BG100547A - Заместени n-(индол-2-карбонил) глицинамиди и техни производни като противодиабетични средства - Google Patents

Заместени n-(индол-2-карбонил) глицинамиди и техни производни като противодиабетични средства Download PDF

Info

Publication number
BG100547A
BG100547A BG100547A BG10054796A BG100547A BG 100547 A BG100547 A BG 100547A BG 100547 A BG100547 A BG 100547A BG 10054796 A BG10054796 A BG 10054796A BG 100547 A BG100547 A BG 100547A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
alkyl
mono
hydrogen
chloro
compound
Prior art date
Application number
BG100547A
Other languages
English (en)
Inventor
Bernard Hulin
Judith TREADWAY
William Martin
Dennis HOOVER
Douglas Phillips
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of BG100547A publication Critical patent/BG100547A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до индол-2-карбоксамиди, приложими като антидиабетични средства.

Description

Изобретението се отнася до гликоген фосфорилазни инхибитори, до фармацевтични състави съдържащи такива инхибитори за лечение на ©’< диабет, хипергликемия, хиперхолестеролемия, хипертония, хиперинсулинемия, хиперлипидемия, атеросклероза и миокардиална исхемия при бозайници.
Независимо от ранното откриване на инсулина и последващото му широко разпространение при лечението на диабета и по-късното откриване на приложението на сулфонилуреини препарати (например Хлорпропамид ™ (Пфайцер), Толбутамид ™ (Upjohn), Ацетохексамид ™ (E.I. Lilly), Толацетамид ™ (Upjohn) и бигуаниди (например фенформин ™ (Ciba Geigy), Метформин ™ (G. D. Searle)) като орални хипогликемични средства, лечението на диабета остава е все още много незадоволително. Използването на инсулин, необходим при около 10 % от диабетично болните пациенти при които синтетичните хипогликемични средства не са ефективни (тип I диабет, зависим от инсулин diabetes mellitus), изисква многократни дневни дози, приложими чрез лично инжектиране. Установяването на подходяща доза изисква често определяне на захарта в урината или в кръвта. Прилагането на излишно количество инсулин причинява хипогликемия с ефекти граничещи от малки отклонения в кръвната глюкоза до кома или даже смърт. Лечението на независимия от инсулин diabetes mellitus (тип II диабет, NIDDM) обикновено се състои в комбинация от диета, упражнения, средства приемани през устата, например сулфонуреини препарати и при по-сериозните случай, инсулин. При това обаче, клинично достъпните хипогликемични препарати могат да притежават други странични ефекти, които ограничават употребата им. Във всеки случай, когато дадено средство се провали в отделен случай, то друго може да се окаже ефективно. Очевидна е постоянната необходимост от хипогликемични средства, които да притежават по-малки странични действия или да успяват в случайте когато другите са неефективни.
Атеросклерозата, едно заболяване на артерийте, се признава че е водещ фактор за смъртност в Съединените Щати и в Западна Европа. Добре известно е патологичното изменение водещо до атеросклероза и дължащо се на запушване сърдечно заболяване. Най-ранния етап в тази последователност е образуването на „мастни ивици“ в каротидните, коронарните и церебрални артерии и в аортата. Тези поражения са жълти на цвят дължащ се на присъствието на липидни отлагания намиращи се принципно в гладките мускулни клетки и в макрофагите на най-вътрешния слой на артерийте и аортата. По-нататък се допуска, че по-голямото количество холестерол намиращ се в мастните ивици, от своя страна предизвиква развиването на „фибринозни плаки“, които се състоят от акумулирани вътрешни гладкомускулни клетки натоварени с липид и обградени с външноклетъчен липид, колаген, еластин и протеогликани. Клетките заедно с междуклетъчното вещество образуват фибринозна плака която покрива по-дълбоко клетъчните отложения и повече извънклетъчен липид. Липидът е първоначално свободен и естерифициран холестерол. фиброзната плака се образувна бавно и е вероятно с времето да се калцифицира и некротизира, напредваща до „комплицирано увреждане“ което е причина за артериално запушване и води до стенни тромбози и артериален мускулен спазъм което характеризира напреднала атеросклероза.
Епидемиологични данни убедително доказват хиперлипидемия като първоначален рисков фактор причиняващ сърдечносъдово заболяване (CVD) дължащо се на атеросклероза. През последните години водещи учени от медицината отново подчертават важността от понижаване холестероловите нива в плазмата и по-специално на нископлътния липопротеинов холестерол, като важна стъпка за предотвратяване на сърдечносъдовите заболявания. Горните граници за „нормално“ са сега известни и се считат значително по-ниски от възприетите по-рано. В резултат на това, голяма част от населението на Западна Европа се смята че се намира в особено високо рисково положение. Такива независими рискови фактори включват глюкозна непоносимост, лява вентрикуларна хипертрофия, високо кръвно налягане, което важи най-вече за лицата от мъжки пол. Сърдечносъдовото заболяване особено преобладава при диабетично болните, най-вече поради съществуването на многобройни независими рискови фактори в тази част от населението. Успешното лечение на хиперлипидемията в цялостното население и особено при диабетично болните е от изключително значение.
Хипертонията е състояние, което се проявява в човешката популация като вторичен симптом в резултат на различни други смущения като бъбречна артериална стеноза, феохромоцитома или ендокринни заболявания. Високо кръвно налягане се наблюдава обаче и при много пациенти при които причиняващият фактор или смущението е неизвестно. Тази хипертония е често свързана със смущения като пълнота (затлъстяване), диабет и хипертригицеридемия, но връзката между тези смущения е все още неизяснена. В допълнение, много пациенти показват симптоми на високо кръвно налягане при пълно отсъствие на каквито е да е други симптоми на заболяване или смущения.
Известно е. че високото кръвно налягане може да доведе директно да сърдечна недостатъчност, до бъбречни смущения и мозъчна хеморагия. Тези състояния са способни да предизвикат бърза смърт при пациента. Високото кръвно налягане може също да допринесе за развиването на атеросклероза и коронарно заболяване. Тези състояния постепено отслабват пациента и могат да доведат до бавна смърт.
Точната причина за есенциалната хипертония е неизвестна, въпреки че множество фактори се считат че допринасят за начало на заболяването. Между тези фактори са стреса, неконтролирани емоции, нерегулирано освобождаване на хормони (ренин, ангиотензин, алдостеронова система), излишна сол и вода дължащи се на недостатъчно добро функциониране не бъбреците, удебеляване на стените и хипертрофия на съдовата система в резултат на стеснени кръвоносни съдове и генетични фактори.
Като се имат горните фактори предвид, бе предприето лечение на есенциалната хипертония. Така голям брой бета-блокери, вазоконстриктори, ангиотензин, се превръщат в ензимни инхибитори както и други подобни бяха разработени и пуснати на пазара като средства против високо кръвно налягане. Лечението на хипертонията при използването на тези съединения се оказа ефективно като предпазват от бърза смърт предизвикана от сърдечна или бъбречна недостатъчност или мозъчен кръвоизлив. Развиването на атеросклероза или сърдечно заболяване дължащо се на високо кръвно налягане за продължителен период от време обаче остава проблем. От тук се подразбира, че въпреки понижаването на високото кръвно налягане, причината за есенциалната хипертония не се повлиява от това лечение.
Високото кръвно налягане се свърза с повишено ниво на инсулин в кръвта, състояние известно като хиперинсулинемия. Инсулинът, един пептиден хормон който предизвиква използването на глюкозата, предизвиква протеинова синтеза и образува и съхранява неутрални липиди, между другото също способства за растежа на васкуларни клетки и за увеличаване на задържането на натрия от бъреците. Тези последни функции могат да се осъществят без да се повлиява нивото на глюкозата и са известни причинители на хипертонията. Периферен васкулаторен растеж, например, може да предизвика свиване на периферните капиляри; докато задържането на натрия увеличава обема на кръвта. Така, понижаване на нивото на инсулин при хиперинсулинемия може да предпази от ненормален васкуларен растеж и задържане на натрия от бъбреците предизвикани от високи нива на инсулин и при това да облекчи високото кръвно налягане.
Сърдечната хипертрофия е съществен рисков фактор при развиване на внезапна смърт, на миокардиален инфаркт и конжестивна сърдечна недостатъчност. Тези сърдечни състояния се дължат, поне частично, на увеличена чувствителност към миокардни увреждания след исхемия и реперфузия, които могат да се появят при пациенти на извън или в периоперативни условия. Налице е необходимост да се избегнат или намалят до минимум неблагоприятните миокардни периоперативни прояви, по-специално периоперативни миокардни инфаркти. Както несърдечната, така и сърдечната хирургия са свързани със съществени рискове за миокарден инфаркт или смърт. Около 7 милиона пациенти подлежащи на не-сърдечна хирургия се считат че са в риск, като при някой от тях случаите на периоперативна смърт и сериозни сърдечни усложнения са около 20 -25 %. В допълнение, от 400 000-те пациента годишно на които се прави коронарен бай-пас, установено е че периоперитивен миокарден инфаркт се проявява при 5 % от тях, а смърт при 1-2 %. Понастоящем няма лекарствено средство в тази насока, което да намалява увреждането на сърдечната тъкан от периоперативна миокардна исхемия или да увеличава устойчивостта на сърцето към исхемични прояви. Счита се, че такове лечение е животоспасяващо и намалява хоспитализирането, подобрява качеството на живота и намалява средните разходи по здравеопазването при високо рискови пациенти.
Хепаталното производство на глюкоза е важна цел при лечението на NIDDM (независим от инсулин диабет тип II). Черният дроб е главният регулатор на глюкозата в плазмата при пост абсорбтивно (гладуващо) състояние и количеството на хепаталното глюкозно производство в NIDDM пациенти е значително завишено по отношение на нормалните индивиди. Подобно, след нахранване, когато черният дроб има пропорционално по-малка роля при доставката на глюкоза в плазмата, хепаталната глюкозна производителност е ненормално висока при NIDDM пациенти.
Гликогенолизата е важна за прекъсване на хепаталното глюкозно производство. Черният дроб произвежда глюкоза чрез гликогенолиза (разкъсване на глюкоза-полимерния гликоген) и глюконеогенеза (синтеза на глюкоза от 2- и 3-въглеродни източника). Някои изследвания доказват, че гликогенолизата може съществено да допринесе за хепаталното глюкозно добиване при NIDDM. Първо, при нормално абсорбиращ човек, до 75 % от хепаталната глюкозна продукция се определя че е в резултат от гликогенолиза. Второ, пациенти с заболявания свързани с съхраняването на гликогена, включително Her’ сово заболяване (гликоген фосфорилазна недостатъчност) развиват епизодична хипогликемия. Тези наблюдения подсказват че гликогенолизата може да е съществен процес при получаването на хепатална глюкоза.
Гликогенолизата се катализира в черния дроб, мускулите и мозъка от тъканно-специфични изоформи на ензима гликоген фосфорилаза. Този ензим разцепва гликогеновата макромолекула за да се освободи глюкозо-1-фосфорилаза и една нова съкратена гликоген макромолекула. До сега е докладвано за два типа гликоген фосфорилазни инхибитори: глюкоза и глюкозни аналози [Martin, J. L. et al., Biochemistry 1991, 30, 10101] и кафеин и други пуринови аналози [Kasvinsky, Р. L. et al., J. Biol. Chem. 1978, 253, 3343 - 3351 и 9102 - 9106].
Тези съединения и гликоген фосфорилазни инхибитори най-общо, се предлолага че се от съществена полза при лечението на NIDDM чрез намаляване хепаталната глюкозна продукция и намаляване на глицемията. [Blundell, Т.В. etal., Diabetologia 1992, 35, Suppl. 2, 569 - 576 и Martin et al., Biochemistry 1991, 30, 10101].
Механизъмът или механизмите отговорни за уврежданията на миокарда наблюдавани след исхемия и перфузия не са напълно обяснени. Докладвано е, (М. F. Allard, et al., Am. J. Physiol. 267, H66 H74, 1994), че „пре-исхемично гликогеново редуциране..... е свързано с подобрено пост исхемично функционално възстановяване на ляв вентрикул при хипертрофирани сърца на плъхове“.
Така, въпреки че има разнобразни лечения на хипергликемични, хиперхолестеролемични, хиперинсулинемични, хиперлипидемични, атеросклеротични, миокардни исхемични и хипертонично заболявяния, има непрекъсната нужда от продължаване на търсенето в тази област за алтернативно лечение.
КРАТКО ОПИСАНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Изобретението се отнася до гликоген фосфорлитаза инхибиращо съединение с формула I приложимо при лечението на диабет, хипергликемия, хиперхолестеролемия, хиперинсулинемия, високо кръвно налягане, хиперлипидемия, атеросклероза и миокардиална исхемия.
Съединенията от изобретението имат формула I
R.
I и тяхни фармацевтично приемливи соли и пролекарства в която прекъснатата линия (—-) представлява евентуална връзка;
А означава -С(Н)=, -С((См)алкил) = , -С(халоген)= или N = , когато прекъснатата линия (—) означава връзка или А е метилен или СЬЩС^алкил-, когато прекъснатата линия (—-) не означава връзка;
Rb R1o или R^ са всеки от тях независимо един от друг водород, халоген, циано, 4-, 6- или 7-нитро, (С1Ч) алкил, (См) алкокси, трифлуорометил, дифлуорометил или трифлуорометил;
R2 означава водород
R3 означава водород или (С^алкил;
R4 означава метил, етил, н-пропил, хидрокси(Сьз)алкил, (Сьз)алкокси(С13)алкил, фенил^С^алкил, фенилхидрокси(См)алкил, (фенил)((См)-алкокси)(См)алкил, тиен-2 или -3-ил(См)алкил или фур-2или -3-ил(См)алкил където тези R4 пръстени са еднократно, двукратно или трикратно заместени независимо от въглерода с водород, халоген, (См)алкил, (См)алкокси, трифлуорометил, хидрокси, амино, циано или
4,5-дихидро-1 Н-имидазол-2-ил; или
R4 означава пирид-2-, -3- или -4-ил(С1_4)алкил, тиазол-2, -4- или -5ил(См)алкил, имидазол-2-, -4- или -5-ил(См)алкил, пирол-2- или -З-ил^. С4)алкил, оксазол-2-, -4- или -5-ил(См)алкил, пиразол-3-, -4- или -5ил(См)алкил, изоксазол-3-, -4- или -5-ил(С1_4)алкил, изотиазол-3-, -4- или -5-ил(См)алкил, пиридазин-3- или 4- ил(См)алкил, пиримидин-2-, -4-, -5или -б- ил(См)алкил, 1,3,5-триазин-2- ил(См)алкил или индол-2-(Сь С4)алкил, където тези предшестващи R4 хетероцикли се евентуално моно- или ди-заместени независимо един от друг с халоген, трифлуорометил, (С1ч)алкил, (См)алкокси, амино, хидрокси или циано и тези заместители са свързани към въглерод; или
R4 означава R^-карбонилоксиметил, където R15 е фенил, тиазолил, имидазолил, Ш-индолил, фурил, пиролил, оксазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил или 1,3,5триазинил и където тези предшестващи R15 пръстени са евентуално едно- или двукратно независимо заместени с халоген, амино, хидрокси, (См)алкил, (Cw) алкокси или трифлуорометил и моно- или ди-заместителите са свързани към въглерод;
R5 означава водород, метил, етил, н-пропил, хидроксиметил или хидроксиетил;
R6 означава карбокси, (С1^)алоксикарбонил, бензилоксикарбонил, C(O)NR8R9 или C(O)R12 където
R8 означава водород, (С^)алкил, цикло(С3^)алкил, цикло(С3^)алкил^^алкил, хидрокси или (С^.^алкокси; и
R9 означава водород, цикло(С3^)алкил, цикло^^-алкилСС^)алкил, цикло-(С4_7)-алкенил, цикло^з^алкил^^алкокси, цикло(С3.7)алкилокси, хидрокси, метиленперфлуориниран(С1_8)алкил, фенил или хетероцикьл като този хетероцикьл може да бъде пиридил, фурил, пиролил, пиролидинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, пиразолинил, пиразолидинил, изоксазолил, изотиазолил, пиранил, пиридинил, пиперидинил, морфолинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиперазинил, 1,3,5-триазинил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензимидазолил, тиохроманил или тетрахидробензотиазолил, където хетероциклените пръстени са свързани въглерод-азот или
R9 означава (СЬ6)алкил или (С ^алкокси, където тези (С^)алкил или (С^)алкокси групи могат евентуално да са заместени с цикло (С4.7)алкен-1-ил, фенил, тиенил, пиридил, фурил, пиролил, пиролидинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, пиразолинил, пиразолидинил, изоксазолил, изотиазолил, пиранил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, 1-оксотиоморфолинил, 1,1диоксоморфолинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиперазинил, 1,3,5-триазинил или индолил и където тези (С^)алкил или (С ^алкокси групи са евентуално допълнително независимо моно- или дизаместени с халоген, хидрокси, (СГ5)алкокси, амино, моно-N- или диN,N-(C Ь5)ал кил амино, циано, карбокси или (См)алкоксикарбонил и където
R9 пръстените са евентуално моно- или ди-заместени при въглерод независимо с халоген, (См)алкил, (См)алкокси, хидрокси, хидрокси(См)алкил, амино(См)алкил, моно-N- или fln-N,N-(C14)алкиламино(См)алкил, (См)алкокси(См)алкил, амино, моно-N- или диМ,1М-(Си)алкиламино, циано, карбокси, (С^ ^алкоксикарбонил, карбамоил, формил или трифлуорометил и тези R9 пръстени могат евентуално допълнително да са моно- или ди-заместени независимо с (С^алкил или халоген;
при условие, че не се включва кватернизиран азот или който и да е от R9 хетероциклите;
R12 означава морфолин, тиоморфолин, 1-оксотиоморфолин, 1,1диоксотиоморфолин, тиазолидин-3-ил, 1-оксотиазолидин-З-ил, 1,1диоксотиазолидин-3-ил, пиролидин-1-ил, пиперидин-1-ил, пиперазин-1ил, пиперазин-4-ил, азетидин-1-ил, 1,2-оксазинан-2-ил, пиразолидин-1ил, изоксалидин-2-ил, изотиазолидин-2-ил, 1,2-оксазетидин-2-ил, оксадолизин-3-ил, 3,4-дихидроизохинолин-2-ил, 1,3-дихидроизоиндол-2ил, 3,4-дихидро-2Н-хинол-1-ил, 2,3-дихидро-бензо[1,4]оксазин-4-ил, 2,3дихидро-бензо[1,4]-тиазин-4-ил, 3,4-дихидро-2Н-хиноксалин-1-ил, 3,4дихидро-бензо[с][1,2]оксазин-1-ил, 1,4-дихидро-бензо[с1][1,2]оксазин-3ил, 3,4-дихидро-бензо[е][1,2]-оксазин-2-ил, ЗН-бензо[с1]изоксазол-2-ил, ЗН-бензо[с]изоксазол-1-ил или азепан-1-ил, при което тези R12 пръстени са евентуално моно-, ди или тризаместени независимо с халоген, (С^)алкил, (С15)алкокси, хидрокси, амино, моно-N- или fln-N,N-(C^алкиламино, формил, карбокси, карбамоил, моно-N- или ди-М,М-(СГ5)алкилкарбамоил, (С^)-алкокси(Сь Сз)алкокси, (СЬ5)алкоксикарбонил, бензилоксикарбонил, (СЬ5)алкоксикарбонилСС^алкил, (См)-алкоксикарбониламино, карбокси(С^алкил, карбамоил(СЬ5)алкил, моно-N- или ди-ГМ.ЩС^алкилкарбамо ил (С15) алкил, хидрокси(С1^)алкил, (С14)-алкокси(См)алкил, амино(См)-алкил, моно-N- или ди-1Ч,М-(См)алкиламино(С1ч)-алкил, оксо, хидроксиимино или (С^-алкоксиимино и където не повече от два заместителя са подбрани от оксо, хидроксиимино или (С^)алкоксиимино и оксо, хидроксиимино или (СЬ6)-алкоксиимино групите са при неароматен въглероден атом; и където тези R12 пръстени са евентуално допълнително моно- или ди-заместени независимо с (С1.5)алкил или халоген;
при условие че когато R6 е (CV5)алкоксикарбонил или бензилоксикарбонил, тогава R< означава 5-халоген, 5-(См)алкил или 5циано и R4 означава (фенил)(хидрокси)(С1^)алкил, (фенил)(См)алкокси(См)алкил, хидроксиметил или Аг(С12)алкил; където Аг представлява тиен-2- или -3-ил, фур-2- или -3-ил или фенил, при което тази Аг група може евентуално да е моно- или ди-заместена независимо с халоген; при условие че когато R4 е бензил и R5 представлява метил, R12 не е 4хидрокси-пиперидин-1-ил или когато R4 е бензил и R5 е метил, R6 не е C(O)N(CH3)2;
при условие че когато R! и Rlo и Rn означават водород, R4 не е имидазол-4-илметил, 2-фенилетил или 2-хидрокси-2-фенилетил;
при условие, че когато и двата заместителя R8 и R9 са н-пентил, никой от R! не е 5-хлоро, 5-бромо, 5-циано, б^С^алкил, 5(СЬ5)алкокси или трифлуорометил;
при условие, че когато R12 означава 3,4-дихидроизохинол-2-ил, този 3,4-дихидроизохинол-2-ил не е заместен с карбокси (CV5) алкил;
при условие, че когато R8 означава Н и R9 е (С^-алкил, R9 не е заместен с карбокси или (С1ч)алкоксикарбонил при въглерода, който е свързан към азотния атом N на NHR9; и при условия, че когато R6 е карбокси група и Rb R1o, Rn и R5 всички те са водород, тогава R4 не е бензил, Н, (фенил)(хидрокси)метил, метил, етил или н-пропил.
Първа група от предпочитани съединения с формула I са тези при ф КОИТО
Rj означава 5-Н, 5-халоген, 5-метил, 5-циано или 5трифлуоро метил;
R10 и Rn всеки от тях независимо е водород или халоген;
А представлява -С(Н)=;
R2 и R3 са водород;
R4 означава водород, метил, фенил(С^алкил, където фениловите групи са моно- или ди-заместени независимо с водород, халоген, -(С^)алкил, (СЬ5)алкокси, трифлуорометил, хидрокси, амино или циано група и където тези R4 групи са евентуално допълнително моно-заместени с ©халоген; или
R4 означава тиен-2- или -З-ил^.?)алкил, пирид-2-, -3- или -4ил(СГ2)алкил, тиазол-2-, -4- или 5-ил(С12)алкил, имидазол-2-, -4- или -5ил^-г)алкил, фур-2- или -3-Μπ(0μ2)алкил, пирол-2- или -З-СС^алкил, оксазол-2-, -4- или 5-ил(Сь?)алкил, пиразол-3-, -4- или -5-ил(СЬ2)алкил, изоксазол-3-, -4- или -б-ил^С^алкил, изотиазол-3-, -4- или б-илСС^алкил, пиридазин-3- или Ч-ил^^алкил, пиримидин-2-, -4-, -5- или -билСС^алкил, пиразин-2- или -3-ил(С12)алкил или ^З.б-триазин-г-илСС^ С^алкил, където предхождащите R4 хетероцикли са евентуално моноили ди-заместени независимо с халоген, трифлуорометил, (См)алкил, (См)алкокси, амино или хидрокси група и моно- или ди-заместителите са свързани към въглерод;
R5 означава водород и
R6 означава C(O)NR8R9 или C(O)R12.
Между горната първа група от прдпочитани съединения с формула I има една първа група от особено предпочитани съединения при която
R4 означава водород, фенилСС^)алкил, тиен-2- или -З-ил^.г)алкил, фур-2- или -3-ил(СЬ2)алкил, където тези R4 пръстени са моно- или ди-заместени независимо с водород или флуор;
R6 означава C(O)R12h
R12 означава морфолино, тиоморфолино, 1-оксотиоморфолино,
1,1-диоксотиоморфолино, тиазолидин-3-ил, 1-оксотиазолидин-З-ил, 1,1диоксотиазолидин-3-ил, пиролидин-1-ил, пиперидин-1-ил, пиперазин-1ил, пиперазин-4-ил, азетидин-1-ил, 1,2-оксазинан-2-ил, изоксазолидин-2ил, изотиазолидин-2-ил, 1,2-оксазетидин-2-ил, оксазолидин-3-ил, 1,3дихидроизоиндол-2-ил или азепан-1-ил, при което тези R12 пръстени могат евентуално да са моно- или двукратно заместени независимо с халоген, (С^)алкил, (С1.5)алкокси, хидрокси, амино, моно-N- или ди-М,М-(С1_5)алкиламино, формил, карбокси, карбамоил, моно-N- или ди-М,М-(С1ч)алкил, оксо, хидроксиимино или (С^-алкоксиимино при условие, че само R12 хетеро цикления тиазолидин-3-ил, пиролидин-1-ил, пиперидин-1-ил, пиперазин-1-ил, пиперазин-4-ил, азетидин-1-ил, 1,2-оксазинан-2-ил, изоксазолидин-2-ил или оксазолидин-3-ил са евентуално моно- или дизаместени с оксо, хидроксиимино или (С^-алкоксиимино група; и където тези R12 пръстени са евентуално допълнително моно- или ди-заместени независимо с (СЬ5)алкил.
От горната група особено предпочитани са съединенията [(1в)-бензил-2-(3-хидроксилимино-пиролидин-1-ил)-2-оксо-етил]амид на 5-хлоро-1 Н-индол-2-карбоксилна киселина, [2-(цис-3,4-дихидрокси-пиролидин-1-ил)-2-оксо-етил]-амид на 5хлоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина, [2-((33,4в)-дихидрокси-пиролидин-1-ил)-2-оксо-етил]-амид на 5хлоро-1 Н-индол-2-карбоксилна киселина, [(13)-бензил-2-(цис-3,4-дихидроксипиролидин-1-ил)-2-оксо-етил]амид на 5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина, [2-(1,1-диоксо-тиазолидин-3-ил)-2-оксо-етил]-амид на 5-хлоро-1Ниндол-2-карбоксилна киселина, (2-оксо-2-тиазолидин-3-ил-етил)амид на 5-хлоро-1 Н-индол-2карбоксилна киселина, [(13)-(4-флуоро-бензил)-2-(4-хидроксипиперидини-1-ил)-2-оксоетил]-амид на 5-хлоро-1 Н-индол-2-карбоксилна киселина, [(13)-бензил-2-((ЗПЗ)-хидрокси -пиперидини-1-ил)-2-оксо-етил]амид на 5-хлоро-1 Н-индол-2-карбоксилна киселина, [2-оксо-2-((1П8)-оксо-1-тиазолидин-3-ил)-етил]-амид на 5-хлоро1 Н-индол-2-карбоксилна киселина, [(13)-(2-флуоро-бензил)-2-(4-хидроксипиперидини-1-ил)-2-оксоетил]-амид на 5-хлоро-1 Н-индол-2-карбоксилна киселина, [(18)-бензил-2-((33,43)-дихидроксипиролидин-1-ил)-2-оксо-етил]амид на 5-хлоро-1 Н-индол-2-карбоксилна киселина, [(13)-бензил-2-(3-хидрокси-азетидин-1 -ил)-2-оксо-етил]-амид на 5хлоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина, [(13)-бензил-2-(3-хидроксиимино-азетидин-1 -ил)-2-оксо-етил]амид на 5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина или [(13)-бензил-2-(4-хидроксиимино-пиперидин-1-ил)-2-оксо-етил]амид на 5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина.
От горната група от особено предпочитани съединения са една първа група при която
R1 означава водород и
R12 означава тиазолидин-3-ил, 1-оксо-тиазолидин-З-ил, 1,1диоксо-тиазолидин-3-ил или оксазолидин-3-ил или тези R12 заместители са евентуално моно- или ди-заместени независимо с карбокси, (СЬ5)алкоксикарбонил, хидрокси(С^з)алкил, амино(Сп3)алкил, моно-N- или ди-М.ЩС^алкиламино/С^алкил или
Ri2 означава моно- или ди-заместен пиролидин-1-ил където заместителите са независимо един от друг карбокси, (CV5)алкоксикарбонил, (С^-алкокси, хидрокси, хидрокси(С1.3)алкил, амино, амино(С^_з)алкил, моно-N- или ди-М,М-(Сьз)алкиламино(Сгз)алкил или моно-N- или fln-N,N-(CM)алкиламино и
R12 пръстените са евентуално допълнително независимо двузаместени с (СЬ5)алкил.
Предпочитани съединения от по-горната група са съединенията в които
а) R! означава 5-хлоро;
R10 и R1t са водород и
R12 представлява цис-3,4-дихидрокси-пиролидин-1-ил;
б) R, означава 5-хлоро;
R10 и Rn са водород и
R12 представлява (38,48)-дихидрокси-пиролидин-1-ил;
в) Ri означава 5-хлоро;
R10 и Rn са водород и
R ί 2 представлява 1,1 -диоксо-тиазолидин-3-ил;
г) Ri означава 5-хлоро;
Rio и Rn са водород и
R12 представлява тиазолидин-3-ил и
д) Ri означава 5-хлоро;
R10 и R1t са водород и
R12 представлява 1-оксо-тиазолидин-З-ил.
В горната група от особено предпочтани съединения има втора група от предпочитани съединения при които
R4 означава тиен-2- или -3-илметил където тези R4 пръстени могат евентуално да са моно- или ди-заместени с флуор и
R12 означава тиазолидин-3-ил, 1-оксо-тиазолидин-З-ил, 1,1диоксо-тиазолидин-3-ил или оксазолидин-3-ил и тези R12 заместители евентуално са моно- или ди-заместени независимо с карбокси или (Сь С5)-алкоксикарбонил, хидрокси(С^алкил, аминоСС^алкил или моноN- или ди-М.ЩС^алкиламино^.^алкил или
R12 означава моно- или ди-заместен азетин-1-ил или моно- или ди-заместен пиролидин-1-ил или моно- или ди-заместен пиперидин-1-ил където тези заместители са независимо един от друг карбокси или (Cv С5)-алкоксикарбонил, хидрокси(Сьз)алкил, амино(Сьз)алкил, moho-Nили ди-О^С^алкиламино^^алкил, хидрокси, (С^)-алкокси, амино, моно-N- или д и-N, N-(0^5) алкил ами но, оксо, хидроксиимино или (Сь С5)алкоксиимино и
R12 пръстените са евентуално допълнително независимо моноили двузаместени с (СЬ5)алкил.
Предпочитани съединения от по-горната група са съединенията в
Ri означава 5-хлоро; R10 и Rn са водород;
R4 означава 4-флуоробензил и
R12 представлява 4-хидроксипиперидин-1-ил и стереохимията на въглерода (а) е (S);
Ri означава 5-хлоро; R10 и Яц са водород; R4 означава 4-бензил;
Ri2 представлява З-хидроксипиперидин-1-ил и стереохимията на въглерода (а) е (S);
които
а)
б)
в) Rt означава 5-хлоро;
Rio и Ru са водород;
R4 означава бензил;
R12 представлява цис-3,4-Дихидрокси-пиролидин-1-ил и стереохимията на въглерода (а) е (S);
г) Rf означава 5-хлоро;
R10 и Rff са водород
R4 означава бензил;
R12 представлява З-хидроксиимино-пиролидин-1-ил и стереохимията на въглерода (а) е (S);
д) Rf означава 5-хлоро;
R10 и Rff са водород
R4 означава 2-флуоробензил;
R12 представлява 4-хидроксипиперидин-1-ил и стереохимията на въглерода (а) е (S);
е) Rf означава 5-хлоро;
R10 и Rff са водород
R4 означава бензил;
Rj2 представлява (33,4в)-дихидрокси-пиролидин-1-ил и стереохимията на въглерода (а) е (S);
ж) Rf означава 5-хлоро;
R ю и Ru са водород
R4 означава бензил;
R12 представлява З-хидрокси-азетидин-1-ил и стереохимията на въглерода (а) е (S);
з) Rf означава 5-хлоро;
Rf0 и Rn са водород
R4 означава бензил;
R12 представлява З-хидроксиимино-азетидин-1-ил и стереохимията на въглерода (а) е (S) и
и) R1 означава 5-хлоро; R10 и Rn са водород R4 означава бензил; R12 представлява 4-хидроксиимино-пиперидин-1-ил и стереохимията на въглерода (а) е (S).
Втора група от особено предпочитани съединения от първата група предпочитани съединения са тези при които
R4 означава водород, фенил^.г)алкил, тиен-2- или -3-ил(С^2)* алкил, фур-2- или -3-ил(С1_2)алкил, където тези R4 пръстени са моно- или ди-заместени независимо с водород или флуор;
R6 означава C(O)NR8R9 и
R8 означава водород, (С15)алкил, хидрокси или (СЬ4)алкокси и
R9 означава водород, цикло(С4^)алкил, метиленперфлуориниран(С1.3)алкил, пиридил, пиролидинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиперидинил, бензотиазолил, или тиохроманил или
R9 означава (С^)алкил, където този (С^)алкил може евентуално да е заместен с цикло (С4^)алкенил, фенил, тиенил, пиридил, пиролидинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, 1-оксотиоморфолинил или
1,1-диоксоморфолинил, и където тези (С^алкил или (СЬ4)алкокси групи са евентуално допълнително независимо моно- или дизаместени с халоген, хидрокси, (С^алкокси, амино, моно-N- или fln-N.N-fCvs)алкиламино, циано, карбокси или (С^алкоксикарбонил и където
Rg пръстените са евентуално моно- или ди-заместени при въглерод независимо с халоген, (См)алкил, (С1ч)алкокси, хидрокси, амино, моно-N- или д и-N,N-(0^) алкил ами но, карбамоил, (СЬ5)алкоксикарбонил или карбамоил.
В тази втора предпочитана група особено предпочитани съединения са тези при които
a) Rj означава 5-хлоро;
Rlo и Rn са водород;
R4 означава бензил;
R8 означава метил и
R9 е 3-(диметиламино)пропил;
б) стереохимията на въглерода (а) е (S).
Rt означава 5-хлоро;
R10 и Rn са водород;
R4 означава бензил;
R8 означава метил и R9 е 3-пиридил;
в) стереохимията на въглерода (а) е (S).
Ri означава 5-хлоро;
R10 и Rn са водород;
R4 означава бензил;
R8 означава метил и R9 е 2-хидроксиетил и
г) стереохимията на въглерода (а) е (S).
Rj означава 5-хлоро;
R10 и Rn са водород;
R4 означава 4-флуорофенилметил;
R8 означава метил и
R9 е 2-морфолиноетил.
Трета група от особено предпочитани съединения от първата група предпочитани съединения са тези при които
R4 означава водород, фенил(СЬ2)алкил, тиен-2- или -З-илСС^алкил, фур-2- или -З-илСС^алкил, където тези R4 пръстени са моно- или дизаместени независимо с водород или флуор;
R6 означава C(O)NR8R9 и
R8 означава водород, (С^алкил, хидрокси или (С14)алкокси и
Rg означава (См)алкокси, където тази (См)алкокси група може евентуално да е заместена с цикло(С4^)алкенил, фенил, тиенил, пиридил, пиролидинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, 1-оксотиоморфолинил или
1,1-диоксоморфолинил, и където тези (СЦ^алкил или (СЬ4)алкокси групи са евентуално допълнително независимо моно- или дизаместени с халоген, хидрокси, (СЬ5)алкокси, амино, моно-N- или ди-N, 1^-(0^)алкиламино, циано, карбокси или (С^алкоксикарбонил и където
Rg пръстените са евентуално моно- или ди-заместени при въглерод независимо с халоген, (См)алкил, (См)алкокси, хидрокси, амино, моно-N- или ди-М,М-(См)алкиламино, карбамоил, (С1.5)алкоксикарбонил или карбамоил.
В непосредствено по-горе цитираната трета група особено предпочитани съединения са тези при които
R! означава 5-хлор;
R10 и Rn са водород; R4 означава бензил; R8 означава метил и Rg е 2-хидроксиетокси; стереохимията на въглерода (а) е (S). R; означава 5-хлор;
R10 и Rn са водород;
R4 означава 4-флуорофенилметил;
R8 означава метил и
Rg е метокси;
стереохимията на въглерода (а) е (S).
Ri означава 5-хлоро;
R10 и Rn са водород;
R4 означава бензил;
R8 означава метил и
R9 е 2-хидроксиетил и
г) стереохимията на въглерода (а) е (S).
Ri означава 5-хлоро;
Rio и Rii са водород;
R4 означава 4-флуорофенилметил;
R8 означава метил и
Rg е метокси.
Втора група от предпочитани съединения с формула I са тези при които:
Ri означава 5-халоген, 5-метил, 5-циано или трифлуорометил;
R10 и Rii са независимо един от друг водород или халоген;
А представлява -С(Н)=;
R2 и R3 означават водород;
R4 означава водород, фенил(СЬ2)алкил, тиен-2- или -3-ил(С1_2)алкил, фур-2- или -3-ил(С12)алкил, където тези пръстени са моно- или дизаместени независимо с водород или флуор;
R5 означава водород и
R6 означава (С^алкоксикарбонил.
Трета група предпочитани съединения с формула I са тези при които:
Ri означава 5-халоген, 5-метил, 5-циано или трифлуорометил;
R10 и Rii са независимо един от друг водород или халоген;
А представлява -С(Н)=;
R2 и R3 означават водород;
R4 означава водород, фенил(С1_2)алкил,
... където тези фенилови групи са моно22 или дизаместени независимо с водород, халоген, (См)алкил, (Сь 4)алкокси, трифлуорометил, хидрокси, амино или циано група и където тези фенилови групи са допълнително моно- или дизаместени независимо с водород или халоген или
R4 означава тиен-2- или -3-ил(С1_2)алкил, пирид-2-, -3- или -4ил(С1_2)алкил, тиазол-2-, -4- или 5-ил(С1_2)алкил, имидазол-2-, -4- или -5илСС^алкил, фур-2- или -З-ил^^алкил, пирол-2- или -З^С^алкил, оксазол-2-, -4- или 5-ил(С1.2)алкил, пиразол-3-, -4- или -5-ил(СЬ2)алкил, изоксазол-3-, -4- или -5-ил(С1.2)алкил, изотиазол-3-, -4- или 5-ил(С1_2)алкил, пиридазин-3- или -4-ил(С1_2)алкил, пиримидин-2-, -4-, -5- или -6ил(СЬ2)алкил, пиразин-2- или -3-ил(СЬ2)алкил или 1,3,5-триазин-2-ил(Сь С^алкил, където предхождащите R4 хетероцикли са евентуално моноили дизаместени независимо с халоген, трифлуорометил, (СЬ4)алкил, (С14)алкокси, амино или хидрокси група и тези моно- или дизаместителите са свързани към въглерод;
R5 означава водород и
R6 означава карбокси.
В третата група на предпочитани съединения има една първа група от особено предпочитани съединения при които
R10 и Rn са водород и
R4 означава водород.
специално предпочитани съединения от непосредствено погорната група за тези при които
Rf означава 5-хлоро.
Друг аспект на изобретението се отнася до междинни продукти полезни при получаването на някой от съединенията с формула I. Междинните продукти имат формула QZ
QZ
В която
R5 означава водород
R4 означава водород, фенилметил, тиен-2- или -3-илметил, фур-2или -3-илметил, където тези пръстени са моно- или дизаместени с флуор и
R12 означава тиазолидин-3-ил, 1 оксотиазолидин-3-ил, 1,1диоксотиазолидин-3-ил, пиролидин-1-ил, пиперидин-1-ил, азетидин-1-ил,
1,2-оксазинан-2-ил, изоксазолидин-2-ил, изотиазолидин-2-ил, 1,2оксазетидин-2-ил или оксазолидин-3-ил, където тези R12 пръстени са евентуално моно- или дизаместени независимо с халоген, (СЬ5)алкил, (СЬ5)алкокси, хидрокси, амино, моноN- или ди-М,М-(СЬ5)алкиламино, формил, карбокси, карбамоил, moho-Nили ди-М,М-(СЬ5)алкилкарбамоил, (С1_5)алкоксикарбонил, хидрокси (СЬ5)алкил, амино(С1ч)-алкил, моно-N- или ди-М,1\1-(С1.4)алкиламино(См)Ф алкил, оксо, хидроксиимино или (С^-алкоксиимино при условие че само R12 хетероциклите тиазолидин-3-ил, пиролидин-1-ил, пиперидин-1ил, азетидин-1-ил, 1,2-оксазинан-2-ил, изоксазолидин-2-ил или оксазолидин-3-ил са евентуално заместени едно- или двукратно независимо с оксо, хидроксиимино или (С^-алкоксиимино и където тези R12 пръстени са евентуално допълнително моно- или дизаместени независимо с (СЬ5)алкил и при условие че R12He е 2-карбокси-4-хидрокси-пиролидин-1-ил, 2
С15)алкоксикарбонил 4-хидрокси-пиролидин-1-ил, 2-карбоксипиперидин-1-ил или 2- ((С^алкоксикарбонил^пиперидин-Т-ил.
По-специални съединения от горната група междинни продукти са тези при които
а) R4 означава водород,
R! 2 е тиазолидин-3-ил;
б) R4 означава водород,
R12 е 1,1 -диоксо-тиазолидин-3-ил и
в) R4 означава водород,
R12e 1-оксо-тиазолидин-З-ил.
Първа група на предпочитани съединения с формула QZ тези при които
R4 означава фенилметил, където фенилът евентуално е моно- или дизаместен с флуор и
Rj2 означава 3-монозаместен азетидин-1-ил, 3-монозаместен или
3,4-дизаместен пиролидин-1-ил, 3-, 4- или 5- монозаместен пиперидин-1ил, тиазолидин-3-ил, 1-оксо-тиазолидин-З-ил или 1,1-диоксотиазолидин-
3-ил, където тези пиролидин-1-ил или пиперидин-1-ил групи са моно- или дизаместени независимо с хидрокси, оксо, хидроксиимино, амино, моно- или ди-М.ЩС^алкиламино, (Cj^алкоксикарбонил или карбокси група и тези R12 пръстени са евентуално допълнително моно- или дизаместени независимо с (С^алкил.
По-специални съединения от непосредствено по-горната група са тези при които
а) R4 означава бензил;
R12e З-хидроксипиролидин-З-ил и стереохимията на въглерода (а) е (S).
б) R4 означава бензил;
R12e З-хидроксиазетидин-1-ил и стереохимията на въглерода (а) е (S).
в) R4 означава бензил;
R! 2 е 3,4-дихидроксипиролидин-1 -ил и стереохимията на въглерода (а) е (S).
г) R4 означава бензил;
R ί 2 е 4-хидроксипиперидин-1 -ил и стереохимията на въглерода (а) е (S).
д) R4 означава 4-флуорофенилметил;
R12e 4-хидроксипиперидин-1-ил и стереохимията на въглерода (а) е (S).
е) R4 означава бензил;
R! 2 е 4-хидроксииминоазетидин-1 -ил и стереохимията на въглерода (а) е (S).
Друг аспект на настоящето изобретение се отнася до метод за лечение на гликоген фосфорилаза зависещо заболяване или състояние при бозайници състоящ се в прилагане към тези пациенти на количество от съединение с формула I ефективно спрямо гликоген фосфорилаза зависещо заболяване или състояние.
Друг аспект на настоящето изобретение се отнася до метод за лечение на хипергликемия при бозайници чрез прилагане към пациенти страдащи от такова заболяване на количиство от съединение с формула I ефективно спрямо хипергликемия.
Друг аспект на настоящето изобретение се отнася до метод за лечение на диабет при бозайници чрез прилагане към пациенти страдащи от такова заболяване на количиство от съединение с формула I ефективно спрямо диабет. При лечението на диабет се включва и предпазване или облекчаване от дългосрочни усложнения като невропатия, нефропатия, ретинопатия или катаракси.
Друг аспект на настоящето изобретение се отнася до метод за лечение на хиперхолестеролемия при бозайници чрез прилагане към пациенти страдащи от такова заболяване на количиство от съединение с формула I ефективно спрямо хиперхолестеролемия.
Друг аспект на настоящето изобретение се отнася до метод за лечение на атеросклероза при бозайници чрез прилагане към пациенти страдащи от такова заболяване на количиство от съединение с формула I ефективно спрямо атеросклероза.
Друг аспект на настоящето изобретение се отнася до метод за лечение на хиперинсулинемия при бозайници чрез прилагане към пациенти страдащи от такова заболяване на количиство от съединение с формула I ефективно спрямо хиперинсулинемия.
Друг аспект на настоящето изобретение се отнася до метод за лечение на хипертония при бозайници чрез прилагане към пациенти страдащи от такова заболяване на количиство от съединение с формула I ефективно спрямо хипертония.
Друг аспект на настоящето изобретение се отнася до метод за лечение на хиперлипидемия при бозайници чрез прилагане към пациенти страдащи от такова заболяване на количиство от съединение с формула I ефективно спрямо хиперлипидемия.
Друг аспект на настоящето изобретение е метод за предпазване от миакардно исхемично увреждане при бозайник чрез прилагане към пациент намиращ се в риск от периоперативно миокардиално исхемично увреждане на ефективно количиство от съединение с формула I .
Друг аспект на настоящето изобретение е метод за предпазване от миакардно исхемично увреждане при бозайник чрез прилагане към пациент намиращ се в риск от периоперативно миокардиално исхемично увреждане на ефективно количиство от гликоген фосфорилазен инхибитор.
Изобретението се отнася също така и до фармацевтични състави, съдържащи лечебно ефективно количество от съединение с формула I и фармацевтично приемлив носител.
Предпочитани са фармацевтичните състави за лечение на гликоген фосфорилаза зависещи заболявания или състояния при млекопитаещи, съдържащи ефективно спрямо горното заболяване количество от съединение с формула I и фармацевтично приемлив носител.
Друг аспект на изобретението се отнася до фармацевтични състави за лечение на диабет, съдържащи лечебно ефективно количество от гликоген фосфорилазен инхибитор;
едно или повече противодиабетични средства като инсулин или инсулинови аналози (например LysPro инсулин); GLP (7-37) (инсулинотропин) и GLP (7-36)-NH2; сулфонилуреиди и аналози: хлорпропамид, глибенкламид, толбутамид, толазамид, ацетохексамид, глипицид ®, глимепирид, репаглинид, меглитинид; бигуаниди: метформин, фенформин, буформин, а2-антагонисти и имидазолини: мидаглизол, изаглидол, дериглидол, идазоксан, ефароксан, флупароксан. Други инсулинови секретагози: линогрилид, А-4166; Глитазони: циглитазон, пиоглитазон, енглитазон, троглитазон, дарглитазон, BRL 49653; Инхибитори на окислението на мастни киселини: кломоксир, етомоксир; α-глюкозидазни инхибитори: акарбос, миглитол, емиглитат, воглибос, MDL-25,637, камиглибос, MDL-73,945; β-антагонисти: BRL 35135, BRL 37344, Ro 16-8714, ICID7114, CL 316,243; фосфодиестеразни инхибитори: L-386,398; понижаващи съдържанието на липиди средства: бенфлуорекс; антиобеситни средства: фенфлурамин; ванадати и ванадиеви комплекси (например нагливан®) ипероксованадиеви комплекси; амилинови антагонисти; глюкагонови антагонисти;
глюконеогенезисни инхибитори; соматостатинови аналози; антилиполитични средства: никотинова киселина, аципимокс, WAG 994 и евентуално фармацевтично приемлив носител.
Предпочитани фармацевтични състави от горната група са тези при които гликоген форсфорилазния инхибитор е съединение с формула I.
Друг аспект на настоящето изобретение е метод за лечение на диабет в бозайник с гореописаните комбинирани състави.
Гликоген фосфорилаза зависещи заболявания или състояния се отнасят до разтройства, чийто посредници са или които се инициират или поддържат, цялостно или частично, от разцепването на гликогеновата макромолекула чрез гликоген фосфорилазния ензим за да се освободи глюкозо-1-фосфат и нова скъсена гликогенова молекула. Тези смущения се подобряват чрез редуциране на или се характеризират чрез повишаване на гликоген фосфорилазната активност. Примери за това са диабет, хипергликемия, хиперхолестеролемия, хипертония, хиперинсулинемия, хиперлипидемия, атеросклероза и миокардна исхемия.
Терминът гликоген фосфорилазен инхибитор се отнася до всяко вещество или средство или всякаква комбинация от вещества и/или средства, която намалява, забавя или премахва ензимното действие на гликоген фосфорилазата.. Понастоящем известното ензимно действие на гликоген фосфорилазата е разграждане на гликоген чрез катализиране на обратимата реакция на една гликогенова макромолекула и неорганичен фосфат до глюкоза-1-фосфат и гликогенова макромолекула, която е с един глюкозилов остатък по-къса от оригиналната гликогенова макромолекула (способва в посока на глюкогенолиза).
Терминът „лечение“ използван тук включва предпазно (например профилактично) и палиативно лечение.
Под халоген се разбира хлор, бром, йод или флуор.
Под алкил се разбира наситен въглеводород с права или разклонена верига. Примери на такива алкилови групи (охарактеризирани с порядъка на посочената дължина за конкретния пример) са метил, етил, пропил, изопропил, бутил, сек.-бутил, трет.бутил, пентил, изопентил, хексил и изохексил.
Под алкокси се има предвид правоверижен или с разклонена верига наситен алкил свързан чрез кислород. Примери на такива алкокси групи (охарактеризирани с порядъка на посочената дължина за конкретния пример) са метокси, етокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, третичен бутокси, пентокси, изопентокси, хексокси и изохексокси.
Изразът „фармацевтично приемлива анионна сол“ се отнася до нетоксични соли съдържащи аниони като (без да са ограничаващи) хлорид, бромид, йодид, сулфат, бисулфат, фосфат, ацетат, малеат, фумарат, оксалат, лактат, тартарат, цитрат, глюконат, метансулфонат и
4-толуен-сулфонат.
Изразът „фармацевтично приемлива катионна сол“ се отнася до нетоксични соли съдържащи катиони като (без да са ограничаващи) натрий, калий, калций, магнезий, амоний или протонизирани бензатин (Ν,Ν’-дибензилетилендиамин), холин, етаноламин, диетаноламин, етилендиамин, мегламин (N-метил-глюкамин), бенетамин (Nбензилфенетиламин), пиперазин или трометамин (2-амино-2хидроксиметил-1,3-пропандиол).
Изразът „пролекарства“ се отнася до съединения, които за източници на лекарства, които след приложение, освобождават на живо чрез химически или физически процес (например едно пролекарство като се постави в физиологично pH се превръща в желаната лекарствена форма). Някой примерни пролекарства след разцепване освобождават съответната свободна киселина, и такива способни да се хидролизират естер-образуващи остатъци на съединенията от настоящето изобретение включват, без да се ограничават до тях, следните заместители на карбоксилни киселини (например Rg е карбокси, или R8, R9 или R12 съдържа карбокси) в който свободния водород е заменен с (См)алкил, (С2-12)алканоилоксиметил, 1(алканоилокси)-етил притежаващи от 4 до 9 въглеродни атома, 1-метил1-(алканоилокси)-етил притежаващ от 5 до 10 въглеродни атома, алкоксикарбонилоксиметил притежаващ от 3 до 6 въглеродни атома, 1(алкоксикарбонилокси)етил притежаващ от 4 до 7 въглеродни атома, 1метил-1-(алкоксикарбонилокси)етил притежаващ от 5 до 8 въглеродни атома, 1М-(алкоксикарбонил)аминометил притежаващ от 3 до 9 въглеродни атома, 1-(1\1-алкоксикарбонил)амино)етил притежаващ от 4 до 10 въглеродни атома, 3-фталидил, 4-кротонолактонил, гамабутиролактон-4-ил, ди-М.ЩС^алкиламино^.^алкил (като βдиметиламиноетил), карбамоил^С^алкил, М.М-ди^.^алкилкарбамоил-(С1_2)алкил и пиперадино, пиролидино- или морфолино(С2_з)алкил.
Други примерни пролекарства освобождават алкохол с формула I, в която свободния водород от хидрокси заместителя (например R8, R9 или R12 съдържа хидрокси) се замества с (С^алканоилоксиметил, 1((См)алканоило кси) етил, 1 -метил-1 -((С1^5)алканоилокси)етил, (С^)ал коксикарбонилоксим етил, N -(С t _g)an ко кси карбо ни лам и но м етил, сукциноил, (С^алканоил, а-амино(См)алканоил, арилацил и ааминоацил-а-аминоацил където тези α-аминоацилови остатъци са независимо всяка от природно намиращи се L-аминокиселини срещащи се в протеини, -Р(О)(О(С1^)алкил)2 или гликозил (радикалът се получава в резултат на отделяне на хидроксила от полуацетала на карбохидрат).
Други примерни пролекарства включват, без да се ограничават до тях, производни на формула I, където R2 е свободен водород, който се замества с R-карбонил, RO-карбонил, NRR’-карбонил, където R и R’ са всеки от тях независимо един от друг (С1И0)алкил, (С3.7) циклоалкил, бензил или R-карбонил е природен α-аминоацил или природен ааминоацил-природен α-аминоацил, -C(OH)C(O)OY, където (Y означава водород, (С^алкил или бензил), -C(OY0)Y, където Yo представлява (Сь С6)-алкил, карбокс^С^алкил, амино^^алкил или moho-N-или диМ,1\1-(Сь6)алкиламиноалкил, -C(Y2)Y3, където Y2 означава водород или метил и Υ3 означава моно- N-или ди-М.ЬНС^аминоалкил, морфолино, пиперидин-1-ил или пиролидин-1-ил.
Други примерни пролекарства включват, без да се отраничават до тях, производни с формула I носещи хидролизируема част при R3, които освобождават съединение с формула I в която R3 е свободен водород след хидролиза. Такава хидролизируема част при R3 са/включват 1-хидрокси^ _6)алкил или 1-хидрокси-1-фенилметил.
