈を30分間ふさぎそして次に２時間再灌流させ
て心筋梗塞を誘発させる。試験化合物およびPIAを食塩
水または他の適当な賦形剤の中に溶解させそしてそれぞ
れ１〜5mg/kgで送る。

染色（Liu et al.,Circulation 84:350−356,1991）:2
時間の再灌流期間の終わりに、心臓を急いで取り出し、
ランゲンドルフ装置の上に吊し、そして１分間にわたり
体温（38℃）に加熱された普通の食塩水を流す。スネア
ーとして使用された絹縫合糸をきつくしばって動脈を再
びふさぎそして蛍光粒子（１−10μｍ）の0.5％懸濁液
を灌流液と共に注入して危険領域（非蛍光心室）以外の
心筋の全てを染色する。心臓を次に急速凍結しそして−
20℃に一夜貯蔵する。翌日に、心臓を2mm片に切断しそ
して１％塩化トリフェニルテトラゾリウム（TTC）で染
色する。TTCは生存組織と反応するため、この染色は生
存組織（赤色染色された）と死滅組織（染色されていな
い梗塞組織）の間で差がある。梗塞領域（染色なし）お
よび危険領域（蛍光粒子なし）を予め目盛り付けされた
像分析器を使用して左心室の各片に関して計算する。心
臓毎の危険領域における差に関する虚血損傷を規格化す
るために、データは梗塞領域対危険領域の比（％IA/AA
R）として表される。全てのデータは平均±SEMとして表
されそして単一因子ANOVAまたは対になっていないｔ−
検定を使用して統計学的に比較する。有意な値はｐ＜0.
05であると考えられる。

本発明の化合物の投与は、本発明の化合物を肝臓およ
び／または心臓組織に好適に送るためのいずれかの方法
により行われる。これらの方法には経口的方式、非経口
的、十二指腸内方式などが包含される。一般的には、本
発明の化合物は単一（１日に１回）または複数投与で投
与される。

しかしながら、投与される１種もしくは複数の化合物
の量および時期はもちろん処置しようとする特定の疾病
／症状、処置しようとする対象、苦痛のひどさ、投与方
法および指図する医師の判断に依存するであろう。それ
故、患者毎による変動のために、以下に示されている薬
用量は指針でありそして医師が患者に適当であると考え
る活性（例えば、グルコース低下活性）を得るための薬
用量の薬品を滴定することができる。希望する活性度を
考慮して、医師は例えば出発水準、他の危険（心臓血
管）因子、既存疾病の存在、並びに患者の年令および患
者の動機づけの如き種々の因子の均衡をとらなければな
らない。

一般的には、本発明の活性、例えば本発明の化合物の
血液グルコース、トリグリセリド類、およびコレステロ
ール低下活性並びに高インスリン血症逆転活性、に有効
な薬用量は0.005〜50mg/kg/日、好適には0.01〜25mg/kg
/日そして最も好適には0.1〜15mg/kg/日の範囲である。

一般的には、本発明の化合物は経口的に投与される
が、例えば経口的投与が本目標に不適切である場合また
は患者が薬品を接種できない場合に、非経口的投与（例
えば、静脈内、筋肉内、皮下または骨髄内）を使用して
もよい。患者が胃腸障害に罹っている場合または管理し
ている医師により組織または器官の表面での薬品処置が
最も良く適合する時には、局部的投与も指示される。

本発明の化合物は一般的には少なくとも１種の本発明
の化合物を製薬学的に許容可能な賦形剤または希釈剤と
一緒に含有する製薬学的組成物の形態で投与される。そ
れ故、本発明の化合物は一般的な経口的、非経口的また
は皮膚投与形態で個別にまたは一緒に投与することがで
きる。

経口的投与のためには、製薬学的組成物は溶液、懸濁
液、錠剤、丸剤、カプセル、粉末などの形態をとること
ができる。例えばクエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム
および燐酸カルシウムの如き種々の賦形剤を含有する錠
剤、が澱粉および好適にはポテトもしくはタピオカ澱粉
の如き種々の崩壊剤並びにある種の複合珪酸塩と共に、
例えばポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチンお
よびアラビアゴムの如き結合剤と一緒に、使用される。
さらに、例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫
酸ナトリウムおよび滑石の如き潤滑剤が錠剤目的のため
にしばしば非常に有用である。同様なタイプの固体組成
物も軟質および硬質−充填ゼラチンカプセル中での充填
剤としても使用され、これに関して好適な物質にはラク
トースまたは乳糖並びに高分子労ポリエチレングリコー
ル類が包含される。水性懸濁液および／またはエリキシ
ルが経口的投与に望ましい時には、本発明の化合物を種
々の甘味剤、着香料、着色剤、乳化剤および／または懸
濁剤、並びに例えば、水、エタノール、プロピレングリ
コール、グリセリンおよび種々のそれらの組み合わせの
如き希釈剤と一緒に組み合わせることができる。

非経口的投与目的のためには、対応する水溶性塩類の
ゴマ油もしくはピーナッツ油中溶液または水溶性プロピ
レングリコール中溶液並びに殺菌性水溶液を使用するこ
とができる。そのような水溶液は適当には必要に応じて
緩衝されていてもよく、そして液体希釈剤を最初に十分
な食塩水またはグルコースで等張性にする。これらの水
溶液は静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内注射目的のた
めに特に適する。これに関すると、使用される殺菌性水
性媒体は当技術の専門家に既知である標準的技術により
全て容易に得られる。

皮膚（局所的）投与目的のためには、そのこと以外は
上記の非経口的溶液と同様である。殺菌性の水性または
部分的に水性の希釈溶液（一般的には約0.1％〜５％濃
度）が製造される。

ある量の活性成分を有する種々の製薬学的組成物を製
造する方法は既知であるかまたはこの開示から当技術の
専門家に明らかになるであろう。例えば、Remington's
Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company Ea
ster,Pa,15th Edition（1975）を参照のこと。

本発明に従う製薬学的組成物は0.1％−95％、好適に
は１％−70％、の１種もしくは複数の本発明の化合物を
含有できる。いずれの場合にも、投与しようとする組成
物または調合物は処置しようとする患者の疾病／症状、
すなわちグリコーゲンホスホリラーゼ依存性疾病／症
状、を処置するのに有効な量で含有するであろう。

実施例１〜99及び166〜172の一般的な実験方法 NMRスペクトルは、プロトンについては約23℃、300MH
zでそして炭素核については75.4MHzでバリアンXL−300
（Varian Co.、カリフォルニア州パロアルト）またはブ
ルーカーAM−300分光器（Bruker Co.、マサチューセッ
ツ州ビレリカ）で記録した。化学シフトはトリメチルシ
ランから低磁場への百万分率（ppm）で表わされる。交
換可能と称した共鳴は、試料を数滴のD₂Oと共に同じ溶
媒中で振とうした別のNMR実験では見られなかった。FAB
−MSスペクトルは、3:1のジチオトレイトール／ジチオ
エリトリトールからなる液体マトリックスを使用してVG
70−2505分光器（V4 analytical LTD.、英国マンチェス
ター ワイサンショウ）で得た。サーモスプレー（Ther
mospray）MS（TSPMS）は、アンモニアイオン化を使用し
てファイソンズトリオ−1000（Fisons Trio−1000）（F
isons Co.、カリフォルニア州バレンシア）で得た。化
学イオン化マススペクトルはヒューレット−パッカード
5989計器（Hewlett−Packard Co.、カリフォルニア州
パロアルト）で得た（アンモニアイオン化、PBMS）。塩
素又は臭素含有イオンの強度が記載されている場合、予
想される強度比が観察された（³⁵Cl/³⁷Cl含有イオンで
は概ね3:1でありそして⁷⁹Br/⁸¹Br含有イオンでは1:1で
ある）ので、より低いマスイオンだけの強度を示す。

HPLCは、アセトニトリルとpH 2.1（H₃PO₄を有する）
の0.1M KH₂PO₄水溶液がそれぞれ指示された混合物を、
1.5ml/分で供給する２ポンプ／混合機システムによって
イソクラティク的に溶出される250×4.6mmのライニンマ
イクロソルブ（Rainin Microsorb）Ｃ−18カラム（Rain
in Co.、マサチューセッツ州ウーバーン）で214nMの検
出で実施した。アセトニトリルとpH 7.0のリン酸塩緩衝
液（Na₂HPO₄及びKH₂PO₄がそれぞれ0.025M）の1:1混合物
中に試料を注入した。純度パーセントは通常は10〜15分
の操作全体を積分した総面積のパーセントを言う。融点
は補正しておらず、そしてブッチ510融点装置（Buchi L
aboratorums−Technik Ag.、スイス国フラビル）で測定
し、そしてこの装置では安息香酸で120.5〜122℃そして
ｐ−クロロ安息香酸（Aldrich 99＋％等級）で237.5〜2
40.5℃の融点が得られた。カラムクロマトグラフィーは
アミコンシリカゲル（30μＭ、60Aの孔サイズ）（Amico
n D Vision、W.R.Grace ＆ Co,、マサチューセッツ州ビ
バリー）を用いて低い窒素圧力下ガラスカラム中で実施
した。他に明示されない限り、試薬は市販の供給元から
入手したものをそのまま使用した。反応溶媒として使用
したジメチルホルムアミド、２−プロパノール、テトラ
ヒドロフラン及びジクロロメタンはアルドリッチケミカ
ルカンパニー（Aldrich Chemical Company）（ウィスコ
ンシン州ミルウォーキー）によって提供された無水等級
であった。微量分析はニューヨーク州ウッドサイドのシ
ュバルツコップマイクロアナリチカルラボラトリー（Sc
hwarzkopf Microanalytical Laboratory）で実施した。
用語「濃縮した」及び「共留去した」とは、45℃未満の
水浴温度を用いてロータリーエバポレーターで水アスピ
レーター圧力で溶媒を除去することを言う。「０〜20
℃」又は「０〜25℃」で実施した反応は、絶縁氷浴中で
容器を先ず冷却し、そしてこれを数時間かけて室温に温
めて実施した。略号「min」及び「ｈ」はそれぞれ
「分」及び「時間」を表わす。

方法Ａ（DECを使用するペプチドカップリング） 第一アミン（当量のHCl当たり1.0当量、又は塩酸第一
アミン及び1.0〜1.3当量のトリエチルアミン）のジクロ
ロメタン（他の溶媒が明示されていない限り）中0.1〜
0.7M溶液を0.95〜1.2当量の特定されたカルボン酸、1.2
〜1.8当量のヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（通
常、カルボン酸に対して1.5当量）及び0.95〜1.2当量
（カルボン酸とのモル比に対応する）の１−（３−ジメ
チルアミノプロピル）３−エチルカルボジイミド塩酸塩
（DEC）を用いて25℃で連続処理し、そしてこの混合物
を14〜20時間撹拌する。（下記注１参照）。この混合物
を酢酸エチルで希釈し、１又は2N NaOHで２〜３回洗浄
し、１又は2N HClで２〜３回洗浄し（注２）、有機層を
MgSO₄で乾燥し、そして濃縮して粗製生成物を得、そし
てこれを、特定された溶媒を使用して明示されたように
して、シリカゲルクロマトグラフィー、トリチュレーシ
ョン又は再結晶によって精製する。精製された生成物を
RP−HPLCで分析すると、他に記載しない限り、純度は95
％を超えていることが見い出された。０〜25℃で実施し
た反応は、絶縁氷浴中で容器を先ず冷却し、そしてこれ
を数時間かけて室温に温めて実施した。

注1:大規模カップリング（＞溶媒50ml）では、混合物を
この時点で濃縮しそして残渣を酢酸エチルに溶解した。

注2:生成物がイオン化可能なアミン官能基を有していた
場合、酸洗浄は省略した。方法Ａの使用における例外は
個々に（以下で適当な場合）、通常は方法Ａに言及した
直後の括弧内に記載する。

実施例１ （2S）−［（５−クロロ−1H−インドール−２−カルボ
ニル）−アミノ］−３−フェニル−プロピオン酸メチル
エステル Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩（77.0mm
ol）と５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸
（77mmol）を方法Ａ（０〜25℃）に従ってカップリング
させ、そして生成物を10及び20％酢酸エチル−ヘキサン
中でシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、標題物
質をオフホワイトの固形物として得た（22.12g、81
％）：融点 156〜157℃;HPLC（60/40）9.5分（98％）;
PBMS 357/359（MH＋、100％）。¹ H NMR（CDCl₃）δ9.40（br,1H）,7.60（d,1H,J＝約1H
z）,7.35（d,1H,J＝8.9Hz）,7.3〜7.2（m,4H）,7.13
（m,2H）,6.74（d,1H,J＝1.7Hz）,6.62（d,1H,J＝7.5H
z）,5.11（m,1H）,3.77（s,3H）,3.26（m,2H）； 元素分析（C₁₉H₁₇ClN₂O₃として）： 計算値:C、63.96;H、4.80;N、7.85、 実験値:C、64.24;H、4.84;N、8.02。

実施例２ ２−［（５−クロロ−1H−インドール−２−カルボニ
ル）−アミノ］−３−フェニル−プロピオン酸 2M LiOH（33.10ml）水を（2S）−［（５−クロロ−1H
−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−３−フェ
ニル−プロピオン酸メチルエステル（21.47g、60mmol）
のTHF（140ml）溶液に０〜５℃で加えた。0.5時間後、
この混合物を部分的に濃縮し、6N HClでpH1〜２に酸性
化し、濃縮して乾燥し、そして固形物を水でそしてその
後エーテルで洗浄して、無色の固形物を得た（18.78g、
91％）：融点 248〜255℃;HPLC（60/40）5.21分（98
％）;TSPMS 343/345（MH＋、100％）。¹ H NMR（DMSO−d₆）δ12.85（br,1H）,11.75（d,1H,J＝
＜1Hz）,8.84（d,1H,J＝8.4Hz）,7.35〜7.14（m,7H）,
4.65（m,1H）,3.20（ABのA,1H,J＝4.5、13.9Hz）,3.07
（ABのB,1H,J＝10.8、13.8Hz）； 元素分析（C₁₈H₁₅ClN₂O₃として）： 計算値:C、63.07;H、4.41;N、8.17、 実験値:C、62.90;H、4.60;N、8.04。

実施例３ ［（５−クロロ−1H−インドール−２−カルボニル）−
アミノ］−酢酸メチルエステル グリシンメチルエステル塩酸塩（50mmol）と５−クロ
ロ−1H−インドール−２−カルボン酸（50mmol）を方法
Ａに従ってカップリングさせ、そして以下の仕上げに替
えた：反応混合物を酢酸エチル（250ml）、ヘキサン（5
0ml）及び1N NaOH（50ml）中で撹拌し、そしてこの懸濁
液をろ過した。固形物を1N NaOH、1N HCl、水、酢酸エ
チルで洗浄し、そして乾燥した：収量 11.5g、86％；
融点 252〜254℃、分解；¹ H NMR（DMSO−d₆）δ11.87（br,1H）,9.05（t,1H,J＝
6.0Hz）,7.72（d,1H,J＝2.0Hz）,7.45（d,1H,J＝8.7H
z）,7.19（dd,1H,J＝2.0、8.7Hz）,4.05（d,2H,J＝6.0H
z）,3.91（s,3H）。

元素分析（C₁₂H₁₁ClN₂O₃として）： 計算値:C、54.05;H、4.16;N、10.50、 実験値:C、54.11;H、4.23;N、10.56。

実施例４ ［（５−クロロ−1H−インドール−２−カルボニル）−
アミノ］−酢酸 1N NaOH（35ml）を［（５−クロロ−1H−インドール
−２−カルボニル）−アミノ］−酢酸メチルエステル
（8.0g、30mmol）のTHF（100ml）懸濁液に加え、そして
得られた混合物を25℃で18時間撹拌した。この溶液を6N
HCl（7ml）で酸性化し、この混合物を濃縮し、固形物
を水中に懸濁し、ろ過し、そして水で洗浄した（7.42
g、98％）:HPLC（60/40）2.89分（100％）；¹ H NMR（300MHz、DMSO−d₆）δ12.68（br,1H）,11.85
（br,1H）,8.95（t,1H,J＝5.9Hz）,7.72（d,1H,J＝2.0H
z）,7.44（d,1H,J＝8.7Hz）,7.19（dd,1H,J＝2.0、8.7H
z）,7.14（d,1H,J＝＜2Hz）,3.96（d,2H,J＝5.9Hz）。

元素分析（C₁₁H₉N₂O₃Clとして）： 計算値:C、52.29;H、3.59;N、11.09、 実験値:C、52.26;H、3.73;N、11.20。

実施例５ ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸［２−
（3RS）−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−
オキソ−エチル−アミド ３−ピロリジノール（1.25mmol）と［（５−クロロ−
1H−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−酢酸
（1.19mmol）を方法Ａに従ってカップリングさせ、以下
の仕上げを行った：反応混合物を酢酸エチル及び2N HCl
で希釈し、１時間撹拌し、この混合物をろ過し、そして
得られた固形物を2N HCl、2N NaOH、2N HClで連続して
洗浄し、乾燥し、1:1のエーテル／ヘキサンで磨砕し、
そして乾燥して、オフホワイトの固形物を得た：収量
280mg、73％;HPLC（60/40）4.66分（96％）;PBMS 322/3
24（MH＋、100％）。¹ H NMR（DMSO−d₆）δ11.87（br,1H）,8.71（q,1H）,7.
71（d,1H,J＝2.1Hz）,7.45（d,1H,J＝8.8Hz）,7.19（d
d,1H,J＝3.1、8.8Hz）,7.16（s,1H）,5.07（d,0.5H,J＝
3.6Hz）,4.97（d,0.5H,J＝3.1Hz）,4.35（m,1H）,4.27
（m,1H）,4.10（t,1H）,4.03（d,1H）,3.59（m,1H）,3.
49〜3.27（m,2H）,2.04〜1.79（m,2H）。

実施例６ ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸［２−
（シス−3,4−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）
−２−オキソ−エチル］−アミド （3R,4S）−3,4−ジヒドロキシピロリジン塩酸塩（シ
ス又はメソ異性体、1.79mmol）と［（５−クロロ−1H−
インドール−２−カルボニル）−アミノ］−酢酸（0.85
mmol）を方法Ａ（1:1のCH₂Cl₂/DMF 反応溶媒）に従っ
てカップリングさせ、以下の仕上げを行った：反応混合
物を濃縮し、残渣をEtOAc 10ml及び2N NaOH 10ml中に懸
濁し、固形物をろ過し、そして1N NaOH水、EtOAc、1N H
Cl水、H₂O及びエーテルで連続して洗浄した。この一連
の洗浄を繰り返し、そして得られた固形物をEtOAc中に
懸濁し、１時間撹拌し、ろ過しそして乾燥した：収量
252mg、88％;HPLC（60/40）2.33分（93％）;TSPMS 338/
340（MH＋、100％）；¹ H NMR（DMSO−d₆）δ11.82（s,1H）,8.72（t,1H）,7.7
3（d,1H）,7.45（d,1H）,7.20（dd,1H）,7.15（s,1H）,
5.05（d,1H）,4.98（d,1H）,4.10（m,1H）,4.03（m,3
H）,3.68（dd,1H）,3.42（dd,1H）,3.33（dd,1H）,3.23
（dd,1H）。

実施例７ ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸［２−
（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル］−２−オキ
ソ−エチル］−アミド ４−ヒドロキシピペリジン（0.83mmol）と［（５−ク
ロロ−1H−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−
酢酸（0.8mmol）を方法Ａ（ジメチルホルムアミドジク
ロロメタン 反応溶媒）に従ってカップリングさせ、以
下の仕上げを行った：反応混合物を酢酸エチル及び2N H
Cl水と共に撹拌し、得られた懸濁液をろ過し、そして集
めた固形物を2N HCl水、2N NaOH水、エーテルで連続し
て洗浄し、そして乾燥した：収量 180mg、68％;TSPMS
336/338（MH＋、100％）；¹ H NMR（DMSO−d₆）δ11.84（br,1H）,8.68（br,1H）,
7.71（d,1H）,7.43（d,1H）,7.17（dd,1H）,7.14（s,1
H）,4.80（br,1H）,4.15（m,2H）,3.91（m,1H）,3.72
（m,2H）,3.20（m,1H）,3.05（m,1H）,1.75（m,2H）,1.
48（m,1H）,1.38（m,1H）。

実施例８ ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸［１−ベ
ンジル−２−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イ
ル）−２−オキソ−エチル］−アミド ラセミ体３−ピロリジノール（2.0mmol）と２−
［（５−クロロ−1H−インドール−２−カルボニル）−
アミノ］−３−フェニル−プロピオン酸（1mmol）を方
法Ａ（０〜25℃の反応温度、最初に酸で次に塩基で洗
浄）に従ってカップリングさせ、そして生成物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン
中0.5〜16％のエタノールで溶出して精製して、無色の
泡状物を得た：収量 260mg、63％;HPLC（60/40）100
％、3.86分;PBMS 412/414（MH＋、100％）； 元素分析（C₂₂H₂₂ClN₃O₃＋0.2H₂Oとして）： 計算値:C、63.60;H、5.43;N、10.11、 実験値:C、63.90;H、5.93;N、10.11。

実施例９ ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸（１−ジ
エチルカルバモイル−２−フェニル−エチル）−アミド ジエチルアミン（1.2mmol）と２−［（５−クロロ−1
H−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−３−フ
ェニル−プロピオン酸（0.6mmol）を方法Ａ（０〜25℃
で５日間）に従ってカップリングさせ、以下の仕上げに
替えた：粗製生成物を1:1のクロロホルム／ジクロロメ
タン中に懸濁し、超音波処理し、ろ過して固形物を除去
し、濃縮しそして残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにかけ、ヘキサン中10、20及び30％の酢酸エチル
で溶出して精製した：収量 14mg、６％;HPLC（60/40）
8.88分（98％）;PBMS 398/400（MH＋、100％）；¹ H NMR（CDCl₃）δ9.31（br,1H）,7.61（d,1H）,7.32
（d,1H,J＝8.7Hz）,7.28〜7.18（m,7H）,6.87（d,1H,J
＝1.4Hz）,5.26（m,1H）,3.6（m,1〜1.5Hz）,3.2〜2.9
（m,4.5〜5H）,1.07（t,3H,J＝7.2Hz）,1.02（t,3H,J＝
7.2Hz）。

元素分析（C₂₂H₂₄ClN₃O₂＋0.25H₂Oとして）： 計算値:C、65.66;H、6.14;N、10.44、 実験値:C、65.61;H、6.20;N、10.11。

実施例10 ４−｛２−［（５−クロロ−1H−インドール−２−カル
ボニル）−アミノ］−３−フェニル−プロピオニル｝−
ピペラジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル １−ピペラジンカルボン酸 ｔ−ブチルエステル（1.
2mmol）と２−［（５−クロロ−1H−インドール−２−
カルボニル）−アミノ］−３−フェニル−プロピオン酸
（0.6mmol）を方法Ａ（０〜25℃の反応温度、４日間の
反応時間、最初に酸で次に塩基で抽出）に従ってカップ
リングさせ、そして粗製生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにかけ、ヘキサン中30％の酢酸エチルで
溶出して精製して、無色の泡状物を得た：収量290mg、9
5％;HPLC（70/30）6.23分（99％）;PBMS 512/514（MH
＋、100％）；¹ H NMR（CDCl₃）δ9.32（br,1H）,7.60（d,1H,J＝1.9H
z）,7.32（d,1H,J＝8.7Hz）,7.3〜7.15（m,約7H）,6.87
（d,1H,J＝1.5Hz）,5.33（m,1H）,3.65〜2.9（重複m,9
H）,2.70（m,1H）,1.43（s,9H）。

元素分析（C₂₇H₃₁ClN₄O₄として）： 計算値:C、63.46;H、6.11;N、10.96、 実験値:C、63.33;H、5.97;N、10.97。

実施例11 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸［１−ベ
ンジル−２−（４−メチルアミノ−ピペリジン−１−イ
ル）−２−オキソ−エチル−アミド ジメチルアミン塩酸塩（1.1mmol）、酢酸ナトリウム
（2.1mmol）、活性化した３Åのモレキュラーシーブ及
びシアノホウ水素化ナトリウム（0.25mmol）をこの順序
で、０℃のメタノール（2ml）中の５−クロロ−1H−イ
ンドール−２−カルボン酸［１−ベンジル−２−オキソ
−２−（４−オキソ−ピペリジン−１−イル）−エチ
ル］−アミド（0.21mmol）に加えた、18時間後、この混
合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル中にとり、得られた溶
液を2N NaOH及び食塩水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、そ
して濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー
にかけ、0.5％NH₄OHを含有するジクロロメタン中１〜８
％のエタノールで溶出し、続いてエーテルで磨砕して精
製した：収率 82％;HPLC（60/40）2.79分（98％）;PBM
S 439/441（MH＋、100％）；¹ H NMR（DMSO−d₆）δ11.75（br,1H）,8.94（d,0.5H,J
＝8.8Hz）,8.90（d,0.5H）,7.71（d,1H,J＝1.8Hz）,7.4
0（d,1H,J＝8.7Hz）,7.31〜7.20（m,6〜7H）,7.17（dd,
1H,J＝2.1、8.7Hz）,5.15（m,1H）,4.22（m,0.5H）,4.0
8（m,0.5H）,3.96（m,0.5H）,3.85（m,0.5H）,3.2〜2.9
（m,4H）,2.78（m,0.5H）,2.72（m,0.5H）,2.25（s,1.5
H）,2.24（s,1.5H）,1.75（m,2H）,1.3〜0.8（m,2H）。

元素分析（C₂₄H₂₇ClN₄O₂＋1.0H₂O）として： 計算値:C、63.08;H、6.40;N、12.26、 実験値:C、63.18;H、6.16;N、12.46。

実施例12 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸（１−ベ
ンジル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチ
ル）−アミド モルホリン（0.33mmol）と２−［（５−クロロ−1H−
インドール−２−カルボニル）−アミノ］−３−フェニ
ル−プロピオン酸（0.30mmol）を方法Ａ（０〜25℃の反
応温度、48時間の反応時間）に従ってカップリングさせ
た。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにか
け、1:1の酢酸エチル／ヘキサンで溶出し、所望のフラ
クションを濃縮し、残渣をクロロホルム及びメタノール
に溶解し、そして得られた溶液を約128mgのジメチルア
ミノピリジン−ポリスチレン樹脂（Fluka Chemical C
o.）と共に18時間撹拌した。溶液をろ過し、濃縮しそし
て残渣をエーテルで磨砕した：収率 51％;HPLC（60/4
0）5.92分（98％）;PBMS 412/414（MH＋、100％）；¹ H NMR（DMSO−d₆）δ11.75（br,1H）,8.95（d,1H）,7.
72（d,1H）,7.39（d,1H,J＝8.7Hz）,7.35〜7.15（m,7
H）,5.13（m,1H）,3.65〜3.10（m,8H）,3.05（m,2H）。

元素分析（C₂₂H₂₂ClN₃O₃＋0.33H₂Oとして）： 計算値:C、63.23;H、5.47;N、10.06、 実験値:C、63.28;H、5.32;N、10.10。

実施例13 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸（１−ブ
チルカルバモイル−２−フェニル−エチル）−アミド ｎ−ブチルアミン（0.66mmol）と２−［（５−クロロ
−1H−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−３−
フェニル−プロピオン酸（0.60mmol）を方法Ａ（０〜25
℃の反応温度）に従ってカップリングさせた。粗製生成
物をクロロホルム及びメタノール中に溶解し、そして得
られた溶液を50mgのジメチルアミノピリジン−ポリスチ
レン樹脂（Fluka Chemical Co.）と共に18時間撹拌し、
溶液をろ過し、濃縮しそして固形物をエーテルで磨砕し
た：収率 83％;HPLC（60/40）8.88分（92％）；融点
192〜193℃;TSPMS 398/400（MH＋、100％）；¹ H NMR（DMSO−d₆）δ11.71（br,1H）,8.70（d,1H,J＝
8.3Hz）,8.10（t.1H）,7.72（d,1H,J＝2.0Hz）,7.39
（d,1H.J＝8.7Hz）,7.35〜7.15（m,7H）,4.70（m,1H）,
3.13〜2.93（m,4H）,1.38（m,2H）,1.25（m,2H）,0.86
（t,3H,J＝7.2Hz）； 元素分析（C₂₂H₂₄ClN₃O₂として）： 計算値:C、66.41;H、6.08;N、10.56、 実験値:C、66.15;H、6.04;N、10.52。

実施例14 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸［１−ベ
ンジル−２−オキソ−２−（４−オキソ−ピペリジン−
１−イル）−エチル］−アミド ４−ピペリドン一水和物（2.0mmol）と２−［（５−
クロロ−1H−インドール−２−カルボニル）−アミノ］
−３−フェニル−プロピオン酸（1.0mmol）を方法Ａ
（０〜25℃の反応温度）に従ってカップリングさせ、以
下の仕上げに替えた：反応混合物を酢酸エチルで希釈
し、得られた溶液を2N NaOH及び2N HClで洗浄し、懸濁
液をろ過し、そして固形物を乾燥した：収量111mg、26
％;HPLC（60/40）8.88分（92％）;PBMS 424/426（MH
＋、100％）；融点 258〜261℃；¹ H NMR（DMSO−d₆）δ11.75（br,1H）,9.03（d,1H,J＝
8.1Hz）,7.72（d,1H,J＝1.9Hz）,7.39（d,1H.J＝8.7H
z）,7.4〜7.15（m,7H）,5.20（m,1H,J＝8.2Hz）,3.88
（m,1H）,3.73（m,3H）,3.1（m,3H）,2.5〜2.22（m,3
H）,2.05（m,1H）。

元素分析（C₂₃H₂₂ClN₃O₃＋0.75H₂Oとして）： 計算値:C、63.16;H、5.42;N、9.61、 実験値:C、63.11;H、5.15;N、9.53。

実施例15 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸（１−ベ
ンジル−２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチ
ル）−アミド ピロリジン（0.35mmol）と２−［（５−クロロ−1H−
インドール−２−カルボニル）−アミノ］−３−フェニ
ル−プロピオン酸（0.31mmol）を方法Ａ（０〜25℃の反
応温度、140時間の反応時間）に従ってカップリングさ
せ、そして粗製生成物をエーテルで磨砕した：収量89m
g、71％;HPLC（70/30）7.57分（98％）;PBMS 396/398
（MH＋、100/80％）； 元素分析（C₂₂H₂₂ClN₃O₂＋0.33H₂Oとして）： 計算値:C、65.75;H、5.68;N、10.48、 実験値:C、65.56;H、5.81;N、10.44。

実施例16 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸｛１−
［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−カルバ
モイル］−２−フェニル−エチル｝−アミド N,N,N'−トリメチル−1,3−ジアミノプロパン（0.31m
mol）と２−［（５−クロロ−1H−インドール−２−カ
ルボニル）−アミノ］−３−フェニル−プロピオン酸
（0.28mmol）を方法Ａ（０〜25℃の反応温度、120時間
の反応時間）に従ってカップリングさせ、そして生成物
をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、0.5％の水酸
化アンモニウムを含有するジクロロメタン中１〜８％の
エタノールで溶出して精製した：収量86mg、69％;HPLC
（40/60）7.57分（＞99％）；融点 187〜190.5℃;TSPM
S 441/443（MH＋、100％）； 元素分析（C₂₄H₂₉ClN₄O₂＋0.25H₂Oとして）： 計算値:C、64.71;H、6.68;N、12.58、 実験値:C、64.73;H、6.94;N、12.86。

実施例17 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸［１−
（３−モルホリン−４−イル−プロピルカルバモイル）
−２−フェニル−エチル］−アミド ４−（３−アミノプロピル）モルホリン（0.34mmol）
と２−［（５−クロロ−1H−インドール−２−カルボニ
ル）−アミノ］−３−フェニル−プロピオン酸（0.30mm
ol）を方法Ａ（０〜25℃の反応温度）に従ってカップリ
ングさせ、以下の仕上げに替えた：反応物を酢酸エチル
で希釈し、得られた溶液を2N NaOHで３回そして食塩水
で１回洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、そして濃縮した。残渣
をエーテル下で１時間撹拌し、固形物をろ過しそして乾
燥した：収量125mg、87％;HPLC（60/40）2.85分（98
％）;PBMS 469/471（MH＋、100/90％）； 元素分析（C₂₅H₂₉ClN₄O₃＋0.25H₂Oとして）： 計算値:C、63.42;H、6.28;N、11.83、 実験値:C、63.31;H、6.57;N、12.04。

実施例18 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸（１−ジ
メチルカルバモイル−２−フェニル−エチル）−アミド ジメチルアミン塩酸塩（0.96mmol）と２−［（５−ク
ロロ−1H−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−
３−フェニル−プロピオン酸（0.90mmol）を方法Ａ（０
〜25℃の反応温度、60時間の反応時間、最初に酸で次に
塩基で洗浄）に従ってカップリングさせ、そして得られ
た固形物をエーテルで磨砕した：収量320mg、99％;HPLC
（60/40）5.87分（100％）； 融点 224〜225℃;PBMS 370/372（MH＋、100％）。

試料は分析用に熱酢酸エチルから再結晶した（融点224
〜225℃）。

元素分析（C₂₀H₂₀ClN₃O₂＋0.5C₄H₈Oとして）： 計算値:C、63.80;H、5.84;N、10.15、 実験値:C、63.81;H、5.80;N、10.21。

実施例19 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸［２−
（（3R,4R）−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）
−２−オキソ−エチル］−アミド （3R,4R）−3,4−ジヒドロキシピロリジン（米国特許
第4634775号に記載された方法によって非天然酒石酸か
ら得られる、1.0mmol）と［（５−クロロ−1H−インド
ール−２−カルボニル）−アミノ］−酢酸（1.1mmol）
を方法Ａ（ジメチルホルムアミド 反応溶媒）に従って
カップリングさせ、以下の仕上げに替えた：反応混合物
を濃縮し、酢酸エチル 20ml及び2N NaOH 20mlで希釈
し、懸濁液を0.5時間撹拌し、ろ過し、そして得られた
固形物を2N NaOH、水、1N HCl及び酢酸エチルで連続し
て洗浄した：収率 77％;HPLC（40/60）10.7分（99
％）； TSPMS 338/340（MH＋、100％）；¹ H NMR（DMSO−d₆）δ11.84（br,1H,交換）,8.72（t,1
H,交換）,7.72（d,1H,J＝1.9Hz）,7.44（d,1H.J＝8.7H
z）,7.19（dd,1H,J＝2.1、8.8Hz）,7.16（s,1H）,5.26
（d,1H,J＝4.4Hz,交換）,5.17（d,1H,J＝3.2Hz,交換）,
4.04（m,3H）,3.92（m,1H）,3.66（dd,1H,J＝4.0、10.8
Hz）,3.42〜3.28（m,3H）； 元素分析（C₁₅H₁₆ClN₃O₄＋0.25H₂Oとして）： 計算値:C、52.64;H、4.86;N、12.28、 実験値:C、52.61;H、4.85;N、12.23。

