KR20020047321A

KR20020047321A - 바소프레신 길항제로서의 비펩티드 치환 벤조티아제핀

Info

Publication number: KR20020047321A
Application number: KR1020027005650A
Authority: KR
Inventors: 어반스키마우드제이.; 첸로버트에이취.케이.
Original assignee: 오르토-맥네일 파마슈티칼, 인코퍼레이티드
Priority date: 1999-11-04
Filing date: 2000-11-02
Publication date: 2002-06-21
Also published as: EP1226132A1; AR026360A1; BR0015299A; JP2003513082A; CA2389439A1; PL354759A1; WO2001032639A1; AU778810B2; AU1754001A; RU2002111660A; YU32702A; SK6052002A3; US6489321B1; CN1414958A; MXPA02004513A; CZ20021492A3; HUP0204278A2

Abstract

본 발명은 혈관저항의 증가 및 심부전을 포함하는 증상을 치료하기 위한 바소프레신 수용체 길항제로서 유용한 화학식(I)의 비펩티드 치환 벤조티아제핀에 관한 것이다. 화학식(I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 고혈압, 울혈성심부전, 심부전, 관상혈관경련, 심장 허혈, 간 경변, 신 혈관경련, 신부전, 뇌부종 및 허혈, 발작, 혈전증, 및 수분저유와 같은 증상을 치료하는 방법 또한 기술한다:

A, X, Z, Bp, W, n, R¹및 R²는 명세서에 기재된 바와 같다.

Description

바소프레신 길항제로서의 비펩티드 치환 벤조티아제핀{Nonpeptide substituted benzothiazepines as vasopressin antagonists}

바소프레신은 주로 뇌하수체후엽으로부터 분비되는 노나펩티드(nonapeptide) 호르몬이다. 이 호르몬은 그의 작용을 혈관 V-1 및 신장 V-2 수용체 서브형을 통해 수행한다. 바소프레신의 작용은 자궁, 방광, 및 평활근의 수축; 간에서 글리코겐 분해의 자극, 뇌하수체 전엽으로부터 코르티코트로핀의 방출; 혈소판 응집의 유도; 및 행동 및 스트레스 반응의 중추 신경계 조절을 포함한다. V-1 수용체는 바소프레신의 평활근 수축, 및 간 글리코겐 분해 및 중추 신경계 작용을 매개한다. 신장에서만 발견되는 것으로 가정된 V-2 수용체는 아데닐레이트 사이클라제의 자극을 통해 바소프레신의 항이뇨 작용을 수행한다.

상승된 혈장 바소프레신 수준이 울혈성 심부전의 발생기전에 역할을 하는 것으로 나타난다(P.A. Van Zwieten, Progr. Pharmacol. Clin. Pharmacol. 1990, 7, 49). 울혈성 심부전의 치료가 진행됨에 따라, 노나펩티드 바소프레신 V-2 수용체 길항제는 울혈성 심부전을 앓는 의식있는 개에서 낮은 몰삼투압농도 수분이뇨(aquaresis) 및 말초저항(peripheral resistance)을 유도했다(H. Ogawa, J. Med. Chem. 1996, 39, 3547). 특정의 병리학적 상태에서, 혈장 바소프레신 수준이 소정의 몰삼투압 농도에서 부적절하게 상승될 수 있고, 이에 의해 신장 수분저유(water retention) 및 저나트륨혈증을 일으킨다. 부종 증상과 관련된 저나트륨혈증(경변, 울혈성 심부전, 신부전)이 항이뇨 호르몬(SIADH)의 부적절한 분비 증상에 의해 발생할 수 있다. 바소프레신 V-2 길항제로 SIADH-손상된 래트를 치료하여 기존의 저나트륨혈증을 고쳤다(G. Fujisawa, Kidney Int. 1993, 44(1), 19). 부분적으로 혈관계의 V-1 수용체에 있는 바소프레신의 수축작용에 기인하여, 바소프레신 V-1 길항제는 고혈압의 잠재적 치료로서 혈압을 감소시켰다. 따라서, 바소프레신 수용체 길항제는 고혈압, 울혈성심부전/심부전, 관상혈관경련, 심장 허혈, 간 경변, 신 혈관경련, 신부전, 뇌부종 및 허혈, 발작, 혈전증, 및 수분저유의 증상에서 치료제로서 유용할 수 있다.

발명의 요약

본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다:

상기 식에서,

R¹은 -COOH, 포르밀, o-메실레이트, -SO₂OH, 알콕시설포닐, 알킬카복시, 치환된 알킬카복시, 아르알카복시, 치환된 아르알카복시, -NR⁴R⁵, -OH, 시아노, N-모르폴리노, 알콕시, 아르알콕시, 알킬카바모일, 치환된 알킬카바모일, 알콕시카보닐, 치환된 알콕시카보닐, -NHCOR⁶및 -CONR⁷R⁸로부터 선택되고;

여기에서, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷,및 R⁸은 H, 알킬, 및 아릴로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;

A는 S, SO 또는 SO₂이고;

X는 CH₂또는 카보닐이며;

Z는 CH₂, SO₂또는 카보닐이고(단, Z가 CH₂인 경우, X는 CH₂가 아니다);

B는 (CH₂)_m, NH, 또는 O이며;

W는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고;

R²는 -N(H)YR³또는 -YN(H)R³(여기에서, Y는 H 또는 카보닐이다);

R³은 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴 또는 치환된 아릴이고;

m은 1 내지 3이며;

n은 1 내지 5이고;

p는 0 또는 1이다.

본 발명의 화합물은 이뇨제 및, 통상 혈관저항의 질병 상태에서 유용한 바소프레신 수용체 길항제이다.

본 발명은 예시적으로 약제학적으로 허용가능한 담체 및 상기 기술된 어느 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이다. 본 발명은 예시적으로 상기 기술된 어느 화합물과 약제학적으로 허용가능한 담체를 혼합하여 제조된 약제학적 조성물이다. 본 발명의 한 예시는 상기 기술된 어느 화합물과 약제학적으로 허용가능한 담체를 혼합하는 것을 포함하는 약제학적 조성물의 제조 방법이다.

본 발명의 한 예는 치료를 요하는 대상에게 치료학적 유효량의 상기 기술된 화합물 또는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상에서 울혈성 심부전을 치료하는 방법이다.

본 발명의 또다른 일례는 예방학적 유효량의 화학식(I)의 화합물의 약제학적 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상에서 혈관저항 증상의 발병을 저해하는 방법이다.

본 발명의 또다른 일례는 울혈성 심부전을 치료하는 방법으로서, 여기에서 화합물의 치료학적 유효량은 약 1 내지 약 30 mg/kg/일이다.

본 발명의 또다른 일례는 울혈성 심부전의 발병을 저해하는 방법으로서, 여기에서 화합물의 예방학적 유효량은 약 1 내지 약 30 mg/kg/일이다.

본 발명의 추가적 예시는 치료를 요하는 대상에게 치료학적 유효량의 상기 기술된 어느 화합물 또는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 고혈압, 울혈성 심부전, 심부전, 관상혈관경련, 심장 허혈, 간 경변, 신 혈관경련, 신부전, 뇌부종 및 허혈, 발작, 혈전증, 또는 수분저유로부터 선택되는 증상을 치료하는 방법이다. 바람직하게는, 이들 증상을 치료하기 위해 투여되는 화합물의 치료학적 유효량은 약 1 내지 약 30 mg/kg/일이다.

또한, 본 발명에서 치료를 필요로 하는 대상에 있어서 내이 질환, 고혈압, 울혈성 심부전, 심부전, 관상혈관경련, 심장 허혈, 간 경변, 신 혈관경련, 신부전, 뇌부종 및 허혈, 발작, 혈전증, 또는 수분저유로부터 선택된 증상을 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 상기 기술된 화합물의 용도가 포함된다.

본 출원은 1999년 11월 4일 출원된 미국 특허 제 60/163,544 호를 우선권으로 주장한다.

본 발명은 신규한 비펩티드 치환 바소프레신 수용체 길항제에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명의 화합물은 펩티드 호르몬 바소프레신이 그의 수용체에 결합하는 것을 차단하고, 따라서 혈관저항의 증가 및 심부전증을 포함하는 상태를 치료하는데 유용하다.

본 발명은 바소프레신의 길항제로서 유용한 비펩티드 치환 벤조티아제핀 화합물을 제공한다. 더욱 특히, 화학식(I)의 화합물은 바소프레신이 V-1 및 V-2 수용체에 결합하는 것을 저해하며, 따라서, 혈관저항이 증가된 증상을 치료하는데에 유용하다. 혈관저항이 증가된 증상의 예는 제한되는 것은 아니지만 울혈성 심부전,부종, 수분저유 상태 등을 포함한다. 더욱 특히, 본 발명은 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다:

상기 식에서,

A는 S, SO 또는 SO₂이고;

X는 CH₂또는 카보닐이며;

B는 (CH₂)_m, NH, 또는 O이며;

R²는 -N(H)YR³또는 -YN(H)R³(여기에서, Y는 H 또는 카보닐이다);

R³은 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴 또는 치환된 아릴이고;

m은 1 내지 3이며;

n은 1 내지 5이고;

p는 0 또는 1이다.

본 발명의 비펩티드 치환 벤조티아제핀 화합물은 바람직한 일례에서 바소프레신 수용체 길항제이고, 경구적으로 활성이다. 이하에 기술되는 약리학적 연구의 결과에 의해 입증되는 바와 같이, 본 화합물은 바소프레신이 재조합체 V-1 및 V-2에 결합하는 것을 차단하는 능력을 나타내고, 따라서 고혈압, 울혈성 심부전/심부전, 관상혈관경련, 심장 허혈, 간 경변, 신 혈관경련, 신부전, 뇌부종 및 허혈, 발작, 혈전증, 및 수분저유의 증상에서 치료제 또는 상기 증상에 대한 예방제로서 유용하다.

특히, 화학식(I)의 화합물(여기에서, R¹은 -COOH, 포르밀, o-메실레이트, -SO₂OH, 알킬카복시, 치환된 알킬카복시, 아르알카복시, 치환된 아르알카복시, 시아노, N-모르폴리노, 알콕시, 아르알콕시, 알킬카바모일, 또는 치환된 알킬카바모일이다)이 본 발명의 일례이다.

더욱 특히, 화학식(I)의 화합물(여기에서, A는 S이고, p는 0이며, n은 1 또는 2이다)이 본 발명의 일례이다.

화학식(I)의 화합물(여기에서, X는 CH₂이고, Z는 카보닐이다) 또한 본 발명의 특례면이다.

화학식(I)의 화합물(여기에서, W는 페닐, 치환된 페닐, 벤질 치환된 벤질, 피리디닐, 치환된 피리디닐, 나프틸 또는 치환된 나프틸이다) 또한 본 발명의 특례이다.

화학식(I)의 화합물(여기에서, R²는 -N(H)YR³(여기에서, Y는 카보닐이고, R³은 치환된 페닐이다)이다) 또한 본 발명의 특례이다. 특히, 화학식(I)의 화합물(여기에서, R²는 -N(H)CO(2-Ph)Ph)이다)은 본 발명의 다른 일례이다.

화학식(I)의 화합물(여기에서, R³이 페닐 또는 치환된 페닐이다) 또한 본 발명의 다른 일례이다.

또한, 화학식(I)의 화합물(여기에서, R¹은 아민, 치환된, 아민, -NHCOR⁶또는 -CONR⁷R⁸(여기에서, R⁶, R⁷및 R⁸은 상기 기재된 바와 같다)이 본 발명의 특례이다.

더욱 특히, 화학식(I)의 화합물(여기에서, R¹은 -NH₂, -NHCH₃, -N(CH₃)₂, -NHBOC, -N(BOC)₂, -NHCOC(CH₃)NH₂, -N(COC(CH₃)₂NH₂)₂, 및 -NCH₂(2,5-OCH₃)Ph이고;

W는 Ph 또는 치환된 Ph이며;

R²는 -NH₂, -NHAc, -NHCO(2-CH₃)Ph 또는 -NHCO(2-Ph)Ph이고;

p는 0이다) 또한 본 발명의 특례이다.