Други примерни пролекарства включват цикленни структури като съединенията с формула I в която R2 и R3 са прост въглерод, така че образува петчленен пръстен. Свързващия въглерод може да бъде моноили дизаместен независимо с водород, (С1^)алкил, (С3^)циклоалкил или фенил.
Използваният тук израз „инертен за реакцията разтворител“ и „инертен разтворител“ се отнася до разтворител, който не взаимодейства с изходните вещества, реактиви, междинни съединения или продукти и така не повлиява неблагоприятно върху добива на желания продукт.
За специалистите е ясно, че някой съединения от настоящето изобретение съдържат един или повече атома, които са в по-специална стереохимична или геометрична конфигурация, поради което се получават стереоизомери и конфигурационни изомери. Всички тези изомери и смеси от тях се включват в изобретението. Хидратите на съединенията са също включени като аспект на изобретението.
За химиците е също ясно, че някои комбинации от хетероатомсъдържащи заместители изброени в настоящето изобретение определят съединения, които са по-малко стабилни при физиологичните условия (например такива съдържащи ацетални или аминни връзки). Тези съединения са по-малко предпочитани.
Терминът ,,RX пръстен, където х е цяло число, например ,,R9 пръстен“, ,,R12 пръстен“, или ,,R4 пръстен“, използвани тук с оглед заместители при пръстена се отнася до радикали в които пръстенът е Rx и също при които пръстенът се съдържа в Rx.
Използваният тук термин moho-N-или ди-М.ЬЦС^алкил се отнася до (СЬх)алкиловия радикал, взет независимо и когато е ди- Ν,Ν-^μχ)алкил.... (х се отнася до цяло число).
Други особености и предимства ще станат видни от описанието и претенциите описващи изобретението.
Подробно описание на изобретението
Най-общо съединенията с формула I могат да се получат по методи включващи такива които са познати в химията, по-специално в светлината на описанието съдържащо се тук. Някой методи за получаване на съединенията с формула I могат да се илюстрират със следните схеми.
Схема за получаване II
условия за хидролиза
VIIIA ‘11
Схема на получаване III
VII
средство
XVII
QH36
Схема на получаване IV
XXIV
R12H
RgRgNH
------>
R3 R5
R4
CONRgRg; C(O)R12
XXV
Схема на получаване V
V
HhiYoOR
R3
XXXII
R4 Rs „X ООН
R3 3 XXX
V
Pl—у \qoor
R3
XXXI
XXXIII
Схема на получаване VI
V
Р|—N \χ>ΟΗ
XLII
база, R3-X R3 XLI
1. PhCHO, редукция \ Λ
у/
2. NaCNBH3/ подходящо hi/ όοοη
карбонилно съединение I R3
3. излишък водород/ Pd/C J XXX
V
R3
III
Съгласно схема за получаване I на съединенията с формула I, в които Rb R10l R1b A, R2) R3, R4i R5 и R6 притежават значенията посочени по-горе, могат да се добият по един от двата общи метода. Съгласно първият метод желаните съединения с формула I могат да се синтезират чрез свързване на подходяща с формула II индол-2-карбоксилна киселина, индолин-2-карбоксилна киселина или бензимидазол-2карбоксилна киселина с подходящ с формула III амин (т.е. ацилиране на амин). Съгласно вторият метод желаното с формула I съединение може да се получи чрез свързване на подходящо с формула IV съединение (т.е. едно съединение с формула I в което R6 означава карбоксилна група) с подходящ алкохол с формула R8R9NH или R12H амин, където R8 R9 и R12 имат значенията посочени по-горе (т.е. ацилиране на амин или алкохол). Първият метод (свързване на съединения с формула II със съединения с формула III) се предпочита когато R4 не е водород, a R5 е водород.
Обикновено съединение с формула II се свързват със съединение с формула III (или съединение с формула IV се комбинира с подходящ амин (например Ri2H или R8R9NH)) или алкохол в присъствието на подходящо свързващо средство. Подходящо свързващо средство е това, което трансформира карбоксилна киселина в реактивоспособно производно което образува амидна или естерна връзка при взаимодействие с амин или съответно с алкохол.
Свързващото средство може да бъде реактив с който кондензацията може да се проведе в едноетапен процес като се смесва заедно с карбоксилна киселина и амин или алкохол. Ако трябва да се кондензира киселина с алкохол, предпочита се да се използва голям излишък от алкохола като разтворител на реакцията, с или без прибавянето на 1.0 до 1.5 еквивалента диметиламинопиридин. Примерни свързващи средства са 1-(3-диметиламинопропил)-3етилкарбодиимид хидрохлорид-хидроксибензотриазол, (DEC/HBT), карбонилдиимидазол, дициклохексилкарбодиимид/хидроксибензотриазол (НВТ), 2-етокси-1-етоксикарбонил-1,2-дихидрохинолин (EEDQ), карбонилдиимидазол/НВТ, пропанфосфонов анхидрид (анхидрид на пропанфосфонова киселина РРА) и диетилфосфорилцианид. Свързването се извършва в инертен разтворител, за предпочитане апротонен разтворител при температура от около -20° С до около 50° С за около 1 до около 48 часа, евентуално в присъствието на третична аминова база като триетиламин. Примерни разтворители са ацетонитрил, дихлорометан, етилацетат, диметилформамид и хлороформ или смеси от тях. Пример на подходящ процес на свързване е процеса А, включен тук (точно преди примерите).
Свързващото средство може също да бъде такова средство, което превръща карбоксилната киселина в активирано междинно съединение, което се изолира и/или се образува в един първи етап и след това в един втори етап се оставя да реагира с амин или алкохол. Примери на такива свързващи средства и активирани междинни продукти са тионилхлорид или оксалилхлорид за да се образува киселинен хлорид, циануров флуорид за да образува киселинен флуорид или алкилхлороформиат (с третична аминна база) за да образува смесен анхидрид на карбоксилната киселина. Ако свързващото средство е оксалил хлорид, целесъобразно е да се използва малко количество диметилформамид като съразтворител заедно с друг разтворител (като дихлорометан) за да катализира образуването на киселинен хлорид. Този киселинен хлорид може да се свърже чрез смесване с междинно съединение с формула III в подходящ разтворител заедно с подходяща база. Подходящи комбинации от разтворител/база са например дихлорометан, диметилформамид или ацетонитрил или смеси от тях в присъствието на третична аминна база, например триетиламин. Други подходящи разтворител/база комбинации са вода или (С15)алкохол или смес от тях заедно със съразтворител като дихлорометан, тетрахидрофуран или диоксан и база като натриев или калиев карбонат, натриев, калиев или литиев хидроксид или натриев бикарбонат в достатъчно количество за да се свърже отделящата се при реакцията киселина. Използването на фазов пренасящ катализатор (типично 1 до 10 мол %) като кватернерен амониев халогенид (например тетрабутиламониев бромид или метил триоктиламониев хлорид) дава предимство, когато се използва смес от само частично смесващи се съразтворители (например дихлорометан - вода или дихлорометан метанол). Използването на тези свързващи средства и целесъобразно подбиране на разтворители и температури е известно на специалистите работещи в областта, като се използват и данни от литературата. Тези и други примерни условия използвани при свързването на карбоксилни киселини са описани в Houben - Weyl, том XV, част II, Е. Wunsch, Ed., G.Theime Verlag, 1974, Stuttgart и M. Bodansky, Principles of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Berlin 1984 и The Peptides. Analysis, Synthesis and Biology (ed. E.Gross and J. Meienhifer), Vols 1-5 (Academic Press NY 1979 - 1983).
Съединенията c формула IV,b която R1( R10l Rn, A, R21 R3 и R4 притежават значенията посочени по-горе, могат да се добият от съответните естери с формула V (т.е. съединения с формула I при които R6 означава (СГ5)алкоксикарбонил или бензилоксикарбонил) чрез хидролиза с водна основа при температура около -20° С до около 100° С, характерно е около 20° С, в продължение на 30 минути до около 24 часа.
Алтернативно, съединенията с формула IV се получават чрез ективиране на индол карбоксилна киселина с формула II със свързващо средство (както е описано по-горе), при което се получава активирано междинно съединение (като киселинен хлорид, киселинен флуорид или смесен анхидрид), което след това се оставя да реагира със съединение с формула III, в която R3 , R4 и R5 притежават значенията посочени по42 горе и R6 е карбокси група, в подходящ разтворител и в присъствието на подходяща база. Подходящи разтворители са вода или метанол или смес от тях, заедно със съразтворител като дихлорометан, тетрахидрофуран или диоксан. Подходящи бази са натриев, калиев или литиев хидроксиди, натриев или калиев бикарбонат, натриев или калиев карбонат или калиев карбонат заедно с тетрабутил амониев бромид (1 еквивалент) в достатъчно количество за да се свърже освободената при реакцията киселина (обикновено количество достатъчно за да поддържа pH на реакцията по-високо от 8). Базата може да се прибави заедно с активираното междинно съединение за да се осигури подходящ pH контрол на реакцията. Обикновено реакцията се провежда между -20° С и 50° С. Предприема се изолиране на продукта, което е ясно на работещия в областта, за да се пречисти продукта от онечиствания, но обикновено то се състои в отстраняване на смесващите се с вода съразтворители чрез изпаряване, екстрахиране на онечистванията при високо pH с органичен разтворител, подкисляване до ниско pH (1-2) и филтруване, или екстрахиране на желания продукт с подходящ разтворител като етилацетат или дихлорометан.
Съединение с формула V може да се получи чрез свързване на подходящо съединение с формула III, в което R6 е алкоксикарбонил и подходящо съединение с формула II по аналогичен начин на описания по-горе( например процес А).
Алтернативно, съединенията с формула I, притежаващи сярни атоми в сулфоксидно или сулфон оксидирано състояние могат да се получат от съответните съединения с формула I, притежаващи сярен атом в неоксидирана форма, чрез третиране с подходящо окислително средство, като m-хлоропероксибензоена киселина в дихлорометан при температура от около 0° С до около 25° С в продължение на около 1 до 48 часа, като се използва около 1 до 1.3 еквивалента за превръщане в сулфоксидно оксидирано състояние и по-голямо от около 2 еквивалента за превръщане в сулфоново окислено състояние.
При някой от тук описаните методи може де е необходимо да се защити дадена функционална група (т.е. първичен амин, вторичен амин, предшественици на карбоксил във формула I). Необходимостта от такава защита ще варира в зависимост от природата на функционалната група и от условията при които се провежда метода за синтеза. Необходимостта от такава защита лесно се решава от специалистите в областта. Използването от такива защитни/ и премахващи защитата методи е също обичайна практика за специалистите. Общо описание на защитни групи и използването им виж Т. W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991.
Така например, в схема за получаване I, някой от съединенията с формула I съдържат първичен амин, вторичен амин или карбоксилна функционална група в частта от молекулата определена с R6, която може да взаимодейства при реакцията на свързване съгласно схемата, ако междинното съединение с формула III или R12H или R8R9NH амина се остави незащитен. В съответствие с това, първичният амин, вторичният амин или функционалната група на карбоксилната киселина могат да се защитят, когато присъстват в R6 радикала на междинното съединение с формула III, в R12H или R8R9NH амина чрез подходяща защитна група при реакцията на свързване съгласно схемата за получаване I. В този случай продуктът от реакцията на свързване е съединение с формула I съдъжащо защитна група. Тази защитна група се отстранява в последващ етап за да се получи съединение с формула I. Подходящи защитни групи за амини и карбоксилна функционална група са тези, който най-често се използват в пептидната синтеза (като Nтрет.бутоксикарбонил, N-карбобензилокси и 9-флуоренилметиленоксикарбонил за амини и нисши алкил или бензил естери за карбоксилни киселини), които не са химически реактивоспособни при условията на свързване описани по-горе (непосредствено преди примерите тук като процес А) и могат да се отстранят без при това химически да се промени друга функционалност в съединението с формула I.
Изходните индол-2-карбоксилни киселини и индолин-2карбоксилни киселини използвани в схемата за получаване I, ако не са търговски достъпни или описани в наличната литература (има много публикации на тази тема), могат да се получат чрез обичайните синтетични методи. Например, съгласно схемата на получаване II, индоловия естер с формула VII (където А не е азот) може да се получи от съединение с формула VI (в което Q е подбран за да се постигне желаното А с определенията посочени по-горе, освен N) чрез индоловата синтеза на фишер (виж Fischer Indole Synthesis, Robinson, B. (Wiley, New York, 1982)) c последващо осапунване на получения индолов естер с формула VII за да се добие съответната киселина с формула VIII. Изходният арел хидразон може да се получи чрез кондензиране на лесно достъпен хидрозин с подходящо карбонилно производно чрез реакцията на Japp - Klingeman (виж Organic Reactions, Philips, R. R.,1959, 10, 143).
Алтернативно, индол 2-карбоксилната киселина с формула VIIIA може да се получи чрез кондензиране на орто-метил нитро съединение с формула IX с оксалатен естер за да се добие индолов естер с формула X, след това се редуцира нитро групата и се хидролизира.
Този триетапен процес е познат като Reissert индолова синтеза (Reissert, Chemische Berichte 1897, 30, 1030). Условията за провеждане на тази последователност на процеси и коментари към процеса са описани в литературата (Kermack, et al., J. Chem. Soc. 1921, 119, 1602;
Cannon et al., J. Med. Chem. 1981, 24, 238; Julian, et al., Heterocyclic
Compounds, vol. 3 (Wiley, New York, NY, 1962, R. C. Elderfeld, ed.) p 18).
Пример на специфично използване на тази последователност е пример 10А - 10С в настоящето описание.
3-Халоген-1Г-индол-2-карбоксилни киселини могат също да се получат чрез халогениране на 5-хлор-1 Н-индол-2-карбоксилни киселини.
Съгласно схемата за получаване III, бензимидазол-2- карбоксилни киселинни междинни продукти с формула IX могат да се получат чрез кондензиране на орто-диамино съединение с формула XIII с гликолова киселина, последвано от окисление на получения с формула XII бензимидазол-2-метанол (Bistrzycki, A. r Przeworski, G., Вег. 1912, 45, 3483).
Алтернативно, (към схема на получаване II), заместените с формула XIV индоли могат да се получат чрез редукция на съответните индоли с формула XV с редуциращо средство като магнезий в метанол при температура от около 25° С до около 65° С в продължение на около 1 до 48 часа (схема на получаване III).
Индолин карбоксилните киселини с формула XVI се получават чрез осапунване на съответния естер с формула XVII (схема на получаване III). Естерите с формула III се получават чрез редуциране на съответния индолов естер с формула VII с редуциращо средство като магнезий в метанол, както е описано за превръщането на формула XV съединението в съединение с формула XIV по-горе.
По-долу са описани начини за синтезиране на различните амини, които се използват в горните схеми на получаване.
Съгласно схема на получаване IV, алфа-аминокиселина с формула XXIII може да се защити при азота с подходяща защитна група (Р,) (например трет-ВОС) за да даде съединение с формула XXIV.
Специалист от областта може лесно да подбере подходяща защитна група и метод за въвеждането й. Например две обичайни защитни групи са трет.-Вос (въведена чрез въздействие на аминокиселина с ди46 трет.бутилдикарбонат в подходящ за предпочитане протонен разтворител или смес от разтворители при високо pH) и CBZ (въведена чрез въздействие на аминокиселина с бензилхлороформиат в подходящ, за предпочитане протонен разтворител или смес от разтворители и база). Съединението с формула XXIV се свързва (по аналогичен начин на процеса на свързване съгласно схемата за получаване I) с подходящ R12H или R8R9NH амин за да се образува съединение с формула XXV, което след това, след премахване на защитната група, преминава в съединение с формула lllb (т.е. съединение с формула III при което R6 означава C(O)R12 или C(O)NR8R9).Ako защитната група е трет.-Вос, то това се осъществява чрез третиране на съединението с формула XXV с киселина в подходящ,за предпочитане апротонен разтворител. Подходящи киселини за това премахване на защитната група са хлороводородна, MeSO3H или трифлуороцетна.
Съгласно схема за синтез V, съединение с формула XXXI (Nзащитен амин с формула III, в който R6 означава (С^алкоксикарбонил или бензоилоксикарбонил) може да се получи от съответната незащитена аминокиселина с формула XXX чрез N-защита (при което се получава защитена аминокиселина с формула XXXIII) последвано от естерифициране. Така например съединение с формула XXXIII може да се естерифицира с подходящ алкохол и киселинен катализатор като хлороводород или тионилхлорид, или в случай на трет.-бутанол чрез третиране на аминокиселина с изобутилен и киселинен катализатор като концентрирана сярна киселина или чрез третиране с алкил халогенид (например метилйодид) и база (например калиев карбонат).
Алтернативно естерифицирането може да предхожда етапа на защита.
Съгласно схема за синтез VI съединенията с формула XXX, в които R3 не е водород използван в схема за синтез V, могат да се получат по следния начин. Аминокиселините с формула XLI могат да се получат чрез N-алкилиране на защитени (Рт)аминокиселини с формула XL чрез въздействие с подходяща база и алкилиращо средство. Специфичните начини на това алкилиране са описани от Benoiton, Сап. J. Chem., 1977, 55, 906 - 910 и Hansen, J. Org. Chem. 1985, 945 - 950. Така например когато R3 означава метил и Рт е Вос, се използват натриев хидрид и метилйодид в тетрахидрофуран. Премахването на защитната група в съединението с формула XLI дава желаното съединение с формула XXX.
Алтернативно, аминокиселина с формула XLII може да се Nалкилира чрез триетапна последователност включваща редуктивно бензилиране (например с бензалдехид, Pd/С-катализирано хидриране) за да се получи моно-И-бензилово производно и редуктивно аминиране с подходящо карбонилно съединение (например с формалдехид и натриев цианоборохидрид за въвеждане на R3 като метил) за да се получи N-бензил, М-В3-заместена аминокиселина. N-бензиловата защитна група лесно се отстранява (например чрез хидриране с подходящ катализатор) за да се получи съединение с формула XXX. Специфични условия за тази триетапна процедура са описани от Reinhold et al., J. Med. Chem., 1968, 11, 258 - 260.
Горният процес може да се използва също за въвеждане на R3 радикала в междинно съединение с формула Illa ( което е междинно съединение с формула III в което R3 представлява водород.).
Използваните в горните схеми аминокиселини (например XL, XLII), ако не са търговски достъпни, или не са описани в литературата, могат да се получат по различни методи, познати на специалистите от областта. Така например може да се използва синтезата на Strecker или варианти на нея. Съответно, алдехид (R4CHO), натриев или калиев цианид и амониев хлорид взаимодействат за да се образува съответния аминонитрил. Аминонитрилът се хидролизира с минерална киселина за да се образува желаната R4C(NH2)COOH аминокиселина с формула
XLII. Алтернативно може да се използва метода на Bucherer - Berg при което се образува хидантоин чрез загряване на алдехид (R4CHO) с амониев карбонат и калиев цианид последвано от хидролиза (например с бариев хидроксид при кипене в диоксан) с киселина или база за да се образува желаната R4C(NH2)COOH аминокиселина с формула XLII.
Други методи за синтеза на α-аминокиселини са също описани в литературата, които биха позволили на специалист от областта да синтезира желаното R^NH^COOH междинно съединение с формула XLII, необходимо за синтезирането на съединенията с формула I.
Подходящи методи за синтеза и/или разделяне на съединенията с формула XLII се срещат описани от Duthaler (Tetrahedron 1994, 50, 1539 1650) или от Williams R.M. Williams, Synthesis of optically active amino acids, Pergamon; Oxford, U.K,, 1989),
Специфичен метод за синтеза на междинни съединения с формула XLII във всяка енантиомерна форма от съответното R4X (X = Cl, Вг или I) междинно съединение е метода на Pirrung и Krishnamurthy (J. Org. Chem,, 1993, 58, 957 - 958) или по метода на O'Donnell, et al., (J. Am. Chem. Soc,, 1989, 111, 2353 0 2355). Желаните R4X междинни съединения се приготовляват лесно по много методи познати на специалистите от областта. Например, тези съединения при които R4X означава АгСН2Х, могат да се синтезират чрез радикално халогениране на съединението АгСН3 или чрез формилиране на ароматния Ar-Η и превръщане на алкохола в бромид.
Друг специфичен метод за синтеза на междинни съединения с формула XLII във всяка енантиомерна форма е този на Corey и Link (J.
Am. Chem. Soc. 1992, 114, 1906 - 1908). Така междинно съединение с формула R4COCCI3 се редуцира енантиоспецифично до междинно съединение R4CH(OH)CCI3j което след това се превръща при тертиране с азид и база в междинно съединение Н4СН(М3)СООН, което се редуцира чрез каталитично хидриране в желаното съединение с формула XLII. Необходимият трихлорометил кетон R4COCCI3ce получава при взаимодействие на алдехид R4CHO с трихлорометиден анион и последвано от оксидиране (Gallina и Giordano, Synthesis 1989, 466 - 468).
Съединение с формула R8NH2 или R9NH2 се моноалкилира с корбанилово съединение отговарящо на R8 или респективно R9 , при съответни редуктивни аминиращи условия, за да се получи амин с формула R8R9NH. За да се избегне диалкилпрането, може да е целесъобразно да се защитят амините (R8NH2 или R9NH2) с подходяща защитна група Рт за да се получи R8(PT)NH или R 9(PT)NH, например при взаимодействие с бензалдехид и редуциращо средство. Защитените амини са моноалкилирани с карбонилни съединения отговарящи на R8 или респективно R9 при подходящи редукционни аминиращи условия за да се получи R8R9N(PT). Защитната група Рт се отстранява (например при изчерпателно каталитично хидриране когато Рт е бензил) за да се получи съединение с формула R8R9NH. Подходящи редукционни аминиращи условия са описани в литературата и са известни на специалистите от областта. Такива са примерно описаните от Borch et al., (J. Am. Soc. 1971, 2897 - 2904), от Emerson (Organic Reactions, Wiley; New York, 1948 (14), 174), Hutchins et al. (Org. Prep. Proced. Int 1979 (11), 20 и от Lane et al., (Synthesis 1975, 135). Редукционни аминиращи условия благоприятстващи N-моноалкилиране включват тези докладвани от Morales etal., (Synthetic Communications 1984, 1213 - 1220) и Verardo et al., (Synthesis 1992 121 - 125). R8NH2 или R9NH2 амините могат също да се моноалкилират с RgX или респективно R9X, където X означава хлорид, бромид, тозилат или мезилат. Алтернативно, междинно съединение с формула R8(PT)NH или R 9(Ρτ)ΝΗ може да се алкилира с RgX или респективно RgX и защитната група да се отстрани за да се получи съединение с формула R8R9NH.
J50
Могат да се използват допълнителни методи за получаване на RgRgNH амини при които R8NH или R9NH са свързани кислород - азот. Така лесно достъпно съединение с формула (См)алкоксикарбонилNHOH или NH2CONHOH се диалкилира при азота и кислорода чрез третиране с база и излишък на подходящо алкилиращо средство (R-Х) за да се получи съответния (С^алкоксикарбонил-И^СШ който след това се хидролизира за да даде съединение с формула R8R9NH (в която R8= R9=R). Подходящи условия, база и алкилиращо средство са тези описани от Goel и Krolls, (Org. Prep. Proced. Int. 1987, 19, 75 - 78) и от Major и Fleck (J. Am. Chem. Soc. 1928, 50, 1479). Алтернативно, Nхидроксиуреа (NH2CONH(OH)) може допълнително да се алкилира, първо при кислорода за да се получи NH2CONH(OR’), след това при азота за да даде NH2CON(R”)(OR’) чрез последователно третиране с алкилиращо средство R’X и респективно RX, в присъствието на подходяща база. Подходяща база и алкилиращо средство са описани от Kreutzkamp и Messinger (Chem. Ber. 100, 3463 - 3465 (1967) и Danen et al., (J. Am. Chem. Soc. 1973, 95, 5716 - 5724). При хидролизиране на тези алкилиране хидроксиуреини производни са получават амини R’ONH2 и RON HR”, които отговорят на някой амини с формула R8R9NH. Химиците работещи в областта могат да пригодят описаните в този параграф методи към други алкилиращи средства R, R’ и R’’-Х за да се получат други амини с формула R8R9NH в които R8N или R9N са свързани кислород - азот. Uno et al., (SynLett 1991, 559 - 560) описват прибавянето на BF3 -катализатор на органометално съединение R-Li към О-алкил оксим с формула R’CH = N-OR”, за да се получат съединения с формула R’RCH-NH(OR”). Този начин може да се използва за да се добият съединения с формула R8R9NH в които един от R8NH или R9NH са свързани кислород - азот.
Пролекарства от настоящето изобретение, в които една карбоксилна група в карбоксилната киселина с формула I е заменена с естер, могат да се получат чрез комбниране на карбоксилна киселина с подходящ алкил халогенид в присъствието на база, като калиев карбонат в инертен разтворител като диметилформамид при температура от около 0 до 100° С в продължение на 1 до около 24 часа. Алтернативно киселината се комбинира с подходящ алкохол като разтворител в присъствието на каталитично количество от киселина, като концентрирана сярна киселина, при температура от около 20 до около 120° С, за предпочитане при кипене за около 1 до 24 часа. Друг метод е взаимодействието на киселина със стехиометрично количество алкохол в присъствието на каталитично количество киселина в инертен разтворител като тетрахидрофуран, с едновременно отстраняване на образуващата се вода по физически (например апаратче на Дин и Старк) или по химически начин (например молекулни сита).
Пролекарства съгласно настоящето изобретение, в които алкохолна функционална група е етерифицирана, могат да се получат чрез комбиниране на алкохол с подходящ алкил бромид или йодид в присъствието на база като калиев карбонат в инертен разтворител като диметилформамид при температура от около 0 до 100° С в продължение на I до около 24 часа. Алканоиламинометилови етери могат да се получат чрез взаимодействие на алкохол с бис-(алканоиламино)метан в присъствието на каталитично количество от киселина в инертен разтворител като тетрахидрофуран, съгласно метод описан в САЩ 4 997 984. Алтернативно тези съединения могат да се получат по методи описани от Hoffman et al., J. Org. Chem. 1994, 59, 3530.
Диалкилфосфатни естери могат да се получат чрез взаимодействие на алкохол с диалкил хлорофосфат в присъствие на база в инертен разтворител като тетрахидрофуран. Дихидроген фосфатите могат да се получат чрез взаимодействие на алкохола с диарил или дибензил хлорофосфат както е описано по-горе, последвано от хидролиза или хидриране в присъствие на благороден метален катализатор.
Гликозидите се получават чрез взаимодействие на алкохол и въглеводород в инеретн разтворител като толуен в присъствието на киселина. Обикновено образувата в реакцията вода се отстранява, както е описано по-горе. Друг алтернативен метод е взаимодействие на алкохол с подходящ защитен гликозил халогенид в присъствие на база след което се отстранява защитната група.
М-(1-хидроксиалкил)амиди, 1\1-(1-хидрокси-1-(алкоксикарбонил)метил) амиди или съединения при които R2 е заменен с C(OH)C(O)OY могат да се получат чрез взаимодействие на изходния амид или индол с подходящ алдехид при неутрални или алкални условия (например натриев етоксид в етанол) при температури между 25 и 70° С. Nалкоксиметил индолите могат да се получат при взаимодействие на Nнезаместен индол с необходимия алкил халогенид в присъствие на база в инертен разтворител. 1-(1-(М,1\1-диалкиламинометил) индол, 1-(N,Nдиалкиламино)етил) индол и 1-(М,1М-диалкиламинометил) амиди (например R3 = CH2N(CH3)2) могат да се получат чрез взаимодействие на изходното N-H съединение с подходящ алдехид и амин в алкохолен разтворител при 25 до 70° С.
Пролекарствата от изобретението, при които R2 и R3 представляват прост въглерод могат да се получат чрез взаимодействие на изходното съединение (лекарството) с бензалдехид или кетон или неговия диметилацетал в инертен разтворител в присъствието на каталитично количество киселина като едновременно се отстранява водата или метанола.
Изходните вещества и реактивите за гореописаните схеми на получаване (например амини, заместени индол карбоксилни киселини, заместени индолин карбоксилни киселини, аминокиселини), въпреки че начина на получаване на повечето от тях е описан по-горе, те също са търговски достъпни или лесно могат да се синтезират от опитни специалисти в областта, като използват обичайни за органичния синтез методи. Например много от тези междинни съединения използвани тук за получаване на съединения с формула I, са сродни или са производни на аминокиселини срещани в природата, за които се проявява голям научен и търговски интерес и поради това много от тези междинни съединения са търговски достъпни вещества или са описани в литературата или лесно могат да се получат от други леснодостъпни вещества по методи описани в литературата. Такива междинни съединения са например тези с формула XXX, формула XLII, формула XXXII и формула XXXIII.
Някой съединения с формула I имат асиметрични въглеродни атоми и поради това са енантиомери или диастереоизомери. Диастереомерни смеси могат да се разделят на отделни диастереомери на базата на тяхни физико-химически различия по принципно известни методи, например, чрез хроматография и/или фракционна кристализация, Енантиомери (например с формула III, VIII или IX) могат да се разделят чрез превръщане на енантиомерната смес в диастереомерна смес чрез взаимодействие с подходящо активно вещество (например алкохол), разделяне на диастереомерите и превръщане (например хидролизиране) на отделните диастереомери в съответните чисти енантиомери. Всички тези изомери, включително диастереомери, енантиомери и смеси от тях са част от настоящето изобретение.
Въпреки че много съединения от изобретението не са йонизируеми при физизиологични условия, някой от тях все пак се йонизират при тези уславия. Така например някой от съединенията са кисели и образуват сол с фармацевтично приемлив катион. Всички тези соли са също предмет на изобретението и те могат да се получат чрез обичайни методи. Например те могат да се получат просто чрез контактуване на киселинните и алкални вещества, обикновено в стехиометрично съотношение или във водна, неводна или съответно в частично водна среда. Солите се изолират чрез филтруване, чрез утаяване с вещество в което не се разтварят и последващо филтруване, чрез изпаряване на разтворителя или в случай на воден разтвор, чрез подходящо лиофилизиране.
В допълнение, някой от съединенията от изобретението са алкални и те образуват сол с фармацевтично приемлив анион. Всички тези соли са в обхвата на изобретението и могат да се получат по обичайни методи.Например те могат да се получат чрез просто контактуване на киселинните и алкални съставки, обикновено в стехиометрично съотношение, или във водна, в безводна или в частично водна среда. Солите се изолират чрез филтруване, чрез утаяване с вещество в което не се разтварят и последващо филтруване, чрез изпаряване на разтворителя или в случай на воден разтвор, чрез подходящо лиофилизиране.
В допълнение, ако съединенията от изобретението образуват хидрати или солвати, те също са в обхвата на изобретението.
Приложимостта на съединенията от настоящето изобретение като лекарствени средства при лечение на метаболитни заболявания (каквито подробно са описани тук) при бозайници (например хора) са демонстрирани чрез активността на съединенията от изобретението в обичайни опити in vitro и in vivo описани по-долу. Тези опити също дават възможност да се прецени активността на съединенията от изобретението в сравнение с активността на други известни съединения. Резултатите от тези сравнителни опити са полезни при определяне дозировките при бозайници, включително хора, при лечението на такива заболявания.
Пречистената човешка чернодробна грикоген фосфорилаза а (HLGPa) се получава по следния начин.
Експресиране и ферментиране:
HLGP сДНК се експресира от плазмид рКК233-2 (Pharmacia Biotech. Inc., Piscataway, New Jersey) в E. coli щам XL-1 Blue (Stratagene Cloning Systems, LaJolla, СА). Щамът се инокулира в LB среда (състояща се от 10 г триптон, 5 г дрожден екстракт, 5 г натриев хлорид и 1 мл 1N Na ОН в литър) плюс 100 мг/л ампицилин, 100 мг/л пиридоксин и 600 мг/л MnCI2 и растежа се извършва при 370Сдо клетъчна плътност от OD550 = 1.0. В този момент клетките се индуцират с 1 мМ изопропил-1-тио-р-0галактозид (IPTG). Три часа след индукцията клетките се отделят чрез цетрофугиране и клетъчните пелети се замразяват при -70° С, където престояват докато се пречистят.
Пречистване на гликоген фосфорилаза:
Клетките в пелети, както е описано по-горе, се суспендират отново в 25 мМ β-глицерофосфат (pH 7.0) с 0.2 мМ DTT, 1мМ MgCI2 плюс следните протеазни инхибитори:
0.7 мкг/мл пепстатин А
0.5 мкг/мл леупептин
0.2 мМ фенилметилсулфонил флуорид (PMSF)
0.5 мМ EDTA
лизирани чрез предварително третиране с 200 мкг/мл лизозим и 3 мкг/мл ДНКаза, последвано от сонифициране в 250 мл порции за 5 х 1.5 минути върху лед като се използва ултрасоничен клетъчен дизръптер Branson Model 450 (Branson Sonic Power Co., Danbury CT). Лизатите се избистрят чрез центрофугиране при 35 000 х г в продължение на един час след което се филтруват през 0.45 микронни филтри. HLGP в разтворимата фракция на лизатите (определена на по-малко от 1 % от буфер А докато А280 стане алкално, HLGP и други протеини се елуират от колоната с 25 мл трис-НС1, 0.2 мМ DTT и 10 мМ аденозин 5'монофосфат (АМР) при pH 7.3 (буфер В). HLGP - съдържащите фракции се събират и се идентифицират чрез определяне на ензимната (описано по-долу) активност и визуализиране на М, приблизително 97 kdal HLGP протеинова ивица при натриев додецилсулфат полиакриламид гелна електрофореза (SDS-PAGE), последвано от сребърно оцветяване (2Dsilver Stain II „Daiichi Kit“, Daiichi Pure Chemicals Co., LTD., Tokyo, Japan) и след това се събират. Събраната HLGP се диализира в 25 мМ βглицерофосфат, 0.2 мМ DTT, 0.3 мМ EDTA, 200 мМ натриев хлорид, pH 7.0 буфер (буфер С) и се съхранява върху лед до употребата.
Определяне на HLGP активност:
А) Активиране на HLGP: Превръщане на HLGPb в HLGPa
Преди да се определи HLGP ензимната активност, ензимът се превръща от инактивна форма, както е експресиран в Е. сой щам XL-1 Blue (означен HLGPb) (Stratagene Cloning Systems, LaJolla, California) в активна форма (означена HLGPa) чрез фосфорилиране на HLGP при използване на фосфорилаза киназа както следва:
HLGPb реакция с имобилизирана фосфорилазна киназа © фосфорилазна киназа (Sigma Chemical Company, St. Louis, MO) се имобилизира върху Affi-Gel 10 (BioRad Corp., Melvile, NY) съгласно инструкциите на производителя. Накратко, фосфорилазният киназен етзим (10 мг) се инкубира с промити Affi-Gel перли (1 мл) в 2.5 мл 100 мМ HEPES и 80 мМ СаС12 при pH 7.4 в продължение на 4 часа при 4° С. AffiGel перлите след това се промиват един път със същия буфер преди блокиране с 50 мМ HEPES и 1 мМ глицинметил естер при pH 8.0 в продължение на един час при стайна температура. Блокиращият буфер се отстранява и заменя с 50 мМ HEPES (pH 7.4Np 1 мМ βмеркаптоетанол и 0.2 % NaN3 за съхранение. Преди да се превърне
HLGPb в HLGPa, Affi-Gel имобилизираните фосфорилазни киназни перли се еквилибрират чрез промиване в буфера използван за провеждане на киназната реакция, състоящ се от 25 мМ β-глицерофосфат, 0.3 мМ DTT и 0.3 мМ EDTA при pH 7.8 (киназа пробен буфер).
Частично пречистената, инактивирана HLGPb, получена от 5’АМР сефарозна хроматография по-горе, се разрежда 1 : 10 с киназа пробен буфер, след това се смесва с гореспоменатия фосфорилазен киназен ензим имобилизиран върху Affi-Gel перли. NaATP се прибавя към 5 мМ и MgCI2 до 6 мМ. Получената смес се бърква внимателно при 25°С в продължение на 30 до 60 минути. Пробата се отделя от перлите и се определя процента на активиране на HLGPb чрез превръщане в HLGPa чрез установяване на активността на HLGPb ензима в присъствието и в отсъствието на 3.3 мМ АМР. Процента на общата HLGP ензимна активност дължаща се на HLGPa ензимната активност (АМР независима) след това се изчислява както следва:
HLGP активност - АМР % на обща HLGP като HLGPa =
HLGP активност - АМР
Б) Проба за HLGPa активност
Хипогликемичната активност (също така и други заболя вания/състояния лекувани/предпазвани описани тук) на съединенията от настоящето изобретение могат индиректно да бъдат определени чрез изпитване ефекта на съединенията от изобретението върху активността на активираната форма на гликоген фосфорилазата (GPa) по един от двата метода; гликоген фосфорилаза а активността се измерва чрез продължително наблядаване производството на глюкоза1-фосфат от гликоген или чрез проследяване на обратната реакция, измерване синтезата на гликоген от глюкоза-1-фосфат чрез освобождаване на неорганичен фосфат. Всички реакции се провеждат в трикратно повторение в 96-кладенчеви микротитърни пластинки и промяната в абсорбцията дължаща се на формирането на реакционния продукт се измерва в дължина на вълната определена по-долу в MCC/340 MKII Elisa Reader (Lab Systems, Finland), свързан към Titertech Mikroplate Stacker (ICN Biomedical Co, Huntsville, Alabama).
Измерването на HLGPa ензимната активност в посока производство на глюкоза-1-фосфат от гликоген се проследява чрез мултиензимен свързан общ метод на Pesce et al., [Pesce, M. A., Bodourian, S. H., Harris, R. C. and Nicholson, J. F. (1977) Clinical Chemistry 23, 1711 -1717] модифициран както следва: 1 до 100 мкг фосфорилаза а, 10 единици фосфоглюкомутаза и 15 единици глюкоза-6-фосфат дихидрогеназа (Boehringer Mannheim Biochemicals, Indianapolis, IN) се разреждат до 1 мл в буфер А (както е описано по-долу). Буфер А е с pH
7.2 и съдържа 50 мМ HEPES, 100 мМ KCI, 2.5 мМ етиленгликолтетраоцетна киселина (EGTA), 2.5 мМ MgCI2 , 3.5 мМ КН2РО4 и 0.5 мМ дитиотреитол. 20 мкг от този продукт се прибавя към 80 мкл буфер А съдържащ 0.47 мг/мл гликоген, 9.4 мМ глюкоза, 0.63 мМ от оксидираната форма на никотинамид аденин динуклеотид фосфат (NADP+). Изпитваните съединения се прибавят като 5 мкл разтвор в 14 % диметилсулфоксид (DMSO) преди да се прибави ензима. Основната скорост на HLGPa ензимната активност в отсъствието на инхибитори се определя чрез прибавяне на 5 мкл 14 % DMSO и цялостно-инхибираната скорост на HLGPa ензимната активност се получава чрез прибавяне на 20 мкл от положителната контролна изпитвана субстанция кафеин. Реакцията се проследява при стайна температура чрез измерване на превръщането на окисленият NADP 1 към редуцирания NADPH при 340 нм.
За измерване на HLGPa ензимната активност в обратното направление се проследява превръщането на глюкоза-1-фосфат в гликоген плюс неорганичен фосфат чрез общия метод описан от Енгерс и съавтори [Engers, Н. D., Shechosky, S. and Madsen, Ν. В., (1970), Can.
J, Biochem.) 48, 746 - 754] модифициран както следва: 1 до 100 мкг HLGPa се разрежда до 1 мл в буфер В (описано по-долу). Буфер Вее pH 7.2 и съдържа 50 мМ HEPES, 100 мМ KCI, 2.5 мМ етиленгликолтетраоцетна киселина (EGTA), 2.5 мМ MgCI2 и 0.5 мМ дитиотреитол. 20 мкг от този продукт се прибавя към 80 мкл буфер В с
I. 25 мг/мл гликоген, 9.4 мМ глюкоза, 0.63 мМ глюкоза-1- фосфат. Изпитваните съединения се прибавят като 5 мкл разтвор в 14 % диметилсулфоксид (DMSO) преди да се прибави ензима. Основната скорост на HLGPa ензимната активност в отсъствието на инхибитори се определя чрез прибавяне на 5 мкл 14 % DMSO и цялостно-инхибираната скорост на HLGPa ензимната активност се получава чрез прибавяне на 20 мкл от кафеин. Тази смес се инкубира при стайна температура един час и освободеният от глюкоза-1-фосфат неорганичен фосфат се измерва чрез метода на Ланцета и съавтори [Lanzetta, Р. A., Alvarez, L.
J. , Reinach, Р. S. and Candia, O. A. (1979), Anal. Biochem. 100,95 - 97] модифициран както следва: 150 мкл от 10 мг/мл амониев молибдат, 0.38 мг/мл малахитово зелено в 1 N HCI се прибавят към 100 мкл от ензимната смес. След 20 минути инкубиране при стайна температура се измерва абсорбцията при 620 нм.
Съединенията от настоящето изобретение лестно се пригаждат за клинично използване като хипогликемични средства. Хипогликемичната активност на съединенията от изобретението може да се определи от количеството на изпитваното съединение което редуцира глюкозните нива по отношение на носител, който не съдържа от изпитваното съединение, при мъжки ob./ob мишки. Опитът също позволява определянето на приблизително минималната ефективна доза (MED) от изпитваните съединения, която намалява на живо концентрацията на глюкоза в такива мишки.
Тъй като концентрацията на глюкоза в кръвта е тясно свързана с развиването на диабетични смущения, тези съединения благодарение на хипогликемичната си активност, предпазват, спират и/или намаляват развитието на такива страдания.
Мъжки C57BL/6J-ob/ob мишки на възраст пет до осем седмици (получени от Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME) се поставят по пет в кафез при стандартни условия за отглеждане. След една седмица период на аклиматизиране, животните се претеглят и по 25 мкл кръв се взима от ретроорбиталния синус преди започване на третирането. Кръвната проба веднага се разрежда с 1 : 5 солев разтвор съдържащ 0 025 % натриев хепарин и се държи върху лед за метаболитен анализ, Животните се разпределят в опитни групи така че всяка група да има еднаква глюкозна концентрация в плазмата. След определянето на групите, на животните се дава през устата всяки ден в продължение на четири дни носител съдържащ или 1) 0.25 % т/о целулоза във вода без да се наглася pH; или 2) 0.1 % Плуроник ® Р 105 блок съполимер повърхностноактивно вещество (BASF Corporation, Parsippany, NJ) в 0.1 % солев разтвор без нагласяне на pH. На петия ден животните отново се претеглят и след това през устата им се дават изпитваните съединения или само носителя. Всички лекарства се прилагат в носител състоящ се или от 1) 0.25 % т/о метилцелулоза във вода без нагласяне на Q pH или 2) 10 % DMSO/0.1 % Плуроник ® Р 105 (BASF Corporation, Parsippany, NJ) в 0.1 % солев разтвор без да се наглася pH. След това три часа по- късно на животните се пуска кръв от ретро-орбиналния синус за да се определят кръвните метаболитни нива. Прясно събраните проби се центрофугират в продължение на две минути при 10 000 х г при стайна температура. Горната течност се анализира за глюкоза, примерно чрез Abbott VT™ (Abbott Laboratories, Diagnostics Division, Irving, TX) и VP Super System® Autoanalyser (Abbott Laboratories, Irving, TX), като се използва A-Gent™ Glucose-UV Test реактивна система (Abbott Laboratories, Irving, TX) (една модификация на метода на
Richterich и Dauwalder, Schweizerische Medizinische Wochenschrift, 101, 860 (1971)) (хексокиназин метод) като се използва 100 мг/дл стандарт. Плазмената глюкоза се изчислява чрез уравнението: плазмена глюкоза (мт/дл) = стойността в пробата х 5 х 1.784 = 8.92 х стойността в пробата където 5 е факторът на разреждае и 1.784 е плазмения хематокрит (приемайки че хематокрита е 44 %).
Животните на които се дава само носител поддържат практически непроменени глюкозните нива (например по-високи или равни на 250 мг/дл), животните третирани с изпитваните съединения с подходящи дози имат значително понижено съдържание на глюкоза. Хипогликемичната активност на изпитваните съединения се определя на петия ден чрез статистически анализ (нечифтов t-тест) на средната плазмена глюкозна концентрация между групата на изпитваните съединения и групата третирани с носител. Горите изпитания, проведени с широк диапазон от дози от изпитваните съединения, дават възможност да се определи приблизително стойността на минималната ефективна доза (MED) за намаляване на живо концентрацията на глюкоза в плазмата.
Съединенията от изобретението лесно се приспособяват към клинично приложение като хиперинсулинемични реверсивни средства, като средства намаляващи триглициридите и като хипохолестеролемични средства. Тази активност може да се определи по количеството от изпитвано съединение което намалява инсулина, триглицеридните или холестролните нива по отношение на контролните опити с носител, без изпитвано съединение, при мъжки ob/ob мишки.
Тъй като концентрацията на холестерол в кръвта е тясно свързана с развиването на кардиоваскуларни, церебрални васкуларни или периферни васкуларни смушения, съединенията от изобретението благодарение на хипохолестеролемичното си действие предпазват, спират и/или намаляват атеросклерозата.
Тъй като концентрацията на инсулин в кръвта е свързана с поощряване на васкуларния клетъчен растеж и с увеличаване задържането на натрий от бъбреците (в допълнение към другите действия, например подпомага използването на глюкозата) и тези функции са известни като причинители на хипертония, то съединенията от изобретението, благодарение на хипоинсулинемичното си действие, предпазват, задържат и/или намаляват хипертонията.
Тъй като концентрацията на триглицериди в кръвта допринася до увеличаване на общото съдържание на кръвните липиди, то съединенията от изобретението благодарение на активността им да намаляват триглицеридното съдържание, предпазват, спират и/или намаляват хиперлипидемията.
Мъжки C57BL/6J-ob/ob мишки на възраст пет до осем седмици (получени от Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME) се поставят по пет в кафез при стандартни условия за отглеждане и се хранят на воля със стандартна храна за гризачи. След една седмица период на аклиматизиране, животните се претеглят и преди започване на третирането се взима по 25 мкл кръв от ретроорбиталния синус. Кръвната проба веднага се разрежда с 1 : 5 солев разтвор съдържащ 0.025 % натриев хепарин и се държи върху лед за анализ на плазмената глюкоза. Животните се разпределят в опитни групи така че всяка група да има еднаква концентрация на глюкоза в плазмата. Изпитваните съединения се прилагат с тръба през устата във вид на около 0.02 % до 2.0 %-ен разтвор (тегло/обем (т/о)) било в 1) 10 % DMSO/0.1 % Плуроник ® Р 105 блок съполимер повърхностноактивно вещество (BASF Corporation, Parsippany, NJ) в 0.1 % солев разтвор без нагласяне на pH или 2) 0.25 % т/о метилцелулоза във вода без нагласяне на pH. Единичната дневна доза (s.i.d.) или двукратната дневна доза (b.i.d.) се поддържа в продължение 1 до 15 дни. Контролните мишки получават само 10 % DMSO/0.1 % Плуроник ® Р 105 в 0.1 % солев разтвор без да се наглася pH или само 0.25 % т/о целулоза във вода без да се наглася pH.
Три часа след като се даде последната доза, животните се убиват чрез декапитация и кръвта от трупа се събира в 0.5 мл серумни сепараторни епруветки съдържащи 3.6 мг от 1:1 тегло/тегло смес на натриев флуорид : калиев оксалат. Прясно събраните проби се центрофугират в продължение на две минути при 10 000 х г при стайна температура и горната част от серума се прехвърля и разрежда 1:1 обем/обем с ITIU/мл апротининов разтвор в 0.1 % солев разтвор без да се наглася pH.