実施例20 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸［２−
（（3S,4S）−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）
−２−オキソ−エチル］−アミド （3S,4S）−3,4−ジヒドロキシピロリジン（米国特許
第4634775号に記載された方法によって天然生起の酒石
酸から得られる、1.0mmol）と［（５−クロロ−1H−イ
ンドール−２−カルボニル）−アミノ］−酢酸（1.0mmo
l）を方法Ａ（ジメチルホルムアミド 反応溶媒）に従
ってカップリングさせ、以下の仕上げに替えた：反応物
を酢酸エチル及び2N NaOHで希釈し、得られた懸濁液を
ろ過し、固形物を酢酸エチル、水で洗浄し、そして乾燥
した：収量135mg、40％;HPLC（40/60）7.29分（98％）;
TSPMS 338/340（MH＋、100％）；¹ H NMR（DMSO−d₆）δ12.1（br,1H）,8.86（br,1H）,7.
71（d,1H,J＝2Hz）,7.43（d,1H.J＝8.8Hz）,7.17（dd,1
H,J＝２、8.8Hz）,7.13（s,1H）,5.35（br,1H,D₂Oで交
換）,5.28（br,1H,D₂Oで交換）,4.03（m,3H）,3.92（s,
1H）,3.66（dd,1H,J＝４、11Hz）,3.4〜3.2（m,3H）。

元素分析（C₁₅H₁₆ClN₃O₄＋1.5H₂Oとして）： 計算値:C、49.39;H、5.25;N、11.52、 実験値:C、49.50;H、5.04;N、11.27。

実施例21 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸［１−ベ
ンジル−２−（４−メトキシメトキシ−ピペリジン−１
−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド ４−メトキシメトキシピペリジン（1.0mmol）と２−
［（５−クロロ−1H−インドール−２−カルボニル）−
アミノ］−３−フェニル−プロピオン酸（1.0mmol）を
方法Ａに従ってカップリングさせ、そして生成物をシリ
カゲルクロマトグラフィーにかけ、1:1の酢酸エチル−
ヘキサンで溶出して精製した：収量241mg、50％;HPLC
（60/40）7.67分（94％）； PBMS 470/472（MH＋、100％）； 元素分析（C₂₅H₂₈ClN₃O₄として）： 計算値:C、63.89;H、6.01;N、8.94、 実験値:C、63.91;H、6.00;N、8.95。

実施例22 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸［２−フ
ェニル−１−（2,2,6,6−テトラメチル−ピペリジン−
４−イル−カルバモイル）−エチル］−アミド 2,2,6,6−テトラメチル−ピペリジン（1.0mmol）と２
−［（５−クロロ−1H−インドール−２−カルボニル）
−アミノ］−３−フェニル−プロピオン酸（1.0mmol）
を方法Ａに従ってカップリングさせた。得られた黄色泡
状物をエーテル、1:5のジクロロメタン−エーテルで磨
砕した。得られた固形物をジクロロメタンに溶解しそし
て得られた溶液をジオキサン中4NのHCl 0.20mlで処理し
た。形成された沈殿物をろ過し、ジクロロメタンで洗浄
しそして乾燥した：収量220mg、42％;HPLC（60/40）3.1
9分（96％）； PBMS 481/483（MH＋、100％）； 元素分析（C₂₇H₃₃ClN₄O₂＋HCl＋1.5H₂Oとして）： 計算値:C、59.56;H、6.85;N、10.29、 実験値:C、59.30;H、6.90;N、10.22。

実施例23 （１−｛２−［（５−クロロ−1H−インドール−２−カ
ルボニル）−アミノ］−３−フェニル−プロピオニル｝
−ピロリジン−（3RS）−イル）−カルバミン酸 tert
−ブチルエステル ラセミ体 ピロリジン−３−カルバミン酸 tert−ブ
チルエステル（1.0mmol）と２−［（５−クロロ−1H−
インドール−２−カルボニル）−アミノ］−３−フェニ
ル−プロピオン酸（1.0mmol）を方法Ａに従ってカップ
リングさせ、そして生成物をシリカゲルクロマトグラフ
ィーにかけ1:1の酢酸エチル−ヘキサンで溶出して精製
した：収量302mg、59％;PBMS 511/513（MH＋、100
％）； 元素分析（C₂₇H₃₁ClN₄O₄として）： 計算値:C、63.46;H、6.11;N、10.96、 実験値:C、63.32;H、6.26;N、10.89。

実施例24 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸［２−モ
ルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−アミド モルホリン（1.0mmol）と［（５−クロロ−1H−イン
ドール−２−カルボニル）−アミノ］−酢酸（1.0mmo
l）を方法Ａに従ってカップリングさせた。得られた固
形物をエーテルに懸濁し、ろ過しそして乾燥して、ベー
ジュ色の固形物を得た：収量264mg、71％;HPLC（60/4
0）3.28分（100％）;TSPMS 322/324（MH＋、100％）；¹ H NMR（DMSO−d₆）δ11.85（s,1H）,8.68（t,1H）,7.7
2（d,1H,J＝2.0Hz）,7.43（d,1H.J＝8.8Hz）,7.19（dd,
1H,J＝2.1、8.8Hz）,7.16（s,1H）,4.17（d,2H,J＝5.7H
z）,3.65〜3.45（m,8H）。

元素分析（C₁₅H₁₆ClN₃O₃＋0.25H₂Oとして）： 計算値:C、55.22;H、5.10;N、12.88、 実験値:C、55.22;H、5.08;N、12.82。

実施例25 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸［（メト
キシ−メチル−カルバモイル）−メチル］−アミド メトキシメチルアミン塩酸塩（1.0mmol）と［（５−
クロロ−1H−インドール−２−カルボニル）−アミノ］
−酢酸（1.0mmol）を方法Ａに従ってカップリングさせ
た。得られた固形物をエーテルに懸濁し、ろ過しそして
乾燥した：収量158mg、53％;PBMS 296/298（MH＋、100
％）；¹ H NMR（DMSO−d₆）δ11.82（s,1H）,8.77（t,1H,J＝6H
z）,7.73（d,1H,J＝2.0Hz）,7.43（d,1H.J＝8.7Hz）,7.
19（dd,1H,J＝2.0、8.7Hz）,7.16（s,1H）,4.22（d,2H,
J＝5.7Hz）,3.76（s,3H）,3.14（s,3H）。

元素分析（C₁₃H₁₄ClN₃O₃として）： 計算値:C、52.80;H、4.77;N、14.21、 実験値:C、52.51;H、4.82;N、14.01。

実施例26 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸［１−ベ
ンジル−２−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−
イル）−２−オキソ−エチル］−アミド ４−ジメチルアミノピペリジン（1.0mmol）と２−
［（５−クロロ−1H−インドール−２−カルボニル）−
アミノ］−３−フェニル−プロピオン酸（1.0mmol）を
方法Ａに従ってカップリングさせた。残渣をシリカゲル
クロマトグラフィーにかけ、0.5％水酸化アンモニウム
を含有するジクロロメタン中５〜30％エタノールで溶出
し、次にエーテルで磨砕して精製した：収量21mg、５
％;PBMS 453/455（MH＋、100％）；¹ H NMR（DMSO−d₆、一部）δ11.75（br,1H）,8.94（m,1
H）,7.72（d,1H,J＝2Hz）,7.45〜7.10（m,8H）,5.17
（m,1H）,4.63（ｍ）,4.38（ｍ）,4.03（ｍ）,3.50
（ｍ）,3.15〜2.8（ｍ）,2.51（s,3H）,2.50（s,3H）。

実施例27 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸（１−ベ
ンジル−２−オキソ−２−ピペラジン−１−イル−エチ
ル）−アミド トリフルオロ酢酸（4ml）を０℃の４−｛２−［（５
−クロロ−1H−インドール−２−カルボニル）−アミ
ノ］−３−フェニル−プロピオニル｝−ピペラジン−１
−カルボン酸 tert−ブチルエステル（0.6mmol）に加
え、そして得られた溶液を0.3時間撹拌して濃縮した。
残渣を酢酸エチルと2N NaOH間で分配し、有機層を分取
しそして食塩水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、濃縮しそし
て得られた固形物をエーテルで磨砕した：収量189mg、7
7％;HPLC（60/40）2.63分（99％）；融点166.5〜168℃;
TSPMS 411/413（MH＋、100％）； 元素分析（C₂₂H₂₃ClN₄O₂＋0.5H₂Oとして）： 計算値:C、62.93;H、5.76;N、13.34、 実験値:C、62.64;H、5.52;N、13.34。

実施例28 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸［２−
（（3RS）−アミノ−ピロリジン−１−イル）−１−ベ
ンジル−２−オキソ−エチル］−アミド 1,4−ジオキサン中4N HCl（5ml）を１−｛２−［（５
−クロロ−1H−インドール−２−カルボニル）−アミ
ノ］−３−フェニル−プロピオニル｝−ピロリジン−
（3RS−イル）−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
（0.5mmol）に加えた。得られた溶液を25℃で0.5時間撹
拌し、濃縮し、そして残渣をエーテルで磨砕した：収量
190mg、85％;HPLC（60/40）2.62分（98％）;PBMS 411/4
13（MH＋、100％）； 元素分析（C₂₂H₂₃ClN₄O₂＋HCl＋1.7H₂Oとして）： 計算値:C、55.28;H、5.78;N、11.72、 実験値:C、55.14;H、5.86;N、11.45。

実施例29 １−｛（2RS）−［（５−クロロ−1H−インドール−２
−カルボニル）−アミノ］−３−フェニル−プロピオニ
ル｝−ピロリジン−（2S）−カルボン酸 トリフルオロ酢酸を25℃の１−｛２（RS）−［（５−
クロロ−1H−インドール−２−カルボニル）−アミノ］
−３−フェニル−プロピオニル｝−ピロリジン−（2S）
−カルボン酸 tert−ブチルエステル（1.0mmol）に加
えた。1.5時間後、反応物を濃縮し、そして残渣を最初
にエーテルで、次いでエーテルとヘキサンの混合物で磨
砕した。収量360mg、82％;HPLC（60/40）4.84分（99
％）;PBMS 440/442（MH＋、40％）、396/398（MH−44、
100％）； 元素分析（C₂₃H₂₂ClN₃O₄＋0.8H₂Oとして）： 計算値:C、60.81;H、5.24;N、9.25、 実験値:C、60.74;H、5.42;N、8.96。

実施例29a １−｛（2R,S）−［（５−クロロ−1H−インドール−２
−カルボニル）−アミノ］−３−フェニル−プロピオニ
ル｝−ピロリジン−（2S）−カルボン酸 tert−ブチル
エステル Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルエステル（2.0mmol）と２
−［（５−クロロ−1H−インドール−２−カルボニル）
−アミノ］−３−フェニル−プロピオン酸（2.0mmol）
を方法Ａに従ってカップリングさせ、そして粗製生成物
をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、1:2の酢酸エ
チル−ヘキサンで溶出して精製した：収量611mg、62％;
HPLC（60/40）13.45分（57％）及び14.46分（41％）。

実施例30 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸（（1S）
−メチルカルバモイル−２−チアゾール−４−イル−エ
チル）−アミド （Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−メチル−３−チアゾール−
４−イル−プロピオンアミド塩酸塩（0.6mmol）と５−
クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸（0.51mmol）
を方法Ａ（０〜25℃の反応温度、反応溶媒 ジメチル−
ホルムアミド）に従ってカップリングさせた。粗製生成
物をエーテル中で0.5時間撹拌し、次いでろ過してベー
ジュ色の固形物を得た:182mg、98％;HPLC（60/40）3.41
分（98％）；融点＞260℃（分解）;TSPMS 363/365（MH
＋、100％）；¹ H NMR（DMSO−d₆）δ11.82（br,1H）,9.0（d,1H）,8.8
2（br,1H）,8.10（br,1H）,7.70（m,1H）,7.44〜7.38
（m,2H）,7.21〜7.15（m,2H）,4.80（m,1H）,3.24（m,1
H）,3.05（m,1H）,2.60（d,3H）。

実施例30a （Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−メチル−３−チアゾール−４
−イル−プロピオンアミド塩酸塩 （Ｓ）−（１−メチルカルバモイル−２−チアゾール
−４−イル−エチル）−カルバミン酸 tert−ブチルエ
ステル（248mg、0.87mmol）を０℃の4M HCl−ジオキサ
ンに溶解した。得られた混合物を25℃で１時間撹拌し、
濃縮し、そして残渣をエーテルで磨砕した。収量、202
g、102％;HPLC（70/30）2.41分（96％）。

実施例30b （Ｓ）−２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−
Ｎ−メチル−３−チアゾール−４−イル−プロピオンア
ミド メチルアミン塩酸塩（1.2mmol）とBoc−Ｌ−３−（４
−チアゾリル）アラニン（1.0mmol）を方法Ａ（０〜25
℃の反応温度、酸洗浄は省略）に従ってカップリングさ
せ、この生成物をそれ以上精製しないで使用した。収量
250mg、88％。

実施例31 （±）−［（５−クロロ−1H−インドール−２−カルボ
ニル）−アミノ］−３−ヒドロキシ−プロピオン酸メチ
ルエステル D,L−セリンメチルエステル塩酸塩（2.1mmol）と５−
クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸（2.0mmol）
を方法Ａ（０〜25℃の反応温度、最初に酸で次に飽和Na
HCO₃で洗浄）に従ってカップリングさせ、そして生成物
をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中1
0、20、40及び60％酢酸エチルで溶出して精製した：収
量565mg、95％;HPLC（60/40）3.46分（98％）；融点 1
53〜155℃;TSPMS 297/299（MH＋、100/40％）； 元素分析（C₁₃H₁₃ClN₂O₄として）： 計算値:C、52.62;H、4.42;N、9.44、 実験値:C、52.62;H、4.54;N、9.53。

実施例32 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸（（1S）
−ジメチルカルバモイル−２−チアゾール−４−イル−
エチル）−アミド （Ｓ）−２−アミノ−N,N−ジメチル−３−チアゾー
ル−４−イル−プロピオンアミド塩酸塩（0.43mmol）と
５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸（0.40mm
ol）を方法Ａ（０〜25℃の反応温度）に従ってカップリ
ングさせ、そして粗製生成物を最初に1:1のエーテル−
ヘキサンで次にヘキサンで磨砕した。収量115mg、75％;
HPLC（60/40）3.72分（99％）；融点 198〜202℃（192
℃で付着点で縮小）;PBMS 377/379（MH＋、100％）；¹ H NMR（DMSO−d₆）δ11.75（s,1H）,9.02（d,1H,J＝2H
z）,8.9（d,1H,J＝8.2Hz）,7.7（d,1H,J＝1.8Hz）,7.41
（d,1H,J＝6.7Hz）,7.39（s,1H）,7.22（s,1H）,7.17
（dd,1H,J＝2.2、8.7Hz）,5.30（m,1H）,3.24（dd,ABの
A,1H,J＝７、13Hz）,3.16（dd,ABのB,1H,J＝8.5、16H
z）,3.07（s,3H）,2.84（s,3H）。

元素分析（C₁₇H₁₇ClN₄O₂S＋0.125H₂Oとして）： 計算値:C、53.86;H、4.59;N、14.78、 実験値:C、53.92;H、4.47;N、14.42。

実施例32a （Ｓ）−２−アミノ−N,N−ジメチル−３−チアゾール
−４−イル−プロピオンアミド塩酸塩 （Ｓ）−（１−ジメチルカルバモイル−２−チアゾー
ル−４−イル−エチル）−カルバミン酸 tert−ブチル
エステルを０℃の4M HCl−ジオキサンに溶解し、そして
25℃で２時間撹拌した。この混合物を濃縮し、そして残
渣をエーテルで磨砕した。収量3.06g、105％;HPLC（70/
30）2.12分（97％）;PBMS 200（MH＋、100％）。

実施例32b （Ｓ）−（１−ジメチルカルバモイル−２−チアゾール
−４−イル−エチル）−カルバミン酸 tert−ブチルエ
ステル ジメチルアミン塩酸塩（1.2mmol）とBoc−Ｌ−３−
（４−チアゾリル）アラニン（1.0mmol）を方法Ａ（０
〜25℃の反応温度）に従ってカップリングさせ、そして
生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、0.5％
水酸化アンモニウムを含有するジクロロメタン中１〜16
％のエタノールで溶出して精製した。収量124mg、41
％。

実施例33 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸［（1S）
−ベンジル−２−（（3R,4S）−ジヒドロキシ−ピロリ
ジン−１−イル）−２−オキソ−エチル−アミド （3R,4S）−ジヒドロキシピロリジン塩酸塩（0.5mmo
l）と５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸
（0.5mmol）を方法Ａに従ってカップリングさせ、そし
て生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ジク
ロロメタン中２〜10％のエタノールで溶出して精製し
た。収量180mg、86％、;HPLC（60/40）3.14分（98％）;
TSPMS 428/430（MH＋、100％）；¹ H NMR（DMSO−d₆）δ11.75（br,1H）,8.94（d,1H,J＝8
Hz）,7.72（s,1H）,7.4〜7.1（m,8H）,5.03（d,0.5H,J
＝5Hz）,4.95（d,0.5H,J＝5Hz）,4.90（d,1H,J＝5Hz）,
4.87（m,1H）,4.08（m,0.5H）,4.00（m,0.5H）,3.88
（m,1.5H）,3.5〜3.3（m,2.5H）,3.2（m,0.5H）,3.0
（m,2H）。

元素分析（C₂₂H₂₂ClN₃O₄＋0.25H₂Oとして）： 計算値:C、61.11;H、5.25;N、9.72、 実験値:C、60.91;H、5.46;N、9.43。

実施例33a （シス−3,4−）−ジヒドロキシピロリジン塩酸塩 シス−3,4−ジヒドロキシ−ピロリジンピロリジン−
１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（1.99g、9.8mm
ol）を５℃の4M HCl−ジオキサンに溶解し、そして得ら
れた懸濁液を25℃で１時間撹拌した。この混合物を濃縮
し、そして残渣をエーテルで磨砕して淡紫色の粉末を得
た（1.30g、95％）。

実施例33b （シス−3,4−）−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−カ
ルボン酸tert−ブチルエステル テトラヒドロフラン（300ml）中粗製の2,5−ジヒドロ
−ピロール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（1
0.5g、62.1mmol）溶液を25℃で四酸化オスミウム（ｔ−
ブタノール中2.5％、6ml）及びＮ−メチルモルホリン−
Ｎ−オキシドで連続して処理した。48時間後、10％のチ
オ硫酸ナトリウム水溶液を加え、そしてこの混合物を30
分間撹拌し、部分的に濃縮してテトラヒドロフランを除
去し、そして得られた水性混合物をエーテルで２回抽出
した。エーテル抽出物を10％チオ硫酸ナトリウム、0.1N
HClで洗浄し、乾燥しそして濃縮して、暗橙色油状物を
得、そしてこれをシリカゲルクロマトグラフィーにか
け、１％、２％、４％、８％及び10％のエタノール−ジ
クロロメタンで溶出して、琥珀色のシロップを得た（4.
09g）。

実施例33c 2,5−ジヒドロ−ピロール−１−カルボン酸tert−ブチ
ルエステル ジ−ｔ−ブチリジカルボネート（83g、380mmol）を３
−ピロリン（35％ピロリジンを含有、25g、362mmol）の
テトラヒドロフラン（500ml）溶液に０℃で加えた。こ
の混合物を25℃で１時間撹拌しそして濃縮して、黄色油
状物76.2gを得、そしてこれを精製しないで使用した。

実施例34 （3S）−［（５−クロロ−1H−インドール−２−カルボ
ニル）−アミノ−４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−
１−イル）−４−オキソ−酪酸tert−ブチルエステル （Ｓ）−３−アミノ−４−（４−ヒドロキシ−ペペリ
ジン−１−イル）−４−オキソ−酪酸tert−ブチルエス
テル（0.8mmol）と５−クロロ−1H−インドール−２−
カルボン酸（0.8mmol）を方法Ａに従ってカップリング
させ、そして生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに
かけ、ヘキサン中25、40、50、75及び100％の酢酸エチ
ルで溶出して精製した。収量330mg、94％;HPLC（60/4
0）4.18分（97％）;TSPMS 450/452（MH＋、100％）。

実施例34a （Ｓ）−３−アミノ−４−（４−ヒドロキシ−ピペリジ
ン−１−イル）−４−オキソ−酪酸tert−ブチルエステ
ル ジエチルアミン（1.0mmol）をジメチルホルムアミド
（5ml）中の（Ｓ）−３−（9H−フルオレン−９−イル
−メトキシカルボニル−アミノ）−４−（４−ヒドロキ
シ−ピペリジン−１−イル）−４−オキソ−酪酸tert−
ブチルエステルに25℃で加えた。１時間後、反応混合物
を濃縮し、残渣を1:1のエーテル／ジクロロメタンに懸
濁し、ろ過しそして濃縮した。残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィーにかけ、0.5％の水酸化アンモニアを含有
するジクロロメタン中１〜50％のエタノールで溶出して
精製した。収量217mg、80％。

実施例34b （Ｓ）−３−（9H−フルオレン−９−イル−メトキシカ
ルボニル−アミノ）−４−（４−ヒドロキシ−ピペリジ
ン−１−イル）−４−オキソ−酪酸 ４−ヒドロキシ−ピペリジン（2.1mmol）とＮ−FMOC
−Ｌ−アスパラギン酸−β−ｔ−ブチルエステル（2.0m
mol）を方法Ａ（96時間の反応時間、酸だけで洗浄）に
従ってカップリングさせ、そして生成物をシリカゲルク
ロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン中１〜４％の
エタノールで溶出して精製した。収量516mg、52％;HPLC
（60/40）5.33分（93％）。

実施例35 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸［（1R）
−ベンジル−２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−
イル）−２−オキソ−エチル−アミド （Ｒ）−２−アミノ−１−（４−ヒドロキシ−ピペリ
ジン−１−イル）−３−フェニル−プロパン−１−オン
塩酸塩（3.1mmol）と５−クロロ−1H−インドール−２
−カルボン酸（3.4mmol）を方法Ａ（０〜25℃の反応温
度、60時間の反応時間）に従ってカップリングさせ、そ
して生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ヘ
キサン中50、75及び100％の酢酸エチルで溶出し、続い
て1:1のエーテル−ヘキサンで磨砕して精製した。収量
1.1g、84％;HPLC（60/40）4.06分（99％）;PBMS 426/42
8（MH＋、100％）； 元素分析（C₂₃H₂₄ClN₃O₃＋0.25H₂Oとして）： 計算値:C、64.18;H、5.74;N、9.76、 実験値:C、64.28;H、5.94;N、9.41。

実施例35a （Ｒ）−２−アミノ−１−（４−ヒドロキシ−ピペリジ
ン−１−イル）−３−フェニル−プロパン−１−オン塩
酸塩 （Ｒ）−２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）
−１−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−３
−フェニル−プロパン−１−オン（12.5mmol）を０℃の
4M HCl−ジオキサンに溶解し、そして得られた懸濁液を
25℃で１時間撹拌した。この混合物を濃縮し、そして残
渣をエーテルで磨砕した。収量、3.44g、97％。

実施例35b （Ｒ）−２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−
１−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−３−
フェニル−プロパン−１−オン （Ｒ）−２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）
−３−フェニル−プロパン−１−オン（14mmol）と４−
ヒドロキシピペリジン（21.5mmol）を方法Ａ（０〜25℃
の反応温度、最初に酸で次に塩基で洗浄）に従ってカッ
プリングさせ、そしてこの生成物はそれ以上精製しない
で使用した。収量4.7g、94％;HPLC（60/40）3.52分（98
％）。

実施例36 1H−インドール−２−カルボン酸［２−（1,1−ジオキ
ソ−１−チアゾリジン−３−イル）−２−オキソ−エチ
ル］−アミド ２−アミノ−１−（1,1−ジオキソ−１−チアゾリジ
ン−３−イル）−エタノン塩酸塩（1.0mmol）と1H−イ
ンドール−２−カルボン酸（1.0mmol）を方法Ａ（０〜2
5℃の反応温度、60時間の反応時間）に従ってカップリ
ングさせ、以下の仕上げを行った：反応混合物を酢酸エ
チル及び2N NaOHで希釈し、得られた沈殿物を集めそし
て2N NaOH、1N HCl及び水で洗浄した。収量135mg、42
％;HPLC（60/40）2.97分（97％）;PBMS 322（MH＋、100
％）； 元素分析（C₁₄H₁₅T₃O₄S＋0.25H₂Oとして）： 計算値:C、51.60;H、4.79;N、12.90、 実験値:C、51.31;H、4.66;N、12.88。

実施例36a ２−アミノ−１−（1,1−ジオキソ−１−チアゾリジン
−３−イル）−エタノン塩酸塩 ［２−（1,1−ジオキソ−１−チアゾリジン−３−イ
ル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸tert−ブチ
ルエステル（11mmol）を０℃の4M HCl−ジオキサンに溶
解し、そして得られた懸濁液を25℃で１時間撹拌した。
この混合物を濃縮し、そして残渣をエーテルで磨砕し
た。収量、2.3g、100％。

実施例36b ［２−（1,1−ジオキソ−１−チアゾリジン−３−イ
ル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸tert−ブチ
ルエステル ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（35mmol）を０℃のジ
クロロメタン（35ml）中の（２−オキソ−２−チアゾリ
ジン−３−イル−エチル）−カルバミン酸tert−ブチル
エステル（14mmol）に徐々に加えた。発泡がおさまった
後、混合物を25℃で更に2.5時間撹拌した。この混合物
を酢酸エチルで希釈し、得られた溶液を、飽和NaHCO₃水
と10％NaS₂O₃水溶液の1:1混合物で３回、飽和NaHCO₃で
１回洗浄し、乾燥し、濃縮しそして残渣を1:1のエーテ
ル／ヘキサンで磨砕した。収量、3.6g、92％。

実施例36c （２−オキソ−２−チアゾリジン−３−イル−エチル）
−カルバミン酸tert−ブチルエステル チアゾリジン（85mmol）とBoc−グリシン（57mmol）
を方法Ａ（０〜25℃の反応温度、60時間の反応時間）に
従ってカップリングさせ、そしてこの生成物は精製しな
いで使用した。収量12.7g、90％。

実施例37 ５−フルオロ−1H−インドール−２−カルボン酸［（1
S）−ベンジル−２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−
１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド （Ｓ）−２−アミノ−１−（４−ヒドロキシ−ピペリ
ジン−１−イル）−３−フェニル−プロパン−１−オン
塩酸塩（0.65mmol）と５−フルオロ−1H−インドール−
２−カルボン酸（0.73mmol）を方法Ａ（０〜25℃の反応
温度）に従ってカップリングさせ、そして生成物をシリ
カゲルクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中20、30、
40、50、75及び100％の酢酸エチルで溶出して精製し
た。収量228mg、84％;HPLC（60/40）3.57分（98％）;PB
MS 410（MH＋、100％）； 元素分析（C₂₃H₂₄FN₃O₃＋0.25H₂Oとして）： 計算値:C、66.73;H、5.97;N、10.15、 実験値:C、66.68;H、6.19;N、 9.94。

実施例38 1H−インドール−２−カルボン酸［（1S）−ベンジル−
２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−
オキソ−エチル］−アミド （Ｓ）−２−アミノ−１−（４−ヒドロキシ−ピペリ
ジン−１−イル）−３−フェニル−プロパン−１−オン
塩酸塩（3.4mmol）と1H−インドール−２−カルボン酸
（3.7mmol）を方法Ａ（０〜25℃の反応温度、48時間の
反応時間）に従ってカップリングさせた。生成物をシリ
カゲルクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中50、75及
び100％の酢酸エチルで溶出し、続いて1:1のエーテル−
ヘキサンで磨砕して精製した。収量1.14g、86％;HPLC
（60/40）3.52分（98％）;PBMS 392（MH＋、100％）； 元素分析（C₂₃H₂₅N₃O₃＋0.25H₂Oとして）： 計算値:C、69.77;H、6.49;N、10.61、 実験値:C、69.99;H、6.72;N、10.47。

実施例39 ５−フルオロ−1H−インドール−２−カルボン酸［（1
S）−（４−フルオロ−ベンジル）−２−モルホリン−
４−イル−２−オキソ−エチル］−アミド （Ｓ）−２−アミノ−３−（４−フルオロ−フェニ
ル）−１−モルホリン−４−イル−プロパン−１−オン
塩酸塩（0.48mmol）と５−フルオロ−1H−インドール−
２−カルボン酸（0.48mmol）を方法Ａ（０〜25℃の反応
温度、48時間の反応時間、最初に酸で次に塩基で洗浄）
に従ってカップリングさせ、そして生成物をシリカゲル
クロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中20、30、40、50
及び75％の酢酸エチルで溶出して精製した。収量189m
g、95％;HPLC（60/40）4.76分（97％）;PBMS 414（MH
＋、100％）；¹ H NMR（CDCl₃）δ9.23（br,1H）,7.4〜7.1（m,5H）,7.
1〜6.94（m,3H）,6.9（d,1H,J＝2Hz）,5.30（m,1H）,3.
72〜3.48（m,5H）,3.42（m,1H）,3.03（m,4H）。

元素分析（C₂₂H₂₁F₂N₃O₃として）： 計算値:C、63.92;H、5.12;N、10.16、 実験値:C、64.30;H、5.34;N、 9.82。

実施例39a （Ｓ）−２−アミノ−３−（４−フルオロ−フェニル）
−１−モルホリン−４−イル−プロパン−１−オン塩酸
塩 （Ｓ）−２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）
−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−モルホリン−
４−イル−プロパン−１−オン（3.1mmol）を０℃の4M
HCl−ジオキサンに溶解し、そして得られた懸濁液を25
℃で１時間撹拌した。この混合物を濃縮し、そして残渣
をエーテルで磨砕した。収量776mg、88％;HPLC（60/4
0）2.31分（99％）。

実施例39b （Ｓ）−２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−
３−（４−フルオロ−フェニル）−１−モルホリン−４
−イル−プロパン−１−オン モルホリン（3.7mmol）と（Ｓ）−Boc−４−フルオロ
−フェニル−アラニン（3.5mmol）を方法Ａ（０〜25℃
の反応温度、60時間の反応時間、最初に酸で次に塩基で
洗浄）に従ってカップリングさせ、そして生成物をシリ
カゲルクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中20、30及
び40％の酢酸エチルで溶出して精製した。収量1.08g
油状物、87％。

実施例40 ５−フルオロ−1H−インドール−２−カルボン酸［（1
S）−ベンジル−２−（1,1−ジオキソ−１−チアゾリジ
ン−３−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド （Ｓ）−２−アミノ−１−（1,1−ジオキソ−１−チ
アゾリジン−３−イル）−３−フェニル−プロパン−１
−オン塩酸塩（1.0mmol）と５−フルオロ−1H−インド
ール−２−カルボン酸（1.0mmol）を方法Ａ（０〜25℃
の反応温度、48時間の反応時間、最初に酸で次に塩基で
洗浄）に従ってカップリングさせ、そして生成物をシリ
カゲルクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中20、30、
40及び50％の酢酸エチルで溶出して精製した。収量404m
g、94％;HPLC（60/40）4.74分（98％）;PBMS 430（MH
＋、100％）；¹ H NMR（CDCl₃）δ9.53（br,0.5H）,9.44（br,0.5H）,
7.44（d,0.5H,J＝9Hz）,7.4〜7.1（m,7H）,7.02（m,1
H）,6.84（s,0.5H）,6.81（s,0.5H）,5.20（m,0.5H）,
4.96（m,0.5H）,4.68（d,0.5H,J＝11Hz）,4.52（d,ABの
A,0.5H,J＝11.5Hz）,4.37（d,ABのB,0.5H,J＝11.5Hz）,
4.20（m,0.5H）,4.03（m,0.5H）,3.80（m,0.5H）,3.50
（d,0.5H,J＝11Hz）,3.3〜3.0（m,4H）,2.69（m,0.5
H）。

実施例40a （Ｓ）−２−アミノ−１−（1,1−ジオキソ−１−チア
ゾリジン−３−イル）−３−フェニル−プロパン−１−
オン塩酸塩 （Ｓ）−２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）
−１−（1,1−ジオキソ−１−チアゾリジン−３−イ
ル）−３−フェニル−プロパン−１−オンを０℃の4M H
Cl−ジオキサンに溶解した。この溶液を25℃で１時間撹
拌し、濃縮しそして残渣をエーテルで磨砕した。収量86
6mg、84％。

実施例40b （Ｓ）−２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−
１−（1,1−ジオキソ−１−チアゾリジン−３−イル）
−３−フェニル−プロパン−１−オン ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（9mmol）と（Ｓ）−
（１−ベンジル−２−オキソ−２−チアゾリジン−３−
イル−エチル）−カルバミン酸−tert−ブチルエステル
（3mmol）のジクロロメタン（9ml）溶液を６時間加熱還
流した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、得られた溶
液を、10％NaS₂O₃水と飽和NaHCO₃水の1:1混合物で３回
洗浄し、乾燥しそして濃縮した。得られた泡状物をシリ
カゲルクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中20、30及
び40％の酢酸エチルで溶出して精製し、無色の泡状物を
得た（収量979mg、89％）。

実施例40c （Ｓ）−（１−ベンジル−２−オキソ−２−チアゾリジ
ン−３−イル−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエ
ステル チアゾリジン（38mmol）とBoc−Ｌ−フェニルアラニ
ン（19mmol）を方法Ａ（０〜25℃の反応温度、酸で次に
塩基で洗浄）に従ってカップリングさせ、そしてこの生
成物はそれ以上精製しないで使用した。収量5.5g、86
％。

実施例41 ５−フルオロ−1H−インドール−２−カルボン酸［２−
（1,1−ジオキソ−１−チアゾリジン−３−イル）−２
−オキソ−エチル］−アミド ２−アミノ−１−（1,1−ジオキソ−１−チアゾリジ
ン−３−イル）−エタノン塩酸塩（1.0mmol）と５−フ
ルオロ−1H−インドール−２−カルボン酸（1.0mmol）
を方法Ａ（０〜25℃の反応温度、48時間の反応時間）に
従ってカップリングさせ、以下の仕上げを行った。反応
混合物を酢酸エチル及び1N HClで希釈し、得られた懸濁
液をろ過し、そして集めた固形物を2N HCl、2N NaOH及
び水で洗浄した。ろ取した固形物をアセトン中で煮沸さ
せ、ろ過しそして乾燥した。収量134mg、40％;HPLC（60
/40）3.06分（97％）；融点239〜241℃（脱色を伴っ
た）;PBMS 340（MH＋、70％）、357（100％）。¹ H NMR（DMSO−d₆）δ11.74（s,1H）,8.82（m,1H）,7.4
3（m,2H）,7.17（s,1H）,7.05（dt,1H,J＝３、9Hz）,4.
86（s,1.2H）,4.52（s,0.8H）,4.27（d,0.8H,J＝5.5H
z）,4.13（d,1.2H,J＝6Hz;m,1.2Hに重なっている）,3.8
6（t,1.2H,J＝7.4Hz）,3.58（t,0.8H,J＝7Hz）,3.46
（t,1.2H,J＝7.2Hz）。