화학식(I)의 화합물(여기에서, R¹은 -OH이다) 또한 본 발명의 특례이다.

더욱 특히, 화학식(I)의 화합물(여기에서, R¹은 -OH이고;

W는 헤테로아릴, Ph 또는 치환된 Ph이며;

R²는 -NH₂, -NHAc, -NHCOCH₃, -NHCO(2-CH₃)Ph, -NHCO(2-Ph)Ph, -NHCO(2-CH₃, 5-F)Ph, 또는 -NHCO(3,4-Cl)Ph이고;

p는 0이다) 또한 본 발명의 특례이다.

화학식(I)의 화합물(여기에서, R¹은 알콕시카보닐, 치환된 알콕시카보닐, 또는 -CONR⁷R⁸(여기에서, R⁷및 R⁸은 상기 기재된 바와 같다)이다) 또한 본 발명의 특례이다.

더욱 특히, 화학식(I)의 화합물(여기에서, R¹은 알콕시카보닐, 치환된 알콕시카보닐, 또는 -CONR⁷R⁸(여기에서, R⁷및 R⁸은 상기 기재된 바와 같다)이고;

Z는 카보닐이며;

W는 Ph 또는 치환된 Ph이고;

R²는 -NHCO(2-Ph)이며;

p는 0이다) 또한 본 발명의 특례이다.

하기 화합물이 본 발명의 추가의 특례이다.

화합물 24: 2-카복시메틸-1-옥소-5-(4-(2-페닐벤조일아미노)벤조일)-1,5-벤조티아제핀

화합물 29: 2-카복시메틸-5-(4-(2-페닐벤조일아미노)벤조일)-1,5-벤조티아제핀

화합물 31: 2-(2-카복시에틸)-5-[4-(2-페닐벤조일아미노)벤조일)-1,5-벤조티아제핀

화합물 33 및 화합물 34: 2-카복시메틸-5-[4-(2-페닐벤조일아미노)벤조일)-1,5-벤조티아제핀

본 발명의 화합물은 또한 약제학적으로 허용되는 염 또는 염들 형태로 존재할 수 있다. 의약에서 사용하는 경우, 본 발명 화합물의 염 또는 염들은 비독성의 "약제학적으로 허용되는 염 또는 염들"을 언급한다. 그러나, 다른 염도 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 제조에서 유용할 수 있다. 대표적인 유기 또는 무기 산은, 제한되는 것은 아니지만, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 과염소산, 황산, 질산, 인산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 락트산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄설폰산, 하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 옥살산, 파모산, 2-나프탈렌설폰산, p-톨루엔설폰산, 사이클로헥산설팜산, 살리실산, 사카린산 또는 트리플루오로아세트산을 포함한다. 대표적인 염기성/양이온 염은, 제한하는 것은 아니지만, 벤자틴, 클로로프로카인, 클로린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민, 프로카인, 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨, 또는 아연이다.

본 발명에 따른 화합물이 적어도 하나의 입체 중심을 갖는 경우, 따라서 이들은 에난티오머로서 존재할 수 있다. 화합물이 두 개 이상의 입체 중심을 갖는 경우, 이들은 또한 디아스테레오머로 존재할 수있다. 이러한 모든 이성체 및 그들의 혼합물은 본 발명의 범위에 포함된다는 것을 이해할 것이다. 또한, 화합물에 대한 일부 결정 형태는 동질 이상체(polymorphs)로 존재할 수 있고, 그대로 본 발명에 포함된다. 또한, 일부 화합물은 물과의 용매화물(즉, 수화물) 또는 통상의 유기 용매와의 용매화물을 형성할 수 있고, 이러한 용매화물은 또한 본 발명의 범위내에 포함된다.

본 명세서에서 사용된 용어 "대상(subjects)"은 치료, 관찰 또는 실험의 대상인 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간을 언급한다.

본 명세서에서 사용된 용어 질병을 "치료하는 것"은 그의 원인 및/또는 영향을 제거하거나 호전시키는 것을 의미한다. 질병의 발병을 "저해" 또는 "저해하는 것"은 상기 발병의 가능성을 예방, 지연 또는 저하시키는 것을 의미한다.

본 약제학적 조성물의 치료 및 예방학적 유효량을 결정하는 방법이 본 분야에 공지되어 있다. 본 명세서에서 사용된 용어 "치료 유효량"은 치료하려는 질병 또는 질환의 증상을 완화하는 것을 포함하는 연구자, 수의학자, 의사 또는 다른 임상학자가 얻고자하는 조직 시스템, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의학 반응을 유도해내는 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양을 의미한다. 본 명세서에서 사용된 용어 "예방학적 유효량"은 질병을 지연시키는 것이 증가된 혈관저항의 감소에 의해 매개되는, 연구자, 수의학자, 의사 또는 다른 임상학자가 얻고자하는 대상에서 질병의 발병을 저해하는 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양을 의미한다.

달리 언급되지 않는 한, 본 명세서를 통해 사용된 표준 명명법하에, 지정된 측쇄의 말단 부위를 우선 기재한 후, 결합부위쪽으로 인접 작용기를 기재한다.

달리 언급되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 "알킬" 및 "알콕시"는 단독으로 또는 치환 그룹의 부분으로서, 1 내지 8개의 탄소 원자, 또는 이 범위의 어느 개수를 갖는 직쇄 및 측쇄를 포함한다. 예를 들어 알킬 라디칼은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, 3-(2-메틸)부틸, 2-펜틸, 2-메틸부틸, 네오펜틸, n-헥실, 2-헥실 및 2-메틸펜틸을 포함한다. 알콕시 라디칼은 상기 기재된 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹으로부터 형성된 산소 에테르이다. 사이클로알킬 그룹은 3 내지 8개의 환 탄소 및 바람직하게는 5 내지 7개의 환 탄소를 포함한다.

본 명세서에서 사용된 용어 "Ar" 및 "아릴"은 단독으로 또는 치환 그룹의 부분으로서, 페닐 또는 나프틸과 같은 방향족 그룹을 의미한다. Ar 또는 아릴 그룹이치환됐을 때, 이는 C_1-C₈알킬, C_1-C₈알콕시, 플루오르화 C_1-C₈알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸), 플루오르화 C_1-C₈알콕시(예를 들어, 트리플루오로메톡시), 할로겐, 시아노, 하이드록시, 아미노, 니트로, C₁-C₄알킬아미노(즉, -NH-C₁-C₄알킬), C₁-C₄디알킬아미노(즉, N-[C₁-C₄알킬]₂, 여기에서, 알킬 그룹은 동일하거나 상이할 수 있다) 또는 비치환된 페닐이거나, 모노-, 디-, 트리치환된 페닐(여기에서, 페닐상의 치환체는 C₁-C₈알킬, C_1-8알콕시, 플루오르화 C₁-C₈알킬, 플루오르화 C₁-C₈알콕시, 할로겐, 시아노, 하이드록시, 아미노, 니트로, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다)로부터 독립적으로 선택된다. "Ph" 또는 "PH"는 페닐을 언급한다.

본 명세서에서 사용된 용어 "헤테로아릴"은 탄소원자들 및 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자로 구성된 치환된 5- 또는 6-원 모노사이클릭 방향족 환 시스템을 나타낸다. 헤테로아릴 그룹은 어느 헤테로 원자 또는 탄소 원자에서 부착될 수 있으며, 이는 안정한 구조를 생성한다. 헤테로아릴 그룹의 예는, 제한되는 것은 아니지만, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 티오페닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이속사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조피라졸릴, 인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조트리아졸릴 또는 퀴놀리닐을 포함한다. 바람직한 헤테로아릴 그룹은 피리디닐, 티오페닐, 푸라닐 및 퀴놀리닐을 포함한다. 헤테로아릴 그룹이 치환됐을 때, 헤테로아릴 그룹은 C₁-C₈알킬, 할로겐, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 니트로, 하이드록시로 부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체를 가질 수 있다.

용어 "아르알콕시"는 아릴 그룹에 의해 치환된 알콕시 그룹(예: 벤질옥시)을 나타낸다.

본 명세서에서 사용된 용어 "아실"은 단독으로 또는 치환 그룹의 부분으로서, 하이드록실 그룹의 제거에 의해 유기산으로부터 유래된 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 유기 라디칼(측쇄 또는 직쇄)을 의미한다.

용어 "할로겐"은 요오드, 브롬, 염소 및 불소를 포함한다.

용어 "치환된 알킬카복시", "치환된 아르알카복시" 및 "치환된 알킬카바모일"은 제한하는 것은 아니지만, 할로겐, 알킬, 알콕시, 아미노 등을 포함하는 라디칼로 치환된 알킬카복시, 아르알카복시 및 알킬카바모일을 언급한다.

용어 "알킬", "아실", 또는 "아릴" 또는 그들의 접두 어근 어느 것을 치환체의 명칭에 나타나는 경우(예를 들어, 아르알킬, 디알킬아미노), 이는 "알킬", "아실", 및 "아릴"에 대해 상기 주어진 제한을 포함하는 것으로 이해된다. 탄소원자의 지정된 수(예를 들어, C₁-C₆)는 독립적으로 알킬 또는 사이클로알킬 부위내의 탄소원자의 수 또는 알킬이 접두 어근으로서 나타나는 보다 큰 치환체의 알킬 부분을 언급한다.

분자내의 특별한 위치에 있는 어느 치환체 또는 변수의 정의는 그 분자내의 다른 곳에서의 정의와 독립적이다. 본 발명의 화합물상의 치환체 및 치환체 패턴은 본 분야에 숙련된자에 의해 선택될 수 있어 화학적으로 안정하고, 본 분야에 알려진 기술 및 본 명세서에 기술된 방법에 의해 쉽게 합성될 수 있는 화합물을 제공한다고 이해된다.

본 명세서에서 사용된 바, 용어 "조성물"은 특정한 양의 특정 성분들을 포함하는 생성물 및 특정한 양의 특정 성분의 배합으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생성되는 어떤 생성물을 포함한다.

혈관저항이 증가된 질환을 치료하는 화합물의 유용성은 본 명세서에 기술된 과정에 따라 결정될 수 있다. 그러므로 본 발명은 혈관저항 질환을 치료하는데에 유효한 양으로 본 명세서에 정의된 어느 화합물을 투여하는 것을 포함하는 치료를 요하는 대상의 혈관저항 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 화합물은, 제한되는 것은 아니지만, 정맥내, 경구, 피하, 근육내, 피내 및 비경구를 포함하는 통상적인 투여 경로에 의해 환자에게 투여될 수 있다.