Разредените серумни проби след това се съхраняватпри -80° С докато се анализират. Размразените, разредени серумни проби се анализират за инсулин, триглицериди и холестеролно съдържание. Концентрицията на серумния инсулин се определя като се използва апаратурата на Equate® RIA INSULIN (двойен метод на антитела; както е описан от производителя) закупен от Binax, South Portland, ME. Междупробния коефициент на вариране е < 10 %. Серумните триглицериди се определят като се използва Abbott VT™ и VP Super System® Autoanalyser (Abbott Laboratories, Irving, TX), и A-Gent™ Triglycerides Test реактивна система (Abbott Laboratories, Diagnostics Division, Irving, TX) (липаза-свързващ ензимен метод; една модификация на метода на Sampson et al., Clinical Chemistry 21, 1983 (1975)). Общото ниво на холестерол в серума се определя като се използва Abbott VT™ и VP Super System® Autoanalyser (Abbott Laboratories, Irving, TX), и Gent™ Cholesterol Test реактивна система (холестерол естераза-свързващ ензимен метод; една модификация на метода на Allain et al., Clinical Chemistry 20, 470 (1974)), като се използват 100 и 300 мг/дл стандарти. Серумният инсулин, триглицеридите и общото ниво на холестерол след това се изчисляват чрез уравненията серумен инсулин (mkU/мл) = стойността в пробата х 2 серумни триглицериди (мг/дл = стойността в пробата х 2 общ серумен холестерол (мг/дл) = стойността в пробата х 2 където 2 представлява факторът на разреждане.
Животните на които се дава само носителя поддържат практически непроменени, повишени нива на серумен инсулин (например 225 mkU/мл), серумни триглицериди (например 225 мг/дл и общ серумен холестерол (например 160 мг/дл), докато животните третирани с изпитваните съединения от изобретението показват общо намален серумен инсулин, триглицериди и общ холестерол. Активността на изпитваните съединения да понижават серумния инсулин, триглицеридите и общия холестерол се определя чрез статистически анализ (нечифтов t-тест) на средното съдържание на серумен инсулин, на триглицериди и обща холестеролна концентрация между групата на изпитваните съединенияения и контролната група третирана с носител.
Активност по отношение защита от увреждане на сърдечната тъкан на съединенията от изобретението може да се демострира in vitro съгласно Butwell et al., Am. J. Physiol., 264, H1884 - H1880 и Allard et al., Am. J. Physio., 1994, 267, H66 - H74. Експериментите се провеждат като се използва препарат от изообемно изолирано сърце на плъх, практчески както е описано в по-горе цитираната методика. Нормални мъжки Sprague-Dawley плъхове, мъжки Sprague-Dawley плъхове обработени за да имат сърдечна хипертрофия чрез операция за привързване на аортата, остро диабетични мъжки BB/W плъхове или недиабетични мъжки BB/W плъхове, изравнени по възраст с контролната група, се третират предварително с хепарин (1000 u, i.p.), след това с пентобарбитал (65 мг/кгр i.p.). След постигане на дълбока анестезия, определена по липсата на рефлекс към храна, сърцето се изважда бързо и се поставя в леден солев разтвор. Сърцето ретроградно се оросява (перфузира) през аортата в продължение на 2 минути.
Скоpoena на сърцето и вентрикуларното налягане се определят като се използва латексов балон в левия вентрикул с високо налягане и свързан чрез тръба с преобразувател на налягането. Сърцето се оросява с перфузатен разтвор състоящ се от (мМ) NaCI 118, KCI 4.7, CaCI2 1.2, MgCI2 1.2, NaHCO3 25 и глюкоза 11. Температурата на апарата за перфузия се контролира с бани използвани за перфузата и за водния кожух около перфузиращата тръба като се поддържа температура на сърцето 37° С. Оксигенирането на перфузата се осигурява чрез педиатричен кух фибров оксигенатор (Capiax, Terumo Corp., Токио, Japan) непосредствено в средата на сърцето. Сърцата са изложени на перфузния разтвор ± изпитваното съединение в продължение на 10 минути или повече, последвано от 20 минути глобална изхемия и 60 минути перфузия в отсъствие на изпитвано съединение. Ударите на сърцето на контролните и третираните със съединение сърца се сравняват в периода след иехемията. Лявото вентрикуларно налягане на контролата и на сърцата третирани с изпитвано съединение се сравняват в периода след иехемия. В края на експеримента, сърцата се перфузират и оцветяват за да се определи съотношението на инфарктна площ към площта на риск (%IA/AAR), както е описано по-долу.
Лечебните ефекти на съединенията от изобретението за предпазване от увреждане на сърдечната тъкан, в противен случай получавани в резултат на иехемичен инсулт, могат също да се демонстрират на живо съгласно описаното от Liu et al., Circulation, том 84, No 1,(юли 1991), както там подробно е описано. При опитите на живо се изпитва кардиозащитното действие на съединението по отношение на контролна група получаваща солев носител. Има информация че краткотрайна миокардна иехемия последвана от коронарно артериална реперфузия защитава сърцето от последваща тежка миокардна иехемия (Murry et al., Circulation 74: 1124 - 1136, 1986). Защита на сърцето, както е показано чрез редуциране на инфаркт на миокарда, може да се индуцира фармакологично като се използва интравенозно приложение на аденозин рецепторен агонист в интактни, анестезирани зайци изследвани като in situ модел на миокардно исхемично прекондициониране (Liu et al., Circulation, том 84, 350 - 356, 1991). Опитите на живо показват дали съединенията могат фармакологично да индуцират защита на сърцето, т.е. да намалят размера на миокардния инфаркт, когато се прилагат парентерално към интактни, анестезирани зайци. Ефектите на съединенията от изобретението могат да се сравнят с исхемично прекондициониране при използване на А1 аденозин агонист, 1Ч6-1-(фенил-2Р-изопропил) аденозин (PIA) за който е показано, че фармакологично индуцира кардиозащита в интактни анестезирани зайци изследвани in situ (Liu et al., Circulation, том 84, 350 - 356, 1991). Точната методология е описана по-долу.
Хирургическа подготовка: Новозеландски бяли мъжки зайци (3 - 4 кг) се анестезират с натриев пентобарбитал (30 мг/кгр i.v.). Извършва се трахеотомия чрез вентрална цервикална инцизия по средната линия и зайците се вентилират с 100 % кислород като се използва вентилатор за създаване на положително налягане. Поставят се катетри в лявата джукуларна вена за приложение на лекарството и в лявата каротидна артерия за измерване на кръвното налягане. След това сърцата се излагат чрез лява трахотомия и чрез примка (00 коприна) поставена около издаден клон на лявата коронарна артерия. Чрез притягане на примката и затягане на място се предизвиква изхемия. Освбождаване на примката позволява на засегнатата площ да се ороси отново. Миокардна исхемия се наблюдава чрез регионална цианоза, а оросяването отново - чрез реактивна хиперемия.
Провеждане на опита: Опита започва след като артериалното налягане и сърцето на заяка са били стабилни в продължение на поне 30 минути. Исхемичното прекондициониране се въвежда чрез двукратно запушване на коронарната артерия в продължение на 5 мин и след това 10 мин отново оросяване, фармакологичното прекондициониране се въвежда чрез двукратно инфузиране на изпитваното съединение примерно в продължение на 5 минути и след това се оставя 10 минути преди следваща интервенция или чрез инфузиране на аденозинов агонист, PIA (0.25 мг/кг). Последват исхемично прекондициониране, фармакологично прекондициониране или без кондициониране (без кондициониране, контрола с носител), артерията се запушва за 30 минути и след това се оросява отново в продължение на два часа за да се предизвика миокарден инфаркт. Опитното съединение и PIA са разтворени в солев разтвор или в друг подходящ носител и се вливат при 1, респективно до 5 мл/кг.
Оцветяване (Liu et al., Circulation, том 84, 350 - 356, 1991): В края на двучасовия период на оросяване, сърцата бързо се отстраняват, окачат се на апарата на Лангендорф и се обливат 1 минута с нормален солев разтвор затоплен до телесна температура (38° С). Коприненият конец използван за примка се затяга плътно за да се запуши отново артерията и 0.5 % -на суспензия от флуоресцентни частички (1-10 мкм) се инфузира с перфузата за да оцвети цялия миокард, с изключение на площта в риск (нефлуоресциращ вентрикул). След това сърцата се замразяват бързо и се оставят една нощ при -20° С. На следващият ден сърцата се нарязват на 2 мм пастинки и се оцветяват с 1 % трифенил тетразол хлорид (ТТС). Тъй като ТТС взаимодейства с живата тъкан, петната се различават между живата (червено оцветена) тъкан и мъртвата (неоцветена инфарктна тъкан). Инфарктната площ (без оцветяване) и площта в риск (няма флуоресциращи частички) се изчислява за всяка пластинка от левия вентрикул като се използва предварително калибриран образен анализатор. За нормализиране на исхемичното увреждане за различия в площта в риск между отделните сърца, данните се изразяват като съотношение на инфарктна площ към площ в риск (%IA/AAR). Всички данни са дадени като средни ± SEM и сравнени статистически като е използван единичния фактор или нечифтов t-тест. Значимостта се счита като < 0.05.
Прилагането на съединенията от изобретението може да бъде и чрез метод който доставя съединението от изобретението предимно към черния дроб и/или сърдечните тъкани. Тези методи включват оралните пътища, парентерално, интрадуоденално и т.н. Най-общо съединенията се прилагат в еднократна доза (веднаж дневно) или на повече дози многократно.
Количеството и времето на приложение на съединенията ще зависи разбира се от конкретното заболяване/състояние което ще се лекува, от обекта който ще се лекува, от сериозността на страданието, от начина на приложение и от преценката на лекуващия терапевт. Така, поради различията межу пациент и пациент, посочените по-долу дози са само насочващи и лекарят ще конкретизира дозата на лекарството за да постигне активност (например намаляваща глюкозата активност), която той счита за целесъобразна за пациента. При преценяване на желаната степен на активност, лекарят трябва да балансира различни фактори като изходно състояние, други рискови (кардиоваскуларни) фактори, наличие на предварително съществуващи заболявания, възрастта на пациента и мотивацията му.
Най-общо ефективна доза за съединенията от изобретението примерно при кръвна глюкоза, триглицериди, за холестерол понижаваща активност и хиперинсулинемична реверсивна активност е количество от порядъка на 0.005 до 50 мг/кг/дневно, за предпочитане 0.01 до 25 мг/кг/дневно и най-добре 0.1 до 15 мг/кг/дневно.
Най-общо съединенията от изобретението се прилагат през устата, но може да се използва и парентерално прилагане (например интравенозно, интрамускулно, подкожно или интрамодуларно), например, когато оралното приложение е неподходящо за конкретната цел или поради това, че пациента не е способен да приеме лекарството. Възможно е и външно приложение, например когато пациента страда от стомашно-чревни смущения или когато лекуващият специалист прецени че лекарството е най-добре да се приложи върху повърхността на дадена тъкан или орган.
Съединенията от изобретението обикновено се прилагат под формата на фармацевтичен състав съдържащ поне едно от съединенията от изобретението заедно с фармацевтично приемлив носител или разредител. Така съединенията могат да се прилагат по единично или заедно във всяка удобна орална, парентерална или трансдермална форма.
За орално приложение фармацевтичният състав може да е под формата на разтвор, суспензия, таблетки, пилюли, капсули, прахове и други подобни. В таблетките могат да се съдържат различни свързващи вещества, като натриев цитрат, калциев карбонат и калциев фосфат, както и различни други добавки като нишесте, за предпочитане картофено или от тапиока, и някой комплексни силикати, заедно със свързващи вещества като поливинилпиролидон, захароза, желатин и акация. Често за целите на таблетирането са много полезни смазващи вещества като магнезиев стеарат, натриев лаурилсулфат и талк. Твърди състави от подобен тип също се използват като пълнители в меки и твърди желатинови капсули. Предпочитани вещества във връзка с това са лактоза или млечна захар както и полиетиленгликоли с голямо молекулно тегло. Когато се желаят водни суспензии и/или елексири за приложение през устата, съединенията от изобретението могат да се комбинират с различни подслаждащи вещества, ароматизиращи средства, оцветители, емулгатори и/или суспендиращи средства, както и такива разредители като вода, етанол, пропиленгликол, глицерин и различни комбинации от тях.
За целите на парентералното приложение могат да се използват разтвори в сусамово масло или фъстъчено масло или във воден полипропиленгликол, както и стерилни водни разтвори на съответните водноразтворими соли. Такива водни разтвори могат при необходимост подходящо да се буферират, като течния разредител първо се направи изотоничен с достатъчно количество солев разтвор или глюкоза. Тези водни разтвори са особено подходящи за интравенозно, интрамускулно, подкожно и интраперитонеално инжектиране. В тази връзка използваната водна среда се получава лесно по стандартните техники, добре известни на специалистите от областта.
За целите на трансдермално (например външно) приложение, се приготвят разредени стерилни водни или частично водни разтвори (обикновено с около 0.1 % до 5%-на концентрация), като по друго те са подобни на парентералните разтвори описани по-горе.
Методите за получаване на различните фармацевтични състави с определено количество активно вещество са известни, или лесно могат да се получат по описаните начини . Виж например Remington’s Pharmrceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15th Edition (1975).
фармацевтичните състави съгласно изобретението могат да съдържат 0.1 % до 95 % от съединение или съединения от изобретението, за предпочитане 1 - 70 %. Във всеки случай, композицията или формулировката която ще се прилага, ще съдържа едно или повече съединения от изобретението в количество ефективно за лечение на заболяването/състоянието на субекта който ще се лекува, т.е. на заболяване/състояние което зависи от гликоген фосфорилазата.
Общи експериментални методи за примерите 1 - 99 и 166 - 172
ЯМР спектър се прави на Varian XL-300 (Varian Co., Palo Alto, California) или на Bruker AM-300 спектрометър (Bruker Co., Billerica,
Massachusetts) при около 23° С при 300 MHz за протон и 75.4 MHz за въглеродното ядро. Химическите премествания са дадени в части на милион надолу от триметилсулан. Резонансите означени като сменящи се не се появяват в отделен ЯМР експеримент при който пробата се разклаща с няколко капки D2O в същия разтворител. FAB-MS спектрите се получават върху VG70-2505 спектрометър (У4аналитичен LTD., Wythanshaw, Manchester, U. K.) при използване на течна матрица състояща се от 3:1 дитиотреитол/дитиоеритрол. Термоспрей MS (TSPMS) се получават върху Fisons Trio-ЮОО спектрометър (Fisons Co., Valencia, California) като се използва амониево йонизиране. Химически йонизационен масспектър се получава върху Hawlett-Packard 5989 инструмент (Hewlett - Packard Co., Palo Alto, California) (амонячно йонизиране, PBMS). Когато се описва интензитета на хлор- или бромсъдържащи йони, наблюдава се очакваното интензитетно съотношение (приблизително 3:1 за 35С1/37С1-съдържащи йони) и 1 : 1 за 79Вг/81Вгсъдьржащи йони) и интензитета е даден само за по-ниския масйон.
ВЕТХ се провежда с 214 нМ детекция варху 250 х 4.6 мм Rainin Microsort) С-18 колона (Rainin Co., Woburn, Massachusetts) елуирано изократикално чрез дву-помпена/смесителна система, снабдяваща със смес от ацетонитрил и воден pH 2.1 (с НзРО4), респективно 0.1 М КН2РО4, при 1.5 мл/мин. Пробите се инжектират в 1:1 смес от ацетонитрил и pH 7.0 фосфатен буфер (0.025 М във всяки Na2HPO4 и КН2РО4). Процентната чистота отговаря на процента на общата интегрална площ, обикновено в продължение на 10 до 15 минути време на анализ.. Точките на топене не са корегиране и се определят на апарат за точка на топене Buchi 510 (Buchi Laboratorums-Technik Ag., Flawil, Switzerland), където са получени точки на топене 120.5 - 122° С за бензоена киселина и 237.5 - 240.5° С за р-хлоробензоена киселина (Aldrich 99 + % градуси). Колонната хроматография се провежда с Amicon силикагел (30 иМ, 60 А размер на порите) (Amicon D Vision, W. R.
Grace & Co., Beverly Mass.) в стъклена колона под ниско налягане на азот. Освен ако е казано друго, реактивите се използват направо както са получени от търговската мрежа. Диметилформамид, 2-пропанол, тетрахидрофуран и дихлорометан, използвани като разтворители при реакциите, са безводни доставени от Aidrich Chemical Company (Milwaukee, Wisconsin). Микроанализите се извършват от Schwarzkopf Microanalytical Laboratory, Woodside, NY. Терминът „концентриран и успоредно изпаряване се отнася до отстраняване на разтворителя на водна помпа и на ротационен изпарител при температура на банята пониска от 45° С. Реакциите проведени при „0 - 20° С или „0 - 25° С“ се осъществяват при начално охлаждане на съда в баня от лед и сол и след това оставен да се затопли до стайна температура в продължение на няколко часа. Съкращенията „мин и „ч означават минути и респективно часове.
Метод А (Пегпидно свързване при използване на DEC)
0.1 - 0.7 М разтвор на първичен амин (1.0 екв, или първичен амин хидрохлорид и 1.0 до 1.3 еквивалента триетиламин за 1 екв. HCI) в дихлорометан (освен ако е казано друго), се третира последователно при 25° С с 0.95 до 1.2 еквивалента от специфичната карбоксилна киселина, 1.2 до 1.8 еквивалента хидроксибензотриазол хидрат (обикновено 1.5 еквивалента по отношение на карбоксилната киселина) и 0.95 - 1.2 еквивалента (отговаря на моларно съотношение спрямо карбо ксил ната кисел ина) 1 - (3-дим етил ам иноп роп ил) -З-етил карбо дии м ид хидрохлорид (DEC) и сместа се бърка 14 до 20 часа, (виж забележка 1 по-долу). Сместа се разрежда с етилацетат, промива се 2 до 3 пъти с 1 или 2 N NaOH, 2 до 3 пъти с 2N HCI (забележка 2), органичният слой се суши над магнезиев сулфат. След концентриране се получава суровия продукт, който се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел, стриване или прекристализиране, като се използват специфични разтворители. Пречистените продукти се анализират чрез RP-HPLC (обратнофазова високоефективна течна хроматография оф -ВЕТХ) и се открива, че са с чистота по-висока от 95 %, освн ако е казано друго. При реакциите проведени при 0 до 25° С първоначално се охлажда съда в отделна ледена баня, която след това се оставя да се затопли в продължение на няколко часа до стайна температура.
Забележка 1: При свързване в по-голям мащаб (>50 мл разтворител) сместа се концентрира в този етап и остатъкът се разтваря в етилацетат.
Забележка 2: Ако продуктът съдържа йонизираща се аминна функционална група, то промиването с киселина се пропуска. Изключенията при използването на метод А са отбелязани конкретно при всеки отделен случай (ако е подходящо отдолу) обикновено в кавички, непосредствено след като се спомене използването на метод А.
Пример 1
Метилов естер на (28)-[(5-хлоро-1Н-индол-2-карбонил)-амино]-3фенил-пропионова киселина
Метилов естер на L-фенилаланин хидрохлорид (77.0 ммола) и 5хлоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина (77 ммола) се свързват съгласно метод А (0 - 25° С) и продуктът се пречиства чрез хроматография върху силикагел в 10 е 20 % етилацетат - хексан при което се получава съединението от заглавието като белезникаво вещество (22.12 г, 81 %): т.т. 156 - 157° С; ВЕТХ (60/40) 9.5 минути (98 %); PBMS 357/359 (МН+, 100 %).
*Н ЯМР (CDCI3) 69.40 (br, 1Н), 7.60 (d, 1Н, J=ca 1 Hz), 7.35 (d, 1Н,
J=8.9 Hz), 7.3 - 7.2 (m, 4H), 7.13 (m, 2H), 6.74 (d, 1H, J=1.7 Hz), 6.62 (d,
1H, J=7.5 Hz), 5.11 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.26 (m, 2H);
Анализ: изчислено за C19H17CIN2O3: C 63.96; H 4.80; N 7.85;
намерено C 64.24; H 4.84; N 8.02.
Пример 2 (28)-[(5-хлоро-1Н-индол-2-карбонил)-амино]-3-фенил-пропионова киселина
Воден 2М LiOH (33.10 мл) се прибавя към разтвор на метилов естер на (28)-[(5-хлоро-1Н-индол-2-карбонил)-амино]-3-фенилпропионова киселина (21.47 г, 60 ммола) в тетрахидрофуран (140 мл) при 0 - 5° С. След 0.5 часа сместа се концентрира частично, подкислява се до pH 1-2 с 6 N HCI, концентрира се до сухо и твърдата фаза се промива с вода и след това с етер за да се получи безцветно твърдо вещество (18.78 г, 91 %): т.т. 248 - 255° С; ВЕТХ (60/40) 5.21 минути (98 %); TSPMS 343/345 (МН+, 100 %).
ЯМР (DMSO-de) 812.85 (br, 1Н), 11.75 (d, 1Н, J=<1 Hz), 8.84 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.35 - 7.14 (m, 7H), 4.65 (m, 1H), 3.20 (A OT AB, 1H, J=4.5, 13.9 Hz), 3.07 (В от AB.1H, J=10.8, 13.8 Hz);
Анализ: изчислено за C18H15CIN2O3: C 63.07; H 4.41; N 8.17; намерено C 62.90; H 4.60; N 8.04.
Пример 3
Метилов естер на (2в)-[(5-хлоро-1Н-индол-2-карбонил)-амино]оцетна киселина
Метилов естер на глицин хидрохлорид (50 ммола) и 5-хлоро-1Н-2карбоксилна киселина (50 ммола) се свързват съгласно метод А, като се използва следния начин на разработка: реакционната смес се бърка в етилацетат (250 мл), хексан (50 мл) и 1 N NaOH (50 мл) и суспензията се филтрува. Твърдата фаза се промива с 1 N NaOH, 1 N HCI, с вода, етилацетат и се суши. Добив 11.5 г, 86 %; т.т. 252 - 254° С с разлагане;
*Н ЯМР (DMSO-ds) δ 11.87 (br, 1Н), 9.05 (t, 1Н, J=6.0 Hz), 7.72 (d,
1H, J=2.0 Hz), 7.45 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.19 (dd, 1H, J=2.0, 8.7 Hz), 4.05 (d,
2H, J=6.0 Hz),3.91 (S, 3H);
Анализ: изчислено за C^H^CIN^: C 54.05; H 4.16; N 10.50;
намерено C 54.11; H 4.23; N 10.56.
Пример 4 (2S)-[(5-xnopo-1 Н-индол-2-карбонил)-амино]-оцетна киселина
N NaOH (35 мл) се прибавя към суспензия на метилов естер на (2в)-[(5-хлоро-1Н-индол-2-карбонил)-амино]-оцетна киселина (8.0 г, 30 ммола) в тетрахидрофуран (100 мл) и получената смес се бърка 18 часа при 25° С. Разтворът се подкислява с 6 N HCI (7 мл), сместа се концентрира, твърдата фаза се суспендира отново във вода, филтрува се и се промива с вода (7.42 г, 98 %): ВЕТХ (60/40) 2.89 минути (100 %);
*Н ЯМР (300 MHz, DMSO-dg) δ 12.68 (br, 1 Η), 11.85 (br, 1H), 8.95 (t, 1H, J= 5.9 Hz), 7.72 (d, 1H, J= 2.0 Hz), 7.44 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 7.19 (dd, 1H, J=2.0, 8.7 Hz), 7.14 (d, 1H, J=< 2 Hz), 3.96(d, 2H, J=5.9 Hz);
Анализ: изчислено за СцНдИгОзС!: С 52.29; Н 3.59; N 11.09; намерено С 52.26; Н 3.73; N 11.20.
Пример 5 [2[((ЗР8)-хидрокси-пиролидин-1-ил)-2-оксо-етил-амид на 5хпоро-1Н-индол-2-карбоксилната киселина
3-пиролидинил (1.25 ммола) и [(5- хлоро-1 Н-индол-2-карбонил)амино]-оцетна киселина (1 л19 ммола) се свързват съгласно метод А и се доразработват по следния начин: реакционната смес се разрежда с етилацетат и 2 N HCI, бърка се 1 ч, филтрува се и получената твърда фаза се промива последователно с 2 N HCI, 2 N NaOH и 2 N НС!, суши се, стрива се с 1 : 1 етер / хексан и се суши при което се получава белезникава твърда маса. Добив 280 мгр 73 %; ВЕТХ (60/40) 4.66 минути (96 %); PBMS 322/324 (МН+, 100 %).
'н ЯМР (DMSO-dJ δ 11.87 (br, 1 Η) 8.71 (q, 1Η) 7.71 (d, 1Н, J= 2.1
Hz), 7.45 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.19 (dd, J = 3.1, 8.8 Hz), 7.16 (s, 1H), 5.07 (d,
0.51H, J=3.6 Hz), 4.97 (d, 0.5H, J=3.1 Hz), 4.35 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.10 (t, 1H), 4.03 (d, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.49 - 3.27 (m, 2H), 2.04 - 1.79 (m, 2H).
Пример 6 [2(цис-3,4-дихидрокси-пиролидин-1-ил)-2-оксо-етил]-амид на 5хлоро-1Н-индол-2-карбоксилната киселина (ЗИ,48)-3,4-дихидроксипиролидин хидрохлорид (цис или мезо изомерите, 1.79 ммола) и [(5-хлоро-1Н-индол-2-карбонил)-амино]-оцетна киселина (0.85 ммола) се свързват съгласно метод А (1:1 метиленхлорид / диметилформамид разтворител на реакцията) като се доразработва по следния начин: реакционната смес се концентрира, остатъкът се суспендира в 10 мл етилацетат и 10 мл 2 N NaOH, твърдата фаза се филтрува и се промива последователно с водна 1 N NaOH, с етилацетат с водна 1 N HCI, с вода и с етер. Последователността на промиване се повтаря още веднаж и получената твърда фаза се суспендира в етилацетат, бърка се 1 ч, филтрува се и се суши. Добив 252 мг, 88 %. ВЕТХ (60/40) 2.33 минути (93 %); TSPMS 338/340 (МН+, 100 %).
’Н ЯМР (DMSO-de) 8 11.82 (S, 1Н), 8.72 (t, 1Н), 7=73 (d, 1 Η), 7.20 (dd, 1 Η), 7.15 (S, 1 Η), 5.05 (d, 1Η). 4.98 (d, 1Н), 4.10 (m, 1Н), 4.03 (m, ЗН), 3.68 (dd, 1Н), 3.33 (dd, 1Н), 3.23 (dd, 1Н).
Пример 7 [2(4-хидрокси-пиперидин-1-ил)-2-оксо-етил]-амид на 5хлоро-1Н-индол-2-карбоксилната киселина
4-хидроксипиперидин (0.83 ммола) и [(5-хлоро-1 Н-индол-2карбонил)-амино]-оцетна киселина (0.8 ммола) се свързват съгласно метод А (диметилформамид / дихлорометан разтворител на реакцията) като се доразработва по следния начин: реакционната смес се бърка с етилацетат и водна 2 N HCI, получената суспензия се филтрува и събраната утайка се промива последователно с водна 2 N HCI, с водна 2 N NaOH, с етер и се суши. Добив 180 мг, 68 %; TSPMS 336/338 (МН+, 100 %).
’Н ЯМР (DMSO-de) δ 11.84 (br, 1Н) 8.68 (br, 1Н) 7.71 (d, 1 Η), 7.14 (s, 1 Η), 4.80 (br, 1Η) 4.15 (m, 2Н), 3.91 (m, 1 Η), 3.72 (m, 2Η), 3.20 (m, 1 Η), 3.05 (m, 1Η), 1.75 (m, 2Н), 1.48 (m, 1Н), 1.38 (m, 1Н).
Пример 8 [1бензил-2-(3-хидрокси-пиролидин-1-ил)-2-оксо-етил]-амид на 5хлоро-1Н-индол-2-карбоксилната киселина
Рацемичен 3-пиролидинол (2.0 ммола) и 2-[(5-хлоро-1 Н-индол-2карбонил)-амино]-3-фенил-пропионова киселина (1 ммола) се свързват съгласно метода А (0 - 25° С температура на реакционната среда, промива се първо с киселина и след това с база) и продуктът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел като се елуира с 0.5 -16 % етанол в дихлорометан за да се получи безцветно шуплесто вещество. Добив 260 мг, 63 %; ВЕТХ (60/40) 3.86 минути; 100 %; PBMS 412/414 (МН+, 100 %).
Анализ: изчислено за C22H22CIN3O3 + 0.2 Н2О:
С 63.60; Н 5.43; N 10.11; намерено С 63.90; Н 5.93; N 10.11.
Пример 9 [1-диетилкарбамоил-2-фенил-етил]-амид на
5-хлоро-1 Н-индол-2-карбоксилната киселина
Диетиламин (1.2 ммола) и 2-[(5-хлоро-1Н-индол-2-карбонил)амино]-3-фенил-пропионова киселина (0.6 ммола) се свързват съгласно метода А (0 - 25° С в продължение на 5 дни) като се използва следния начин на работа: суровият продукт се суспендира в 1 : 1 хлороформ/дихлорометан, соницира се, филтрува се за да се отстранят твърдите частички, концентрира се и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел като се елуира с 10, 20 и 30 % етилацетат в хексан. Добив 14 мг, 6 %; ВЕТХ (60/40) 8.88 минути (98 %); PBMS 398/400359 (МН+, 100 %).
’н ЯМР (CDCIg) 8 9.31 (br, 1Н), 7.61 (d, 1Н), 7.32 (d, 1Н, J=8.7 Hz),
7.28 - 7.18(m, 7H), 6.84 (d, 1H, J=1.4 Hz), 5.26 (m, 1H), 3.6 (m, 1-1.5 H), 3.2
- 2.9 (m, 4.5 - 5H), 1.07 ¢, 3H, J=7.2 Hz), 1.2 ¢, 3H, J=7.2 Hz).
Анализ: изчислено за C22H24CIN3O2 + 0.25 H2O:
С 65.66; Η 6.14; N 10.44; намерено С 65.61; Н 6.20; N 10.11.
Пример 10
Трет.-бутилов естер на 4-{2-[(5- хлоро-1Н-индол-2-карбонил)амино]-3-фенил-пропионил}-пиперазин-1 -карбоксилна киселина
Трет.-бутилов естер на 1-пиперазинкарбоксилна киселина (1.2 ммола) и 2-[(5-хлоро-1 Н-индол-2-карбонил)-амино]-3-фенил-пропионова киселина (0.6 ммола) се свързват съгласно метода А (0 - 25° С реакционна температура, в продължение на 4 дни, екстрахира се с киселинапърво и след това с база), като суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел и се елуира с 30 % етилацетат в хексан за да се получи безцветно шуплесто вещество. Добив 290 мг, 95%; ВЕТХ (70/30) 6.23 минути (99 %); PBMS 512/514 (МН+, 100 %).
’н ЯМР (CDCI3) 89.32 (br, 1Н), 7.60 (d, 1Н, J = 1.8 Hz), 7.32 (d, 1Н, J=8.7 Hz), 7.3 - 7.15 (m, са. 7H), 6.87 (d, 1Н, J=1.5 Hz), 5.33 (m, 1H), 3.65 - 2.9 (припокриващ се m, 9 Η), 2.70 (m, 1 Η), 1.43 (s. 9H).
Анализ:изчислено за C27H31CIN4O4 :С 63.46; Н 6.11; N 10.96; намерено С 63.33; Н 5.97; N 10.97.
Пример 11 [1 -бензил-2-(4-метиламино-пиперидин-1 -ил)-2-оксо-етил]-амид на
5-хлоро-1 Н-индол-2-карбоксилната киселина
Диметиламин хидрохлорид (1.1 ммола) натриев ацетат (2.1 ммола), активирани ЗА молекулярни сита и натриев цианоборохидрид (0.25 ммола) се прибавят в тази последователност към 5-хлоро-1Ниндол-2-карбоксилна киселина [1 -бензил-2-оксо-2-(4-оксо-пиперидин-1 ил)-етил]-амид (0.21 ммола) в метанол (2 мл) при 0° С. След 18 часа сместа се концентрира, остатъкът се разтваря в етилацетат, полученият разтвор се промива с 2N NaOH и със солов разтвор, суши се над натриев сулфат и се концентрира. Продуктът се пречиства чрез хроматография върху силикагел като се елуира с 1 - 8 % етанол в дихлорометан съдържащ 0.5 % NH4OH, последвано от стриване в етер. Добив 82 %; ВЕТХ (60/40) 2.79 минути (98 %); PBMS 439/441 (МН + , 100 %)· 'Н ЯМР (DMSO-dj) δ 11.75 (br, 1Н), 8.94 (d, 0.5Н, J-8.8 Hz), 8.90 (d, 0.5 H),7.71 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.40 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.31 - 7.20 (m, 67H), 7.17 (dd, 1H, J = 2.1, 8.7 Hz), 5.15 (m, 1H), 4.22 (m, 0.5 H), 4.08 (m, 0.5H), 3.96 (m, 0.5 H), 3.85 (m, 0.5 H), 3.2 - 2.9 (m, 4H), 2.78 (m, 0.5 H), 2.72 (m, 0.5 H), 2.25 (s, 1.5H), 2.24 (s, 1.5H), 1.75 (m, 2H), 1.3 - 0.8 (m, 2H).
Анализ: изчислено за C24H27CIN4O2 + 1.0 H2O:
C 63.08; Η 6.40; N 12.26; намерено С 63.18; Н 6.16; N 12.46.
Пример 12 [1бензил-2-морфолин-4-ил-2-оксо-етил]-амид на 5-хлоро-1Н-индрл-2-карбоксилната киселина
Морфолин (0.33 ммола) и 2-[(5-хлоро-1Н-индол-2-карбонил)амино]-3-фенил-пропионова киселина (0.30 ммола) се свързват съгласно метода А (0 - 25° С реакционна температура, в продължение на 48 часа). Суровият продукт се хроматографира върху силикагел като се елуира с 1:1 етилацетат/хексан, желаните фракции се концентрират, остатъкът се разтваря в хлороформ и метанол и полученият разтвор се бърка 18 часа с около 128 мг диметиламинопиридин-полистиренова смола (Fluka Chemical Co.). Разтворът се филтрува, концентрира се и остатъкът се стрива с етер. Добив 51 %.ВЕТХ (60/40) 5.92 минути (98 %); PBMS 412/414 (МН+, 100 %).
1Н ЯМР (DMSO-de) δ 11.75 (br, 1 Η), 8.95 (d, 1Η), 7.72 (d, 1Н), 7.39 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.35 - 7.15 (m, 7H), 5.13 (m, 1H), 3.65 - 3.10 (m, 2 H), 3.05 (m, 2H).
Анализ: изчислено за C24H27CIN4O2 + 0.33 H2O:
C 63.23; Η 5.47; N 10.06;
намерено С 63.28; Н 5.32; N 10.10.
Пример 13 [1-бугилкарбамоил-2-фенил-етил]-амид на 5-хлоро-1Н-индол-2карбоксилната киселина н-Бутиламин (0.66 ммола) и 2-[(5-хлоро-1Н-индол-2-карбонил)амино]-3-фенил-пропионова киселина (0.60 ммола) се свързват съгласно метода А (0 - 25° С реакционна температура). Суровият продукт се разтваря в хлороформ и метанол и получения разтвор се бърка 18 часа с 50 мг диметиламинопиридин-полистиренова смола (Fluka Chemical Co.). Разтворът се филтрува, концентрира се и остатъкът се стрива с етер. Добив 83 %. ВЕТХ (60/40) 8.88 минути (92 %); PBMS 398/400 (МН+, 100 %).
'Н ЯМР (DMSO-dj) 8 11.71 (br, 1 Η), 8.70 (d, 1 Η, J = 8.3 Hz), 8.10 (t, 1H), 7.72 (d, 1H, J=2.0 Hz), 7.39 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.35 - 7.15 (m, 7H), 4.70 (m, 1H), 3.13 - 2.93 (m, 4 H), 1.38 (m, 2H), 1.25 (m, 2H), 0.86 (t, 3H, J = 7.2 Hz).
Анализ: изчислено за Ca^CIN/)* C 66.41; H 6.08; N 10.56; намерено C 66.15; H 6.04; N 10.52.
Пример 14 [1-бензил-2-оксо-2-(4-оксо-пиперидин-1-ил)-етил]-амид на 5хлоро-1 Н-индол-2-карбоксилната киселина
4-пиперидон монохидрат (2.0 ммола) и 2-[(5-хлоро-1 Н-индол-2карбонил)-амино]-3-фенил-пропионова киселина (1.0 ммола) се свързват съгласно метода А (0 - 25° С реакционна температура), като се работи по следния начин: реакционната смес се разреда с етилацетат, полученият разтвор се промива с 2 N NaOH и с 2 N HCI, суспензията се филтрува и утайката се суши: Добив 111мг, 26 %; ВЕТХ (60/40) 8.88 минути (92 %); PBMS 424/426 (МН+, 100 %), т.т. 258 - 261 °C; PBMS 424/426 (МН+, 100 %);
'н ЯМР (DMSO-de) 811.75 (br, 1H), 9.03 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.72 (d, 1H, J=1.9 Hz), 7.39 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.4 - 7.15 (m, 7H), 5.20 (m, 1H, J =
8.2 Hz), 3.88 (m, 1 H), 3.73 (m, 3H), 2.5 - 2.22 (m, 3H), 2.05 (m, 1H).
Анализ: изчислено за C^H^CINgOg + 0.75 H2O:
C 63.16; Η 5.42; N 9.61; намерено С 63.11; Н 5.15; N 9.53.
Пример 15 (1-бензил-2-оксо-2-пиролидин-1-ил-етил)-амид на 5-хлоро-1Ниндол-2-карбоксилната киселина
Пиролидин (0.35 ммола) и 2-[(5-хлоро-1Н-индол-2-карбонил)амино]-3-фенил-пропионова киселина (0.31 ммола) се свързват съгласно метода А (0 - 25° С реакционна температура, 140 часа реакционно време) и суровият продукт се стрива с етер. Добив 89 мг, 71 %; ВЕТХ (70/30) 7.57 минути (98 %); PBMS 396/398 (МН+, 100 / 80 %).
Анализ: изчислено за + 0.33 Н2О:
С 65.75; Н 5.68; N 10.48; намерено С 65.56; Н 5.81; N 10.44
Пример 16 {1 -[(3-диметиламинопропил)-метилкарбамоил]-2-фенил-етил}амид на 5-хлоро-1 Н-индол-2-карбоксилната киселина
М,М,М’-триметил-1,Здиаминопропан (0.31амино] и 2-[(5-хлоро-1 Ниндол-2-карбонил)- амино]-3-фенил-пропионова киселина (0.28 ммола) се свързват съгласно метода А (0 - 25° С реакционна температура, 120 часа реакционно време) и суровият продукт се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел и елуиране с 1 - 8 % етанол в дихлорометан съдържащ 0.5 % амониев хидроксид; Добив 86 мг, 69 % . ВЕТХ (40/60) 7.57 минути (>99 %); т.т. 187 - 190.50 С; TSPMS 441/443 (МН+, 100 %).
Анализ: изчислено за C24H22CIN4O2 + 0.25 Н2О:
С 64.71; Н 6.68; N 12.58;
намерено С 64.73; Н 6.94; N 12.86.
Пример 17 [1-(3-морфолин-4-пропилкарбамоил)-2-фенил-етил]-амид на 5хлоро-1 Н-индол-2-карбоксилната киселина
4-(3-аминопропил)морфолин (0.34 ммола) и 2-[(5-хлоро-1 Н-индол2-карбонил)-амино]-3-фенил-пропионова киселина (0.30 ммола) се свързват съгласно метода А (0 - 25° С реакционна температура) като след това се доработва по следния начин: реакционната смес се разрежда с етилацетат, полученият разтвор се промива три пъти с 2 N NaOH, веднаж със солев разтвор , суши се над безводен натриев сулфат и се концентрира. Остатъкът се бърка под етер 1 ч, утайката се филтрува и се суши. Добив 125 мг, 87 %; ВЕТХ (60/40) 2.85 минути (98 %); PBMS 469/471 (МН+, 100 / 90 %).
Анализ: изчислено за Ο25Η29ΟΙΝ4Ο3 + 0.25 Н2О:
С 63.42; Н 6.28; N 11.83;
намерено С 63.31; Н 6.57; N 12.04.
Пример 18 (1-диметиламинокарбамоил-2-фенил-етил)-амид на 5-хлоро-1Ниндол-2-карбоксилната киселина
Диметиламин хидрохлорид (0.96 ммола) и 2-[(5-хлоро-1Н-индол-2карбонил)-амино]-3-фенил-пропионова киселина (0.90 ммола) се свързват съгласно метода А (0 - 25° С реакционна температура, 60 часа реакционно време, промива се първо с киселина и след това с база) и получения продукт се стрива с етер. Добив 320 мг, 99 %; ВЕТХ (60/40) 5.87 минути (100 %); PBMS 370/372 (МН+, 100 %). Т.т. 224 - 225° С
Проба от продукта се прекристализира от етилацетат за анализ (т.т. 224 - 225° С).
Анализ: изчислено за C20H20CIN3O2 + 0.5 С4Н8О2:
С 63.80; Н 5.84; N 10.15;
намерено С 63.81; Н 5.80; N 10.21.
Пример 19 [2-((ЗП,4П)-дихидрокси-пиролидин-1-ил)-2-оксо-етил]-амид на
5-хлоро-1 Н- индол-2-карбоксилната киселина (ЗР,4Р)-3,4-дихидроксипиролидин (от синтетична винена киселина по метода описан в САЩ патент 4 634 775, 1.0 ммола) и 2-[(5-хлоро-1Ниндол-2-карбонил)-амино]-оцетна киселина (1.1 ммола) се свързват съгласно метода А (разтворител на реакцията диметилформамид) като се работи по следния начин: реакционната смес се концентрира, разрежда се с 20 мл етилацетат и 20 мл 2 N NaOH, суспензията се бърка 0.5 ч, филтрува се и получената утайка се пробива последователно с 2 N NaOH, с вода, с 1 N HCI и с етилацетат. Добив 77 %; ВЕТХ (40/60) 10.7 минути (99 %); TSPMS 338/340 (МН+, 100 %).
Ή ЯМР (DMSO-d6) δ 11.84 (br, 1Н, обменя), 8.72 (t, 1H, обменя), 7.72 (d, 1Н, J = 1.9 Hz), 7.44 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.19 (dd, 1H, J = 2.1, 8.8 Hz),
7.16 (s, IH), 5.26 (d, IH, J = 4.4 Hz, обменя), 5.17 (d, IH, J=3.2 Hz, обменя), 4.04 (m, 3H), 3.92 (m, 1H), 3.66 (dd, 1H, J = 4.0, 10.8 Hz), 3.42 3.28 (m, 3H).
Анализ: изчислено за C15H16CIN3O4 + 0.25 H2O:
C 52.64; Η 4.86; N 12.28 намерено С 52.61; Н 4.85; N 12.23.
Пример 20 [2 ((33,4в)-дихидрокси-пиролидин-1 -ил)-2-оксо-етил]-амид на
5-хлоро-1Н- индол-2-карбоксилната киселина (3S,48)-3,4-дихидрокспиролидин (от природна винена киселина по метода описан в САЩ патент 4 634 775, 1.0 ммола) и 2-[(5-хлоро-1 Ниндол-2-карбонил)-амино]-оцетна киселина (1.1 ммола) се свързват съгласно метода А (разтворител на реакцията диметилформамид) като се работи по следния начин: реакционната смес се разрежда се с 20 мл етилацетат и 20 мл 2 N NaOH, получената суспензия се филтрува, утайката се промива с етилацетат и с вода и се суши. Добив 135 мг, 40 %; ВЕТХ (40/60) 7.29 минути (98 %); TSPMS 338/340 (МН+, 100 %).
'н ЯМР (DMSOde) δ 12.1 (br, 1 Η), 8.86 (br, 1 Η), 7.71 (d, 1 Η, J= 2 Hz), 7.43 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.17 (dd, 1H, J=2, 8.8 Hz), 7.13 (s, 1H), 5.35 (br, 1H, обменя c D2O), 5.28 (br, 1H, обменя c D2O), 4.03 (m, 3H), 3.92 (s, 1H), 3.66 (dd, 1H, J=4.0, 11 Hz), 3.4 - 3.2 (m, 3H).
Анализ: изчислено за C15H16CIN3O4 +1.5 H2O:
C 49.39; Η 5.25; N 11.52 намерено С 49.50; Н 5.04; N 11.27.
Пример 21 [1 -бензил-2-(4-метоксиметокси-пиперидин-1 -ил)-2-оксо-етил]амид на 5-хлоро-1 Н-индол-2-карбоксилната киселина 4-метоксиметокси-пиперидин (1.0 ммола) и 2-[(5-хлоро-1 Н-индол2-карбонил)-амино]-3-фенил-пропионова киселина (1.0 ммола) се свързват съгласно метода А и продуктът се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел и елуиране с 1 : 1 етилацетат хексан. Добив 241 мгр 50 %. ВЕТХ (60/40) 7.67 минути (94 %); PBMS 470/472 (МН+, 100 %).
Анализ: изчислено за CgsH^CINgO,/ С 63.89; Н 6.01; N 8.94; намерено С 63.91; Н 6.00; N 8.95.
Пример 22 [2-фенил-1-(2,216,6-тетраметилпиперидин-4-илкарбамоил)-етил]амид на 5-хлоро-1 Н-индрл-2-карбоксилната киселина 2,2,6,6-тетраметилпиперидин (1.0 ммола) и 2-[(5-хлоро-1 Н-индол2-карбонил)-амино]-3-фенил-пропионова киселина (1.0 ммола) се свързват съгласно метода А. Получената жълта шуплеста маса се стрива с етер и с 1 : 5 дихлорометан - етер. Добития твърд продукт се разтваря в дихлорометан и разтворът се третира с 0.20 мл 4N HCI в диоксан. Образува се утайка която се филтрува, промива се с дихлорометан и се суши. Добив 220 мг, 42 %; ВЕТХ (60/40) 3.19 минути (96 %); PBMS 481/483 (МН+, 100 %).
Анализ: изчислено за C27H33N4O2+ HCI + 1.5 Н2О:
С 59.56; Н 6.85; N 10.29; намерено С 59.30; Н 6.90; N 10.22.
Пример 23
Трет.-бутилов естер на (1-{2-[(5-хлоро-1Н-индрл-2-карбонилМамино]-3-фенил-пропионил}-пиролидин-(ЗАв)-ил-карбоминова киселина
Рацемичен трет.-бутилов естер на пиролидин-3-карбоминовата киселина (1.0 ммола) и 2-[(5-хлоро-1Н-индол-2-карбонил)-амино]-3фенил-пропионова киселина (1.0 ммола) се свързват съгласно метода А и продуктът се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел и елуиране с 1 :1 етилацетат - хексан. Добив 302 мг, 59 %. PBMS 511/513 (МН+, 100 %).
Анализ: изчислено за C27H31CIN4O4: С 63.46; Н 6.11; N 10.96; намерено С 63.32; Н 6.26; N 10.89.
Пример 24 (2-морфолин-4-ил-2-оксо-етил)-амид на 5-хлоро-1Ниндол-2-карбоксилната киселина
Морфолин (1.0 ммола) и 2-[(5-хлоро-1Н-индол-2-карбонил)амино]-3-фенил-пропионова киселина (1.0 ммола) се свързват съгласно метода А. Полученото твърдо вещество се суспендира в етер, филтрува се и се суши за да се получи бежова твърда субстанция. Добив 264 мг, 71 %. ВЕТХ (60/40) 3.28 минути (100 %); TSPMS 322/324 (МН+, 100 %).
1Н ЯМР (DMSO-d6) δ 11.85 (s, 1Н) 8.68 (t, 1Н), 7.72 (d, 1Н, J=2.0
Hz), 7.43 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.19 (dd, 1H, J=2.1, 8.8 Hz), 7.16 (s, 1H), 4.17 (d, 2H, J=5.7 Hz), 3.66 - 3.45 (m, 8H).
Анализ: изчислено за Ct5Ht6CIN3O3 + 0.25 H2O:
C 55.22; Η 5.10; N 12.88 намерено С 55.22; Н 5.08; N 12.82.
Пример 25 [(метоксиметил-карбамоил)-метил]- амид на
5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилната киселина
Метоксиметиламин хидрохлорид (1.0 ммола) и 2-[(5-хлоро-1Ниндол-2-карбонил)-амино]-3-фенил-пропионова киселина (1.0 ммола) се свързват съгласно метода А. Получената твърда маса се суспендира в етер, филтрува се и се суши. Добив 158 мг, 53 %. PBMS 296/298 (МН+, 100 %).
1Н ЯМР (DMSO-de) δ 11.82 (s, 1Н) 8.77 (t, 1Н J = 6 Hz), 7.73 (d, 1H, J=2.0 Hz), 7.43 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.19 (dd, 1H, J=2.0, 8.7 Hz), 7.15 (s, 1H), 4.22 (d, 2H, J=5.7 Hz), 3.76 (s, 3H), 3.14 (s, 3H).
Анализ: изчислено за C13H14CIN3O3: C 52.80; H 4.77; N 14.21; намерено C 52.51; H 4.82; N 14.01.
Пример 26 [1 -бензил-2-(4-диметиламино-пиперидин-1 -ил)-2-оксо-етил]амид на 5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилната киселина
4-диметиламинопиперидин (1.0 ммола) и 2-[(5-хлоро-1 Н-индол-2карбонил)-амино]-3-фенил-пропионова киселина (1.0 ммола) се свързват съгласно метода А и продуктът се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел и елуиране с 5 - 30 % етанол в дихлорометан съдържащ 0.5 % амониев хидроксид, последвано от стриване с етер. Добив 21 мг, 5 %. PBMS 453/455 (МН+, 100 %).
*Н ЯМР (DMSO-de, частично) δ 11.75 (br, 1 Η), 8.94 (m, 1 Η), 7.72 (d, 1H, J= 2 Hz), 7.45 - 7.10 (m, 8H), 5.17 (m, 1H),4.63 (m), 4.03 (m), 3.50 (m), 3.15 - 2.8 (m), 2.51 (S, 3H), 2.50 (s, 3H).
Пример 27 (1-6ензил-2-оксо-2-пиперазин-1-ил-етил)амид на 5-хлоро-1Ниндол-2-карбоксилнага киселина
Трифлуороцетна киселниа (4 мл) се прибавя към трет.-бутилов естер на 4-{2-[(5-хлоро-1 Н-индол-2-карбонил)-амино]-3-фенилпропионил}-пиперазин-1-карбоксилна киселина (0.6 ммола) при 0° С и полученият разтвор се бърка 0.3 часа и се концентрира. Остатъкът се разделя между етилацетат и 2 N NaOH, органичният слой се отделя и промива със солев разтвор, суши се над натриев сулфат, концентрира се и получената твърда маса се стрива с етер. Добив 189 мг, 77 %. ВЕТХ (60/40) 2.63 минути (99 %); PBMS 370/372 (МН+, 100 %). Т.т. 166.5 - 168° С
Анализ: изчислено за C22H23CIN4O2 + 0.5 Н2О:
С 62.93; Н 5.76; N 13.34; намерено С 62.64; Н 5.52; N 13.34.
Пример 28 [2-((ЗРв)-амино-пиролидин-1-ил)-бензил-2-оксо-етил]-амид на 5хлоро-1 Н-индол-2-карбоксилната киселина
4N HCI в 1,4-диоксан (5 мл) се прибавя към трет.-бутилов естер на (1 -{2-[(5-хлоро-1 Н-индол-2-карбонил)-амино]-3-фенил-пропионил}пиролидин-(ЗВв-ил)-карбаминова киселина (0.5 ммола). Полученият разтвор се бърка 0.5 часа при 25° С и се концентрира. Остатъкът се стрива с етер. Добив 190 мг, 85 %. ВЕТХ (60/40) 2.62 минути (98 %); PBMS 411/413 (МН+, 100 %).
Анализ: изчислено за (^H^IN^ + HCI + 1.7 Н2О:
С 55.28; Н 5.78; N 11.72; намерено С 55.14; Н 5.86; N 11.45.
Пример 29
1-{(2А,8)-[(5-хлоро-1Н-индол-2-карбонил)-амино]-3-фенилпропионил}-пиролидин-(28)-карбоксилна киселина
Трифлуороцетна киселина се прибавя към трет.-бутилов естер на 1-{(2R,S)-[(5-xnopo-1 Н-индол-2-карбонил)-амино]-3-фенил-пропио-нил}пиролидин-(28)-карбоксилна киселина (1.0 ммола) при 25° С. След 1.5 часа реакционната смес се концентрира и остатъкът се стрива първо с етер и след това със смес от етер и хексан. Добив 360 мг, 82 %. ВЕТХ (60/40) 4.84 минути (99 %); PBMS 440/442 (МН+, 100 %), 396/398 (МН-44, 100 %);
Анализ: изчислено за C^H^CIN^C^ + 0.8 Н2О:
С 60.81; Н 5.24; N 9.25;
намерено С 60.74; Н 5.42; N 8.96.
Пример 29а трет.-бутилов естер на 1-{(2Н,8)-[(5-хлоро-1Н-индол-2-карбонил)амино]-3-фенил-пропионил}-пиролидин-(28)-карбоксилна киселина
L-пролин-трет.бутилов естер (2.0 ммола) и 2-[(5-хлоро-1 Н-индол2-карбонил)-амино]-3-фенил-пропионова киселина (2.0 ммола) се свързват съгласно метода А и суровият продукт се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел и елуиране с 1 : 2 етилацетат хексан. Добив 611 мг, 62 %. ВЕТХ (60/40) 13.45 минути (57 %) и 14.46 минути (41 %).
Анализ: изчислено за C^H^CINgC^ + 0.8 Н2О:
С 60.81; Н 5.24; N 9.25; намерено С 60.74; Н 5.42; N 8.96.
Пример 30 ((18)-метилкарбамоил-2-тиазол-4-ил-етил)амид на 5-хлоро-1Ниндол-2-карбоксилната киселина (8)-2-Амино-М-метил-3-тиазол-4-ил пропионамид хидрохлорид (0.6 ммола) и 5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина (0.51 ммола) се свързват съгласно метод А (0 - 25° С реакционна температура, разтворител на реакцията диметилформамид). Суровият продукт се бърка в етер 0.5 часа и след това се филтрува при което се получава бежово твърдо вещества. Добив 182 мг, 98 %. ВЕТХ (60/40) 3.41 минути (98 %), т.т. >260° С (с разлагане); TSPMS 363/365 (МН+, 100 %).
'н ЯМР (DMSO-dj) δ 11.82 (br, 1 Η), 9.0 (d, 1H), 8.82 (br, 1 Η), 7,70 (m, 1H), 7.44 - 7.38 (Ш, 2H), 7.21 - 7.15 (m, 2H), 4.80 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.60 (d, ЗН).
Пример 30а (в)-2-амино-М-метил-3-тиазол-4-ил-пропионамид хидрохлорид
Трет.-бутилов естер на (в)-(1-метилкарбамоил-2-тиазол-4-илетил)-карбаминова киселина (248 мг, 0.87 ммола) се разтварят в 4 М HCI - диоксан при 0° С. Получената смес се бърка 1 ч при 25° С, концентрирасе и остатъкът се стрива с етер. Добив 202 мг, 102 %; ВЕТХ Q (70/30) 2.41 минути (96 %).
Пример 306 (3)-2-(М-трет.-бутоксикарбониламино)-М-метил-3-тиазол-4-илпропионамид
Метиламин хидрохлорид (1.2 ммола) и Вос-1_-3-(4-тиазолил)аланин (1.0 ммола) се свързват съгласно метод А (0-25° температура на реакцията, изпуска се промиването с киселина) и продуктът се използва направо, без да се пречиства допълнително. Добив 250 мг, 88 %.
Пример 31 ф Метилов естер на (±)-[(5-хлоро-1Н-индол-2-карбонил)-амино]-3хидрокси-пропионова киселина
Метилов естер на D.L-серин хидрхлорид (2.1 ммола) и 5-хлоро1Н-индол-2-карбоксилна киселина (2.0 ммола) се свързват съгласно метод А (0 - 25° С реакционна температура, промива се първоначално с киселина и след това с наситен разтвор на натриев бикарбонат). Суровият продукт се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел и елуиране с 10, 20, 40 и 60 % етилацетат в хексан. Добив 565 мг, 95 %. ВЕТХ (60/40) 3.46 минути (98 %), т.т. 153 - 155° С; TSPMS 297/299 (МН+, 100 / 40 %).
Анализ: изчислено за C^H^CINgO^ С 52.62; Н 4.42; N 9.44;
намерено С 52.62; Н 4.54; N 9.53.
Пример 32 ((13)-дитилкарбамоил-2-тиазол-4-ил-етил)амцд на 5-хлоро-1Ниндол-2-карбоксилната киселина (в)-2-Амино-М,М-диметил-3-тиазол-4-ил пропионамид хидрохлорид (0.43 ммола) и 5-хлоро-1 Н-индол-2-карбоксилна киселина (0.40 ммола) се свързват съгласно метод А (0 - 25° С реакционна температура). Суровият продукт се стрива първо с 1 : 1 етер - хексан и след това с хексан. Добив 115 мг, 75 %. ВЕТХ (60/40) 3.72 минути (99 %), т.т. 198 - 202° С (със свиване при поставяне при 192° С); PBMS 377/379 (МН+, 100 %).
*Н ЯМР (DMSO-de) δ 11.75 (δ, 1 Η), 9.02 (d, 1Η, J = 2 Hz), 8.9 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.7 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.41 (d, 1H, J = 6.7 Hz), 7.39 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.17 (dd, 1H, J = 2.2, 8.7 Hz), 5.30 (m, 1H), 3.24 (dd, A of AB, 1H, J=7,13 Hz), 3.16 (dd, B of AB, 1H, J=8.5, 16 Hz), 3.07 (s, 3H), 2.84 (S. 3H).
Анализ: изчислено за C17H17CIN4O2S + 0.125 H2O:
C 53.86; Η 4.59; N 14.78; намерено С 53.92; Н 4.47; N 14.42.
Пример 32а (в)-2-Амино-М,М-диметил-3-тиазол-4-ил пропионамид хидрохлорид
Трет.-бутилов естер на (в)-(1-диметилкарбамоил-2-тиазол-4-илетил)-карбаминова киселина се разтваря в 4 М HCI-диоксан при 0° С и се бърка при 25° С 2 часа. Сместа се концентрира и остатъкът се стрива с етер. Добив 3.06 г, 105 %; ВЕТХ (70/30) 2.12 минути (97 %). PBMS 200 (МН+, 100 %).