元素分析（C₁₄H₁₄FN₃O₄S＋0.6H₂Oとして）： 計算値:C、48.02;H、4.38;N、12.00、 実験値:C、47.99;H、4.04;N、12.00。

実施例42 ５−シアノ−1H−インドール−２−カルボン酸（（1S）
−ベンジル−２−オキソ−２−チアゾリジン−３−イル
−エチル）−アミド （Ｓ）−２−アミノ−３−フェニル−１−チアゾリジ
ン−３−イル−プロパン−１−オン塩酸塩（4.0mmol）
と５−シアノ−1H−インドール−２−カルボン酸（4.0m
mol）を方法Ａ（０〜25℃の反応温度、48時間の反応時
間）に従ってカップリングさせ、以下の仕上げを行っ
た：反応混合物を酢酸エチル及び2N HClで希釈し、得ら
れた沈殿物をろ過して集め、2N HCl及び2N NaOHで洗浄
した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにか
け、ヘキサン中30、40及び50％の酢酸エチルで溶出して
精製した。収量1.22g、75％;HPLC（60/40）4.74分（97
％）;PBMS 405（MH＋、100％）； 元素分析（C₂₂H₂₀N₄O₂S＋0.5H₂Oとして）： 計算値:C、63.90;H、5.12;N、13.55、 実験値:C、64.18;H、5.04;N、13.47。

実施例42a （Ｓ）−２−アミノ−３−フェニル−１−チアゾリジン
−３−イル−プロパン−１−オン塩酸塩 （Ｓ）−（１−ベンジル−２−オキソ−２−チアゾリ
ジン−３−イル−エチル）−カルバミン酸tert−ブチル
エステル（16mmol）を０℃の4M HCl−ジオキサンに溶解
し、この溶液を25℃で１時間撹拌し、反応物を濃縮し、
そして残渣をエーテルで磨砕した。収量4.2g、95％。

実施例42b ５−シアノ−1H−インドール−２−カルボン酸 ５−シアノ−1H−インドール−２−カルボン酸エチル
エステル（1.71g、8.0mmol）をエタノール（10ml）と水
酸化カリウム（2g）の溶液に加え、得られた混合物を１
時間加熱還流した。水を加えて沈殿物を溶解し、そして
6N HClを加えてpHを１にした。沈殿物が生成した。この
混合物を氷浴で冷却し、ろ過し、そして得られた無色固
形物を冷水で洗浄し、そして乾燥した（1.51g）。１部
（1.4g）を熱酢酸（40ml）に懸濁し、そして冷却して固
形物を得、そしてこれをろ過し、冷酢酸エチルで洗浄
し、そして乾燥した：収量980mg（70％）;HPLC（60/4
0）3.09分（97％）。

実施例43 1H−インドール−２−カルボン酸［（1S）−ベンジル−
２−（1,1−ジオキソ−１−チアゾリジン−３−イル）
−２−オキソ−エチル］−アミド （Ｓ）−２−アミノ−１−（1,1−ジオキソ−１−チ
アゾリジン−３−イル）−３−フェニル−プロパン−１
−オン塩酸塩（0.56mmol）と1H−インドール−２−カル
ボン酸（0.56mmol）を方法Ａ（０〜25℃の反応温度）に
従ってカップリングさせ、そして生成物を1:1のエーテ
ル−ヘキサンで磨砕した。収量213mg、92％;HPLC（60/4
0）4.15分（99％）;PBMS 412（MH＋、100％）； 元素分析（C₂₁H₂₁N₃O₄S＋0.5H₂Oとして）： 計算値:C、59.99;H、5.27;N、9.99、 実験値:C、60.25;H、5.27;N、9.98。

実施例44 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸［２−
（1,1−ジオキソ−１−チアゾリジン−３−イル）−２
−オキソ−エチル］−アミド ２−アミノ−１−（1,1−ジオキソ−１−チアゾリジ
ン−３−イル）−エタノン塩酸塩（0.6mmol）と５−ク
ロロ−1H−インドール−２−カルボン酸（0.6mmol）を
方法Ａ（０〜25℃の反応温度、120時間の反応時間）に
従ってカップリングさせ、以下の仕上げを行った：反応
混合物を酢酸エチル及び2N HClで希釈し、得られた沈殿
物をろ過して集め、続いて2N HCl、2N NaOH、水及びエ
ーテルで洗浄した。収量110mg、52％;HPLC（60/40）3.3
7分（99％）；融点236〜239℃（分解）;PBMS 356/358
（MH＋、100％）；¹ H NMR（アセトン−d₆）δ11.0（br,1H）,8.0（br,1
H）,7.66（d,1H,J＝2Hz）,7.55（d,1H,J＝8.7Hz）,7.21
（dd,1H,J＝2.0、8.7Hz）,7.15（d,1H,J＝2Hz）,4.77
（s,1.1H）,4.49（s,0.9H）,4.37（d,0.9H,J＝5.3Hz）,
4.27（d,約1H,J＝5.3Hz;m,約1Hに重なっている）,4.04
（t,1.1H,J＝7Hz）,3.54（t,0.9H,J＝7Hz）,3.40（t,1.
1H,J＝7Hz）。

元素分析（C₁₄H₁₄ClN₃O₄S＋1.6H₂Oとして）： 計算値:C、43.72;H、4.51;N、10.93、 実験値:C、44.05;H、3.88;N、10.99。

実施例45 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸（２−オ
キソ−２−チアゾリジン−３−イル−エチル）−アミド ２−アミノ−１−チアゾリジン−３−イル−エタノン
塩酸塩（3.1mmol）と５−クロロ−1H−インドール−２
−カルボン酸（3.4mmol）を方法Ａ（０〜25℃の反応温
度、120時間の反応時間）に従ってカップリングさせ、
以下の仕上げに替えた：反応混合物を酢酸エチル及び2N
HClと共に撹拌し、ろ過し、そしてろ取した固形物を2N
HCl、2N NaOH及びエーテルで洗浄した。収量988mg、98
％;HPLC（70/30）3.25分（99％）；融点253〜255℃（分
解、243℃で黒色化）;PBMS 324/326（MH＋、100％）；¹ H NMR（アセトン−d₆）δ11.03（br,1H）,7.88（br,1
H）,7.66（d,1H,J＝2Hz）,7.54（d,1H,J＝8.3Hz）,7.21
（dd,1H,J＝２、8.3Hz）,4.67（s,0.8H）,4.53（s,1.2
H）,4.24（m,2H）,3.87（t,1.2H,J＝7Hz）,3.78（t,0.8
H,J＝7Hz）,3.18（t,1.2H,J＝7Hz）,3.05（t,0.8H,J＝7
Hz）。

試料は分析用に酢酸から再結晶した（融点262〜264
℃）： 元素分析（C₁₄H₁₄ClN₃O₂Sとして）： 計算値:C、51.93;H、4.36;N、12.98、 実験値:C、51.78;H、4.38;N、12.95。

実施例45a ２−アミノ−１−チアゾリジン−３−イル−エタノン塩
酸塩 （２−オキソ−２−チアゾリジン−３−イル−エチ
ル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（5.41g、22m
mol）を０℃の4M HCl−ジオキサン（80ml）に溶解し
た。得られた溶液を25℃で２時間撹拌し、濃縮し、そし
て残渣をエーテルで磨砕した。収量、3.9g、97％。

実施例46 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸［（1S）
−ベンジル−２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−
イル）−２−オキソ−エチル］−アミド （Ｓ）−２−アミノ−１−（４−ヒドロキシ−ピペリ
ジン−１−イル）−３−フェニル−プロパン−１−オン
塩酸塩（0.8mmol）と５−クロロ−1H−インドール−２
−カルボン酸（0.9mmol）を方法Ａ（０〜25℃の反応温
度、48時間の反応時間）に従ってカップリングさせ、そ
して生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ヘ
キサン中50、75及び100％の酢酸エチルで溶出し、続い
て1:1のエーテル−ヘキサンで磨砕して精製した。収量2
66mg、76％;HPLC（60/40）4.09分（99％）;PBMS 426/42
8（MH＋、100％）； 元素分析（C₂₃H₂₄ClN₃O₃＋0.33H₂Oとして）： 計算値:C、63.96;H、5.76;N、9.73、 実験値:C、63.90;H、5.74;N、9.58。

実施例46a （Ｓ）−２−アミノ−１−（４−ヒドロキシ−ピペリジ
ン−１−イル）−３−フェニル−プロパン−１−オン塩
酸塩 （Ｓ）−［１−ベンジル−２−（４−ヒドロキシ−ピ
ペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−カルバ
ミン酸tert−ブチルエステル（3.66g、10.5mmol）を０
℃の4M HCl−ジオキサン（39ml）に溶解した。この混合
物を25℃で１時間撹拌し、濃縮しそして残渣をエーテル
で磨砕した。収量3.06g、102％。

実施例46b （Ｓ）−［１−ベンジル−２−（４−ヒドロキシ−ピペ
リジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−カルバミ
ン酸tert−ブチルエステル ４−ヒドロキシピペリジン（75mmol）とBoc−Ｌ−フ
ェニルアラニン（38mmol）を方法Ａ（０〜25℃の反応温
度、144時間の反応時間）に従ってカップリングさせ、
そしてこの生成物はそれ以上精製しないで使用した。収
量12.2g、96％;HPLC（60/40）3.45分（97％）。

実施例47 ５−ブロモ−1H−インドール−２−カルボン酸［（1S）
−ベンジル−２−（1,1−ジオキソ−１−チアゾリジン
−３−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド （Ｓ）−２−アミノ−１−（1,1−ジオキソ−１−チ
アゾリジン−３−イル）−３−フェニル−プロパン−１
−オン塩酸塩（0.3mmol）と５−ブロモ−1H−インドー
ル−２−カルボン酸（0.3mmol）を方法Ａ（０〜25℃の
反応温度、最初に酸で次に塩基で洗浄）に従ってカップ
リングさせ、そして生成物をシリカゲルクロマトグラフ
ィーにかけ、ヘキサン中30、40及び50％の酢酸エチルで
溶出して精製した。生成物をオフホワイトの泡状物とし
て集め、そして1:1のエーテル−ヘキサンで磨砕して、1
07mg、73％を得た;HPLC（60/40）6.21分（99％）;PBMS
490/492（MH＋、100％）；¹ H NMR（CDCl₃）δ9.53（br,0.5H）,9.44（br,0.5H）,
7.78（d,0.5H,J＝2Hz）,7.76（d,0.5H,J＝2Hz）,7.4〜
7.2（m,7H）,7.10（d,0.5H,J＝9Hz）,7.02（d,0.5H,J＝
9Hz）,6.86（s,0.5H）,6.81（s,0.5H）,5.21（m,0.5
H）,4.95（m,0.5H）,4.62（d,0.5H,J＝11Hz）,4.47（d,
ABのA,0.5H,J＝13Hz）,4.38（d,ABのB,0.5H,J＝13Hz）,
4.20（m,0.5H）,4.03（m,0.5H）,3.82（m,0.5H）,3.44
（d,0.5H,J＝11Hz）,3.33〜3.0（m,4H）,2.70（m,0.5
H）。

元素分析（C₂₁H₂₀BrN₃O₄S＋0.2H₂Oとして）： 計算値:C、51.06;H、4.16;N、8.51、 実験値:C、51.44;H、4.36;N、7.93。

実施例48 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸［（1S）
−ベンジル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ピロリジ
ン−１−イル）−エチル］−アミド （Ｓ）−１−（２−アミノ−３−フェニル−プロピオ
ニル）−ピロリジン−３−オン塩酸塩（0.6mmol）と５
−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸（0.6mmo
l）を方法Ａ（０〜25℃の反応温度、最初に酸で次に塩
基で洗浄）に従ってカップリングさせ、そして生成物を
シリカゲルクロマトグラフィーにかけヘキサン中40及び
50％の酢酸エチルで溶出し、続いて得られた泡状物をエ
ーテルで磨砕して精製した。収量112mg、45％;HPLC（60
/40）5.13分（＞99％）;PBMS 410/412（MH＋、100
％）；¹ H NMR（CDCl₃）δ9.19（m,1H）,7.60（m,1H）,7.3〜7.
15（m,8H）,6.86（m,1H）,4.23（m,0.5H）,4.95（m,0.5
H）,4.0〜3.7（m,3H）,3.27（m,1H）,3.15（m,1H）,3.0
5（m,0.5H）,2.85（d,0.5H,J＝28Hz）,2.45（m,1.5H）,
2.15（m,0.5H）。

元素分析（C₂₂H₂₀ClN₃O₃＋0.55H₂Oとして）： 計算値:C、62.95;H、5.07;N、10.01、 実験値:C、63.31;H、5.09;N、 9.61。

実施例48a （Ｓ）−１−（２−アミノ−３−フェニル−プロピオニ
ル）−ピロリジン−３−オン塩酸塩 （Ｓ）−［１−ベンジル−２−オキソ−２−（３−オ
キソ−ピロリジン−１−イル）−エチル］−カルバミン
酸tert−ブチルエステル（552mg、1.7mmol）を０℃の4M
HCl−ジオキサン（6.2ml）に溶解した。この混合物を2
5℃で１時間撹拌し、濃縮しそして残渣をエーテルで磨
砕して淡褐色の固形物を得た。収量482mg、108％。

実施例48b （Ｓ）−［１−ベンジル−２−オキソ−２−（３−オキ
ソ−ピロリジン−１−イル）−エチル］−カルバミン酸
tert−ブチルエステル ジメチルスルホキシド（4.07g、52mmol）及び塩化オ
キサリル（3.61g、28mmol）の溶液をこの順序で−78℃
のジクロロメタン（50ml）に徐々に添加した。ジクロロ
メタン（30ml）中の（Ｓ）−［１−ベンジル−２−（３
−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−
エチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（24mmo
l）をカニューレを介して上記溶液に添加し、反応温度
を0.5時間で−30℃にし、次いで−78℃に下げ、続いて
トリエチルアミン（118mmol）を添加した。次に、反応
物を25℃に加温し、酢酸エチルで希釈し、1:1の飽和NaH
CO₃/食塩水で３回洗浄し、有機層をMgSO₄で乾燥しそし
て濃縮した。得られた泡状物をシリカゲルクロマトグラ
フィーにかけ、ヘキサン中30、40及び50％の酢酸エチル
で溶出して精製し、淡黄色の泡状物を得た（収量7.5g、
95％）。

実施例48c （Ｓ）−［１−ベンジル−２−（3RS）−ヒドロキシ−
ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−カル
バミン酸tert−ブチルエステル （±）−３−ピロリジノール（75mmol）とBoc−Ｌ−
フェニルアラニン（38mmol）を方法Ａ（０〜25℃の反応
温度、最初に酸で次に塩基で洗浄）に従ってカップリン
グさせ、そしてこの生成物はそれ以上精製しないで使用
した。収量12.2g、96％;HPLC（60/40）3.45分（96
％）。

実施例49 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸（（1S）
−ベンジル−２−オキソ−２−チアゾリジン−３−イル
−エチル）−アミド （Ｓ）−２−アミノ−３−フェニル−１−チアゾリジ
ン−３−イル−プロパン−１−オン塩酸塩（2.6mmol）
と５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸（2.6m
mol）を方法Ａ（０〜25℃の反応温度、96時間の反応時
間、最初に酸で次に塩基で洗浄）に従ってカップリング
させた。粗製生成物を1:1のエーテル−ヘキサンで磨砕
しそして乾燥した。収量966mg、91％;HPLC（60/40）7.9
9分（97％）;PBMS 414/416（MH＋、100％）；¹ H NMR（CDCl₃）δ9.26（br,1H）,7.59（m,1H）,7.35〜
7.20（m,8H）,6.84（m,1H）,5.14（m,1H）,4.61（d,AB
のA,0.6H,J＝10.3Hz）,4.52（d,0.4H,J＝11.6Hz）,4.42
（d,ABのB,0.6H,J＝10.3Hz）,3.88（m,0.4H）,3.80〜3.
65（m,約1.5H）,3.2（m,約2.5H）,3.04（m,0.4H）,2.95
〜2.8（m,1.2H）,2.63（m,0.6H）。

元素分析（C₂₁H₂₀ClN₃O₂S＋0.6H₂Oとして）： 計算値:C、59.39;H、5.03;N、9.89、 実験値:C、59.39;H、4.96;N、9.52。

実施例50 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸（（1S）
−ベンジル−２−オキソ−２−チオモルホリン−４−イ
ル−エチル）−アミド （Ｓ）−２−アミノ−３−フェニル−１−チオモルホ
リン−４−イル−プロパン−１−オン塩酸塩（2.6mmo
l）と５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸
（2.6mmol）を方法Ａ（０〜25℃の反応温度、最初に酸
で次に塩基で洗浄）に従ってカップリングさせた。次い
で粗製生成物を1:1のエーテル−ヘキサンで磨砕しそし
て乾燥した。収量1.03g、94％;HPLC（60/40）8.74分（9
9％）;PBMS 428/430（MH＋、100％）； 元素分析（C₂₂H₂₂ClN₃O₂Sとして）： 計算値:C、61.75;H、5.18;N、9.82、 実験値:C、62.04;H、5.58;N、9.72。

実施例50a （Ｓ）−２−アミノ−３−フェニル−１−チオモルホリ
ン−４−イル−プロパン−１−オン塩酸塩 （Ｓ）−（１−ベンジル−２−オキソ−２−チオモル
ホリン−４−イル−エチル）−カルバミン酸tert−ブチ
ルエステル（17.8mmol）を０℃の4M HCl−ジオキサン
（67ml）に溶解し、この溶液を25℃で１時間撹拌し、反
応物を濃縮し、そして残渣をエーテルで磨砕した。収量
5.0g、98％;PBMS 251（MH＋、100％）。

実施例50b （Ｓ）−（１−ベンジル−２−オキソ−２−チオモルホ
リン−４−イル−エチル）−カルバミン酸tert−ブチル
エステル チオモルホリン（38mmol）及びBoc−Ｌ−フェニルア
ラニン（19mmol）を方法Ａ（０〜25℃の反応温度）に従
ってカップリングさせ、以下の仕上げを行った：反応混
合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、その後最初に1N H
Clで３回次に2N NaOHで洗浄し、有機層をMgSO₄で乾燥し
そして濃縮した。得られた泡状物はそれ以上精製しない
で使用した。収量6.3g、95％。

実施例51 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸［（1S）
−ベンジル−２−（1,1−ジオキソ−１−チアゾリジン
−３−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド （Ｓ）−２−アミノ−１−（1,1−ジオキソ−１−チ
アゾリジン−３−イル）−３−フェニル−プロパン−１
−オン塩酸塩（0.8mmol）と５−クロロ−1H−インドー
ル−２−カルボン酸（0.8mmol）を方法Ａ（０〜25℃の
反応温度、最初に酸で次に塩基で洗浄）に従ってカップ
リングさせた。この生成物をシリカゲルクロマトグラフ
ィーにかけ、ヘキサン中30、40及び50％の酢酸エチルで
溶出し、続いて1:1のエーテル−ヘキサンで磨砕して精
製した。収量266mg、75％;HPLC（60/40）5.52分（＞99
％）;PBMS 446/448（MH＋、100％）；¹ H NMR（CDCl₃）δ9.21（br,0.5H）,9.15（br,0.5H）,
7.62（br,0.5H,J＝2Hz）,7.60（d,0.5H,J＝2Hz）,7.35
〜7.20（m,7H）,7.10（d,0.5H,J＝8.5Hz）,7.02（d,0.5
H,J＝8.5Hz）,6.84（d,0.5H,J＝2Hz）,6.81（d,0.5H,J
＝2Hz）,5.21（m,0.5H）,4.93（m,0.5H）,4.62（d,0.5
H,J＝11Hz）,4.47（d,ABのA,0.5H,J＝13Hz）,4.39（d,A
BのB,0.5H,J＝13Hz）,4.22（m,0.5H）,4.03（m,0.5H）,
3.83（m,0.5H）,3.44（d,0.5H,J＝11Hz）,3.3〜3.0（m,
4H）,2.67（m,0.5H）。

実施例52 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸［（1S）
−（４−クロロ−ベンジル）−２−（４−ヒドロキシ−
ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミ
ド （Ｓ）−２−アミノ−３−（４−クロロ−フェニル）
−１−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−プ
ロパン−１−オン塩酸塩（0.98mmol）と５−クロロ−1H
−インドール−２−カルボン酸（0.92mmol）を方法Ａに
従ってカップリングさせ、そして生成物をシリカゲルク
ロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中50、75及び100％
の酢酸エチルで溶出して精製した。収量362mg、86％;HP
LC（60/40）5.06分（97％）；融点227〜229℃;TSPMS 46
0/462（MH＋、100％）； 元素分析（C₂₃H₂₃Cl₂N₃O₃として）： 計算値:C、60.01;H、5.04;N、9.13、 実験値:C、59.83;H、5.18;N、9.16。

実施例52a （Ｓ）−２−アミノ−３−（４−クロロ−フェニル）−
１−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−プロ
パン−１−オン塩酸塩 （Ｓ）−［１−（４−クロロ−ベンジル）−２−（４
−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−
エチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（475m
g、1.2mmol）を０℃の4M HCl−ジオキサン（5ml）に溶
解した。この混合物を25℃で1.5時間撹拌し、濃縮しそ
して残渣をエーテルで磨砕した。収量422mg、105％;TSP
MS 283（MH＋、100％）。

実施例52b （Ｓ）−［１−（４−クロロ−ベンジル）−２−（４−
ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エ
チル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル ４−ヒドロキシピペリジン（2.6mmol）及びBoc−Ｌ−
ｐ−クロロフェニルアラニン（2.5mmol）を方法Ａに従
ってカップリングさせ、そして生成物をシリカゲルクロ
マトグラフィーにかけ、1:1及び3:1の酢酸エチル／ヘキ
サンで溶出して精製した。収量662mg、69％。

実施例53 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸［２−
（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−（1S）−
（1H−イミダゾール−４−イル−メチル）−２−オキソ
−エチル］−アミド （Ｓ）−２−アミノ−１−（４−ヒドロキシ−ピペリ
ジン−１−イル）−３−（1H−イミダゾール−４−イ
ル）−プロパン−１−オン塩酸塩（0.7mmol）と５−ク
ロロ−1H−インドール−２−カルボン酸（0.7mmol）を
方法Ａ（120時間の反応時間、酸洗浄を省略）に従って
カップリングさせた。粗製生成物をエーテル、1:1のエ
ーテル−ヘキサンで２回磨砕し、そして残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィーにかけ、0.5％水酸化アンモニウ
ムを含有するジクロロメタン中５〜20％のエタノールで
溶出して精製した。収量232mg、81％;HPLC（40/60）2.5
7分（98％）;PBMS 416/418（MH＋、100％）； 元素分析（C₂₀H₂₂ClN₅O₃＋0.55H₂Oとして）： 計算値:C、56.42;H、5.47;N、16.45、 実験値:C、 6.07;H、5.65;N、16.08。

実施例53a （Ｓ）−２−アミノ−１−（４−ヒドロキシ−ピペリジ
ン−１−イル）−３−（1H−イミダゾール−４−イル）
−プロパン−１−オン塩酸塩 （Ｓ）−｛２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−
イル）−２−オキソ−１−［１−（トルエン−４−スル
ホニル）−1H−イミダゾール−４−イル−メチル］−エ
チル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（512mg、
1.0mmol）を０℃の4M HCl−ジオキサン（3ml）に溶解し
た。この混合物を25℃で1.5時間撹拌し、濃縮しそして
残渣をエーテルで磨砕した。収量422mg、105％;TSPMS 2
83（MH＋、100％）。

実施例53b （Ｓ）−｛２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イ
ル）−２−オキソ−１−［１−（トルエン−４−スルホ
ニル）−1H−イミダゾール−４−イル−メチル］−エチ
ル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル ４−ヒドロキシピペリジン（303mg、3.0mmol）、トリ
エチルアミン（394mg、3.9mmol）及びシアノリン酸ジエ
チル（636mg、3.9mmol）をこの順序で、25℃のジクロロ
メタン（10ml）中のBoc−Ｎ−トシル−Ｌ−ヒスチジン
（J Med Chem 30 536（1987年）;1.32g、3.9mmol）に添
加した。120時間後、この溶液を酢酸エチルで希釈し、
飽和NaHCO₃で２回洗浄し、乾燥しそして濃縮した。残渣
をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタ
ン中１〜８％エタノールで溶出して精製した。収量517m
g、35％;HPLC（50/50）4.75分（97％）。

実施例54 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸（2S）−
［（５−クロロ−1H−インドール−２−カルボニル）−
アミノ］−３−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イ
ル）−３−オキソ−プロピルエステル （Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−１−（４−ヒ
ドロキシ−ピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オ
ン塩酸塩（0.89mmol）と５−クロロ−1H−インドール−
２−カルボン酸（0.85mmol）を方法Ａに従ってカップリ
ングさせ、そして生成物を、より極性のセリン類似体
（40％）と一緒にシリカゲルクロマトグラフィーにか
け、ジクロロメタン中１〜16％のエタノールで溶出して
単離した。収量51mg、16％;HPLC（60/40）7.06分（96
％）;PBMS 348/350（100％）、543/545（MH＋、＜５
％）。

元素分析（C₂₆H₂₄Cl₂N₄O₅＋0.57H₂Oとして）： 計算値:C、56.40;H、4.58;N、10.12、 実験値:C、56.79;H、4.90;N、 9.65。

実施例54a （Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−１−（４−ヒド
ロキシ−ピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オン
塩酸塩 （Ｓ）−［１−ヒドロキシメチル−２−（４−ヒドロ
キシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］
−カルバミン酸tert−ブチルエステル（595mg、2.0mmo
l）を０℃の4M HCl−ジオキサン（2ml）に溶解した。こ
の混合物を25℃で１時間撹拌し、濃縮しそして残渣をエ
ーテルで磨砕した。収量506mg、105％;MS 189（MH＋、1
00％）。

実施例54b （Ｓ）−［１−ヒドロキシメチル−２−（４−ヒドロキ
シ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−
カルバミン酸tert−ブチルエステル ４−ヒドロキシピペリジン（6.7mmol）とBoc−Ｌ−セ
リン（6.4mmol）を方法Ａ（60時間の反応時間）に従っ
てカップリングさせ、以下の仕上げを行った：反応混合
物を濃縮し、残渣をクロロホルム及び1N NaOH（6ml）に
溶解し、そして得られた溶液をクロロホルムで繰り返し
て（10回又はそれ以上）抽出した。クロロホルム抽出物
を濃縮し、そして残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
にかけ、ジクロロメタン中１〜16％のエタノールで溶出
して精製した。収量751mg、41％;HPLC（40/60）2.72分
（96％）。

実施例55 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸［（1S）
−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−２−（４−ヒドロキ
シ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−
アミド （Ｓ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシ−フェニ
ル）−１−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）
−プロパン−１−オン塩酸塩（0.68mmol）と５−クロロ
−1H−インドール−２−カルボン酸（0.65mmol）を方法
Ａ（０〜25℃の反応温度）に従ってカップリングさせ、
以下の仕上げを行った：反応混合物を酢酸エチルで希釈
し、得られた溶液を1N NaOH（2ml）で洗浄し、水性の層
を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機抽出物を1N H
Clで洗浄し、乾燥しそして濃縮した。残渣をシリカゲル
クロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン中１〜16％
のエタノールで溶出して精製した。収量150mg、52％;HP
LC（60/40）3.53分（99％）;PBMS 442/444（MH＋、100
％）； 元素分析（C₂₃H₂₄ClN₃O₄＋0.5H₂Oとして）： 計算値:C、61.26;H、5.59;N、9.32、 実験値:C、61.52;H、5.89;N、8.98。

実施例55a （Ｓ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシ−フェニ
ル）−１−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）
−プロパン−１−オン塩酸塩 （Ｓ）−［１−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−２−
（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキ
ソ−エチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（45
0mg、1.2mmol）を０℃の4M HCl−ジオキサン（2ml）に
溶解した。この混合物を25℃で１時間撹拌し、濃縮しそ
して残渣をエーテルで磨砕した。収量、400mg、107％;M
S 265（MH＋、100％）。

実施例55b （Ｓ）−［１−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−２−
（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキ
ソ−エチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル ４−ヒドロキシピペリジン（3.9mmol）とBoc−Ｌ−チ
ロシン（3.7mmol）を方法Ａ（０〜25℃の反応温度、60
時間の反応時間）に従ってカップリングさせ、以下の仕
上げを行った：反応混合物を酢酸エチルで希釈しそして
塩基で１回洗浄し、この塩基層を2N HClで酸性としそし
てクロロホルムで３回抽出し、そしてクロロホルム抽出
物を濃縮した。得られた泡状物をシリカゲルクロマトグ
ラフィーにかけ、0.5％NH₄OHを含有するジクロロメタン
中１〜８％のエタノールで溶出して精製した。収量550m
g、41％;HPLC（40/60）5.02分（87％）。

実施例56 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸［２−
（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキ
ソ−（1S）−ピリジン−３−イル−メチル−エチル］−
アミド （Ｓ）−２−アミノ−１−（４−ヒドロキシ−ピペリ
ジン−１−イル）−３−ピリジン−３−イル−プロパン
−１−オン２塩酸塩（0.8mmol）と５−クロロ−1H−イ
ンドール−２−カルボン酸（0.7mmol）を方法Ａ（０〜2
5℃の反応温度）に従ってカップリングさせ、そして生
成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ジクロロ
メタン中１〜16％のエタノールで溶出して精製した。収
量26mg、８％;HPLC（50/50）5.02分（99％）;PBMS 427/
429（MH＋、100％）； 元素分析（C₂₂H₂₃ClN₄O₃＋0.5H₂Oとして）： 計算値:C、60.62;H、5.55;N、12.85、 実験値:C、60.57;H、5.74;N、12.53。

実施例56a （Ｓ）−２−アミノ−１−（４−ヒドロキシ−ピペリジ
ン−１−イル）−３−ピリジン−３−イル−プロパン−
１−オン２塩酸塩 （Ｓ）−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−
イル）−２−オキソ−１−ピリジン−３−イル−メチル
−エチル］−カルバミン酸−tert−ブチルエステル（36
7mg、1.05mmol）を０℃の4M HCl−ジオキサンに溶解し
た。得られた懸濁液を25℃で1.5時間撹拌し、濃縮しそ
して残渣をエーテルで磨砕した。収量、450mg、100％。

実施例56b （Ｓ）−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イ
ル）−２−オキソ−１−ピリジン−３−イル−メチル−
エチル］−カルバミン酸−tert−ブチルエステル ４−ヒドロキシピペリジン（2.9mmol）とＮ−ｔ−Boc
−Ｌ−３−（３−ピリジル）アラニン（2.8mmol）を方
法Ａ（０〜25℃の反応温度、96時間の反応時間、酸洗浄
を省略）に従ってカップリングさせ、そして生成物をシ
リカゲルクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン中
１〜８％のエタノールで溶出して精製した。収量454m
g、46％;MS 350（MH＋、100％）。

実施例57 1H−インドール−２−カルボン酸［（1R）−（４−フル
オロ−ベンジル）−２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン
−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド （Ｒ）−２−アミノ−３−（４−フルオロ−フェニ
ル）−１−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）
−プロパン−１−オン塩酸塩（0.5mmol）と1H−インド
ール−２−カルボン酸（0.5mmol）を方法Ａ（０〜25℃
の反応温度）に従ってカップリングさせ、そして生成物
をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中2
5、30、50、75及び80％の酢酸エチルで溶出して精製し
た。収量150mg、60％;HPLC（60/40）3.66分（97％）；
融点204〜207℃;PBMS 410（MH＋、100％）； 元素分析（C₂₃H₂₄FN₃O₃として）： 計算値:C、67.47;H、5.91;N、10.26、 実験値:C、67.18;H、6.03;N、10.21。

実施例57a （Ｒ）−２−アミノ−３−（４−フルオロ−フェニル）
−１−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−プ
ロパン−１−オン塩酸塩 （Ｒ）−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−２−
（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキ
ソ−エチル］−カルバミン酸−tert−ブチルエステル
（2.6mmol）を０℃の4M HCl−ジオキサン（2ml）に溶解
した。この溶液を25℃で２時間撹拌し、濃縮しそして残
渣をエーテルで磨砕した。収量、920mg、124％;HPLC（6
0/40）2.23分（98％）。

実施例57b （Ｒ）−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−２−（４
−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−
エチル］−カルバミン酸−tert−ブチルエステル ４−ヒドロキシピペリジン（3.7mmol）と（Ｒ）−Ｎ
−ｔ−Boc−ｐ−フルオロ−フェニルアラニン（3.5mmo
l）を方法Ａに従ってカップリングさせて泡状物を得、
そしてこれはそれ以上精製しないで使用した。収量940m
g、73％;HPLC（60/40）3.64分（95％）;MS 367（MH＋、
100％）。

実施例58 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸［（1R）
−（４−フルオロ−ベンジル）−２−（４−ヒドロキシ
−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−ア
ミド （Ｒ）−２−アミノ−３−（４−フルオロ−フェニ
ル）−１−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）
−プロパン−１−オン塩酸塩（0.6mmol）と５−クロロ
−1H−インドール−２−カルボン酸（0.6mmol）を方法
Ａに従ってカップリングさせ、そして粗製生成物をシリ
カゲルクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中50、75及
び100％の酢酸エチルで溶出して精製した。収量171mg、
765％;HPLC（60/40）4.23分（97％）;MS 444/446（MH
＋、100％）;TSPMS 444/446（MH＋、100％）；¹ H NMR（CDCl₃）δ9.20（br,1H）,7.57（d,1H,J＝2H
z）,7.33（d,1H,J＝8Hz）,7.3〜7.2（m,2H）,7.14（m,2
H）,6.97（m,2H）,6.85（m,1H）,5.34（m,1H）,4.05〜
3.80（m,2H）,3.7〜3.3（m,1.5H）,3.25（m,1H）,3.10
（m,2H）,2.93（m,0.5H）,1.9〜1.7（m,2.5H）,1.45
（m,2H）,1.15（m,0.5H）。