본 발명은 또한 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합하여 본 발명의 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위하여, 활성 성분으로서 하나 이상의 화학식(I)의 화합물 또는 그의 염을 통상적인 약제학적 혼합 기술에 의해 투여(예를 들어, 경구 또는 근육내와 같은 비경구)에 바람직한 제제 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있는 약제학적 담체와 밀접하게 혼합한다. 경구 투여 형태로 조성물을 제조할 때에 보통의 약제학적 매질이 사용될 수 있다. 따라서, 현탁액, 엘리시르 및 액제와 같은 액상 경구용 제제를 위해, 적절한 담체 및 첨가제는 물, 글리콜, 오일, 알코올, 향미제, 방부제, 착색제 등이고; 산제, 캡슐제, 카프리트(caplets), 겔캅(gelcaps) 및 정제와 같은 고형 경구용 제제를 위해, 적절한 담체 및 첨가제는 전분, 당, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등을 포함한다. 투여의 용이성 때문에, 정제 및 캡슐제가 가장 유리한 경구 단위 투여형이며, 이 경우에, 고형 약제학적 담체가 명백히 이용된다. 원한다면, 정제는 표준 기술에 의해 슈가 코팅 또는 장용제피 될 수 있다. 예를 들면, 용해의 증가 또는 보존과 같은 목적을 위해, 비경구용을 위한 담체는 다른 성분을 통해 일반적으로 멸균수를 포함할 것이다. 주사용 현탁제 또한 제조될 수 있고, 이 경우 적절한 액상 담체, 현탁제 등이 사용될 수 있다. 본 명세서에서, 약제학적 조성물은 제형 단위, 예를 들어 정제, 캡슐제, 산제, 주사제, 차숫가락당 상기 기술된 바와 같이 유효량을 전달하는데에 필요한 활성 성분의 양을 함유한다. 본 명세서에서, 약제학적 조성물은 투여 단위, 예를 들어 정제, 캡슐제, 산제, 주사제, 좌약, 차숫가락당 약 1 mg 내지 30 mg/kg을 함유하고, 약 1 내지 30 mg/kg/일(바람직하게, 약 3 내지 15mg/kg/일)의 투여량으로 투여될 수 있다. 그러나, 투여량은 환자의 요구, 치료하려는 증상의 중증도 및 이용되는 화합물에 따라 달라질 수 있다. 1일 투여 또는 주기후 투여(post-periodic dosing)가 사용될 수 있다.

바람직하게는, 이들 조성물은 경구 비경구, 비내, 설하 또는 직장 투여, 또는 흡입(inhalation) 또는 통기법(insufflation)에 의한 투여를 위해 정제, 환제,캡슐제, 산제, 과립제, 멸균 비경구 액제 또는 현탁제, 계량된 에어로졸 또는 액상 분무제, 드롭, 앰풀, 자동주입 장치 또는 좌약과 같은 단위 투여 형태이다. 또한, 조성물은 1주에 1회 또는 한달에 한 번 투여하기에 적절한 형태로 존재할 수 있고, 예를 들어 데카노에이트 염과 같은 활성 화합물의 불용성 염을 근육내 주사용 데포 제제를 제공하기 위하여 채택될 수 있다. 정제와 같은 고형 약제학적 조성물을 제조하기 위하여, 본 주요 활성 성분을 약제학적 담체, 예를 들어 통상적인 정제화 성분, 예를 들어 옥수수 전분, 락토즈, 수크로즈, 소르비톨, 활석, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 디칼슘 포스페이트 또는 검, 및 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 균질 혼합물을 함유하는 예비 제제 조성물을 형성하기 위한 다른 약제학적 희석제, 예로서 물과 혼합한다. 이들 예비 제제 조성물을 균질한 것으로 언급할 때, 활성 성분은 조성물 전체에 고르게 분산되어, 조성물이 정제, 환제 및 캡슐제와 같이 균일하게 유효량으로 쉽게 분할 될 수 있다는 것을 의미한다. 이 고형 예비 제제 조성물은 이어서 본 발명의 활성 성분의 약 0.1 mg 내지 약 500 mg을 함유하는 상기 기술된 형태의 단위 투여 형태로 분할된다. 신규의 조성물을 함유하는 정제 또는 환제는 또한 다층 정제 또는 환제로 제형화되어 서방성 제품 또는 이중 방출 제품을 제공한다. 예를 들어, 이중 방출 정제 또는 환제는 내부 투여 성분 및 외부 투여 성분을 포함 할 수 있고, 후자는 전자상의 인벨럽(envelope) 형태이다. 두 개의 성분은 위에서 붕해되는 것을 저지하고, 내부 성분이 본래대로 십이지장으로 통과하게 하거나 방출이 지연되게 하는 장(enteric) 층에 의해 분리될 수 있다. 다양한 물질이 이러한 장 층 또는 장용제피용으로 사용될 수 있고, 이러한 물질은 예를 들어 셀락, 세틸 알코올 및 셀룰로즈 아세테이트와 갖은 물질을 갖는 다수의 폴리머 산을 포함한다.

본 발명의 신규 조성물이 경구적으로 또는 주사에 의해 투여하기 위해 혼입될 수 있는 액상 형태는, 수용액, 적절하게는 향미처리된 시럽, 수성 또는 오일성 현탁액, 및 목화씨유, 참깨유, 코코넛유 또는 땅콩유와 같은 식용유를 갖는 향미처리된 유제, 및 엘릭서르, 유사한 약제학적 담체를 포함한다. 수성 현택액용의 적절한 분산체 또는 현탁화제는 합성 및 천연 검, 예를 들어 트라가칸트, 아카시아, 알기네이트, 덱스트란, 소듐 카복시메틸셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 폴리비닐 피롤리돈 또는 젤라틴을 포함한다.

본 발명에 따른 화합물의 제조 공정이 입체이성체의 혼합물을 생성시키는 경우, 이들 이성체는 분취 크로마토그래피와 같은 통상적인 기술에 의해 분리될 수 있다. 화합물은 라세미 형태로 제조될 수있거나, 개개의 에난티오머는 에난티오특이적 합성 또는 분할에 의해 제조될 수 있다. 화합물은 예를 들어 염 형성에 의한 디아스테레오머 쌍의 형성과 같은 표준 기술에 의해 그들의 성분으로 분할할 수 있다. 화합물을 또한 디아스테레오머 에스테르 또는 아미드를 형성하고, 크로마토그래피 분리를 하며, 키랄 보조제를 제거하여 분할될 수 있다. 또한, 화합물은 입체 HPLC 칼럼을 사용하여 분할될 수 있다.

본 발명의 화합물의 제조 공정 동안 관심있는 분자의 민감하거나 반응성인 그룹을 보호하는 것이 필요하고/하거나 바람직할 수 있다. 이는Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; 및 T.W.Greene & P.G.M. Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991에 기술된 것과 같은 통상적인 보호 그룹에 의해 달성될 수 있다. 보호 그룹은 본 분야에 알려진 방법을 사용하여 용이하게 추후 단계에서 제거될 수 있다.

본 발명은 하기의 도식 및 실시예를 참고로 하여 더욱 이해될 것이며, 본 분야의 기술자는 하기 청구범위에서 더욱 완전히 기재된 본 발명의 일례일 뿐임을 이해하게 될 것이다.

도식 1

도식 1에서 설명하는 바와 같이, 트리에틸 아민과 같은 염기를 2-아미노티오페놀 및 5,6-디하이드로-2H-피란-2-온과 같은 화학식(II)의 화합물의 혼합물에 가한다(상기 모두는 상업적으로 이용가능하거나 공지된 방법에 의해 용이하게 제조될 수 있다). 혼합물을 메틸렌 클로라이드와 같은 적절한 비-극성 용매에 용해시킨 후환류 크실렌중에서 가열하여 화학식(III)의 상응하는 화합물을 수득할 수 있다. 화학식(III)의 화합물을 염기(예: 탄산칼륨 또는 NaH) 조건하에 예를 들면, 환류 아세톤, 디메틸포름아미드(DMF), 또는 테트라하이드로푸란(THF)중에서 제한하는 것은 아니지만, 치환된 벤질 브로마이드 또는 클로라이드를 포함하는 알킬화제를 사용하는 처리로 알킬화하여 화학식(IV)의 상응하는 화합물을 수득할 수 있다(여기에서, R^1'은 -COOH, 포르밀, 알콕시, 아르알콕시, 또는 -O(CO)R⁹(여기에서, R⁹은 알킬, 치환된 알킬, 아릴 또는 치환된 아릴이다)이고, R^2'는 니트로, -N(H)YR³또는 -YN(H)R³이며, A, X, Z, Bp, W, Y, R², R³, n은 상기 기재된 바와 같다).

또한, 화학식(III)의 화합물을 테트라하이드로푸란, 에테르 또는 1,4-디옥산과 같은 적절한 용매중에서 디보란 또는 리튬 알루미늄 하이드라이드와 같은 적절한 환원제로 처리하여 화학식(IV)의 상응하는 화합물을 수득할 수 있다. 화학식(V)의 화합물을 예를 들면, N,O-비스(트리메틸실린)아세트아미드로 전처리된 테트라이하이드로푸란, 에테르 또는 메틸렌 클로라이드중 화학식(V)의 상응하는 화합물의 용액에 치환된 벤질, 치환된 벤젠 설포닐, 또는 페나실 할라이드를 가하여, 바람직하게 0-60℃ 범위의 온도에서 알킬화 또는 아실화하여 화학식(VI)의 상응하는 화합물을 형성할 수 있다.

화학식(IV) 및 화학식(VI)의 화합물(여기에서, R^2'는 니트로 또는 아세트아미드이다)을 촉매화적 수소화 또는 산처리와 같은 표준 방법에 의해 치환된 아닐린으로 전환시킬 수 있다. 이어서 아닐린은 추가로 메틸렌 클로라이드 또는 THF 같은 적절한 용매 및 N,O-비스(트리메틸실린)아세트아미드로 1회 처리된 트리에틸아민와 같은 염기중에서 다양한 치환 페나실 할라이드로 치환하여 화학식(Ia)(여기에서, R²는 -N(H)YR³또는 -NY(H)R³이다)의 화합물을 형성할 수 있다.

화학식 (IV) 및 화학식(VI)의 화합물은 알킬화, 아실화 또는 산화되어 화학식(Ia)의 화합물을 형성할 수 있다. 하이드록실 위치에서의 알킬화 또는 아실화는 THF, DMF 또는 메틸렌 클로라이드와 같은 적절한 용매중 수소화나트륨, 수소화칼륨 또는 트리에틸아민와 같은 염기의 존재하에 알킬 또는 아실할라이드를 가하여 수행될 수 있다. 페닐 또는 치환된 페닐 에테르는 테트라하이드로푸란과 같은 용매중 트리페닐포스핀 및 디에틸 아조디카복실레이트를 사용하여 화학식(IV) 및 (VI)의 화합물에 페놀 또는 치환된 페놀을 가하여 형성될 수 있다. 산화는 이 전환에 대한 공지된 방법을 사용하여 피리디늄 클로로크로메이트, 피리디늄 디클로메이트 또는 Jomes 시약과 같은 산화제를 사용하여 수행될 수 있다.

화학식(I)의 화합물(여기에서, R¹은 o-메실레이트, -SO₂OH, 알콕시설포닐, 알콕시카복닐, 치환된 알콕시카보닐, -NR⁴R⁵, -OH, 시아노, N-모르폴리노, -HCOR⁶또는 -CONR⁷R⁸이다)을 제조하기 위하여, 화학식(III) 또는 (V)의 화합물을 출발물질로서 사용할 수 있고 도식 2에 따라 추가로 화학식(I) 또는 (VIII)의 상응하는 화합물로 전환시킬 수 있다.

도식 2

도식 2에서 설명되는 바, 중간체(III 및 V)를 메틸렌 클로라이드와 같은 적절한 용매중 3-클로로퍼옥시벤조산과 같은 산화제를 사용하여 산화시켜 화학식(VII)의 상응하는 화합물을 형성할 수 있다. 화학식(VII)의 환 질소상의 알킬화 또는 아실화는 바람직하게 0-60℃ 범위의 온도에서, 예를 들면, N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드로 전처리된 테트라이하이드로푸란, 에테르 또는 메틸렌 클로라이드중 화학식(VII)의 상응하는 화합물의 용액에 치환된 벤질, 또는 페나실 할라이드를 가하여 화학식(Vb)의 상응하는 화합물을 형성할 수 있다(여기에서, E는 -NR⁷R⁸또는 -OR¹⁰(여기에서, R¹⁰은 알킬 또는 치환된 알킬이다)이고, A, X, Z, Bp, W, Y, R², R³, n은 상기 기재된 바와 같다).