Пример 326
Трет.-бутилов естер на (8)-(1-диметилкарбамоил-2-тиазол-4-илетил)-карбаминовата киселина
Диметиламин хидрохлорид (1.2 ммола) и Boc-L-3-(4тиазолил)аланин (1.0 ммола) се свързват съгласно метод А (0 - 25° температура на реакцията) и продуктът се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел като се елуира с 1 -16 % етанол в дихлорометан съдържащ 0.5 % амониев хидроксидл Добив 124 мг, 41 %.
Пример 33 [(18)-бензил-2-((ЗВ,48)-дихидрокси-пиролидин-1 -ил)-2-оксоетил]-амид на 5-хлоро-1 Н-индол-2-карбоксилната киселина (ЗА,48)-дихидроксипиролидин хидрохлорид (0.5 ммола) и 5хлоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина (0.5 ммола) се свързват съгласно метод А и продуктът се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел като се елуира с 2 -10 % етанол в дихлорометан. Добив 180 мг, 86 %. ВЕТХ (60/40) 3.14 минути (98 %), TSPMS 428/430 (МН + , 100 %).
’Н ЯМР (DMSO-de) δ 11.75 (br, 1Н), 8.94 (d, 1Н, J = 8 Hz), 7.72 (s, 1H), 7.4 - 7.1 (m, 8H), 5.03 (d, 0.5H, J = 5 Hz), 4.95 (d, 0.5H, J = 5 Hz), 4.90 (d, 1H, J = 5 Hz), 4.87 (m, 1H), 4.08 (m, 0.5H), 3.88 (m, 1.5H), 3.5 -
3.3 (m, 2.5H), 3.2 (m, 0.5H), 3.0 (m, 2H).
Анализ: изчислено за C^H^CINgC^ + 0.25 H2O:
C 61.11; Η 5.25; N 9.72; намерено С 60.91; Н 5.46; N 9.43.
Пример 33а (Цис-3,4)-дихидроксипиролидин хидрохлорид
Трет.-бутилов естер на цис-3,4-дихидрокси-пиролидин-1карбоксилната киселина (1.99 г, 9.8 ммола) се разтварят в 4 М HCIдиоксан при 5° С и получената суспензия се бърка при 25° С в продължение на 1 ч. Сместа се концентрира и остатъкът се стрива с етер при което се получава бледочервен прах (1.30 г, 95 %).
Пример 336
Трет.-бутилов естер на цис-3,4-дихидрокси-пиролидин-193 карбоксилната киселина
Разтвор на суровия трет.-бутилов естер на 2,5-дихидропирол-1карбоксилна киселина (10.5 г, 62.1 ммола) в тетрахидрофуран (300 мл) се третира последователно с осмиев тетраоксид (2.5 % в трет.-бутанол, 6 мл) и М-метилморфолин-N-оксид при 25° С. След 48 часа се прибавя 10 % воден разтвор на натриев тиосулфат и сместа се бърка 30 мин, частично се концентрира за да се отстрани тетрахидрофурана и получената водна смес се екстрахира двукратно с етер. Етерните екстракти се промиват с 10 % воден разтвор на натриев тиосулфат, 0.1 N HCI, сушат се и се концентрират при което се получава тъмнооранжево масло, което се хроматографира върху силикагел и се елуира с 1 %, 2 %, 4 %, 8 % и 10 % етанол-дихлорометан за да даде кехлибареножьлт сироп (4.09 г).
Пример ЗЗв
Трет.-бутилов естер на 2,5-дихидропирол-1-карбоксилната киселина
Ди-трет.-бутилкарбонат (83г, 380 ммола) се прибавят към разтвор на 3-пиролин (съдържащ 35 % пиролидин, 25 г , 362 ммола) в тетрахидрофуран (500 мл) при 0° С. Сместа се бърка при 25° С един час и след концентриране се получава 76.2 г жълто масло, което се използва без пречистване.
Пример 34 трет.-бутилов естер на (Зв)-[(5-хлоро-1Н-индол-2карбонил)амино]-4-(4-хидрокси пиперидин-1 -ил)-4-оксо-маслена киселина
Трет.-бутилов естер на (в)-3-амино-4-(4-хидроксипиперидин-1-ил)4-оксо-маслена киселина (0.8 ммола) и 5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина (0.8 ммола) се свързват съгласно метод А и продуктът се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел и елуиране с 25, 40,
50, 75 и 100 % етилацетат в хексан. Добив 330 мг, 94 %. ВЕТХ (60/40) 4.18 минути (97 %), TSPMS 450/452 (МН+, 100 %).
Пример 34а
Трет.-бутилов естер на (в)-3-амино-4-(4-хидроксипиперидин-1ил)-4-оксо-маслена киселина
Диетиламин (1.0 ммола) се прибавя към трет.-бутилов естер на (8)-3-(9Н-флуорен-9-илметоксикарбониламино)- 4- (4-хидроксипиперидин-1-ил)-4-оксо-маслена киселина в диметилформамид (5 мл) при 25° С. След 1 ч реакционната смес се концентрира, остатъкът се суспендира в 1 : 1 етер/дихлорометан, филтрува се и се концентрира. Остатъкът се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел като се елуира с 1 50 % етанол в дихлорометан съдържащ 0.5 % амониев хидроксид. Добив 217 мг, 80 %.
Пример 346 (8)-3-(9Н-флуорен-9-илметоксикарбониламино-4-(4-хидроксипиперидин-1-ил)-4-оксо-маслена киселина
4- Хидроксипиперидин (2.1 ммола) и β-трет.-бутилов естер на NFMOC-L-аспартова киселина (2.0 ммола) се свързват съгласно метод А (96 часа време на взаимодействие, промива се само с киселина) и продуктът се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел като се елуира с 1 - 4 % етанол в дихлорометан. Добив 516 мг, 52 %. ВЕТХ (60/40) 5.33 минути (93 %).
Пример 35 [(1 В)-бензил-2-(4-хидроксипиперидин-1 -ил)-2-оксо-етил]амид на
5- хлоро-1Н-индол-2-карбоксилната киселина (П)-2-амино-1 -(4-хидроксипиперидин-1 -ил)-3-фенил-пропан-1 -он хидрохлорид (3.1 ммола) и 5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина (3.4 ммола) се свързват съгласно метод А (0 - 25° С температура на протичане на реакцията, 60 часа време на взаимодействие) и продуктът се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел като се елуира с
50, 75 и 100 % етилацетат в хексан последвано от стриване с 1 :1 етер хексан. Добив 1.1 г, 84 %. ВЕТХ (60/40) 4.06 минути (99 %), PBMS 426/428 (МН+, 100 %).
Анализ: изчислено за C23H24CIN3O3+ 0.25 Н2О:
С 64.18; Н 5.74; N 9.76; намерено С 64.28; Н 5.94; N 9.41.
Пример 35а (П)-2-Амино-1-(4-хидроксипиперидин-1 -ил)-3-фенил-пропан-1 -он хидрохлорид (Р)-2-(М-трет.-бутоксикарбониламино)-1-(4-хидрокси-пиперидин1-ил)-3-фенил-пропан-1-он (12.5 ммола) се разтварят в 4 М HCI-диоксан при 0° С и получената суспензия се бърка при 25° С 1 ч. Сместа се концентрира и остатъкът се стрива с етер. Добив 3.44 г, 97 %.
Пример 356 (Р)-2-(М-трет.-бутоксикарбониламино)-1-(4-хидрокси-пиперидин-
1- ил)-3-фенил-пропан-1 -он (Н)-2-(М-трет.-бутоксикарбониламино)-3-фенил-пропан-1 -он (14 ммола) и 4-хидроксипиперидин (21.5 ммола) се свързват съгласно метод А (0 - 25° С температура на протичане на реакцията, промива се първо с киселина и след това с основа) и продуктът се използва по-нататък без допълнително пречистване. Добив 4.7 г, 94 %. ВЕТХ (60/40) 3.52 минути (98 %).
Пример 36 [2-(1,1-диоксо-1-тиазолидин-3-ил)-2-оксо-етил] амид на 1Н-индол-
2- карбоксилната киселина
2-Амино-1 -(1,1 -диоксо-1 -тиазолидин-3-ил)-етанон хидрохлорид (1.0 ммола) и 1Н-индол-2-карбоксилна киселина (1.0 ммола) се свързват съгласно метод А (0 - 25° С температура на протичане на реакцията, 60 часа време на взаимодействие) и се доразработва по следния начин:
реакционната смес се разрежда с етилацетат и 2N NaOH, получената утайка се събира и промива с 2N NaOH, 1N HCI и с вода. Добив 135 мг, 42 %. ВЕТХ (60/40) 2.97 минути (97 %), PBMS 322 (МН+, 100 %).
Анализ: изчислено за C14H15N3O4S + 0.25 Н2О:
С 51.60; Н 4.79; N 12.90; намерено С 51.31; Н 4.66; N 12.88.
Пример 36а
2-Амино-1 -(1,1 -диоксо-1 -тиазолидин-3-ил)-етанон хидрохлорид
Трет.-бутилов естер на [2-(1,1-диоксо-1-тиазолидин-3-ил)-2-оксоетил]-карбаминова киселина (11 ммола) се разтваря в 4 М HCI - диоксан при 0° С за 1 ч. Сместа се концентрира и остатъкът се стрива с етер. Добив 2.3 г, 100 %.
Пример 366
Трет.-бутилов естер на [2-(1,1-диоксо-1-тиазолидин-3-ил)-2-оксоетил]-карбаминова киселина м-Хлоропербензоена киселина (35 ммола) се прибавя към трет.бутилов естер на (2-оксо-2-тиазолидин-3-ил-етил)-карбаминова киселина (14 ммола) в дихлорометан (35 мл) при 0° С. След като престане пененето, сместа се бърка допълнително 2.5 ч при 25° С. Сместа се разрежда с етилацетат, полученият разтвор се промива три пъти с 1 :1 смес от наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и 10 % воден разтвор на NaS2O3, веднаж с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат, суши се, концентрира се и остатъкът се стрива с 1:1 етер/хексан. Добив 3.6 г, 92 %.
Пример 36в
Трет.-бутилов естер на (2-оксо-2-тиазолидин-3-ил-етил)карбоминова киселина
Тиазолидин (85 ммола) и Вос-глицин (57 ммола) се свързват съгласно метод А (0 - 25° С температура на протичане на реакцията, 60 часа време на взаимодействие) и продуктът се използва без да се пречиства. Добив 12.7 г, 90 %.
Пример 37 [(1 в)-бензил-2-(4-хидроксипиперидин-1 -ил)-2-оксо-етил]-амид на
5-флуоро-1Н-индол-2-карбоксилната киселина (в)-2-Амино-1 -(4-хидроксипиперидин-1 -ил)-3-фенил-пропан-1 -он хидрохлорид (0.65 ммола) и 5-хлоро-1 Н-индол-2-карбоксилна киселина (0.73 ммола) се свързват съгласно метод А (0 - 25° С температура на протичане на реакцията) и продуктът се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел като се елуира с 20, 30, 40, 50, 75 и 100 % етилацетат в хексан. Добив 228 мг, 84 %. ВЕТХ (60/40) 3.57 минути (98 %), PBMS 410 (МН+, 100 %).
Анализ: изчислено за C23H24FN3O3+ 0.25 Н2О:
С 66.73; Н 5.97; N 10.15, намерено С 66.68; Н 6.19; N 9.94.
Пример 38 [(1 в)-бензил-2-(4-хидроксипиперидин-1 -ил)-2-оксо-етил]-амид на
Н-индол-2-карбоксилната киселина (8)-2-Амино-1-(4-хидроксипиперидин-1-ил)-3-фенил-пропан-1-он хидрохлорид (3.4 ммола) и 1Н-индол-2-карбоксилна киселина (3.7 ммола) се свързват съгласно метод А (0 - 25° С температура на протичане на реакцията, 48 ч времетраене на реакцията). Продуктът се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел като се елуира с 50, 75 и 100 % етилацетат в хексан и стриване с 1 : 1 етер - хексан. Добив 1.14 г, 86 %. ВЕТХ (60/40) 3.52 минути (98 %), PBMS 392 (МН+, 100 %).
Анализ: изчислено за C23H25N3O3+ 0.25 Н2О:
С 69.77; Н 6.49; N 10.61, намерено С 69.99; Н 6.72; N 10.47.
Пример 39 [(18)-(4-флуоробензил)-2-морфолин-4-ил-2-оксо-етил]-амид на
5-флуоро-1Н-индрл-2-карбоксилната киселина i .
(S)-2-Amhho -3- (4-флуорофенил) -1- морфолин-4-ил-пропан-1-он хидрохлорид (0.48 ммола) и 5-флуоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина (0.48 ммола) се свързват съгласно метод А (0 - 25° С температура на протичане на реакцията, 48 ч времетраене на реакцията, промива се първо с киселина и след това с основа). Продуктът се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел като се елуира с 20, 30, 40, 50 и 75 % етилацетат в хексан. Добив 189 мг, 95 %. ВЕТХ (60/40) 4.76 минути (97 %), PBMS 414 (МН+, 100 %).
Ч ЯМР (CDCIg) δ 9.23 (br, 1 Η), 7.4 - 7.1 (m, 5Η), 7.1 - 6.94 (m, ЗН), © 6.9 (d, 1Н, J= 2 Hz), 5.30 (m, 1H), 3.72 - 3.48 (m, 5), 3.42 (m, 1H),3.03 (m,
4H).
Анализ: изчислено за C^H^NgOg: C 63.92; H 5.12; N 10.16,: намерено C 64.30; H 5.34; N 9.82.
Пример 39a (в)-2-Амино-3-(4-флуорофенил)-1 -морфолин-4-ил пропан-2-он хидрохлорид (S)-2- (N - трет.-бутоксикарбониламино) -3- (4-флуорофенил)-1морфолин-4-ил-пропан-1-он (3.1 ммола) се разтваря в 4 М HCI - диоксан при 0° С и получената суспензия се бърка при 25° С 1 ч. Сместа се ф концентрира и остатъкът се стрива с етер. Добив 776 мг, 88 %. ВЕТХ (60/40) 2.31 минути (99 %).
Пример 396 (S)-2- (М-трет.-бутоксикарбониламино)-З- (4-флуорофенил)-1морфолин-4-ил-пропан-1 -он
Морфолин (3.7 ммола) и (8)-Вос-4-флуорофенил-аланин (3.5 ммола) се свързват съгласно метод А (0 - 25° С температура на протичане на реакцията, 60 ч времетраене на реакцията, промива се първо с киселина и след това с основа). Продуктът се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел като се елуира с 20, 30 и 40 % етилацетат в хексан. Добив 1.08 г масло, 87 %.
Пример 40 [(1 в)-бензил-2-(1,1 -диоксо-1 -тиазолидин-3-ил)-2-оксо-етил]-амид на 5-флуоро-1 Н-индол-2-карбоксилната киселина (в)-2-Амино -1 -(1,1 -диоксо-1 -тиазолидин-3-ил)-3-фенил-пропан-1 он хидрохлорид (1.0 ммола) и 5-флуоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина (1.0 ммола) се свързват съгласно метод А (0 - 25° С температура на протичане на реакцията, 48 ч времетраене на реакцията, промива се първо с киселина и след това с основа). Продуктът се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел като се елуира с 20, 30, 40 и 50 % етилацетат в хексан. Добив 404 мг, 94 %. ВЕТХ (60/40) 4.74 минути (98 %), PBMS 430 (МН+, 100 %).
ЯМР (CDCIg) δ 9.53 (br, 0.5H), 9.44 (br, 0.5H), 7.44 (d, 0.5H, J=9 Hz), 7.4 - 7.1 (m, 7H), 7.02 (m, 1H), 6.84 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.5H), 5.20 (m, 0.5H), 4.96 (m, 0.5H), 4.68 (d, 0.5H, J=11 Hz), 4.52 (d, А от AB, 0.5H, J=11.5 Hz) 4.37 (d, В от AB, 0.5H, J= 11.5 Hz), 4.20 (m, 0.5H), 4.03 (m, 0.5H), 3.80 (m, 0.5H), 3.50 (d, 0.5H, J=11 Hz), 3.3 - 3.0 (m, 4H), 2.69 (m, 0.5H).
Пример 40a (S)-2-Amhho -1 -(1,1 -диоксо-1 -тиазолидин-3-ил)-3-фенил-пропан-1 он хидрохлорид (в)-2-(М-трет.-бутоксикарбониламино)-1 -(1,1 -диоксо-1 -тиазолидин-3-ил)-3-фенил-пропан-1-он се разтваря в 4 М HCI - диоксан при 0° С. Разтворът се бърка при 25° С 1 ч, концентрира се и остатъкът се стрива с етер. Добив 866 мг, 84 %.
Пример 406 (8)-2-(М-трет.-бутоксикарбониламино)-1 -(1,1 -диоксо-1 -тиазолидин-3-ил)-3-фенил-пропан-1 -он
Разтвор на м-хлоропероксибензоена киселина (9 ммола) и трет.бутилов естер на (в)-(1-бензил-2-оксо-2-тиазолидин-3-ил-етил)карбаминова киселина (3 ммола) в дихлорометан (9 мл) се нагрява при
100 кипене 6 ч. Сместа се разрежда с етилацетат, полученият разтвор се промива три пъти с 1:1 смес от 10 % воден разтвор на NaS2O3 и наситен воден разтвор на натриев бикарбонат, суши се и се концентрира. Полученото шуплесто вещество се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел като се елуира с 20, 30 и 40 % етилацетат в хексан за да се получи безцветно шуплесто вещество (979 мг, 89 % добив).
Пример 40в
Трет.-бутилов естер на (3)-(1-бензил-2-оксо-2-тиазолидин-3-илетил)-карбаминовата киселина
Тиазолидин (38 ммола) и Boc-L-фенилаланин (19 ммола) се свързват съгласно метод А (0 - 25° С температура на протичане на реакцията, промива се първо с киселина и след това с основа). Продуктът се използва без по-нататъшно пречистване. Добив 5.5 г, 86 %.
Пример 41 [2-(1,1 -диоксо-1-тиазолидин-3-ил)-2-оксо-етил] амид на
5-флуоро-1 Н-индол-2-карбоксилната киселина
2-Амино -1-(1,1-диоксо-1-тиазолидин-3-ил)-етанон хидрохлорид (1.0 ммола) и 5-флуоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина (1.0 ммола) се свързват съгласно метод А (0 - 25° С температура на протичане на реакцията, 48 ч времетраене на реакцията) и се разработва по-нататък както следва: Реакционната смес се разрежда с етилацетат и 1 N HCI, получената суспензия се филтрува и събраната утайка се промива с 2 N HCI, 2 N NaOH и с вода. Отфилтруваното твърдо вещество се сварява в ацетон, филтрува се и се суши. Добив 134 мг, 40 %. ВЕТХ (60/40) 3.06 минути (97 %), т.т. 239 - 241° С (с разлагане); PBMS 340 (МН + , 70 %), 357 (100 %).
'н ЯМР (DMSO-de) δ 11.74 (s, 1 Η), 8.82 (m, 1 Η), 7.43 (m, 2Η), 7.17 (s, 1Н), 7.05 (dt. 1Н, J=3, 9Hz), 4.86 (s, 1.2H), 4.52 (s, 0.8H), 4.27 (d, 0.8H,
J=5.5 Hz), 4.13 (d, 1.2 H, J=6 Hz, насложен върху m, 1.2 H), 3.86 (t, 1.2 H,
J=7.4 Hz), 3.58 (t, 0.8H, J=7 Hz), 3.46 (t, 1.2H, 3=7.2 Hz).
101
Анализ: изчислено за CuH^F^C^S + 0.6 Н2О:
С 48.02; Н 4.38; N 12.00, намерено С 47.99; Н 4.04; N 12.00.
Пример 42 ((1в)-бензил-2-оксо-2-тиазолидин-3-ил)-амид на 5-циано-1Ниндол-2-карбоксилна киселина (8)-2-Амино-3-фенил-1 -тиазолидин-З-ил-пропан-1 -он хидрохлорид (4.0 ммола) и 5-циано-1Н-индол-2-карбоксилна киселина (4.0 ммола) се свързват съгласно метод А (0 - 25° С температура на протичане на реакцията, 48 ч времетраене на реакцията) и се разработва по-нататък както следва: Реакционната смес се разрежда с етилацетат и 1 N HCI, получената суспензия се филтрува и събраната утайка се промива с 2 N HCI и 2 N NaOH. Суровият продукт се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел и се елуира с 30, 40 и 50 % етилацетат в хексан. Добив 1.22 г, 75 %. ВЕТХ (60/40) 4.74 минути (97 %), PBMS 405 (МН+, 100%).
Анализ: изчислено за C^H^N^S 4- 0.5 Н2О:
С 63.90; Н 5.12; N 13.55, намерено С 64.18; Н 5.04; N 13.47.
Пример 42а (S)-2-Amhho -З-фенил-1-тиазолидин-З-ил-пропан-1-он хидрохлорид Трет.-бутилов естер на (в)-(1-бензил-2-оксо-2-тиазолидин-3-илетил)-карбаминова киселина (16 ммола) се разтваря в 4 М HCI-диоксан при 0° С в продължение на 1 ч, реакционната смес се концентрира и остатъкът се стрива с етер. Добив 4.2 г, 95 %.
Пример 426
5-Циано-1 Н-индрл-2-карбоксилна киселина
Етилов естер на 5-циано-1 Н-индол-2-карбоксилна киселина (1.71 г, 8.0 ммола) се прибавя към разтвор на етанол (10 мл) и калиев хидроксид (2 г) и получената смес се нагрява при кипене 1 ч. Прибавя
102 се вода за да се разтвори утайката и се прибавя б N HCI за да се достигне pH 1. Образува се утайка. Сместа се охлажда на ледена баня, филтрува се и получената безцветна маса се промива със студена вода и се суши при (1.51 г). Проба от (1.4 г) се суспендира в гореща оцетна киселина (40 мл) и се охлажда като се получава твърдо вещество което се филтрува, промива се със студен етилацетат и се суши. Добив 980 мг (70 %); ВЕТХ (60/40) 3.09 минути (97 %).
Пример 43 [(1 в)-бензил-2-(1,1 -диоксо-1 -тиазолидин-3-ил)-2-оксо-етил] амид на 1 Н-индол-2-карбоксилната киселина (в)-2-Амино -1 -(1,1 -диоксо-1-тиазолидин-3-ил)-3-фенил-пропан-1он хидрохлорид (0.56 ммола) и 1Н-индол-2-карбоксилна киселина (0.56 ммола) се свързват съгласно метод А (0 - 25° С температура на протичане на реакцията) и продуктът се стрива с 1 : 1 етер - хексан. Добив 213 мг, 92 %. ВЕТХ (60/40) 4.15 минути (99 %), PBMS 412 (МН + , 100%).
Анализ: изчислено за C21H21N3O4S + 0.5 Н2О:
С 59.99; Н 5.27; N 9.99, намерено С 60.25; Н 5.27; N 9.98.
Пример 44
2-(1,1 -диоксо-1 -тиазолидин-3-ил)-2-оксо-етил] амид на 5-хлоро-1 Н-индол-2-карбоксилната киселина
2-Амино -1-(1,1-диоксо-1-тиазолидин-3-ил)-етанон хидрохлорид (0.6 ммола) и 5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина (0.6 ммола) се свързват съгласно метод А (0 - 25° С температура на реакцията, 120 часа за протичане на реакцията) и се разработва по-нататък както следва; реакционната смес се разрежда с етилацетат и 2 N HCI, получената утайка се отделя чрез филтруване, промива се с с 2 N HCI, с 2 N NaOH, с вода и с етер. Добив 113 мг, 52 %. ВЕТХ (60/40) 3.37 минути (99 %), т.т. 236 - 239°С (с разлагане); PBMS 356/358 (МН+, 100%).
103
*Н ЯМР (ацетон-de) δ 11.0 (br, 1Н), 7.66 (d, 1 Н, J=2 Hz), 7.55 (d, 1
H, J=8.7 Hz), 7.21 (dd, 1 H, J=2.0, 8.7 Hz), 7.15 (d, 1 H, J=2 Hz), 4.77(s,
I. 1H), 4.49 (s, 0.9H), 4.37 (d, 0.9 H, J=5.3 Hz), 4.27 (d, около 1H, J=5.3 Hz, насложен върху m, около 1 Η), 4.04 (t 1.1 H, J=7 Hz), 3.54 (t, 1.1 H, J = 7 Hz), 3.54 (t, 0.9 H, J= 7 Hz).
Анализ: изчислено за C14H14CIN3O4S + 1.6 Η2Ο:
С 43.72; Η 4.51; N 10.93; намерено С 44.05; Н 3.88; N 10.99;
Пример 45 (2-оксо-2-тиазолидин-3-ил-етил)-амид на 5-хлоро-1 Н-индрл-2карбоксилна киселина
2-Амино -1-тиазолидин-З-ил-етанон хидрохлорид (3.1 ммола) и 5хлоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина (3.4 ммола) се свързват съгласно метод А (0 - 25° С температура на реакцията, 120 часа за протичане на реакцията) и се разработва по-нататък както следва: реакционната смес се разрежда с етилацетат и 2 N HCI, получената утайка се отделя чрез филтруване, утайката се промива с с 2 N HCI, с 2 N NaOH и с етер. Добив 988 мг, 98 %. ВЕТХ (70/30) 3.25 минути (99 %), т.т. 253 - 255° С (с разлагане, потъмнява при 243 °), PBMS 324/326 (МН+, 100%).
1Н ЯМР (ацетон-de) δ 11-03 (br, 1 Η), 7.88 (br, 1 Η), 7.66 (d, 1 H, J=2
Hz), 7.54 (d, 1 H, J=8.3 Hz), 7.21 (dd, 1 H, J=2.0, 8.3 Hz), 4.67 (s, 0.8H),
4.53 (s, 1.2 H), 4.24 (m, 2H), 3.87 (t, 1.2 H, J= 7 Hz), 3.78 (t, 1.2 H, J = 7
Hz), 3.18 (t 1.2 H, J=7 Hz), 3.05 (t, 0.8 H, J = 7 Hz).
Проба за анализ прекристализпрана от оцетна киселина има т.т. 262 - 264° С.
Анализ: изчислено за C14H14CIN3O2S:
С 51.93; Н 4.36; N 12.98; намерено С 51.78; Н 4.38; N 12.95.
Пример 45а
104
2-Амино -1-тиазолидин-З-ил-етанон хидрохлорид
Трет.-бутилов естер на (2-оксо-2-тиазолидин-3-ил-етил)карбаминова киселина (5.41 г, 22 ммола) се разтваря в 4 М HCI-диоксан (80 мл) при 0° С. Полученият разтвор се бърка при 25° С 2 ч и остатъкът се стрива с етер. Добив 3.9 г, 97 %.
Пример 46 [(1 в)-бензил-2-(4-хидрокси-пиперидин-1 -ил)-2-оксо-етил] амид на 5-хлоро-1 Н-индол-2-карбоксилната киселина (в)-2-Амино -1-(4-хидрокси-пиперидин-1-ил)-3-фенил-пропан-1-он хидрохлорид (0.8 ммола) и 5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина (0.9 ммола) се свързват съгласно метод А (0 - 25° С температура на протичане на реакцията, времетраене 48 ч) и продуктът се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел като се елуира с 50, 75 и 100 % етилацетат в хексан последвано от стриване с 1 :1 етер - хексан. Добив 266 мг, 76 %. ВЕТХ (60/40) 4.09 минути (99 %), PBMS 426/428 (МН + , 100%).
Анализ: изчислено за C23H24CIN3O3 + 0.33 Н2О:
С 63.96; Н 5.76; N 9.73, намерено С 63.90; Н 5.74; N 9.58.
Пример 46а (в)-2-Амино -1 -(4-хидрокси-пиперидин-1 -ил)-3-фенил-пропан-1 -он хидрохлорид
Трет.-бутилов естер на (1в)-[1-бензил-2-(4-хидроксипиперидин-1ил)-2-оксо-етил] карбаминова киселина (3.66 г, 10.5 ммола) се разтварят в 4 М HCI-диоксан (39 мл) при 0° С. Сместа се бърка 1 ч при 25° С, концентрира се и остатъкът се стрива с етер. Добив 3.06 г, 102 %.
Пример 466
Трет.-бутилов естер на (18)-[1-бензил-2-(4-хидрокси-пиперидин-1ил)-2-оксо-егил]-карбаминова киселина
105
4- Хидроксипиперидин (75 ммола) и Boc-L-фенилаланин (38 ммола) се свързват съгласно метод А (0 - 25° С температура на протичане на реакцията, времетраене 144 ч) и продуктът се използва без допълнително пречистване. Добив 12.2 г, 96 %. ВЕТХ (60/40) 3.45 минути (97 %).
Пример 47 [(15)-бензил-2-(1,1 -диоксо-тиазолидин-3-ил)-2-оксо-етил] амид на 5-бромо-1 Н-индрл-2-карбоксилната киселина (S)-2-Amhho -1 -(1,1 -диоксо-1 -тиазолидин-3-ил)-3-фенил-пропан-1 4& он хидрохлорид (0.3 ммола) и 5-бромо-1Н-индол-2-карбоксилна киселина (0.3 ммола) се свързват съгласно метод А (0 - 25° С температура на протичане на реакцията, първо се промива с киселина и след това с основа) и продуктът се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел като се елуира с 30, 45 и 50 % етилацетат в хексан. Продуктът се отделя като белезникаво шуплесто вещество, стрива се с 1 : 1 етер - хексан. Добив 107 мг, 73 %. ВЕТХ (60/40) 6.21 минути (99 %), PBMS 426/428 (МН+, 100%).
1Н ЯМР (CDCIg) δ 9.53 (br, 0.5Н), 9.44 (br, 0.5H), 7.78 (d, 0.5H, J=2 Hz), 7.76 (d, 0.5H, J=2 Hz), 7.4 - 7.2 (m, 7H), 7.10(d, 0.5H, J=9 Hz), 7.02(d, 0.5H, J=9 Hz), 6.86 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.5H), 5.21 (m, 0.5H), 4.95 (m, 0.5H),
4.62 (d, 0.5H, J=11 Hz), 4.47 (d, А от AB, 0.5H, J=13 Hz) 4.38 (d, В от AB, 0.5H, J= 13 Hz), 4.20 (m, 0.5H), 4.03 (m, 0.5H), 3.82 (m, 0.5H), 3.44 (d, 0.5H, J=11 Hz), 3.33 - 3.0 (m, 4H), 2.70 (m, 0.5H).
Анализ: изчислено за C21H20 BrN3O4S 4- 0.2 H2O:
C 51.06; Η 4.16; N 8.51; намерено С 51.44; Н 4.36; N 7.93.
Пример 48 [(1в)-бензил-2-оксо-2-(3-оксо-пиролидин-1-ил)-етил] амид на
5- хлоро-1Н-индол-2-карбоксилната киселина
106 (S)-2-Amhho -3-фенил-пропионил)-пиролидин-3-он хидрохлорид (0.6 ммола) и 5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина (О.б ммола) се свързват съгласно метод А (0 - 25° С температура на протичане на реакцията, първо се промива с киселина и след това с основа) и продуктът се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел като се елуира с 40 и 50 % етилацетат в хексан. Продуктът се отделя като шуплесто вещество и се стрива се с етер. Добив 112 мг, 45 %. ВЕТХ (60/40) 5.13 минути (>99 %), PBMS 410/412 (МН+, 100%).
'н ЯМР (CDCIa) 6 9.19 (m, 1Н), 7.60 (m, 1Н), 7.3 - 7.15 (m, 8Н), 6.86 (т, 1Н), 4.23 (т, 0.5Н), 4.95 (т, 0.5Н), 4.0 - 3.7 (т, ЗН), 3.27 (т, 1Н), 3.15 (т, 1Н), 3.05 (т, 0.5Н),2.85 (d, 0.5Н, J=28 Hz), 2.45 (т, 1.5Н), 2.15 (т, 0.5Н).
Анализ: изчислено за C22H20CIN3O3 + 0.55 Н2О:
С 62.95; Н 5.07; N 10.01 намерено С 63.31; Н 5.09; N 9.61.
Пример 48а (S)-2-Amhho -3-фенил-пропионил)-пиролидин-3-он хидрохлорид Трет.-бутилов естер на [(18)-бензил-2-оксо-2-(3-оксо-пиролидин-
1- ил)-етил]-карбаминова киселина (552 мг, 1.7 ммола) се разтваря в 4 М © HCI - диоксан (6.2 мл) при 0° С. Сместа се бърка при 25° С един час, концентрира се и остатъкът се стрива с етер за да се получи бледокафяво вещество. Добив 482 мг, 108 %.
Пример 486
Трет.-бутилов естер на [(18)-бензил-2-оксо-2-(3-оксо-пиролидин1-ил)-егил]-карбаминова киселина
Разтвор на диметил сулфоксид (4.07 гр 52 ммола) и оксалилхлорид (3.61 г, 28 ммола) се прибавят в тази последователност към дихлорометан (50 мл) при -78° С. Към този разтвор се прибавя през канюла трет.-бутилов естер на [1-бензил-2-(3-хидрокси-пиролидин-1-ил)-
2- оксо-етил] - карбаминова киселина (24 ммола) в дихлорометан (30 мл),
107
реакционната температура се довежда до -30° С за 0.5 ч, след това се понижава до -78° С и се прибавя триетиламин (118 ммола). След това реакционната смес се затопля до 25° С, разрежда се с етилацетат, промива се три пъти с 1:1 наситен разтвор на натриев бикарбонат/солев разтвор, органичната фаза се суши над магнезиев сулфат и се концентрира. Полученото шуплесто вещество се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел като се елуира с 30, 40 и 50 % етилацетат в хексан за да се получи бледожълто шуплесто вещество (7.5 г, 95 %-ен добив).
Пример 48в
Трет.-бутилов естер на (1S)- [1-бензил-2-(ЗАЗ]-хидроксипиролидин-1 -ил)-2-оксо-етил]-карбаминова киселина (±)-3-пиролидинол (75 ммола) и Boc-L-фенилаланин (38 ммола) се свързват съгласно метод А (0 - 25° С температура на протичане на реакцията, първо се промива с киселина и след това с основа) и продуктът се използва без да се пречиства допълнително. Добив 12.2 г, 96 %. ВЕТХ (60/40) 3.45 минути (96 %).
Пример 49 [(1в)-бензил-2-оксо-2-тиазолидин-3-ил)-етил] амид на 5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилната киселина (в)-2-Амино-3-фенил-1-тиазолидин-3-ил-пропан-1-он хидрохлорид (2.6 ммола) и 5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина (2.6 ммола) се свързват съгласно метод А (0 - 25° С температура на протичане на реакцията, 96 ч време на протичане, първо се промива с киселина и след това с основа). Суровият продукт се стрива с 1 :1 етер-хексан и се суши. Добив 966 мг, 91 %. ВЕТХ (60/40) 7.99 минути (97 %), PBMS 414/416 (МН+, 100%).
'н ЯМР (CDCI3) δ 9.26 (br, 1Н), 7.59 (m, 1 Η), 7.35 - 7.20 (m, 8H),
6.84 (m, 1 Η), 5.14 (m, 1H), 4.61 (d, А от AB, 0.5H, J=10.3 Hz), 4.52 (d, 0.4H, J=11.6 Hz), 4.42 (d, В от AB, 0.6H, J= 10.3 Hz), 3.88 (m, 0.4H), 3.80 -
108
3.65 (m, са 1.5H), 3.2 (m, са 2.5H), 3.04 (m, 0.4H), 2.95 - 2.8 (m, 1.2H),
2.63 (m, 0.6H).
Анализ: изчислено за C2iH2oCIN302S + 0.6 H2O:
С 59.39; Н 5.03; N 9.89; намерено С 59.39; Н 4.96; N 9.52.
Пример 50 [(1в)-бензил-2-оксо-2-тиоморфолин-4-ил-етил) амид на 5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилната киселина (в)-2-Амино - 3 - фенил - 1-тиоморфолин-4-ил- пропан-1-он хидрохлорид (2.6 ммола) и 5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина (2.6 ммола) се свързват съгласно метод А (0 - 25° С температура на протичане на реакцията, първо се промива с киселина и след това с основа). Суровият продукт се стрива с 1 : 1 етер-хексан и се суши. Добив 1.03 г, 94 %. ВЕТХ (60/40) 8.74 минути (99 %), PBMS 428/430 (МН+, 100%).
Анализ: изчислено за ^Η^ΟΝθΟ^:
С 61.75; Н 5.18; N 9.82; намерено С 62.04; Н 5.58; N 9.72.
Пример 50а (8)-2-Амино-3-фенил-1 -тиоморфолин-4-ил- пропан-1 -он хидрохлорид
Трет.-бутилов естер на [(18)-бензил-2-оксо-2-тиоморфолин-4-илетил)-карбаминовата киселина (17.8 ммола) се разтваря в 4 М HCIдиоксан (67 мл) при 0° С. Реакционната смес се бърка при 25° С един час, концентрира се и остатъкът се стрива с етер. Добив 5.0 г, 98%; PBMS 251 (МН+, 100%).
Пример 506
Трет.-бутилов естер на [(18)-6ензил-2-оксо-2-тиоморфолин-4-илетил)-карбаминовата киселина
109
Тиоморфолин (38 ммола) и Вос-фенилаланин (19 ммола) се свързват съгласно метод А (0 - 25° С температура на протичане на реакцията), като се разработва по-нататък по следния начин: реакционната смес се концентрира, разрежда се с етилацетат, промива се първо с 1 N HCI три пъти, след това с 2 N NaOH, органичният слой се суши над магнезиев сулфат и се концентрира. Получената шуплеста маса се използва без допълнително пречистване. Добив 6.3 г, 95 %.
Пример 51 [(1 в)-бензил-2-(1,1 -диоксо-1 -тиазолидин-3-ил)-2-оксо-етил]-амид © на 5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилната киселина (в)-2-Амино -1-(1,1-диоксо-1-тиазолидин-3-ил)-3-фенил-пропан-1он хидрохлорид (0.8 ммола) и 5-хлоро-1 Н-индол-2-карбоксилна киселина (0.8 ммола) се свързват съгласно метод А (0 - 25° С температура на протичане на реакцията, първо се промива с киселина и след това с основа). Суровият продукт се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел и се елуира с 30, 40 и 50 % етилацетат в хексан. След това се стрива с 1 : 1 етер-хексан. Добив 266 мг, 75 %. ВЕТХ (60/40) 5.52 минути (>99 %), PBMS 446/448 (МН+, 100%).
’Н ЯМР (CDCI3) 8 9.21 (br, 0.5Н), 9.15 (br, 0.5Н), 7.62 (br, 0.5Н, J= 2 © Hz), 7.60 (d, 0.5H, J=2 Hz), 7.35 - 7.20 (m, 7H), 7.10 (d, 0.5H, J=8.5 Hz), 7.02 (d, 0.5H, J=8.5 Hz), 6.84 (d, 0.5H, J=2 Hz), 6.81 (d, 0.5H, J=2 Hz),
5.21 (m, 0.5 H), 4.93 (m, 0.5 H), 4.62 (d, 0.5H, J = 11Hz), 4.47(d, A OT AB, 0.5H, J=13 Hz), 4.39 (d, В от AB, 0.5H, J= 11 Hz), 3.3 - 3.0 (m, 4H), 2.67 (m, 0.5H),
Пример 52 [(18)-бензил-(4-хлоро-бензил)-2-(4-хидрокси-пиперидин-1 -ил)-2оксо-етил]-амид на 5-хлоро-1 Н-индол-2-карбоксилната киселина (3)-2-Амино-3-(4-хлорофенил) -1- (4-хидрокси- пиперидин-1-ил)пропан-1-он хидрохлорид (0.98 ммола) и 5-хлоро-1Н-индол-2карбоксилна киселина (0.92 ммола) се свързват съгласно метод А.
110
Суровият продукт се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел и се елуира с 50, 75 и 100 % етилацетат в хексан. Добив 362 мг, 86 %. ВЕТХ (60/40) 5.06 минути (97 %), Т.т. 227 - 229° С; TSPMS 460/462 (МН + , 100%).
Анализ: изчислено за C23H23CI2N3O3:
С 60.01; Н 5.04; N 9.13; намерено С 59.83; Н 5.18; N 9.16.
Пример 52а (в)-2-Амино-3-(4-хлорофенил) -1- (4-хидрокси- пиперидин-1-ил)пропан-1-он хидрохлорид
Трет.-бутилов естер на (в)-[1-(4-хлоробензил)-2-(4хидроксипиперидин-1-ил)-2-оксо-етил]-карбаминова киселина (475 мг,
1.2 ммола) се разтварят в 4 М HCI-диоксан (5 мл) при 0° С. Сместа се бърка 1.5 ч при 25° С, концентрира се и остатъкът се стрива с етер. Добив 422 мг, 105 %. TSPMS 283 (МН+, 100%).
Пример 526
Трет.-бутилов естер на (в)-[1-(4-хлоробензил)-2-(4хидроксипиперидин-1 -ил)-2-оксо-егил]-карбаминова киселина
4-Хидроксипиперидин (2.6 ммола) и Boc-L-хлорофенилаланин (2.5 ммола) се свързват съгласно метод А и продуктът се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел и елуиране с 3:1 етилацетат/хексан. Добив 662 мг, 69 %.
Пример 53 [2-(4-хидрокси-пиперидин-1 -ил)-(1в)-(1 Н-имидазол-4-илметил)-2оксо-етил]-амид на 5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилната киселина (в)-2-Амино-1-(4-хидрокси-пиперидин-1-ил) -3- (1 -имидазол-4-ил)пропан-1-он хидрохлорид (0.7 ммола) и 5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина (0.7 ммола) се свързват съгласно метод А (120 часа време на реагиране, пропуска се промиването с киселина). Суровият продукт се стрива двукратно с етер и с 1:1 етер-хексан и остатъкът се пречиства
111 чрез хроматографиране върху силикагел като се елуира с 5 - 20 % етанол в дихлорометан съдържащ 0.5 % амониев хидроксид. Добив 232 мг, 81 %. ВЕТХ (40/60) 2.57 минути ( 98 %), PBMS 416/418 (МН+, 100%).
Анализ: изчислено за C^H^CINsOa + 0.55 Н2О:
С 56.42; Н 5.47; N 16.45. намерено С 56.07; Н 5.65; N 16.08.
Пример 53а (S)-2-Amhho-1 -(4-хидрокси-пиперидин-1 -ил)-3-(1 -имидазол-4-ил)пропан-1-он хидрохлорид
Трет.-бутилов естер на (в)-{2-(4-хидрокси-пиперидин-1-ил)-2оксо-1-[1-(толуен-4-сулфонил)-1 Н- имидазол-4-илметил]-етил}-карбаминова киселина (512 мг, 1.0 ммола) се разтваря в 4 М HCI - диоксан (3 мл) при 0° С. Сместа се бърка при 25° С за 1.5 часа, концентрира се и остатъкът се стрива с етер. Добив 422 мг, 105 %; TSPMS 283 (МН + , 100%).
Пример 536
Трет.-бутилов естер на (в)-{2-(4-хидрокси-пиперидин-1-ил)-2оксо-1-[1-(толуен-4-сулфонил)- 1 Н- имидазол-4-илметил]-етил}карбаминова киселина
4-Хидроксипиперидин (303 мг, 3.0 ммола), триетиламин (394 мг, 3.9 ммола) и диетил цианофосфат (636 мг, 3.9 ммола) се прибавят в тази последователност към Вос-М(т-тозил-Е-хистидин (J.Med. Chem 30, 536, (1987); 1.32 г, 3.9 ммола) в дихлорометан (10 мл) при 25° С. След 120 ч разтворът се разрежда с етилацетат, промива се двукратно с наситен разтвор на натриев бикарбонат, суши се и се концентрира. Остатъкът се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел и се елуира с 1 8 % етанол в дихлорометан. Добив 517 мг, 35 %; ВЕТХ (50/50) 4.75 минути (97 %).
Пример 54 (28)-[(5-хлоро-1Н-индол-2-карбонил)-амино]-3-(4112 хидроксипиперадин-1-ил)-3-оксо-пропилов естер на 5-хлоро1Н-индол-2-карбоксилна киселина (в)-2-Амино-3-хидрокси-1-(4-хидрокси-пиперидин-1-ил)-пропан-1он хидрохлорид (0.89 ммола) и 5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина (0.85 ммола) се свързват съгласно метод А и продуктът се изолира чрез хроматографиране, заедно с по-полярния серинов аналог (40 %) върху силикагел като се елуира с 1 -16 % етанол в дихлорометан. Добив 51 мг, 16 %. Добив 51 мг, 16 %. ВЕТХ (40/60) 7.06 минути (96 %), PBMS 348/350 (100%), 543/545 (МН+, <5%).
ф Анализ: изчислено за C^H^CI^Os + 0.57 Н2О:
С 56.40; Н 4.58; N 10.12. намерено С 56.79; Н 4.90; N 9.65.
Пример 54а (в)-2-Амино-3-хидрокси-1 -(4-хидрокси-пиперидин-1 -ил)-пропан-1 он хидрохлорид
Трет.-бутилов естер на (3)-[1-хидроксиметил-2-(4-хидроксииперидин-1-ил)-2-оксо-етил]-карбаминова киселина (595 мг, 2.0 ммола) се разтварят в 4 М HCI - диоксан (2 мл) при 0° С. Сместа се бърка при 25° С за 1 ч, концентрира се и остатъкът се стрива с етер. Добив 506 мг, ф 105 %; MS 189 (МН+, 100%).
Пример 546
Трет.-бутилов естер на (8)-[1-хидроксиметил-2-(4-хцдроксипиперидин-1-ил)-2-оксо-етил]-карбаминова киселина 4-Хидроксипиперидин (6.7 ммола) и Boc-L-серин (6.4 ммола) се свързват съгласно метод А (60 ч време на реагиране) като се разработва по-нататък както следва: реакционната смес се концентрира, остатъкът се разтваря в дихлорометан и 1 N NaOH (6 мл) и получения разтвор се екстрахира многократно (десет или повече пъти) с хлороформ. Хлороформените екстракти се концентрират и остатъкът се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел като се елуира с 1 113 % етанол в дихлорометан. Добив 751 мг, 41 %. ВЕТХ (40/60) 2.72 минути (96 %).
Пример 55 [(в)-(4-хидрокси-бензил)-2-(4-хидрокси-пиперидин-1-ил)-2-оксоетил]-амид на 5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилната киселина (в)-2-Амино-3-(4-хидрокси-фенил)-1-(4-хидрокси-пиперидин-1-ил)пропан-1-он хидрохлорид (0.68 ммола) и 5-хлоро-1Н-индол-2карбоксилна киселина (0.65 ммола) се свързват съгласно метод А (0 25° С температура на протичане на реакцията) като се разработва понататък както следва: реакционната смес се разрежда с етилацетат, полученият разтвор се промива с 1 N NaOH (2 мл) и водният слой се екстрахира трикратно с етилацетат, събраните органични екстракти се промиват с 1N HCI, сушат се и се концентрират. Остатъкът се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел като се елуира с 1 - 16 % етанол в дихлорометан. Добив 150 мг, 52 %. ВЕТХ (60/40) 3.53 минути (99 %). PBMS 442/444 (МН+, 100%).
Анализ: изчислено за С2зН24С1МзО4 + 0.5 Н2О:
С 61,26; Н 5.59; N 9.32. намерено С 61.52; Н 5.89; N 8.98.
Пример 55а (8)-2-Амино-3-(4-хидрокси-фенил)-1-(4-хидрокси-пиперидин-1-ил)пропан-1-он хидрохлорид
Трет.-бутилов естер на (8)-[1-(4-хидрокси-бензил)-2-(4-хидроксипиперидин-1-ил)-2-оксо-етил]-карбаминова киселина (450 мг, 1.2 ммола) се разтваря в 4 М HCI - диоксан (2 мл) при 0° С. Сместа се бърка при 25° С 1 час, концентрира се и остатъкът се стрива с етер. Добив 400 мг, 107 %; MS 265 (МН+, 100%).
Пример 556
Трет.-бутилов естер на (в)-[1-(4-хидрокси-бензил)-2-(4-хидроксипиперидин-1 -ил)-2-оксо-етил]-карбаминова киселина
114
4-Хидроксипиперидин (3.9 ммола) и Boc-L-тирозин се свързват съгласно метод А (0 - 25° С температура на протичане на реакцията, 60 ч време на протичане), като по-нататък се разработва както следва:
реакционната смес се разрежда с етилацетат и се промива веднаж с основа, алкалният слой се подкислява с 2 N HCI и се екстрахира три пъти с хлороформ. Хлороформените екстракти се концентирират. Получената шуплеста маса се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел като се елуира с 1 - 8 % етанол в дихлорометан съдържащ 0.5 % амониев хидроксид. Добив 550 мг, 41 %. ВЕТХ (40/60) 5.02 минути (87 %)·
Пример 56 [2-(4-хидрокси-пиперидин-1-ил)-2-оксо-(18)-пиридин-3-илметилетил]-амид на 5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилната киселина (S)-2-Amhho-1 -(4-хидрокси-пиперидин-1 -ил)-3-пиридин-3-илпропан-1-он дихидрохлорид (0.8 ммола) и 5-хлоро-1Н-индол-2карбоксилна киселина (0.7 ммола) се свързват съгласно метод А (0 - 25° С температура на протичане на реакцията). Полученият продукт се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел като се елуира с 1 16 % етанол в дихлорометан. Добив 26 мг, 8 %. ВЕТХ (50/50) 5.02 минути ( 99 %). PBMS 427/429 (МН+, 100%).
Анализ: изчислено за C^H^CI^ О3 + 0.5 Н2О:
С 60,62; Н 5.55; N 12.85 намерено С 60.57; Н 5.74; N 12.53.
Пример 56а (в)-2-Амино-1 -(4-хидрокси-пиперидин-1 -ил)-3-пиридин-3-илпропан-1-он дихидрохлорид
Трет.-бутилов естер на (в)-[2-(4-хидрокси-пиперидин-1-ил)-2-оксопиридин-3-илметил-етил]-карбаминова киселина (367 мг, 1.05 ммола) се разтваря в 4 М HCI - диоксан при 0° С. Получената суспензия се бърка
115 при 25° С 1.5 час, концентрира се и остатъкът се стрива с етер. Добив 450 мг, 100 %.
Пример 566
Трет.-бутилов естер на (в)-[2-(4-хидрокси-пиперидин-1-ил)-2-оксопиридин-3-илметил-етил]-кар6аминова киселина 4-Хидроксипиперидин (2.9 ммола) и М4-Вос-3-(-пиридил)аланин (2.8 ммола) се свързват съгласно метод А (0 - 25° С температура на протичане на реакцията, 96 ч време на протичане на реакцията като се пропуска промиването с киселина). Продуктът се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел като се елуира с 1 - 8 % етанол в дихлорометан. Добив 454 мг, 46 %. MS 350 (МН+, 100%).
Пример 57 [(1В)-(4-флуоро-бензил)-2-(4-хидрокси-пиперидин-1-ил)-2-оксоетил]-амид на 1Н-индол-2-карбоксилната киселина (И)-2-Амино-3-(4-флуорофенил)-1 -(4-хидроксипиперидин-1 -ил)пропан-1-он хидрохлорид (0.5 ммола) и 1 Н-индол-2-карбоксилна киселина (0.5 ммола) се свързват съгласно метод А (0 - 25° С температура на протичане на реакцията). Полученият продукт се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел като се елуира с 25, 30, 50, 75 и 80 % етилацетат в хексан. Добив 150 мг, 60 %. ВЕТХ (60/40)
3.66 минути ( 97 %). Т.т. 204 - 2070 С; PBMS 410 (МН+, 100%).
Анализ: изчислено за C23H24FN3O3:
С 67,47; Н 5.91; N 10.26 намерено С 67.18; Н 6.03; N 10.21.
Пример 57а (В)-2-Амино-3-(4-флуорофенил)-1 -(4-хидроксипиперидин-1 -ил)пропан-1-он хидрохлорид
Трет.-бутилов естер на (В)-[1-(4-флуоробензил)-(4-хидроксипиперидин-1-ил)-2-оксо-етил]-карбаминова киселина (2.6 ммола) се разтваря в 4 М HCI - диоксан при 0° С. Полученият разтвор се бърка при
116
25° С 2 часа, концентрира се и остатъкът се стрива с етер. Добив 920 мг, 124 %, ВЕТХ (60/40) 2.23 минути ( 98 %).
Пример 576
Трет.-бутилов естер на (Р)-[1-(4-флуоробензил)-(4-хидроксипиперидин-1 -ил)-2-оксо-етил]-карбаминова киселина
4-Хидроксипиперидин (3.7 ммола) и (R )- N-t-Вос-р-флуорофенилаланин (3.5 ммола) се свързват съгласно метод А при което се получава шуплеста маса, която се използва без да се пречиства допълнително. Добив 940 мг, 73 %. ВЕТХ (60/40) 3.64 минути (95 %).MS 367 (МН+, 100%).
Пример 58 [(1 В)-(4-флуоро-бензил)-2-(4-хидрокси-пиперидин-1 -ил)-2-оксоетил]-амид на 5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилната киселина (Р)-2-Амино-3-(4-флуорофенил)-1 -(4-хидроксипиперидин-1 -ил)пропан-1-он хидрохлорид (0.6 ммола) и 5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина (0.6 ммола) се свързват съгласно метод А. Полученият суров продукт се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел като се елуира с 50, 75 и 100 % етилацетат в хексан. Добив 171 мг, 765 %. ВЕТХ (60/40) 4.23 минути ( 97 %). MS 444/446 (МН + , 100%). TSPMS 444/446 (МН+, 100%).
1Н ЯМР (CDCIa) δ 9.20 (br, 1 Η), 7.57 (d, 1Η, J=2 Hz), 7.33 (d, 1H,
J=8 Hz), 7.3 - 7.2 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 6.85 (m, 1 H), 5.34 (m, 1H), 4.05 -
3.80 (m, 2H), 3.7 - 3.3 (m, 1.5H), 3.25 (m, 1H), 3.10 (m, 2H), 2.93 (m, 0.5 H), 1.9-1.7 (m, 2.5H), 1.45 (m, 2H), 1.15 (m, 0.5 H).
Анализ: изчислено за C^H^CIFNgOg-l- 0.05 H2O:
C 62,11; Η 5.23; N 9.45 намерено С 62.51; Н 5.66; N 9.19.
Пример 59 [(18)-(4-флуоро-бензил)-2-(4-хидрокси-пиперидин-1 -ил)-2-оксоетил]-амид на 5-флуоро-1Н-индол-2-карбоксилната киселина
117 (8)-2-Амино-3-(4-флуоро-фенил)-1-(4-хидрокси-пиперидин-1-ил)пропан-1-он хидрохлорид (0.5 ммола) и 5-флуоро-1 Н-индол-2карбоксилна киселина (0.5 ммола) се свързват съгласно метод А. Суровият продукт се стрива веднаж с 1:1 етер - хексан и веднаж с хексан. Получената твърда маса се кипи в етилацетат, образуваната суспензия се филтрува и събраната утайка се суши. Добив 103 мг, 48 %. ВЕТХ (60/40) 3.69 минути ( 95 %). PBMS 428 (МН+, 100%).
Анализ: изчислено за ^14^^3()3 + 0.25 Н2О:
С 63,95 Н 5.48; N 9.73 намерено С 63.93 Н 5.66; N 9.87.
Пример 59а (8)-2-Амино-3-(4-флуоро-фенил)-1 -(4-хидрокси-пиперидин-1 -ил)пропан-1-он хидрохлорид
Трет.-бутилов естер на (в)-[1-(4-флуоро-бензил)-(4-хидроксипиперидин-1-ил)-2-оксо-етил]-карбаминова киселина (20.2 г, 55 ммола) се разтваря в 4 М HCI - диоксан (25 мл) при 25° С. След три часа се отделя гъст сироп и се прибавя допълнително 4 М HCI - диоксан (10 мл). Сместа се бърка 2 часа, концентрира се и твърдият остатък се суспендира в 4 М HCI - диоксан. След 2 часа при 25° С сместа се концентрира и остатъкът се изпарява два пъти с етер, полученото твърдо вещество се бърка в смес от етер (75 мл) и хексан (10 мл) при 25° С 18 часа, филтрува се и отфилтруваната утайка се промива с 1 : 1 етер хексан. След сушене се получава хигроскопично твърдо вещество (16.3 гр 97 %).
Пример 596
Трет.-бутилов естер на (8)-(1-(4-флуоро-бензил)-(4-хидроксипиперидин-1 -ил)-2-оксо-етил]-карбаминова киселина)
4-Хидроксипиперидин (0.29 мола) и (S)- N-t-Вос-р-флуорофенилаланин (0.28 мола) се свързват съгласно метод А при което се получава шуплеста маса с 84 % добив. Част от този продукт (81.6 г) се
118 разтваря в горещ етилацетат (400 мл) и се прибавя хексан (25° С) към разтвора докато се появи слабо помътняване. Сместа се нагрява до кипене и получения бистър разтвор се оставя да се охлади до 25° С в продължение на една нощ. Образуваната суспензия се филтрува и събраната утайка се промива с етилацетат - хексан и се суши (68.1 г, 67 %)
Пример 60
Бензилов естер на 1-{(2в)-[5-хлоро-1Н-индол-2-карбонил)-амино]-
3-фенил-пропионил}-(4В)-хидрокси-пиролидин-(28)-карбоксилна киселина
Бензилов естер на 1-((2в)-амино-3-фенил-пропионил-(4В)хидрокси-пиролидин-(28)-карбоксилна киселина хидрохлорид (0.56 ммола) и 5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина (0.53 ммола) се свързват съгласно метод А (0 - 25° С температура на протичане на реакцията, 60 часа време на реагиране) и продуктът се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел като се елуира с 20, 30 и 50 % етилацетат в хексан. Добив 26 мг, 8 %. ВЕТХ (60/40) 8.14 минути (98 %). PBMS 546/548 (МН+, 100%).
Анализ: изчислено за СзоНгвС^зО^
С 65,99 Н 5.17; N 7.70 намерено С 66.14 Н 5.37; N 7.60.
Пример 60а
Бензилов естер на 1-((28)-амино-3-фенил-пропионил-(4Р)хидрокси-пиролидин-(2в)-кар6оксилна киселина хидрохлорид Бензилов естер на 1-((28)-трет.бугоксикарбониламино-3-фенилпропионил)-(4Р)-хидрокси-пиролидин-(28)-карбоксилна киселина (3.0 ммола) се разтваря в 4 М HCI - диоксан при 0° С. Сместа се бърка при 25° С един час, концентрира се и остатъкът се стрива с етер. Добив 1.16 г, 96 %.
Пример 606
119
Бензилов естер на 1-((28)-трет.бугоксикарбониламино-3-фенилпропионил)-(4В)-хидрокси-пиролидин-(28)-карбоксилна киселина Транс-Ь-хидроксипролин бензилов естер (3.15 ммола) и L-Bocфенилаланин (3.0 ммола) се свързват съгласно метод А (0 - 25° С температура на протичане на реакцията, 1:1 ( дихлорометан/ диметилформамид) и продуктът се използва без допълнително пречистване. Добив 1.31 г, 99 %. ВЕТХ (60/40) 6.1 минути (95 %).
Пример 61 [(1 в)-(4-флуоро-бензил)-2-(4-хидрокси-пиперидин-1 -ил)-2-оксоетил]-амид на 5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилната киселина (в)-2-Амино-3-(4-флуоро-фенил)-1 -(4-хидрокси-пиперидин-1 -ил)пропан-1-он хидрохлорид (0.051 ммола) и 5-хлоро-1Н-индол-2карбоксилна киселина (0.051 ммола) се свързват съгласно метод А. Продуктът се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел като се елуира с 50, 75, 80 и 100 % етилацетат в хексан, при което се получава шуплеста маса (добив 78 %), ВЕТХ (60/40) 4.21 минути (99 %). Част от този продукт се прекристализира чрез разтваряне в горещ етилацетат (приблизително 5 - 7 мл/г) и чрез прибавяне на приблизително равен обем от хексан при кипене, последвано от бавно охлаждане на разтвора до 25° С. Твърдото вещество се филтрува и промива с 1:4 етилацетат - хексан и се суши (70 - 90 % добив); т.т. 175 177°С.
ЯМР (CDCIg) δ 9.41 (m, 0.5 Η), 9.36 (m, 0.5 Η), 7.59 (d, 1Η, J=2 Hz), 7.37 (d, 1H, J=8 Hz), 7.29 (dd, 1H, J=2.9 Hz), 7.20 (dd, 1H, J=2.0, 8.9 Hz), 7.14 (m, 2H), 6.95 (m, 2H), 6.86 (m, 2H), 5.34 (m, 1H), 4.05 (m, 0.5H), 3.90 (m, 1.5H), 3.65 (m, 0.5H), 3.45 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.10 (m, 2H), 2.93 (m, 0.5 H), 1.88 (br. 1H, обменя c D2O), 1.80 (m, 1.5H), 1.45 (m, 2H), 1.12 (ΠΊ, 0.5 H).
PBMS 444/446 (MH+, 100%).
Анализ: изчислено за СгзНаз CIFN3 O3 + 0.2 H2O:
120
С 61,73; Η 5.27; N 9.39 намерено С 61.40; Н 5.37; N 9.11.
Пример 62 [(1в)-(метокси-метил-карбамоил)-2-пиридин-3-илетил]-амид на 5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилната киселина (28)-2-Амино-М-метокси-М-метил-3-пиридин-3-ил-пропионамид дихидрохлорид (1.3 ммола) и 5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина (1.25 ммола) се свързват съгласно метод А (0 - 25° С температура на протичане на реакцията, 1:1 дихлорометан/диметилформамид разтворители на реакцията) и продуктът се хроматографира върху силикагел като се елуира с етилацитет. Добив 313 мг, 65 %. ВЕТХ (60/40)
2.84 минути ( 99 %). TSPMS 387/389 (МН+, 100%).
'н ЯМР (CDCI3) δ 9.1 (br, 1 Η), 8.84 (dd, 1 Η), 8.43 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.50 (m, 1H. J= са. 8 Hz), 7.37 (d, 1H, J= ca. 8 Hz), 7.23 (d, 1H), 7.18 (dd, 1H, J= ca. 8 Hz), 7.10 (d, 1H, J= ca. 8 Hz), 6.82 (d, 1H), 5.42 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.25 (8, 3H), 3.32 (dd, А от AB, 1H, J=ca. 7.14 Hz), 3.10 (dd, B от AB, 1H, J= ca. 7.14 Hz).
Анализ: изчислено за C19H19CIN4O3 + 0.4 Η2Ο:
С 57,91; Η 5.07; N 14.22 намерено С 58.19; Н 5.23; N 13.82.
Пример 62а (28)-2-Амино-М-метокси-М-метил-3-пиридин-3-ил-пропионамид дихидрохлорид
Трет.-бутилов естер на [(18)-(метокси-метил-карбамоил)-2пиридин-3-ил-етил]-карбаминова киселина (1.5 ммола) се разтваря в 4М HCI - диоксан при 0° С. Полученият разтвор се бърка при 25° С два часа, концентрира се и остатъкът се стрива с етер. Добив 390 мг, 95 %.
Пример 626
Трет.-бутилов естер на (8)-[(метокси-метмл-карбамоил)-2пиридин-3-ил-етил]-карбаминова киселина
121
Ν,Ο-Диметилхидроксиламин хидрохлорид (1.7 ммола) и Вос-3пиридил-1_-аланин (1.6 ммола) се свързват съгласно метод А (0 - 25° С температура на протичане на реакцията, 2:1 дихлорометан/диметилформамид разтворители на реакцията, избягва се промиването с киселина, за сушене се използва натриев сулфат). Остатъкът се стрива с етер при което се получават 428 мг (86 % добив) жълто твърдо вещество.