元素分析（C₂₃H₂₃ClFN₃O₃＋0.05H₂Oとして）： 計算値:C、62.11;H、5.23;N、9.45、 実験値:C、62.51;H、5.66;N、9.19。

実施例59 ５−フルオロ−1H−インドール−２−カルボン酸［（1
S）−（４−フルオロ−ベンジル）−２−（４−ヒドロ
キシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］
−アミド （Ｓ）−２−アミノ−３−（４−フルオロ−フェニ
ル）−１−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）
−プロパン−１−オン塩酸塩（0.5mmol）と５−フルオ
ロ−1H−インドール−２−カルボン酸（0.5mmol）を方
法Ａに従ってカップリングさせた。粗製生成物を1:1の
エーテル−ヘキサンで１回そしてヘキサンで１回磨砕し
た。得られた固形物を酢酸エチル中で煮沸し、得られた
懸濁液をろ過し、そして集めた固形物を乾燥した。収量
103mg、48％;HPLC（60/40）3.69分（95％）;PBMS 428
（MH＋、100％）； 元素分析（C₂₃H₂₃F₂N₃O₃＋0.25H₂Oとして）： 計算値:C、63.95;H、5.48;N、9.73、 実験値:C、63.93;H、5.66;N、9.87。

実施例59a （Ｓ）−２−アミノ−３−（４−フルオロ−フェニル）
−１−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−プ
ロパン−１−オン塩酸塩 ［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−２−
（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキ
ソ−エチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（2
0.2g、55mmol）を25℃の4M HCl−ジオキサン（25ml）に
溶解した。３時間後濃厚なシロップが沈殿していたの
で、更に4M HCl−ジオキサン（10ml）を加えた。この混
合物を２時間撹拌し、濃縮しそして固形物残渣を4M HCl
−ジオキサンに懸濁した。25℃で２時間後、混合物を濃
縮しそして残渣をエーテルを用いて２回共留去した。得
られた固形物をエーテル（75ml）とヘキサン（10ml）の
混合物中25℃で18時間撹拌し、この混合物をろ過し、そ
してろ取した固形物を1:1のエーテル−ヘキサンで洗浄
しそして乾燥して吸湿性の固形物を得た（16.3g、97
％）。

実施例59b ［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−２−（４
−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−
エチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル ４−ヒドロキシピペリジン（0.29mol）と（Ｓ）−Ｎ
−ｔ−Boc−ｐ−フルオロ−フェニルアラニン（0.28mo
l）を方法Ａに従ってカップリングさせて粗製生成物を
泡状物として84％の収率で得た。この物質の１部（81.6
g）を熱酢酸エチル（400ml）に溶解し、そして得られた
溶液にヘキサン（25℃）を、僅かな混濁が生じるまで添
加した。この混合物を加熱して煮沸しそして得られた清
明な溶液を25℃に一夜冷却した。得られた懸濁液をろ過
し、そして集めた固形物を酢酸エチル−ヘキサンで洗浄
して乾燥した（68.1g、67％）。

実施例60 １−｛（2S）−［（５−クロロ−1H−インドール−２−
カルボニル）−アミノ］−３−フェニル−プロピオニ
ル｝−（4R）−ヒドロキシ−ピロリジン−（2S）−カル
ボン酸ベンジルエステル １−（（2S）−アミノ−３−フェニル−プロピオニ
ル）−（4R）−ヒドロキシ−ピロリジン−（2S）−カル
ボン酸ベンジルエステル塩酸塩（0.56mmol）と５−クロ
ロ−1H−インドール−２−カルボン酸（0.53mmol）を方
法Ａ（０〜25℃の反応温度、60時間の反応時間）に従っ
てカップリングさせ、そして生成物をシリカゲルクロマ
トグラフィーにかけ、ヘキサン中20、30及び50％の酢酸
エチルで溶出して精製した。収量26mg、８％;HPLC（60/
40）8.14分（98％）;PBMS 546/548（MH＋、100％）； 元素分析（C₃₀H₂₈ClN₃O₅として）： 計算値:C、65.99:H、5.17;N、7.70、 実験値:C、66.14;H、5.37;N、7.60。

実施例60a １−（（2S）−アミノ−３−フェニル−プロピオニル）
−（4R）−ヒドロキシ−ピロリジン−（2S）−カルボン
酸ベンジルエステル塩酸塩 １−（（2S）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３
−フェニル−プロピオニル）−（4R）−ヒドロキシ−ピ
ロリジン−（2S）−カルボン酸ベンジルエステル（3.0m
mol）を０℃の4M HCl−ジオキサンに溶解した。この混
合物を25℃で１時間撹拌し、濃縮しそして残渣をエーテ
ルで磨砕した。収量1.16g、96％。

実施例60b １−（（2S）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−
フェニル−プロピオニル）−（4R）−ヒドロキシ−ピロ
リジン−（2S）−カルボン酸ベンジルエステル トランス−Ｌ−ヒドロキシプロリンベンジルエステル
（3.15mmol）とＬ−Boc−フェニルアラニン（3.0mmol）
を方法Ａ（０〜25℃の反応温度、1:1のジクロロメタン
／ジメチルホルムアミド）に従ってカップリングさせ、
そしてこの生成物はそれ以上精製しないで使用した。収
量1.31g、99％;HPLC（60/40）6.1分（95％）。

実施例61 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸［（1S）
−（４−フルオロ−ベンジル）−２−（４−ヒドロキシ
−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−ア
ミド （Ｓ）−２−アミノ−３−（４−フルオロ−フェニ
ル）−１−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）
−プロパン−１−オン塩酸塩（0.051mol）と５−クロロ
−1H−インドール−２−カルボン酸（0.051mol）を方法
Ａに従ってカップリングさせ、そして生成物をシリカゲ
ルクロマトグラフィーにかけ、50％、75％、80％及び10
0％酢酸エチル−ヘキサンで溶出して精製し、泡状物を
得た（収率78％）、HPLC（60/40）4.21分（99％）。こ
の物質の１部を熱酢酸エチル（概ね５〜7ml/g）に溶解
して再結晶し、そして概ね等量のヘキサンを加えて還流
し、続いてこの溶液を25℃に徐々に冷却した。固形物を
ろ取しそして1:4の酢酸エチル−ヘキサンで洗浄し、そ
して乾燥した（70〜90％の回収）：融点175〜177℃；¹ H NMR（CDCl₃）δ9.41（m,0.5H）,9.36（m,0.5H）,7.5
9（d,1H,J＝2Hz）,7.37（d,1H,J＝8Hz）,7.29（dd,1H,J
＝2.9Hz）,7.20（dd,1H,J＝2.0、8.9Hz）,7.14（m,2
H）,6.95（m,2H）,6.86（m,1H）,5.34（m,1H）,4.05
（m,0.5H）,3.90（m,1.5H）,3.65（m,0.5H）,3.45（m,1
H）,3.25（m,1H）,3.10（m,2H）,2.93（m,0.5H）,1.88
（br,1H,D₂Oで交換）,1.80（m,1.5H）,1.45（m,2H）,1.
12（m,0.5H）。

PBMS 444/446（MH＋、100％）； 元素分析（C₂₃H₂₃ClFN₃O₃＋0.2H₂Oとして）： 計算値:C、61.73;H、5.27;N、9.39、 実験値:C、61.40;H、5.37;N、9.11。

実施例62 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸［（1S）
−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−２−ピリジン
−３−イル−エチル］−アミド （2S）−アミノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−ピ
リジン−３−イル−プロピオンアミド２塩酸塩（1.3mmo
l）と５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸
（1.25mmol）を方法Ａ（０〜25℃の反応温度、1:1のジ
クロロメタン/DMF反応溶媒）に従ってカップリングさ
せ、そして生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにか
け、酢酸エチルで溶出して精製した。収量313mg、65％;
HPLC（60/40）2.84分（99％）;TSPMS 387/389（MH＋、1
00％）；¹ H NMR（CDCl₃）δ9.1（br,1H）,8.48（dd,1H）,8.43
（m,1H）,7.60（d,1H）,7.50（m,1H,J＝約8Hz）,7.37
（d,1H,J＝約8Hz）,7.23（d,1H）,7.18（dd,1H,J＝約8H
z）,7.10（d,1H,J＝約8Hz）,6.82（d,1H）,5.42（m,1
H）,3.78（s,3H）,3.25（s,3H）,3.32（dd,ABのA,1H,J
＝約７、14Hz）,3.10（dd,ABのB,1H,J＝約7.14Hz）。

元素分析（C₁₉H₁₉ClN₄O₃＋0.4H₂Oとして）： 計算値:C、57.91;H、5.07;N、14.22、 実験値:C、58.19;H、5.23;N、13.82。

実施例62a （2S）−アミノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−ピリ
ジン−３−イル−プロピオンアミド２塩酸塩 ［（1S）−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−２
−ピリジン−３−イル−エチル］−カルバミン酸tert−
ブチルエステル（1.5mmol）を０℃の4M HCl−ジオキサ
ンに溶解した。得られた溶液を25℃で２時間撹拌し、濃
縮しそして残渣をエーテルで磨砕した。収量、390mg、9
5％。

実施例62b （Ｓ）−［１−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−
２−ピリジン−３−イル−エチル］−カルバミン酸tert
−ブチルエステル N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（1.7mmol）
とBoc−３−ピリジル−Ｌ−アラニン（1.6mmol）を方法
Ａ（０〜25℃の反応温度、2:1のジクロロメタン／ジメ
チルホルムアミド反応溶媒、酸洗浄を省略、乾燥用にNa
₂SO₄を使用）に従ってカップリングさせた。残渣をエー
テルで磨砕して428mg（収率86％）の黄色固形物を得
た。

実施例63 （R,S）−２−［（５−クロロ−1H−インドール−２−
カルボニル）−アミノ］−３−（３−フルオロ−フェニ
ル）−プロピオン酸メチルエステル （R,S）−２−アミノ−３−（３−フルオロ−フェニ
ル）−プロピオン酸メチルエステル（2.05mmol）と５−
クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸（2.03mmol）
を方法Ａ（０〜25℃の反応温度、1:1のジクロロメタン/
DMF反応溶媒）に従ってカップリングさせ、そして生成
物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中
10、20及び40％の酢酸エチルで溶出して精製した。残渣
を1:1のエーテル−ヘキサン、及びヘキサンで磨砕して
オフホワイトの固形物を得た（484mg、63％）:HPLC（60
/40）8.13分（95％）;TSPMS 375/377（MH＋、100％）；¹ H NMR（CDCl₃）δ9.26（br,1H）,7.60（d,1H,J＝約1H
z）,7.35（d,1H,J＝8.7Hz）,7.25（m,2H）,6.95（m,1
H）,6.91（m,1H）,6.84（m,1H）,6.77（d,1H,J＝1.5H
z）,6.63（d,1H,J＝7.7Hz）,5.08（m,1H）,3.78（s,3
H）,3.28（dd,1H,ABのA,J＝5.7、14Hz）,3.21（dd,1H,A
BのB,J＝5.5、14Hz）。

元素分析（C₁₉H₁₆ClFN₂O₃として）： 計算値:C、60.89;H、4.30;N、7.47、 実験値:C、60.79;H、4.58;N、7.18。

実施例63a （R,S）−２−アミノ−３−（３−フルオロ−フェニ
ル）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩 トリメチルシリルクロリド（1.07g、9.9mmol）をｍ−
フルオロ−DL−フェニルアラニン（0.404g、2.2mmol）
のメタノール（4ml）中懸濁液に25℃で添加した。得ら
れた溶液を１時間還流し、冷却しそして濃縮した。残渣
をエーテルで磨砕した。収量、515mg、100％;HPLC（60/
40）2.31分（95％）。

実施例64 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸［（1S）
−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−２−チオフェ
ン−２−イル−エチル］−アミド （Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３
−チオフェン−２−イル−プロピオンアミド塩酸塩（1.
2mmol）と５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン
酸（1.2mmol）を方法Ａ（０〜25℃の反応温度、2:1のジ
クロロメタン／ジメチルホルムアミド反応溶媒）に従っ
てカップリングさせた。粗製生成物をシリカゲルクロマ
トグラフィーにかけ、ヘキサン中10、20、30及び40％の
酢酸エチルで溶出して精製した。収量375mg、80％;HPLC
（60/40）6.36分（99％）;PBMS 392/394（MH＋、100
％）；¹ H NMR（CDCl₃）δ9.33（br,1H）,7.60（d,1H,J＝約1H
z）,7.30（d,1H,J＝8.8Hz）,7.20（dd,1H,J＝2.0、8.7H
z）,7.15（dd,1H,J＝１、5.0Hz）,6.91（dd,1H,J＝3.
4、5.1Hz）,6.86（d,1H,J＝1.6Hz）,6.84（d,1H,J＝約2
Hz）,5.40（m,1H）,3.77（s,3H）,3.46（dd,1H,ABのA,J
＝6.2、約1.4Hz）,3.37（dd,1H,ABのB,J＝6.2、約14.2H
z）,3.25（s,3H）。

元素分析（C₁₈H₁₈ClN₃O₃S＋0.25C₄H₈O₂として）： 計算値:C、55.14;H、4.87;N、10.15、 実験値:C、55.41;H、4.79;N、10.17。

実施例64a （Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−
チオフェン−２−イル−プロピオンアミド塩酸塩 （Ｓ）−［１−（メトキシ−メチル−カルバモイル）
−２−チオフェン−２−イル−エチル］−カルバミン酸
tert−ブチルエステル（1.3mmol）を０℃の4M HCl−ジ
オキサン（1ml）に溶解し、そして得られた溶液を25℃
で２時間撹拌した。この混合物を濃縮しそして残渣をエ
ーテルで磨砕して、黄色の固形物を得た（321mg、96
％）;HPLC（60/40）2.24分（98％）;MS 215（MH＋、100
％）。

実施例64b （Ｓ）−［１−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−
２−チオフェン−２−イル−エチル］−カルバミン酸te
rt−ブチルエステル N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（1.4mmol）
とBoc−（２−チエニル）−Ｌ−アラニン（1.2mmol）を
方法Ａ（０〜25℃の反応温度）に従ってカップリングさ
せて生成物を得、そしてこれはそれ以上精製しないで使
用した。収量426mg、104％。

実施例65 （RS）−２−［（５−クロロ−1H−インドール−２−カ
ルボニル）−アミノ］−３−（４−フルオロ−フェニ
ル）−プロピオン酸メチルエステル （R,S）−２−アミノ−３−（３−フルオロ−フェニ
ル）−プロピオン酸メチルエステル（3.0mmol）と５−
クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸（2.9mmol）
を方法Ａ（０〜25℃の反応温度、3:2のジクロロメタン
／ジメチルホルムアミド反応溶媒）に従ってカップリン
グさせ、そして得られた粗製生成物を1;1のエーテル／
ヘキサンで磨砕した。収量1.03g、92％;HPLC（60/40）
7.95分（96％）;PBMS 375/377（MH＋、100％）；¹ H NMR（CDCl₃）δ9.30（br,1H）,7.60（d,1H,J＝約1H
z）,7.35（d,1H,J＝8.8Hz）,7.25（dd,1H,J＝2.0、8.7H
z）,7.10（m,2H）,6.97（m,2H）,6.77（d,1H,J＝2Hz）,
6.62（d,1H,J＝7.8Hz）,5.06（m,1H）,3.78（s,3H）,3.
27（dd,1H,ABのA,J＝７、14Hz）,3.19（dd,1H,ABのB,J
＝７、14Hz）。

元素分析（C₁₉H₁₆ClFN₂O₃として）： 計算値:C、60.89;H、4.30;N、7.47、 実験値:C、60.74;H、4.36;N、7.55。

実施例66 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸［２−
（４−アミノ−フェニル）−（1S）−ジメチルカルバモ
イル−エチル］−アミド塩酸塩 （Ｓ）−２−アミノ−３−（４−アミノ−フェニル）
−N,N−ジメチル−プロピオンアミド２塩酸塩（0.7mmo
l）と５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸
（0.7mmol）を方法Ａ（０〜25℃の反応温度、3:1のジク
ロロメタン/DMF反応溶媒、塩基だけで洗浄）に従ってカ
ップリングさせ、そして生成物をシリカゲルクロマトグ
ラフィーにかけ、0.5％NH₄OHを有するジクロロメタン中
１〜16％のエタノールで溶出して精製した。合わせたフ
ラクションを濃縮し、０℃のメタノールに溶解し、得ら
れた溶液を1.01N HCl（1.05当量）で処理した。５分
後、反応混合物を濃縮しそして残渣をエーテルで磨砕し
て橙色の固形物を得た（収量79mg、29％）:TSPMS 385/3
87（MH＋、100％）； 元素分析（C₂₀H₂₁ClN₄O₂＋1.5HClとして）： 計算値:C、54.65;H、5.16;N、12.75、 実験値:C、54.96;H、5.53;N、12.53。

実施例66a （Ｓ）−２−アミノ−３−（４−アミノ−フェニル）−
N,N−ジメチル−プロピオンアミド２塩酸塩 （Ｓ）−［２−（４−アミノ−フェニル）−１−ジメ
チルカルバモイル−エチル］−カルバミン酸tert−ブチ
ルエステル（214mg、0.7mmol）を０℃の4M HCl−ジオキ
サン（2ml）に溶解し、そしてこの溶液を25℃で２時間
撹拌した。この混合物を濃縮しそして残渣をエーテルで
磨砕した。収量、294mg、102％;PBMS 208（MH＋、100
％）。

実施例66b （Ｓ）−［２−（４−アミノ−フェニル）−１−ジメチ
ルカルバモイル−エチル］−カルバミン酸tert−ブチル
エステル 塩酸ジメチルアミン（2.04mmol）とBoc−ｐ−アミノ
−Ｌ−フェニルアラニン（1.7mmol）を方法Ａ（０〜25
℃の反応温度、4:1のジクロロメタン／ジメチルホルム
アミド反応溶媒、塩基だけで洗浄）に従ってカップリン
グさせた。この生成物をシリカゲルクロマトグラフィー
にかけ、ヘキサン中50、60、70及び100％の酢酸エチル
で溶出して精製した。収量226mg、42％;HPLC（70/30）
2.45分（100％）。

実施例67 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸（（1S）
−ジメチルカルバモイル−３−フェニルプロピル）−ア
ミド （Ｓ）−２−アミノ−N,N−ジメチル−４−フェニル
−ブチルアミド塩酸塩（0.76mmol）と５−クロロ−1H−
インドール−２−カルボン酸（0.76mmol）を方法Ａ（０
〜25℃の反応温度、3:1のジクロロメタン/DMF反応溶
媒）に従ってカップリングさせ、そして生成物をシリカ
ゲルクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中10、20、3
0、40、50及び60％の酢酸エチルで溶出して精製した。
収量263mg、90％;HPLC（60/40）7.12分（99％）;TSPMS
384/386（MH＋、100％）； 元素分析（C₂₁H₂₂ClN₃O₂として）： 計算値:C、65.71;H、5.78;N、10.95、 実験値:C、65.34;H、5.93;N、10.91。

実施例67a （Ｓ）−２−アミノ−N,N−ジメチル−４−フェニル−
ブチルアミド塩酸塩 （Ｓ）−（１−ジメチルカルバモイル−３−フェニル
−プロピル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（23
5mg、0.8mmol）を０℃の4M HCl−ジオキサン（2ml）に
溶解した。この混合物を25℃で1.5時間撹拌し、濃縮し
そして残渣をエーテルで磨砕した。収量、187mg、100
％;HPLC（60/40）2.31分（99％）。

実施例67b （Ｓ）−（１−ジメチルカルバモイル−３−フェニル−
プロピル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル 塩酸ジメチルアミン（1.0mmol）と（Ｓ）−Ｎ−ｔ−
ブトキシカルボニル−２−アミノ−４−フェニル酪酸
（0.84mmol）を方法Ａ（０〜25℃の反応温度、3:1のジ
クロロメタン/DMF反応溶媒）に従ってカップリングさせ
て生成物を得、そしてこれはそれ以上精製しないで使用
した。収量238mg、93％;HPLC（60/40）5.98分（97
％）。

実施例68 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸［（1S）
−ジメチル−カルバモイル−２−（４−ヒドロキシ−フ
ェニル）−エチル］−アミド （Ｓ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシ−フェニ
ル）−N,N−ジメチル−プロピオンアミド塩酸塩（1.05m
mol）と５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸
（1.0mmol）を方法Ａ（０〜25℃の反応温度、2:1のジク
ロロメタン/DMF反応溶媒、酸だけで洗浄）に従ってカッ
プリングさせ、そして生成物をシリカゲルクロマトグラ
フィーにかけ、ヘキサン中20、40、50及び75％の酢酸エ
チルで溶出し、続いてエーテルで磨砕して精製した。収
量400mg、104％;HPLC（60/40）3.93分（98％）；融点22
8〜231℃（分解、210℃で黄色化）;TSPMS 386/388（MH
＋、100％）； 元素分析（C₂₀H₂₀ClN₃O₃＋0.9H₂Oとして）： 計算値:C、59.75;H、5.47;N、10.45、 実験値:C、61.05;H、5.79;N、10.08。

実施例68a （Ｓ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシ−フェニ
ル）−N,N−ジメチル−プロピオンアミド塩酸塩 （Ｓ）−［１−ジメチルカルバモイル−２−（４−ヒ
ドロキシ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸tert−
ブチルエステル（5.7g、18.5mmol）を０℃の4M HCl−ジ
オキサン（7ml）に溶解した。この混合物を25℃で３時
間撹拌し、濃縮しそして残渣をエーテルで磨砕した。収
量、5.23g;HPLC（60/40）3.32分（98％）。

実施例68b （Ｓ）−［１−ジメチルカルバモイル−２−（４−ヒド
ロキシ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸tert−ブ
チルエステル 塩酸ジメチルアミン（79mmol）とBoc−Ｌ−チロシン
（66mmol）を方法Ａ（０〜25℃）の反応温度、12:1のジ
クロロメタン/DMF反応溶媒、60時間の反応時間）に従っ
てカップリングさせ、そして生成物をシリカゲルクロマ
トグラフィーにかけ、ヘキサン中10、20、30、50及び70
％の酢酸エチルで溶出して精製した。収量20.6g、102
％;HPLC（60/40）3.21分（96％）。

実施例69 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸（（1S）
−メトキシカルバモイル−２−フェニル−エチル）−ア
ミド （2S）−アミノ−Ｎ−メトキシ−３−フェニル−プロ
ピオンアミド塩酸塩（1.02mmol）と５−クロロ−1H−イ
ンドール−２−カルボン酸（1.02mmol）を方法Ａに従っ
てカップリングさせた。残渣をエーテルで磨砕して淡黄
色の固形物を得た。収量、160mg、36％；融点210〜213
℃（分解）;PBMS 372/374（MH＋、100％）； 元素分析（C₁₉H₁₈ClN₃O₃＋1.75H₂Oとして）： 計算値:C、56.58;H、5.37;N、10.42、 実験値:C、56.88;H、5.09;N、10.03。

実施例69a （2S）−アミノ−Ｎ−メトキシ−３−フェニル−プロピ
オンアミド塩酸塩 ［（1S）−（メトキシ−カルバモイル）−２−フェニ
ル−エチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（20
0mg、0.68mmol）を０℃の4M HCl−ジオキサンに溶解
し、そしてこの混合物を25℃で撹拌した。0.5時間後、
混合物を濃縮しそして残渣をエーテルで磨砕した。

実施例69b ［（1S）−（メトキシ−カルバモイル）−２−フェニル
−エチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル 塩酸メトキシアミン（83.5mmol）とBoc−Ｌ−フェニ
ルアラニン（20mmol）を方法Ａに従ってカップリングさ
せ、そして生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにか
け、1:1及び2:1の酢酸エチル／ヘキサンで溶出し、続い
てエーテルで磨砕して精製した。収量1.80g、31％。

実施例70 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸（（1R）
−メチルカルバモイル−２−フェニル−エチル）−アミ
ド （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−メチル−３−フェニル−プ
ロピオンアミド塩酸塩（0.84mmol）と５−クロロ−1H−
インドール−２−カルボン酸（0.84mmol）を方法Ａ（０
〜25℃の反応温度）に従ってカップリングさせた。粗製
生成物をジクロロメタンでそしてその後エーテルで磨砕
し、そして乾燥した。収量236mg、79％;HPLC（60/40）
4.63分（97％）;PBMS 356/358（MH＋、100％）； 元素分析（C₁₉H₁₈ClN₃O₂＋0.25H₂Oとして）： 計算値:C、63.33;H、5.18;N、11.66、 実験値:C、63.37;H、5.50;N、12.06。

実施例70a （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−メチル−３−フェニル−プロ
ピオンアミド塩酸塩 （Ｒ）−（１−メチルカルバモイル−２−フェニル−
エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（722m
g、2.6mmol）を０℃の4M HCl−ジオキサン（10ml）に溶
解した。この混合物を25℃で１時間撹拌し、濃縮しそし
て残渣をエーテルで磨砕した。収量、517mg、93％。

実施例70b （Ｒ）−（１−メチルカルバモイル−２−フェニル−エ
チル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル 塩酸メチルアミン（3.1mmol）とBoc−Ｄ−フェニル−
アラニン（2.8mmol）を方法Ａ（０〜25℃の反応温度、1
44時間の反応時間、最初に酸で次に塩基で洗浄）に従っ
てカップリングさせて生成物を得、そしてこれはそれ以
上精製しないで使用した。収量760mg、96％。

実施例71 5,6−ジクロロ−1H−インドール−２−カルボン酸（（1
S）−ジメチルカルバモイル−２−フェニル−エチル）
−アミド （Ｓ）−２−アミノ−N,N−ジメチル−３−フェニル
−プロピオンアミド塩酸塩（0.06mmol）と5,6−ジクロ
ロ−1H−インドール−２−カルボン酸（0.06mmol）を方
法Ａ（０〜25℃の反応温度、96時間の反応時間）に従っ
てカップリングさせた。粗製生成物を1:1のエーテル−
ヘキサンで磨砕しそして乾燥した。収量24mg、96％;HPL
C（60/40）8.05分（97％）;PBMS 405/407（MH＋、100
％）； 元素分析（C₂₀H₁₉Cl₂N₃O₂＋0.25H₂Oとして）： 計算値:C、58.76;H、4.81;N、10.28、 実験値:C、58.95;H、4.89;N、 9.90。

実施例71a （Ｓ）−２−アミノ−N,N−ジメチル−３−フェニル−
プロピオンアミド塩酸塩 （１−ジメチルカルバモイル−２−フェニル−エチ
ル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（8.6g、29mm
ol）を０℃の4M HCl−ジオキサン（110ml）に溶解し、
そしてこの混合物を25℃で１時間撹拌した。この混合物
を濃縮しそして固形物をエーテルで磨砕した。収量、6.
2g、92％;PBMS 193（MH＋、100％）。

実施例71b 5,6−ジクロロ−1H−インドール−２−カルボン酸 亜鉛粉末（3.52g、54mmol）を3,4−ジクロロ−５−ニ
トロフェニルピルビン酸（1.5g、5.4mmol）の酢酸（15m
l）温溶液に徐々に添加した。2,3分後、激しい反応が生
起した（発熱性）。得られた溶液を80℃に加熱すると反
応が完結したように思われた（TLC）。この混合物をろ
過し、ろ取した固形物を酢酸で洗浄し、そしてろ液を濃
縮した。残渣を2N NaOHに溶解し、得られた溶液をエー
テル（３回）、ジクロロメタン（２回）で洗浄し、そし
て6N HClでpH1に酸性化して酢酸エチルで抽出した。抽
出物を乾燥しそして濃縮して淡褐色の固形物を得た（45
8mg、34％）:HPLC（60/40）5.31分（93％）。

実施例71c 3,4−ジクロロ−５−ニトロフェニルピルビン酸 無水エタノール（25ml）を金属カリウム（2.67g、68m
mol）のエーテル（100ml）撹拌混合物に３〜15℃で添加
した。得られた溶液を３℃でシュウ酸ジエチル（10.0
g、62mmol）溶液で５〜10分間かけて処理し、そして得
られた溶液を３℃で30分間そして25℃で18時間撹拌し
た。この混合物をろ過し、そして得られた固形物をエー
テルで洗浄して乾燥した（13.7g）。この物質（12.7g）
を400mlの熱水に溶解し、この溶液を冷却しそしてエー
テルで抽出した。得られた水性層を濃HClでpH2に酸性化
し、そしてエーテル層を分離し、乾燥しそして濃縮して
固形物7.5gを得、そしてこれをヘキサンで磨砕して標題
物質を黄色固形物として得た（7.01g、41％）。

実施例72 ５−ブロモ−1H−インドール−２−カルボン酸（（1S）
−ジメチルカルバモイル−２−フェニル−エチル）−ア
ミド （Ｓ）−２−アミノ−N,N−ジメチル−３−フェニル
−プロピオンアミド塩酸塩（1.0mmol）と５−ブロモ−1
H−インドール−２−カルボン酸（1.0mmol）を方法Ａ
（０〜25℃の反応温度）に従ってカップリングさせ、そ
して得られた泡状物を1:1のエーテル／ヘキサンで磨砕
して乾燥した。収量374mg、90％;HPLC（60/40）6.17分
（98％）；融点199〜201℃;PBMS 414/416（MH＋、100
％）； 元素分析（C₂₀H₂₀BrN₃O₂として）： 計算値:C、57.98;H、4.82;N、10.14、 実験値:C、58.07;H、5.12;N、10.08。

実施例73 ５−メチル−1H−インドール−２−カルボン酸（（1S）
−ジメチルカルバモイル−２−フェニル−エチル）−ア
ミド （Ｓ）−２−アミノ−N,N−ジメチル−３−フェニル
−プロピオンアミド塩酸塩（1.0mmol）と５−メチル−1
H−インドール−２−カルボン酸（1.0mmol）を方法Ａ
（０〜25℃の反応温度）に従ってカップリングさせた。
粗製生成物を1:1のエーテル−ヘキサンで磨砕しそして
乾燥した。収量302mg、87％;HPLC（60/40）5.46分（99
％）；融点198.5〜200℃;PBMS 350（MH＋、100％）； 元素分析（C₂₁H₂₃N₃O₂として）： 計算値:C、72.18;H、6.63;N、12.04、 実験値:C、72.14;H、6.90;N、12.11。

実施例74 ５−メトキシ−1H−インドール−２−カルボン酸（（1
S）−ジメチルカルバモイル−２−フェニル−エチル）
−アミド （Ｓ）−２−アミノ−N,N−ジメチル−３−フェニル
−プロピオンアミド塩酸塩（1.0mmol）と５−メトキシ
−1H−インドール−２−カルボン酸（1.0mmol）を方法
Ａ（０〜25℃の反応温度、60時間の反応時間）に従って
カップリングさせ、そして得られた泡状物をエーテルで
磨砕した。収量329mg、90％;HPLC（60/40）4.27分（99
％）;PBMS 366（MH＋、100％）； 元素分析（C₂₁N₂₃N₃O₃＋0.125H₂Oとして）： 計算値:C、68.60;H、6.37;N、11.43、 実験値:C、68.50;H、6.34;N、11.45。

実施例75 ５−フルオロ−1H−インドール−２−カルボン酸（（1
S）−ジメチルカルバモイル−２−フェニル−エチル）
−アミド （Ｓ）−２−アミノ−N,N−ジメチル−３−フェニル
−プロピオンアミド塩酸塩（1.0mmol）と５−フルオロ
−1H−インドール−２−カルボン酸（1.0mmol）を方法
Ａ（０〜25℃の反応温度、60時間の反応時間）に従って
カップリングさせ、そして得られた固形物をエーテルで
磨砕した。収量320mg、91％;HPLC（60/40）4.74分（100
％）；融点229.5〜232℃;PBMS 354（MH＋、100％）； 元素分析（C₂₀H₂₀FN₃O₂として）： 計算値:C、67.97;H、5.70;N、11.89、 実験値:C、67.88;H、5.74;N、11.71。

実施例76 ５−シアノ−1H−インドール−２−カルボン酸（（1S）
−ジメチルカルバモイル−２−フェニル−エチル）−ア
ミド （Ｓ）−２−アミノ−N,N−ジメチル−３−フェニル
−プロピオンアミド塩酸塩（0.16mmol）と５−シアノ−
1H−インドール−２−カルボン酸（0.16mmol）を方法Ａ
（０〜25℃の反応温度）に従ってカップリングさせ、そ
して生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ1:1
の酢酸エチル／ヘキサンで溶出して精製した。収量38m
g、66％;HPLC（60/40）4.08分（97％）;PBMS 361（MH
＋、100％）；¹ H NMR（DMSO−d₆）δ12.1（br,1H）,9.04（d,1H,J＝8.
1Hz）,8.27（s,1H）,7.52（m,2H）,7.43（m,1H）,7.33
（m,2H）,7.25（m,2H）,7.18（m,1H）,5.10（m,1H）,3.
03（m,2H）,3.00（s,3H）,2.83（s,3H）。

元素分析（C₂₁H₂₀N₄O₂＋0.5H₂Oとして）： 計算値:C、68.28;H、5.73;N、15.17、 実験値:C、68.51;H、5.66;N、14.85。

実施例76a ５−シアノ−1H−インドール−２−カルボン酸 ５−シアノ−1H−インドール−２−カルボン酸エチル
エステル（1.71g、8.0mmol）をエタノール（10ml）と水
酸化カリウム（2g）の溶液に加え、そして得られた混合
物を１時間加熱還流した。水を添加して沈殿物を溶解
し、そして6N HClを添加してpHを１にした。この混合物
を氷浴で冷却し、ろ過し、そして得られた無色の固形物
を冷水で洗浄しそして乾燥した（1.51g）。１部（1.4
g）を熱酢酸（40ml）に懸濁しそして冷却して固形物を
得、そしてこれをろ取し、冷酢酸エチルで洗浄しそして
乾燥した：収量980mg、70％;HPLC（60/40）3.09分（97
％）。

実施例76b ５−シアノ−1H−インドール−２−カルボン酸エチルエ
ステル 亜鉛粉末（57.8g、887mmol）を、３−シアノ−５−ニ
トロフェニルピルビン酸エチルエステル（23.2g、88mmo
l）の酢酸（225ml）及び水（225ml、注意！最初激しく
発熱）中の熱懸濁液に還流を維持する速度で添加し、そ
して反応は還流して0.5時間維持した。混合物をろ過
し、ろ取した塩を熱酢酸（150ml）で洗浄し、そしてろ
液を一夜冷却して結晶を得、そしてこれをろ取し、1:1
の冷酢酸−水、水で洗浄し、そして乾燥した（10.11g、
53％）。ろ液を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、そ
して得られた溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、食塩
液で洗浄し、乾燥しそして濃縮して第２のバッチを得た
（5.05g）。主要ロットを以後の変換で使用した。