화학식(Ib)의 화합물중 하이드록실 그룹을 TEA와 같은 염기 조건하에서 화학식(Ic)의 화합물중 메실레이트로 전환시킬 수 있다. 이어서 메실레이트를 테트라하이드로푸란 또는 디메틸포름아미드와 같은 적절한 용매중 바람직하게 60 내지 80℃ 온도에서 다양한 치환된 아민 또는 모르폴린으로 치환하여 화학식(Id)의 화합물을 수득할 수 있다. 메실레이트를 또한 유사한 조건하에 수산화알루미늄과 함께 가열하여 화학식(Ih)의 화합물을 수득하고 추가로 THF 또는 메틸렌 클로라이드와 같은 비극석 용매중에서 치환된 아실할라이드 및 트리에틸아민으로 처리하여 기능화하여 화학식(Ii)의 상응하는 화합물을 수득한다.

또한, 화학식(Ic)의 메실레이트를 디메틸포름아미드와 같은 적절한 용매중 소듐 시아나이드로 처리하여 화학식(Ie)의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식(Ie)의 화합물을 추가로 NaOH와 같은 염기 조건하에 가수분해하여 화학식(If)의 화합물을 형성할 수 있다. R¹을 연결하는 CH₂를 연장시키는 다른 방법은 리튬 알루미튬 하이드라이드(LAH)와 같은 적절한 환원제로 화학식(If)의 화합물을 환원시켜 화학식(VIII)의 화합물을 수득하고, 이어서 화학식(Ic) 내지 (Ik)의 화합물의 제조에 (Ib)를 대신하여 사용할 수 있다.

화학식(Ig)의 에스테르를 염기 조건(예: NaH 또는 탄산칼륨)하에서 디메틸포름아미드 또는 테트라하이드로푸란중 알킬할라이드로 화학식(If)의 카복실산을 처리하여 제조할 수 있다. 화학식(Ig)의 비치환된 아미드를 디옥산과 같은 적절한 용매중에서 디-t-부틸 디카보네이트, 탄산수소암모늄 및 피리딘으로 화학식(If)의 카복실산을 처리하여 제조할 수 있다. 화학식(Ig)의 치환된 아미드는 시약으로서 티오닐클로라이드를 사용하여 (Ig)의 산 클로라이드를 형성하여 수득할 수 있다. 이어서 산 클로라이드를 치환된 아민과 반응할 수 있다.

또한, 화학식(Ic)의 메실레이트는 건성의 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴중 리튬, 칼륨 또는 소듐 브로마이드와 같은 금속 할라이드를 사용하여 브로마이드로 전환될 수 있다. 이어서 에탄올/물과 같은 적절한 용매중 브로마이드를 아황산나트륨으로 처리하여 화학식(Ij)의 화합물중 설폰산으로 전환시킬 수 있다. 설폰산을 티오닐 클로라이드 또는 포스포러스 펜타클로라이드로 처리하여 설포닐 클로라이드로 전환한 후 공지된 조건하에 피리딘과 같은 염기를 사용하여 알카놀로 처리하여 화학식(Ik)의 상응하는 화합물을 수득할 수 있다.

본 발명의 화합물은 라세미형 및 (-) 및 (+) 에난티오머로 존재한다. 라세미 혼합물은 공지된 방법, 예를 들면, 키랄 HPLC 방법, 디아스테레오머 염의 전환 및 분리, 또는 디아스테레오머 에스테르 또는 카바메이트의 형성 및 분리에 의해 광학이성질체로 분할될 수 있다. 하기 도식 3(여기에서, 화학식(Il)의 화합물은 도식 1 및/또는 2에 따라 제조될 수 있고 (*)는 입체 중심을 나타낸다)에 설명되는 바와 같이, 화학식(Im)의 디아스테레오머 카바메이트는 환류 톨루엔중 화학식(Il)의 출발 치환된 벤조티아제핀에 (S)-(-)-1-페닐에틸이소시아네이트와 같은 키랄 보조제를 가하여 형성될 수 있다. 칼럼 크로마토그래피에 의해 1회 분리된 각가의 순수한 디아스테레오머를 염기 조건(소듐 에톡시드)하에서 가수분해하여 화학식(In) 및 (Ip)의 각 에난티오머를 순수한 형태로 수득할 수 있다.

도식 3

본 발명에 기술된 혈관저항 질병을 치료하는 방법은 또한 본 명세서에 정의된 화합물중 어느 것 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 사용하여 수행될 수 있다. 약제학적 조성물을 약 100gm 내지 약 1000mg, 바람직하게 약 100 내지 500mg의 화합물을 포함할 수 있고, 선택된 투여 모드에 적절한 형태로 구성될 수 있다. 담체는 제한하는 것은 아니지만, 결합제, 현탁제, 윤택제, 향미제, 감미제, 보존제, 염료, 및 코팅제를 포함하는 필수적인 불활성 약제학적부형제를 포함한다. 경구투여에 적절한 조성물은 예를 들면 환제, 정제, 카프리트(caplets), 캡슐제(각각 즉시 방출, 시간에 따른 방출 및 서방형 제제를 포함한다), 과립제, 및 산테과 같은 고형 제제, 및 액제, 시럽제, 엘리서르, 유제, 및 현탁제와 같은 액상 제제를 포함한다.

또한, 본 발명의 화합물을 1일 1회 투여량으로 투여할 수 있거나, 총 1일 투여량을 2, 3 또는 4회의 분할된 투여량으로 투여할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 적절한 비내 담체을 국부적으로 사용하여 비내 형태로 투여될 수 있거나, 본 분야의 기술자에게 잘 공지되어 있는 경피용 패취에 의해 투여될 수 있다. 진피 투여 시스템의 형태로 투여하기 위하여, 제제 투여는 물론, 투여 치료를 통해 주기적으로보다 연속될 것이다.

예를 들면, 정제 또는 캡슐제의 형태로 경구 투여하기 위한 활성 약물 성분은 경구용, 비독성 약제학적으로 허용가능한 담체, 예를 들면, 에탄올, 글리세롤, 물 등과 배합될 수 있다. 또한, 원하거나 필요한 경우, 적절한 결합제; 윤활제, 붕해제 및 착색제 또한 혼합물내 혼입될 수 있다. 적절한 결합제는 제한하는 것은 아니짐나, 전분, 젤라틴, 글루코오즈 또는 베타-글루코오즈와 같은 천연 당, 옥수수 전분, 아카시아, 트라가칸트 또는 소듐 올레이트와 같은 천연 및 합성 검, 소듐 스테아레이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 염화나트륨등을 포함한다. 붕해제는 제한하는 것은 아니지만, 셀룰로즈, 아가, 벤조니트, 젠타검 등을 포함한다.

액상 형은 예로서 트라가칸트, 아카시아, 메틸셀룰로즈 등과 같은 또는 소듐 올레이트와 같은 예를 들면, 합성 및 천연 검과 같은 적절하게 향미된 현탁제 또는분산제 형태일 수 있다. 비경구 투여를 위해, 멸균 현탁제 및 액제가 바람직하다. 정맥내 투여가 바람직한 경우, 통상 적절한 보존제를 함유하는 등장성 보존액을 사용한다.

본 발명의 화합물은 또한 작은 단일판상 담체, 큰 단일판상 담체, 및 다층판상 담체와 같은 리포좀 투여 시스템의 형태로 투여될 수 있다. 리포좀은 다양한, 인지질, 예를 들면, 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 각 담체로서 화합물이 결합하는 모노클로날 항체를 사용하여 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 표적가능한 약물 담체로서 가용성 폴리머와 쌍을 이룰 수 있다. 상기 폴리머는 폴리비닐피롤리돈, 피란 코폴리머, 폴리하이드록시프로필메타크릴아미드페놀, 폴리하이드록시에틸아스파트아미드페놀, 또는 팔미톨 잔기로 치환된 폴리에틸 에네옥시데폴리리신을 포함할 수 있다. 도한, 본 발명의 화합물은 약물의 조절형 방출에 유용한 생분해성 폴리머 분류, 예를 들면, 폴리악트산, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리하이드록시 부티르산, 폴리옥르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디하이드로피란, 폴리시아노아크릴레이트 및 하이드로겔의 가교 결합되거나 양극성의 차단 코폴리머와 쌍을 이룰 수 있다.

본 발명의 화합물은 혈관저항 질병의 치료가 요구될 때마다 본 분야에서 입증된 투여 요법에 따라 어느 형태의 상기 조성물로 투여될 수 있다.

제품의 1일 투여량은 1일 성인당 100 내지 1000mg의 광범위한 범위로 다양할 수 있다. 경구 투여용 조성물은 바람직하게 투여량중 증상 조절에 충분한 양으로활성 성분을 함유하는 정제 형태로 치료받는 환자에게 제공된다. 유효량은 약물은 통상 1일당 약 1mg/kg/체중 내지 약 30mg/kg/체중의 투여량 수준으로 공급된다. 바람직하게, 범위는 1일당 약 3mg/kg/체중 내지 약 15mg/kg/체중, 가장 바람직하게 1일당 약 5mg/kg/체중 내지 약 10mg/kg/체중이다. 화합물은 1일 1 내지 2회의 요법으로 투여될 수 있다.

최적 투여량은 본 분야의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있고, 사용되는 특정 화합물, 투여 모드, 제제의 강도, 투여 보드, 및 질병 상태의 진행상태에 따라 달라질 것이다. 또한, 환자의 나이, 체중, 식이요법 및 투여 시간을 포함하는 치료받는 특정 환자와 관련된 인자가 투여량을 조절하는데 요구될 것이다.

하기 실시예는 본 발명을 설명하고자 하는 것이며 제한하는 것은 아니다.

실시예 1

2-(2-하이드록시에틸)-벤조티아제핀-4-온

2-아미노티오페놀(51g, 410mmol) 및 5,6-디하이드로피란-2-온(40g, 410mmol)을 CH₂Cl₂(500㎖)중 트리에틸아민(1㎖)과 혼합하여 발열반응을 일으켜 냉각에서 실온(RT)로 하였아. 혼합물을 2일동안ㄴ 실온에서 교반하였다. 반응물을 묽은 NH₄Cl 및 염수로 세척한 후 Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 휘발성 물질을 진공하에서 제거하였다. 생성된 황색 오일(92g)을 크실렌(500㎖)으로 희석시키고 5일동안 환류하에 교반하고, 냉각(chill)시키고 여과에 의해 밝은 갈색의 결정을 수득하였다. 52g,61%. mp. 173-175℃.

실시예 2

2-(2-하이드록시에틸)-1,5-벤조티아제핀

보란 THF 용액(1M 용액; 600㎖)을 건성 THF(500㎖)중 실시에 1에서 제조된 2-(2-하이드록시에틸)-벤조티아제핀-4-온(50g, 0.22M)의 냉각(0℃) 용액에 서서히 가하였다. 얼음 배쓰를 제거하고 혼합물을 밤새도록 환류하에 교반한 후 냉각에서 실온으로 하였다. 혼합물을 얼음 배쓰중에서 냉각시킨 후 1N NaOH로 퀸칭시켰다. THF를 감압하에 제거하고 수성 혼합물을 에틸 아세테이트(EtOAc)(2x300㎖)로 추출하였다. 혼합된 EtOAc 추출물을 염수로 세척하고, 건조(MgSO₄)시키고, 여과하고 진공에서 증발시켜 황색 오일을 수득하였다.