Пример 63
Метилов естер на (Р,8)-2-[(5-хлоро-1Н-индол-2-карбонил)-амино]-
3-(3-флуорофенил)-пропионова киселина
Метилов естер на (П,8)-2-амино-3-(3-флуорофенил)-пропионова киселина (2.05 ммола) и 5-хлоро-1 Н-индол-2-карбоксилна киселина (2.03 ммола) се свързват съгласно метод А (0 - 25° С температура на протичане на реакцията, 1:1 дихлорометан/диметилформамид разтворители на реакцията) и продуктът се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел като се елуира с 10, 20 и 40 % етилацитет в хексан. Остатъкът се стрива с 1:1 етер - хексан и от хексана се получава белезникаво твърдо вещество. Добив 484 мг, 63 %. ВЕТХ (60/40) 8.13 минути ( 95 %). TSPMS 375/377 (МН+, 100%).
1Н ЯМР (CDCIg) δ 9.26 (br, 1 Η), 7.60 (d, 1 Η, J= са. 1 Hz), 7.35 (d, 1H, J= са. 8.7 Hz), 7.25 (m,2H), 6.95 (m, 1H), 6.91(m, 1H), 6.84 (m, 1H), 6.77 (d, 1H, J= 1.5 Hz), 6.63 (d, 1H, J= 7.7 Hz), 5.08 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.28 (dd, 1H, Aot AB, J=ca. 5.7, 14 Hz), 3.21 (dd, 1H, В от AB, J= ca. 5.5, 14 Hz).1H).
Анализ: изчислено за C19HieCIFN2O3:
C 60,89; H 4.30; N 7.47 намерено C 60.79; H 4.58; N 7.18.
Пример 63a
Метилов естер на (Р,в)-2-амино-3-(3-флуорофенил)-пропионова киселина хидрохлорид
122
Триметилсилилхлорид (1.07 г, 9.9 ммола) се прибавя към суспензия на м-флуоро-ОЬфенилаланин (0.404 г, 2.2 ммола) в метанол (4 мл) при 25° С. Полученият разтвор се довежда до кипене 1 ч, охлажда се и се концентрира. Остатъкът се стрива с етер. Добив 515 мг, 100 %; ВЕТХ (60/40) 2.31 минути ( 95 %).
Пример 64 [(1в)-(метокси-метил-карбамоил)-2-тиофен-2-илетил]-амид на 5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилната киселина (Б)-2-Амино-М-метокси-М-метил-3-тиофен-2-ил-пропионамид хидрохлорид (1.2 ммола) и 5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина (1.2 ммола) се свързват съгласно метод А (0 - 25° С температура на протичане на реакцията, 2:1 дихлорометан/диметилформамид разтворители на реакцията). Суровият продукт се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел като се елуира с 10, 20, 30 и 40 % етилацитет в хексан. Добив 375 мг, 80 %. ВЕТХ (60/40) 6.36 минути (99 %). PBMS 392/394 (МН+, 100%).
1Н ЯМР (CDCIg) δ 9.33 (br, 1 Η), 7.60 (d, 1H, J= са. 1 Hz), 7.30 (d, 1H, J= ca. 8.8 Hz), 7.20 (dd, 1H, J= 2.0, 8.7 Hz), 7.15 (dd, 1H, J= 1, 5.0 Hz), 6.91 (dd, 1H, J= 3.4, 5.1 Hz),6.86 (d, 1H, J= 1.6 Hz), 6.84 (d, 1H, J= ca. 2 Hz), 5.40 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.46 (dd, 1H, А от AB, J=6.2, ca. 14 Hz), 3.37 (dd, 1H, В от AB, J= 6.2, ca. 14.2 Hz), 3.25 (s, 3H).
Анализ: изчислено за C18H18CIN3O3S + 0.25 C4H8O2:
C 55,14; Η 4.87; N 10.15; намерено С 55.41; Н 4.79; N 10.17.
Пример 64а (в)-2-Амино-М-метокси-М-метил-3-тиофен-2-ил-пропионамид хидрохлорид
Трет.-бутилов естер на (в)-[1-(метокси-метил-карбамоил)-2тиофен-2-ил-етил]-карбаминова киселина (1.3 ммола) се разтваря в 4 М
HCI - диоксан (1 мл) при 0° С. Полученият разтвор се бърка при 25° С
123
два часа, концентрира се и остатъкът се стрива с етер. Получава се жълто твърдо вещество 321 мг, 96 %. ВЕТХ (60/40) 2.24 минути ( 98 %). MS 215 (МН+, 100%).
Пример 646
Трет.-бутилов естер на (5)-[1-(метокси-метил-карбамоил)-2тиофен-2-ил-етил]-карбаминова киселина
Ν,Ο-диметилхидроксиламин хидрохлорид (1.4 ммола) и Вос-(2-тиенил)-1_аланин (1.3 ммола) се свързват съгласно метод А (0 - 25° С температура на протичане на реакцията), и продуктът се използва без допълнително пречистване. Добив 426 мг, 104 %.
Пример 65
Метилов естер на (А,8)-2-[(5-хлоро-1Н-индол-2-карбонил)-амино]-
3-(4-флуорофенил)-пропионова киселина
Метилов естер на (В,8)-2-амино-3-(3-флуорофенил)-пропионова киселина (3.0 ммола) и 5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина (2.9 ммола) се свързват съгласно метод А (0 - 25° С температура на протичане на реакцията, 3:2 дихлорометан/диметилформамид разтворители на реакцията) и полученият суров продукт се пречиства чрез стриване с 1:1 етер - хексан. Добив 1.03 г, 92 %. BEIX (60/40) 7.95 минути ( 96 %). PBMS 375/377 (МН+, 100%).
ЯМР (CDCIg) δ 9.30 (br, 1Н), 7.60 (d, 1Н, J= са. 1 Hz), 7.35 (d, 1H, J= 8.8 Hz), 7.25(dd, 1H, J= 2.0, 8.7 Hz), 7.10 (m, 2H), 6.97 (m, 2H), 6.77 (d, 1H, J= 2 Hz), 6.62 (d, 1H, J= 7.8 Hz), 5.06 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.27 (dd, 1H, А от AB, J= 7, 14 Hz), 3.19 (dd, 1H, В от AB, J= 7, 14 Hz).
Анализ: изчислено за C19HieClFN2O3:
C 60,89; H 4.30; N 7.47 намерено C 60.74; H 4.36; N 7.55.
на
Пример 66 [2-(4-амино-фенил)-(1 в)-диметилкарбамоил-етил]-амид на 5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилната киселина хидрохлорид
124 (8)-2-Амино-3-(4-амино-фенил)-М,М-диметил-пропионамид дихидрохлорид (0.7 ммола) и 5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина (0.7 ммола) се свързват съгласно метод А (0 - 25° С температура на протичане на реакцията, 3 : 1 дихлорометан/диметилформамид разтворители на реакцията, промива се само с основа). Полученият продукт се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел като се елуира с 1 - 16 % етанол в дихлорометан с 0.5 % амониев хидроксид. Събраните фракции се концентрират, разтварят се в метанол при 0° С, полученият разтвор се третира с 1.01 N HCI (1.05 екв.). След 5 мин реакционната смес се концентрира и остатъкът се стрива с етер при което се получава оранжево твърдо вещество (79 мг, 29 % добив). TSPMS 385/387 (МН+, 100%).
Анализ: изчислено за ^Η2ιΟΝ402 + 1.5 HCI:
С 54.65; Н 5.16; N 12.75 намерено С 54.96; Н 5.53; N 12.53.
Пример 66а (в)-2-Амино-3-(4-амино-фенил)-М,М-диметил-пропионамид дихидрохлорид
Трет.-бутилов естер на (8)-[2-(4-амино-фенил)-1- диметилкарбамоил-етил]-карбаминова киселина (214 мг, 0.7 ммола) се разтваря в 4 М HCI - диоксан при 0° С. Полученият разтвор се бърка при 25° С 2 часа, концентрира се и остатъкът се стрива с етер. Добив 294 мг, 102 %, PBMS 208 (МН+, 100%).
Пример 666
Трет.-бутилов естер на (в)-[2-(4-амино-фенил)-1- диметилкарбамоил-етил]-карбаминова киселина
Диметиламин хидрохлорид (2.04 ммола) и Вос-р-амино-Lфенилаланин (1.7 ммола) се свързват съгласно метод А (0 - 25° С температура на протичане на реакцията, 4 1 дихлорометан/диметилформамид разтворители на реакцията, промива се само с
125 основа). Полученият продукт се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел като се елуира с 50, 60, 70 и 100 % етилацетат в хексан. Добив 226 мг, 42 %. ВЕТХ (70/30) 2.45 минути ( 100 %)
Пример 67 [(1в)-диметилкарбамоил-3-фенилпропил]-амид на
5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилната киселина (8)-2-Амино-М,1\1-диметил-4-фенил-бутирамид хидрохлорид (0.76 ммола) и 5-хлоро-1 Н-индол-2-карбоксилна киселина (0.76 ммола) се свързват съгласно метод А (0 - 25° С температура на протичане на реакцията, 3 : 1 дихлорометан/диметилформамид разтворители на реакцията). Полученият продукт се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел като се елуира с 10, 20, 30, 40, 50 и 60% етилацетат в хексан. Добив 263 мг, 90 %; ВЕТХ (60/40) 7.12 минути ( 99 %). TSPMS 384/386 (МН+, 100%).
Анализ: изчислено за C21H22CIN3O2:
С 65.71; Н 5.78; N 10.95 намерено С 65.34; Н 5.93; N 10.91.
Пример 67а (8)-2-Амино-М,М-диметил-4-фенил-бутирамид хидрохлорид
Трет.-бутилов естер на (в)-(1-диметилкарбамоил-3-фенилпропил)-карбаминова киселина (235 мг, 0.8 ммола) се разтваря в 4 М HCI - диоксан при 0° С. Получената смес се бърка при 25° С 1.5 часа, концентрира се и остатъкът се стрива с етер. Добив 187 мг, 100 %, ВЕТХ (60/40) 2.31 минути (99 %).
Пример 67б
Трет.-бутилов естер на (в)-(1-диметилкарбамоил-3-фенилпропил)-карбаминова киселина
Диметиламин хидрохлорид (1.0 ммола) и (S)-N-TpeT.бутоксикарбонил-2-амино-4-фенилмаслена киселина (0.84 ммола) се свързват съгласно метод А (0 - 25° С температура на протичане на
126 реакцията, 3 : 1 дихлорометан/диметилформамид разтворители на реакцията). Полученият продукт се използва без допълнително пречистване. Добив 238 мг, 93 %. ВЕТХ (60/40) 5.98 минути ( 97 %).
Пример 68 [(1в)-диметилкарбамоил-2-(4-хидроксифенил)-етил]-амид на 5-хлоро-1 Н-индрл-2-карбоксилната киселина (8)-2-Амино-3-(4-хидроксифенил)-1М,М-диметил-пропионамид хидрохлорид (1.05 ммола) и 5-хлоро-1 Н-индол-2-карбоксилна киселина (1.0 ммола) се свързват съгласно метод А (0 - 25° С температура на протичане на реакцията, 2 : 1 дихлорометан/диметилформамид разтворители на реакцията, промива се само с киселина). Полученият продукт се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел като се елуира с 20, 40, 50 и 75% етилацетат в хексан. След това се стрива с етер. Добив 400 мг, 104 %; ВЕТХ (60/40) 3.93 минути ( 98 %). Т.т. 228 231° С (с разлагане, пожълтява при 210 0 С); TSPMS 386/388 (МН+,
100%).
Анализ: изчислено за C^H^CI^C^ + 0.9 Н2О:
С 59.75; Н 5.47; N 10.45 намерено С 61.05; Н 5.79; N 10.08.
Пример 68а (в)-2-Амино-3-(4-хидроксифенил)-М, N-диметил-пропионамид хидрохлорид
Трет.-бутилов естер на (8)-[1-диметилкарбамоил-2-(4-хидроксифенил)-етил]-карбаминова киселина (5.7 г, 18.5 ммола) се разтваря в 4 М HCI - диоксан (7 мл) при 0° С. Получената смес се бърка при 25° С 3 часа, концентрира се и остатъкът се стрива с етер. Добив 5.23 г, ВЕТХ (60/40) 3.32 минути ( 98 %).
Пример 686
Трет.-бутилов естер на (в)-[1-диметилкарбамоил-2-(4хидроксифенил)-етил]-карбаминова киселина
127
Диметиламин хидрохлорид (79 ммола) и Boc-L-тирозин (66 ммола) се свързват съгласно метод А (0 - 25° С температура на протичане на реакцията, 12 : 1 дихлорометан/диметилформамид разтворители на реакцията, 60 ч времетраене не реакцията). Полученият продукт се се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел като се елуира с 10, 20, 30, 50 и 70 % етилацетат в хексан. Добив 20.6 г, 102 %. ВЕТХ (60/40)
3.21 минути (96 %).
Пример 69 [(18)-метоксикарбамоил-2-фенил)-етил]-амид на
5-хлоро-1 Н-индрл-2-карбоксилната киселина (2в)-Амино-М-метокси-3-фенил-пропионамид хидрохлорид (1.02 ммола) и 5-хлоро-1 Н-индол-2-карбоксилна киселина (1.02 ммола) се свързват съгласно метод А. Утайката се стрива с етер за да се получи светложълто твърдо вещество. Добив 160 мг, 36 %. Т.т. 210 - 213 °C (с разлагане). PBMS 372/374 (МН+, 100%).
Анализ: изчислено за C19H18CIN3O3 + 1.75 Н2О:
С 56,58; Н 5.37; N 10.42, намерено С 56.88; Н 5.09; N 10.03.
Пример 69а (2в)-Амино-М-метокси-3-фенил-пропионамид хидрохлорид
Трет.-бутилов естер на [(1S)- (метоксикарбамоил)-2-фенил)-етил)карбаминова киселина (200 мг, 0.68 ммола) се разтваря в 4 М HCI диоксан при 0° С. Получената смес се бърка при 25° С 0.5 часа, концентрира се и остатъкът се стрива с етер.
Пример 686
Трет.-бутилов естер на [(1S)- (метоксикарбамоил)-2-фенил)-етил]карбаминова киселина
Метоксиамин хидрохлорид (83.5 ммола) и Boc-L-фенилаланин (20 ммола) се свързват съгласно метода А и продуктът се пречиства чрез
128 хроматографиране върху силикагел като се елуира с 1:1 и 2:1 етилацетат / хексан последвано от стриване с етер. Добив 1.80 г, 31 %.
Пример 70 [(1 Р)-метилкарбамоил-2-фенил)-етил]-амид на
5-хлоро-1 Н-индрл-2-карбоксилната киселина (2Н)-Амино-М-метил-3-фенил-пропионамид хидрохлорид (0.84 ммола) и 5-хлоро-1 Н-индол-2-карбоксилна киселина (0.84 ммола) се свързват съгласно метод А (0 - 25° С температура на протичане на реакцията). Суровият продукт су стрива с дихлорометан и след това с етер и се суши. Добив 236 мг, ВЕТХ (60/40) 4.63 минути (97 %). PBMS 372/374 (МН+, 100%).
Анализ: изчислено за Ci9H18CIN3O2+ 0.25 Н2О:
С 63.33; Н 5.18; N 11.66, намерено С 63.37; Н 5.50; N 12.06.
Пример 70а (2П)-Амино-И-метил-3-фенил-пропионамид хидрохлорид
Трет.-бутилов естер на (А)-(1-метилкарбамоил-2-фенил-етил)карбаминова киселина (722 мг, 2.6 ммола) се разтваря в 4 М HCI диоксан (10 мл) при 0° С. Получената смес се бърка при 25° С 1 час, концентрира се и остатъкът се стрива с етер. Добив 517 мг, 93 %.
Пример 706
Трет.-бутилов естер на (Р)-(1-метилкарбамоил-2-фенил-етил)карбаминова киселина
Метиламин хидрохлорид (3.1 ммола) и Boc-D-фенилаланин (2.8 ммола) се свързват съгласно метод А (0 - 25° С температура на протичане на реакцията, 144 часа продължителност на реакцията, първо се промива с киселина, след това с основа). Полученият продукт се използва без допълнително пречистване. Добив 760 мг, 96 %.
Пример 71 [(18)-диметилкарбамоил-2-фенил-етил]-амид на
129
5,6-дихлоро-1Н-индол-2-карбоксилната киселина (S)-2-Ammho-N ,Ν-диметил-З-фенил-пропионамид хидрохлорид (0.06 ммола) и 5,6-дихлоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина (0,06 ммола) се свързват съгласно метод А (0 - 25° С температура на протичане на реакцията, 96 часа продължителност на реакцията). Суровият продукт се стрива с 1:1 етер-хексан и се суши. Добив 24 мг, 96 %. ВЕТХ (60/40) 8.05 минути ( 97 %). PBMS 405/407 (МН+, 100%).
Анализ: изчислено за C^H^C^NgOg + 0.25 Н2О:
С 58,76; Н 4.81; N 10.28, намерено С 58.95; Н 4.89; N 9.90.
Пример 71а (S)-2-Amhho-N , И-диметил-З-фенил-пропионамид хидрохлорид
Трет.-бутилов естер на (1-диметилкарбамоил-2-фенил-етил)карбаминова киселина (8.6 г, 29 ммола) се разтваря в 4 М HCI - диоксан (110 мл) при 0° С. Получената смес се бърка при 25° С 1 час, концентрира се и остатъкът се стрива с етер. Добив 6.2 г, 92 %. PBMS 193 (МН+, 100%).
Пример 716
5,6-дихлоро-1Н-индол-2-карбоксилната киселина
Цинк на прах (3.52 г, 54 ммола) се прибавя бавно към топъл разтвор на 3,4-дихлоро-5-нитрофенилперувинова киселина (1.5 гр 5.4 ммола) в оцетна киселина (15 мл). Полученият разтвор се нагрява до 80° С и се установява чрез тънкослойна хроматография, че реакцията е приключила. Сместа се отфилтрува, утайката се промива с оцетна киселина и филтратът се концентрира. Остатъкът се разтваря в 2 N NaOH, полученият разтвор се промива с етер (3 х), дихлрометан (2 х) и се подкислява до pH 1 с 6 N HCI и се екстрахира с етилацетат. Екстрактите се сушат и концентрират като се получава бледокафяво твърдо вещество (458 мг, 34 %): ВЕТХ (60/40) 5.31 минути (93 %).
Пример 71 в
130
3,4-дихлоро-5-нитрофенилперувинова киселина
Абсолютен етанол (25 мл) се прибавя при 3 - 15°С при бъркане към смес от калий метал (2.67 г, 68 ммола) в етер (100 мл). Полученият разтвор се третира при 3° С с разтвор на диетилоксалат (Ю.Ог, 62 ммола) в продължение на 5 -10 минути и разтворът се бърка 30 минути при 3° С и при 25° С 18 часа. Сместа се филтрува и полученото твърдо вещество се промива с етер и се суши (13.7 г). Този продукт (12.7 г) се разтваря в 400 мл гореща вода, разтворът се охлажда и се екстрахира с етер. Полученият воден слой се подкислява до pH 2 с концентрирана хлороводородна киселина и етерния слой се отделя, суши се и се концентрира при което се получава 7.5 г твърдо вещество, което се стрива с хексан за да се получи съединението от заглавието като жълто твърдо вещество (7.01 г, 41 %).
Пример 72 [(15)-диметилкарбамоил-2-фенил-етил]-амид на 5-бромо-1 Н-индол-2-карбоксилната киселина (в)-2-Амино-М,М-диметил-3-фенил-пропионамид хидрохлорид (1.0 ммола) и 5-бромо-1 Н-индол-2-карбоксилна киселина (1.0 ммола) се свързват съгласно метод А (0 - 25° С температура на протичане на реакцията). Полученото шуплесто вещество се стрива с 1:1 етер-хексан и се суши. Добив 374 мг, 90 %. ВЕТХ (60/40) 6.17 минути (98 %). Т.т. 199 201 °C. PBMS 414/416 (МН+, 100%).
Анализ: изчислено за СгоНгоВгИзОг:
С 57,98; Н 4.82; N 10.14, намерено С 58.07; Н 5.12; N 10.08.
Пример 73 [(13)-диметилкарбамоил-2-фенил-етил]-амид на
5-метил-1 Н-индол-2-карбоксилната киселина (8)-2-Амино-!М,М-диметил-3-фенил-пропионамид хидрохлорид (1.0 ммола) и 5-метил-1Н-индол-2-карбоксилна киселина (1.0 ммола) се
131 свързват съгласно метод А (0 - 25° С температура на протичане на реакцията). Полученият суров продукт се стрива с 1:1 етер-хексан и се суши. Добив 302 мг, 87 %. ВЕТХ (60/40) 5.46 минути ( 99 %). Т.т. 198.5 200° С. PBMS 350 (МН+, 100%).
Анализ: изчислено за C21H23N3O2: С 72,18; Н 6.63; N 12.04, намерено С 72.14; Н 6.90; N 12.11.
Пример 74 [(1в)-диметилкар6амоил-2-фенил-етил]-амид на
5-метокси-1Н-индол-2-карбоксилната киселина (3)-2-Амино-М,М-диметил-3-фенил-пропионамид хидрохлорид (1.0 ммола) и 5-метокси-1Н-индол-2-карбоксилна киселина (1.0 ммола) се свързват съгласно метод А (0 - 25° С температура на протичане на реакцията, времетраене на реакцията 60 часа). Полученият шуплест продукт се стрива с етер. Добив 329 мг, 90 %. ВЕТХ (60/40) 4.27 минути ( 99 %). PBMS 366 (МН+, 100%).
Анализ: изчислено за C21H23N3O3 + 0.125 Н2О:
С 68,60; Н 6.37; N 11.43, намерено С 68.50; Н 6.34; N 11.45.
Пример 75 [(1в)-диметилкарбамоил-2-фенил-етил]-амид на 5-фруоро-1Н-индол-2-карбоксилнага киселина (8)-2-Амино-М,М-диметил-3-фенил-пропионамид хидрохлорид (1.0 ммола) и 5-флуоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина (1.0 ммола) се свързват съгласно метод А (0 - 25° С температура на протичане на реакцията, 60 часа времетраене на реакцията). Полученото вещество се стрива с етер. Добив 320 мг, 91 %. ВЕТХ (60/40) 4.74 минути (100 %). Т.т.
229.5 - 232°С. PBMS 354 (МН+, 100%).
Анализ: изчислено за C^H^FNaC^.
С 67.97; Н 5.70; N 11.89, намерено С 67.88; Н 5.74; N 11.71.
132
Пример 76 [(1в)-диметилкарбамоил-2-фенил-етил]-амид на 5-циано-1 Н-индол-2-карбоксилната киселина (S)-2-Amhho-N ,Ν-диметил-З-фенил-пропионамид хидрохлорид (0.16 ммола) и 5-циано-1 Н-индол-2-карбоксилна киселина (0.16 ммола) се свързват съгласно метод А (0 - 25° С температура на протичане на реакцията). Полученото вещество се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел и елуиране с 1:1 етилацетат-хексан. Добив 38 мг, 66 %. ВЕТХ (60/40) 4.08 минути ( 97 %). PBMS 361 (МН+, 100%).
'н ЯМР (DMSO-de) δ 12.1 (br, 1 Η), 9.04 (d, 1 Η, J= 8.1 Hz), 8.27 (s, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.18 (m, 1H),
5.10 (m, 1H), 3.03 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.83 (s, 3H).
Анализ: изчислено за C21H2oN402+ 0.5 H2O:
C 68.28; Η 5.73; N 15.17, намерено С 68.51; Н 5.66; N 14.85.
Пример 76а
5-циано-1Н-индол-2-карбоксилната киселина
Етилов естер на 5-циано-1Н-индол-2-карбоксилната киселина (1.71 г, 8.0 ммола) се прибавя към разтвор на етанол (10 мл) и калиев хидроксид (2 г) и получената смус се нагрява при кипене 1 ч. Прибавя се вода за да се разтвори утайката и си подкислява до pH 1 с 6Ν HCI. Сместа се охлажда в ледена баня, филтрува се иполученото безцветно твърдо вещество се промива със студена вода и се суши (1.51 г). Част от него (1.4 г) се суспендира в гореща оцетна киселина (40 мл) и при охлаждяну се получава твърдо вещество, което се филтрува, промива със студен етилацетат и се суши. Добив 980 мг, 70 %. ВЕТХ (60/40) 3.09 минути (97 %).
Пример 766
Етилов естер на 5-циано-1Н-индол-2-карбоксилната киселина
134
Н-индол-2-карбоксилната киселина (3)-2-Амино-0-диметил-3-фенил-пропионамид хидрохлорид (1.0 ммола) и 1Н-индол-2-карбоксилна киселина (1.0 ммола) се свързват съгласно метод А (0 - 25° С температура на протичане на реакцията). Полученото вещество се стрива с хексан и след това с етер. Добив 272 мг, 81 % ВЕТХ (70/30) 349 минути ( 99 %). Т.т. 199 - 200 °C PBMS 336 (МН+, 100%).
Анализ: изчислено за C2oH2iN302:
С 71.62; Н 6.31; N 12.53, намерено С 71.45; Н 6.39; N 12.50.
Пример 78 [(13)-бензил-2-((35,45)-дихидрокси-пиролидин-1-ил)-2-оксо-етил]амид на 5-хлоро-1 Н-индол-2-карбоксилната киселина (Зв,43)-2-Амино-1-(3,4-дихидрокси-пиролидин-1-ил)-3-фенилпропан-1-он хидрохлорид (0.94 ммола) и 5-хлоро-1Н-индол-2карбоксилна киселина (1.03 ммола) се свързват съгласно метод А (170 часа времетраене на реакцията). Полученото сурово вещество се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел и елуиране с етилацетат. Добив 150 мг, 37 %. ВЕТХ (60/40) 3.08 минути ( 96 %).
1Н ЯМР (DMSO-d6) δ 11.73 (s, 1 Η), 8.90 (d, 1Η, J- 8.5 Hz), 7.72 (d, IH, J= 1.5 Hz), 739 (d, IH, J= 8.7 Hz), 730 (m, 2H), 7.30 - 7.1 (m, 5H), 5.22 (m, 1H), 5.13 (m, 1H), 4.91 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.60 (m, 2H), 3.5 - 3.2 (m, 2H), 3.00 (m, 2H).
Анализ: изчислено за C22H22CIN3O4:
C 61,75; H 5.18; N 9.82, намерено C 61.65; H 5.45; N 9.17.
Пример 78a (3S,4S)-2-Amhho-1 -(3,4-дихидрокси-пиролидин-1 -ил)-3-фенилпропан-1-он хидрохлорид
133
Цинк на прах (57.8 г, 887 ммола) се прибавя към гореща суспензия от етилов естер на З-циано-5-нитрофенилперувинова киселина (32,2 г, 88 ммола) в оцетна киселина (225 мл) и вода (225 мл, внимание! първоначална енергична екзотермична реакция) със скорост да се поддържа кипене и реакционната смес се поддържа при кипене 0.5 часа Сместа се филтрува, отфилтруваните соли се промиват с гореща оцетна киселина (150 мл) и филтратът се охлажда през нощта при което се получават кристали които се отфилтруват, промиват със студена 1:1 оцетна киселина - вода и се сушат (10,11 г, 53 %). филтратът се концентрира, утайката се разтваря в етилацетат и получения разтвор се промива с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат, със солев разтвор, суши сей се концентрира при което се получава втора партида от продукта (5.05 г). Главното количество се използва при следващата реакция
Пример 76в
Етилов естер на З-циано-5-нитрофенилперувинова киселина
Разтвор на натриев етоксид в етанол (от 2.2 г, 400 ммола натрий метален в 400 мл етанол) се прибавя при 0° С към смес от дестилиран диетилоксалат (120 г, 821 ммола) и З-метил-4-нитробензонитрил (32 г, 197 ммола). Полученият червен разтвор се нагрява при 40° С 18 часа. Охладената смес се разрежда с вода (600 мл) и се подкислява с концентрирана хлороводородна киселина до pH 2.1. Образуваната утайка се събира чрез филтруване на сместа при 13° С, суши се и се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел като се елуира с 15, 30 и 50 % ацетон - хексан за да се получи оранжево твърдо вещество, което се използва без по-нататъшно пречистване (23.6 г, 31 %). Проба от този продукт се прекристализира от етилацетат за охарактеризираме.
Пример 77 [(1 в)-диметилкарбамоил-2-фенил-етил]-амид на
135
Трет.-бутилов естер на (38,4в)-[1-бензил-2-(3,4-дихидроксипиролидин-1-ил)-2-оксо-етил]-карбаминова киселина (360 мг, 1.00 ммола) се разтваря в 4 М HCI - диоксан (4 мл) при 25° С за 3 часа. Сместа се концентрира и полученото твърдо жълто вещество се стрива с етер и се суши. Добив 304 мг, 103 %.
Пример 786
Трет.-бутилов естер на [1-бензил-2-(3,4-дихидроксипиролидин-1-ил)-2-оксо-етил]-карбаминова киселина Boc-L-фенилаланин (2.2 ммола) и (Зв,48)-дихидрокси-пиролидин (САЩ патент No 4 634 775, пример 1С, 206 мг, 2.0 ммола) се свързват съгласно метод А (0 - 25° С температура на протичане на реакцията) при което се получава безцветно твърдо вещество, което се използва без допълнително пречистване. Добив 431 мг, 61 %.
Пример 79 [(18)-бензил-2-((31Т8)-хидрокси-пиперидин-1 -ил)-2-оксо-етил]амид на 5-хлоро-1 Н-индол-2-карбоксилната киселина 2(S)-Amhho-1 -(ЗА8)-хидрокси-пиперидин-1 -ил)-3-фенил-пропан-1 он хидрохлорид (570 мг, 2.0 ммола) и 5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина (429 мг, 2.2 ммола) се свързват съгласно метод А (5:2 дихлорометан - диметилформамид като разтворители) и суровият продукт се стрива с 1:1 етер - хексан. Полученото твърдо вещество се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел като се елуира с 3:2 и 2:1 етилацетат / хексан, последвано от стриване с 1:1 етер / хексан. Добив 430мг, 51 %. ВЕТХ (60/40) 3.45 минути ( 95 %).
Анализ: изчислено за С23Н24С^3Оз + 0.125 С6Н14:
С 65,32; Н 5.94; N 9.62, намерено С 65.01; Н 6.19; N 9.22.
Пример 79а
2(S)-Amhho-1 -хидрокси-пиперидин-1 -ил)-3-фенил-пропан-1 - он хидрохлорид
136
Трет.-бутилов естер на [(18)-бензил-2-(ЗВ8)-хидрокси-пиперидин1-ил)-2-оксо-етил]-карбаминова киселина (7.13 мг, 20.00 ммола) се разтваря в 4 М HCI - диоксан (40 мл) при 25° С за 3 часа. Сместа се концентрира и полученото масло се бърка в среда на етер 72 часа. Образуваната суспензия се филтрува и твърдо вещество се стрива с етер и се суши. Добив 5.64 г, 99 %.
Пример 796
Трет.-бутилов естер на [(18)-бензил-2-(ЗА8)-хидрокси-пиперидин1 -ил)-2-оксо-етил]-карбаминова киселина
Boc-L-фенилаланин (8.17 г, 30.8 ммола) и 3-хидроксипиперидин хидрохлорид (4.24 гр 30.8 ммола) се свързват съгласно метод А, при което се получава съединението от заглавието като масло, което се използва без допълнително пречистване. Добив 7.79 г, 73 %.
Пример 80 [(18)-бензил-2-оксо-2-(3-оксо-пиперазин-1 -ил)етил]- амид на 5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилнага киселина
4-((28)-Амино-3-фенил-пропионил)-пиперазин-2-он хидрохлорид (140 мг, 0.5 ммола) и 5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина (98 мг, 0.5 ммола) се свързват съгласно метод А и суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел като се елуира с етилацетат и 2 % етанол в етилацетат, последвано от стриване с етер. Добив 71 мг, 33 %. ВЕТХ (60/40) 3.53 минути ( 100 %). PBMS 425/427 (МН+, 100%).
*Н ЯМР (DMSO-de) δ 11.78 (br, 0.5H), 11.76 (br, 0.5H), 9.03 (m, 0.5), 9.02 (m, 0.5), 8.06 (m, 0.5), 8.04 (m, 0.5), 7.73 (d, 1H, J= 2 Hz), 7.38 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 7.32 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.2 - 7.1 (m, 2H), 5.15 (m, 0.5H), 5.05 (m, 0.5H), 4.20 (d, 0.5H, J=17 Hz), 4.08 (d, 0.5H, J=17 Hz), 3.85 (d, 0.5H, J=17 Hz), 3.9 (m, 0.5H), 3.6 (m, 2H), 3.2 - 2.9 (m, 4H).
Пример 80a
4-((28)-Амино-3-фенил-пропионил)-пиперазин-2-он хидрохлорид
137
Трет.-бутилов естер на [(18)-бензил-2-оксо-2-(3-оксо-пиперазин1-ил)етил]-карбаминова киселина (400 мг, 1.2 ммола) се разтваря в 4 М HCI - диоксан (10 мл) при 25° С за 0.5 часа. Сместа се концентрира и остатъкът се изпарява с дихлорометан, стрива се с етер и се суши. Добив 340 мг, 103 %.
Пример 806
Трет.-бутилов естер на [(18)-бензил-2-оксо-2-(3-оксо-пиперазин1-ил)етил]-карбаминова киселина
BOC-L-Фенилаланин (530 мг, 2 ммола) и пиперазин-2-он (J. Ат. Chem. Soc. 62, 1202, (1940), 200 мг, 2 ммола) се свързват съгласно метода А (2:1 дихлорометан / диметилформамид разтворители на реакцията, промива се с 1 N NaOH след промиването с киселина, и продуктът се използва без допълнително пречистване. Добив 404 мг, 58 %.
Пример 81 [(18)-метил-2-морфолин-4-ил-2-оксо-етил]- амид на 5-хлоро-1 Н-индол-2-карбоксилната киселина (28)-Амино-1-морфолин-4-ил-пропан-1-он хидрохлорид (195 мг, 1.0 ммола) и 5-хлоро-1 Н-индол-2-карбоксилна киселина (195 мг, 1.0 ммола) се свързват съгласно метод А (промива се с 1 N NaOH след промиването с киселина) при което се получава суровия продукт, който се стрива с етер и се суши. Добив 150 мг, 45 %. ВЕТХ (60/40) 3.61 минути (100 %). PBMS 336/338 (МН+, 100%).
Анализ: изчислено за C16H18CIN3O3:
С 57,23; Н 5.40; N 12.51, намерено С 57.01; Н 5.49; N 12.24.
Пример 81а (2S)-Amhho-1 -морфолин-4-ил-пропан-1 -он хидрохлорид
Трет.-бутилов естер на [(18)-метил-2-морфолин-4-ил-2-оксо-етил]карбоминова киселина (3.88 г, 15 ммола) се разтваря в 4 М HCI 138 диоксан (20 мл) при 25° С за 1.25 часа. Сместа се концентрира и остатъкът се стрива с етер и се суши. Добив 2.51 г, 86 %.
Пример 816
Трет.-бутилов естер на [(18)-метил-2-морфолин-4-ил-2-оксо-етил]карбоминова киселина
BOC-L-аланин (3.50 мг, 20ммола) и морфолин (1.74 г, 20 ммола) се свързват съгласно метод А (промива се с 1 N NaOH след промиването с киселина) при което се получава безцветно масло, което се използва без да се пречиства допълнително. Добив 3.94 г, 76 %.
Пример 82 [(18)-метилкарбамоил-2-фенил-етил)- амид на 5-хлоро-1 Н-индол-2-карбоксилната киселина (28)-Амино-Н-метил-3-фенил-пропионамид хидрохлорид (214 мг, 1.0 ммола) и 5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина (195 мг, 1.0 ммола) се свързват съгласно метод А и суровия продукт се стрива с етер и се суши. Добив 160 мг, 45 %. ΒΕΊΧ (60/40) 4.60 минути (100 %).
’н ЯМР (DMSO-de) δ 11.70 (br, 1 Η), 8.73 (d, 1 Η, J= 8.5 Hz), 8.08 (q, 1H, J= 4.6 Hz), 7.72 (d, 1H, J= 1.9 Hz), 7.39 (d, 1H, J= 8.8 Hz), 7.32 (m, 2H), 7.25 - 7.10 (m, 5H), 4.68 (m, 1H), 3.10 (dd, А от AB, 1H, J=4.2, 13 Hz),
2.96 (dd, 1H, J=10.7, 13Hz), 2.62 (d, 3H, J=4.6 Hz).
Пример 82a (28)-Амино-№метил-3-фенил~пропионамид хидрохлорид
Трет.-бутилов естер на ((18)-1-метилкарбамоил-2-фенил-етил)карбаминова киселина (2.35 г, 8.45 ммола) се разтваря в 4 М HCI диоксан (20 мл) при 25° С за 2 часа. Сместа се концентрира и остатъкът се стрива с етер и се суши. Добив 1.70 г, 94 %.
Пример 826
Трет.-бутилов естер на ((18)-1-метилкарбамоил-2-фенил-етил)карбаминова киселина
139
BOC-L-фенилаланин (2.65 г, 10 ммола) и метиламин хидрохлорид (675 мг, 10 ммола) се свързват съгласно метод А (промива се с 1 N NaOH след промиването с киселина) при което се получава съединението от заглавието като безцветно твърдо вещество, което се използва без да се пречиства допълнително. Добив 2.41 г, 87 %.%. ВЕТХ (60/40) 3.83 минути (100 %).
Пример 83 [(18)-(метокси-метил-карбамоил)-етил]- амид на 5-хлоро-1 Н-индол-2-карбоксилната киселина (28)-Амино-^метокси-Н-метил-пропионамид хидрохлорид (169 мг, 1.0 ммола) и 5-хлоро-1 Н-индол-2-карбоксилна киселина (195 мг, 1.0 ммола) се свързват съгласно метод А (промива се с 1 N NaOH след промиването с киселина). Добив 290 мг, 94 %. ВЕТХ (60/40) 4.03 минути (94 %). PBMS 310/312 (МН+, 100%).
Анализ: изчислено за C14H16CIN3O3:
С 54,29; Н 5.21; N 13.57, намерено С 54.17; Н 5.26; N 13.31.
Пример 83а (28)-Амино-№метоксиЧ\1-метил-пропионамид хидрохлорид
Трет.-бутилов естер на [(18)-(метокси-метил-карбамоил)-етил]карбаминова киселина (3.55 гр 15.3 ммола) се разтваря в 4 М HCI диоксан (20 мл) при 25° С за 0.75 часа. Сместа се концентрира и остатъкът се изпарява заедно с етер и дихлорометан и се суши. Добив
2.2 г, (86 %).
Пример 836
Трет.-бутилов естер на [(18)-(метокси-метил-карбамоил)-етил]карбаминова киселина
BOC-L-аланин (3.50 г, 20 ммола) и Ο,Ν-диметил-хидроксиамин хидрохлорид (1.94 г, 20 ммола) се свързват съгласно метод А (промива се с 1 N NaOH след промиването с киселина) при което се получава
140 съединението от заглавието като безцветно твърдо вещество, което се използва без да се пречиства допълнително. Добив 3.71 г, 80 %.
Пример 84 [(18)-карбамоил-2-фенил-етил)- амид на 5-бромо-1 Н-индол-2-карбоксилнага киселина L-фенилаланинамид хидрохлорид (835 мг, 4.17 ммола) и 5-бромо1Н-индол-2-карбоксилна киселина (1.0 г, 4.17 ммола) се свързват съгласно метод А и се разработва по-нататък както следва: реакционната смес се разрежда с етилацетат и 2 N NaOH. Получената суспензия се филтрува и събраната утайка се промива с етилацетат, с 2 N NaOH, с 2 N HCI, с етер и се суши. Добив 890 мг, 45 %. PBMS 386/388 (МН+, 100%).
Анализ: изчислено за C18H16BrN3O2:
С 55,97; Н 4.18; N 10.88, намерено С 55.69; Н 4.48; N 10.48.
Пример 85 [(18)-(метокси-метил-карбамоил)-2-фенил-етил]- амид на 5-хлоро-1 Н-индол-2-карбоксилната киселина (28)-Амино-Н-метокси-Н-метил-3-фенил-пропионамид хидрохлорид (317 мг, 1.3 ммола) и 5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина (253 мг, 1.3 ммола) се свързват съгласно метод А (0 - 25° С температура на протичане на реакцията, промива се първо с киселина и след това с основа). Суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел като се елуира с 30 и 40 % етилацетат в хексан. Полученото шуплесто вещество се стрива с изопропилов етер при което се получава белезникав продукт (356 мг, 71 %). ВЕТХ (60/40) 8.28 минути (98 %). PBMS 310/312 (МН+, 100%).
Анализ: изчислено за C^H^CINgOs:
С 62,26; Н 5.22; N 10.89, намерено С 62.22; Н 5.60; N 10.73.
141
Пример 85а (28)-Амино-М-метокси-М-метил-3-фенил-пропионамид хидрохлорид
Трет.-бутилов естер на [(1в)-(метокси-метил-карбамоил)-2-фенилетил]-карбаминова киселина (2.97 г, 9.6 ммола) се разтваря в 4 М HCI диоксан (36 мл) при 0° С. Получената смес се бърка при 25° С 1 час, концентрира се и остатъкът се стрива с етер и се суши. Добив 2.27 г, (96 %)·
Пример 856
Трет.-бутилов естер на [(1в)-(метокси-метил-карбамоил)-2-фенилетил]-карбаминова киселина
BOC-L-фенилаланин (4.0 г, 15.1 ммола) и N,0 -диметилхидроксиламин хидрохлорид (3.82 г, 15.1 ммола) се свързват съгласно метод А (0 - 25° С температура на протичане на реакцията, промива се първо с киселина и след това с основа). Получава се безцветно масло, което се използва без да се пречиства допълнително. Добив 3.22 г, 69 %.
Пример 86
Метилов естер на (2А8)-[(5-хлоро-1Н-индол-2-карбонил)-амино]2-метил-З-фенил-пропионова киселина
Метилов естер на рацемичната 2-амино-2-метил-3-фенилпропионовата киселина (200 мг, 0.87 ммола) и 5-хлоро-1Н-индол-2карбоксилна киселина (170 мг, 0.87 ммола) се свързват съгласно метод А (2:1 дихлорометан - диметилформамид като разтворители) и суровият продукт се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел като се елуира с 10 % етилацетат в хексан. Добив 286мг, 89 %. ВЕТХ (60/40) 9.63 минути ( 85 %). TSPMS 371/373 (МН+, 100%).
'н ЯМР (CDCI3) δ 9.31 (s, 1Н), 7.57 (d, 1Н, J= < 1 Hz), 7.37 (d, 1 Η, J= 8.8 Hz), 7.20 (m, 4H), 7.04 (m, 2H), 6.84 (S, 1H), 6.66 (S, 1H), 3.81 (S,
142
ЗН), 3.67 (А от AB, 1Н, J= 13.5 Hz), 3.28 (В от AB, 1Н, J= 13.5 Hz), 1.8 (s, ЗН).
Пример 87 (2ВЗ)-[(5-хлоро-1Н-индол-2-карбонил)-амино]2-метил-З-фенил-пропионова киселина
Воден 2 N LiOH (0.10 мл, 0.50 ммола) се прибавя към разтвор на метилов естер на (2RS)-[(5-xnopo-1 Н-индол-2-карбонил)-амино]-2-метил-
3-фенил-пропионова киселина (132 мг, 0.36 ммола) в тетрахидрофуран (8 мл) при 25° С. Полученият разтвор се бърка 1 ч, концентрира се и остатъкът се разтваря в етилацетат и вода (15 мл). pH се наглася на 1 до 2N HCI при 0° С. Органичният слой се отделя, промива се с вода и със солев разтвор и се суши за да се получи шуплесто вещество, което се използва без да се пречиства допълнително. Добив 129 мг, 102 %. ВЕТХ (60/40) 4.42 минути ( 99 %). TSPMS 357/359 (МН+, 100%).
*Н ЯМР (CDCIg) δ 9.88 (s, 1Н), 7.57 (s, 1Н), 7.35 (d, 1Н, J= 8.8 Hz),
7.3 - 7.2 (m, 5H), 7.16 (m, 2H), 6.67 (m, 1H), 3.57 (А от AB, 1H, J = 13.7 Hz), 3.42 (В от AB, 1H, J= 13.7 Hz), 1.8 (s, 3H).
Анализ: изчислено за C19H17CIN2O3 + 0.3 H2O:
C 63,00; Η 4.90; N 7.73, намерено С 63.38; Н 5.31; N 7.42.
Пример 88 [(1 в)-бензил-2-оксо-2-(1 -оксо-1 -тиоморфолин-4-ил)-етил]-амид на 5-хлоро-1 Н-индол-2-карбоксилната киселина м-Хлоропербензоена киселина (80 мг от 50 %, 0.23 ммола) се прибавя при 25° С към разтвор на [(13)-бензил-2-оксо-2-тиоморфолин-4ил-етил)-амид на 5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилната киселина (100 мг, 0.23 ммола) в дихлорометан (2 мл). След 1 ч сместа се разрежда с етилацетат и се промива три пъти с смес от 50 / 50 от наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и 10 % воден разтвор на натриев тиосулфат, веднаж с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат, със
143 солев разтвор и се суши. Суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел като се елуира с 0.5 - 8 % етанол в дихлорометан за да се получи съединението от заглавието. Добив 76 %. ВЕТХ (60/40) 3.97 минути ( 97 %). Т.т. 230 - 234° С; TSPMS 444/446 (МН+, 100%).
Анализ: изчислено за C22H22CIN3O3S+ 0.5 Н2О:
С 58.34; Н 5.12; N 9.28, намерено С 58.41; Н 5.37; N 8.90.
Пример 89 [(1в)-бензил-2-(1,1-диоксо-1-тиоморфолин-4-ил)-2-оксо-етил]-амид на 5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилнага киселина м-Хлоропербензоена киселина (202 мг от 50 %, 0.58 ммола) се прибавя при 25° С към разтвор на [(18)-бензил-2-оксо-2-тиоморфолин-4ил-етил)-амид на 5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилната киселина (100 мг, 0.23 ммола) в дихлорометан (2 мл). След 1 ч сместа се разрежда с етилацетат и полученият разтвор се промива три пъти с смес от 50 / 50 от наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и 10 % воден разтвор на натриев тиосулфат, веднаж с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат, със солев разтвор и се суши. Суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел като се елуира с 30 %, 40 % и 50 % етилацетат в хексан за да се получи съединението от заглавието. Добив 60 %. ВЕТХ (60/40) 5.69 минути ( 98 %). PBMS 460/462 (МН+, 100%).
Анализ: изчислено за ¢2^22^3()48+ 0.4 Н2О:
С 56.56; Н 4.92; N 8.99, намерено С 56.77; Н 5.15; N 8.60.
Пример 90 [(18)-бензил-2-оксо-2-(1 -оксо-1 -тиазолидин-3-ил)-етил-амид на 5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилната киселина
144 м-Хлоропербензоена киселина (167 мг от 50 %, 0.48 ммола) се прибавя при 25° С към разтвор на [(1в)-бензил-2-оксо-2-тиазолидин-3ил-етил)-амид на 5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилната киселина (200 мг, 0.48 ммола) в дихлорометан (4 мл). След 0.5 ч сместа се разрежда с етилацетат и полученият разтвор се промива три пъти със смес от 50 / 50 от наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и 10 % воден разтвор на натриев тиосулфат, веднаж с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат, със солев разтвор и се суши. Суровият продукт се концентрира до жълто твърдо вещество и след това се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел като се елуира с 1 - 8 % етанол в дихлорометан и след това се стрива с етер за да се получи съединението от заглавието. Добив 151 мг, 73 %. ВЕТХ (60/40) 3.64 минути ( 98 %). PBMS 430/432 (МН+, 100%).
Анализ: изчислено за C21H20CIN3O3S+ 0.6 Н2О:
С 57.23; Н 4.85; N 9.53, намерено С 57.00; Н 4.85; N 9.25.
Пример 91 [(1в)-бензил-2-(3-хидроксиимино-пиролидин-1-ил)-2-оксо-етил]амид на 5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилната киселина Хидроксиламин хидрохлорид (68 мг, 0.82 ммола) и калиев карбонат (136 мг, 0.98 ммола) се прибавят към разтвор на [(15)-бензил-2оксо-2-(3-оксо-пиролидин-1-ил)-етил]-амид на 5-хлоро-1 Н-индол-2карбоксилната киселина в етанол (5 мл) при 25° С‘. След 48 ч реакционната смес се концентрира и остатъкът се разрежда с етилацетат. Полученият разтвор се промива два пъти с вода и веднаж със солев разтвор, суши се над натриев сулфат и се концентрира. Получават се две вещества които изглежда да са син/анти оксимни изомери се разделят чрез хроматографиране върху силикагел като се елуира с 2.5 %, 5 % и 10 % етанол в дихлорометан.
Пример 91 (i)
145
За по-малко полярния изомер:
Добив 48 мг, (14 %); ВЕТХ (60/40) 4.69 минути (97 %). Т.т. 216 220° С (потъмнява при 210° С); PBMS 425/427 (МН+, 100%).
1Н ЯМР (DMSO-de) δ 11.75 (br, 1 Η), 10.87 (s, 0.5Η), 10.86 (s, 0.5H), 9.02 (m, 1H), 7.72 (d, 1H, J= 2.0 Hz), 7.4 - 7.1 (m, 8H), 4.95 (m, 0.5H), 4.85(m, 0.5H), 4.40 (d, 0.5H, J= 15 Hz), 4.0 (m, 1.5H), 3.9 (m, 0.5H), 3.61 (m, 1H), 3.5 (m, 0.5H), 3.10 (m, 2H), 2.8 - 2.5 (m, 2H).
Анализ: изчислено за C22H21CIN4O3:
C 62.19; Η 4.98; N 13.19, © намерено С 61.82; Η 5.07; N 12.95.
Пример 91 (ii)
За по-полярния изомер:
Добив 69 мг, (20 %); ВЕТХ (60/40) 6.78 минути (> 99 %). Т.т. 223 224° С (с разлагане, катран); PBMS 425/427 (МН+, 100%).
jH ЯМР (DMSO-de) δ 11.74 (br, 1 Η), 10.87 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 9.05 (d, 0.5H, J= 8.1 Hz), 8.99 (d, 1H, J= 8.0 Hz), 7.73 (d, 1H, J= 2 Hz), 7.4 - 7.1 (m, 8H), 4.97 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.47 (d, 0.5H, J= 17 Hz), 3.95 (m, 1.5H), 3.87 (m, 0.5H), 3.65 - 3.4 1(m, 1.5H), 3.10 (m, 2H), 2.7 - 2.5 (m, 2H).
Анализ: изчислено за C22H2iCIN4O3:
© C 62.19; H 4.98; N 13.19, намерено C 61.85; H 5.17; N 13.16.
Пример 92 (1 -бензил-2-оксо-2-пиперидин-1 -ил-етил)-амид на
5-хлоро-1 Н-индрл-2-карбоксилната киселина
Пиперидин хидрохлорид (0.34 ммола) и 2-[(5-хлоро-1 Н-индол-2карбониламино]-3-фенил-пропионова киселина (0.30 ммола) се свързват съгласно метод А (0 - 25° С температура на протичане на реакцията). Суровият продукт се хроматографира върху силикагел като се елуира с 20, 30, 40, 50, 75 и 100 % етилацетат в хексан при което се получава
146 частично разделяне. Чистата фракция се събира при което се получават 31 мг (25 %) от съединението от заглавието. ВЕТХ (60/40) 9.38 минути (94 %). PBMS 410/412 (МН+, 100%).
Анализ: изчислено за C23H24CIN3O2+ 0.5 Н2О:
С 65.94; Н 6.02; N 10.03;
намерено С 65.70; Н 6.19; N 9.66.
Пример 93
Карбамоилметиламид на 5-хлоро-1 Н-индрл-2-карбоксилната киселина
Метилов естер на [(5-хлоро-1Н-индол-2-карбонил)-оцетната киселина (100 мг, 0.40 ммола) се прибавя към наситен разтвор на амониев метанол (около Змл) при 25° С. Суспензията се сонифицира 1 ч и полученият разтвор се концентрира. Остатъкът се стрива с етер / хексан и се суши. Добив 77 мг, 77 %. ВЕТХ (60/40) 2.78 минути ( 98 %). PBMS 252/254 (МН+, 100%).
ЯМР (DMSO-dg) δ 11.82 (br, 1 Η), 8.80 (t, 1 Η), 7.71 (d, 1 Η, J= ca.1 Hz), 7.43 (d, 1H, J= 7 - 8 Hz), 7.42 (br, 1H), 7.18 (dd, 1H, J= 7 - 8, ca. 2 Hz), 7.14 (s, 1H), 7.08 (br, 1H), 3.82 (m, 2H).
Анализ: изчислено за C^H^CINsOg + 0.125 H2O:
C 52.03; Η 4.07; N 16.55, намерено С 52.05; Н 4.08; N 16.63.
Пример 94
1-{(2в)-[(5-бромо-1Н-индол-2-карбонил)-амино]-3-фенилпропионил}-пиролидин-(28)-карбоксилна киселина
Трифлуороцетна киселина се прибавя към разтвор на трет.бутилов естер на 1-{(28)-[(5-бромо-1НИндол-2-карбонил)-амино]-3фенил-пропионил}-пиролидин-(28)-карбоксилна киселина (325 мг, 0.64 ммола) в дихлорометан (2 мл) при 0° С. След 1 ч при 25° С реакционната смес се концентрира, стрива се с етер и се суши при което се получава
147 жълто твърдо вещество. Добив 273 мг, 88 %. ВЕТХ (70/30) 4.75 минути (98 %). TSPMS 484/486 (МН+, 100%).
Анализ: изчислено за СгзНггВгМзОд + 0.25 Н2О:
С 56.51; Н 4.64; N 8.60, намерено С 56.28; Н 4.78; N 8.26.
Пример 94а
Трет.-бутилов естер на 1-{(23)-[(5-бромо-1Н-индол-2-карбонил)амино]-3-фенил-пропионил}-пиролидин-(28)-карбоксилна киселина
Трет.-бутилов естер на 1_-фенилаланин-1_-пролин (333 мг, 1.0 ммола) и 5-бромо-1Н-индол-2-карбоксилна киселина се свързват съгласно метод А (72 часа времетраене не реакцията). Продуктът се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел като се елуира с 15, 20 и 30 % етилацетат при което се получава бледожълто шуплесто вещество. Добив 428 мг, 79 %. ВЕТХ (70/30) 5.84 минути ( 81 %).
Пример 95 [2-оксо-2-(1 RS)-okco-1 -тиазолидин-3-ил)-етил]-амид на
5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилната киселина м-Хлоропероксибензоена киселина (426 мг от 50 %-на, 1.2 ммола) се прибавя при 25° С към разтвор на [2-оксо-2-тиазолидин-3-ил-етил]амид на 5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилната киселина (400 мг, 1.2 ммола) в дихлорометан (8 мл) при 25° С. След 1 ч сместа се разрежда с етилацетат (около 80 мл) и полученият разтвор се промива три пъти със смес от 1 : 1 от наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и 10 % воден разтвор на натриев тиосулфат и със солев разтвор. Получената суспензия се филтрува, утайката се промива с вода и се суши при което се получава кристално вещество. ВЕТХ (60/40) 2.52 минути ( 98.5 %). TSPMS 340/342 (МН+, 70%), 357 (100 %).
'н ЯМР (DMSO-de) 811.82 (br, 1 Η), 8.84 (m, 1 Η), 7.73 (d, 1H, J= 2.0 Hz), 7.43 (d, 1H, J= 7.8 Hz), 7.19 (dd, 1H, J= 2.0, 8.7 Hz), 7.18 (S, 1H), 4.92
148 (dd, 0.5H, J= 12.1 Hz), 4.71 (dd, 0.5H, J= 2.2, 13 Hz), 4.47 (d, 1H, J= 12.1 Hz), 4.4 - 3.9 (m, 4.5H), 3.3 (m, 0.5H),3.13 (m, 1H), 3.0 (m, 0.5H).
Анализ: изчислено за C14H14CIN3O3S + 0.8 H2O:
C 47.47; Η 4.44; N 11.86, намерено С 47.46; Н 4.07; N 11.83.
Пример 96
-{(2S)-[(5-xnopo-1 Н-индол-2-карбонил)- амино]-3-фенилпропионил}-(4П)-хидрокси-пиролидин-(2в)-карбоксилна киселина
Излишък от водна 2М LiOH се прибавя към разтвор на бензилов естер на 1-{(2в)-[(5-хлоро-1Н-индол-2-карбонил)- амино]-3-фенилпропионил}-(4Р)-хидрокси-пиролидин-(2в)-карбоксилна киселина (215 мг, 0.40 ммола) в тетрахидрофуран при 25° С. След 2 ч сместа се разрежда с етилацетат и лед и се подкислява до pH 1 - 2 с 6N HCI. Киселият слой се екстрахира три пъти с етилацетат и събраните органични екстракти се сушат. Остатъкът се стрива с етер и се суши при което се получава безцветно твърдо вещество (190 мг, 106 %); ВЕТХ (60/40) 3.43 минути ( 94 %). TSPMS 456/458 (МН+, 100%).
Анализ: изчислено за 0.5 С4Н8О2:
С 60.06; Н 5.24; N 8.40; намерено С 60.27; Н 5.33; N 8.13.
Пример 97
Метилов естер на (8)-2-[(5-хлоро-1Н-индрл-2-карбонил)- амино]-
3-(1Н-индрл-3-ил)-пропионова киселина
Метилов естер на L-триптофан хидрохлорид (1.05 ммола) и 5хлоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина (1.0 ммола) се свързват съгласно метод А (0 - 25° С температура на протичане на реакцията, диметилформамид разтворител). Суровият продукт се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел като се елуира с 10, 20, 30, 40, 50 и 60 % етилацетат в хексан при което се получава жълто шуплесто вещество . Добив 79 %; ВЕТХ (60/40) 7.43 минути ( 96 %).
149 *Н ЯМР (CDCIg) δ 11.78 (br, 1H), 10.85 (br, 1 Η), 8.93 (d, 1H, J= 7.7 Hz), 7.73 (d, 1H, J= 1.9 Hz), 7.57 (d, 1H, J= 7.7 Hz), 7.41 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 7.32 (d, 1H, J= 8.0 Hz), 7.22 (m, 2H), 7.18 (dd, 1H, J= 2.1, 8.8 Hz), 7.06 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 4.74 (m, 1H), 3.65 (s, 1H), 3.35 - 3.2 (m, 2H).
Пример 98
Метилов естер на (±)-3-{[(5-хлоро-1Н-индрл-2-карбонил)- амино]ацетил}-тиазолидин-2-карбоксилна киселина
Метилов естер на (±)-тиазолидин-2-карбоксилна киселина хидрохлорид (1.02 ммола) и [(5-хлоро-1Н-индол-2-карбонил)-амино]® оцетна киселина (1.02 ммола) се свързват съгласно метод А (1:1 дихлорометан-диметилформамид разтворители). Суровият продукт се стрива с 1 : 1 етер - хексан при което се получава светложълто вещество. Добив 79 %; ВЕТХ (60/40) 4.47 минути (95 %). TSPMS 382/384 (МН+, 100%).
ЯМР (DMSO-d6) δ 11.82 (s, 1 Η), 8.85 (t, 1Η, J = 7 Hz), 7.73 (d, 1H, J= 2 Hz), 7.43 (d, 1H, J= 8.8 Hz), 7.18 (dd, 1H, J= 8.8 Hz), 7.18 (dd, 1H, J= 8.8, 2 Hz), 7.17 (s, 1H), 5.44 (s, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.1 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.3 (m, 2H).
Анализ: изчислено за CieH16CIN3O4S:
© C 50.33; H 4.22; N 11.00, намерено C 50.56; H 4.46; N 10.89.
Пример 99 (±)-3-{[(5-хлоро-1 Н-индол-2-карбонил)- амино]ацетил}-тиазолидин-2-карбоксилна киселина
Разтвор на метилов естер на (±)-3-{[(5-хлоро-1Н-индол-2карбонил)- амино]-ацетил}-тиазолидин-2-карбоксилна киселина (196 мг, 0.5 ммола) в метанол (10 мл) се третира с воден 1 N NaOH (0.5 мл) при 25° С. След 3 ч се прибавя допълнително количество от 1 N NaOH (0.25 мл). Сместа се бърка при 25° С една нощ, концентрира се и остатъкът се
150 разбърква с етилацетат (30 мл) и 1 N NaOH (5 мл). Получената смес се подкислява до pH 1.8 с водна б N HCI. Водният слой се отделя и се екстрахира с етилацетат. Органичните слоеве се събират, сушат се и се концентрират при което се получава твърдо вещество което се стрива с 1:1 етер - хексан и се суши. Добив 186 мг, 99 %. ВЕТХ (60/40) 3.13 минути ( 98 %). TSPMS 368/3700 (МН+, 100%).
*Н ЯМР (DMSO-de) δ 11-32 (s, 1Н), 8.84 (br, 1 Η), 7.23 (s, 1Η),7.44 (d, 1Н, J= 8.8 Hz), 7.18 (dd, 1H). 7.17 (s, 1H), 5.44 (s, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.25 (m, 2H), 4.0 (m, 2H), 3.3 (m, 2H).
Пример 99a
Метилов естер на (±)-тиазолидин-2-карбоксилна киселина
Смес от (±)-тиазолидин-2-карбоксилна киселина (1.58 г, 11.9 ммола) и хлоротриметилсилан (5.1 г, 47 ммола) в метанол (22 мл) се нагряват при кипене 5 ч, охлаждат се, концентрират се при което се получава твърдо вещество (2.19 г, 100 %).
Пример 100
S-трет.-бутил 2-[(5-хлоро-1Н-индрл-2-карбонил)- амино]-3фенил-пропионат Метод В © Към разтвор на 5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина (0.50 г, 2.6 ммола), трет.-бутилов естер на L-фенилаланин хидрохлорид (0.66 г,