実施例76c ３−シアノ−５−ニトロフェニルピルビン酸エチルエス
テル ナトリウムエトキシドのエタノール溶液（エタノール
400ml中2.2g、400mmolの金属ナトリウムから得られた）
を、蒸留シュウ酸ジエチル（120g、821mmol）と３−メ
チル−４−ニトロベンゾニトリル（32g、197mmol）の混
合物に０℃で添加した。得られた赤色溶液を40℃で18時
間加熱した。冷却した混合物を水（600ml）で希釈しそ
して濃HClでpH2.1に酸性化した。形成した沈殿物は13℃
の混合物をろ過することによって集め、乾燥しそしてシ
リカゲルクロマトグラフィーにかけ、15、30及び50％の
アセトン−ヘキサンで溶出して精製して橙色の固形物を
得、そしてこれは精製しないで使用した（23.6g、31
％）。試料を特徴付けのために酢酸エチルから再結晶し
た。

実施例77 1H−インドール−２−カルボン酸（（1S）−ジメチルカ
ルバモイル−２−フェニル−エチル）−アミド （Ｓ）−２−アミノ−N,N−ジメチル−３−フェニル
−プロピオンアミド塩酸塩（1.0mmol）と1H−インドー
ル−２−カルボン酸（1.0mmol）を方法Ａ（０〜25℃の
反応温度）に従ってカップリングさせた。得られた固形
物をヘキサンで、次いでエーテルで磨砕した。収量272m
g、81％;HPLC（70/30）3.49分（99％）；融点199〜200
℃;PBMS 336（MH＋、100％）； 元素分析（C₂₀H₂₁N₃O₂として）： 計算値:C、71.62;H、6.31;N、12.53、 実験値:C、71.45;H、6.39;N、12.50。

実施例78 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸［（1S）
−ベンジル−２−（（3S,4S）−ジヒドロキシ−ピロリ
ジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド （3S,4S）−２−アミノ−１−（3,4−ジヒドロキシ−
ピロリジン−１−イル）−３−フェニル−プロパン−１
−オン塩酸塩（0.94mmol）と５−クロロ−1H−インドー
ル−２−カルボン酸（1.03mmol）を方法Ａ（170時間の
反応時間）に従ってカップリングさせ、そして粗製生成
物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル
で溶出して精製した。収量150mg、37％;HPLC（60/40）
3.08分（96％）；¹ H NMR（DMSO−d₆）δ11.73（s,1H）,8.90（d,1H,J＝8.
5Hz）,7.72（d,1H,J＝1.5Hz）,7.39（d,1H,J＝8.7Hz）,
7.30（m,2H）,7.30〜7.1（m,5H）,5.22（m,1H）,5.13
（m,1H）,4.91（m,1H）,3.97（m,1H）,3.91（m,1H）,3.
60（m,2H）,3.5〜3.2（m,2H）,3.00（m,2H）。

元素分析（C₂₂H₂₂ClN₃O₄として）： 計算値:C、61.75;H、5.18;N、9.82、 実験値:C、61.65;H、5.45;N、9.17。

実施例78a （3S,4S）−２−アミノ−１−（3,4−ジヒドロキシ−ピ
ロリジン−１−イル）−３−フェニル−プロパン−１−
オン塩酸塩 （3S,4S）−［１−ベンジル−２−（3,4−ジヒドロキ
シ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−
カルバミン酸tert−ブチルエステル（360mg、1.00mmo
l）を4M HCl−ジオキサン（4ml）に25℃で３時間溶解し
た。この混合物を濃縮しそして得られた黄色固形物をエ
ーテルで磨砕して乾燥した。収量304mg、103％。

実施例78b ［１−ベンジル−２−（3,4−ジヒドロキシ−ピロリジ
ン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸
tert−ブチルエステル Boc−Ｌ−フェニルアラニン（2.2mmol）と（3S,4S）
−ジヒドロキシ−ピロリジン（米国特許第4634775号、
実施例1C、206mg、2.0mmol）を方法Ａ（０〜25℃の反応
温度）に従ってカップリングさせて無色の固形物を得、
そしてこれはそれ以上精製しないで使用した。収量431m
g、61％。

実施例79 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸［（1S）
−ベンジル−２−（（3RS）−ヒドロキシ−ピペリジン
−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド ２（Ｓ）−アミノ−１−（（3RS）−ヒドロキシ−ピ
ペリジン−１−イル）−３−フェニル−プロパン−１−
オン塩酸塩（570mg、2.0mmol）と５−クロロ−1H−イン
ドール−２−カルボン酸（429mg、2.2mmol）を方法Ａ
（5:2のジクロロメタン−ジメチルホルムアミド溶媒）
に従ってカップリングさせ、そして粗製生成物を1:1の
エーテル−ヘキサンで磨砕した。得られた固形物をシリ
カゲルクロマトグラフィーにかけ、3:2及び2:1の酢酸エ
チル／ヘキサンで溶出し、続いて1:1のエーテル／ヘキ
サンで磨砕して精製した。収量430mg、51％;HPLC（60/4
0）3.45分（95％）； 元素分析（C₂₃H₂₄ClN₃O₃＋0.125C₆H₁₄として）： 計算値:C、65.32;H、5.94;N、9.62、 実験値:C、65.01;H、6.19;N、9.22。

実施例79a ２（Ｓ）−アミノ−１−（３−ヒドロキシ−ピペリジン
−１−イル）−３−フェニル−プロパン−１−オン塩酸
塩 ［（1S）−ベンジル−２−（（3RS）−ヒドロキシ−
ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−カル
バミン酸tert−ブチルエステル（7.13g、20mmol）を4M
HCl−ジオキサン（40ml）に25℃で３時間溶解した。こ
の混合物を濃縮しそして得られた油状物をエーテル下で
72時間撹拌した。得られた懸濁液をろ過しそして固形物
をエーテルで洗浄して乾燥した。収量5.64g、99％。

実施例79b ［（1S）−ベンジル−２−（（3RS）−ヒドロキシ−ピ
ペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−カルバ
ミン酸tert−ブチルエステル BOC−Ｌ−フェニルアラニン（8.17g、30.8mmol）と３
−ヒドロキシピペリジン塩酸塩（4.24g、30.8mmol）を
方法Ａに従ってカップリングさせて標題化合物を油状物
として得、そしてこれはそれ以上精製しないで使用し
た。収量7.79g、73％。

実施例80 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸［（1S）
−ベンジル−２−オキソ−２−（３−オキソ−ピペラジ
ン−１−イル）−エチル］−アミド ４−（（2S）−アミノ−３−フェニル−プロピオニ
ル）−ピペラジン−２−オン塩酸塩（140mg、0.5mmol）
と５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸（98m
g、0.5mmol）を方法Ａに従ってカップリングさせ、そし
て粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
かけ、酢酸エチル及び酢酸エチル中２％のエタノールで
溶出し、続いてエーテルで磨砕して精製した。収量71m
g、33％;HPLC（60/40）3.53分（100％）;PBMS 425/427
（MH＋、100％）；¹ H NMR（DMSO−d₆）δ11.78（br,0.5H）,11.76（br,0.5
H）,9.03（m,0.5H）,9.02（m,0.5H）,8.06（m,0.5H）,
8.04（m,0.5H）,7.73（d,1H,J＝2Hz）,7.38（d,1H,J＝
8.7Hz）,7.32（m,2H）,7.20（m,2H）,7.2〜7.1（m,2
H）,5.15（m,0.5H）,5.05（m,0.5H）,4.20（d,0.5H,J＝
17Hz）,4.08（d,0.5H,J＝17Hz）,3.85（d,0.5H,J＝17H
z）,3.9（m,0.5H）,3.6（m,2H）,3.2〜2.9（m,4H）。

実施例80a ４−（（2S）−アミノ−３−フェニル−プロピオニル）
−ピペラジン−２−オン塩酸塩 ［（1S）−ベンジル−２−オキソ−２−（３−オキソ
−ピペラジン−１−イル）−エチル］−カルバミン酸te
rt−ブチルエステル（400mg、1.2mmol）を4M HCl−ジオ
キサン（10ml）に25℃で0.5時間溶解した。この混合物
を濃縮し、そして残渣をジクロロメタンを用いて共留去
し、エーテルで磨砕して乾燥した。収量340mg、103％。

実施例80b ［（1S）−ベンジル−２−オキソ−２−（３−オキソ−
ピペラジン−１−イル）−エチル］−カルバミン酸tert
−ブチルエステル BOC−Ｌ−フェニルアラニン（530mg、2mmol）とピペ
ラジン−２−オン（J.Am.Chem.Soc.62 1202（1940
年）、200mg、2mmol）を方法Ａ（2:1のジクロロメタン
／ジメチルホルムアミド反応溶媒、酸洗浄後に1N NaOH
で洗浄）に従ってカップリングさせ、そしてこの生成物
はそれ以上精製しないで使用した。収量404mg、58％。

実施例81 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸（（1S）
−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エ
チル）−アミド （2S）−アミノ−１−モルホリン−４−イル−プロパ
ン−１−オン塩酸塩（195mg、1.0mmol）と５−クロロ−
1H−インドール−２−カルボン酸（195mg、1.0mmol）を
方法Ａ（酸洗浄後に1N NaOHで洗浄）に従ってカップリ
ングさせて粗製生成物を得、そしてこれをエーテルで磨
砕して乾燥した。収量150mg、45％;HPLC（60/40）3.61
分（100％）;PBMS 336/338（MH＋、100％）； 元素分析（C₁₆H₁₈ClN₃O₃として）： 計算値:C、57.23;H、5.40;N、12.51、 実験値:C、57.01;H、5.49;N、12.24。

実施例81a （2S）−アミノ−１−モルホリン−４−イル−プロパン
−１−オン塩酸塩 （（1S）−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−
オキソ−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
（3.88g、15mmol）を4M HCl−ジオキサン（20ml）に25
℃で1.25時間溶解した。この混合物を濃縮し、そして残
渣をジエーテルで磨砕して乾燥した：収量2.51g、86
％。

実施例81b （（1S）−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オ
キソ−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル BOC−Ｌ−アラニン（3.50g、20mmol）とモルホリン
（1.74g、20mmol）を方法Ａ（酸洗浄後に1N NaOHで洗
浄）に従ってカップリングさせて無色の油状物を得、そ
してこれはそれ以上精製しないで使用した。収量3.94
g、76％。

実施例82 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸（（1S）
−メチルカルバモイル−２−フェニル−エチル）−アミ
ド （2S）−アミノ−Ｎ−メチル−３−フェニル−プロピ
オンアミド塩酸塩（214mg、1.0mmol）と５−クロロ−1H
−インドール−２−カルボン酸（195mg、1.0mmol）を方
法Ａに従ってカップリングさせ、そして粗製生成物をエ
ーテルで磨砕して乾燥した。収量160mg、45％:HPLC（60
/40）4.60分（100％）；¹ H NMR（DMSO−d₆）δ11.70（br,1H）,8.73（d,1H,J＝
8.5Hz）,8.08（q,1H,J＝4.6Hz）,7.72（d,1H,J＝1.9H
z）,7.39（d,1H,J＝8.8Hz）,7.32（m,2H）,7.25〜7.10
（m,5H）,4.68（m,1H）,3.10（dd,ABのA,1H,J＝4.2、13
Hz）,2.96（dd,1H,J＝10.7、13Hz）,2.62（d,3H,J＝4.6
Hz）。

実施例82a （2S）−アミノ−Ｎ−メチル−３−フェニル−プロピオ
ンアミド塩酸塩 （（1S）−１−メチルカルバモイル−２−フェニル−
エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（2.35
g、8.45mmol）を4M HCl−ジオキサン（20ml）に25℃で
２時間溶解した。この混合物を濃縮し、そして残渣をエ
ーテルで磨砕して乾燥した：収量1.70g、94％。

実施例82b （（1S）−１−メチルカルバモイル−２−フェニル−エ
チル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル BOC−Ｌ−フェニルアラニン（2.65g、10mmol）と塩酸
メチルアミン（675mg、10mmol）を方法Ａ（酸洗浄後に1
N NaOHで洗浄）に従ってカップリングさせて標題化合物
を無色の固形物として得、そしてこれはそれ以上精製し
ないで使用した。収量2.41g、87％;HPLC（60/40）3.83
分（100％）。

実施例83 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸［（1S）
−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−エチル］−ア
ミド （2S）−アミノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−プロピ
オンアミド塩酸塩（169mg、1.0mmol）と５−クロロ−1H
−インドール−２−カルボン酸（195mg、1.0mmol）を方
法Ａ（酸洗浄後に1N NaOHで洗浄）に従ってカップリン
グさせて生成物を得た（290mg、94％）:HPLC（60/40）
4.03分（94％）;PBMS 310/312（MH＋、100％）； 元素分析（C₁₄H₁₆ClN₃O₃として）： 計算値:C、54.29;H、5.21;N、13.57、 実験値:C、54.17;H、5.26;N、13.31。

実施例83a （2S）−アミノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−プロピオ
ンアミド塩酸塩 ［（1S）−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−エ
チル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（3.55g、1
5.3mmol）を4M HCl−ジオキサン（20ml）に25℃で0.75
時間溶解した。この混合物を濃縮し、そして残渣をエー
テル及びジクロロメタンを用いて共留去して乾燥した。
収量2.2g（86％）。

実施例83b ［１−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−エチル］
−カルバミン酸tert−ブチルエステル Ｌ−BOC−アラニン（3.50g、20mmol）とO,N−ジメチ
ル−ヒドロキシアミン塩酸塩（1.94g、20mmol）を方法
Ａ（酸洗浄後に1N NaOHで洗浄）に従ってカップリング
させ、そして得られた無色の固形物はそれ以上精製しな
いで使用した。収量3.71g（80％）。

実施例84 ５−ブロモ−1H−インドール−２−カルボン酸（（1S）
−カルバモイル−２−フェニル−エチル）−アミド Ｌ−フェニルアラニンアミド塩酸塩（835mg、4.17mmo
l）と５−ブロモ−1H−インドール−２−カルボン酸
（1.0g、4.17mmol）を方法Ａに従ってカップリングさ
せ、以下の仕上げに替えた：反応混合物を酢酸エチル及
び2N NaOHで希釈した。得られた懸濁液をろ過し、そし
て集めた固形物を酢酸エチル、2N NaOH、2N HCl、エー
テルで洗浄しそして乾燥した。収量890mg;PBMS 386/388
（MH＋、100％）； 元素分析（C₁₈H₁₆BrN₃O₂として）： 計算値:C、55.97;H、4.18;N、10.88、 実験値:C、55.69;H、4.48;N、10.48。

実施例85 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸（（1S）
−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−２−フェニル
−エチル）−アミド （2S）−アミノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−フ
ェニル−プロピオンアミド塩酸塩（317mg、1.3mmol）と
５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸（253m
g、1.3mmol）を方法Ａ（０〜25℃、最初に酸で次に塩基
で洗浄）に従ってカップリングさせた。粗製生成物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中
30％及び40％の酢酸エチルで溶出して精製した。得られ
た泡状物をイソプロピルエーテルで磨砕してオフホワイ
トの固形物を得た（356mg、71％）:HPLC（60/40）8.28
分（98％）； 元素分析（C₂₀H₂₀ClN₃O₃として）： 計算値:C、62.26;H、5.22;N、10.89、 実験値:C、62.22;H、5.60;N、10.73。

実施例85a （2S）−アミノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−フェ
ニル−プロピオンアミド塩酸塩 ［（1S）−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−２
−フェニル−エチル］−カルバミン酸tert−ブチルエス
テル（2.97g、9.6mmol）を０℃の4M HCl−ジオキサン
（36ml）に溶解した。得られた混合物を25℃で１時間撹
拌し、濃縮しそして残渣をエーテルで磨砕して乾燥し
た。収量2.27g、96％。

実施例85b ［（1S）−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−２−
フェニル−エチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステ
ル BOC−Ｌ−フェニルアラニン（4.0g、15.1mmol）とN,O
−ジ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（3.82g、15.1m
mol）を方法Ａ（０〜25℃、最初に酸で次に塩基で洗
浄）に従ってカップリングさせた。得られた無色の油状
物は精製しないで使用した（3.22g、69％）。

実施例86 （2RS）−［（５−クロロ−1H−インドール−２−カル
ボニル）−アミノ］−２−メチル−３−フェニル−プロ
ピオン酸メチルエステル ラセミ体２−アミノ−２−メチル−３−フェニル−プ
ロピオン酸メチルエステル（200mg、0.87mmol）と５−
クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸（170mg、0.8
7mmol）を方法Ａ（2:1のジクロロメタン／ジメチルホル
ムアミド溶媒）に従ってカップリングさせ、そして生成
物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中
10％の酢酸エチルで溶出して精製した。収量286mg、89
％;HPLC（60/40）9.63分（85％）;TSPMS 371/373（MH
＋、100％）；¹ H NMR（CDCl₃）δ9.31（s,1H）,7.57（d,1H,J＝＜1H
z）,7.37（d,1H,J＝8.8Hz）,7.20（m,4H）,7.04（m,2
H）,6.84（s,1H）,6.66（s,1H）,3.81（s,3H）,3.67（A
BのA,1H,J＝13.5Hz）,3.28（ABのB,1H,J＝13.5Hz）,1.8
0（s,3H）。

実施例87 （2RS）−［（５−クロロ−1H−インドール−２−カル
ボニル）−アミノ］−２−メチル−３−フェニル−プロ
ピオン酸 2N LiOH水（0.10ml、0.50mmol）を（2RS）−［（５−
クロロ−1H−インドール−２−カルボニル）−アミノ］
−２−メチル−３−フェニル−プロピオン酸メチルエス
テル（132mg、0.36mmol）のテトラヒドロフラン（8ml）
溶液に25℃で加えた。得られた溶液を１時間撹拌し、濃
縮しそして残渣を酢酸エチルと水（15ml）に溶解した。
pHを０℃で2N HClを用いて１に調整した。有機層を分取
し、水、食塩水で洗浄しそして乾燥して泡状物を得、そ
してこれはそれ以上精製しないで使用した（129mg、102
％）:HPLC（60/40）4.42分（99％）;TSPMS 357/359（MH
＋、100％）；¹ H NMR（CDCl₃）δ9.88（s,1H）,7.57（s,1H）,7.35
（d,1H,J＝8.8Hz）,7.3〜7.2（m,5H）,7.16（m,2H）,6.
75（m,1H）,6.67（m,1H）,3.57（ABのA,1H,J＝13.7H
z）,3.42（ABのB,1H,J＝13.7Hz）,1.80（s,3H）。

元素分析（C₁₉H₁₇ClN₂O₃＋0.3H₂Oとして）： 計算値:C、63.00;H、4.90;N、7.73、 実験値:C、63.38;H、5.31;N、7.42。

実施例88 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸［（1S）
−ベンジル−２−オキソ−２−（１−オキソ−１−チオ
モルホリン−４−イル）−エチル］−アミド ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（50％のものを80mg、
0.23mmol）を５−クロロ−1H−インドール−２−カルボ
ン酸（（1S）−ベンジル−２−オキソ−２−チオモルホ
リン−４−イル−エチル）−アミド（100mg、0.23mmo
l）のジクロロメタン（2ml）溶液に25℃で添加した。１
時間後、混合物を酢酸エチルで希釈し、そして飽和重炭
酸ナトリウム水と10％チオ硫酸ナトリウム水の50/50混
合物で３回、飽和重炭酸ナトリウム水、食塩水で１回洗
浄し、そして乾燥した。粗製生成物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン中0.5〜８
％のエタノールで溶出して精製し、標題化合物を得た。
収率76％;HPLC（60/40）3.97分（97％）；融点230〜234
℃;TSPMS 444/446（MH＋、100％）； 元素分析（C₂₂H₂₂ClN₃O₃S＋0.5H₂Oとして）： 計算値:C、58.34;H、5.12;N、9.28、 実験値:C、58.41;H、5.37;N、8.90。

実施例89 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸［（1S）
−ベンジル−２−（1,1−ジオキソ−１−チオモルホリ
ン−４−イル）−２オキソ−エチル］−アミド ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（50％のものを202m
g、0.58mmol）を５−クロロ−1H−インドール−２−カ
ルボン酸（（1S）−ベンジル−２−オキソ−２−チオモ
ルホリン−４−イル−エチル）−アミド（100mg、0.23m
mol）のジクロロメタン（2ml）溶液に25℃で添加した。
１時間後、混合物を酢酸エチルで希釈し、そして得られ
た溶液を飽和重炭酸ナトリウム水と10％チオ硫酸ナトリ
ウム水の50/50混合物で３回、飽和重炭酸ナトリウム
水、食塩水で１回洗浄し、そして乾燥した。粗製生成物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、ヘキサ
ン中30％、40％及び50％の酢酸エチルで溶出して精製
し、標題化合物を得た。収率60％;HPLC（60/40）5.69分
（98％）;PBMS 460/462（MH＋、100％）； 元素分析（C₂₂H₂₂ClN₃O₄S＋0.4H₂Oとして）： 計算値:C、56.56;H、4.92;N、8.99、 実験値:C、56.77;H、5.15;N、8.60。

実施例90 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸［（1S）
−ベンジル−２−オキソ−２−（１−オキソ−１−チア
ゾリジン−３−イル）−エチル］−アミド ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（50％のものを167m
g、0.48mmol）を５−クロロ−1H−インドール−２−カ
ルボン酸（（1S）−ベンジル−２−オキソ−２−チアゾ
リジン−３−イル−エチル）−アミド（200mg、0.48mmo
l）のジクロロメタン（4ml）溶液に25℃で添加した。0.
5時間後、混合物を酢酸エチルで希釈し、そして飽和重
炭酸ナトリウム水と10％チオ硫酸ナトリウム水の50/50
混合物で３回、飽和重炭酸ナトリウム水、食塩水で１回
洗浄し、そして乾燥した。粗製生成物を濃縮して黄色の
固形物としそしてその後シリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにかけ、ジクロロメタン中１〜８％のエタノール
で溶出し、次いでエーテルで磨砕して精製し、標題化合
物を得た。収量151mg（73％）;HPLC（60/40）3.64分（9
8％）;PBMS 430/432（MH＋、100％）； 元素分析（C₂₁H₂₀ClN₃O₃S＋0.6H₂Oとして）： 計算値:C、57.23;H、4.85;N、9.53、 実験値:C、57.00;H、4.85;N、9.25。

実施例91 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸［（1S）
−ベンジル−２−（３−ヒドロキシイミノ−ピロリジン
−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド 塩酸ヒドロキシルアミン（68mg、0.82mmol）及び炭酸
カリウム（136mg、0.98mmol）を５−クロロ−1H−イン
ドール−２−カルボン酸［（1S）−ベンジル−２−オキ
ソ−２−（３−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エチ
ル］−アミドのエタノール（5ml）及び水（1ml）中溶液
に25℃で添加した。48時間後、反応混合物を濃縮し、そ
して残渣を酢酸エチルに溶解した。得られた溶液を水で
２回そして食塩水で２回洗浄し、Na₂SO₄で乾燥しそして
濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにかけジクロ
ロメタン中2.5％、５％及び10％のエタノールで溶出す
ることによって、シン／アンチ形オキシム異性体と思わ
れる２つの物質を分離した。

実施例91（ｉ） 極性がより低い異性体について： 収量48mg（14％）;HPLC（60/40）4.69分（97％）；融点
216〜220℃（210℃で黒色化）;PBMS 425/427（MH＋、10
0％）。¹ H NMR（DMSO−d₆）δ11.75（br,1H）,10.87（s,0.5
H）,10.86（s,0.5H）,9.02（m,1H）,7.72（d,1H,J＝2.0
Hz）,7.4〜7.1（m,8H）,4.95（m,0.5H）,4.85（m,0.5
H）,4.40（d,0.5H,J＝15Hz）,4.0（m,1.5H）,3.9（m,0.
5H）,3.61（m,1H）,3.5（m,0.5H）,3.10（m,2H）,2.8〜
2.5（m,2H）； 元素分析（C₂₂H₂₁ClN₄O₃として）： 計算値:C、62.19;H、4.98;N、13.19、 実験値:C、61.82;H、5.07;N、12.95。

実施例91（ii） 極性がより高い異性体について： 収量69mg（20％）;HPLC（60/40）6.78分（＞99％）；融
点223〜224℃（分解、タール状）;PBMS 425/427（MH
＋、100％）；¹ H NMR（DMSO−d₆）δ11.74（br,1H）,10.87（s,1H）,1
0.84（s,1H）,9.05（d,0.5H,J＝8.1Hz）,8.99（d,1H,J
＝8.0Hz）,7.73（d,1H,J＝2Hz）,7.4〜7.1（m,8H）,4.9
7（m,1H）,4.85（m,1H）,4.47（d,0.5H,J＝17Hz）,3.95
（m,1.5H）,3.87（m,0.5H）,3.65〜3.4（m,1.5H）,3.10
（m,2H）,2.7〜2.5（m,2H）。

元素分析（C₂₂H₂₁ClN₄O₃として）： 計算値:C、62.19;H、4.98;N、13.19、 実験値:C、61.85;H、5.17;N、13.16。

実施例92 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸（１−ベ
ンジル−２−オキソ−２−ピペリジン−１−イル−エチ
ル］−アミド 塩酸ピペリジン（0.34mmol）と２−［（５−クロロ−
1H−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−３−フ
ェニル−プロピオン酸（0.30mmol）を方法Ａ（０〜25℃
の反応温度）に従ってカップリングさせた。粗製生成物
をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中20
％、30％、40％、50％、75％及び100％の酢酸エチルで
溶出すると部分的に分離した。純粋なフラクションを集
めて、標題物質31mg（25％）を得た:HPLC（60/40）9.38
分（94％）;PBMS 410/412（MH＋、100％）； 元素分析（C₂₃H₂₄ClN₃O₂Cl＋0.5H₂Oとして）： 計算値:C、65.94;H、6.02;N、10.03、 実験値:C、65.70;H、6.19;N、 9.66。

実施例93 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸カルバモ
イルメチル−アミド ［（５−クロロ−1H−インドール−２−カルボニル）
−アミノ］−酢酸メチルエステル（100mg、0.40mmol）
をメタノール（約3ml）中の飽和アンモニア溶液に25℃
で加えた。懸濁液を１時間超音波処理し、そして得られ
た溶液を濃縮した。残渣をエーテル／ヘキサンで磨砕し
そして乾燥した。収量77mg、77％;HPLC（60/40）2.78分
（98％）;PBMS 252/254（MH＋、100％）；¹ H NMR（DMSO−d₆）δ11.82（br,1H）,8.80（t,1H）,7.
71（d,1H,J＝約1Hz）,7.43（d,1H,J＝７〜8Hz）,7.42
（br,1H）,7.18（dd,1H,J＝７〜８、約2Hz）,7.14（s,1
H）,7.08（br,1H）,3.82（m,2H）。

元素分析（C₁₁H₁₀ClN₃O₂＋0.125H₂Oとして）： 計算値:C、52.03;H、4.07;N、16.55、 実験値:C、52.05;H、4.08;N、16.63。

実施例94 １−｛（2S）−［（５−ブロモ−1H−インドール−２−
カルボニル）−アミノ］−３−フェニル−プロピオニ
ル｝−ピロリジン−（2S）−カルボン酸 トリフルオロ酢酸を１−｛（2S）−［（５−ブロモ−
1H−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−３−フ
ェニル−プロピオニル｝−ピロリジン−（2S）−カルボ
ン酸tert−ブチルエステル（345mg、0.64mmol）のジク
ロロメタン（2ml）溶液に０℃で加えた。25℃で１時間
後、反応混合物を濃縮し、エーテルで磨砕しそして乾燥
して黄色の固形物を得た。収量273mg、88％;HPLC（70/3
0）4.75分（98％）;TSPMS 484/486（MH＋、100％）； 元素分析（C₂₃H₂₂BrN₃O₄＋0.25H₂Oとして）： 計算値:C、56.51;H、4.64;N、8.60、 実験値:C、56.28;H、4.78;N、8.26。

実施例94a １−｛（2S）−［（５−ブロモ−1H−インドール−２−
カルボニル）−アミノ］−３−フェニル−プロピオニ
ル｝−ピロリジン−（2S）−カルボン酸tert−ブチルエ
ステル Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−プロリンtert−ブチルエ
ステル（333mg、1.0mmol）と５−ブロモ−1H−インドー
ル−２−カルボン酸を方法Ａ（72時間の反応時間）に従
ってカップリングさせた。生成物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにかけ、15％、20％及び30％酢酸エチ
ルで溶出して精製して淡黄色の泡状物を得た。収量428m
g（79％）:HPLC（70/30）5.84分（81％）。

実施例95 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸［２−オ
キソ−２−（1RS）−オキソ−１−チアゾリジン−３−
イル）−エチル］−アミド ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（50％のものを426m
g、1.2mmol）を５−クロロ−1H−インドール−２−カル
ボン酸（２−オキソ−２−チアゾリジン−３−イル−エ
チル）−アミド（400mg、1.2mmol）のジクロロメタン
（8ml）溶液に25℃で添加した。１時間後、混合物で酢
酸エチル（約80ml）で希釈し、そして得られた溶液を飽
和NaHCO₃水/10％Na₂S₂O₃水の1:1混合物で３回、飽和NaH
CO₃水及び食塩水で洗浄した。得られた懸濁液をろ過し
そしてろ取した固形物を水で洗浄しそして乾燥して結晶
性固形物を得た。HPLC（60/40）2.52分（98.5％）;TSPM
S 340/342（MH＋、70％）、357（100％）；¹ H NMR（DMSO−d₆）δ11.82（br,1H）,8.84（m,1H）,7.
73（d,1H,J＝2.0Hz）,7.43（d,1H,J＝8.7Hz）,7.19（d
d,1H,J＝2.0、8.7Hz）,7.18（s,1H）,4.92（dd,0.5H,J
＝12.1Hz）,4.71（dd,0.5H,J＝2.2、13Hz）,4.47（d,1
H,J＝12.1Hz）,4.4〜3.9（m,4.5H）,3.3（m,0.5H）,3.1
3（m,1H）,3.0（m,0.5H）。

元素分析（C₁₄H₁₄ClN₃O₃S＋0.8H₂Oとして）： 計算値:C、47.47;H、4.44;N、11.86、 実験値:C、47.46;H、4.07;N、11.83。

実施例96 １−｛（2S）−［（５−クロロ−1H−インドール−２−
カルボニル）−アミノ］−３−フェニル−プロピオニ
ル｝−（4R）−ヒドロキシ−ピロリジン−（2S）−カル
ボン酸 過剰の2M LiOH水を１−｛（2S）−［（５−クロロ−1
H−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−３−フ
ェニル−プロピオニル｝−（4R）−ヒドロキシ−ピロリ
ジン−（2S）−カルボン酸ベンジルエステル（215mg、
0.40mmol）のテトラヒドロフラン溶液に25℃で加えた。
２時間後、この混合物を酢酸エチル及び氷で希釈し、そ
してこの混合物を6N HClでpH1〜２に酸性化した。酸性
層を酢酸エチルで３回抽出し、そして有機層を合わせて
乾燥した。残渣をエーテルで磨砕しそして乾燥して無色
の固形物を得た（190mg、106％）:HPLC（60/40）3.43分
（94％）;TSPMS 456/458（MH＋、100％）； 元素分析（C₂₃H₂₂CLN₃O₅＋0.5C₄H₈O₂として）： 計算値:C、60.06;H、5.24;N、8.40、 実験値:C、60.27;H、5.33;N、8.13。

実施例97 （Ｓ）−２−［（５−クロロ−1H−インドール−２−カ
ルボニル）−アミノ］−３−（1H−インドール−３−イ
ル）−プロピオン酸メチルエステル Ｌ−トリプトファンメチルエステル塩酸塩（1.05mmo
l）と５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸
（1.0mmol）を方法Ａ（０〜25℃、ジメチルホルムアミ
ド反応溶媒）に従ってカップリングさせ、そして生成物
をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、10％、20％、
30％、40％、50％及び60％酢酸エチル−ヘキサンで溶出
して黄色の泡状物を得た。収率、79％;HPLC（60/40）7.
43分（96％）；¹ H NMR（CDCl₃）δ11.78（br,1H）,10.85（br,1H）,8.9
3（d,1H,J＝7.7Hz）,7.73（d,1H,J＝1.9Hz）,7.57（d,1
H,J＝7.7Hz）,7.41（d,1H,J＝8.7Hz）,7.32（d,1H,J＝
8.0Hz）,7.22（m,2H）,7.18（dd,1H,J＝2.1、8.8Hz）,
7.06（m,1H）,6.99（m,1H）,4.74（m,1H）,3.65（s,3
H）,3.35〜3.2（m,2H）。

実施例98 （±）−３−｛［（５−クロロ−1H−インドール−２−
カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−チアゾリジン−
２−カルボン酸メチルエステル （±）−チアゾリジン−２−カルボン酸メチルエステ
ル塩酸塩（1.02mmol）と［（５−クロロ−1H−インドー
ル−２−カルボニル）−アミノ］−酢酸（1.02mmol）を
方法Ａ（1:1のジクロロメタン−ジメチルホルムアミド
溶媒）に従ってカップリングさせ、そして粗製生成物を
1:1のエーテル−ヘキサンで磨砕して淡黄色固形物を得
た。収率79％;HPLC（60/40）4.47分（95％）;TSPMS 382
/384（MH＋、100％）。¹ H NMR（DMSO−d₆）δ11.82（s,1H）,8.85（t,1H,J＝7H
z）,7.73（d,1H,J＝2Hz）,7.43（d,1H,J＝8.8Hz）,7.18
（dd,1H,J＝8.8、2Hz）,7.17（s,1H）,5.44（s,1H）,4.
25（m,1H）,4.1（m,1H）,3.95（m,1H）,3.34（s,3H）,
3.3（m,2H）。

元素分析（C₁₆H₁₆ClN₃O₄Sとして）： 計算値:C、50.33;H、4.22;N、11.00、 実験値:C、50.56;H、4.46;N、10.89。

実施例99 （±）−３−｛［（５−クロロ−1H−インドール−２−
カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−チアゾリジン−
２−カルボン酸 ３−｛［（５−クロロ−1H−インドール−２−カルボ
ニル）−アミノ］−アセチル｝−チアゾリジン−２−カ
ルボン酸メチルエステル（196mg、0.5mmol）のメタノー
ル（10ml）溶液を1N NaOH水（0.5ml）で25℃で処理し
た。３時間後、1N NaOH（0.25ml）を更に加えた。この
混合物を25℃で一夜撹拌し、濃縮し、残渣を酢酸エチル
（30ml）及び1N NaOH（5ml）と共に撹拌し、そして得ら
れた混合物を6N HCl水でpH1.8に酸性化した。水性層を
分取し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わ
せ、乾燥しそして濃縮して固形物を得、そしてこれを1:
1のエーテル−ヘキサンで磨砕して乾燥した。収量186m
g、99％;HPLC（60/40）3.13分（98％）;TSPMS 368/370
（MH＋、70％）、339（100％）。¹ H NMR（DMSO−d₆）δ11.80（s,1H）,8.84（br,1H）,7.
23（s,1H）,7.44（d,1H,J＝8.8Hz）,7.18（dd,1H）,7.1
7（s,1H）,4.32（s,1H）,4.25（m,2H）,4.0（m,2H）,3.
3（m,2H）。