실시예 3

2-(2-하이드록시에틸)-5-(4-(2-페닐벤조일아미노)벤조일)-1,5-벤조티아제핀(화합물 17)

티오닐 클로라이드(80㎖)중 2-비페닐카복실산(25g, 0.13M)의 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하고 감압하에 과량의 SOCl₂를 제거하여 황색 오일의 산 클로라이드를 수득하였다. 오일을 메틸렌 클로라이드(60㎖)에 용해시키고 메틸렌 클로라이드(400㎖)에 용해된 메틸(4-아미노) 벤조에이트(20g, 0.13M) 및 트리에틸아민(28㎖, 0.198M) 용액에 추가의 깔대기를 통해 서서히 가하였다. 생성된 혼합물을 4-5시간동안 실온에서 교반하고 물(500㎖)을 가하였다. 층을 분리하고, CH₂Cl₂층을 건조(MgSO₄)시키고, 감압하에 용매를 제거하였다. 생성된 고체를 디에틸 에테르로 세척하고 건조시켜 황갈색의 고체 벤질 에스테르(37g, 89%)를 수득하였다. mp. 160-161℃. CH₃OH(400㎖)중 교반된 에스테르(37g, 0.11M) 용액에 6.6N NaOH(100㎖)을 서서히 가하였다. 모든 고체가 용해될 때까지(6시간) 계속 교반하였다. 메탄올을 감압하에 제거하고, 고체를 H₂O에 용해시키고 진한 HCl를 교반된 용액에 서서히 가하였다. 혼합물을 RT에서 밤새도록 교반하고 생성된 백색 고체 침전물을 회수하고 건조시켜 원하는 백색 결정형의 고체 p-치환된 벤조산(34.4g, 97%)을 수득하였다. MS: m/z(M⁺) 318. 4시간동안 완만하게 가열(40℃ 오일 배쓰)하면서 티오닐 클로라이드(260㎖)중 산(34g, 0.1M)을 교반하여 산 클로라이드를 제조하였다. 잔류성 반-고체를 톨루엔으로 희석시키고 여과하여 백색 고체의 산 클로라이드 산물(33.6g, 93.5%)을 수득하였다. mp. 148-150℃. 건성 THF(100㎖)중 실시예 2에서 제조된 2-(2-하이드록시에틸)-1,5-벤조티아제핀 냉각(얼음 배쓰) 용액에 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드(36㎖, 0.16M)을 서서히 가하였다. 생성된 혼합물을 1.5시간동안 실온에서 교반하고 메틸렌 클로라이드중 용해되어 있는 제조된 4-(2-페닐벤조일아미노)-벤조일클로라이드(27g, 0.082M)를 45분동안 추가의 깔대기를 통해 서서히 가하였다. 추가로 2시간동안 교반을 계속하고 H₂O를 서서히 가하였다. 수성 혼합물을 밤새도록 교반하고 생성된 고체 침전물을 여과하여 회수하고 건조시켜 원하는 치환된 벤조티아제핀 산물(35.4g, 85%)을 수득하였다. mp. 224-228℃. 화합물은 한쌍의 회전이성질제로 존재한다.

실시예 4

2-카복시메틸-5-(4-(2-페닐벤조일아미노)벤조일)-1,5-벤조티아제핀(화합물 29)

피리디늄 디클로메이트(38g, 0.1M)을 디메틸포름아미드(50㎖)중 실시예 3에서 제조된 화합물 17(10.2g, 0.02M)의 용액에 서서히 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4-6시간동안 교반하고 메틸렌 클로라이드(200㎖)로 희석시켰다. 혼합물을 30분동안 실온에서 교반하고 추가로 메틸렌 클로라이드 연속하여 에틸 아세테이트로 용출시키는 짧은 칼럼(EM 실리카겔 60/셀라이트)를 통해 여과하였다. 용매를 감압하에 제거하여 조 반-고체를 수득하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(EM 실리카겔 60; CH₂Cl₂중 5% MeOH) 이어서 재결정화하여 백색 고체의 순수한 산물(9.2g, 88%)을 수득하였다. mp. 204-208℃. 화합물은 한쌍의 회전 이성질체로서 존재한다.

실시예 5

2-카복시메틸-1-옥소-5-(4-(2-페닐벤조일아미노)벤조일)-1,5-벤조티아제핀(화합물 24)

빙수(1.2ℓ)중 CrO₃(180g, 1.8M)의 냉각(0-5℃) 용액에 진한 황산(150㎖)을 서서히 가하고 0℃에서 교반하여 제조된 과도의 Jones 시약(5.0㎖)을 아세톤(60㎖)중 실시예 3에서 제조된 화합물 17(4.0g, 7.8mM)의 냉혼합물에 서서히 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 이어서 물(100㎖)을 서서히 가하고 진공하에 휘발성 용매를 제거하였다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트(2x100㎖)로 추출하였다. 결합된 EtOAc 추출물을 건조(MgSO₄)시키고, 여과하고 진공에서 증발시켜 조 산물을 수득하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(EM 실리카겔 60; CH₂Cl₂중 10% EtOAc)에 의해 정제하여 백색 고체의 원하는 산물을 수득하였다. m/z (MH⁺) 539.

실시예 6

2-(2-메탄설포닐에틸)-5-(4-니트로벤조일)-1,5-벤조티아제핀

메탄설포닐 클로라이드(1.8㎖, 23mM)을 메틸렌 클로라이드(100㎖)중 실시예 2에서 제조된 2-(2-하이드록시에틸)-1,5-벤조티아제핀(5g, 23mM) 및 트리에틸아민 (6.6㎖, 47mM)의 냉용액에 서서히 가하였다. 혼합물을 3시간동안 0℃에서 교반한 후 빙수(100㎖)에 부었다. 층을 분리하고 메틸렌 클로라이드 층을 건조(MgSO₄)시켰다. 일단 여과하고, 원하는 메실레이트 산물을 함유하는 용액을 트리에틸아민(4.8㎖, 34mM) 이어서 4-니트로벤조일클로라이드(4.2g, 23mM)로 처리하였다. 혼합물을 밤새도록 교반하고, 물(150㎖)에 붓고, 층을 분리하였다. 메틸렌 클로라이드를 건조시키고(MgSO₄), 진공하에 증발시키고 칼럼 크로카토그래피에 의해 정제하여 원하는 산물(8.7g, 86%)을 수득하였다. m/z (MH⁺) 437.

실시예 7

2-(2-디메틸아미노에틸)-5-(4-아미노벤조일)-1,5-벤조티아제핀(화합물 12)

16시간동안 80℃ 오일 배쓰에서 교반하면서 테트라하이드로푸란(10㎖)중 디메틸아민(물중 40% 용액, 3.0㎖)) 및 실시예 6에서 제조된 2-(2-메탄설포닐에틸)-5-(4-니트로벤조일)-1,5-벤조티아제핀(0.9g, 2.1mM)의 혼합물을 실링된 튜브중에서 가열시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 증발건조시키고 물(30㎖)로 희석시키고 에틸 아세테이트(2x35㎖)로 추출하였다. 혼합된 에틸 아세테이트 추출물을 건조(MgSO₄)시키고 진공하에 증발시켜 원하는 산물(0.78g, 97%)을 수득하였다. 이산물(0.78g, 2.0mM)을 에탄올중에 용해시키고, 촉매량의 10% Pd/c를 가하였다. 혼합물을 16시간동안 30psi의 H₂압력하에 PARR 기기내에서 수소화하고, 셀라이트를 통해 여과하고 진공에서 증발시켜 원하는 산물(0.64g, 90%)을 수득하였다. m/z (M⁺) 356.

실시예 8

2-(2-디메틸아미노에틸)-5-(4-(2-페닐벤조일아미노)벤조일)-1,5-벤조티아제핀(화합물 11)

2-페닐벤조일 클로라이드(0.36g, 1.67mM)(실시예 3에 기재된 바와 같이 2-비페닐카복실산으로부터 제조)를 메틸렌 클로라이드(30㎖)중 실시예 7에서 제조된 화합물 12(0.5g, 1.4mM) 및 트리에틸아민(0.38㎖, 3.3mM)의 용액에 서서히 가하였다. 혼합물을 16시간동안 실온에서 교반한 후 물(80㎖)을 가하였다. 층을 분리하고 메틸렌 클로라이드 층을 건조(MgSO₄)시키고 여과하고 진공에서 증발시켜 조 산물을 수득하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(EM 실리카겔 60; CH₂Cl₂중 30% EtOAc)에 의해 정제하여 백색 고체의 원하는 산물을 수득하였다. m/z (MH⁺) 536.

실시예 9

2-(2-디메틸아미노에틸)-5-[4-(2-메틸벤조일아미노)벤조일)-1,5-벤조티아제핀(화합물 9)

2-페닐벤조일 클로라이드를 대신하여 2-톨루오일 클로라이드(0.04㎖,0.33mM)을 사용하여 실시예 7에서 제조된 화합물 12(0.118mg, 0.37mM)을 실시예 8의 방법에 따라 처리하여, 백색 고체 산물을 수득하였다. m/z (MH⁺) 474.

실시예 10

2-(2-메탄설포닐에틸)-5-(4-(2-메틸벤조일아미노)벤조일)-1,5-벤조티아제핀(화합물 13)

실시예 6에서 제조된 2-(2-메탄설포닐에틸)-5-(4-니트로벤조일)-1,5-벤조티아제핀(0.3g, 0.68mM)을 에탄올에 용해시키고, 촉매량의 10% Pd/c을 가하였다. 혼합물을 16시간동안 30psi의 H₂압력하에 PARR 기기내에서 수소화하고, 셀라이트를 통해 여과하고 진공에서 증발시킨 후, 2-페닐벤조일 클로라이드를 대신하여 2-톨루일 클로라이드를 사용하여 실시예 8에서 기재된 바와 같이 처리하여 백색 고체의 원하는 메실레이트 산물(0.22g, 56%)을 수득하였다. m/z (M⁺) 525.

실시예 11

2-(2-메탄설포닐에틸)-5-[4-(2-페닐벤조일아미노)벤조일]-1,5-벤조티아제핀(화합물 16)

실시예 6에서 제조된 2-(2-메탄설포닐에틸)-5-(4-니트로벤조일)-1,5-벤조티아제핀을 에탄올에 용해시키고, 촉매량의 10% Pd/c을 가하였다. 혼합물을 16시간동안 30psi의 H₂압력하에 PARR 기기내에서 수소화하고, 셀라이트를 통해 여과하고 진공에서 증발시킨 후, 실시예 8에서 기재된 바와 같이 처리하여 백색 고체의 원하는메실레이트 산물을 수득하였다. m/z (M⁺) 587.

실시예 12

2-(2-메틸아미노에틸)-5-[4-(2-메틸벤조일아미노)벤조일)-1,5-벤조티아제핀(화합물 14)

테트라하이드로푸란(4㎖)중 실시예 10에서 제조된 화합물 13(0.045g, 0.08mM) 및 메틸아민(물중 40% 용액; 1㎖)을 16시간동안 80℃ 오일 배쓰에서 교반하면서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 증발건조시키고, 물(30㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(2x35㎖)로 추출하였다. 혼합된 에틸 아세테이트 추출물을 건조(MgSO₄)시키고 진공에서 증발시켜 조 혼합물을 수득하였다. 크로마토그래피(EM 실리카겔 60; CH₂Cl₂중 10% EtOAc)에 의해 정제하여 백색 고체의 산물을 수득하였다. m/z (MH⁺) 460.

실시예 13

2-(2-아미노에틸)-5-[4-(2-메틸벤조일아미노)벤조일)-1,5-벤조티아제핀(화합물 15)

디메틸아민을 대신하여 수산화암모늄(1㎖)을 사용하여 테트라하이드로푸란(4㎖)중 실시예 10에서 제조된 화합물 13(0.050g, 0.09mM)을 실시예 12에 기재된 바와 같이 처리하여, 백색 고체 산물을 수득하였다. m/z (MH⁺) 446.

실시예 14

2-(2-아미노에틸)-5-[4-(2-페닐벤조일아미노)벤조일)-1,5-벤조티아제핀(화합물 28)

실시예 11에서 제조된 화합물 16을 실시예 13의 기재된 바와 같이 처리하여, 백색 고체 산물을 수득하였다. m/z (MH⁺) 508.