2.6 ммола), триетиламин (0.36 мл, 2.6 ммола) и 4-диметиламинопиридин (0.16 г, 1.3 ммола) в дихлорометан (20 мл) се прибавя 1-(3диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид (0.73 г, 3.8 ммола). Реакционната смес се бърка една нощ при стайна температура, разрежда се с хлороформ, промива се с 2 N HCI, с вода и със солев разтвор, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира. Продуктът се пречиства чрез мигновенна хроматография (30 % ацетон в хексан) и се получава бледожьлто шуплесто вещество (0.86 г, 85 %).
151
Анализ: изчислено С 66.25; Н 5.81; N 7.03, намерено С 66.57; Н 6.11; N 6.86.
Следващите примери от 101 до 122 се получават по методи аналогични на метод Б.
Пример 101
В-Метил-2-[(5-флуоро-1 Н-индол-2-карбонил)- амино]-3фенил-пропионат
От 5-флуоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина и метилов естер на D-фенилаланин.
© 1Н ЯМР (300 MHz, CDCIg) δ 3.22 (m, 2H), 3.80 (s, ЗН), 5.10 (m, 1H),
6.62 (d, 6 Hz, 1H), 5.75 (d, 2 Hz, 1H), 7.05 (dt, 2Hz, 1H), 7.1 - 7.15 (m, 2H), 7.25 - 7.40 (m, 4H), 7.73 (d, 2.1 Hz, 1H), 9.50 (br, 1H).
Пример 102
Я-Метил-2-[(5,7-дихлоро-1 Н-индол-2-карбонил)- амино]-3фенил-пропионат
От 5,7-дихлоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина и метилов естер на D-фенилаланин.
*Н ЯМР (300 MHz, CDCI3) δ 3.25 (m, 2Н), 3.80/3.95 (s, ЗН), 5.10 (m, 1Н), 6.62 (d, 6 Hz, 1 Η), 6.69 (d, 2 Hz, 1H), 7.1 - 7.15 (m, 2H), 7.50 - 7.56 (s, © 1H), 9.35 (br, 1H).
Пример 102a
5,7-дихлоро-1 Н-индол-2-карбоксилна киселина
А. Етил 2-оксопропионат 2,4-дихлорофенилхидразон
Смес от 2,4-дихлорофенилхидразин (1.0 г, 4.7 ммола), етил перувиат (0.53 мл, 4.7 ммола), триетиламин (0.65 мл, 4.7 ммола) и етанол (5 мл) се нагрява при кипене една нощ. Разтворителят се отстранява и остатъкът се поема в хлороформ. Разтворът се промива с вода и със солев разтвор, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира при което се получава масло (1.1 г, 98 %).
Б. Етил 5,7-дихлоро-1Н-индол-2-карбоксилат
152
Разтвор на етил 2-оксопропионат 2,4-дихлоро-фенилхидразон (1.1 г, 4.6 ммола) и безводен цинков хлорид (10 г, 74 ммола) в ледена оцетна киселина (12 мл) се нагрява при кипене 1/2 ч. Реакционната смес се излива във вода и се екстрахира двукратно с етер. Събраните органични слоеве се промиват с вода и със солев разтвор, сушат се над магнезиев сулфат и се концентрират. Продуктът се пречиства чрез мигновенна хроматография (30 % етилацетат в хексан) и се получава масло (0.80 г, 67 %).
В. 5,7-Дихлоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина
Разтвор на етил 5,7-дихлоро-1Н-индол-2-карбоксилат (0.80 г, 3.1 ммола) в 1 N NaOH (40 мл) и метанол (50 мл) се нагрява при кипене 3 ч. Метанолът се отстранява под вакуум и водният остатък се подкислява с 1 N HCI и двукратно се екстрахира с хлороформ. Събраните екстракти се промиват с вода и със солев разтвор, сушат се над магнезиев сулфат и се концентрират до получаването на твърдо вещество (0.58 г, 76 %).
По същия начин се получават следните индол - карбоксилни киселини:
4-хлоро-5-флуоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина и 6-хлоро-5флуоро-1 Н-индол-2-карбоксилна киселина (като смес) от З-хлоро-4флуорофенилхидразин.
5,7-дифлуоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина от 2,4дифлуорофенилхидразин.
Пример 103 (±)-Етил-2-[(5-хлоро-1 Н-индрл-2-карбонил)- амино]-3-фенилпропионат
От 5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина и етилов естер на DL-фенилаланин. Т.т. 146 - 147.
Анализ: изчислено: С 64.61; Н 5.42; N 7.54;
намерено: С 64.73; Н 5.26; N 7.57.
Пример 104
153
(1-диметил-кар6амоил-2-фенил-етил)-амид на в-3-бромо-5хлоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина
От 3-бромо-5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина и Sамино-М,М-диметил-3-фенил-пропионамид.
Анализ: изчислено: С 53.53; Н 4.27; N 9.36;
намерено: С 53.51; Н 4.46; N 9.38.
Пример 104а
3-Бромо-5-хлоро-1 Н-индол-2-карбоксилна киселина
Към разтвор на 5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина (2.0 г,
10.2 ммола) в оцетна киселина (24 мл) се прибавя разтвор на бром (0.53 мл, 10.2 ммола) в оцетна киселина (16 мл). След 20 мин сместа се излива във вода и се екстрахира двукратно с хлороформ. Събраните екстракти се промиват с вода два пъти и със солев разтвор, сушат се над магнезиев сулфат и се концентрират. Продуктът се получава като твърдо вещество (2.5 г, 89 %).
Пример 1046 (S)-2-Amhho-N , N-диметил-З-фенил-пропионамид хидрохлорид
А. Трет.-бутилов естер на (в)-(1-диметилкарбамоил-2-фенил-етил)карбаминова киселина
Към разтвор на трет.-Вос-фенилаланин (Юг, 38 ммола), диметиламин хидрохлорид (3.4 г, 41 ммола), триетиламин (5.8 мл, 42 ммола) и хидроксибензотриазол (6.6 г, 49 ммола) в дихлорометан (300 мл) се прибавя 1-(3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид (9.1 г, 49 ммола). Сместа се бърка една нощ, след това се изсолва с 2 N HCI и се концентрира.Остатъкът се разтваря в етилацетат и този разтвор се промива с вода и със солев разтвор, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира. Остатъкът се стрива в хлороформ, утайката се филтрува и филтратът се концентрира до масло (11г, 100 %).
Б. (S)-2-Amhho-N, N-диметил-З-фенил-пропионамид хидрохлорид
154
Трет.-бутилов естер на (в)-(1-диметилкарбамоил-2-фенил-етил)карбаминова киселина (11.0 г, 38 ммола) се разтваря в етилацетат (125 мл) и 10 мин. се пропуска хлороводород през разтвора Разтворът се бърка 1 ч при стайна температура и след това се концентрира. Остатъкът се стрива с етер, твърдото вещество се отфилтрува и суши под висок вакуум (8.6 г, 100 %).
Пример 105 (1-Диметилкарбамоил-2-фенил-етил)-амид на S-5хлоро-4-нигро-1 Н-индол-2-карбоксилна киселина
От 4-нитро-5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина и S-2амино-М,1\1-диметил-3-фенил-пропионамид.
*Н ЯМР (300 MHz, CDCI3) δ 2.75 (S, ЗН), 2.97 (S, ЗН), 3.20 (m, 2Н), 5.30 (m, 1 Η), 7.07 (d, 2 Hz, 1 Η), 7.24 - 7.32 (m, 5H), 7.40 (d, 7 Hz, 1H), 8.12 (br d, 7 Hz 1H) 9.85 (br, 1H).
Пример 105a
4-Нитро-5-хлоро-1 Н-индол-2-карбоксилна киселина
А. Етилов естер на 2-[(4-хлоро-3-нитро-фенил)-хидразоно]пропионова киселина
Към разтвор на натриев нитрит (2.17 г, 31 ммола) във вода (60 мл) и концентрирана хлороводородна киселина (12 мл) при 0° С се прибавя
4-хлоро-З-нитроанилин (5.0 г, 29 ммола). След 5 мин се прибавя разтвор на етил метилацетоацетат (4.5 мл, 29 ммола) във вода (60 мл), етанол (30 мл) и 50 % калиев хидроксид (10 мл) и реакционната смес се бърка една нощ. Получената утайка се отфилтрува (7.0 г, 91 %).
Б. Етил -5-хлоро-4-нитро-1Н-индол-2-карбоксилат
Смес от етилов естер на 2-[(4-хлоро-3-нитро-фенил)-хидразоно]пропионова киселина (2.0 г, 6.7 ммола) и полифосфорна киселина (7 г) се нагрява до 90 - 110° С в продължение на 2 ч. Сместа се охлажда, излива се върху смес от лед/вода и утайката се отделя. Мигновенна хроматография (1% метанол в хлороформ) доказва наличието на
155 съединението от заглавието (0.58 г, 32 %) и 5-хлоро-6-нитро-1Н-индол-2карбоксилат (0.31 г, 17 %).
В. 4-Нитро-5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина
Съединението от заглавието се получава чрез хидролиза на етил
5-хлоро-4-нитро-1Н-индол-2-карбоксилат, както е описано при получаването на 5,7-дихлоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина.
Пример 106 (1-Диметилкарбамоил-2-фенил-етил)-амид на S-7-нитро1 Н-индол-2-карбоксилна киселина
ф. От 7-нитро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина и S-2-aMHHO-N,Nдиметил-3-фенил-пропионамид.
’н ЯМР δ 2.8 (8. ЗН). 3.0 (8. ЗН), 3.1 -3.3 (т,2Н), 5.35 (q, 7 Hz, 1Н), (т, 1Н), 6.95 (s, 1Н), 7.15 - 7.3 (т, 6Н), 7.9 (d, 8 Hz, 1Н), 8.2 (d, 8 Hz, 1Н),
10.3 (br, 1Н).
Пример 107 (±)-Метил 2-[(5-хлоро-1 Н-индол-2-карбонил)-амино]-3-фенилбутират
От 5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина и метилов естер на О1_-р-метилфенилаланин. Т.т. 135 - 136° С.
ф Анализ: изчислено: С 64.78; Н 5.17; N 7.56;
намерено: С 64.76; Н 5.26; N 7.64.
Пример 108 (±)-[1 -(2-флуоро-бензил)-2-оксо-2-тиазолидин-3-ил-етил]-амид на
5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилната киселина
От 5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина и (±)-2-амино-3-(2флуоро-фенил)-1 -тиазолидин-З-ил-пропан-1 -он.
Т.т. 135 - 136° С.
Анализ: изчислено: С 58.40; Н 4.43; N 9.73;
намерено: С 58.45; Н 4.53; N 9.71.
156
Пример 108а (±)-2-Амино-3-(2-флуорофенил)-1 -тиазолидин-З-ил-пропан-1 -он хидрохлорид
A. (±)-2-Трет.-бутоксикарбониламино-3-(2-флуоро-фенил)пропионова киселина
Към смес от DL-3-флуоро-фенилаланин (1.0 г, 5.5 ммола) и триетиламин (1.14 мл, 8.2 ммола) в дихлорометан (20 мл) се прибавя дитрет.-бутил дикарбонат (1.4 г, 6.55 ммола). Сместа се бърка при стайна температура една нощ след което се излива във вода, подкислява се с 1 © N HCI и се екстрахира с хлороформ. Събраните екстракти се промиват с вода и със солев разтвор, сушат се над магнезиев сулфат и се концентрират. Продуктът се пречиства чрез мигновенна хроматография (хлроформ / метанол / оцетна киселина, 89 : 10 : 1) и се получава като твърдо вещество (1.28 г, 83 %, т.т. 118 - 119° С).
Б. Трет.-бутилов естер на (±)-[1-(2-флуоробензил)-2-оксо-2тиазолидин-3-ил-етил]-карбаминова киселина
Към смес от 2-трет.-бутоксикарбониламино-3-(2-флуорофенил)пропионова киселина (0.50 г, 1.77 ммола), тиазолидин (0.15 мл, 1.94 ммола) и 4-диметиламинопиридин (0.21 г, 1.77 ммола) в дихлорометан © (15 мл) се прибавя EDC (0.44 г, 2.31 ммола). Реакционната смес се бърка при стайна температура една нощ, разрежда се с хлороформ, промива се с 2N HCI, с вода и със солев разтвор, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира. След пречистване чрез мигновенна хроматография (30 % ацетон в хексан), продуктът се получава като безцветно твърдо вещество (0.39 г, 62 %, 133 - 134° С).
B. (±)-2-Амино-3-(2-флуорофенил)-1 -тиазолидин-З-ил-пропан-1 -он хидрохлорид
Хлороводород се пропуска да барботира през разтвор на трет.бутилов естер на (±)-[1-(2-флуоробензил)-2-оксо-2-тиазолидин-3-ил157 етил]-карбаминова киселина (0.39 г, 1.1 ммола) в етилацетат (15 мл). Разтворът се концентрира, остатъкът се стрива в етер, утайката се отфилтрува и суши (0.27 г, 84 %, т.т. 217 - 218° С).
Следващите амини се получават по аналогични методи в същата последователност:
(±)-2-Амино-3-(2-хлорофенил)-1 -тиазолидин-З-ил-пропан-1 -он от
DL-2-хлорофенилаланин (±)-2-Амино-3-(3-цианофенил)-1 -тиазолидин-З-ил-пропан-1 -он от
DL-3-цианофенилаланин (±)-2-Амино-3-(3-хлорофенил)-1 -тиазолидин-З-ил-пропан-1 -он от
DL-3-хлорофенилаланин (±)-2-Амино-3-(3-трифлуорометил-фенил)-1-тиазолидин-3-илпропан-1-он от DL-3-трифлуорометил-фенилаланин (в)-2-Амино-1-(4-хидрокси-пиперидин-1-ил)-3-(4-метокси-фенил)пропан-1-он от DL-4-метокси-фенилаланин.
Пример 109 (±)-[1 -(2-хлооро-бензил)-2-оксо-2-тиазолидин-3-ил-етил]-амид на
5-хлоро-1 Н-индол-2-карбоксилната киселина
От 5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина и (±)-2-амино-3-(2хлоро-фенил)-1 -тиазолидин-З-ил-пропан-1 -он.
Т.т. 214 - 216° С.
Анализ: изчислено: С 56.26; Н 4.58; N 9.37;
намерено: С 56.27; Н 4.54; N 9.36.
Пример 110 (±)-[2-(3-циано-фенил)-1 -(тиазолидин-3-карбонил)-етил]-амид на
5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилната киселина
От 5-хлоро-1 Н-индол-2-карбоксилна киселина и (±)-2-амино-3-(3циано-фенил)-1-тиазолидин-3-ил-пропан-1-он.
Т.т. 183 - 184° С.
158
Анализ: изчислено: намерено:
Пример 111
С 60.20; Н 4.36; N 12.77
С 60.11; Н 4.84; N 12.43.
(±)-[1 -(3-хлоро-бензил)-2-оксо-2-тиазолидин-3-ил-етил]-амид на
5-хлоро-1 Н-индол-2-карбоксилната киселина
От 5-хлоро-1 Н-индол-2-карбоксилна киселина и (±)-2-амино-3-(3хлоро-фенил)-1-тиазолидин-3-ил-пропан-1-он.
Т.т. 188 - 190° С.
Анализ: изчислено: С 56.26; Н 4.27; N 9.37;
♦ намерено: С 56.38; Н 5.04; N 9.04.
Пример 112 (±)-[2-оксо-2-тиазолидин-3-ил-1-(3-трифлуорометил-бензил)-етил]амид на 5-хлоро-1 Н-индол-2-карбоксилната киселина
От 5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина и (±)-2-амино-3-(3трифлуорометил-фенил)-1 -тиазолидин-З-ил-пропан-1 -он.
Т.т. 205 - 207° С.
Анализ: изчислено: С 54.83; Н 3.97; N 8.72;
намерено: С 54.44; Н 4.14; N 8.88.
Пример 113 (S)-[1 -(4-метокси-бензил)-2-оксо-2-тиазолидин-3-ил-етил]-амид на
5-хлоро-1Н-индрл-2-карбоксилната киселина
От 5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина и (8)-2-амино-3-(4метокси-фенил)-1-тиазолидин-З-ил-пропан-1-он.
Анализ: изчислено: С 59.52; Н 5.00; N 9.47;
намерено: С 60.00; Н 5.55; N 8.90.
Масспек. т/е 444 (М+ + 1).
Пример 114 (±)-[1-(3-хлоро-бензил)-2-(4-хидрокси-пиперидин-1-ил)-2-оксоетил]-амид на 5-хлоро-1Н-индрл-2-карбоксилната киселина
159
От 5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина и (±)-2-амино-1-(4хидрокси-пиперидин-1 -ил)-3-(3-хлоро-фенил)-пропан-1-он.
Т.т. 98° С с разлагане.
Пример 115 (1-6ензил-2-оксо-2-тиазолидин-3-ил-етил)-амид на S-
5- хлоро-4-флуоро-1Н-индол-2-карбоксилната киселина и (1-бензил-2-оксо-2-тиазолидин-3-ил-етил)-амид на S-
6- хлоро-4-флуоро-1Н-индол-2-карбоксилнага киселина и
От смес на 5-хлоро-4-флуоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина и 6-хлоро-4-флуоро-1 Н-индол-2-карбоксилна киселина и (в)-2-амино-3фенил-1 -тиазол идин-З-ил-пропан-1 -он.
Т.т. 105 - 125 °C с разлагане.
Анализ: изчислено: С 58.40; Н 4.43; N 9.73;
намерено: С 58.54; Н 4.59; N 9.58.
Пример 116
Метилов естер на (+)-2-[(5-хлоро-1Н-индол-2-карбонил)-амино] пропионова киселина
От 5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина и метилов естер на DL-аланин хидрохлорид.
Т.т. 199 - 201° С.
Анализ: изчислено:
С 55.63; Н 4.67; N 9.98;
С 55.70; Н 4.75; N 10.06.
-2-[(5-хлоро-1Н-индол-2-карбонил)-амино]-3киселина намерено:
Пример 117
Метилов естер на (±) [4-(4,5-дихцдро-1Н-имидазол-2-ил)-фенил-пропионова
От 5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина и метилов естер на (±)-2-амино-3-[4-(4,5-дихидро-1Н-имидазол-2-ил)-фенил]-пропинова киселина.
160 *Н ЯМР (300 MHz, CDCI3) δ 3.1 - 3.3 (m, 2H), 3.70 (S. ЗН), 3.95 (s, 4H), 4.85 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.17 (d, 8 Hz, 1H), 7.40 (d, 8 Hz, 1H), 7.65 (d, 7 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.88 (d, 8 Hz, 1H), 9.10 (brd, 9 Hz 1H) 10.5 (s, 1H), 11.8 (br s, 1H).
Пример 117a
Метилов естер на (±) -2-амино-2-[4-(4,5-дихидро-1Н-имидазол-2ил)-фенил]-пропионова киселина
А. Диетилов естер на 2-ацетиламино-2-[4-(4,5-дихидро-1Нимидазол-2-ил)-бензил]-малонова киселина
Разтвор на диетилов естер на 2-ацетиламино-2-[(4метоксикарбон-имидоил)-бензил]-малонова киселина (G. Wagner et al., Pharmazie 1974, 29, 12) (5.3 r, 13 ммола) и етилендиамин (4.8 г, 80 ммола) в етанол (100 мл) се бърка при 60° С 5 ч.След охлаждане разтворителят се изпарява, прибавя се вода към остатъка и утайката се отфилтрува и се разтваря в гореща 1 N HCI. След охлаждане утайката се отфилтрува и суши (3.1 г).
Б. (±) -2-амино-3-[4-(4,5-дихидро-1Н-имидазол-2 ил)-фенил]-пропионова киселина дихидрохлорид
Към диетилов естер на 2-ацетиламино-2-[4-(4,5-дихидро-1Нимидазол-2-ил)-бензил]-малонова киселина (3.0 г, 7.3 ммола) се прибавя ледена оцетна киселина (50 мл) и 3 N HCI (100 мл). Разтворът се нагрява при кипене 3 ч, охлажда се и се концентрира при което се получава бяло твърдо вещество, което се прекристализира от метанол/етер (2.0 г, т.т. 270 - 272 0 С с разлагане).
В. Метилов естер на (±) -2-амино-3-[4-(4,5-дихидро-1Н-имидазол2-ил)-фенил]-пропионова киселина (±)-2-Амино-3-[4- (4,5-дихидро -1Н -имидазол - 2-ил)-фенил]пропионова киселина дихидрохлорид (0.50 г, 1.6 ммола) се поставя в тионилхлорид (1 мл) и метанол (25 мл). Сместа се нагрява при кипене 30
161 мин през което време се прибавят допълнителни количества тионилхлорид (3 мл) и метанол (75 мл). След нови 3 ч при кипене
разтворът се концентрира, остатъкът се разтваря в малко количество метанол и се прибавя етилацетат за да предизвика утаяване. Твърдото вещество се отфилтрува и суши (0.40 г, т.т. 230° С с разлагане).
Пример 118 [1 -бензил-2-(4-хидрокси-пиперидин-1 -ил)-оксо-етил]-амид на (S)-5,7-дифлуоро-1 Н-индол-2-карбоксилната киселина
От 5,7-дифлуоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина и (S)-2амино-1-(4-хидрокси-пиперидин-1-ил)-3-фенил-пропан-1-он.
Т.т. 95 - 110° С.
Пример 119 (1-Диметилкарбамоил-2-фенил-етил)-амид на S-4-xnopo-5флуоро-1 Н-индол-2-карбоксилната киселина и (1-диметилкарбамоил-2-фенил-етил)-амид на &6-хлоро-5-флуоро-1 Н-индол-2-карбоксилната киселина От смес на 5-хлоро-4-флуоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина и 6-хлоро-4-флуоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина и (в)-2-аминоΝ,Ν-диметил-З-фенил-пропионамид.
Т.т. 200 - 210 °C.
© Анализ: изчислено: С 61.94; Н 4.94; N 10.83;
намерено: С 62.21; Н 4.99; N 10.84.
Пример 120 [1-Бензил-2-оксо-2-тиазолидин-3-ил-етил]-амид на (в)-5,7-дифлуоро-1 Н-индол-2-карбоксилната киселина От 5,7-дифлуоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина и (S)-2амино-3-фенил-1-тиазолидин-3-ил-пропан-1-он.
Т.т. 175 - 185 °C.
Анализ: изчислено: С 60.71; Н 4.61; N 10.11;
намерено: С 60.79; Н 4.66; N 9.93.
162
Пример 121 [1 -Бензил-2-(1,1 -диоксо-1 -тиазолидин-3-ил)-2-оксо-етил]-амид на (S)- 5,7-дифлуоро-1Н-индол-2-карбоксилната киселина
От 5,7-дифлуоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина и (S)-2амино-1-(1,1-диоксо-1-тиазолидин-3-ил)- 3- фенил - пропан-1-он хидрохлорид.
Т.т. 175 - 185 °C.
MS 448 (ΜΗ*).
Пример 122 [1 -(2-флуоро-бензил)-2-(4-хидрокси-пиперидин-1 -ил)-2-оксоетил]-амид на в-5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилната киселина Метод В
Към разтвор на 5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина (0.49 г, 2.5 ммола), в-2-амино-3-(2-флуоро-фенил)-1-(4-хидрокси-пиперидин-1ил)-пропан-1-он (0.76 г, 2.5 ммола), триетиламин (0.35 мл) 2.5 ммола) и хидроксибензотриазол (0.34 г, 2.5 ммола) в дихлорометан (6 мл) се прибавя 1-(3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид (0.53 г, 2.8 ммола). Сместа се бърка при стайна температура една нощ, разрежда се с дихлорометан, промива се с вода, с 1 N HCI и с наситен разтвор на натриев бикарбонат, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира. Продуктът се пречиства чрез мигновенна хроматография (хлороформ / метанол, 8:1) и се толучава белезникав твърд продукт (0.82 г, 73 % ).
Т.т. 120 - 122 °CПример 122а в-2-Амино-3-(2-флуоро-фенил)-1 -(4-хидрокси-пиперидин-1 -ил)пропан-1-он хидрохлорид
А. (3)-2-трет.-бугоксикарбониламино-3-(2-флуорофенил)-1 тиазолидин-З-ил-пропан-1 -он
От L-Boc-2-флуорофенилаланин и 4-хидроксипиперидин по метод аналогичен на метода В.
163
Б. в-2-Амино-3-(2-флуоро-фенил)-1 -(4-хидрокси-пиперидин-1 -ил)пропан-1-он хидрохлорид
Съединението от заглавието се получава при взаимодействие на 1_-2-трет.-бутоксикарбониламино-3-(2-флуорофенил)-1-тиазолидин-3-илпропан-1-он с HCI, съгласно аналогичния метод описан в пример 108а, етап В.
По аналогичен начин в същата последователност се получават следните амини:
в-2-Амино-3-(4-метокси-фенил)-1 -тиазолидин-З-ил-пропан-1 -он в-2-Амино-3-(2-флуоро-фенил)-1 -(4-хидрокси-пиперидин-1 -ил)пропан-1-он в-2-Амино-1 -(4-хидрокси-пиперидин-1 -ил)-3-(4-метокси-фенил)пропан-1-он в-2-Амино-3-(2-хлоро-фенил)-1 -(4-хидрокси-пиперидин-1 -ил)пропан-1-он в-2-Амино-3-(4-метокси-фенил)-1 -мопфолин-4-ил-пропан-1 -он в-2-Амино-3-(4-метокси-фенил)-1-(4-ацетил-пиперазинил)-пропан1-он.
По аналогичен начин на метода В се получават следните примери (122 - 138).
Пример 123
Метилов естер на (2SR), (ЗП8)-2-[(5-хлоро-1Н-индол-2-карбонил)амино]-3-хидрокси-3-фенил-пропионова киселина
От 5-хлоро-1 Н-индол-2-карбоксилна киселина и метилов естер на (±)-трео Ь-фенилсерин.
Т.т. 196 - 197 °C.
Пример 124 [1-(4-метокси-бензил)-2-оксо-2-тиазолидин-3-илетил]-амид на S- 5-флуоро-1Н-индол-2-карбоксилната киселина
164
От 5-флуоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина и в-амино-3-(4метокси-фенил)-1-тиазолидин-3-ил-пропан-1-он.
Т.т. 90-115 °C.
Анализ: изчислено: С 61.81; Н 5.19; N 9.83;
намерено: С 60.94; Н 5.33; N 10.01.
Пример 125 [1 -(2-хлоро-бензил)-2-(4-хидрокси-пиперидин-1 -ил)-2-оксоетил]-амид на 8-5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилната киселина От 5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина и S-амино-З(2хлоро-фенил)-1-(4-хидрокси-пиперидин-1-ил)-пропан-1-он.
Т.т. 127 - 129 °C.
Пример 126 [1-(4-метокси-бензил)-2-морфолин-4-ил-2-оксоетил]-амид на 8-5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилната киселина От 5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина и в-амино-3-(4метокси-фенил)-1 -морфол ин-4-ил-пропан-1 -он.
Т.т. 95 - 105 °C.
Анализ: изчислено: С 62.51; Н 5.47; N 9.51;
намерено: С 61.82; Н 6.05; N 8.97.
Пример 127 [2-(4-ацетил-пиперазин-1 -ил)-1 -(4-метокси-бензил)-2-оксоетил]-амид на 8-5-хлоро-1Н-индрл-2-карбоксилната киселина От 5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина и 8-амино-3-(4метокси-фенил)-1 -(4-ацетилпиперазинил)-пропан-1 -он.
Т.т. 120 - 135 °C.
Анализ: изчислено: С 62.17; Н 5.64; N 11.60;
намерено: С 62.76; Н 6.20; N 10.44.
Пример 128 [1 -(бензотиазол-2-илкарбамоил)-2-фенил- етил]-амид на 8-5-флуоро-1 Н-индрл-2-карбоксилната киселина
165
От в-2-[(5-флуоро-1Н-индол-2-карбонил)-амино]-3-фенилпропионова киселина и 2-амино-1,3-бензотиазол.
Т.т. 139 -141 °C.
Пример 129 (1-бензил-2-морфолин-4-ил-2-оксо-етил]-амид на в-5-флуоро-1Н-индол-2-карбоксилната киселина
От в-2-[(5-флуоро-1 Н-индол-2-карбонил)-амино]-3-фенилпропионова киселина и морфолин.
Т.т. 234 - 236 °C.
Пример 130 [18-бензил-2-оксо-2-(3,3,5А8-триметилазепан-1 -ил)-етил]-амид на 5-флуоро-1 Н-индрл-2-карбоксилната киселина
От 2-[(5-флуоро-1 Н-индол-2-карбонил)-амино]-3-фенилпропионова киселина и (±)-3,3,5-триметилазепан.
Т.т. 125 - 127 °C.
Анализ: изчислено: С 72.14; Н 7.18; N 9.35;
намерено:
С 72.00; Н 7.58; N 9.10.
Пример 131 [18-бензил-2-(ЗА8-карбамоил-пиперидин-1 -ил)-2-оксо-етил]-амид на 5-флуоро-1Н-индол-2-карбоксилната киселина
От
8-2-[(5-флуоро-1Н-индол-2-карбонил)-амино]-3-фенил пропионова киселина и 3-карбамоил-пиперидин.
Т.т. 234 - 236 °C.
Пример 132 [2-фенил-18-(тиохроман-4Р8-илкарбамоил)-етил]-амид на 5-флуоро-1Н-индол-2-карбоксилната киселина
От в-2-[(5-флуоро-1 Н-индол-2-карбонил)-амино]-3-фенилпропионова киселина и (±)-тиохроман-4-иламин.
Т.т. 225 - 226 °C.
Анализ: измислено:
С 68.48; Н 5.11; N 8.88;
166 намерено: С 68.40; Н 5.64; N 8.61.
Пример 133 8-[1-(5-метил-изоксазол-3-илкарбамоил)-2-фенил-етил]-амид на 5-флуоро-1Н-индол-2-карбоксилната киселина
От 8-2-[(5-флуоро-1 Н-индол-2-карбонил)-амино]-3-фенилпропионова киселина и 5-метил-изоксазол-З-иламин
Т.т. 219 - 221 °C.
Пример 134
S-12-фенил-1 - (4,5,6,7-тетрахидро-бензотиазол-2-илкарбамоил)етил]-амид на 5-флуоро-1Н-индрл-2-карбоксилнага киселина
От „ 8-2-[(5-флуоро-1 Н-индол-2-карбонил)-амино]-3-фенилпропионова киселина и 4,516,7-тетрахидро-бензотиазол-2-амин.
Т.т. 162 - 165 °C.
Пример 135
8-[1-(5-метил-тиазол-2-илкарбамоил)-2-фенил-етил]-амид на 5-флуоро-1 Н-ицдол-2-карбоксилната киселина
От 8-2-[(5-флуоро-1 Н-индол-2-карбонил)-амино]-3-фенилпропионова киселина и 4-метил-тиазол-2-иламин.
Т.т. 211-213 °C.
Пример 136 [1-(5-метил-изоксазол-3-илкарбамоил)-2-фенил-етил]-амид на 8-5-метил-1 Н-индол-2-карбоксилнага киселина
От 3-2-[(5-метил-1 Н-индол-2-карбонил)-амино]-3-фенилпропионова киселина и 5-мегил-изоксазол-3-иламин.
Т.т. 243 - 245 °C.
Анализ: изчислено: С 68.64; Н 5.51; N 13.93;
намерено: С 68.29; Н 5.81; N 14.05.
Пример 137 [2-(4-ацетил-пиперазин-1 -ил)-1 -бензил-2-оксо-етил]-амид на в-5-метил-1 Н-индол-2-карбоксилната киселина
167
От в-2-[(5-метил-1 Н-индол-2-карбонил)-амино]-3-фенилпропионова киселина и 1-пиперазин-1-ил-етанон.
Т.т. 221 - 223 °C.
Пример 138 (1-карбамоил-2-фенил-етил)-амид на в-5-хлоро-1Н-индол-2карбоксилната киселина
От 5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина и S-2-аминофенил-пропионамид
Т.т. 257 - 258 °C.
Примери 139 и 140 (Р-1-диметилкарбамоил-2-фенил-етил)-амид на (2Вв)-2,3-дихидро1 Н-индол-2-карбоксилна киселина
Към смес на О1_-индолин-2-карбоксилна киселина (0.38 г, 2.3 ммола), (Р)-2-амино-1М,М-диметил-3-фенил-пропионамид хидрохлорид (0.53 г, 2.3 ммола), хидроксибензотриазол (0.66 г, 4.2 ммола) и триетиламин (32 мл, 2.3 ммола) в дихлорометан (5 мл) се прибавя EDC (0.64 г, 2.7 ммола). Разтворът се бърка една нощ, разрежда се с дихлорометан, промива се с вода и със солев разтвор, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира. Двата изомерни продукта се разделят чрез мигновенна хроматография (етилацетат, след това етилацетат / метанол, 20:1).
Пример 139
По-малко полярния изомер (масло, 0.23 г, 30 %);
]Н ЯМР (300 MHz, CDCIg) δ 2.68 (s, ЗН), 2.87 (s, ЗН), 3.02 - 3.09 (s, ЗН), 3.55 (dd, J=10 Hz, 6 Hz, 1H), 4.61 (m, 1H), 5.10 (q, J=8 Hz, 1H), 6.95 (d, J=8 Hz, 1H), 7.11 - 7.30 (m, 8H), 8.12 (br, 1H).
MS (Cl, NHg) 394 (M+ + 17).
Пример 140
По-полярния изомер (0.11 r, 14 %); Т.т. 136 - 140° C.
Примери 141 и 142
168 (1-8-диметилкарбамоил-2-фенил-етил)-амид на (2RS)-5-xnopo-2,3дихидро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина
Към разтвор на(1-диметилкарбамоил-2-фенил-етил)-амид на S-5хлоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина (2.60 г, 7.0 ммола) в тетрахидрофуран (20 мл) и метанол (20 мл) се прибавя на порции магнезий (1.75 г, 73 ммола), с такава скорост, че да се поддържа протичането на реакцията без излишна топлина. След като приключи реакцията, реакционната смес се концентрира до малък обем, остатъкът се разделя между 1 N HCI и етилацетат, събраните етилацетатни слоеве се промиват с вода и със солев разтвор, сушат се над магнезиев сулфат и се концентрират. Продуктите се разделят чрез мигновенна хроматография (1 % метанол в хлороформ).
Пример 141
По-малко полярния изомер:
'н ЯМР (300 MHz, CDCI3) δ 2.61 (S, ЗН), 2.83 (S, ЗН), 3.00 - 3.02 (S, ЗН), 3.47 (dd, J=9.9 Hz, 6.4 Hz, 1H), 4.43 (m, 1H), 5.10 (q, J=7.5 Hz, 1H),
6.64 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.00 (S, 1H), 7.16 - 7.29 (m, 7H), 7.70 (br, 1H).
MS (Cl, NHa) 372 (M+ + 17).
Пример142
По-полярния измер: т.т. 125° С с разлагне.
Примери 143 и 144 (1П-диметилкарбамоил-2-фенил-етил)-амид на 2RS 5-хлоро-2,3дихидро-1 Н-индол-2-карбоксилна киселина
По аналогичен начин на описания в примерите 141 и 142, като се използва (1-диметилкарбамоил-2-фенил-етил)-амид на И-5-хлоро-1 Ниндол-2-карбоксилна киселина се получават двата диастереомера.
Пример 143
По-малко полярния изомер: т.т. 122 - 124° С с разлагане.
Пример 144
По-полярния изомер:
169
’Н ЯМР (300 MHz, CDCI3) δ 2.70 (S, ЗН), 2.83 (s, ЗН), 2.77 - 2.97 (s, ЗН), 3.40 (dd, J=16.6 Hz, 10.8 Hz, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.40 (d, J=5.2 Hz, 1H), 5.12 (q, J=7.8 Hz, 1H), 6.56 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.99 (S, 1H), 7.03 - 7.07 (m, 2H), 7.11 - 7.18 (m, 3H), 7.74 (d, J=8.8 Hz, 1H).
Пример 145 (1Я-диметилкар6амоил-2-фенил-етил)-амид на
3-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина
Към разтвор на (1В-диметилкарбамоил-2-фенил-етил)-амид на 2,3дихидро-1 Н-индол-2-карбоксилна киселина (по-малко полярния изомер, 0.50г, 1.42 ммола) в диметилформамид (7.5 мл) се прибавя Nхлоросукцинимид (0.55 г, 1.42 ммола). След като се бърка една нощ разтворителят се изпарява и продуктът се пречиства чрез мигновенна хроматография (хексан / етилацетат, 1:1).
1Н ЯМР (300 MHz, CDCI3) δ 2.55 (s, ЗН), 2.80 (s, ЗН), 3.05 - 3.20 (m, 2Н), 5.32 (m, 1Н), 7.10 - 7.25 (m, 6Н), 7.30 (d, 7 Hz, 1 Η), 7.58 (d, 7 Hz, 1H),
8.11 (br d, 7 Hz, 1H), 10.20 (br, 1H).
MS m/e 370 (M+ + 1).
Пример 146 (1в-диметилкарбамоил-2-фенил-етил)-амид на
З-хлоро-1 Н-индол-2-карбоксилна киселина
Съединението от заглавието се получава по аналогичен начин на описания в пример 145 от по-полярния изомер на (1Rдиметилкарбамоил-2-фенил-етил)-амид на 2,3-дихидро-1Н-индол-2-карбок. силна киселина *Н ЯМР (300 MHz, CDCIa) δ 2.55 (s, ЗН), 2.85 (s, ЗН), 3.05 - 3.20 (m, 2H), 5.32 (m, 1H), 7.10 - 7.25 (m, 6H), 7.35 (d, 7 Hz, 1H), 7.58 (d, 7 Hz, 1H),
8.11 (br d, 7 Hz, 1H), 10.30 (br, 1H).
MS m/e 370 (M+ + 1).
Условията на ВЕТХ за примерите 147 - 165: детектор дължина на вълната 215 нм. ВЕТХ време на задържане (в минути) от Waters Novapac
170
С 18 3.9 χ 150 mm колона. Елуент А = 50 мМ КН2РО3, pH 3; Елуент Б = ацетонитрил; Скорост на потока (на подвижната фаза) 1.5 мл/мин; Градиент 90 % А /10 % Б (5 минути) до40%А/60%Б(5 минути). ВЕТХ времената на задържане (RT) са в минути. Дадената процентна стойност е процента на общата интеграция на база на специфичния пик.
При ВЕТХ изходната киселина присъства в количество по-малко от 5 % от общата интеграция, освен ако е казано друго.
Пример 147 (8)-2-[(5-Флуоро-1Н-индол-2-карбонил)-амино]-3-фенилпропионова киселина
Към разтвор на 5-флуороиндол-2-карбоксилна киселина (5.0 г, 28 ммола) и метиленхлорид (250 мл) се прибавят 1-(3диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид (5.53 г, 27.9 ммола), трет.-бутилов естер на L-фенилаланин хидрохлорид (6.54 г, 27.9 ммола) и триетиламин (7.1 мл, 5.13 г, 51 ммола). След като се бърка 40 ч при стайна температура, реакционната смес се промива с равен обем вода и след това с равен обем 1 N HCI. Водната киселина се екстрахира с метиленхлорид и събраните органични слоеве се промиват последователно с равни обеми вода (двукратно) и със солев разтвор. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат и се концентрира при което се получава S-трет.-бутил 2-[(5-флуоро-1Н-индол-2-карбонил)амино]-3-фенил-пропионат (2.97 г, 31 %). Разрежда се с метиленхлорид (75 мл) и се охлажда до 0° С. Прибавя се трифлуороцеитна киселина (8 мл) и реакционната смес се бърка при стайна температура 2 дни и след това се нагрява при кипене още 6.5 часа. Оставя се една нощ за да се охлади до стайна температура, разтворът се концентрира до сухо до получаване на кафява твърда маса. Тя се разтваря в малко количество етер и пентани, филтрува се при което се отстраняват твърдите частички и се концентрира за да се добие съединението от заглавието като
171 кафяво шуплесто вещество (2.65 г, количествен добив), т.т. 125 - 127° С. ВЕТХ време на задържане 5.72; TSPMS йон (очакван) 327(326);
1Н ЯМР (CDCI3) δ 9.0 (br S, 2Н), 7.4 - 7.2 (m, 6H), 7.02 (dt, J = 2.4, 9.1 Hz, 1H), 6.80 (d, 7.7 Hz, 1H), 6.75 (d, 1.6 Hz, 1H), 5.09 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 3.35 (dd, J = 5.8, 7.6 Hz, 1H), 3.26 (dd, J = 5.8, 7.6 Hz, 1H).
Пример 148 (8)-2-[(5-Метил-1Н-индол-2-карбонил)-амино]-3-фенилпропионова киселина
При повтаряне начина на работа от горния пример и при използване на 5-метилиндол-2-карбоксилна киселина (3.0 г, 17 ммола), метиленхлорид (185 мл), 1-(3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид (3.28 г, 17.1 ммола), трет.-бутилов естер на L-фенилаланин хидрохлорид (4.01 г, 15.6 ммола) и триетиламин (4.5 мл, 32.7 ммола) се получава аналогичния трет.-бутилов естер (2.42, 41 %). След разреждане с метиленхлорид (60 мл) и трифлуороцетна киселина (6.6 мл) реакционната смес се нагрява при кипене 3 ч, оставя се една нощ да се охлади до стайна температура и се концентрира. Суровият продукт се суспендира в етилацетат, филтрува се за да се отстрани твърдото вещество и се концентрира (двукратно) за да даде съединението от заглавието като кафяво шуплесто вещество (2.54 г, количествен добив). ВЕТХ време на задържане 5.98; TSPMS йон (очакван) 323(322);
1Н ЯМР (CDCIa) δ 9.9 (br s, 1 Η), 8.5 (br s, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.3 - 7.1 (m, 6H), 6.77 (m, 2H), 5.09 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 3.35 (dd, J = 5.6, 7.6 Hz, 1H), 3.26 (dd, J = 5.8, 7.6 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H).
Пример 149 {1 -[2-(5-метокси-1 Н-индол-3-ил)-етилкарбамоил]-2-фенил-етил }амид на 5-флуоро-1 Н-индрл-2-карбоксилна киселина
Към 5.0 мкмола на 2-[(5-флуоро-1Н-индол-2-карбонил)-амино]-3фенил-пропионова киселина (50 мкл от 0.1 мМ разтвор на диметилформамид) се прибавя 1-(3-диметиламинопропил)-3172 етилкарбодиимид хидрохлорид (50 мкл от 0.11 мМ разтвор в диметилформамид, 5.5 мкмола), последвано от 5-метокситриптамин (50 мкл от 0.11 мМ разтвор в диметилформамид, 5.5 мкмола). Реакционната смес се бърка 3 дни и след това се концентрира до сухо. Суровият продукт се разделя между хлороформ (0.5 мл) и вода (0.25 мл) и органичният слой след това се концентрира за да даде съединението от заглавието.
TSPMS йон (очакван) 499 (499); ВЕТХ време на задържане 6.78 (25 %).
При следващите примери, получени аналогично на пример 149, примерите 150 - 156, се използва 2-[(5-флуоро-1Н-индол-2-карбонил)амино]-3-фенил-пропионова киселина, а в примери 157 - 163 се използва 2-[(5-метил-1Н-индол-2-карбонил)-амино]-3-фенил-пропионова киселина.
Пример 150 {1-[2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)-1-метил-етилкарбамоил]-2-фенилегил}-амид на 5-флуоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина TSPMS йон (очакван) 482 (483); ВЕТХ време на задържане неизвестно, забелязват се няколко малки пикове; установена чистота <10 %; % SM (ВЕТХ) ND.
Пример 151 [1 -Бензил-2-(2-етил-пиперидин-1 -ил)-2-оксо-етил]-амид на
5-флуоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина
TSPMS йон (очакван) 420 (421); ВЕТХ време на задържане 6.61 (40 %).
Пример 152 (1-Циклохексикарбамоил-2-фенил)-амид на
5-флуоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина
173
TSPMS йон (очакван) 408 (407); ВЕТХ време на задържане 6.60/
7.11 (Двата най-голями пика са грубо с еднаква концентрация); установена чистота (25 %).
Пример 153 {2-Фенил-1-[(тиофен-2-илметил)-карбамоил]-етил}-амид на 5-флуоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина
TSPMS йон (очакван) 422 (421); ВЕТХ време на задържане 7.50 (50 %)
Пример 154 [1-Бензил-2-(3,4-дихидро-1Н-изохинолин-2-ил)-2-оксо-етил]-амид на 5-флуоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина
TSPMS йон (очакван) 442 (441); ВЕТХ време на задържане 6.78 (35 %), 5 % SM.
Пример 155 [1 -(2-циклохексен-1 -ил-етилкарбамоил)-2-фенил-етил]-амид на
5-флуоро-1 Н-индол-2-карбоксилна киселина
TSPMS йон (очакван) 434 (433); ВЕТХ време на задържане 6.27 / 6.60 (Двата най-голями пика са грубо с еднаква концентрация); установена чистота (35 %), 5 % SM.
Пример 156 [1-(5-циано-пентил-карбамоил)-2-фенил-етил]-амид на 5-флуоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина
TSPMS йон (очакван) 421 (420); ВЕТХ време на задържане 6.61 / 7.71 (Двата най-голями пика са грубо с еднаква концентрация); установена чистота (40 %).
Пример 157 [2-фенил-1-(тиохроман-4-илкарбамоил)-етил]-амид на 5-метил-1Н-индол-2-карбоксилна киселина
TSPMS йон (очакван) 470 (470).
Пример 158
174 (1-циклохексилкарбамоил)-2-фенил-етил]-амид на 5-метил-1Н-индол-2-карбоксилна киселина
TSPMS йон (очакван) 404 (404). ВЕТХ време на задържане 6.21 (70 %).
Пример 159 (1-Бензил-2-морфолин-4-ил-2-оксо-етил)-амид на 5-метил-1Н-индол-2-карбоксилна киселина
TSPMS йон (очакван) 392 (391). ВЕТХ време на задържане 6.86 (50 %)·
Пример 160 (1 -Бензил-2-оксо-2-пиролидин-1 -ил-етил)-амид на 5-метил-1Н-индол-2-карбоксилна киселина
TSPMS йон (очакван) 376 (375). ВЕТХ време на задържане 6.50 (40 %)·
Пример 161 {2-фенил-1 -[(тиофен-2-илметил)-карбамоил]-етил }-амид на 5-метил-1 Н-индол-2-карбоксилна киселина
TSPMS йон (очакван) 418 (417); ВЕТХ време на задържане 7.89 (70 %)
Пример 162 [1-(5-циано-пентилкарбамоил)-2-фенил-етил]-амид на 5-метил-1Н-индол-2-карбоксилна киселина
TSPMS йон (очакван) 417 (417); ВЕТХ време на задържане 6.49 / 6.88. (Двата най-голями пика са грубо с еднаква концентрация); (40 %).
Пример 163 (1-Циклопентилкарбамоил)-2-фенил-етил)-амид на 5-метил-1Н-индол-2-карбоксилна киселина
TSPMS йон (очакван) 390 (389). ВЕТХ време на задържане 6.95 (55 %)·
Пример 164
175
Метилов естер на {2-[(5-хлоро-1 Н-индол-2-карбонил)-амино]-3фенил-пропиониламино}-оцетна киселина
Към 5.0 ммола 5-хлоро-1 Н-индол-2-карбоксилна киселина (50 мл от 0.1 М разтвор в ацетонитрил) се прибавя 1-(3-диметиламинопропил)3-етилкарбодиимид хидрохлорид (50 мкл от 0.10 М разтвор в ацетонитрил, 5.0 ммола), 1-хидроксибензотриазол (50 мл от 0.10 М разтвор в ацетонитрил, 5.0 ммола), последвано от метилов естер на (2амино-3-фенил-пропиламино)-оцетна киселина (50 мл от 0.10 М разтвор в ацетонитрил, 5.0 ммола). Реакционната смес се бърка една нощ при 80° С и след това се концентрира до сухо за да се получи съединението от заглавието.
ВЕТХ време на задържане 8.15 (65 %).
Пример 165
Бензилов естер на 2-(3)-[(5-хлоро-1Н-индол-2-карбонил)-амино]3-фенил-пропионова киселина
Съединението от заглавието се получава като вместо метилов естер на 2-амино-3-фенил-пропиониламино)-оцетна киселина се използва бензилов естер на L-фенилаланин, като се работи аналогично на описания в пример 164.
ВЕТХ време на задържане 8.13 (40 %).
Пример 166 [(1 в)-бензил-2-(3-хидроксиазетидин-1 -ил)-2-оксо-етил]-амид на
5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина
2-Амино-1 -(З-хидрокси-азетидин-1 -ил)-3-фенил-пропан-1 -он хидрохлорид (1.18 ммола) и 5-хлоро-1 Н-индол-2-карбоксилна киселина (1.18 ммола) се свързват съгласно метод А (4:1 дихлорометан диметилформамид разтворители) и продуктът се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел и се елуира с 25, 59, 75 и 100 % етилацетат - хексан, при което се получава съединението от заглавието като безцветно шуплесто вещество (104 мг, 22 %). Също се изолира
176 смес (180 мг) от по-малко полярни продукти. Съединението от заглавието: ВЕТХ (60/40) 4.18 минути (97 %); TSPMS 398/400 (MH +, 100 %)·
Пример 166а
2-Амино-1 -(З-хидрокси-азетидин-1 -ил)-3-фенил-пропан-1 -он хидрохлорид
Трет.-бутилов естер на [(15)-бензил-2-(3-хидроксиазетидин-1-ил)2-оксо-етил]-карбаминова киселина (515 мг, 1.6 ммола) се разтваря в студени 4N HCI - диоксан, сместа се бърка 2 ч при 25° С, концентрира се и остатъкът се съизпарява с етер за да се получи безцветно твърдо вещество (415 мг, 100 %).
Пример 167 [(18)-Бензил-2-(3-хидроксиимино-азетидин-1 -ил)-2-оксо-етил]амид на 5-хлоро-1 Н-ицдол-2-карбоксилна киселина
Разтвор на [(18)-бензил-2-(3-оксо-азетидин-1-ил)-2-оксо-етил]амид на 5-хлоро-1 Н-индол-2-карбоксилна киселина (продукт от пример 170, 50 мг, 0.13 ммола), натриев ацетат трихидрат (43 мг, 0.32 ммола) и хидроксиламин хидрохлорид (18 мг, 0.25 ммола) в метанол (2 мл) се нагрява при кипене 8 ч и се концентрира. Остатъкът се разделя между дихлорометан и наситен воден разтвор на натриев бикарбонат. Органичният слой се отделя и се суши при което се получава безцветна твърда маса, която се стрива с етер - хексан и се суши (добив 36 мг, 69 %); ΒΕΊΧ (50/50) 6.74 минути (99 %); TSPMS 411/413 (MH +, 10 %), 180 (100 %);
'н ЯМР (DMSO-de) 8 11.75(br, 1H), 11.10 (S. 0.5H), 11.08 (s, 0.5H),
8.99 (d, 1H, J= 9 Hz), 7,73 (d, 1H, J= 2 Hz), 7.4 - 7.1 (m, 8H), 5.00 (m, 1H),
4.8 - 4.5 (m, 4H), 3.1 (m, 2H).
Пример 168 [(18)-Бензил-2-(4-хидроксиимино-пиперидин-1 -ил)-2-оксо-етил]амид на 5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина
177
Смес от [(18)-бензил-2-оксо-2-(4-оксо-пиперидин-1-ил)-етил]амид на 5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина (406 мг, 1.15 ммола), хидроксиламин (80 мг, 1.15 ммола) и калиев карбонат (159 мг, 1.15 ммола) в етанол (6 мл) и вода (1 мл), се бърка при 25° С 18 ч и се концентрира. Остатъкът се разтваря в етилацетат и полученият разтвор се промива с вода и се суши (411 мг, 98 %); ВЕТХ (60/40) 5.13 минути (97 %); TSPMS 439/441 (МН+,100 %).
’Н ЯМР (DMSO-de) δ 11,75(br, 1 Η), 10.45 (s, 0.5Η), 10.44 (δ, 0.5Η), 9.00 (m, 1 Η), 7.72 (d, 1Η, J= 2 Hz), 7.40 (d, 1H, J= 8.8 Hz), 7,35 - 7.15 (m, ф 7H), 5.17 (m, 1H), 3.8 - 3.5 (m, 4H), 3.1 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.25 (m, 2H).
Пример 168a [(18)-Бензил-2-оксо-2-(4-оксо-пиперидин-1-ил)-етил]-амид на 5хлоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина [(18)-Бензил-2-(4-хидрокси-пиперидин-1 -ил)-2-оксо-етил]-амид на 5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина (пример 46, 669 мг) се прибавя наведнаж при 0° С към смес от 1-(3-диметиламинопропил)-3етилкарбодиимид хидрохлроид (DEC, 1.80 г, 9.4 ммола) и дихлороцетна киселина (307 мг, 1.5 ммола) в безводен толуен (е мл) и безводен диметилсулфоксид (е мл). Сместа се бърка при 0 - 20° С 2 ч, разрежда ф се с етилацетат, получения разтвор се промива два пъти с 1 N HCI, два пъти с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат, суши се, концентрира се и остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел като се елуира с 25, 50 и 75 % етилацетат - хексан при което се получава шуплесто вещество (424 мг, 64 %).
Пример 169 [(1в)-Бензил -2-(1,3-дихидроизоиндол-2-ил) -2-оксо -етил]-амид на
5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина
2-Амино-1 -(1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-3-фенил-пропан-1 -он хидрохлорид (0.20 ммола) и 5-хлоро-1 Н-индол-2-карбоксилна киселина (0.20 ммола) се свързват съгласно метод А и продуктът се пречиства
178 чрез хроматографиране върху силикагел като се елуира с 5, 10, 20 е 50 % етилацетат - хексан (55 мг, 62 % добив); ВЕТХ (70/30) 6.58 минути (90 %); TSPMS 444/446 (МН+, 50 %), 180 (100 %).
*Н ЯМР (CDCIg) δ 9.25 (br, 1 Η), 7.60 (s, 1 Η), 7.45 (m, са. 1H), 7.3 7.1 (m, са. 11 Η), 6.90 (5.25 (m, 1Η), 5.0 (d, 1Н, J = са. 16 Hz), 4.85 (d, 1 Η, J = са. 16 Hz), 4,70 (d, 1H, J = са. 16 Hz), 4.20 (d, 1H, .J = 16 Hz).
Пример 169a
Трет.-бутилов естер на [(18)-бензил-2-(1,3-дихидро-изоиндол-2ил)-2-оксо-етил]-карбаминова киселина (88 мг) се разтваря в студен 4 N ф HCI - диоксан (1.5 мл), бърка се 2 ч при 25° С и сместа се концентрира. Остатъкът се стрива с етер и се суши (65 мг, 91 %). TSPMS 267 (МН + , 100 %).
Пример 1696
Трет.-бутилов естер на [(18)-6ензил-2-(1,3-дихидро-изоиндол-2ил)-2-оксо-етил]-карбаминова киселина
N-TpeT.-Boc-L-фенилаланин (1 ммол) и изоиндолин (J. Ong. Chem. 1988, 53, 5382, 70 - 80 % чистота, 1 ммол) се свързват съгласно метод А и продуктът се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел като се елуира с 20 и 50 % етилацетат - хексан за да се получи кехлибарено ф масло (88 мг, 23 %); TSPMS 367 (МН+,100 %).
Пример 170 [(1 в)-бензил-2-(3-оксо-азетидин-1 -ил)-2-оксо-етил]-амид на 5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина
1-((28)-3-фенил-пропионил)-азетидин-3-он хидрохлорид (3.2 ммола) и 5--хлоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина (3.2 ммола) се свързват съгласно метод А (0 - 25° С температура на реакцията) и получената жълта шуплеста маса се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел като се елуира с 20, 30, 40 и 50 % етилацетат в хексан при което се получава съединението от заглавието като безцветно
179 шуплесто вещество (600 мг, 47 %); ВЕТХ (60/40) 5.09 минути (98 %); TSPMS 396 (МН+100 %).
'н ЯМР (CDCI3) δ 9.14 (br, 1 Η), 7.62 (d, 1H, ,J = 3 Hz), 7.4 - 7.2 (m, 7H), 7.11 (d, 1H, ,J = 8.0 Hz), 6.85 (m, 1H), 4.90 (m, 1H), 4.78 (m, 2H), 4.63 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.25 (dd, 1H, А от AB, J = 5.1, 12.9 Hz), 3.10 (dd, B or AB, J = 10, 12.9 Hz).
Пример 170A
-((2в)-Амино-3-фенил-пропионил)-азетидин-3-он хидрохлорид
Трет.-бутилов естер на [(1в)-бензил-2-(3-оксо-азетидин-1-ил)етил]-карбаминова киселина (297 мг, 0.9 ммола) се разтварят в 4 N HCI диоксан (3 мл). Полученият разтвор се бърка при 25° С 2 часа, концентрира се и статъкът се стрива с етер и се суши (196 мг, 82 %).
Пример 170Б
Трет.-бутилов естер на [(1в)-бензил-2-(3-оксо-азетидин-1-ил)етил]-карбаминова киселина
Трет.-бутилов естер на [(18)-бензил-2-(3-хидрокси-азетидин-1-ил)2-оксо-етил]-карбаминова киселина (320 мг, 1 ммол) се прибавя наведнаж към смес от 1-(3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид (DEC, 575 мг, 3 ммола) и дихлороцетна киселина (192 мг,
1.5 ммола) в безводен толуен (2 мл) и безводен диметилсулфоксид (2 мл). Сместа се бърка при 0 - 20° С 1 ч, разрежда се с етилацетат, полученият разтвор се промива два пъти с 1 N HCI, два пъти с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат, суши се и се концентрира при което се получава безцветно твърдо вещество (304 мг, 96 %).
Пример 170В
Трет.-бутилов естер на [(18)-6ензил-2-(3-хидрокси-азетидин-1-ил)-
2- оксо-етил]-карбаминова киселина
3- Хидроксиазетидин хидрохлорид (J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1968, 93, 27 ммола) и N-TpeT.-Boc-L-фенилаланин (27 ммола)
180 се свързват съгласно метод А при което се получава съединението от заглавието като безцветно шуплесто вещество (8.15 г, 93 %).
Пример 171 (1-Диметилкарбамоил-2-фенил-етил)-амид на
5-хлоро-1Н-бензоимидазол-2-карбоксилна киселина (8)-2-Амино-М,М-диметил-3-фенил-пропионамид хидрохлорид (2.0 ммола) и 5-хлоро-1Н-бензимидазол-2-карбоксилна киселина (Crowther et al., J. Chem. Soc. 1949, 1268; 2.0 ммола) се свързват съгласно метод А и продуктът се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел като се елуира с 1:1 етилацетат - хексан (235 мг, 63 %); ВЕТХ (60/40) 4.92 минути (91 %); TSPMS 371/373 (МН+100 %).
'н ЯМР (CDCI3) δ 11.25 (br, 0.6Н), 10.9 (br, 0.4Н), 8.36 (m, 1 Η), 7.78 (d, 0.4, ,J = 7.72 (d. 0.6, J = 8.8 Hz), 7.52 (d, 0.6H, J= 2 Hz), 7.41 (d, 0.4H, J = 8.4 Hz), 7.35 - 7.1 (m, 6H), 7.35 (m, 1H), 3.16 (m, 2H), 2.90 (S, 3H), 2.68 (s, са. 2H), 2.67 (s, са. 1H).
Пример 172 [1 -Бензил-2-оксо-2-(2-оксо-оксазолидин-3-ил)-етил]-амид на
5-хлоро-1 Н-индол-2-карбоксилна киселина
3-((25)-Амино-3-фенил-пропионил)-оксазолидин-2-он хидрохлорид (0.50 ммола) и 5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина (0.50 ммола) се свързват съгласно метод А (3:1 диметилформамид - дихлорометан разтворители на реакцията) и продуктът се стрива с 2:1 етер - хексан и се суши (130 мг, 63 %); ВЕТХ (60/40) 6.22 минути (95 %); TSPMS 429/431 (MH+NH3), 412/414 (30%, МН+), 325/327 (100%).
'н ЯМР (DMSO-de) δ 11.68 (br, 1Н), 8.92 (d, 1Н, J = 8.5 Hz), 7.75 (s,
1H), 7.42 (m, 3H), 7.26 (m, 3H), 7.18 (m, 2H), 5.83 (m, 1H), 4.50 (m, 2H), 4.0 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 2.95 (m, 1H).
Пример 172a
3-((2в)-Амино-3-фенил-пропионил)-оксазолидин-2-он хидрохлорид
181
Трет.-бутилов естер на [(1в)-бензил-2-оксо-2-(2-оксооксазолидин-3-ил)-етил]-карбаминова киселина (2.29 г, 6.68 ммола) се разтваря в 4М-НС1-диоксан (10 мл) при 0° С. Полученият разтвор се бърка при 25° С 2 часа, концентрира се и остатъкът се стрива с етер и се суши (1.98г, 107 %).
Пример 1276
Трет.-бутилов естер на [(1в)-бензил-2-оксо-2-(2-оксооксазолидин-3-ил)-етил]-карбаминова киселина
N-Бутиллитий (2.35 М в хексан, 11.5 мл) се прибавя при -78° С към разтвор на 2- оксазолидон (2.04 г, 23.4 ммола) в тетрахидрофуран (25 мл). След 30 минути при -78° С към разтворът се прибавя Nхидроксисукцинимиден естер на N-TpeT.-Boc-L-фенилаланин (9.31 г, 25.7 ммола) в тетрахидрофуран (10 мл) и сместа се бърка като се оставя да се затопли до 25° С за една нощ. Прибавя се вода (10 мл) и получената смес се концентрира, остатъкът се разтваря в етилацетат и този разтвор се промива двукратно с 1 N NaOH, веднаж с вода, веднаж със солев разтвор, суши се и се концентрира. Остатъкът се хроматографира върху силикагел като се елуира с 25 и 50 % етилацетат в хексан. Получава се безцветно твърдо вещество (3.42 г, 44 %).
Трябва да се подразбира, че изобретението не се ограничава до отделните изпълнения описани тук, но могат да се извършат различни промени и модификации, без да се излиза от духа и обхвата на това ново схващане, както е дефинирано от следващите претенции.