実施例99a （±）−チアゾリジン−２−カルボン酸メチルエステル （±）−チアゾリジン−２−カルボン酸（1.58g、11.
9mmol）とクロロトリメチルシラン（5.1g、47mmol）の
メタノール（22ml）中混合物を５時間加熱還流し、冷却
しそして濃縮して固形物を得た（2.19g、100％）。

実施例100 Ｓ−tert−ブチル２−［（５−クロロ−1H−インドール
−２−カルボニル）−アミノ］−３−フェニルプロピオ
ネート 方法Ｂ ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸（0.50
g、2.6mmol）、Ｌ−フェニルアラニンtert−ブチルエス
テル塩酸塩（0.66g、2.6mmol）、トリエチルアミン（0.
36ml、2.6mmol）及び４−ジメチルアミノピリジン（0.1
6g、1.3mmol）のジクロロメタン（20ml）溶液に１−
（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−エチルカルボ
ジイミド（0.73g、3.8mmol）を加えた。この混合物を室
温で一夜撹拌し、クロロホルムで希釈し、2N HCl、水及
び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥しそして濃
縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキ
サン中30％のアセトン）で精製しそして淡黄色の泡状物
として得た（0.86g、85％）。

元素分析：計算値:C 66.25、H 5.81、N 7.03; 実験値:C 66.57、H 6.11、N 6.86。

以下の実施例（101〜122）は方法Ｂに類似した方法で調
製した。

実施例101 Ｒ−メチル−２−［（５−フルオロ−1H−インドール−
２−カルボニル）−アミノ］−３−フェニル−プロピオ
ネート ５−フルオロ−1H−インドール−２−カルボン酸とＤ
−フェニル−アラニンメチルエステルから。¹ H NMR（300MHz,CDCl₃）δ3.22（m,2H）,3.80（s,3H）,
5.10（m,1H）,6.62（d,6Hz,1H）,6.75（d,2Hz,1H）,7.0
5（dt,2Hz,8Hz,1H）,7.10〜7.15（m,2H）,7.25〜7.40
（m,4H）,7.73（d,2.1Hz,1H）,9.50（br,1H）。

実施例102 Ｒ−メチル２−［（5,7−ジクロロ−1H−インドール−
２−カルボニル）−アミノ］−３−フェニル−プロピオ
ネート 5,7−ジクロロ−1H−インドール−２−カルボン酸と
Ｄ−フェニルアラニンメチルエステルから。¹ H NMR（300MHz,CDCl₃）δ3.25（m,2H）,3.80/3.95（s,
3H）,5.10（m,1H）,6.62（d,6Hz,1H）,6.69（d,2Hz,1
H）,7.10〜7.15（m,2H）,7.25〜7.35（m,3H）,7.50〜7.
56（s,1H）,9.35（br,1H）。

実施例102a 5,7−ジクロロ−1H−インドール−２−カルボン酸 A. 2−オキソプロピオン酸エチル2,4−ジクロロフェニ
ルヒドラゾン 2,4−ジクロロフェニルヒドラジン（1.0g、4.7mmo
l）、ピルビン酸エチル（0.53ml、4.7mmol）、トリエチ
ルアミン（0.65ml、4.7mmol）及びエタノール（5ml）の
混合物を一夜加熱還流した。溶媒を留去しそして残渣を
クロロホルムにとった。溶液を水及び食塩水で洗浄し、
そして硫酸マグネシウムで乾燥しそして濃縮し、油状物
を得た（1.1g、98％）。

B. 5,7−ジクロロ−1H−インドール−２−カルボン酸エ
チル ２−オキソプロピオン酸エチル2,4−ジクロロ−フェ
ニルヒドラゾン（1.1g、4.6mmol）と無水塩化亜鉛（10
g、74mmol）の氷酢酸（12ml）溶液を1/2時間加熱還流し
た。反応混合物を水中に注ぎ、そしてエーテルで２回抽
出した。合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥しそして濃縮した。生成物をフラッ
シュクロマトグラフィー（ヘキサン中30％の酢酸エチ
ル）で精製して油状物を得た（0.80g、67％）。

C. 5,7−ジクロロ−1H−インドール−２−カルボン酸 5,7−ジクロロ−1H−インドール−２−カルボン酸エ
チル（0.80g、3.1mmol）の1N NaOH（40ml）及びメタノ
ール（50ml）溶液を３時間加熱還流した。メタノールを
真空留去しそして水性残渣を1N HClで酸性としそしてク
ロロホルムで２回抽出した。合わせた抽出物を水及び食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥しそして濃縮し
て固形物を得た（0.58g、76％）。

以下のインドールカルボン酸は上記と同じ順序で製造
した： ４−クロロ−５−フルオロ−1H−インドール−２−カル
ボン酸と６−クロロ−５−フルオロ−1H−インドール−
２−カルボン酸（混合物として）は３−クロロ−４−フ
ルオロフェニルヒドラジンから。

5,7−ジフルオロ−1H−インドール−２−カルボン酸は
2,4−ジフルオロフェニルヒドラジンから。

実施例103 （±）−エチル−２−［（５−クロロ−1H−インドール
−２−カルボニル）−アミノ］−３−フェニル−プロピ
オネート ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸とDL−
ジフェニル−アラニンエチルエステルから。

融点146〜147℃。

元素分析：計算値:C 64.61、H 5.42、N 7.54; 実験値:C 64.73、H 5.26、N 7.57。

実施例104 Ｓ−３−ブロモ−５−クロロ−1H−インドール−２−カ
ルボン酸（１−ジメチル−カルバモイル−２−フェニル
−エチル）−アミド ３−ブロモ−５−クロロ−1H−インドール−２−カル
ボン酸とＳ−２−アミノ−N,N−ジメチル−３−フェニ
ル−プロピオンアミドから。

元素分析：計算値:C 53.53、H 4.27、N 9.36; 実験値:C 53.51、H 4.46、N 9.38。

実施例104a ３−ブロモ−５−クロロ−1H−インドール−２−カルボ
ン酸 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸（2.0
g、10.2mmol）の酢酸（24ml）溶液に臭素（0.53ml、10.
2mmol）の酢酸（16ml）溶液を加えた。20分後、この混
合物を水中に注ぎそしてクロロホルムで２回抽出した。
合わせた抽出物を水で２回そして食塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥して濃縮した。生成物は固形物とし
て得た（2.5g、89％）。

実施例104b （Ｓ）−２−アミノ−N,N−ジメチル−３−フェニル−
プロピオンアミド塩酸塩 A.（Ｓ）−（１−ジメチルカルバモイル−２−フェニル
−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル tert−Boc−フェニルアラニン（10g、38mmol）、塩酸
ジメチルアミン（3.4g、41mmol）、トリエチルアミン
（5.8ml、42mmol）及びヒドロキシベンゾトリアゾール
（6.6g、49mmol）のジクロロメタン（300ml）溶液に１
−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボ
ジイミド（9.4g、49mmol）を加えた。この混合物を一夜
撹拌し、次いで2N HClで反応を鎮め、そして濃縮した。
残渣を酢酸エチルにとりそしてこの溶液を水及び食塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥しそして濃縮した。
残渣をクロロホルム中で磨砕し、固形物をろ過しそして
ろ液を濃縮して油状物を得た（11g、100％）。

B.（Ｓ）−２−アミノ−N,N−ジメチル−３−フェニル
−プロピオンアミド塩酸塩 （Ｓ）−（１−ジメチルカルバモイル−２−フェニル
−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（11.0
g、38mmol）を酢酸エチル（125ml）に溶解し、そして溶
液中にHClを10分間吹き込んだ。この溶液を室温で１時
間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をエーテル中で磨砕
し、固形物をろ取しそして高真空下で乾燥した（8.6g、
100％）。

実施例105 Ｓ−５−クロロ−４−ニトロ−1H−インドール−２−カ
ルボン酸（１−ジメチルカルバモイル−２−フェニル−
エチル）−アミド ４−ニトロ−５−クロロ−1H−インドール−２−カル
ボン酸とＳ−２−アミノ−N,N−ジメチル−３−フェニ
ル−プロピオンアミドから。¹ H NMR（300MHz,CDCl₃）δ2.75（s,3H）,2.97（s,3H）,
3.20（m,2H）,5.30（m,1H）,7.07（d,2Hz,1H）,7.24〜
7.32（m,5H）,7.40（d,7Hz,1H）,8.12（br d,7Hz,1H）,
9.85（br,1H）。

実施例105a ４−ニトロ−５−クロロ−1H−インドール−２−カルボ
ン酸 A. 2−［（４−クロロ−３−ニトロ−フェニル）−ヒド
ラゾノ］−プロピオン酸エチルエステル 亜硝酸ナトリウム（2.17g、31mmol）の０℃の水（60m
l）及び濃HCl（12ml）中溶液に４−クロロ−３−ニトロ
アニリン（5.0g、29mmol）を添加した。５分後、メチル
アセト酢酸エチル（4.5ml、29mmol）の水（60ml）、エ
タノール（30ml）及び50％水酸化カリウム（10ml）中溶
液を添加しそして反応混合物を一夜撹拌した。沈殿物を
集めた（7.0g、91％）。

B. 5−クロロ−４−ニトロ−1H−インドール−２−カル
ボン酸エチル ２−［（４−クロロ−３−ニトロ−フェニル）−ヒド
ラゾノ］−プロピオン酸エチルエステル（2.0g、6.7mmo
l）とポリリン酸（7g）の混合物を90〜110℃に２時間加
熱した。この混合物を冷却し、氷／水混合物上に注ぎ、
そして固形物を集めた。フラッシュクロマトグラフィー
（クロロホルム中１％のメタノール）によって標題化合
物（0.58g、32％）と５−クロロ−６−ニトロ−1H−イ
ンドール−２−カルボキシレート（0.31g、17％）を得
た。

C. 4−ニトロ−５−クロロ−1H−インドール−２−カル
ボン酸 標題化合物は、5,7−ジクロロ−1H−インドール−２
−カルボン酸の製造について記載したようにして、５−
クロロ−４−ニトロ−1H−インドール−２−カルボン酸
エチルの加水分解によって製造した。

実施例106 Ｓ−７−ニトロ−1H−インドール−２−カルボン酸（１
−ジメチルカルバモイル−２−フェニル−エチル）−ア
ミド ７−ニトロ−1H−インドール−２−カルボン酸とＳ−
２−アミノ−N,N−ジメチル−３−フェニル−プロピオ
ンアミドから。¹ H NMR δ2.8（s,3H）,3.0（s,3H）,3.1〜3.3（m,2H）,
5.35（q,7Hz,1H）,6.95（s,1H）,7.15〜7.3（m,6H）,7.
9（d,8Hz,1H）,8.2（d,8Hz,1H）,10.3（br,1H）。

実施例107 （±）−メチル２−［（５−クロロ−1H−インドール−
２−カルボニル）−アミノ］−３−フェニル−ブチレー
ト ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸とDL−
β−メチルフェニルアラニンメチルエステルから。

融点135〜136℃。

元素分析：計算値:C 64.78、H 5.17、N 7.56; 実験値:C 64.76、H 5.26、N 7.64。

実施例108 （±）−５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸
［１−（２−フルオロ−ベンジル）−２−オキソ−２−
チアゾリジン−３−イル−エチル］−アミド ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸と
（±）−２−アミノ−３−（２−フルオロ−フェニル）
−１−チアゾリジン−３−イル−プロパン−１−オンか
ら。

融点216〜217℃。

元素分析：計算値:C 58.40、H 4.43、N 9.73; 実験値:C 58.45、H 4.53、N 9.71。

実施例108a （±）−２−アミノ−３−（２−フルオロフェニル）−
１−チアゾリジン−３−イル−プロパン−１−オン塩酸
塩 A.（±）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−
（２−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸 DL−３−フルオロ−フェニルアラニン（1.0g、5.5mmo
l）とトリエチルアミン（1.14ml、8.2mmol）のジクロロ
メタン（20ml）中混合物にジ−tert−ブチルジカーボネ
ート（1.4g、6.55mmol）を添加した。この混合物を室温
で一夜撹拌し、次いで水中に注ぎ、1N HClで酸性としそ
してクロロホルムで抽出した。合わせた抽出物を水及び
食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥しそして濃縮
した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（クロロ
ホルム／メタノール／酢酸、89:10:1）で精製して固形
物として得た（1.28g、83％、融点118〜119℃）。

B.（±）−［１−（２−フルオロベンジル）−２−オキ
ソ−２−チアゾリジン−３−イル−エチル］−カルバミ
ン酸tert−ブチルエステル ２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−フ
ルオロ−フェニル）−プロピオン酸（0.50g、1.77mmo
l）、チアゾリジン（0.15ml、1.94mmol）及び４−ジメ
チルアミノ−ピリジン（0.21g、1.77mmol）のジクロロ
メタン（15ml）中混合物にEDC（0.44g、2.31mmol）を添
加した。反応混合物を室温で一夜撹拌し、クロロホルム
で希釈し、2N HCl、水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥しそして濃縮した。生成物をフラッシュク
ロマトグラフィー（ヘキサン中30％のアセトン）で精製
して無色固形物として得た（0.39g、62％、融点133〜13
4℃）。

C.（±）−２−アミノ−３−（２−フルオロフェニル）
−１−チアゾリジン−３−イル−プロパン−１−オン塩
酸塩 ［１−（２−フルオロ−ベンジル）−２−オキソ−２
−チアゾリジン−３−イル−エチル］−カルバミン酸te
rt−ブチルエステル（0.39g、1.1mmol）の酢酸エチル
（15ml）溶液中にHClを吹き込んだ。この溶液を濃縮
し、残渣をエーテル中で磨砕し、固形物をろ取しそして
乾燥した（0.27g、84％、融点217〜218℃）。

以下のアミンは上記と同一の順序で類似した方法によ
って製造した： （±）−２−アミノ−３−（２−クロロ−フェニル）−
１−チアゾリジン−３−イル−プロパン−１−オンはDL
−２−クロロ−フェニルアラニンから。

（±）−２−アミノ−３−（３−シアノ−フェニル）−
１−チアゾリジン−３−イル−プロパン−１−オンはDL
−３−シアノ−フェニルアラニンから。

（±）−２−アミノ−３−（３−クロロ−フェニル）−
１−チアゾリジン−３−イル−プロパン−１−オンはDL
−３−クロロ−フェニルアラニンから。

（±）−２−アミノ−３−（３−トリフルオロメチル−
フェニル）−１−チアゾリジン−３−イル−プロパン−
１−オンはDL−３−トリフルオロメチル−フェニルアラ
ニンから。

（Ｓ）−２−アミノ−１−（４−ヒドロキシ−ピペリジ
ン−１−イル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−プ
ロパン−１−オンはＬ−４−メトキシ−フェニルアラニ
ンから。

実施例109 （±）−５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸
［１−（２−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２−チ
アゾリジン−３−イル−エチル］−アミド ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸と
（±）−２−アミノ−３−（２−クロロ−フェニル）−
１−チアゾリジン−３−イル−プロパン−１−オンか
ら。

融点214〜216℃。

元素分析：計算値:C 56.26、H 4.58、N 9.37; 実験値:C 56.27、H 4.54、N 9.36。

実施例110 （±）−５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸
［２−（３−シアノ−フェニル）−１−（チアゾリジン
−３−カルボニル）−エチル］−アミド ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸と
（±）−２−アミノ−３−（３−シアノ−フェニル）−
１−チアゾリジン−３−イル−プロパン−１−オンか
ら。

融点183〜184℃。

元素分析：計算値:C 60.20、H 4.36、N 12.77; 実験値:C 60.11、H 4.84、N 12.43。

実施例111 （±）−５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸
［１−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−２−チ
アゾリジン−３−イル−エチル］−アミド ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸と
（±）−２−アミノ−３−（３−クロロ−フェニル）−
１−チアゾリジン−３−イル−プロパン−１−オンか
ら。

融点188〜190℃。

元素分析：計算値:C 56.26、H 4.27、N 9.37; 実験値:C 56.38、H 5.04、N 9.04。

実施例112 （±）−５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸
［２−オキソ−２−チアゾリジン−３−イル−１−（３
−トリフルオロメチル−ベンジル）−エチル］−アミド ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸と
（±）−２−アミノ−３−（３−トリフルオロメチル−
フェニル）−１−チアゾリジン−３−イル−プロパン−
１−オンから。

融点205〜207℃。

元素分析：計算値:C 54.83、H 3.97、N 8.72; 実験値:C 54.44、H 4.14、N 8.88。

実施例113 Ｓ−５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸［１
−（４−メトキシ−ベンジル）−２−オキソ−２−チア
ゾリジン−３−イル−エチル］−アミド ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸とＳ−
２−アミノ−３−（４−メトキシ−フェニル）−１−チ
アゾリジン−３−イル−プロパン−１−オンから。

元素分析：計算値:C 59.52、H 5.00、N 9.47; 実験値:C 60.00、H 5.55、N 8.90。

マススペクトルm/e 444（M⁺＋１）。

実施例114 （±）−５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸
［１−（３−クロロ−ベンジル）−２−（４−ヒドロキ
シ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−
アミド ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸と
（±）−２−アミノ−１−（４−ヒドロキシ−ピペリジ
ン−１−イル）−３−（３−クロロ−フェニル）−プロ
パン−１−オンから。

融点98℃（分解）。

実施例115 Ｓ−５−クロロ−４−フルオロ−1H−インドール−２−
カルボン酸（１−ベンジル−２−オキソ−２−チアゾリ
ジン−３−イル−エチル）−アミド及びＳ−６−クロロ
−４−フルオロ−1H−インドール−２−カルボン酸（１
−ベンジル−２−オキソ−２−チアゾリジン−３−イル
−エチル）−アミド ５−クロロ−４−フルオロ−1H−インドール−２−カ
ルボン酸及び６−クロロ−４−フルオロ−1H−インドー
ル−２−カルボン酸の混合物と、Ｓ−２−アミノ−３−
フェニル−１−チアゾリジン−３−イル−プロパン−１
−オンから。

融点105〜125℃（分解）。

元素分析：計算値:C 58.40、H 4.43、N 9.73; 実験値:C 58.54、H 4.59、N 9.58。

実施例116 （±）−２−［（５−クロロ−1H−インドール−２−カ
ルボニル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸とDL−
アラニンメチルエステル塩酸塩から。

融点199〜201℃。

元素分析：計算値:C 55.63、H 4.67、N 9.98; 実験値:C 55.70、H 4.75、N 10.06。

実施例117 （±）−２−［（５−クロロ−1H−インドール−２−カ
ルボニル）−アミノ］−３−［４−（4,5−ジヒドロ−1
H−イミダゾール−２−イル）−フェニル］−プロピオ
ン酸メチルエステル ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸と
（±）−２−アミノ−３−［４−（4,5−ジヒドロ−1H
−イミダゾール−２−イル）−フェニル］−プロピオン
酸メチルエステルから。¹ H NMR（300MHz,CDCl₃）δ3.1〜3.3（m,2H）,3.70（s,3
H）,3.95（s,4H）,4.85（m,1H）,7.15（s,1H）,7.17
（d,8Hz,1H）,7.40（d,8Hz,1H）,7.65（d,7Hz,1H）,7.7
5（s,1H）,7.88（d,8Hz,1H）,9.10（br d,9Hz,1H）,10.
5（s,1H）,11.8（br s,1H）。

実施例117a （±）−２−アミノ−２−［４−（4,5−ジヒドロ−1H
−イミダゾール−２−イル）−フェニル］−プロピオン
酸メチルエステル A.2−アセチルアミノ−２−［４−（4,5−ジヒドロ−1H
−イミダゾール−２−イル）−ベンジル］−マロン酸ジ
エチルエステル ２−アセチルアミノ−２−［（４−メトキシカルボン
−イミドイル）−ベンジル］−マロン酸ジエチルエステ
ル（G.Wagner等Pharmazie 1974、29、12）（5.3g、13mm
ol）とエチレンジアミン（4.8g、80mmol）のエタノール
（100ml）溶液を60℃で５時間撹拌した。冷却後、溶媒
を留去し、残渣に水を添加しそして固形物をろ取して熱
1N HClに溶解した。冷却後、沈殿物をろ取しそして乾燥
した（3.1g）。

B.（±）−２−アミノ−３−［４−（4,5−ジヒドロ−1
H−イミダゾール−２−イル）−フェニル］−プロピオ
ン酸２塩酸塩 ２−アセチルアミノ−２−［４−（4,5−ジヒドロ−1
H−イミダゾール−２−イル）−ベンジル］−マロン酸
ジエチルエステル（3.0g、7.3mmol）に氷酢酸（50ml）
及び3N HCl（100ml）を添加した。この溶液を３時間加
熱還流し、冷却しそして濃縮して白色固形物を得、そし
てこれをメタノール／エーテルから再結晶した（2.0g、
融点270〜272℃（分解）。

C.（±）−２−アミノ−３−［４−（4,5−ジヒドロ−1
H−イミダゾール−２−イル）−フェニル］−プロピオ
ン酸メチルエステル （±）−２−アミノ−３−［４−（4,5−ジヒドロ−1
H−イミダゾール−２−イル）−フェニル］−プロピオ
ン酸２塩酸塩（0.50g、1.6mmol）を塩化チオニル（1m
l）及びメタノール（25ml）に加えた。この混合物を30
分間加熱還流し、そしてこの時点で塩化チオニル（3m
l）及びメタノール（75ml）を更に加えた。更に３時間
還流した後、溶液を濃縮し、残渣を少量のメタノールに
溶解しそして酢酸エチルを添加して沈殿を誘導した。固
形物を集めそして乾燥した（0.40g、融点230℃（分
解）。

実施例118 （Ｓ）−5,7−ジフルオロ−1H−インドール−２−カル
ボン酸［１−ベンジル−２−（４−ヒドロキシ−ピペリ
ジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド 5,7−ジフルオロ−1H−インドール−２−カルボン酸
と（Ｓ）−２−アミノ−１−（４−ヒドロキシ−ピペリ
ジン−１−イル）−３−フェニル−プロパン−１−オン
から。

融点95〜110℃。

実施例119 Ｓ−４−クロロ−５−フルオロ−1H−インドール−２−
カルボン酸（１−ジメチルカルバモイル−２−フェニル
−エチル）−アミド及びＳ−６−クロロ−５−フルオロ
−1H−インドール−２−カルボン酸（１−ジメチルカル
バモイル−２−フェニル−エチル）−アミド ５−クロロ−４−フルオロ−1H−インドール−２−カ
ルボン酸及び６−クロロ−４−フルオロ−1H−インドー
ル−２−カルボン酸の混合物と、（Ｓ）−２−アミノ−
N,N−ジメチル−３−フェニル−プロピオンアミドか
ら。

融点200〜210℃。

元素分析：計算値:C 61.94、H 4.94、N 10.83; 実験値:C 62.21、H 4.99、N 10.84。

実施例120 （Ｓ）−5,7−ジフルオロ−1H−インドール−２−カル
ボン酸（１−ベンジル−２−オキソ−２−チアゾリジン
−３−イル−エチル）−アミド 5,7−ジフルオロ−1H−インドール−２−カルボン酸
と（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニル−１−チアゾリジ
ン−３−イル−プロパン−１−オンから。

融点175〜185℃。

元素分析：計算値:C 60.71、H 4.61、N 10.11; 実験値:C 60.79、H 4.66、N 9.93。

実施例121 （Ｓ）−5,7−ジフルオロ−1H−インドール−２−カル
ボン酸［１−ベンジル−２−（1,1−ジオキソ−１−チ
アゾリジン−３−イル）−２−オキソ−エチル］−アミ
ド 5,7−ジフルオロ−1H−インドール−２−カルボン酸
と（Ｓ）−２−アミノ−１−（1,1−ジオキソ−１−チ
アゾリジン−３−イル）−３−フェニル−プロパン−１
−オン塩酸塩から。

融点95〜110℃。

MS 448（MH⁺）。

実施例122 Ｓ−５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸［１
−（２−フルオロ−ベンジル）−２−（４−ヒドロキシ
−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−ア
ミド 方法Ｃ ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸（0.49
g、2.5mmol）、Ｓ−２−アミノ−３−（２−フルオロ−
フェニル）−１−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−
イル）−プロパン−１−オン（0.76g、2.5mmol）、トリ
エチルアミン（0.35ml、2.5mmol）及びヒドロキシベン
ゾトリアゾール（0.34g、2.5mmol）のジクロロメタン
（6ml）溶液に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−
３−エチルカルボジイミド（0.53g、2.8mmol）を添加し
た。この混合物を室温で一夜撹拌し、ジクロロメタンで
希釈し、水、1N HCl及び飽和重炭酸ナトリウムで洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥しそして濃縮した。生成物
をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム／メタ
ノール、8:1）で精製してオフホワイトの固形物として
得た（0.82g、73％）。

融点120〜122℃。

実施例122a （Ｓ）−２−アミノ−３−（２−フルオロ−フェニル）
−１−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−プ
ロパン−１−オン塩酸塩 A.（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−
（２−フルオロフェニル）−１−チアゾリジン−３−イ
ル−プロパン−１−オン Ｌ−Boc−２−フルオロフェニルアラニンと４−ヒド
ロキシピペリジンから方法Ｃに類似した方法によって。

B.（Ｓ）−２−アミノ−３−（２−フルオロ−フェニ
ル）−１−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）
−プロパン−１−オン塩酸塩 標題化合物は、実施例108a、工程Ｃに記載した方法に
類似した方法に従って、Ｌ−２−tert−ブトキシカルボ
ニルアミノ−３−（２−フルオロフェニル）−１−チア
ゾリジン−３−イル−プロパン−１−オンとHClとの反
応によって製造した。

以下のアミンは上記と同一の順序で類似した方法によ
って調製した： Ｓ−２−アミノ−３−（４−メトキシ−フェニル）−１
−チアゾリジン−３−イル−プロパン−１−オン； Ｓ−２−アミノ−３−（２−フルオロ−フェニル）−１
−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−プロパ
ン−１−オン； Ｓ−２−アミノ−１−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−
１−イル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロパ
ン−１−オン； Ｓ−２−アミノ−３−（２−クロロ−フェニル）−１−
（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−プロパン
−１−オン； Ｓ−２−アミノ−３−（４−メトキシ−フェニル）−１
−モルホリン−４−イル−プロパン−１−オン； Ｓ−２−アミノ−３−（４−メトキシ−フェニル）−１
−（４−アセチル−ピペラジニル）−プロパン−１−オ
ン。

以下の実施例（122〜138）は（方法Ｃ）に類似した方法
で調製した。

実施例123 （2SR），（3RS）−２−［（５−クロロ−1H−インドー
ル−２−カルボニル）−アミノ］−３−ヒドロキシ−３
−フェニル−プロピオン酸メチルエステル ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸と
（±）−スレオｂ−フェニルセリンメチルエステルか
ら。

融点196〜197℃。

実施例124 Ｓ−５−フルオロ−1H−インドール−２−カルボン酸
［１−（４−メトキシ−ベンジル）−２−オキソ−２−
チアゾリジン−３−イル−エチル］−アミド ５−フルオロ−1H−インドール−２−カルボン酸とＳ
−２−アミノ−３−（４−メトキシ−フェニル）−１−
チアゾリジン−３−イル−プロパン−１−オンから。

融点90〜115℃。

元素分析：計算値:C 61.81、H 5.19、N 9.83; 実験値:C 60.94、H 5.33、N 10.01。

実施例125 Ｓ−５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸［１
−（２−クロロ−ベンジル）−２−（４−ヒドロキシ−
ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミ
ド ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸とＳ−
２−アミノ−３−（２−クロロ−フェニル）−１−（４
−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−プロパン−１
−オンから。

融点127〜129℃ 実施例126 Ｓ−５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸［１
−（４−メトキシ−ベンジル）−２−モルホリン−４−
イル−２−オキソ−エチル］−アミド ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸とＳ−
２−アミノ−３−（４−メトキシ−フェニル）−１−モ
ルホリン−４−イル−プロパン−１−オンから。

融点95〜105℃ 元素分析：計算値:C 62.51、H 5.47、N 9.51; 実験値:C 61.82、H 6.05、N 8.97。

実施例127 Ｓ−５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸［２
−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−１−（４
−メトキシ−ベンジル）−２−オキソ−エチル］−アミ
ド ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸とＳ−
２−アミノ−３−（４−メトキシ−フェニル）−１−
（４−アセチル−ピペラジニル）−プロパン−１−オン
から。

融点120〜135℃ 元素分析：計算値:C 62.17、H 5.64、N 11.60; 実験値:C 62.76、H 6.20、N 10.44。

実施例128 Ｓ−５−フルオロ−1H−インドール−２−カルボン酸
［１−（ベンゾチアゾール−２−イル−カルバモイル）
−２−フェニル−エチル］−アミド Ｓ−２−［（５−フルオロ−1H−インドール−２−カ
ルボニル）−アミノ］−３−フェニル−プロピオン酸と
Ｓ−２−アミノ−1,3−ベンゾチアゾールから。

融点139〜141℃。

実施例129 Ｓ−５−フルオロ−1H−インドール−２−カルボン酸
（１−ベンジル−２−モルホリン−４−イル−２−オキ
ソ−エチル）−アミド Ｓ−２−［（５−フルオロ−1H−インドール−２−カ
ルボニル）−アミノ］−３−フェニル−プロピオン酸と
モルホリンから。

融点234〜236℃。

実施例130 ５−フルオロ−1H−インドール−２−カルボン酸［1S−
ベンジル−２−オキソ−２−（3,3,5RS−トリメチル−
アゼパン−１−イル）−エチル］−アミド ２−［（５−フルオロ−1H−インドール−２−カルボ
ニル）−アミノ］−３−フェニル−プロピオン酸と
（±）−3,3,5−トリメチルアゼパンから。

融点125〜127℃。

元素分析：計算値:C 72.14、H 7.18、N 9.35; 実験値:C 72.00、H 7.58、N 9.10。

実施例131 ５−フルオロ−1H−インドール−２−カルボン酸［1S−
ベンジル−２−（3RS−カルバモイル−ピペリジン−１
−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド Ｓ−２−［（５−フルオロ−1H−インドール−２−カ
ルボニル）−アミノ］−３−フェニル−プロピオン酸と
３−カルバモイル−ピペリジンから。

融点234〜236℃。

実施例132 ５−フルオロ−1H−インドール−２−カルボン酸［２−
フェニル−1S−（チオクロマン−4RS−イル−カルバモ
イル）−エチル］−アミド Ｓ−２−［（５−フルオロ−1H−インドール−２−カ
ルボニル）−アミノ］−３−フェニル−プロピオン酸と
（±）−チオクロマン−４−イル−アミンから。

融点225〜226℃。

元素分析：計算値:C 68.48、H 5.11、N 8.88; 実験値:C 68.40、H 5.64、N 8.61。

実施例133 Ｓ−５−フルオロ−1H−インドール−２−カルボン酸
［１−（５−メチル−イソキサゾール−３−イル−カル
バモイル）−２−フェニル−エチル］−アミド Ｓ−２−［（５−フルオロ−1H−インドール−２−カ
ルボニル）−アミノ］−３−フェニル−プロピオン酸と
５−メチル−イソキサゾール−３−イル−アミンから。

融点219〜221℃。

実施例134 Ｓ−５−フルオロ−1H−インドール−２−カルボン酸
［２−フェニル−１−（4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ
チアゾール−２−イル−カルバモイル）−エチル］−ア
ミド Ｓ−２−［（５−フルオロ−1H−インドール−２−カ
ルボニル）−アミノ］−３−フェニル−プロピオン酸と
4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル
−アミンから。

融点162〜165℃。

実施例135 Ｓ−５−フルオロ−1H−インドール−２−カルボン酸
［１−（５−メチル−チアゾール−２−イル−カルバモ
イル）−２−フェニル−エチル］−アミド Ｓ−２−［（５−フルオロ−1H−インドール−２−カ
ルボニル）−アミノ］−３−フェニル−プロピオン酸と
４−メチル−チアゾール−２−イル−アミンから。

融点211〜213℃。

実施例136 Ｓ−５−メチル−1H−インドール−２−カルボン酸［１
−（５−メチル−イソキサゾール−３−イル−カルバモ
イル）−２−フェニル−エチル］−アミド Ｓ−２−［（５−メチル−1H−インドール−２−カル
ボニル）−アミノ］−３−フェニル−プロピオン酸と５
−メチル−イソキサゾール−３−イル−アミンから。

融点243〜245℃。

元素分析：計算値:C 68.64、H 5.51、N 13.93; 実験値:C 68.29、H 5.81、N 14.05。

実施例137 Ｓ−５−メチル−1H−インドール−２−カルボン酸［２
−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−１−ベン
ジル−２−オキソ−エチル］−アミド Ｓ−２−［（５−メチル−1H−インドール−２−カル
ボニル）−アミノ］−３−フェニル−プロピオン酸と１
−ピペラジン−１−イル−エタノンから。

融点221〜223℃。

実施例138 Ｓ−５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸（１
カルバモイル−２−フェニル−エチル）−アミド ５−クロロ−1H−インドールカルボン酸とＳ−２−ア
ミノ−３−フェニル−プロピオンアミドから。

融点257〜258℃。

実施例139及び140 （2RS）−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−２−カルボ
ン酸（Ｒ−１−ジメチルカルバモイル−２−フェニル−
エチル）−アミド DL−インドリン−２−カルボン酸（0.38g、2.3mmo
l）、（Ｒ）−２−アミノ−N,N−ジメチル−３−フェニ
ル−プロピオンアミド塩酸塩（0.53g、2.3mmol）、ヒド
ロキシベンゾトリアゾール（0.66g、4.2mmol）及びトリ
エチルアミン（0.32ml、2.3mmol）のジクロロメタン（5
ml）中混合物にEDC（0.64g、2.7mmol）を添加した。こ
の溶液を一夜撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、水及び
食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥しそして濃縮
した。２つの異性体生成物をフラッシュクロマトグラフ
ィー（EtOAc、次いでEtOAc/MeOH、20:1）で分離した。