실시예 15

2-[2-아미노-2-메틸 프로피온아미도]-에틸-5-[4-(2-페닐벤조일아미노)벤조일 -1,5-벤조티아제핀 하이드로클로라이드(화합물 39)

메틸렌 클로라이드(30㎖)중 실시예 14에서 제조된 화합물 28(0.180g, 0.36mM), 2-(t-부톡시카보닐아미노이소부티르산(0.072g, 0.36mM), 1-하이드록시벤조트리아졸(0.05g, 0.36mM) 및 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(0.169g, 0.9mM)의 혼합물을 6시간동안 실온에서 교반하고 탄산칼륨 포화용액을 가하였다. 물을 가하고 층을 분리하였다. 메틸렌 클로라이드 층을 건조(MgSO₄)시키고 진공에서 증발시키고 생성된 반-고체를 크로마토그래피에 의해 정제하였다. BOC 그룹을 트리플루오로아세트산으로 제거하여 원하는 아민을 수득하였다. HCl 염을 제조하고 메탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화하여 백색 결정형 고체의 원하는 산물을 수득하였다. m/z (MH⁺) 593.

실시예 16

2-[5-[4-(2-페닐벤조일아미노)벤조일)-1,5-벤조티아제핀]아세트알데히드(화합물 25)

메틸렌 클로라이드(30㎖)중 실시예 3에서 제조된 화합물 17(0.24g, 0.47mM), 셀라이트 및 피리디늄 클로로크로메이트(0.2g, 0.90mM)의 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 감압하에 메틸렌 클로라이드를 제거하고 잔류물을 크로마토그래피(EM 실리카겔 60; CH₂Cl₂중 30% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(160mg, 67%)을 수득하였다. m/z (MH⁺) 507.

실시예 17

2-(2-시아노에틸)-5-[4-(2-페닐벤조일아미노)벤조일)-1,5-벤조티아제핀(화합물 30)

디메틸포름아미드중 실시예 11에서 제조된 화합물 16(0.115g, 0.197mM) 및 소듐 시아나이드(20mg)를 4시간동안 70℃ 오일 배쓰에서 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DMF를 감압하에 제거하였다. 잔류성 반-고체를 물(30㎖)로 희석시키고 에틸 아세테이트(2x30㎖)로 추출하였다. 혼합된 에틸 아세테이트 추출물을 건조(MgSO₄)시키고 여과하고 진공에서 증발시켰다. 조 혼합물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체의 순수한 산물(71mg, 70%)을 수득하였다. m/z (MH⁺) 518.

실시예 18

2-(2-카복시에틸)-5-[4-(2-페닐벤조일아미노)벤조일)-1,5-벤조티아제핀(화합물 31)

6.6N NaOH 용액(0.5㎖)을 메탄올중 실시예 17에서 제조된 화합물 30(0.05g, 0.096mM)의 혼합물에 가하였다. 혼합물을 밤새도록 환류하에 교반하고 실온으로 냉각시키고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 물로 희석하고 충분한 6N HCl을 적가하여 산물을 침전시켰다. 고체 산물을 여과에 의해 회수하고 건조시켰다. m/z (MH⁺) 537.

실시예 19

2-에틸-5-[4-(2-페닐벤조일아미노)벤조일)-1,5-벤조티아제핀]설폰산(화합물 32)

건성 테트라하이드로푸란(30㎖)중 실시예 11에서 제조된 화합물 16(0.31g, 0.5mM) 및 리튬 브로마이드(46mg)의 혼합물을 6시간동안 환류하에 교반하고 실온으로 냉각시키고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 건조(MgSO₄)시키고 여과하고 진공에서 증발시켜 브로마이드를 수득하였다. 브로마이드를 에탄올/물 혼합물(20/10)로 희석하고 2당량의 아황산나트륨으로 처리하였다. 혼합물을 16시간동안 환류하에 교반하고, 실온으로 냉각시키고 에탄올을 감압하에 제거하였다. 추가의 30㎖의 물 이어서 2N의 HCl을 가하였다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트(2x50㎖)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 건조(MgSO₄)시키고 여과하고 진공에서 증발시켰다. 조 반-고체를 크로마토그래피(EM 실리카겔 60; CH₂Cl₂중 10% MeOH)에 의해 정제하여 산물을 수득하였다. m/z (MH⁺) 573.

실시예 20

2-아세트아미도-5-[4-(2-페닐벤조일아미노)벤조일)-1,5-벤조티아제핀(화합물 38)

탄산수소암모늄(0.029g, 0.36mM)을 디옥산(10㎖)중 실시예 4에서 제조된 화합물 29(0.160g, 0.31mM), 디-t-부틸 디카보네이트(0.078g, 0.36mM) 및 피리딘(0.2㎖)의 혼합물에 가하였다. 혼합물을 밤새도록 실온에서 교반하고 물을 가하였다. 침전물을 회수하고 건조시켜 백색 고체 산물(0.11g, 68%)을 수득하였다. m/z (MH⁺) 522.

실시예 21

2-(2-하이드록시에틸)-5-(4-아미노벤질)-1,5-벤조티아제핀-4-온

아세톤(100㎖)중 실시예 1에서 제조된 2-(2-하이드록시에틸)-벤조티아제핀-4-온(3g, 13.5mM), 탄산칼륨 및 p-니트로벤질 브로마이드(3.0g, 13.8mM)의 혼합물을 48시간동안 환류하에 교반하고 실온으로 냉각시키고 물(80㎖)로 희석시키고 진공에서 증발시켜 아세톤을 제거하였다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트(2x80㎖)로 추출하였다. 혼합된 에틸 아세테이트 추출물을 건조(MgSO₄)시키고 여과하고 진공에서 증발시켜 오일의 원하는 산물(4.2g, 87.5%)을 수득하였다.m/z (MH⁺) 359. 오일(1.2g, 3.4mM)을 에탄올에 용해시키고 5몰%의 10% Pd/c를 가하였다. 혼합물을 16시간동안 H₂압력하에 PARR 기기내에서 수소화하고, 셀라이트를 통해 여과하고 진공에서 증발시켜 원하는 산물(1.1g, 100%)을 수득하였다. m/z (M⁺) 329.

실시예 22

2-(2-하이드록시에틸)-5-(4-(2-페닐벤조일아미노)벤질)-1,5-벤조티아제핀-4-온(화합물 23)

건성 THF중 실시예 21에서 제조된 2-(2-하이드록시에틸)-5-(4-아미노벤질)-1,5-벤조티아제핀-4-온(0.865g, 2.6mM) 냉각(얼음 배쓰) 용액에 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드(1.16㎖, 5.2mM)를 가하였다. 1시간후, 실시에 3에 기재된 바와 같이 2-비페닐카복실산으로부터 제조된 2-페닐벤조일 클로라이드(0.570g, 2.6mM)를 가하고 1시간 더 연속하여 교반하였다. 물(80㎖)을 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트(2x80㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 건조(MgSO₄)시키고 여과하고 진공에서 증발시켜 조 산물을 수득하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(EM 실리카겔 60; CH₂Cl₂중 30% EtOAc)에 의해 정제하여 백색 고체의 원하는 산물을 수득하였다. m.p. 116-120℃.

실시예 23

2-(2-하이드록시에틸)-5-(4-(2-메틸벤조일아미노)벤질)-1,5-벤조티아제핀-4-온(화합물 22)

2-페닐벤조일 클로라이드를 대신하여 o-톨루오일 클로라이드(0.04㎖, 0.33mM)을 사용하여 실시예 21에서 제조된 2-(2-하이드록시에틸)-5-(4-아미노벤질)-1,5-벤조티아제핀-4-온(0.105g, 0.31mM)을 실시예 22에 기재된 방법을 사용하여 처리하여 백색 고체의 표제 화합물(0.086g, 64%)을 수득하였다. m/z (M⁺) 447.

실시예 24

2-(2-하이드록시에틸)-5-(4-아세트아미도벤젠설포닐)-1,5-벤조티아제핀

피리딘(30㎖)중 실시예 2에서 제조된 2-(2-하이드록시에틸)-1,5-벤조티아제핀(3g, 14.4mM)의 혼합물에 N-아세틸설파닐일 클로라이드(6.7g, 28.7mM)를 서서히 가하였다. 생성된 혼합물을 16시간동안 실온에서 교반하고 과량의 피리딘을 감압하에 제거하였다. 잔류성 반-고체를 H₂O(80㎖)로 희석시키고 CH₂Cl₂(2x80㎖)로 추출하였다. 혼합된 메티렌 클로라이드 추출물을 건조(MgSO₄)시키고 여과하고 진공에서 증발시켜 조 오일을 수득하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(EM 실리카겔 60; CH₂Cl₂중 2% MeOH)에 의해 정제하여 백색 고체의 원하는 산물(2.9g, 50%)을 수득하였다. m/z (M⁺) 407.

실시예 25

2-(2-하이드록시에틸)-5-(4-아미노벤젠설포닐)-1,5-벤조티아제핀(화합물 4)

10% HCl/MeOH(100㎖) 용액중 실시예 24에서 제조된 2-(2-하이드록시에틸)-5-(4-아세트아미도벤젠설포닐)-1,5-벤조티아제핀을 용해시키고 2시간 반동안 환류하에 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고 NaHCO₃포화 용액(60㎖)을 가하였다. 감압하에 메탄올을 제거하고 수성 혼합물을 EtOAc(2x80㎖)로 추출하였다. 혼합된 EtOAc 추출물을 건조(MgSO₄)시키고 여과하고 진공에서 증발시켜 고체의 원하는 산물(2.4g, 92%)을 수득였다. m.p.145-148℃.

실시예 26

2-(2-하이드록시에틸)-5-[4-(2-페닐벤조일아미노)-벤젠설포닐)-1,5-벤조티아제핀(화합물 19)

실시예 25에서 제조된 화합물 4(0.6g, 1.5mM)를 실시예 22에 기재된 바와 같이 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드(0.65g, 3.0㎖) 이어서 2-페닐벤조일 클로라이드(0.39g, 1.8mM)로 처리하여 백색 고체의 표제 산물을 수득하였다. m.p.

실시예 27

2-(2-하이드록시에틸)-5-[4-(2-메틸벤조일아미노)벤젠설포닐)-1,5-벤조티아제핀(화합물 5)

2-페닐벤조일 클로라이드를 대신하여 2-톨로오일 클로라이드(0.3㎖)을 사용하여 실시예 25에서 제조된 화합물 4(0.55g, 1.5mM)를 실시예 26에 기재된 바와 같이 처리하여 원하는 산물을 수득하였다. m/z (MH⁺) 483.

실시예 28

2-(2-하이드록시에틸)-5-[4-(3,4-디클로로벤조일아미노)벤젠설포닐)-1,5-벤조티아제핀(화합물 10)

2-페닐벤조일 클로라이드를 대신하여 3,4-디클로로벤조일 클로라이드(0.085g, 0.41㎖)을 사용하여 실시예 25에서 제조된 화합물 4를 실시예 26에 기재된 바와 같이 처리하여 원하는 산물을 수득하였다. m/z (MH⁺) 537.

실시예 29

2-에틸-(2-메탄설포닐)-1,5-벤조티아제핀-4-온

메탄설포닐 클로라이드(3.5㎖, 45mM)을 메틸렌 클로라이드중 실시예 1에서 제조된 2-(2-하이드록시에틸)-벤조티아제핀-4-온(10g, 45mM) 및 트리에틸아민(4.5㎖, 32mM)의 냉각(0℃) 용액에 서서히 가하였다. 혼합물을 1.5시간동안 실온에서 교반하고, 얼음 배쓰에서 냉각시키고 물을 가하였다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 건조(MgSO₄)시키고 여과하고 진공에서 증발시켜 고체 산물(14.1g, 94%)을 수득하였다. m/z (M⁺) 302.