Claims (57)

  1. Патентни претенции
    1. Съединение с формула I и тяхни фармацевтично приемливи соли и пролекарства в която прекъснатата линия (—) представлява евентуална връзка;
    А означава -С(Н)=, -С((См)алкил)=, -С(халоген)= или -N = , когато прекъснатата линия (—) означава връзка или А е метилен или СН((С1.4)алкил-1 когато прекъснатата линия (-—) не означава връзка;
    R1( R1o или Rn са всеки от тях независимо един от друг водород, халоген, циано, 4-, 6- или 7-нитро, (См)алкил, (См)алкокси, трифлуорометил, дифлуорометил или трифлуорометил;
    R2 означава водород
    R3 означава водород или (СЬ5)алкил;
    R4 означава метил, етил, н-пропил, хидрокси (С^ал кил, (С^з)алкоксиСС^алкил, фенил^ С4)алкил, фенилхидрокси(См)алкил, (фенил)((См)-алкокси)(См)алкил, тиен-2 или -3-ил(С1 ^)алкил или фур-2или -3-ил(См)алкил където тези R4 пръстени са еднократно, двукратно или трикратно заместени независимо от въглерода с водород, халоген, (См)алкил, (См)алкокси, трифлуорометил, хидрокси, амино, циано или
    4,5-дихидро-1 Н-имидазол-2-ил; или
    R4 означава пирид-2-, -3- или -4-ил(См)алкил, тиазол-2, -4- или -5ил(См)алкил, имидазол-2-, -4- или -5-ил(С1ч)алкил, пирол-2- или -З-ил^. С4)алкил, оксазол-2-, -4- или -5-ил(См)алкил, пиразол-3-, -4- или -5ил(СЬ4)алкил, изоксазол-3-, -4- или -5-ил(См)алкил, изотиазол-3-, -4- или 5-ил(См)алкил, пиридазин-3- или 4- ил(См)алкил, пиримидин-2-, -4-, -5или -6- ил(См)алкил, 1,3,5-триазин-2- ил(См)алкил или индол-г-СС^ С4)алкил, където тези предшестващи R4 хетероцикли се евентуално моно- или ди-заместени независимо един от друг с халоген, трифлуорометил, (См)алкил, (СЬ4)алкокси, амино, хидрокси или циано и тези заместители са свързани към въглерод или
    R4 означава R^-карбонилоксиметил, където R15 е фенил, тиазолил, имидазолил, 1Н-индолил, фурил, пиролил, оксазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил или 1,3,5триазинил и където тези предшестващи R15 пръстени са евентуално едно- или двукратно независимо заместени с халоген, амино, хидрокси, (СЬ4)алкил, (См)алкокси или трифлуорометил и моно- или дизаместителите са свързани към въглерод;
    R5 означава водород, метил, етил, н-пропил, хидроксиметил или хидроксиетил;
    R6 означава карбокси, (С^алоксикарбонил, бензилоксикарбонил, C(O)NR8R9 или C(O)R12 където
    R8 означава водород, (С^алкил, цикло(С3_б)алкил, цикло(С3^)алкил(С1.5)алкил, хидрокси или (Сьа)алкокси и
    R9 означава водород, цикло(С3^)алкил, цикло^^-алкилСС^)алкил, цикло-(С4.7)-алкенил, цикло(Сз_7)алкил(С1.5)алкокси, цикло(С3.7)алкилокси, хидрокси, метиленперфлуориниран(С145)алкил, фенил или хетероцикьл като този хетероцикьл може да бъде пиридил, фурил, пиролил, пиролидинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, пиразолинил, пиразолидинил, изоксазолил, изотиазолил, пиранил, пиридинил, пиперидинил, морфолинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиперазинил, 1,3,5-триазинил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензимидазолил, тиохроманил или тетрахидробензотиазолил, където хетероциклените пръстени са свързани въглерод-азот или
    R9 означава (С^) алкил или (С^) алкокси, където тези (С^)алкил или (СЬ8)алкокси групи могат евентуално да са монозаместени с цикло (С4.7)-алкен-1-ил, фенил, тиенил, пиридил, фурил, пиролил, пиролидинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, пиразолинил, пиразолидинил, изоксазолил, изотиазолил, пиранил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, 1-оксотиоморфолинил, 1,1диоксоморфолинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиперазинил, 1,3,5-триазинил или индолил и където тези (С^)алкил или (СЬ8)алкокси групи са евентуално допълнително независимо моно- или дизаместени с халоген, хидрокси, (С^алкокси, амино, моно-N- или диМ,М-(С1.5)алкиламино, циано, карбокси или (СЬ4)-алкоксикарбонил и където
    R9 пръстените са евентуално моно- или ди-заместени при въглерод независимо с халоген, (См)алкил, (С1л)алкокси, хидрокси, хидрокси(См)алкил, амино(См)алкил, моно-N- или am-N,N-(Cm)алкиламино(См)алкил, (См)алкокси(См)алкил, амино, моно-N- или диМ,М-(С14)алкиламино, циано, карбокси, (С^алкоксикарбонил, карбамоил, формил или трифлуорометил и тези Rg пръстени могат евентуално допълнително да са моно- или ди-заместени независимо с (СЬ5)алкил или халоген;
    при условие, че не се включва кватернизиран азот или който и да е от Rg хетероциклите;
    R12 означава морфолин, тиоморфолин, 1-оксотиоморфолин, 1,1диоксотиоморфолин, тиазолидин-3-ил, 1-оксотиазолидин-З-ил, 1,1диоксотиазолидин-3-ил, пиролидин-1-ил, пиперидин-1-ил, пиперазин-1ил, пиперазин-4-ил, азетидин-1-ил, 1,2-оксазинан-2-ил, пиразолидин-1ил, изоксалидин-2-ил, изотиазолидин-2-ил, 1,2-оксазетидин-2-ил, оксадолизин-3-ил, 3,4-дихидроизохинолин-2-ил, 1,3-дихидроизоиндол-2ил, 3,4-дихидро-2Н-хинол-1-ил, 2,3-дихидро-бензо[1,4]оксазин-4-ил, 2,3дихидро-бензо[1,4]-тиазин-4-ил, 3,4-дихидро-2Н-хиноксалин-1-ил, 3,4дихидро-бензо [с ] [1,2]оксазин-1 -ил, 1,4-дихидро-бензо [d] [1,2]оксазин-3ил, 3,4-дихидро-бензо[е][1,2]-оксазин-2-ил, ЗН-бензо^]изоксазол-2-ил, ЗН-бензо[с]изоксазол-1-ил или азепан-1-ил, при което тези R12 пръстени са евентуално моно-, ди или тризаместени независимо с халоген, (С^) алкил, (СЬ5)алкокси, хидрокси, амино, моно-N- или ди-М,М-(СЬ5)алкиламино, формил, карбокси, карбамоил, моно-N- или ди-М.МЦСЦ^алкилкарбамоил, (С^-алкоксЩСЦ. С3)алкокси, (С15) алкокси карбонил, бензилоксикарбонил, (С^)алкоксикарбонил(СЬ5)алкил, (См)-алкоксикарбониламино, карбокси(С^алкил, карбамоил(С1.5)алкил, моно-N- или ди-М.ЩС^алкилкарбамоилССЦ^алкил, хидрокси(СЬ5)алкил, (См)-алкокси(См)алкил, амино(См)-алкил, моно-N- или ди-М,М-(См)алкиламино(См)-алкил, оксо, хидроксиимино или (СЦ^-алкоксиимино и където не повече от два заместителя са подбрани от оксо, хидроксиимино или (С^)алкоксиимино и оксо, хидроксиимино или (С1^)-алкоксиимино групите са при неароматен въглероден атом; и където тези R12 пръстени са евентуално допълнително моно- или ди-заместени независимо с (С1.5)алкил или халоген;
    при условие че когато R6 е (С1.5)алкоксикарбонил или бензилоксикарбонил, тогава R! означава 5-халоген, 5-(С1Ц)алкил или 5циано и R4 означава (фенил)(хидрокси)(С1ч)алкил, (фенил)(С1ч)алкокси(См)алкил, хидроксиметил или А^СЦ.^алкил, където Аг представлява тиен-2- или -3-ил, фур-2- или -3-ил или фенил, при което тази Аг група може евентуално да е моно- или дизаместена независимо с халоген; при условие че когато R4 е бензил и R5 представлява метил, R12 не е 4хидрокси-пиперидин-1-ил или когато R4 е бензил и R5 е метил, R6 не е C(O)N(CH3)2;
    при условие че когато Rf и R1o и Rn означават водород, R4 не е имидазол-4-илметил, 2-фенилетил или 2-хидрокси-2-фенилетил;
    при условие, че когато и двата заместителя R8 и R9 са н-пентил, никой от Rf не е 5-хлоро, 5-бромо, 5-циано, 5-(С1_5)алкил, 5(СЬ5)алкокси или трифлуорометил;
    при условие, че когато R12 означава 3,4-дихидроизохинол-2-ил, този 3,4-дихидроизохинол-2-ил не е заместен с карбоксиСС^алкил;
    при условие, че когато R8 означава Н и R9 е (С^-алкил, R9 не е заместен с карбокси или (Cf^алкоксикарбонил при въглерода, който е свързан към азотния атом N на NHR9; и при условия, че когато R6 е карбокси група и Rf, R1o, Rff и R5 всички те са водород, тогава R4 не е бензил, Н, (фенил)(хидрокси)метил, метил, етил или н-пропил.
  2. 2. Съединение съгласно претенция 1 при което:
    Rf означава 5-Н, 5-халоген, 5-метил, 5-циано или 5трифлуорометил;
    R10 и Rff всеки от тях независимо е водород или халоген;
    А представлява -С(Н)=;
    R2 и R3 са водород;
    R4 означава водород, метил, фенил^^алкил, където фениловите групи са моно- или дизаместени независимо с водород, халоген, -(Cf_5)алкил, (СЬ5)алкокси, трифлуорометил, хидрокси, амино или циано група и където тези R4 групи са евентуално допълнително моно-заместени с халоген; или
    R4 означава тиен-2- или -3-ил(С1.2)алкил, пирид-2-, -3- или -4ил(СЬ2) алкил, тиазол-2-, -4- или 5-ил(С!.2)алкил, имидазол-2-, -4- или -5ил(СЬ2)алкил, фур-2- или -3-ил(СЬ2)алкил, пирол-2- или -3-(СЬ2)алкил, оксазол-2-, -4- или б-илСС^алкил, пиразол-3-, -4- или -5-ил(СЬ2)алкил, изоксазол-3-, -4- или -б-илСС^алкил, изотиазол-3-, -4- или 5-ππ(Ομ2)алкил, пиридазин-3- или -Ф-ил^.^алкил, пиримидин-2-, -4-, -5- или -6ил^^алкил, пиразин-2- или -З-ил^^алкил или ТЗ.б-триазин-г-ил^. С^алкил, където предхождащите R4 хетероцикли са евентуално моноили дизаместени независимо с халоген, трифлуорометил, (См)алкил, (См)алкокси, амино или хидрокси група и моно- или дизаместителите са свързани към въглерод;
    R5 означава водород и
    R6 означава C(O)NR8R9 или C(O)Ri2.
  3. 3. Съединение съгласно претенция 2 при което
    R4 означава водород, фенил(СЬ2)алкил, тиен-2- или -З-илСС^)алкил, фур-2- или -3-ил(СЬ2)алкил, където тези R4 пръстени са моно- или дизаместени независимо с водород или флуор;
    R6 означава C(O)R12 и
    R12 означава морфолино, тиоморфолино, 1-оксотиоморфолино,
    1,1-диоксотиоморфолино, тиазолидин-3-ил, 1-оксотиазолидин-З-ил, 1,1диоксотиазолидин-3-ил, пиролидин-1-ил, пиперидин-1-ил, пиперазин-1ил, пиперазин-4-ил, азетидин-1-ил, 1,2-оксазинан-2-ил, изоксазолидин-2ил, изотиазолидин-2-ил, 1,2-оксазетидин-2-ил, оксазолидин-3-ил, 1,3дихидроизоиндол-2-ил или азепан-1-ил, при което тези R12 пръстени могат евентуално да са моно- или двукратно заместени независимо с халоген, (С^)алкил, (СЬ5)алкокси, хидрокси, амино, моно-N- или ди-М.ЩС^алкиламино, формил, карбокси, карбамоил, моно-N- или ди-М,1\!-(С15)алкилкарбамоил, (С^)алкоксикарбонил, хидрокси(СГ5)алкил, амино(См)алкил, моно-N- или ди-М,М-(СЬ4)алкиламино(См)алкил, оксо, хидроксиимино или (С^)алкоксиимино при условие, че само R12 хетероцикления тиазолидин-3ил, пиролидин-1-ил, пиперидин-1-ил, пиперазин-1-ил, пиперазин-4-ил, азетидин-1-ил, 1,2-оксазинан-2-ил, изоксазолидин-2-ил или оксазолидин3-ил са евентуално моно- или ди-заместени с оксо, хидроксиимино или (СЬ6)-алкоксиимино група и където тези R12 пръстени са евентуално допълнително моно- или ди-заместени независимо с (СГ5)алкил.
  4. 4. Съединение съгласно претенция 3 при което
    R4 означава водород и
    R12 означава тиазолидин-3-ил, 1-оксо-тиазолидин-З-ил, 1,1диоксо-тиазолидин-3-ил или оксазолидин-3-ил или тези R12 заместители са евентуално моно- или дизаместени независимо с карбокси, (Cvs) алко кси карбонил, хидрокси(С^з)алкил, амино^^алкил, моно-N- или ди-М,ЬНСЬз)алкиламино(С13)алкил, или
    R12 означава моно- или дизаместен пиролидин-1-ил, където заместителите са независимо карбокси, (С^-алкоксикарбонил, (CV5)алкокси, хидрокси, хидрокси(С13)алкил, амино, амино(Сьз)алкил, моноN- или ди-И.М^С^алкиламиноСС^алкил или моно-N- или fln-N,N-(CM)алкиламино и тези R12 пръстени са евентуално допълнително моно- или дизаместени независимо с (СЬ5)алкил.
  5. 5. Съединение съгласно претенция 3, при което
    R4 означава фенилметил, тиен-2- или -3-илметил където този R12 пръстен е евентуално моно- или дизаместен с флуор и
    R12 означава тиазолидин-3-ил, 1-оксо-тиазолидин-З-ил, 1,1диоксо-тиазолидин-3-ил или оксазолидин-3-ил или тези R12 заместители са евентуално моно- или дизаместени независимо с карбокси, (С^)- алкоксикарбонил, хидроксиСС^алкил, амино^^алкил, моно-N- или ди-М,М-(С1.3)алкиламино(С1.3)алкил| или
    R12 означава моно- или дизаместен азетидин-1-ил или моно- или дизаместен пиролидин-1-ил или моно- или дизаместен пиперидин-1-ил, където тези заместители са независимо карбокси, (С1_5)~ алкоксикарбонил, хидрокси(С1_3)алкил, амино(Сгз)алкил, моно-N- или ди-М.ЬНС^алкиламино^-^алкил, хидрокси, (СЬ5)-алкокси, амино, моно-N- или fln-N,N-(C^алкиламино, оксо, хидроксиимино или (Ομ5)алкоксиимино и
    R12 пръстените са евентуално допълнително моно- или дизаместени независимо с (С15) алкил.
  6. 6. Съединение съгласно претенция 3 подбрано между [(1в)-бензил-2-(3-хидроксилимино-пиролидин-1-ил)-2-оксо-етил]амид на 5-хлоро-1 Н-индол-2-карбоксилна киселина, [2-(цис-3,4-дихидрокси-пиролидин-1-ил)-2-оксо-етил]-амид на 5хлоро-1 Н-индол-2-карбоксилна киселина, [2-((Зв,48)-дихидрокси-пиролидин-1-ил)-2-оксо-етил]-амид на 5хлоро-1 Н-индол-2-карбоксилна киселина, [(1 в)-бензил-2-(цис-3,4-дихидроксипиролидин-1-ил)-2-оксо-етил]амид на 5-хлоро-1 Н-индол-2-карбоксилна киселина, [2-(1,1-диоксо-тиазолидин-3-ил)-2-оксо-етил]-амид на 5-хлоро-1Ниндол-2-карбоксилна киселина, (2-оксо-2-тиазолидин-3-ил-етил)амид на 5-хлоро-1 Н-индол-2карбоксилна киселина, [(1 в)-(4-флуоро-бензил)-2-(4-хидроксипиперидини-1 -ил)-2-оксоетил]-амид на 5-хлоро-1 Н-индол-2-карбоксилна киселина, [(1 S)-6eH3nn-2-((3RS)-xnflpoKCH -пиперидини-1 -ил)-2-оксо-етил]амид на 5-хлоро-1 Н-индол-2-карбоксилна киселина, [2-оксо-2-((1Р8)-оксо-1-тиазолидин-3-ил)-етил]-амид на 5-хлоро1 Н-индол-2-карбоксилна киселина, [(13)-(2-флуоро-бензил)-2-(4-хидроксипиперидини-1-ил)-2-оксоетил]-амид на 5-хлоро-1 Н-индол-2-карбоксилна киселина, [(13)-бензил-2-((33,43)-дихидроксипиролидин-1-ил)-2-оксо-етил]амид на 5-хлоро-1 Н-индол-2-карбоксилна киселина, [(13)-бензил-2-(3-хидрокси-азетидин-1 -ил)-2-оксо-етил]-амид на 5хлоро-1 Н-индол-2-карбоксилна киселина, [(13)-бензил-2-(3-хидроксиимино-азетидин-1 -ил)-2-оксо-етил]амид на 5-хлоро-1 Н-индол-2-карбоксилна киселина или [(13)-бензил-2-(4-хидроксиимино-пиперидин-1-ил)-2-оксо-етил]амид на 5-хлоро-1 Н-индол-2-карбоксилна киселина.
  7. 7. Съединение съгласно претенция 4, при което означава 5-хлор;
    R10 и Rn са водород и
    R12 представлява цис-3,4-дихидрокси-пиролидин-1-ил.
  8. 8. Съединение съгласно претенция 4, при което
    Ri означава 5-хлор;
    R10 и Rn са водород и
    R12 представлява (33,43)-дихидрокси-пиролидин-1-ил.
  9. 9. Съединение съгласно претенция 4, при което
    Rt означава 5-хлор;
    R10 и Rn са водород и
    R12 представлява 1,1-диоксо-тиазолидин-З-ил.
  10. 10. Съединение съгласно претенция 4, при което
    R} означава 5-хлор;
    R10 и Rn са водород и
    R12 представлява тиазолидин-3-ил.
  11. 11. Съединение съгласно претенция 4, при което
    Ri означава 5-хлор;
    Rio и Ri 1 са водород и
    R12 представлява 1-оксо-тиазолидин-З-ил.
  12. 12. Съединение съгласно претенция 5, при което
    R! означава 5-хлор;
    R10 и Rn са водород;
    R4 означава 4-флуоробензил и
    R12 представлява 4-хидроксипиперидин-1-ил и стереохимията на въглерода (а) е (S).
  13. 13. Съединение съгласно претенция 5, при което
    Ri означава 5-хлор;
    R10 и Rn са водород;
    R4 означава 4-бензил;
    R12 представлява З-хидроксипиперидин-1-ил и стереохимията на въглерода (а) е (S).
  14. 14. Съединение съгласно претенция 5, при което
    R, означава 5-хлор;
    R10 и Rn са водород;
    R4 означава бензил;
    R12 представлява цис-3,4-дихидрокси-пиролидин-1-ил и стереохимията на въглерода (а) е (S).
  15. 15. Съединение съгласно претенция 5, при което
    Ri означава 5-хлор;
    R10 и Rn са водород
    R4 означава бензил;
    R12 представлява З-хидроксиимино-пиролидин-1-ил и стереохимията на въглерода (а) е (S).
  16. 16. Съединение съгласно претенция 5, при което
    Ri означава 5-хлор;
    R10 и Rn са водород
    R4 означава 2-флуоробензил;
    R12 представлява 4-хидроксипиперидин-1-ил и стереохимията на въглерода (а) е (S).
  17. 17. Съединение съгласно претенция 5, при което
    Ri означава 5-хлор;
    R10 и Rn са водород
    R4 означава бензил;
    R12 представлява (38,48)-дихидрокси-пиролидин-1-ил и стереохимията на въглерода (а) е (S).
  18. 18. Съединение съгласно претенция 5, при което означава 5-хлор;
    R10 и Rn са водород
    R4 означава бензил;
    R12 представлява З-хидрокси-азетидин-1-ил и стереохимията на въглерода (а) е (S).
  19. 19. Съединение съгласно претенция 5, при което Ri означава 5-хлор;
    R10 и Rn са водород
    R4 означава бензил;
    R12 представлява З-хидроксиимино-азетидин-1-ил и стереохимията на въглерода (а) е (S).
  20. 20. Съединение съгласно претенция 5, при което
    Rt означава 5-хлор;
    R10 и Rn са водород
    R4 означава бензил;
    R12 представлява 4-хидроксиимино-пиперидин-1-ил и стереохимията на въглерода (а) е (S).
  21. 21. Съединение съгласно претенция 2, при което
    R4 означава водород, фенил(СЬ2)алкил, тиен-2- или -3-ππ(ΰμ2)алкил, фур-2- или -З-ил^^алкил, където тези R4 пръстени са моно- или ди-заместени независимо с водород или флуор;
    R6 означава C(O)NR8R9 и
    R8 означава водород, (С^алкил, хидрокси или (СЬ4)алкокси и
    R9 означава водород, цикло(С4^)алкил, цикло^з^алкилСС^алкил, метиленперфлуориниран-(С1.3)алкил, пиридил, пиролидинил, ф оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиперидинил, бензотиазолил, или тиохроманил или
    R9 означава (СЬ5)алкил, където този (С1_5)алкил може евентуално да е заместен с цикло (С4^)алкенил, фенил, тиенил, пиридил, пиролидинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, 1-оксотиоморфолинил или
    1,1-диоксоморфолинил, и където тези (С^алкил или (См)алкокси групи са евентуално допълнително независимо моно- или дизаместени с халоген, хидрокси, (СЬ5)алкокси, амино, моно-N- или fli/i-N.N-iC^)алкиламино, циано, карбокси или (С14)алкоксикарбонил и където
    Rg пръстените са евентуално моно- или ди-заместени при въглерод независимо с халоген, (См)алкил, (С^алкокси, хидрокси, амино, моно-N- или ди-1М,М-(См)алкиламино, карбамоил, (СЬ5)алкоксикарбонил или карбамоил.
  22. 22. Съединение съгласно претенция 2, при което
    R4 означава водород, фенил(С1.2) алкил, тиен-2- или -3-Mn(CV2)алкил, фур-2- или -3-ил(С12)алкил, където тези R4 пръстени са моно- или дизаместени независимо с водород или флуор;
    R6 означава C(O)NR8R9 и
    R8 означава водород, (СЬ5)алкил, хидрокси или (С^алкокси и
    R9 означава (Ci .^алкокси, където тази (С14)алкокси група може евентуално да е заместена с фенил, тиенил, пиридил, пиролидинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиперидинил, бензотиазолил, или тиохроманил или
    R9 означава (С^алкил, където този (СЬ5)алкил може да е евентуално заместен с цикло(С4^)алкенил, фенил, тиенил, пиридил, пиролидинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, 1-оксотиоморфолинил или
    1,1-диоксоморфолинил, и където тези (СЬ5)алкил или (С^алкокси групи са евентуално допълнително независимо моно- или дизаместени с халоген, хидрокси, (CV5)алкокси, амино, моно-N- или ди-М.ЩС^)алкиламино, циано, карбокси или (С14)алкоксикарбонил и където
    R9 пръстените са евентуално моно- или ди-заместени при въглерод независимо с халоген, (С14)алкил, (СЬ4)алкокси, хидрокси, амино, моно-N- или д и-N,N-(^4) алкил ами но, карбамоил, (С^5)алкоксикарбонил или карбамоил.
  23. 23. Съединение съгласно претенция 21 в което
    Ri означава 5-хлор;
    R10 и Rn са водород;
    R4 означава бензил;
    R8 означава метил и
    R9 е 3-(диметиламино)пропил.
  24. 24. Съединение съгласно претенция 21 в което стереохимията на въглерода (а) е (S). R4 означава 5-хлор;
    R10 и R^ са водород;
    R4 означава бензил;
    R8 означава метил и
    R9 е 3-пиридил.
  25. 25. Съединение съгласно претенция 21 в което стереохимията на въглерода (а) е (S). R1 означава 5-хлор;
    R10 и Rn са водород;
    R4 означава бензил;
    R8 означава метил и
    R9 е 2-хидроксиетил.
  26. 26. Съединение съгласно претенция 21 в което стереохимията на въглерода (а) е (S). Ri означава 5-хлор;
    R10 и R1t са водород;
    R4 означава 4-флуорофенилметил;
    R8 означава метил и
    Rg е 2-морфолиноетил.
  27. 27. Съединение съгласно претенция 22 в което
    Rj означава 5-хлор
    R10 и Rn са водород;
    R4 означава бензил;
    R8 означава метил и R9 е 2-хидроксиетокси.
  28. 28. Съединение съгласно претенция 22 в което стереохимията на въглерода (а) е (S).
    R1 означава 5-хлор;
    R1o и Rn са водород;
    R4 означава 4-флуорофенилметил;
    R8 означава метил и
    Rg е метокси.
  29. 29. Съединение съгласно претенция 22 в което стереохимията на въглерода (а) е (S).
    R1 означава 5-хлор;
    R10 и R14 са водород;
    R4 означава бензил;
    R8 означава метил и R9 е метокси.
  30. 30. Съединение съгласно претенция 1 в което
    R; означава 5-халоген, 5-метил, 5-циано или трифлуорометил;
    Rlo и Rn са независимо един от друг водород или халоген;
    А представлява -С(Н)=;
    R2 и R3 означават водород;
    R4 означава водород, фенил(СЬ2)алкил, тиен-2- или -З-ил^г)алкил, фур-2- или -3-ил(С1_2)алкил, където тези пръстени са моно- или дизаместени независимо с водород или флуор;
    R5 означава водород и
    R6 означава (С15)алкоксикарбонил.
  31. 31. Съединение съгласно претенция 1 в което
    Ri означава 5-халоген, 5-метил, 5-циано или трифлуорометил;
    R10 и R^ са независимо един от друг водород или халоген;
    А представлява -С(Н)=;
    R2 и R3 означават водород;
    R4 означава водород, фенил^ 2)алкил, където тези фенилови групи са моно- или дизаместени независимо с водород, халоген, (См)алкил, (С^С^алкокси, трифлуорометил, хидрокси, амино или циано група и където тези фенилови групи са допълнително моно- или дизаместени независимо с водород или халоген или
    R4 означава тиен-2- или -3-ил(СЬ2)алкил, пирид-2-, -3- или -4ил(СЬ2)алкил, тиазол-2-, -4- или 5-ил(СЬ2)алкил, имидазол-2-, -4- или -5ил(СЬ2)алкил, фур-2- или -З-ил^^алкил, пирол-2- или -З^С^алкил, оксазол-2-, -4- или 5-ππ(^ 2)алкил, пиразол-3-, -4- или -5-ππ(^ 2)алкил, изоксазол-3-, -4- или -5-ил(СЬ2)алкил, изотиазол-3-, -4- или б-ил^.^алкил, пиридазин-3- или -4-ил(СЬ2)алкил, пиримидин-2-, -4-, -5- или -6илСС^алкил, пиразин-2- или -3-ил(СЬ2)алкил или ^З.б-триазин-г-ил^!. С^алкил, където предхождащите R4 хетероцикли са евентуално моноили дизаместени независимо с халоген, трифлуорометил, (См)алкил, (См)алкокси, амино или хидрокси група и тези моно- или дизаместителите са свързани към въглерод;
    R5 означава водород и
    R6 означава карбокси.
  32. 32. Съединение съгласно претенция 31 в което
    R10 и Rn са водород и
    R4 означава водород.
  33. 33. Съединение съгласно претенция 32 в което означава 5-хлор.
  34. 34. Междинно съединение с формула QZ
    QZ в която
    R5 означава водород
    R4 означава водород, фенилметил, тиен-2- или -3-илметил, фур-2или -3-илметил, където тези пръстени са моно- или дизаместени с флуор и
    R12 означава тиазолидин-3-ил, 1 оксотиазолидин-3-ил, 1,1диоксотиазолидин-3-ил, пиролидин-1-ил, пиперидин-1-ил, азетидин-1-ил,
    1,2-оксазинан-2-ил, изоксазолидин-2-ил, изотиазолидин-2-ил, 1,2оксазетидин-2-ил или оксазолидин-3-ил, където тези R12 пръстени са евентуално моно- или дизаместени независимо с халоген, (С1.5)алкил, (СЬ5)алкокси, хидрокси, амино, моноN- или ди-М,М-(СЬ5)алкиламино, формил, карбокси, карбамоил, moho-Nили ди-М,М-(С1.5)алкилкарбамоил, (С1.5)алкоксикарбонил, хидрокс^С^)алкил, амино(С1ч)-алкил, моно-N- или ди-М,М-(С1_4)алкиламино(С1_4)алкил, оксо, хидроксиимино или (С1_е)-алкоксиимино при условие че само R12 хетероциклите тиазолидин-3-ил, пиролидин-1-ил, пиперидин-1ил, азетидин-1-ил, 1,2-оксазинан-2-ил, изоксазолидин-2-ил или оксазолидин-3-ил са евентуално заместени едно- или двукратно независимо с оксо, хидроксиимино или (С16)-алкоксиимино и където тези R12 пръстени са евентуално допълнително моно- или дизаместени независимо с (С^алкил и при условие че R12He е 2-карбокси-4-хидрокси-пиролидин-1-ил, 2 С1_5)алкоксикарбонил 4-хидрокси-пиролидин-1-ил, 2-карбоксипиперидин-1-ил или 2- ((С^алкоксикарбонил^пиперидин^-ил.
  35. 35. Съединение съгласно претенция 34, при което
    R4 означава фенилметил, където фенилът евентуално е моно- или дизаместен с флуор и
    R12 означава 3-монозаместен азетидин-1-ил, 3-монозаместен или 3,4-дизаместен пиролидин-1-ил, 3-, 4- или 5- монозаместен пиперидин-1ил, тиазолидин-3-ил, 1-оксотиазолидин-З-ил или 1,1-диоксотиазолидин-Зил, където тези пиролидин-1-ил или пиперидин-1-ил групи са моно- или дизаместени независимо с хидрокси, оксо, хидроксиимино, амино, моно- или fln-N,N-(C^алкиламино, (С1.5)алкоксикарбонил или карбокси група и тези R12 пръстени са евентуално допълнително моно- или дизаместени независимо с (СЬ4)алкил.
  36. 36. Съединение съгласно претенция 34, при което
    R4 означава водород,
    R! 2 е тиазолидин-3-ил.
  37. 37. Съединение съгласно претенция 34, при което
    R4 означава водород,
    R! 2 е 1,1 -диоксо-тиазолидин-3-ил и
  38. 38. Съединение съгласно претенция 34, при което в) R4 означава водород,
    R! 2 е 1 -оксо-тиазолидин-3-ил.
  39. 39. Съединение съгласно претенция 35, при което
    a) R4 означава бензил;
    R12e З-хидроксипиролидин-З-ил и стереохимията на въглерода (а) е (S).
  40. 40. Съединение съгласно претенция 35, при което
    R4 означава бензил;
    R12e З-хидроксиазетидин-1-ил и стереохимията на въглерода (а) е (S).
  41. 41. Съединение съгласно претенция 35, при което
    R4 означава бензил;
    R12e 3,4-дихидроксипиролидин-1-ил и стереохимията на въглерода (а) е (S).
  42. 42. Съединение съгласно претенция 35, при което
    R4 означава бензил;
    R12e 4-хидроксипиперидин-1-ил и стереохимията на въглерода (а) е (S).
  43. 43. Съединение съгласно претенция 35, при коего
    R4 означава 4-флуорофенилметил;
    R12e 4-хидроксипиперидин-1-ил и стереохимията на въглерода (а) е (S).
  44. 44. Съединение съгласно претенция 35, при коего
    R4 означава бензил;
    R12e 4-хидроксииминоазетидин-1-ил и стереохимията на въглерода (а) е (S).
  45. 45. Метод за лечение на гликоген фосфорилазно зависимо заболяване или състояние в бозайник, състоящ се в прилагане към бозайника страдащ от това заболяване на ефективно по отношение на заболяването или състоянието количество от съединение съгласно претенция 1.
  46. 46. Метод съгласно претенция 45, за лечение на хипергликемия при бозайници чрез прилагане към бозайник страдащ от такова заболяване ефективно количество от съединение съгласно претенция 1.
  47. 47. Метод съгласно претенция 45, за лечение на диабет при бозайник чрез прилагане към бозайника страдащ от диабет на ефективно количество от съединение съгласно претенция 1.
  48. 48. Метод съгласно претенция 45, за лечение на хиперстеролемия при бозайник чрез прилагане към бозайник страдащ от това заболяване на ефективно количество от съединение съгласно претенция 1.
  49. 49. Метод съгласно претенция 45, за лечение на атеросклероза при бозайник чрез прилагане към бозайника страдащ от заболяването на ефективно количество от съединение съгласно претенция 1.
  50. 50. Метод съгласно претенция 45, за лечение на хиперинсулинемия при бозайник чрез прилагане към бозайника страдащ от това заболяване на ефективно количество от съединение съгласно претенция 1.
  51. 51. Метод съгласно претенция 45, за лечение на хипертония при бозайник чрез прилагане към бозайник страдащ от това заболяване на ефективно количество от съединение съгласно претенция 1.
  52. 52. Метод съгласно претенция 45, за лечение на хиперлипидемия при бозайник чрез прилагане към бозайник страдащ от това заболяване на ефективно количество от съединение съгласно претенция 1.
  53. 53. Метод съгласно претенция 45, за предпазване от миокардно исхемично увреждане при бозайник чрез прилагане към бозайника в риск от периоперативно миокардно исхемично увреждане на ефективно количество от съединение с формула I.
  54. 54. фармацевтичен състав състоящ се от терапветично ефективно количество от съединение с фолрмула I и фармацевтично приемлив носител.
  55. 55. фармацевтичен състав съгласно претенция 54 за лечение на гликоген фосфорилазни зависещи заболявания или състояния при бозайници, който съдържа ефективно срещу това заболяване количество от съединение съгласно претенция 1 и фармацевтично приемлив носител.
  56. 56. фармацевтичен състав който съдържа терапветично ефективно количество от
    а) гликоген фосфорилазен инхибитор;
    б) противодиабетично средство подбрано между инсулин и инсулинови аналози, инсулинотропин, сулфонилуреидни съединения и аналози; а2-антагонисти и имидазолини; инсулин секретагози;глитазони; инхибитори на окислението на мастни киселини; α-глюкозидазни инхибитори; β-антагонисти; фосфодиестеразни инхибитори; понижаващи липидите средства, средства срещу пълнеене, ванадати и ванадиеви комплекси и пероксиванадиеви комплекси;
    4* амилинови антагонисти; глюкагонови антагонисти; глюконеогенезисни инхибитори; соматостатични аналози; антилиподни средства и
    в) евентуално фармацевтично приемлив носител.
  57. 57. фармацевтичен състав съгласно претенция 56, в който гликоген фосфорилазният инхибитор е съединение с формула 1.
BG100547A 1995-06-06 1996-04-26 Заместени n-(индол-2-карбонил) глицинамиди и техни производни като противодиабетични средства BG100547A (bg)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/IB1995/000442 WO1996039384A1 (en) 1995-06-06 1995-06-06 Substituted n-(indole-2-carbonyl)-glycinamides and derivatives as glycogen phosphorylase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG100547A true BG100547A (bg) 1996-12-31