実施例139 極性がより低い異性体（油状物、0.23g、30％）：¹ H NMR（300MHz,CDCl₃）δ2.68（s,3H）,2.87（s,3H）,
3.02〜3.09（m,3H）,3.55（dd,J＝10Hz,6Hz,1H）,4.61
（m,1H）,5.10（q,J＝8Hz,1H）,6.95（d,J＝8Hz,1H）,
7.11〜7.30（m,8H）,8.12（br,1H）。

MS（Cl,NH₃）394（M⁺＋17）。

実施例140 極性がより高い異性体（0.11g、14％）：融点136〜14
0℃。

実施例141及び142 （2RS）−５−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール
−２−カルボン酸（１−Ｓ−ジメチルカルバモイル−２
−フェニル−エチル）−アミド Ｓ−５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸
（１−ジメチルカルバモイル−２−フェニル−エチル）
−アミド（2.60g、7.0mmol）のTHF（20ml）及びメタノ
ール（20ml）中溶液にマグネシウム（1.75g、73mmol）
を、過剰の発熱を伴わない反応進行を維持するような速
度で少量ずつ加えた。反応中止後、反応物を少量まで濃
縮し、残渣を1N HClと酢酸エチル間で分配し、合わせた
酢酸エチル層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥しそして濃縮した。生成物をフラッシュクロマ
トグラフィー（クロロホルム中１％のメタノール）で分
離した。

実施例141 極性がより低い異性体：¹ H NMR（300MHz,CDCl₃）δ2.61（s,3H）,2.83（s,3H）,
3.00〜3.02（m,3H）,3.47（dd,J＝9.9Hz,6.4Hz,1H）,4.
43（m,1H）,5.10（q,J＝7.5Hz,1H）,6.64（d,J＝8.8Hz,
1H）,7.00（s,1H）,7.16〜7.29（m,7H）,7.70（br,1
H）。

MS（Cl,NH₃）372（M⁺＋１）。

実施例142 極性がより高い異性体：融点125℃（分解）。

実施例143及び144 2RS−５−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−２
−カルボン酸（1R−ジメチルカルバモイル−２−フェニ
ル−エチル）−アミド 実施例141及び142と同様な方法で、Ｒ−５−クロロ−
1H−インドール−２−カルボン酸（１−ジメチルカルバ
モイル−２−フェニル−エチル）−アミドを使用して、
２つのジアステレオマーを製造した。

実施例143 極性がより低い異性体：融点122〜124℃（分解）。

実施例144 極性がより高い異性体：¹ H NMR（300MHz,CDCl₃）δ2.70（s,3H）,2.83（s,3H）,
2.77〜2.97（m,3H）,3.40（dd,J＝16.6Hz,10.8Hz,1H）,
4.28（m,1H）,4.40（d,J＝5.2Hz,1H）,5.12（q,J＝7.8H
z,1H）,6.56（d,J＝9.0Hz,1H）,6.96（d,J＝7.8Hz,1
H）,6.99（s,1H）,7.03〜7.07（m,2H）,7.11〜7.18（m,
3H）,7.74（d,J＝8.8Hz,1H）。

実施例145 ３−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸（1R−ジ
メチルカルバモイル−２−フェニル−エチル）−アミド 2,3−ジヒドロ−1H−インドール−２−カルボン酸（1
R−ジメチルカルバモイル−２−フェニル−エチル）−
アミド（極性がより低い異性体、0.50g、1.42mmol）のD
MF（7.5ml）溶液にＮ−クロロスクシンイミド（0.55g、
1.42mmol）を添加した。一夜撹拌した後、溶媒を留去し
そして生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサ
ン／酢酸エチル、1:1）で精製した。¹ H NMR（300MHz,CDCl₃）δ2.55（s,3H）,2.80（s,3H）,
3.05〜3.20（m,2H）,5.32（m,1H）,7.10〜7.25（m,6
H）,7.30（d,7Hz,1H）,7.58（d,7Hz,1H）,8.11（br d,7
Hz,1H）,10.20（br,1H）。MS m/e 370（M⁺＋１）。

実施例146 ３−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸（1S−ジ
メチルカルバモイル−２−フェニル−エチル）−アミド 標題化合物は、実施例145に類似した方法で、2,3−ジ
ヒドロ−1H−インドール−２−カルボン酸（1R−ジメチ
ルカルバモイル−２−フェニル−エチル）−アミドのう
ちの極性がより高い異性体から製造した。¹ H NMR（300MHz,CDCl₃）δ2.55（s,3H）,2.85（s,3H）,
3.05〜3.20（m,2H）,5.32（m,1H）,7.10〜7.25（m,6
H）,7.35（d,7Hz,1H）,7.58（d,7Hz,1H）,8.11（br d,7
Hz,1H）,10.30（br,1H）。MS m/e 370（M⁺＋１）。

実施例147〜165のHPLC条件：検出器波長215nm。

ウォターズ ノバパック（Waters Novapac）C18 3.9×1
50nmカラムのHPLC保持時間（分）。溶出液Ａ＝50mM KH₂
PO₃、pH3;溶出液Ｂ＝アセトニトリル；流速1.5ml/分；
傾斜90％A/10％Ｂ（５分間）〜40％A/60％Ｂ（５分間維
持）。HPLC保持時間（RT）は分である。示したパーセン
ト値は特定のピークによる総積分のパーセントである。

HPLCでは、他に特定しない限り、出発酸は総積分の５％
未満の量で存在していた。

実施例147 （Ｓ）−２−［（５−フルオロ−1H−インドール−２−
カルボニル）−アミノ］−３−フェニル−プロピオン酸 ５−フルオロインドール−２−カルボン酸（5.0g、28
mmol）と塩化メチレン（250ml）の溶液に１−（３−ジ
メチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩
酸塩（5.53g、27.9mmol）、Ｌ−フェニルアラニンｔ−
ブチルエステル塩酸塩（6.54g、27.9mmol）及びトリエ
チルアミン（7.1ml、5.13g、51mmol）を添加した。室温
で40時間撹拌した後、反応混合物を等量の水で、そして
その後等量の1N HClで洗浄した。水性の酸を塩化メチレ
ンで抽出しそして合わせた有機層を等量の水（２回）及
び食塩水で連続的に洗浄した。有機溶液を乾燥し（MgSO
₄）、ろ過しそして濃縮してＳ−ｔ−ブチル２−［（５
−フルオロ−1H−インドール−２−カルボニル）−アミ
ノ］−３−フェニル−プロピオネート（2.97g、31％）
を得た。次にこれを塩化メチレン（75ml）で希釈しそし
て０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（8ml）を加え、
次いで反応物を室温で２日間撹拌しそしてその後6.5時
間加熱還流した。一夜室温に戻した後、溶液を濃縮乾固
して褐色の固形物を得た。次に、これを少量のエーテル
及びペンタンに溶解し、微粒子をろ去しそして濃縮して
標題化合物を褐色の泡状物として得た（2.65g、定量的
収量）：融点125〜127℃;HPLC RT 5.72;TSPMSイオン
（予想）327（326）；¹ H NMR（CDCl₃）δ9.0（br s,2H）,7.4〜7.2（m,6H）,
7.02（dt,J＝2.4、9.1Hz、1H）,6.80（d,J＝7.7Hz,1
H）,6.75（d,J＝1.6Hz,1H）,5.09（q,J＝7.6Hz,1H）,3.
35（dd,J＝5.8、7.6Hz,1H）,3.26（dd,J＝5.8、7.6Hz,1
H）。

実施例148 （Ｓ）−２−［（５−メチル−1H−インドール−２−カ
ルボニル）−アミノ］−３−フェニル−プロピオン酸 ５−メチルインドール−２−カルボン酸（3.0g、17mm
ol）、塩化メチレン（185ml）、１−（３−ジメチルア
ミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（3.
28g、17.1mmol）、Ｌ−フェニルアラニンｔ−ブチルエ
ステル塩酸塩（4.01g、15.6mmol）及びトリエチルアミ
ン（4.5ml、3.31g、32.7mmol）を用いて上記方法を繰り
返して同様なｔ−ブチルエステルを得た（2.42g、41
％）。塩化メチレン（60ml）及びトリフルオロ酢酸（6.
6ml）で希釈した後、反応物を３時間加熱還流し、一夜
室温に戻しそして濃縮した。粗製生成物を酢酸エチル中
にスラリー化し、不溶性物質をろ去しそして濃縮し（２
回）て標題化合物を褐色の泡状物として得た（2.54g、
定量的収量）。

HPLC RT 5.98;TSPMSイオン（予想）323（322）；¹ H NMR（CDCl₃）δ9.9（br s,1H）,8.5（br s,2H）,7.3
8（s,1H）,7.3〜7.1（m,6H）,6.77（m,2H）,5.09（q,J
＝7.6Hz,1H）,3.35（dd,J＝5.6、7.6Hz,1H）,3.26（dd,
J＝5.6、7.6Hz,1H）,2.43（s,3H）。

実施例149 ５−フルオロ−1H−インドール−２−カルボン酸｛１−
［２−（５−メトキシ−1H−インドール−３−イル）−
エチルカルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−アミ
ド ２−［（５−フルオロ−1H−インドール−２−カルボ
ニル）−アミノ］−３−フェニル−プロピオン酸5.0μm
ol（ジメチルホルムアミド中0.1mMの溶液50μｌ）に１
−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボ
ジイミド塩酸塩（DMF中0.11mM溶液50μＬ、5.5μmo
l）、続いて５−メトキシトリプタミン（DMF中0.11mM溶
液50μＬ、5.5μmol）を添加した。反応物を３日間撹拌
しそしてその後濃縮乾固した。粗製生成物をクロロホル
ム（0.5ml）と水（0.25ml）間で分配し、そしてその後
有機層を濃縮して標題化合物を得た。

TSPMSイオン（予想）499（499）;HPLC RT 6.78（25
％）。

実施例149に類似して調製する以下の実施例では、実
施例150〜156は２−［（５−フルオロ−1H−インドール
−２−カルボニル）−アミノ］−３−フェニル−プロピ
オン酸を使用し、そして実施例157〜163は２−［（５−
メチル−1H−インドール−２−カルボニル）−アミノ］
−３−フェニル−プロピオン酸を使用する。

実施例150 ５−フルオロ−1H−インドール−２−カルボン酸｛１−
［２−（1H−インドール−３−イル）−１−メチル−エ
チルカルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−アミド TSPMSイオン（予想）482（483）;HPLC RT不明、幾つ
かの小さいピークが認められた；推定純度＜10％；％SM
（HPLC）検出せず。

実施例151 ５−フルオロ−1H−インドール−２−カルボン酸［１−
ベンジル−２−（２−エチル−ピペリジン−１−イル）
−２−オキソ−エチル］−アミド TSPMSイオン（予想）420（421）;HPLC RT 6.61（40
％）。

実施例152 ５−フルオロ−1H−インドール−２−カルボン酸（１−
シクロヘキシルカルバモイル−２−フェニル）−アミド TSPMSイオン（予想）408（407）;HPLC RT 6.60/7.11
（２つの最大ピークは概ね等しい濃度である。）；推定
純度（25％）。

実施例153 ５−フルオロ−1H−インドール−２−カルボン酸｛２−
フェニル−１−［（チオフェン−２−イル−メチル）−
カルバモイル］−エチル｝−アミド TSPMSイオン（予想）422（421）;HPLC RT 7.50（50
％）。

実施例154 ５−フルオロ−1H−インドール−２−カルボン酸［１−
ベンジル−２−（3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−
２−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド TSPMSイオン（予想）442（441）;HPLC RT 6.78（35
％）、５％SM。

実施例155 ５−フルオロ−1H−インドール−２−カルボン酸［１−
（２−シクロヘキセン−１−イル−エチルカルバモイ
ル）−２−フェニル−エチル］−アミド TSPMSイオン（予想）434（433）;HPLC RT 6.27/6.60
（２つの最大ピークは概ね等しい濃度である。）；推定
純度（35％）、５％SM。

実施例156 ５−フルオロ−1H−インドール−２−カルボン酸［１−
（５−シアノ−ペンチル−カルバモイル）−２−フェニ
ル−エチル］−アミド TSPMSイオン（予想）421（420）;HPLC RT 6.60/7.71
（２つの最大ピークは概ね等しい濃度である。）（40
％）。

実施例157 ５−メチル−1H−インドール−２−カルボン酸［２−フ
ェニル−１−（チオクロマン−４−イル−カルバモイ
ル）−エチル｝−アミド TSPMSイオン（予想）470（470）。

実施例158 ５−メチル−1H−インドール−２−カルボン酸（１−シ
クロヘキシルカルバモイル−２−フェニル−エチル）−
アミド TSPMSイオン（予想）404（404）;HPLC RT 6.21（70
％）。

実施例159 ５−メチル−1H−インドール−２−カルボン酸（１−ベ
ンジル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチ
ル）−アミド TSPMSイオン（予想）392（391）;HPLC RT 6.86（50
％）。

実施例160 ５−メチル−1H−インドール−２−カルボン酸（１−ベ
ンジル−２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチ
ル）−アミド TSPMSイオン（予想）376（375）;HPLC RT 6.50（40
％）。

実施例161 ５−メチル−1H−インドール−２−カルボン酸｛２−フ
ェニル−１−［（チオフェン−２−イル−メチル）−カ
ルバモイル］−エチル｝−アミド TSPMSイオン（予想）418（417）;HPLC RT 7.89（70
％）。

実施例162 ５−メチル−1H−インドール−２−カルボン酸［１−
（５−シアノ−ペンチルカルバモイル）−２−フェニル
−エチル］−アミド TSPMSイオン（予想）417（417）;HPLC RT 6.49/6.88
（２つの最大ピークは概ね等しい濃度である。）；（40
％）。

実施例163 ５−メチル−1H−インドール−２−カルボン酸（１−シ
クロペンチルカルバモイル−２−フェニル−エチル）−
アミド TSPMSイオン（予想）390（389）;HPLC RT 6.96（55
％）。

実施例164 ｛２−［（５−クロロ−1H−インドール−２−カルボニ
ル）−アミノ］−３−フェニル−プロピオニルアミノ｝
−酢酸メチルエステル ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸5.0mmo
l（アセトニトリル中0.1M溶液50ml）に１−（３−ジメ
チルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸
塩（アセトニトリル中0.10M溶液50ml、5.0mmol）、１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール（アセトニトリル中0.10
M溶液50ml、5.0mmol）、続いて（２−アミノ−３−フェ
ニル−プロピオニルアミノ）−酢酸メチルエステル（ア
セトニトリル中0.10M溶液50ml、5.0mmol）を添加した。
反応物を80℃で一夜撹拌し、そしてその後濃縮乾固して
標題化合物を得た。

HPLC RT 8.15（65％）。

実施例165 ２−（Ｓ）−［（５−クロロ−1H−インドール−２−カ
ルボニル）−アミノ］−３−フェニル−プロピオン酸ベ
ンジルエステル 標題化合物は、実施例164の手順と類似の方法で（２
−アミノ−３−フェニル−プロピオニル−アミノ）−酢
酸メチルエステルの代わりにＬ−フェニルアラニンベン
ジルエステルを使用して製造した。

HPLC RT 8.13（40％）。

実施例166 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸［（1S）
−ベンジル−２−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−
イル）−２−オキソ−エチル］−アミド ２−アミノ−１−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１
−イル）−３−フェニル−プロパン−１−オン塩酸塩
（1.18mmol）と５−クロロ−1H−インドール−２−カル
ボン酸（1.18mmol）を方法Ａ（4:1のジクロロメタン−
ジメチルホルムアミド反応溶媒）に従ってカップリング
させ、そして生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに
かけ、25％、50％、75％及び100％酢酸エチル−ヘキサ
ンで溶出して精製して標題物質を無色の泡状物として得
た（104mg、22％）。極性がより低い生成物の混合物（1
80mg）も単離した。標題物質:HPLC（60/40）4.18分（97
％）;TSPMS 398/400（MH＋、100％）。

実施例166a （2S）−アミノ−１−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−
１−イル）−３−フェニル−プロパン−１−オン塩酸塩 ［（1S）−ベンジル−２−（３−ヒドロキシ−アゼチ
ジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン
酸tert−ブチルエステル（515mg、1.6mmol）を冷4N HCl
−ジオキサンに溶解し、この混合物を25℃で２時間撹拌
し、濃縮しそして残渣をエーテルと共に共留去して無色
の固形物を得た（415mg、100％）。

実施例167 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸［（1S）
−ベンジル−２−（３−ヒドロキシイミノ−アゼチジン
−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸［（1
S）−ベンジル−２−（３−オキソ−アゼチジン−１−
イル）−２−オキソ−エチル］−アミド（実施例170の
生成物、50mg、0.13mmol）、酢酸ナトリウム３水和物
（43mg、0.32mmol）及び塩酸ヒドロキシルアミン（18m
g、0.25mmol）のメタノール（2ml）溶液を８時間加熱還
流しそして濃縮した。残渣をジクロロメタンと飽和NaHC
O₃水間で分配した。有機層を分取しそして乾燥して無色
の固形物を得、そしてこれをエーテル−ヘキサンで磨砕
して乾燥した（収量36mg、69％）:HPLC（50/50）6.74分
（99％）;TSPMS 414/413（MH＋、10％）、180（100
％）;¹H NMR（DMSO−d₆）δ11.75（br,1H）,11.10（s,
0.5H）,11.08（s,0.5H）,8.99（d,1H,J＝9Hz）,7.73
（d,1H,J＝2Hz）,7.4〜7.1（m,8H）,5.0（m,1H）,4.8〜
4.5（m,4H）,3.1（m 2H）。

実施例168 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸［（1S）
−ベンジル−２−（４−ヒドロキシイミノ−ピペリジン
−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸［１
（Ｓ）−ベンジル−２−オキソ−２−（４−オキソ−ピ
ペリジン−１−イル）−エチル］−アミド（406mg、0.9
6mmol）、塩酸ヒドロキシルアミン（80mg、1.15mmol）
及び炭酸カリウム（159mg、1.15mmol）のエタノール（6
ml）及び水（1ml）中混合物を25℃で18時間撹拌しそし
て濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解しそして得られた
溶液を水で洗浄して乾燥した（411mg、98％）:HPLC（60
/40）5.13分（97％）;TSPMS 439/441（MH＋、100％）;¹
H NMR（DMSO−d₆）δ11.75（br,1H）,10.45（s,0.5H）,
10.44（s,0.5H）,9.00（m,1H）,7.72（d,1H,J＝2Hz）,
7.40（d,1H,J＝8.8Hz）,7.35〜7.15（m,7H）,5.17（m,1
H）,3.8〜3.5（m,4H）,3.1（m 2H）,2.45（m,2H）,2.25
（m 2H）。

実施例168a ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸［１
（Ｓ）−ベンジル−２−オキソ−２−（４−オキソ−ピ
ペリジン−１−イル）−エチル］−アミド ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸［（1
S）−ベンジル−２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−
１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド（実施例4
6、669mg）を１−（３−ジメチルアミノプロピル）３−
エチルカルボジイミド塩酸塩（DEC、1.80g、9.4mmol）
とジクロロ酢酸（307mg、1.5mmol）の無水トルエン（ｅ
ml）及び無水ジメチルスルホキシド（ｅml）中混合物に
０℃で一度に加えた。この混合物を０〜20℃で２時間撹
拌し、酢酸エチルで希釈し、得られた溶液を1N HClで２
回、飽和NaHCO₃水で２回洗浄し、乾燥し、濃縮しそして
残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、25％、50
％及び75％酢酸エチル−ヘキサンで溶出して精製して泡
状物を得た（424mg、64％）。

実施例169 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸［（1S）
−ベンジル−２−（1,3−ジヒドロ−イソインドール−
２−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド ２−アミノ−１−（1,3−ジヒドロ−イソインドール
−２−イル）−３−フェニル−プロパン−１−オン塩酸
塩（0.20mmol）と５−クロロ−1H−インドール−２−カ
ルボン酸（0.20mmol）を方法Ａに従ってカップリングさ
せ、そして生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにか
け、５％、10％、20％及び50％酢酸エチル−ヘキサンで
溶出して精製した（収量55mg、62％）:HPLC（70/30）6.
58分（90％）;TSPMS 444/446（MH＋、50％）、180（100
％）。¹ H NMR（CDCl₃）δ9.25（br,1H）,7.60（s,1H）,7.45
（m,約1H）,7.3〜7.1（m,約11H）,6.90（5.25（m,1H）,
5.0（d,1H,約16Hz）,4.85（d,1H,J＝約16Hz）,4.70（d,
1H,J＝約16Hz）,4.20（d,1H,J＝16Hz）。

実施例169a （2S）−アミノ−１−（1,3−ジヒドロ−イソインドー
ル−２−イル）−３−フェニル−プロパン−１−オン塩
酸塩 ［（1S）−ベンジル−２−（1,3−ジヒドロ−イソイ
ンドール−２−イル）−２−オキソ−エチル］−カルバ
ミン酸tert−ブチルエステル（88mg）を冷4N HCl−ジオ
キサン（1.5ml）に溶解し、25℃で２時間撹拌しそして
この混合物を濃縮した。残渣をエーテルで磨砕しそして
乾燥した（65mg、91％）。TSPMS 267（MH＋、100％）。

実施例169b ［（1S）−ベンジル−２−（1,3−ジヒドロ−イソイン
ドール−２−イル）−２−オキソ−エチル］−カルバミ
ン酸tert−ブチルエステル Ｎ−ｔ−Boc−Ｌ−フェニルアラニン（1mmol）とイソ
インドリン（J.Org.Chem.1988年、53、5382頁、純度70
〜80％、1mmol）を方法Ａに従ってカップリングさせ、
そして生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、
20％及び50％酢酸エチル−ヘキサンで溶出して精製して
琥珀色の油状物を得た（88mg、23％）:TSPMS 367（MH
＋、100％）。

実施例170 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸［（1S）
−ベンジル−２−（３−オキソ−アゼチジン−１−イ
ル）−２−オキソ−エチル］−アミド １−（（2S）−アミノ−３−フェニル−プロピオニ
ル）−アゼチジン−３−オン塩酸塩（3.2mmol）と５−
クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸（3.2mmol）
を方法Ａ（０〜25℃の反応温度）に従ってカップリング
させ、そして得られた黄色の泡状物をシリカゲルクロマ
トグラフィーにかけ、ヘキサン中20％、30％、40％及び
50％の酢酸エチルで溶出して精製し、標題物質を無色泡
状物として得た（600mg、47％）:HPLC（60/40）5.09分
（98％）;TSP−MS 396（MH＋、100％）;¹H NMR（CDC
l₃）δ9.14（br,1H）,7.62（d,1H,J＝3Hz）,7.4〜7.2
（m,7H）,7.11（d,1H,J＝8.0Hz）,6.85（m,1H）,4.90
（m,1H）,4.78（m,2H）,4.63（m,1H）,3.65（m,1H）,3.
25（dd,1H,ABのA,J＝5.1、12.9Hz）,3.10（dd,1H,ABの
B,J＝10、12.9Hz）。

実施例170A １−（（2S）−アミノ−３−フェニル−プロピオニル）
−アゼチジン−３−オン塩酸塩 ［（1S）−ベンジル−２−オキソ−２−（３−オキソ
−アゼチジン−１−イル）−エチル］−カルバミン酸te
rt−ブチルエステル（297mg、0.9mmol）を4N HCl−ジオ
キサン（3ml）に溶解した。得られた溶液を25℃で２時
間撹拌し、濃縮しそして残渣をエーテルで磨砕して乾燥
した（196mg、82％）。

実施例170B ［（1S）−ベンジル−２−オキソ−２−（３−オキソ−
アゼチジン−１−イル）−エチル］−カルバミン酸tert
−ブチルエステル ［（1S）−ベンジル−２−（３−ヒドロキシ−アゼチ
ジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン
酸tert−ブチルエステル（320mg、1mmol）を１−（３−
ジメチルアミノプロピル）３−エチルカルボジイミド塩
酸塩（DEC、575mg、3mmol）とジクロロ酢酸（192mg、1.
5mmol）の無水トルエン（2ml）及び無水ジメチルスルホ
キシド（2ml）中混合物に一度に加えた。この混合物を
０〜20℃で１時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、得られ
た溶液を1N HClで２回、飽和NaHCO₃水で２回洗浄し、乾
燥しそして濃縮して無色の固形物を得た（304mg、96
％）。

実施例170C ［（1S）−ベンジル−２−（３−ヒドロキシ−アゼチジ
ン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸
tert−ブチルエステル ３−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩（J.Chem.Soc.,Che
m.Commun.1968年、93頁、27mmol）とＮ−ｔ−Boc−Ｌ−
フェニルアラニン（27mmol）を方法Ａに従ってカップリ
ングさせ、標題物質を無色の泡状物として得た（8.15
g、93％）。

実施例171 ５−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸
（１−ジメチルカルバモイル−２−フェニル−エチル］
−アミド （Ｓ）−２−アミノ−N,N−ジメチル−３−フェニル
−プロピオンアミド塩酸塩（2.0mmol）と５−クロロ−1
H−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（Crowther
等、J.Chem.Soc.1949年、1268頁、2.0mmol）を方法Ａに
従ってカップリングさせ、そして生成物をシリカゲルク
ロマトグラフィーにかけ、1:1の酢酸エチル−ヘキサン
で溶出して精製した（235mg、63％）:HPLC（60/40）4.9
2分（91％）;PBMS 371/373（MH＋、100％）;¹H NMR（CD
Cl₃）δ11.25（br,0.6H）,10.9（br,0.4H）,8.36（m,1
H）,7.78（d,0.4H,J＝7.72（d,0.6H,J＝8.8Hz）,7.52
（d,0.6H,J＝2Hz）,7.41（d,0.4H,J＝8.4Hz）,7.35〜7.
1（m,6H）,7.35（m,1H）,3.16（m,2H）,2.90（s,3H）,
2.68（s,約2H）,2.67（s,約1H）。

実施例172 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸［１−ベ
ンジル−２−オキソ−２−（２−オキソ−オキサゾリジ
ン−３−イル）−エチル］−アミド ３−（（2S）−アミノ−３−フェニル−プロピオニ
ル）−オキサゾリジン−２−オン−塩酸塩（0.50mmol）
と５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸（0.50
mmol）を方法Ａ（3:1のジメチルホルムアミド−ジクロ
ロメタン反応溶媒）に従ってカップリングさせ、そして
生成物を2:1のエーテル−ヘキサンで磨砕しそして乾燥
した（130mg、63％）:HPLC（60/40）6.22分（95％）;TS
PMS 429/431（45％、MH＋NH3）、412/414（30％、MH
＋）、325/327（100％）。¹H NMR（DMSO−d₆）δ11.68
（br,1H）,8.92（d,1H,J＝8.5Hz）,7.75（s,1H）,7.42
（m,3H）,7.26（m,3H）,7.18（m,2H）,5.83（m,1H）,4.
50（m,2H）,4.0（m,1H）,3.25（m,1H）,2.95（m,1H）。

実施例172a ３−（（2S）−アミノ−３−フェニル−プロピオニル）
−オキサゾリジン−２−オン塩酸塩 ［（1S）−ベンジル−２−オキソ−２−（２−オキソ
−オキサゾリジン−３−イル）−エチル］−カルバミン
酸tert−ブチルエステル（2.29g、6.68mmol）を０℃の4
N HCl−ジオキサン（10ml）に溶解した。得られた溶液
を25℃で２時間撹拌し、濃縮しそして残渣をエーテルで
磨砕して乾燥した（1.98g、107％）。

実施例172b ［（1S）−ベンジル−２−オキソ−２−（２−オキソ−
オキサゾリジン−３−イル）−エチル］−カルバミン酸
tert−ブチルエステル Ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中2.35M、11.5ml）を
２−オキサゾリジノン（2.04g、23.3mmol）のテトラヒ
ドロフラン（25ml）溶液に−78℃で添加した。−78℃で
30分後、この溶液をテトラヒドロフラン（10ml）中のＮ
−ｔ−Boc−Ｌ−フェニルアラニンＮ−ヒドロキシスク
シンイミドエステル（9.31g、25.7mmol）で処理し、そ
してこの撹拌混合物を25℃に一夜加温した。水（10ml）
を加え、そして得られた混合物を濃縮し、残渣を酢酸エ
チルに溶解し、そして得られた溶液を1N HClで２回、水
で１回、食塩水で１回洗浄し、乾燥しそして濃縮した。
残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン
中25％及び50％の酢酸エチルで溶出して無色の固形物を
得た（3.42g、44％）。