실시예 30

2-[N-(t-부톡시카보닐)-에틸]-5-[4-(2-메틸벤조일아미노)-벤질]-1,5-벤조티아제핀-4-온(화합물 6)

소듐 아지드(5.9g, 92mM)를 디메틸포름아미드(100㎖)중 실시예 29에서 제조된 2-에틸-(2-메탄설포닐)-1,5-벤조티아제핀-4-온(14.0g, 46.5mM)의 혼합물에 서서히 가하였다. 혼합물을 실온에서 15분동안 교반한 후 추가로 4시간동안 80℃ 오일 배쓰에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙수(300㎖)에 붓고 1시간동안 교반하였다. 생성된 침전물을 회수하고 건조시켜 회백색 고체로 아지드(8.2g, 72%)를 수득하였다. 건성 테트라하이드로푸란(60㎖)중 용해된 아지드(8.0g, 32.2mM)를 THF(100㎖)중 리튬 알루미늄 하이드라이드(48㎖; TFH중 1M 용액)의 냉각된 용액에 가하였다. 혼합물을 3시간동안 실온에서 교반하고 K₂CO₃포화 용액을 서서히 가하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 THF를 감압하에 제거하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(250㎖)로 희석하고 물(1x250㎖) 이어서 염수(1x250㎖)로 세척하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 건조(MgSO₄)시키고 여과하고 진공에서 증발시켜 황색 오일의 아민(3.96g, 56%)을 수득하였다. 건성 THF(80㎖)중 아민(3.9g, 17.8mM)의 냉(0℃) 혼합물에 디-t-부틸 디카보네이트(3.89g, 17.8mM)를 가하였다. 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키고, 1시간동안 교반하였다. 혼합물을 얼음 배쓰에서 재냉각시키고 물(80㎖)을 가하였다. THF를 감압하에 제거하고 수성혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다(2x80㎖). 혼합된 에틸 아세테이트 추출물을 건조(MgSO₄)시키고 여과하고 진공에서 증발시켰다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(EM 실리카겔 60; CH₂Cl₂중 10% EtOAc)에 의해 정제하여 원하는 산물(3.7g, 65%)을 수득하였다. 추가로 4-니트로벤질 브로마이드로 처리하고, 실시예 21에 기재된 바와 같이 촉매적 수소화한 후 실시예 23에 기재된 바와 같이 o-톨루오일 클로라이드로 아실화하여 회백색 고체의 원하는 산물을 수득하였다. m/z (MH⁺) 546.

실시예 31

2-(2-아미노에틸)-5-[4-(2-메틸벤조일아미노)-벤질]-1,5-벤조티아제핀-4-온(화합물 7)

실시예 30에서 제조된 화합물 6을 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 과량의 트리플루오로아세트산으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하고 포화 중탄산나트륨으로 희석시켰다. 층을 분리하고 메틸렌 클로라이드 층을 건조(MgSO₄)시키고 여과하고 진공에서 증발시켜 고체의 원하는 산물을 수득하였다. m/z (MH⁺) 446.

실시예 32

2-[2-(2,4-디메톡시벤질아미노)에틸]-5-[4-(2-메틸벤조일아미노)-벤질]-1,5-벤조티아제핀-4-온(화합물 8)

메탄올중 실시예 31에서 제조된 화합물 7(0.105g, 0.24mM), 2,4-디메톡시벤즈알데히드(0.040g, 0.240mM) 및 아세트산(0.05㎖)의 혼합물을 3시간동안 실온에서 교반하고 2.5 당량의 소듐 시아노보로하이드라이드를 가하였다. 혼합물을 추가로 4시간동안 실온에서 교반하고 6N NaOH(0.5㎖: pH 8로 조정)을 가하였다. 감압하에 메탄올을 제거하고 잔류물을 물(50㎖)로 희석시키고 에틸 아세테이트(2x50㎖)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 건조(MgSO₄)시키고 진공에서 증발시키고 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(EM 실리카겔 60; CH₂Cl₂중 5% MeOH)에 의해 정제하여 백색 고체를 수득하였다. m/z (MH⁺) 596.

실시예 33

2-(2-디메틸아미노에틸)-5-(4-아세트아미도벤젠설포닐)-1,5-벤조티아제핀(화합물 1)

실시예 24에서 제조된 2-(2-하이드록시에틸)-5-(4-아세트아미도벤젠설포닐)-1,5-벤조티아제핀(1.2g, 2.77mM)을 실시예 29에 기재된 바와 같이 트리에틸아민(0.6㎖) 및 메탄설포닐 클로라이드(0.2㎖, 3.05mM)으로 처리하여 황색 고체의 메실레이트 산물을 수득하였다. 테트라하이드로푸란(4㎖)중 용해된 메실레이트(0.20g, 0.41mM) 및 디메틸아민(물중 40% 용액: 3㎖) 혼합물을 16시간동안 80℃ 오일 배쓰에서 교반하면서 실링된 튜브에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 증발건조시키고, 물(30㎖)로 희석시키고 에틸 아세테이트(2x35㎖)로 추출하였다. 혼합된 에틸 아세테이트 추출물을 건조(MgSO₄)시키고 진공에서 증발시켜고체 산물을 수득하였다. m.p. 78-80℃ m/z (MH⁺) 434.

실시예 34

2-(2-하이드록시에틸)-5-[2-클로로-4-(2-메틸-5-플루오로벤조일아미노)벤조일]-1,5-벤조티아제핀(화합물 43)

4-(2-페닐벤조일아미노)벤조일 클로라이드를 대신하여 2-클로로-4-(2-메틸-5-플루오로벤조일아미노)벤조일 클로라이드(0.11g, 0.32mM)를 사용하여 실시예 2에서 제조된 2-(2-하이드록시에틸)-1,5-벤조티아제핀(0.070g, 0.34mM) 및 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드(0.15㎖, 0.67mM)의 혼합물을 실시예 3에 기재된 바와 같이 처리하여 백색 고체의 산물을 수득하였다. m/z (MH⁺) 500.

실시예 35

2-(2-디메틸아미노에틸)-5-[4-(2-메틸벤조일아미노)벤젠설포닐]-1,5-벤조티아제핀(화합물 2)

실시예 33에서 제조된 2-(2-디메틸아미노에틸)-5-(4-아세트아미도벤젠설포닐)-1,5-벤조티아제핀을 실시예 25 및 27에 기재된 바와 같이 추가로 처리하여 회백색 고체의 원하는 산물을 수득하였다. m/z (MH⁺) 510.

실시예 36

2-[2-(N-모르폴리노)-에틸]-5-[4-(2-메틸벤조일아미노)벤젠설포닐]-1,5-벤조티아제핀(화합물 3)

디메틸아민을 대신하여 모르폴린을 사용하여 실시예 24에서 제조된 2-(2-하이드록시에틸)-5-(4-아세트아미도벤젠설포닐)-1,5-벤조티아제핀을 실시예 33에 기재된 바와 같이 처리하였다. 이어서 산물을 실시예 25 및 27에 기재된 바와 같이 추가로 처리하여 고체의 원하는 산물을 수득하였다. m/z (MH⁺) 552.

실시예 37

2-(2-하이드록시에틸)-5-(4-(2-페닐벤조일아미노)-피리딘오일)-1,5-벤조티아제핀(화합물 40)

5-카복시-2-(2-메틸-5-플루오로벤조일아미노)피리딘(0.66g, 2.4mM)을 티오닐 클로라이드로 처리한 후 테트라하이드로푸란중 실시예 2에서 제조된 2-(2-하이드록시에틸)-1,5-벤조티아제핀(0.7g, 3.3mM) 및 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드 (1.5㎖, 6.6mM)의 혼합물에 가하고 고체 산물을 분리하였다. m/z (MH⁺) 466.

실시예 38

2-(2-하이드록시에틸)-5-(4-(2-메틸벤조일아미노)벤조일)-1,5-벤조티아제핀(화합물 18)

2-페닐벤조일클로라이드를 대신하여 2-톨루일 클로라이드를 사용하여 실시예 2에서 제조된 2-(2-하이드록시에틸)-1,5-벤조티아제핀의 혼합물을 실시예 3에 기재된 바와 같이 처리하여 백색 고체의 산물을 수득하였다. m/z (MH⁺) 447.

실시예 39 및 40

2-(2-하이드록시에틸)-1-디옥소-5-(4-(2-페닐벤조일아미노)벤조일)-1,5-벤조티아제핀(화합물 35) 및 2-(2-하이드록시에틸)-1-옥소-5-(4-(2-페닐벤조일아미노)벤조일)-1,5-벤조티아제핀(화합물 36)

3-클로로퍼옥시벤조산(0.34g, 1.97mM)을 메틸렌 클로라이드중 실시예 3에서 제조된 화합물 17(1.0g, 1.97mM)의 혼합물에 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하고 수성 아황산나트륨을 가하였다. 층을 분리하고 메틸렌 클로라이드 층을 추가로 포화 탄산나트륨으로 추출하고 건조(MgSO₄)시키고, 여과하고 진공에서 증발시켜 두개 산물의 혼합물을 수득하였다. 크로마토그래피(EM 실리카겔 60; 메틸렌 클로라이드중 50% EtOAc)에 의해 정제하여 설폰 산물(0.650g) 및 설폭사이드 산물(0.43g)을 수득하였다; 각각 m/z (MH⁺) 541 및 525.

실시예 41

2-(2-메탄설포닐에틸)-5-[(4-(2-페닐벤조일아미노)벤질)]-1,5-벤조티아제핀-4-온(화합물 21))

실시예 29에 기재된 방법에 따라 메탄설포닐 클로라이드(0.04㎖, 0.55mM)를 실시예 22에서 제조된 화합물 23(0.280g, 0.55mM) 및 트리에틸아민(0.15㎖, 1.1mM)에 가하여 고체 산물을 수득하였다. m/z (MH⁺) 587.

실시예 42

2-(2-메탄설포닐에틸)-5-[(4-(2-페닐벤조일아미노)벤젠설포닐)]-1,5-벤조티아제핀-4-온(화합물 20)

실시예 29에 기재된 방법에 따라 메탄설포닐 클로라이드(0.02㎖, 0.278mM)을 실시예 26에서 제조된 화합물 19(0.151g, 0.278mM) 및 트리에틸아민(0.07㎖,0.55mM)에 가하여 고체 산물을 수득하였다. m/z (MH⁺) 623.

실시예 43

2-메틸-[5-(4-(2-페닐벤조일아미노)벤질)-1,5-벤조티아제핀]아세테이트(화합물 37)

메틸 요오다이드(0.06㎖, 0.96mM)을 디메틸포름아미드(10㎖)중 실시예 4에서 제조된 화합물 29(0.5g, 0.96mM) 및 탄산칼륨(0.26g, 1.88mM)의 혼합물에 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하고 물(80㎖)에 서서히 가하였다. 백색 고체 침전물을 회수하고 건조시켜 산물을 수득하였다. m/z (MH⁺) 537.

실시예 44-47

2-(2-하이드록시에틸)-5-(4-(2-페닐벤조일아미노)벤조일)-1,5-벤조티아제핀의 에난티오머(화합물 26 및 27) 및 2-카복시메틸-5-[4-(2-페닐벤조일아미노)벤조일)-1,5-벤조티아제핀의 에난티오머(화합물 33 및 34)의 제조

(S)-(-)-1-페닐에틸 이소시아네이트(2.6㎖)을 톨루엔(150㎖)중 촉매량의 N,N-디메틸에탄올아민 및 실시예 3(7.8g, 15.4mM)의 현탁액에 가하였다. 생성된 혼합물을 48시간동안 환류하에 교반하고, 실온으로 냉각시키고 여과하여 반응하지 않은 출발 물질을 제거하였다. 여액을 진공하에 증발시키고 잔류성 반-고체를 크로마토그래피(EM 실리카겔 60; 메틸렌 클로라이드중 10% t-부틸 에틸 에테르)에 의해 정제하여 각각의 순수한 디아스테레오머를 수득하였다. 이어서 각 단일 디아스테레오머를 에탄올에 용해시키고 소듐 에톡시드 용액에 가하였다. 혼합물을 밤새도록환류하에 교반하고 실온으로 냉각시켰다. 감압하에 에탄올을 제거하고, 혼합물을 1N HCl로 희석시키고 에틸 아세테이트로 추출하였따. 에틸 아세테이트 추출물을 건조(MgSO₄)시키고 여과하였다. 감압하에 용매를 제거하고 생성된 고체를 건조시켜 화합물 26 및 27의 순수한 에난티오머를 수득하였다. 이어서 각 에난티오머를 실시예 4에 기재된 방법으로 처리하여 화합물 33 및 34의 순수한 에난티오머를 수득하였다.