Family

ID=11004338

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG100547A BG100547A (bg) 1995-06-06 1996-04-26 Заместени n-(индол-2-карбонил) глицинамиди и техни производни като противодиабетични средства

Country Status (37)

Country Link
US (1) US6107329A (bg)
EP (1) EP0832065B1 (bg)
JP (1) JP3314938B2 (bg)
KR (1) KR100191992B1 (bg)
CN (2) CN1142492A (bg)
AP (1) AP623A (bg)
AR (1) AR003955A1 (bg)
AT (1) ATE206702T1 (bg)
AU (1) AU701465B2 (bg)
BG (1) BG100547A (bg)
BR (1) BR9602542A (bg)
CA (2) CA2342471C (bg)
CO (1) CO4700440A1 (bg)
CZ (1) CZ157396A3 (bg)
DE (1) DE69523182T2 (bg)
DK (1) DK0832065T3 (bg)
FI (1) FI974436A (bg)
HR (1) HRP960244A2 (bg)
HU (1) HUP9601475A2 (bg)
IL (1) IL118029A0 (bg)
IS (1) IS4341A (bg)
LV (1) LV11613B (bg)
MA (1) MA23866A1 (bg)
MX (1) MX9709875A (bg)
NO (2) NO306398B1 (bg)
NZ (1) NZ286460A (bg)
OA (1) OA10581A (bg)
PL (1) PL314561A1 (bg)
RU (1) RU2143424C1 (bg)
SG (1) SG44947A1 (bg)
SI (1) SI9600177A (bg)
SK (1) SK69996A3 (bg)
TN (1) TNSN96072A1 (bg)
TR (1) TR199600456A2 (bg)
TW (1) TW346485B (bg)
WO (1) WO1996039384A1 (bg)
YU (1) YU34896A (bg)

Families Citing this family (111)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX9709875A (es) * 1995-06-06 1998-03-31 Pfizer N-(indol-2-carbonil)-glicinamidas substituidas y derivados como inhibidores de glicogeno fosforilasa, composiciones que las contienen y uso de las mismas.
GB9601724D0 (en) * 1996-01-29 1996-03-27 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US6277819B1 (en) * 1996-08-30 2001-08-21 Eli Lilly And Company Use of GLP-1 or analogs in treatment of myocardial infarction
US5952322A (en) * 1996-12-05 1999-09-14 Pfizer Inc. Method of reducing tissue damage associated with non-cardiac ischemia using glycogen phosphorylase inhibitors
WO1998046243A2 (en) 1997-04-15 1998-10-22 Csir Pharmaceutical compositions having appetite suppressant activity
UA57811C2 (uk) * 1997-11-21 2003-07-15 Пфайзер Продактс Інк. Фармацевтична композиція, що містить інгібітор альдозоредуктази та інгібітор глікогенфосфорилази (варіанти), комплект, який її включає, та способи лікування ссавців зі станом інсулінорезистентності
US5998463A (en) * 1998-02-27 1999-12-07 Pfizer Inc Glycogen phosphorylase inhibitors
EP0978279A1 (en) * 1998-08-07 2000-02-09 Pfizer Products Inc. Inhibitors of human glycogen phosphorylase
US6284725B1 (en) * 1998-10-08 2001-09-04 Bionebraska, Inc. Metabolic intervention with GLP-1 to improve the function of ischemic and reperfused tissue
US7259136B2 (en) * 1999-04-30 2007-08-21 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating peripheral vascular disease
EP1147214B1 (en) 1999-01-13 2011-01-05 The Research Foundation Of State University Of New York A novel method for designing protein kinase inhibitors
CA2360740A1 (en) 1999-03-02 2000-09-08 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as reversible inhibitors of cathepsin s
US6239163B1 (en) 1999-03-15 2001-05-29 Novo Nordisk A/S Salt of (2R,3R,4R)-3,4-dihydroxy-2-hydroxymethylpyrrolidine
US6316489B1 (en) 1999-03-15 2001-11-13 Novo Nordisk A/S Salt of (2R,3R,4R)-3,4-dihydroxy-2-hydroxymethylpyrrolidine
US6410750B1 (en) * 1999-06-18 2002-06-25 Pfizer Inc. Processes and intermediates for preparing 3(S)-[(5-chloro-1H-indole-2-carbonyl)-amino]-2(R)-hydroxy-4-phenyl-butyric acid
US6107317A (en) * 1999-06-24 2000-08-22 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-thiazolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
US6420364B1 (en) 1999-09-13 2002-07-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compound useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
US20060160740A1 (en) * 1999-10-21 2006-07-20 Suad Efendic Use of GLP-1 or analogs in treatment of stroke
GB2355657B (en) 1999-10-27 2004-07-28 Phytopharm Plc Inhibitors Of Gastric Acid Secretion
KR20020047321A (ko) 1999-11-04 2002-06-21 오르토-맥네일 파마슈티칼, 인코퍼레이티드 바소프레신 길항제로서의 비펩티드 치환 벤조티아제핀
ATE346613T1 (de) 2000-01-21 2006-12-15 Novartis Pharma Gmbh Zusammensetzungen bestehend aus dipeptidylpeptidase-iv inhibitoren und antidiabetica
CO5271699A1 (es) 2000-01-24 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Procedimiento para el tratamiento de cardiomiopatia utilizando inhibidores de la glucogeno fosforilasa
US6555569B2 (en) * 2000-03-07 2003-04-29 Pfizer Inc. Use of heteroaryl substituted N-(indole-2-carbonyl-) amides for treatment of infection
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
PE20011184A1 (es) * 2000-03-16 2001-11-15 Pfizer Prod Inc Composiciones farmaceuticas de inhibidores de la glucogeno-fosforilasa
EP1136071A3 (en) * 2000-03-22 2003-03-26 Pfizer Products Inc. Use of glycogen phosphorylase inhibitors
AU779266B2 (en) * 2000-05-11 2005-01-13 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. N-acyltetrahydroisoquinoline derivatives
GB2363985B (en) 2000-06-30 2004-09-29 Phytopharm Plc Extracts,compounds & pharmaceutical compositions having anti-diabetic activity and their use
IL144507A0 (en) * 2000-07-31 2002-05-23 Pfizer Prod Inc Use of glycogen phosphorylase inhibitors to inhibit tumor growth
GB0021831D0 (en) * 2000-09-06 2000-10-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
ATE470448T1 (de) 2000-10-20 2010-06-15 Amylin Pharmaceuticals Inc Behandlung von hypoaktivem myokard und diabetischer herzmyopathie mit einem glp-1 peptid
US7071181B2 (en) * 2001-01-26 2006-07-04 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of diabetes using sterol absorption inhibitors
EP1392679B1 (de) * 2001-05-10 2005-11-02 Solvay Pharmaceuticals GmbH Neue 1-amidomethylcarbonyl-piperidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
WO2003035621A1 (en) 2001-10-22 2003-05-01 The Research Foundation Of State University Of New York Protein kinase and phosphatase inhibitors, methods for designing them, and methods of using them
US7005445B2 (en) 2001-10-22 2006-02-28 The Research Foundation Of State University Of New York Protein kinase and phosphatase inhibitors and methods for designing them
EP1452526A1 (en) * 2001-10-29 2004-09-01 Japan Tobacco Inc. Indole compound and medicinal use thereof
FR2834214B1 (fr) * 2001-12-28 2004-09-24 Lipha Composition pharmaceutique comprenant un inhibiteur d'alpha-glucosidase et un acide 4-oxo-butanoique et son utilisation pour traiter le diabete
CN1592749A (zh) * 2002-01-18 2005-03-09 辉瑞产品公司 用于制备糖原磷酸化酶抑制剂的中间体
MXPA03000966A (es) * 2002-02-28 2003-09-04 Pfizer Prod Inc Agentes antidiabeticos.
GB0205165D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205162D0 (en) * 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205166D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205175D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205176D0 (en) * 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205170D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US6683106B2 (en) 2002-04-15 2004-01-27 Pfizer Inc. N-(indole-2-carbonyl)-b-alaninamide crystal forms
AU2003227360A1 (en) * 2002-04-25 2003-11-10 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel amide derivatives or salts thereof
US7057046B2 (en) 2002-05-20 2006-06-06 Bristol-Myers Squibb Company Lactam glycogen phosphorylase inhibitors and method of use
US6960610B2 (en) 2002-10-28 2005-11-01 Novo Nordick, A/S Use of glycogen phosphorylase inhibitors for treatment of cardiovascular diseases
CA2503727A1 (en) * 2002-11-07 2004-05-21 Pfizer Products Inc. Anti-diabetic agents
US7098235B2 (en) 2002-11-14 2006-08-29 Bristol-Myers Squibb Co. Triglyceride and triglyceride-like prodrugs of glycogen phosphorylase inhibiting compounds
WO2004071458A2 (en) * 2003-02-13 2004-08-26 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University REGULATION OF FOOD INTAKE AND GLUCOSE PRODUCTION BY MODULATION OF LONG-CHAIN FATTY ACYL-CoA LEVELS IN THE HYPOTHALAMUS
US20040180845A1 (en) * 2003-03-13 2004-09-16 Newgard Christopher B. Methods and compositions for modulating glycogen synthesis and breakdown
EP1615900A1 (en) * 2003-04-01 2006-01-18 Eli Lilly And Company Benzisothiazol-3-one-carboxylic acid amides as phospholipase inhibitors
MXPA05011176A (es) * 2003-04-17 2005-12-14 Pfizer Prod Inc Derivados de carboxamida como agentes antidiabeticos.
MXPA05011702A (es) * 2003-04-30 2006-01-23 Pfizer Prod Inc Agentes antidiabeticos.
WO2004103958A2 (en) * 2003-05-19 2004-12-02 Michigan State University Preparation of hymenialdisine derivatives and use thereof
US7405210B2 (en) 2003-05-21 2008-07-29 Osi Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolopyridine-2-carboxylic acid amide inhibitors of glycogen phosphorylase
JP2006528702A (ja) * 2003-05-21 2006-12-21 プロシディオン・リミテッド グリコーゲンホスホリラーゼのピロロピリジン−２−カルボン酸アミドインヒビター
WO2004108671A1 (en) * 2003-06-06 2004-12-16 Suven Life Sciences Limited Substituted indoles with serotonin receptor affinity, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO2004112701A2 (en) * 2003-06-17 2004-12-29 Merck & Co., Inc. Cyclohexylglycine derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
PT1689757E (pt) 2003-11-12 2014-12-09 Sino Med Internat Alliance Inc Compostos heterocíclicos de ácido borónico
US7576121B2 (en) 2003-11-12 2009-08-18 Phenomix Corporation Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
US7317109B2 (en) 2003-11-12 2008-01-08 Phenomix Corporation Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
US7767828B2 (en) 2003-11-12 2010-08-03 Phenomix Corporation Methyl and ethyl substituted pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
JP2007527904A (ja) 2004-03-08 2007-10-04 プロシディオン・リミテッド グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤としてのピロロピリジン−２−カルボン酸ヒドラジド化合物
US7262318B2 (en) * 2004-03-10 2007-08-28 Pfizer, Inc. Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
US20050288340A1 (en) * 2004-06-29 2005-12-29 Pfizer Inc Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
CA2573848A1 (en) 2004-07-12 2006-02-16 Phenomix Corporation Constrained cyano compounds
US7884079B2 (en) * 2004-12-27 2011-02-08 Miller Landon C G 4-aminopyridine and a pharmaceutical composition for treatment of neuronal disorders
US7226942B2 (en) 2004-11-15 2007-06-05 Bristol-Myers Squibb Company 2-amino-4-functionalized tetralin derivatives and related glycogen phosphorylase inhibitors
WO2006055435A1 (en) * 2004-11-15 2006-05-26 Bristol-Myers Squibb Company 2-aminonaphthalene derivatives and related glycogen phosphorylase inhibitors
US7365061B2 (en) 2004-11-15 2008-04-29 Bristol-Myers Squibb Company 2-Amino-3-functionalized tetralin derivatives and related glycogen phosphorylase inhibitors
WO2006053274A2 (en) 2004-11-15 2006-05-18 Bristol-Myers Squibb Company 2-amino-1-functionalized tetralin derivatives and related glycogen phosphorylase inhibitors
GB0425919D0 (en) * 2004-11-25 2004-12-29 Prosidion Ltd Indole-2-carboxylic acid amides
EP1819332B1 (en) 2004-12-02 2009-03-11 Prosidion Limited Pyrrolopyridine-2-carboxylic acid amides
WO2006059163A1 (en) * 2004-12-02 2006-06-08 Prosidion Limited Treatment of diabetes with glycogen phosphorylase inhibitors
US8691835B2 (en) 2004-12-27 2014-04-08 Landon C. G. Miller 4 aminopyridine and a pharmaceutical composition for treatment of neuronal disorders
BRPI0609464A2 (pt) * 2005-05-23 2010-04-13 Japan Tobacco Inc composto de pirazol e agente terapêutico para diabetes compreendendo o mesmo
US7825139B2 (en) 2005-05-25 2010-11-02 Forest Laboratories Holdings Limited (BM) Compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
MY159522A (en) 2005-09-14 2017-01-13 Takeda Pharmaceuticals Co Administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
CN100519524C (zh) * 2005-09-29 2009-07-29 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 吲哚丙烯酸衍生物及其用于制备免疫抑制剂的用途
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
US7838542B2 (en) 2006-06-29 2010-11-23 Kinex Pharmaceuticals, Llc Bicyclic compositions and methods for modulating a kinase cascade
CN101516834B (zh) * 2006-09-13 2013-04-03 塞诺菲-安万特股份有限公司 用作凝血因子IXa抑制剂的异丝氨酸衍生物
EP2096111A1 (en) * 2006-11-20 2009-09-02 Japan Tobacco Inc. Pyrazoles and use thereof as drugs
JP5498168B2 (ja) 2006-12-01 2014-05-21 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー アテローム性動脈硬化および循環器疾患の治療のためのｃｅｔｐ阻害剤としてのｎ−（（３−ベンジル）−２，２−（ビス−フェニル）−プロパン−１−アミン誘導体
WO2011028195A2 (en) * 2006-12-18 2011-03-10 Ambrx, Inc. Compositions containing, methods involving, and uses of non-natural amino acids and polypeptides
ES2371393T3 (es) 2007-03-12 2011-12-30 Zadec Aps Extracto antidiabético de rooibos.
CN101279955B (zh) * 2007-04-03 2012-11-28 北京摩力克科技有限公司 作为二肽肽激酶-iv抑制剂的n-取代硫吗啉衍生物及其医药用途
AR070398A1 (es) * 2008-02-22 2010-03-31 Gruenenthal Chemie Derivados sustituidos de indol
BRPI0911444B8 (pt) 2008-04-28 2021-05-25 Janssen Pharmaceutica Nv benzoimidazóis como inibidores de prolil hidroxilase e composição farmacêutica que os compreende
EA201100189A1 (ru) * 2008-07-15 2011-08-30 Новартис Аг Гетероарильные производные в качестве ингибиторов dgat1
WO2011041293A1 (en) 2009-09-30 2011-04-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pyrazolo [1, 5-a] pyrimidine derivatives as apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors
US8802695B2 (en) 2010-02-03 2014-08-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors
WO2011145022A1 (en) 2010-05-21 2011-11-24 Pfizer Inc. 2-phenyl benzoylamides
CN102453001B (zh) * 2010-10-22 2016-06-01 中国医学科学院药物研究所 硫代吗啉类化合物及其制备方法和用途
US9409880B2 (en) * 2011-01-20 2016-08-09 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Modulators of TLR3/dsRNA complex and uses thereof
US20130345392A1 (en) 2011-03-04 2013-12-26 Pfizer Inc Edn3-like peptides and uses thereof
CA2835220A1 (en) * 2011-05-31 2012-12-06 Theravance, Inc. Neprilysin inhibitors
EP3091009B1 (en) 2011-10-25 2018-08-29 Janssen Pharmaceutica NV Meglumine salt formulations of 1-(5,6-dichloro-1h-benzo[d]imidazol-2-yl)-1h-pyrazole-4-carboxylic acid
WO2013133685A1 (en) 2012-03-09 2013-09-12 Biotropics Malaysia Berhad Extract formulations of rhodamnia cinerea and uses thereof
JP2016516804A (ja) 2013-04-17 2016-06-09 ファイザー・インク 心血管疾患を治療するためのｎ−ピペリジン−３−イルベンズアミド誘導体
CN103497181B (zh) 2013-09-30 2016-03-30 承德医学院 作为糖原磷酸化酶抑制剂的苯并氮杂卓酮类化合物、其制备方法及医药用途
JP2017506666A (ja) * 2014-02-28 2017-03-09 テンシャ セラピューティクス，インコーポレイテッド 高インスリン血症に関連した症状の処置
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
CN108329330B (zh) * 2017-01-20 2021-05-04 复旦大学 2-苄氧苯基噁唑并吡啶类化合物及其药物用途
CN108191845A (zh) * 2018-02-12 2018-06-22 李化绪 一种异恶唑亚氨基类化合物及其在降血脂药物中的应用
JOP20210193A1 (ar) 2019-01-18 2023-01-30 Astrazeneca Ab مثبطات pcsk9 وطرق استخدامها

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4764610A (en) * 1981-07-16 1988-08-16 E. I. Du Pont De Nemours And Company Herbicidal indole sulfonamides
US4836846A (en) * 1981-07-16 1989-06-06 E. I. Du Pont De Nemours And Company Herbicidal indole sulfonamides
NZ202232A (en) * 1981-11-06 1985-08-16 Smithkline Beckman Corp N-carboxyalkylproline-containing tripeptides and pharmaceutical compositions
US4933325A (en) * 1985-08-14 1990-06-12 G. D. Searle & Co. Pyridyl and pyrimidinyl substituted tyrosyl dipeptide amides
US4757151A (en) * 1985-11-14 1988-07-12 Warner-Lambert Company 2-substituted-[2-substituted-amino]-N-arylalkyl-3-[indol-3-yl]
US4902708A (en) * 1985-12-31 1990-02-20 Biomeasure, Inc. CCK antagonists
US5089638A (en) * 1986-06-16 1992-02-18 Merck & Co., Inc. Amino acid analogs as CCK-antagonists
MY103189A (en) * 1986-10-31 1993-05-29 Pfizer Nor-statine and nor-cyclostatine polypeptides
WO1988003022A1 (en) * 1986-10-31 1988-05-05 Pfizer Inc. Relatively low molecular weight polypeptides as renin inhibitors
US5034376A (en) * 1986-10-31 1991-07-23 Pfizer Inc. Nor-statine and nor-cyclostatine polypeptides
US5095004A (en) * 1987-03-25 1992-03-10 Bio-Mega Inc. Fluorine containing atrial natriuretic peptides
EP0288965A2 (de) * 1987-04-29 1988-11-02 Hoechst Aktiengesellschaft Peptide mit Phospholipase A2- hemmender Wirkung
US5128346A (en) * 1987-09-21 1992-07-07 Abbott Laboratories Derivatives of D-glutamic acid and D-aspartic acid
US5250517A (en) * 1987-10-06 1993-10-05 Hoffmann-La Roche Inc. Renin inhibiting compounds
US5346907A (en) * 1988-04-05 1994-09-13 Abbott Laboratories Amino acid analog CCK antagonists
JPH03503650A (ja) * 1988-04-05 1991-08-15 アボツト・ラボラトリーズ Ｃｃｋアンタゴニストとしてのトリプトファン誘導体
US4904846A (en) * 1988-04-29 1990-02-27 Augustin Oscadal Oil filled body heater
GB8810203D0 (en) * 1988-04-29 1988-06-02 Ici Plc Heterocyclic compounds
US5010089A (en) * 1988-08-12 1991-04-23 Biomeasure, Inc. CCK antagonists and their use in treating gastrointestinal disorders
FR2643371B1 (fr) * 1989-02-17 1993-11-05 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 2-amino pentanedioique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
US4997950A (en) * 1989-04-20 1991-03-05 Richard Finbar Murphy Novel C-terminal gastrin antagonists
IE902238A1 (en) * 1989-06-30 1991-01-16 Abbott Lab Tetrapeptide type-b cck receptor ligands
IE902295A1 (en) * 1989-07-07 1991-01-16 Abbott Lab Amino acid analog cck antagonists
EP0431520B1 (en) * 1989-12-04 1995-02-08 G.D. Searle & Co. Heterocyclic acyl aminodiol beta-amino acid derivatives
DE69101835T2 (de) * 1990-02-09 1994-08-18 Rhone Poulenc Rorer Sa N-phenyl-n-acetamidoglycinamide, ihre herstellung und medikamente, die sie enthalten.
JPH05504968A (ja) * 1990-03-07 1993-07-29 ローン―プーラン・ロレ・ソシエテ・アノニム グリシンアミド誘導体、その製造及びそれを含む医薬品
JPH03294253A (ja) * 1990-04-12 1991-12-25 Shionogi & Co Ltd 消化管ホルモン拮抗物質
FR2674522B1 (fr) * 1991-03-26 1993-07-16 Lipha Nouveaux derives de l'indole, procedes de preparation et medicaments les contenant.
DE4115468A1 (de) * 1991-05-11 1992-11-12 Behringwerke Ag Amidinophenylalaninderivate, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung und diese enthaltende mittel als antikoagulantien
GB9206757D0 (en) * 1992-03-27 1992-05-13 Ferring Bv Novel peptide receptor ligands
WO1994006755A1 (en) * 1992-09-18 1994-03-31 Japan Tobacco Inc. Alcohol derivative having renin-inhibiting activity and use thereof
WO1994007815A2 (en) * 1992-09-25 1994-04-14 Abbott Laboratories Small peptide anaphylatoxin receptor ligands
AU675981B2 (en) * 1992-12-02 1997-02-27 Bristol-Myers Squibb Company Guanidinyl-substituted heterocyclic thrombin inhibitors
GB9309422D0 (en) * 1993-05-07 1993-06-23 Res Inst Medicine Chem Chemical compounds
EP0764151A2 (en) * 1994-06-10 1997-03-26 Universitaire Instelling Antwerpen Purification of serine protease and synthetic inhibitors thereof
MX9709875A (es) * 1995-06-06 1998-03-31 Pfizer N-(indol-2-carbonil)-glicinamidas substituidas y derivados como inhibidores de glicogeno fosforilasa, composiciones que las contienen y uso de las mismas.

Also Published As

Publication number Publication date
CN1098838C (zh) 2003-01-15
TR199600456A2 (tr) 1996-12-21
NZ286460A (en) 1998-09-24
NO961664D0 (no) 1996-04-25
AU701465B2 (en) 1999-01-28
SK69996A3 (en) 1997-08-06
ATE206702T1 (de) 2001-10-15
DE69523182T2 (de) 2002-02-07
BR9602542A (pt) 1998-10-27
SG44947A1 (en) 1997-12-19
HUP9601475A2 (hu) 1998-09-28
NO990405L (no) 1999-01-28
LV11613B (en) 1997-04-20
JP3314938B2 (ja) 2002-08-19
US6107329A (en) 2000-08-22
NO306398B1 (no) 1999-11-01
CN1140709A (zh) 1997-01-22
OA10581A (en) 2002-08-28
EP0832065B1 (en) 2001-10-10
TNSN96072A1 (fr) 2005-03-15
CA2342471C (en) 2002-10-29
NO961664L (no) 1996-12-09
LV11613A (lv) 1996-12-20
TW346485B (en) 1998-12-01
KR100191992B1 (ko) 1999-06-15
CN1142492A (zh) 1997-02-12
AP623A (en) 1997-12-19
CA2224062A1 (en) 1996-12-12
CO4700440A1 (es) 1998-12-29
AU5462696A (en) 1996-12-19
MX9709875A (es) 1998-03-31
DE69523182D1 (en) 2001-11-15
DK0832065T3 (da) 2001-11-19
CA2342471A1 (en) 1996-12-12
KR970001322A (ko) 1997-01-24
JPH10511687A (ja) 1998-11-10
CZ157396A3 (en) 1997-03-12
RU2143424C1 (ru) 1999-12-27
HRP960244A2 (en) 1997-12-31
FI974436A0 (fi) 1997-12-05
IS4341A (is) 1996-12-07
SI9600177A (en) 1997-02-28
YU34896A (sh) 1999-09-27
EP0832065A1 (en) 1998-04-01
MA23866A1 (fr) 1996-12-31
IL118029A0 (en) 1996-08-04
AP9600803A0 (en) 1996-04-30
CA2224062C (en) 2001-09-04
PL314561A1 (en) 1996-12-09
NO990405D0 (no) 1999-01-28
HU9601475D0 (en) 1996-07-29
FI974436A (fi) 1998-01-27
WO1996039384A1 (en) 1996-12-12
AR003955A1 (es) 1998-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG100547A (bg) Заместени n-(индол-2-карбонил) глицинамиди и техни производни като противодиабетични средства
JP3068200B2 (ja) グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤としての置換ｎ−（インドール−２−カルボニル−）アミドおよび誘導体
US6277877B1 (en) Substituted n-(indole-2-carbonyl)glycinamides and derivates as glycogen phosphorylase inhibitors
BG104435A (bg) Комбинация от инхибитор на алдозоредуктаза и инхибитор на гликоген фосфорилаза
EP1134213B1 (en) Process for the preparation of substituted N-(indole-2-carbonyl)- glycinamides
US6846820B2 (en) Substituted N-(indole-2-carbonyl) -amides and derivatives as glycogen phosphorylase inhibitors
DE69534574T2 (de) Verfahren zur Herstellung von substituierten N-(Indol-2-carbonyl)-glycinamiden