本発明は本明細書に記載した特定の実施態様に限定さ
れるものではなく、下記の請求の範囲で特定される新規
な概念の精神及び範囲から逸脱する事なく種々の変更及
び修正を行い得ると理解すべきである。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 413/12 Ｃ０７Ｄ 413/12 417/12 417/12 Ｃ０７Ｋ 5/078 Ｃ０７Ｋ 5/078 (72)発明者 フーバー，デニス・ジェイ アメリカ合衆国コネチカット州06340, グロートン，イースタン・ポイント・ロ ード，ファイザー・インコーポレーテッ ド内 (72)発明者 トレッドウェイ，ジュディス・エル アメリカ合衆国コネチカット州06340, グロートン，イースタン・ポイント・ロ ード，ファイザー・インコーポレーテッ ド内 (72)発明者 マーティン，ウィリアム・エイチ アメリカ合衆国コネチカット州06340, グロートン，イースタン・ポイント・ロ ード，ファイザー・インコーポレーテッ ド内 (72)発明者 フィリップス，ダグラス アメリカ合衆国コネチカット州06340, グロートン，イースタン・ポイント・ロ ード，ファイザー・インコーポレーテッ ド内 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 209/42 C07K 5/078 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (33)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式Ｉ ［式中、 点線（−）は任意の結合であり、 点線（−）が結合である時にはＡは−Ｃ（Ｈ）＝、−Ｃ
   （（C₁−C₄）アルキル）＝、−Ｃ（ハロ）＝または−Ｎ
   ＝であり、或いは点線（−）が結合でない時にはＡはメ
   チレンまたは−CH（（C₁−C₄）アルキル）−であり、 R₁、R₁₀またはR₁₁は互いに独立してＨ、ハロ、シアノ、
   ４−、６−もしくは７−ニトロ、（C₁−C₄）アルキル、
   （C₁−C₄）アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメ
   チルまたはトリフルオロメチルであり、 R₂はＨであり、 R₃はＨまたは（C₁−C₅）アルキルであり、 R₄はＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ヒドロキシ
   （C₁−C₃）アルキル、（C₁−C₃）アルコキシ（C₁−C₃）
   アルキル、フェニル（C₁−C₄）アルキル、フェニルヒド
   ロキシ（C₁−C₄）アルキル、（フェニル）（（C₁−C₄）
   −アルコキシ）（C₁−C₄）アルキル、チエン−２−もし
   くは−３−イル（C₁−C₄）アルキルまたはフル−２−も
   しくは−３−イル（C₁−C₄）アルキルであり、ここで該
   R₄環は独立して炭素上でＨ、ハロ、（C₁−C₄）アルキ
   ル、（C₁−C₄）アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒド
   ロキシ、アミノ、シアノもしくは4,5−ジヒドロ−1H−
   イミダゾール−２−イルでモノ−、ジ−またはトリ−置
   換されており、或いは R₄はピリド−２−、−３−もしくは−４−イル（C₁−
   C₄）アルキル、チアゾール−２−、−４−もしくは−５
   −イル（C₁−C₄）アルキル、イミダゾール−２−、−４
   −もしくは−５−イル（C₁−C₄）アルキル、ピロール−
   ２−もしくは−３−イル（C₁−C₄）アルキル、オキサゾ
   ール−２−、−４−もしくは−５−イル（C₁−C₄）アル
   キル、ピラゾール−３−、−４−もしくは−５−イル
   （C₁−C₄）アルキル、イソキサゾール−３−、−４−も
   しくは−５−イル（C₁−C₄）アルキル、イソチアゾール
   −３−、−４−もしくは−５−イル（C₁−C₄）アルキ
   ル、ピリダジン−３−もしくは−４−イル（C₁−C₄）ア
   ルキル、ピリミジン−２−、−４−、−５−もしくは−
   ６−イル（C₁−C₄）アルキル、ピラジン−２−もしくは
   −３−イル（C₁−C₄）アルキル、1,3,5−トリアジン−
   ２−イル（C₁−C₄）アルキルまたはインドール−２−
   （C₁−C₄）アルキルであり、ここで該前記のR₄複素環は
   場合によりハロ、トリフルオロメチル、（C₁−C₄）アル
   キル、（C₁−C₄）アルコキシ、アミノ、ヒドロキシまた
   はシアノでモノ−もしくはジ−置換されていてもよくそ
   して該置換基は炭素に結合されており、或いは R₄はR₁₅−カルボニルオキシメチルであり、ここで該R₁₅
   はフェニル、チアゾリル、イミダゾリル、1H−インドリ
   ル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イ
   ソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニ
   ル、ピリミジニル、ピラジニルまたは1,3,5−トリアジ
   ニルでありそしてここで該前記のR₁₅環は場合によりハ
   ロ、アミノ、ヒドロキシ、（C₁−C₄）アルキル、（C₁−
   C₄）アルコキシまたはトリフルオロメチルでモノ−もし
   くはジ−置換されていてもよくそして該モノ−もしくは
   ジ−置換基は炭素に結合されており、 R₅はＨであり、 R₆はカルボキシ、（C₁−C₈）アルコキシカルボニル、ベ
   ンジルオキシカルボニル、Ｃ（Ｏ）NR₈R₉またはＣ
   （Ｏ）R₁₂であり、 ここで R₈はＨ、（C₁−C₆）アルキル、シクロ（C₃−C₆）アルキ
   ル、シクロ（C₃−C₆）アルキル（C₁−C₅）アルキル、ヒ
   ドロキシまたは（C₁−C₈）アルコキシであり、 そして R₉はＨ、シクロ（C₃−C₈）アルキル、シクロ（C₃−C₈）
   アルキル（C₁−C₅）アルキル、シクロ（C₄−C₇）アルケ
   ニル、シクロ（C₃−C₇）アルキル（C₁−C₅）アルコキ
   シ、シクロ（C₃−C₇）アルキルオキシ、ヒドロキシ、メ
   チレン−過弗素化された（C₁−C₈）アルキル、フェニ
   ル、または複素環であり、ここで該複素環はピリジル、
   フリル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリル、チア
   ゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピ
   ラゾリジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラ
   ニル、ピリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピリ
   ダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、
   1,3,5−トリアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサ
   ゾリル、ベンズイミダゾリル、チオクロマニルまたはテ
   トラヒドロベンゾチアゾリルであり、ここで該複素環は
   炭素−窒素結合されており、或いは R₉は（C₁−C₆）アルキルまたは（C₁−C₈）アルコキシで
   あり、ここで該（C₁−C₆）アルキルまたは（C₁−C₈）ア
   ルコキシは場合によりシクロ（C₄−C₇）アルケン−１−
   イル、フェニル、チエニル、ピリジル、フリル、ピロリ
   ル、ピロリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダ
   ゾリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、
   イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラニル、ピペリジ
   ニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１−オキソチ
   オモルホリニル、1,1−ジオキソチオモルホリニル、ピ
   リダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニ
   ル、1,3,5−トリアジニルまたはインドリルでモノ置換
   されていてもよくそしてここで該（C₁−C₆）アルキルま
   たは（C₁−C₈）アルコキシは場合によりさらに独立して
   ハロ、ヒドロキシ、（C₁−C₅）アルコキシ、アミノ、モ
   ノ−Ｎ−もしくはジ−N,N−（C₁−C₅）アルキルアミ
   ノ、シアノ、カルボキシ、または（C₁−C₄）アルコキシ
   カルボニルでモノ−もしくはジ−置換されていてもよ
   く、そして ここでR₉環は場合により独立して炭素上でハロ、（C₁−
   C₄）アルキル、（C₁−C₄）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒ
   ドロキシ（C₁−C₄）アルキル、アミノ（C₁−C₄）アルキ
   ル、モノ−Ｎ−もしくはジ−N,N−（C₁−C₄）アルキル
   アミノ（C₁−C₄）アルキル、（C₁−C₄）アルコキシ（C₁
   −C₄）アルキル、アミノ、モノ−Ｎ−もしくはジ−N,N
   −（C₁−C₄）アルキルアミノ、シアノ、カルボキシ、
   （C₁−C₅）アルコキシカルボニル、カルバモイル、ホル
   ミルまたはトリフルオロメチルでありそして該R₉環は場
   合によりさらに独立して（C₁−C₅）アルキルまたはハロ
   で置換されていてもよく、 但し条件として、R₉複素環上には第四級化された窒素は
   含まれず、 R₁₂はモルホリノ、チオモルホリノ、１−オキソチオモ
   ルホリノ、1,1−ジオキソチオモルホリノ、チアゾリジ
   ン−３−イル、１−オキソチアゾリジン−３−イル、1,
   1−ジオキソチアゾリジン−３−イル、ピロリジン−１
   −イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イ
   ル、ピペラジン−４−イル、アゼチジン−１−イル、1,
   2−オキサジナン−２−イル、ピラゾリジン−１−イ
   ル、イソキサゾリジン−２−イル、イソチアゾリジン−
   ２−イル、1,2−オキサゼチジン−２−イル、オキサゾ
   リジン−３−イル、3,4−ジヒドロイソキノリン−２−
   イル、1,3−ジヒドロイソインドール−２−イル、3,4−
   ジヒドロ−2H−キノール−１−イル、2,3−ジヒドロ−
   ベンゾ［1,4］オキサジン−４−イル、2,3−ジヒドロ−
   ベンゾ［1,4］−チアジン−４−イル、3,4−ジヒドロ−
   2H−キノキサリン−１−イル、3,4−ジヒドロ−ベンゾ
   ［ｃ］［1,2］オキサジン−１−イル、1,4−ジヒドロ−
   ベンゾ［ｄ］［1,2］オキサジン−３−イル、3,4−ジヒ
   ドロ−ベンゾ［ｅ］［1,2］−オキサジン−２−イル、3
   H−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−２−イル、3H−ベン
   ゾ［ｃ］イソキサゾール−１−イルまたはアゼパン−１
   −イルであり、 ここで該R₁₂環は場合により独立してハロ、（C₁−C₅）
   アルキル、（C₁−C₅）アルコキシ、ヒドロキシ、アミ
   ノ、モノ−Ｎ−もしくはジ−N,N−（C₁−C₅）アルキル
   アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、モノ−
   Ｎ−もしくはジ−N,N−（C₁−C₅）アルキルカルバモイ
   ル、（C₁−C₆）アルコキシ（C₁−C₃）アルコキシ、（C₁
   −C₅）アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニ
   ル、（C₁−C₅）アルコキシカルボニル（C₁−C₅）アルキ
   ル、（C₁−C₄）アルコキシカルボニルアミノ、カルボキ
   シ（C₁−C₅）アルキル、カルバモイル（C₁−C₅）アルキ
   ル、モノ−Ｎ−もしくはジ−N,N−（C₁−C₅）アルキル
   カルバモイル（C₁−C₅）アルキル、ヒドロキシ（C₁−
   C₅）アルキル、（C₁−C₄）アルコキシ（C₁−C₄）アルキ
   ル、アミノ（C₁−C₄）アルキル、モノ−Ｎ−もしくはジ
   −N,N−（C₁−C₄）アルキルアミノ（C₁−C₄）アルキ
   ル、オキソ、ヒドロキシイミノまたは（C₁−C₆）アルコ
   キシイミノでモノ−、ジ−またはトリ−置換されていて
   もよくそしてここで２個より多い置換基はオキソ、ヒド
   ロキシイミノまたは（C₁−C₆）アルコキシイミノから選
   択されず、そしてオキソ、ヒドロキシイミノまたは（C₁
   −C₆）アルコキシイミノは非芳香族炭素上であり、そし
   て ここで該R₁₂環は場合によりさらに独立して（C₁−C₅）
   アルキルまたはハロでモノ−もしくはジ−置換されてい
   てもよく、 但し条件としてR₆が（C₁−C₅）アルコキシカルボニルま
   たはベンジルオキシカルボニルである時にはR₁は５−ハ
   ロ、５−（C₁−C₄）アルキルまたは５−シアノでありそ
   してR₄は（フェニル）（ヒドロキシ）（C₁−C₄）アルキ
   ル、（フェニル）（C₁−C₄）アルコキシ）（C₁−C₄）ア
   ルキル、ヒドロキシメチルまたはAr（C₁−C₂）アルキル
   であり、ここでArはチエン−２−もしくは−３−イル、
   フル−２−もしくは−３−イルまたはフェニルであり、
   該Arは場合により独立してハロでモノ−もしくはジ−置
   換されていてもよく、但し条件としてR₄がベンジルであ
   り且つR₅がメチルである時にはR₁₂は４−ヒドロキシ−
   ピペリジン−１−イルではなくまたはR₄がベンジルであ
   り且つR₅がメチルである時にはR₆はＣ（Ｏ）Ｎ（CH₃）
   _２ではなく、 但し条件としてR₁およびR₁₀およびR₁₁がＨである時には
   R₄はイミダゾール−４−イルメチル、２−フェニルエチ
   ルまたは２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルではな
   く、 但し条件としてR₈およびR₉の両者がｎ−ペンチルである
   時にはR₁は５−クロロ、５−ブロモ、５−シアノ、５
   （C₁−C₅）アルキル、５（C₁−C₅）アルコキシまたはト
   リフルオロメチルであり、 但し条件としてR₁₂が3,4−ジヒドロイソキノール−２−
   イルである時該3,4−ジヒドロイソキノール−２−イル
   はカルボキシ（（C₁−C₄）アルキルで置換されておら
   ず、 但し条件としてR₈がＨであり且つR₉が（C₁−C₆）アルキ
   ルである時R₉はNHR₉の窒素原子Ｎと結合されている炭素
   上でカルボキシまたは（C₁−C₄）アルコキシカルボニル
   で置換されておらず、そして 但し条件としてR₆がカルボキシであり且つR₁、R₁₀、R₁₁
   およびR₅が全てＨである時にはR₄はベンジル、Ｈ、（フ
   ェニル）（ヒドロキシ）メチル、メチル、エチルまたは
   ｎ−プロピルではない］ の化合物並びにその製薬学的に許容可能な塩類およびプ
   ロドラッグ、前記プロドラッグにおいて、 （ｉ）置換基中のカルボキシル基が次の基と共にエステ
   ルを形成する：（C₁−C₄）アルキル、（C₂−C₁₂）アル
   カノイルオキシメチル、炭素数４〜９の１−（アルカノ
   イルオキシ）エチル、炭素数５〜10の１−メチル−１−
   （アルカノイルオキシ）−エチル、炭素数３〜６のアル
   コキシカルボニルオキシメチル、炭素数４〜７の１−
   （アルコキシカルボニルオキシ）エチル、炭素数５〜８
   の１−メチル−１（アルコキシカルボニルオキシ）エチ
   ル、炭素数３〜９のＮ−（アルコキシカルボニル）アミ
   ノメチル、炭素数４〜10の１−（Ｎ−（アルコキシカル
   ボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロト
   ノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、ジ
   −N,N−（C₁−C₂）アルキルアミノ（C₂−C₃）アルキ
   ル、カルバモイル−（C₁−C₂）アルキル、N,N−ジ（C₁
   −C₂）アルキルカルバモイル−（C₁−C₂）アルキルおよ
   びピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（C₂−
   C₃）アルキル；または （ii）置換基中のヒドロキシ基が次の基と共にエーテル
   を形成する：（C₁−C₆）アルカノイルオキシメチル、１
   −（（C₁−C₆）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチ
   ル−１−（（C₁−C₆）アルカノイルオキシ）エチル、
   （C₁−C₆）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−
   （C₁−C₆）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシ
   ノイル、（C₁−C₆）アルカノイル、α−アミノ（C₁−
   C₄）アルカノイル、アリールアシルおよびα−アミノア
   シルまたはα−アミノアシル−α−アミノアシル（ここ
   でα−アミノアシル部分が独立して蛋白質中で見られる
   天然産出Ｌ−アミノ酸類、Ｐ（Ｏ）（OH）_２、−Ｐ
   （Ｏ）（Ｏ（C₁−C₆）アルキル）_２もしくはグリコシル
   である）；または （iii）R₂中の水素がＲ−カルボニル、RO−カルボニ
   ル、NRR'−カルボニル（ここでＲおよびR'は各々独立し
   て（C₁−C₁₀）アルキル、（C₃−C₇）シクロアルキル、
   ベンジルであるか、またはＲ−カルボニルが天然α−ア
   ミノアシルまたは天然α−アミノアシル−天然α−アミ
   ノアシルである）、−Ｃ（OH）Ｃ（Ｏ）OY（ここでＹは
   Ｈ、（C₁−C₆）アルキルまたはベンジルである）、−Ｃ
   （OY₀）Y₁（ここでY₀は（C₁−C₄）アルキルでありそし
   てY₁は（C₁−C₆）アルキル、カルボキシ（C₁−C₆）アル
   キル、アミノ（C₁−C₄）アルキルまたはモノ−Ｎ−もし
   くはジ−N,N−（C₁−C₆）アルキルアミノアルキルであ
   る）、−Ｃ（Y₂）Y₃（ここでY₂はＨまたはメチルであり
   そしてY₃はモノ−Ｎ−もしくはジ−N,N−（C₁−C₆）ア
   ルキルアミノ、モルホリノ、ピペリジン−１−イルまた
   はピロリジン−１−イルである）により置換されてい
   る；または （iv）R₃の水素が１−ヒドロキシ（C₁−C₆）アルキルま
   たは１−ヒドロキシ−１−フェニルメチルによって置換
   されている；または （ｖ）R₂およびR₃が共通の炭素を有し、５−員環を形成
   する（ここで、共通の炭素は独立してＨ、（C₁−C₆）ア
   ルキル、（C₃−C₆）シクロアルキルまたはフェニルでモ
   ノ−もしくはジ−置換されていてもよい）。
2. 【請求項２】R₁が５−Ｈ、５−ハロ、５−メチル、５−
   シアノまたは５−トリフルオロメチルであり、 R₁₀およびR₁₁が互いに独立してＨまたはハロであり、 Ａは−Ｃ（Ｈ）＝であり、 R₂およびR₃がＨであり、 R₄がＨ、メチル、フェニル（C₁−C₂）アルキルであり、
   ここで該フェニル基は独立してＨ、ハロ、（C₁−C₄）ア
   ルキル、（C₁−C₄）アルコキシ、トリフルオロメチル、
   ヒドロキシ、アミノまたはシアノでモノ−またはジ−置
   換されておりそして該R₄基は場合によりさらにハロでモ
   ノ−置換されていてもよく、或いは R₄がチエン−２−もしくは−３−イル（C₁−C₂）アルキ
   ル、ピリド−２−、−３−もしくは−４−イル（C₁−
   C₂）アルキル、チアゾール−２−、−４−もしくは−５
   −イル（C₁−C₂）アルキル、イミダゾール−２−、−４
   −もしくは−５−イル（C₁−C₂）アルキル、フル−２−
   もしくは−３−イル（C₁−C₂）アルキル、ピロール−２
   −もしくは−３−イル（C₁−C₂）アルキル、オキサゾー
   ル−２−、−４−もしくは−５−イル（C₁−C₂）アルキ
   ル、ピラゾール−３−、−４−もしくは−５−イル（C₁
   −C₂）アルキル、イソキサゾール−３−、−４−もしく
   は−５−イル（C₁−C₂）アルキル、イソチアゾール−３
   −、−４−もしくは−５−イル（C₁−C₂）アルキル、ピ
   リダジン−３−もしくは−４−イル（C₁−C₂）アルキ
   ル、ピリミジン−２−、−４−、−５−もしくは−６−
   イル（C₁−C₂）アルキル、ピラジン−２−もしくは−３
   −イル（C₁−C₂）アルキルまたは1,3,5−トリアジン−
   ２−イル（C₁−C₂）アルキルであり、ここで該前記のR₄
   複素環は場合によりハロ、トリフルオロメチル、（C₁−
   C₄）アルキル、（C₁−C₄）アルコキシ、アミノ、または
   ヒドロキシでモノ−もしくはジ−置換されていてもよく
   そして該モノ−もしくはジ−置換基は炭素に結合されて
   おり、 そして R₆がＣ（Ｏ）NR₈R₉またはＣ（Ｏ）R₁₂である、 請求の範囲第１項記載の化合物。
3. 【請求項３】R₄がＨ、フェニル（C₁−C₂）アルキル、チ
   エン−２−もしくは−３−イル（C₁−C₂）アルキル、フ
   ル−２−もしくは−３−イル（C₁−C₂）アルキルであ
   り、ここで該R₄環は独立してＨまたはフルオロでモノ−
   またはジ−置換されており、R₆がＣ（Ｏ）R₁₂であり、
   そして R₁₂がモルホリノ、チオモルホリノ、１−オキソチオモ
   ルホリノ、1,1−ジオキソチオモルホリノ、チアゾリジ
   ン−３−イル、１−オキソチアゾリジン−３−イル、1,
   1−ジオキソチアゾリジン−３−イル、ピロリジン−１
   −イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イ
   ル、ピペラジン−４−イル、アゼチジン−１−イル、1,
   2−オキサジナン−２−イル、イソキサゾリジン−２−
   イル、イソチアゾリジン−２−イル、1,2−オキサゼチ
   ジン−２−イル、オキサゾリジン−３−イル、1,3−ジ
   ヒドロイソインドール−２−イル、またはアゼパン−１
   −イルであり、 ここで該R₁₂環は場合により独立してハロ、（C₁−C₅）
   アルキル、（C₁−C₅）アルコキシ、ヒドロキシ、アミ
   ノ、モノ−Ｎ−もしくはジ−N,N−（C₁−C₅）アルキル
   アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、モノ−
   Ｎ−もしくはジ−N,N−（C₁−C₅）アルキルカルバモイ
   ル、（C₁−C₅）アルコキシカルボニル、ヒドロキシ（C₁
   −C₅）アルキル、アミノ（C₁−C₄）アルキル、モノ−Ｎ
   −もしくはジ−N,N−（C₁−C₄）アルキルアミノ（C₁−C
   ₄）アルキル、オキソ、ヒドロキシイミノまたは（C₁−C
   ₆）アルコキシイミノでモノ−またはジ−置換されてい
   てもよく、但し条件としてR₁₂複素環チアゾリジン−３
   −イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イ
   ル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−４−イル、ア
   ゼチジン−１−イル、1,2−オキサジナン−２−イル、
   イソキサゾリジン−２−イル、またはオキサゾリジン−
   ３−イルだけが場合によりオキソ、ヒドロキシイミノ、
   または（C₁−C₆）アルコキシイミノでモノ−もしくはジ
   −置換されていてもよく、そして ここで該R₁₂環が場合により独立して（C₁−C₅）アルキ
   ルでモノ−もしくはジ−置換されていてもよい、 請求の範囲第２項記載の化合物。
4. 【請求項４】R₄がＨであり、そして R₁₂がチアゾリジン−３−イル、１−オキソチアゾリジ
   ン−３−イル、1,1−ジオキソチアゾリジン−３−イル
   もしくはオキサゾリジン−３−イルであり、または該R
   ₁₂置換基は場合により独立してカルボキシ、（C₁−C₅）
   アルコキシカルボニル、ヒドロキシ（C₁−C₃）アルキ
   ル、アミノ（C₁−C₃）アルキル、モノ−Ｎ−もしくはジ
   −N,N−（C₁−C₃）アルキルアミノ（C₁−C₃）アルキル
   でモノ−もしくはジ−置換されていてもよく、或いは R₁₂がモノ−もしくはジ−置換されたピロリジン−１−
   イルであり、ここで該置換基は独立してカルボキシ、
   （C₁−C₅）アルコキシカルボニル、（C₁−C₅）アルコキ
   シ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（C₁−C₃）アルキル、アミ
   ノ、アミノ（C₁−C₃）アルキル、モノ−Ｎ−もしくはジ
   −N,N−（C₁−C₃）アルキルアミノ（C₁−C₃）アルキル
   またはモノ−Ｎ−もしくはジ−N,N−（C₁−C₄）アルキ
   ルアミノであり、そして 該R₁₂環が場合により独立して（C₁−C₅）アルキルでさ
   らにジ−置換されていてもよい、 請求の範囲第３項記載の化合物。
5. 【請求項５】R₄がフェニルメチル、チエン−２−もしく
   は−３−イルメチルであり、ここで該R₄環が場合により
   フルオロでモノ−もしくはジ−置換されていてもよく、
   R₁₂がチアゾリジン−３−イル、１−オキソチアゾリジ
   ン−３−イル、1,1−ジオキソチアゾリジン−３−イル
   もしくはオキサゾリジン−３−イルであり、または該R
   ₁₂置換基は場合により独立してカルボキシまたは（C₁−
   C₅）アルコキシカルボニル、ヒドロキシ（C₁−C₃）アル
   キル、アミノ（C₁−C₃）アルキルまたはモノ−Ｎ−もし
   くはジ−N,N−（C₁−C₃）アルキルアミノ（C₁−C₃）ア
   ルキルでモノ−もしくはジ−置換されていてもよく、或
   いは R₁₂がモノ−もしくはジ−置換されたアゼチジン−１−
   イルまたはモノ−もしくはジ−置換されたピロリジン−
   １−イルまたはモノ−もしくはジ−置換されたピペリジ
   ン−１−イルであり、ここで該置換基は独立してカルボ
   キシ、（C₁−C₅）アルコキシカルボニル、ヒドロキシ
   （C₁−C₃）アルキル、アミノ（C₁−C₃）アルキル、モノ
   −Ｎ−もしくはジ−N,N−（C₁−C₃）アルキルアミノ（C
   ₁−C₃）アルキル、ヒドロキシ、（C₁−C₅）アルコキ
   シ、アミノ、モノ−Ｎ−もしくはジ−N,N−（C₁−C₅）
   アルキルアミノ、オキソ、ヒドロキシイミノまたは（C₁
   −C₅）アルコキシイミノであり、そして 該R₁₂環が場合により独立して（C₁−C₅）アルキルでさ
   らにモノ−もしくはジ−置換されていてもよい、 請求の範囲第３項記載の化合物。
6. 【請求項６】５−クロロ−1H−インドール−２−カルボ
   ン酸［（1S）−ベンジル−２−（３−ヒドロキシイミノ
   −ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−ア
   ミド、 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸［２−
   （シス−3,4−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）
   −２−オキソ−エチル］−アミド、 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸［２−
   （（3S,4S）−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）
   −２−オキソ−エチル］−アミド、 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸［（1S）
   −ベンジル−２−（シス−3,4−ジヒドロキシ−ピロリ
   ジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド、 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸［２−
   （1,1−ジオキソ−チアゾリジン−３−イル）−２−オ
   キソ−エチル］−アミド、 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸［２−オ
   キソ−２−チアゾリジン−３−イル−エチル］−アミ
   ド、 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸［（1S）
   −（４−フルオロ−ベンジル）−２−（４−ヒドロキシ
   −ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−ア
   ミド、 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸［（1S）
   −ベンジル−２−（（3RS）−ヒドロキシ−ピペリジン
   −１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド、 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸［２−オ
   キソ−２−（（1RS）−オキソ−１−チアゾリジン−３
   −イル）−エチル］−アミド、 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸［（1S）
   −（２−フルオロ−ベンジル）−２−（４−ヒドロキシ
   −ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−ア
   ミド、 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸［（1S）
   −ベンジル−２−（（3S,4S）−ジヒドロキシ−ピロリ
   ジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド、 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸［（1S）
   −ベンジル−２−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−
   イル）−２−オキソ−エチル］−アミド、 ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸［（1S）
   −ベンジル−２−（３−ヒドロキシイミノ−アゼチジン
   −１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミドまたは ５−クロロ−1H−インドール−２−カルボン酸［（1S）
   −ベンジル−２−（４−ヒドロキシイミノ−ピペリジン
   −１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド から選択される請求の範囲第３項記載の化合物。
7. 【請求項７】R₁が５−クロロであり、 R₁₀およびR₁₁がＨであり、そして R₁₂がシス−3,4−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル
   である、 請求の範囲第４項記載の化合物。
8. 【請求項８】R₁が５−クロロであり、 R₁₀およびR₁₁がＨであり、そして R₁₂が（3S,4S）−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル
   である、 請求の範囲第４項記載の化合物。
9. 【請求項９】R₁が５−クロロであり、 R₁₀およびR₁₁がＨであり、そして R₁₂が1,1−ジオキソ−チアゾリジン−３−イルである、 請求の範囲第４項記載の化合物。
10. 【請求項１０】R₁が５−クロロであり、 R₁₀およびR₁₁がＨであり、そして R₁₂がチアゾリジン−３−イルである、 請求の範囲第４項記載の化合物。
11. 【請求項１１】R₁が５−クロロであり、 R₁₀およびR₁₁がＨであり、そして R₁₂が１−オキソ−チアゾリジン−３−イルである、 請求の範囲第４項記載の化合物。
12. 【請求項１２】R₁が５−クロロであり、 R₁₀およびR₁₁がＨであり、 R₄が４−フルオロベンジルであり、 R₁₂が４−ヒドロキシピペリジン−１−イルであり、そ
    して 炭素（ａ）の立体化学性が（Ｓ）である、 請求の範囲第５項記載の化合物。
13. 【請求項１３】R₁が５−クロロであり、 R₁₀およびR₁₁がＨであり、 R₄がベンジルであり、 R₁₂が３−ヒドロキシピペリジン−１−イルであり、そ
    して 炭素（ａ）の立体化学性が（Ｓ）である、 請求の範囲第５項記載の化合物。
14. 【請求項１４】R₁が５−クロロであり、 R₁₀およびR₁₁がＨであり、 R₄がベンジルであり、 R₁₂がシス−3,4−ジヒドロキシピロリジン−１−イルで
    あり、そして 炭素（ａ）の立体化学性が（Ｓ）である、 請求の範囲第５項記載の化合物。
15. 【請求項１５】R₁が５−クロロであり、 R₁₀およびR₁₁がＨであり、 R₄がベンジルであり、 R₁₂が３−ヒドロキシイミノ−ピロリジン−１−イルで
    あり、そして 炭素（ａ）の立体化学性が（Ｓ）である、 請求の範囲第５項記載の化合物。
16. 【請求項１６】R₁が５−クロロであり、 R₁₀およびR₁₁がＨであり、 R₄が２−フルオロベンジルであり、 R₁₂が４−ヒドロキシピペリジン−１−イルであり、そ
    して 炭素（ａ）の立体化学性が（Ｓ）である、 請求の範囲第５項記載の化合物。
17. 【請求項１７】R₁が５−クロロであり、 R₁₀およびR₁₁がＨであり、 R₄がベンジルであり、 R₁₂が（3S,4S）−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル
    であり、そして 炭素（ａ）の立体化学性が（Ｓ）である、 請求の範囲第５項記載の化合物。
18. 【請求項１８】R₁が５−クロロであり、 R₁₀およびR₁₁がＨであり、 R₄がベンジルであり、 R₁₂が３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イルであり、
    そして 炭素（ａ）の立体化学性が（Ｓ）である、 請求の範囲第５項記載の化合物。
19. 【請求項１９】R₁が５−クロロであり、 R₁₀およびR₁₁がＨであり、 R₄がベンジルであり、 R₁₂が３−ヒドロキシイミノ−アゼチジン−１−イルで
    あり、そして 炭素（ａ）の立体化学性が（Ｓ）である、 請求の範囲第５項記載の化合物。
20. 【請求項２０】R₁が５−クロロであり、 R₁₀およびR₁₁がＨであり、 R₄がベンジルであり、 R₁₂が４−ヒドロキシイミノ−ピペリジン−１−イルで
    あり、そして 炭素（ａ）の立体化学性が（Ｓ）である、 請求の範囲第５項記載の化合物。
21. 【請求項２１】R₄がＨ、フェニル（C₁−C₂）アルキル、
    チエン−２−もしくは−３−イル（C₁−C₂）アルキル、
    フル−２−もしくは−３−イル（C₁−C₂）アルキルであ
    り、ここで該R₄環は独立してＨまたはフルオロでモノ−
    またはジ−置換されており、 R₆がＣ（Ｏ）NR₈R₉であり、そして R₈がＨ、（C₁−C₅）アルキル、ヒドロキシまたは（C₁−
    C₄）アルコキシであり、そして R₉がＨ、シクロ（C₄−C₆）アルキル、シクロ（C₃−C₆）
    アルキル（C₁−C₅）アルキル、メチレン−過弗素化され
    た（C₁−C₃）アルキル、ピリジル、ピロリジニル、オキ
    サゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピペリジニル、
    ベンゾチアゾリルまたはチオクロマニルであり、或いは R₉が（C₁−C₅）アルキルであり、ここで該（C₁−C₅）ア
    ルキルは場合によりシクロ（C₄−C₆）アルケニル、フェ
    ニル、チエニル、ピリジル、ピロリジニル、オキサゾリ
    ル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピペリジ
    ニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１−オキソチ
    オモルホリニル、または1,1−ジオキソチオモルホリニ
    ルで置換されていてもよくそしてここで該（C₁−C₅）ア
    ルキルまたは（C₁−C₄）アルコキシは場合によりさらに
    独立してハロ、ヒドロキシ、（C₁−C₅）アルコキシ、ア
    ミノ、モノ−Ｎ−もしくはジ−N,N−（C₁−C₅）アルキ
    ルアミノ、シアノ、カルボキシ、または（C₁−C₄）アル
    コキシカルボニルでモノ−もしくはジ−置換されていて
    もよく、そして ここでR₉環は場合により独立して炭素上でハロ、（C₁−
    C₄）アルキル、（C₁−C₄）アルコキシ、ヒドロキシ、ア
    ミノ、モノ−Ｎ−もしくはジ−N,N−（C₁−C₄）アルキ
    ルアミノ、カルバモイル、（C₁−C₅）アルコキシカルボ
    ニルまたはカルバモイルでモノ−もしくはジ−置換され
    ていてもよい、 請求の範囲第２項記載の化合物。
22. 【請求項２２】R₄がＨ、フェニル（C₁−C₂）アルキル、
    チエン−２−もしくは−３−イル（C₁−C₂）アルキル、
    フル−２−もしくは−３−イル（C₁−C₂）アルキルであ
    り、ここで該R₄環は独立してＨまたはフルオロでモノ−
    またはジ−置換されており、 R₆がＣ（Ｏ）NR₈R₉であり、そして R₈がＨ、（C₁−C₅）アルキル、ヒドロキシまたは（C₁−
    C₄）アルコキシであり、そして R₉が（C₁−C₄）アルコキシであり、ここで該（C₁−C₄）
    アルコキシは場合によりシクロ（C₄−C₆）アルケニル、
    フェニル、チエニル、ピリジル、ピロリジニル、オキサ
    ゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピペ
    リジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１−オキ
    ソチオモルホリニル、または1,1−ジオキソチオモルホ
    リニルで置換されていてもよくそしてここで該（C₁−
    C₅）アルキルまたは（C₁−C₄）アルコキシは場合により
    さらに独立してハロ、ヒドロキシ、（C₁−C₅）アルコキ
    シ、アミノ、モノ−Ｎ−もしくはジ−N,N−（C₁−C₅）
    アルキルアミノ、シアノ、カルボキシ、または（C₁−
    C₄）アルコキシカルボニルでモノ−もしくはジ−置換さ
    れていてもよく、そして ここでR₉環は場合により独立して炭素上でハロ、（C₁−
    C₄）アルキル、（C₁−C₄）アルコキシ、ヒドロキシ、ア
    ミノ、モノ−Ｎ−もしくはジ−N,N−（C₁−C₄）アルキ
    ルアミノ、カルバモイル、（C₁−C₅）アルコキシカルボ
    ニルまたはカルバモイルでモノ−もしくはジ−置換され
    ていてもよい、 請求の範囲第２項記載の化合物。
23. 【請求項２３】R₁が５−クロロであり、 R₁₀およびR₁₁がＨであり、 R₄がベンジルであり、 R₈がメチルであり、そして R₉が３−（ジメチルアミノ）プロピルである、 請求の範囲第21項記載の化合物。
24. 【請求項２４】炭素（ａ）の立体化学性が（Ｓ）であ
    り、 R₁が５−クロロであり、 R₁₀およびR₁₁がＨであり、 R₄がベンジルであり、 R₈がメチルであり、そして R₉が３−ピリジルである、 請求の範囲第21項記載の化合物。
25. 【請求項２５】炭素（ａ）の立体化学性が（Ｓ）であ
    り、 R₁が５−クロロであり、 R₁₀およびR₁₁がＨであり、 R₄がベンジルであり、 R₈がメチルであり、そして R₉が２−ヒドロキシエチルである、 請求の範囲第21項記載の化合物。
26. 【請求項２６】炭素（ａ）の立体化学性が（Ｓ）であ
    り、 R₁が５−フルオロであり、 R₁₀およびR₁₁がＨであり、 R₄が４−フルオロフェニルメチルであり、 R₈がメチルであり、そして R₉が２−モルホリノエチルである、 請求の範囲第21項記載の化合物。
27. 【請求項２７】R₁が５−クロロであり、 R₁₀およびR₁₁がＨであり、 R₄がベンジルであり、 R₈がメチルであり、そして R₉が２−ヒドロキシエトキシである、 請求の範囲第22項記載の化合物。
28. 【請求項２８】炭素（ａ）の立体化学性が（Ｓ）であ
    り、 R₁が５−クロロであり、 R₁₀およびR₁₁がＨであり、 R₄が４−フルオロフェニルメチルであり、 R₈がメチルであり、そして R₉がメトキシである、 請求の範囲第22項記載の化合物。
29. 【請求項２９】炭素（ａ）の立体化学性が（Ｓ）であ
    り、 R₁が５−クロロであり、 R₁₀およびR₁₁がＨであり、 R₄がベンジルであり、 R₈がメチルであり、そして R₉がメトキシである、 請求の範囲第22項記載の化合物。
30. 【請求項３０】R₁が５−ハロ、５−メチル、５−シアノ
    またはトリフルオロメチルであり、 R₁₀およびR₁₁が各々独立してＨまたはハロであり、 Ａが−Ｃ（Ｈ）＝であり、 R₂およびR₃がＨであり、 R₄がＨ、フェニル（C₁−C₂）アルキル、チエン−２−も
    しくは−３−イル（C₁−C₂）アルキル、フル−２−もし
    くは−３−イル（C₁−C₂）アルキルであり、ここで該環
    は独立してＨまたはフルオロでモノ−もしくはジ−置換
    されており、 そして R₆が（C₁−C₅）アルコキシカルボニルである、 請求の範囲第１項記載の化合物。
31. 【請求項３１】R₁が５−ハロ、５−メチル、５−シアノ
    またはトリフルオロメチルであり、 R₁₀およびR₁₁が各々独立してＨまたはハロであり、 Ａが−Ｃ（Ｈ）＝であり、 R₂およびR₃がＨであり、 R₄がＨ、メチルまたはフェニル（C₁−C₂）アルキルであ
    り、ここで該フェニル基は独立してＨ、ハロ、（C₁−
    C₄）アルキル、（C₁−C₄）アルコキシ、トリフルオロメ
    チル、ヒドロキシ、アミノまたはシアノでモノ−もしく
    はジ−置換されており、そしてここで該フェニル基はさ
    らに独立してＨまたはハロでモノ−もしくはジ−置換さ
    れており、或いは R₄がチエン−２−もしくは−３−イル（C₁−C₂）アルキ
    ル、ピリド−２−、−３−もしくは−４−イル（C₁−
    C₂）アルキル、チアゾール−２−、−４−もしくは−５
    −イル（C₁−C₂）アルキル、イミダゾール−２−、−４
    −もしくは−５−イル（C₁−C₂）アルキル、フル−２−
    もしくは−３−イル（C₁−C₂）アルキル、ピロール−２
    −もしくは−３−イル（C₁−C₂）アルキル、オキサゾー
    ル−２−、−４−もしくは−５−イル（C₁−C₂）アルキ
    ル、ピラゾール−３−、−４−もしくは−５−イル（C₁
    −C₂）アルキル、イソキサゾール−３−、−４−もしく
    は−５−イル（C₁−C₂）アルキル、イソチアゾール−３
    −、−４−もしくは−５−イル（C₁−C₂）アルキル、ピ
    リダジン−３−もしくは−４−イル（C₁−C₂）アルキ
    ル、ピリミジン−２−、−４−、−５−もしくは−６−
    イル（C₁−C₂）アルキル、ピラジン−２−もしくは−３
    −イル（C₁−C₂）アルキルまたは1,3,5−トリアジン−
    ２−イル（C₁−C₂）アルキルであり、ここで該前記のR₄
    複素環は場合によりハロ、トリフルオロメチル、（C₁−
    C₄）アルキル、（C₁−C₄）アルコキシ、アミノまたはヒ
    ドロキシでモノ−もしくはジ−置換されていてもよくそ
    して該モノ−もしくはジ−置換基は炭素に結合されてお
    り、 そして R₆がカルボキシである、 請求の範囲第１項記載の化合物。
32. 【請求項３２】R₁₀およびR₁₁がＨであり、そして R₄がＨである、 請求の範囲第31項記載の化合物。
33. 【請求項３３】R₁が５−クロロである、 請求の範囲第32項記載の化合物。