실시예 48

시험관내 결합 에세이

에세이 완충액은 5ug/㎖의 아프로티닌, 류펩틴, 펩스타틴, 50ug/㎖의 바시트라신, 및 1mM Pefabloc.을 함유하는 50mM Tris-Cl, 5mM MgCl₂, 0.1% BSA(pH 7.5)이다. H3 바소프레신은³H-아르기닌-8-바소프레신(68.5Ci/mmol, 에세이에서 최종 농도는 0.65-0.75nM)이다. 완충액, 시험 화합물, 막(클로닝된 인간 V2 수용체를 함유), 및 H3 바소프레신을 96-웰 라운드형 바닥 폴리프로필렌 플레이트의 웰내로 가하였다. 반응 플레이트를 1시간동안 실온에서 안치(sit)시켰다. 샘플을 Unifilter GF/C 플레이트(0.3 폴리에틸렌아민중에 미리 적심)를 통해 여과하였다. 0.05% Tween 20을 함유하는 냉각 식염수로 5회 세척하였다. 건조시킨 후, 필터 플레이트의 바닥을 실링하고 0.025㎖의 Microscint-20을 각 필터에 가하였다. 플레이트의 상부를 실링하고, 플레이트를 카운팅하였다. 상기 웰에 1.25uM 아르기닌-8-바소프레신을 가하여 비특정 결합을 측정하였다. 억제율(%)을 하기와 같이 계산하였다:

실시예 49

래트에 있어서 바소프레신-유도된 고혈압의 반전

화합물의 항-고혈압 활성을 바소프레신-유도된 고혈압이 있는 마취된 모델에서 평가할 수 있다. 체중이 350 내지 450 g의 정상 혈압인 래트인 숫컷 Long Evans를 펜토바르비탈(35 mg/kg, 복강내(ip))로 마취시키고, 10 mg/kg/hr의 복강내 주입으로 과정내내 유지하였다. 아르기닌 바소프레신을 30 ng/kg/분으로 정맥내 주입하여 안정한 고혈압 상태를 유도하였다(평균 동맥 혈압의 약 50 mmHg 증가). 관심의 대상이 되는 화합물의 투여량을 증가시키는 방식으로 투여하고, 평균 동맥 혈압의 최대 감소를 기록하였다. 각 동물에 대해 투여량-반응 관계의 선형 부분으로부터 ED₅₀을 측정하였다.

이 모델을 관심의 대상이 되는 화합물의 생물학적 이용성을 평가하기 위하여 약간 변형시켰다. 투여량을 증가시키는 방식으로 동물에 정맥내 투여하기 보다, 동물당 단일 투여량으로 십이지장에 직접 투여하였다. 이어서 항-고혈압 효과를 60분동안 추적하고, 반전의 최대 퍼센트를 계산하였다.

하기 표 I 및 II는 본 발명의 일부 화합물의 바소프레신 수용체 결합 데이타를 설명한다.

표 I

표 II

표 III

¹IC₅₀값(μM)

²에난티오머

상기 명세서는 예시 목적으로 제공된 실시예로 본 발명의 원리를 교시하였지만, 본 발명의 실시는 하기 청구범위 및 그들의 동등물의 범위내에 있는 모든 통상의 변형, 개작 및/또는 변형을 포함한다는 것을 이해할 것이다.

Claims

화학식(I)의 화합물 또는 그의 광학 이성체, 에난티오머, 디아스테레오머, 라세미체 또는 라세미 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:

상기 식에서,

R¹은 -COOH, 포르밀, o-메실레이트, -SO₂OH, 알콕시설포닐, 알킬카복시, 치환된 알킬카복시, 아르알카복시, 치환된 아르알카복시, -NR⁴R⁵, -OH, 시아노, N-모르폴리노, 알콕시, 아르알콕시, 알킬카바모일, 치환된 알킬카바모일, 알콕시카보닐, 치환된 알콕시카보닐, -NHCOR⁶및 -CONR⁷R⁸로부터 선택되고;

여기에서, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷,및 R⁸은 H, 알킬, 및 아릴로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;

A는 S, SO 또는 SO₂이고;

X는 CH₂또는 카보닐이며;

Z는 CH₂, SO₂또는 카보닐이고(단, Z가 CH₂인 경우, X는 CH₂가 아니다);

B는 (CH₂)_m, NH, 또는 O이며;

W는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고;

R²는 -N(H)YR³또는 -YN(H)R³(여기에서, Y는 H 또는 카보닐이다);

R³은 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴 또는 치환된 아릴이고;

m은 1 내지 3이며;

n은 1 내지 5이고;

p는 0 또는 1이다.
제 1항에 있어서, R¹이 -COOH, 포르밀, o-메실레이트, -SO₂OH, 알킬카복시, 치환된 알킬카복시, 아르알카복시, 치환된 아르알카복시, 시아노, N-모르폴리노, 알콕시, 아르알콕시, 알킬카바모일 및 치환된 알킬카바모일로부터 선택되는 화합물.
제 2항에 있어서, p가 0이고, A가 S이며, n이 1 또는 2인 화합물.
제 2항에 있어서, X가 CH₂이고 Z가 카보닐인 화합물.
제 2항에 있어서, W가 페닐, 치환된 페닐, 벤질, 치환된 벤질, 피리디닐, 치환된 피리디닐, 나프틸 및 치환된 나프틸로부터 선택되는 화합물.
제 2항에 있어서, R²가 -N(H)YR³(여기에서, Y는 카보닐이고 R³는 치환된 페닐이다)인 화합물.
제 6항에 있어서, R²가 -NHCO(2-Ph)Ph인 화합물.
제 2항에 있어서, R³이 페닐 또는 치환된 페닐인 화합물.
제 1항에 있어서, R¹이 -NR⁴R⁵, -NHCOR⁶또는 -CONR⁷R⁸(여기에서, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷및 R⁸은 제 1항에 기재된 바와 같다)인 화합물.
제 9항에 있어서,

R¹은 -NH₂, -NHCH₃, -N(CH₃)₂, -NHBOC, -N(BOC)₂, -NHCOC(CH₃)NH₂, -N(COC(CH₃)₂NH₂)₂, 및 -NCH₂(2,5-OCH₃)Ph이고;

W는 Ph 또는 치환된 Ph이며;

R²는 -NH₂, -NHAc, -NHCO(2-CH₃)Ph 또는 -NHCO(2-Ph)Ph이고;

p는 0인 화합물.
제 1항에 있어서, R¹이 -OH인 화합물.
제 11항에 있어서,

W는 헤테로아릴, Ph 또는 치환된 Ph이며;

R²는 -NH₂, -NHAc, -NHCOCH₃, -NHCO(2-CH₃)Ph, -NHCO(2-Ph)Ph, -NHCO(2-CH₃, 5-F)Ph, 또는 -NHCO(3,4-Cl)Ph이고;

p인 화합물.
제 1항에 있어서, R¹이 알콕시카보닐, 치환된 알콕시카보닐 또는 -CONR⁷R⁸(여기에서, R⁷및 R⁸은 제 1항에 기재된 바와 같다)인 화합물.
제 13항에 있어서,

Z가 카보닐이고;

W가 Ph 또는 치환된 Ph이며;

R²가 -NHCO(2-Ph)Ph이고;

p가 0인 화합물.
제 1항에 있어서, 2-(2-카복시에틸)-5-[4-(2-페닐벤조일아미노)벤조일)-1,5-벤조티아제핀인 화합물.
제 1항에 있어서, 2-카복시메틸-1-옥소-5-(4-(2-페닐벤조일아미노)벤조일)-1,5-벤조티아제핀인 화합물.
제 1항에 있어서, 2-카복시메틸-5-(4-(2-페닐벤조일아미노)벤조일)-1,5-벤조티아제핀인 화합물.
제 17항의 화합물의 실질적으로 순수한 단일 에난티오머.
제 1항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
대상에게 치료학적 유효량의 제 1항에 정의된 화학식(I)의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 혈관저항(vascular resistance) 증상으로 고생하는 대상을 치료하는 방법.
대상에게 예방학적 유효량의 제 1항에 정의된 화학식(I)의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상에서 혈관저항 증상의 발병(onset)을 저해하는 방법.
제 20항 또는 제 21항에 있어서, 증상이 내이 질환, 고혈압, 울혈성심부전, 심부전, 관상혈관경련, 심장 허혈, 간 경변, 신 혈관경련, 신부전, 뇌부종 및 허혈, 발작, 혈전증, 및 수분저유(water retention)로부터 선택되는 방법.
제 22항에 있어서, 증상이 울혈성심부전 또는 심부전인 방법.
(a)을 화학식(II)의 화합물과 반응시켜 화학식(III)의 화합물을 형성하고;

(b) 화학식(III)의 화합물을 화학식(IV)의 화합물로 전환시키고;

(c) 화학식(IV)의 화합물을 화학식(Ia)의 화합물로 전환시키는 것을 포함하는, 화학식(Ia)의 화합물을 제조하는 방법:

상기 식에서,

R^1'은 -COOH 또는 포르밀, 알콕시, 아르알콕시, 또는 -O(CO)R⁹(여기에서, R⁹는 알킬, 치환된 알킬, 아릴 또는 치환된 아릴이다)이고;

A는 S, SO 또는 SO₂이고;

X는 CH₂또는 카보닐이며;

Z는 CH₂, SO₂또는 카보닐(단, Z가 CH₂인 경우, X는 CH₂가 아니다)이고;

B는 (CH₂)_m, NH, 또는 O이며;

W는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고;

R²는 -N(H)YR³또는 -YN(H)R³(여기에서, Y는 H 또는 카보닐이다)이며;

R^2'는 니트로, -N(H)YR³또는 -YN(H)R³이고;

R³은 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴 또는 치환된 아릴이며;

m은 1 내지 3이고;

n은 1 내지 5이며;

p는 0 또는 1이다.
(a)을 화학식(II)의 화합물과 반응시켜 화학식(III)의 화합물을 형성하고;

(b) 화학식(III)의 화합물을 화학식(V)의 화합물로 전환시키고;

(c) 화학식(V)의 화합물을 화학식(VI)의 화합물로 전환시키고;

(d) 화학식(VI)의 화합물을 화학식(Ia)의 화합물로 전환시키는 것을 포함하는, 화학식(Ia)의 화합물을 제조하는 방법:

상기 식에서,

R^1'은 -COOH 또는 포르밀, 알콕시, 아르알콕시, 또는 -O(CO)R⁹(여기에서, R⁹은 알킬, 치환된 알킬, 아릴 또는 치환된 아릴)이고;

A는 S, SO 또는 SO₂이고;

X는 CH₂또는 카보닐이며;

Z는 CH₂, SO₂또는 카보닐(단, Z가 CH₂인 경우, X는 CH₂가 아니다)이고;

B는 (CH₂)_m, NH, 또는 O이며;

W는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고;

R²는 -N(H)YR³또는 -YN(H)R³(여기에서, Y는 H 또는 카보닐이다)이며;

R^2'는 니트로, -N(H)YR³또는 -YN(H)R³이고;

R³은 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴 또는 치환된 아릴이며;

m은 1 내지 3이고;

n은 1 내지 5이며;

p는 0 또는 1이다.
을 화학식(II)의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 화학식(III)의 화합물을 제조 방법:
화학식(III)의 화합물:

상기 식에서, n은 1 내지 5이다.