CZ20021492A3

CZ20021492A3 - Nepeptidové substituované benzothiazepiny jako antagonisté vazopresinu

Info

Publication number: CZ20021492A3
Application number: CZ20021492A
Authority: CZ
Inventors: Maud J. Urbanski; Robert H. K. Chen
Original assignee: Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc.
Priority date: 1999-11-04
Filing date: 2000-11-02
Publication date: 2003-06-18
Also published as: EP1226132A1; RU2002111660A; CN1414958A; PL354759A1; AU778810B2; AR026360A1; WO2001032639A1; MXPA02004513A; AU1754001A; HUP0204278A2; YU32702A; BR0015299A; US6489321B1; CA2389439A1; JP2003513082A; KR20020047321A; SK6052002A3

Description

NEPEPTIDOVÉ SUBSTITUOVANÉ BENZOTHIAZEPINY JAKO ANTAGONISTÉ

VAZOPRESINU ···· ·* ···· ·· • · « · · · · • · · · · · · • · · · · · · · · ?i/ ΑϋΟΛ- MUL

Odkaz na související přihlášky

Tato přihláška si nárokuje prioritu z patentové přihlášky Spojených Států č. 60/163 544, podané 4. listopadu 1999.

Oblast techniky

Tento vynález se týká nových nepeptidových substituovaných antagonistů receptoru vazopresinu. Konkrétně sloučeniny podle předkládaného vynálezu ruší vazbu peptidového hormonu vazopresinu k jeho receptorům a jsou proto použitelné pro léčení chorobných stavů, na kterých se podílí zvýšená vaskulární rezistence a srdeční insuficience.

Dosavadní stav techniky

Vazopresin je nonapeptidový hormon, který je sekretován primárně zadním lalokem hypofýzy. Hormon působí prostřednictvím vaskulárního V-l a renálního V-2 podtypu receptoru. Funkce vazopresinu zahrnují kontrakce dělohy, močového měchýře a hladkého svalstva, stimulaci odbourávání glykogenu v játrech, uvolňování kortikotropinu z předního laloku hypofýzy, indukci agregace destiček a modulaci chování a stresové reakce centrálním nervovým systémem. V-l receptor zprostředkovává kontrakce hladkého svalstva a jaterní glykogenolytické účinky a působení vazopresinu na centrální nervový systém. V-2 receptor pravděpodobně se vyskytující pouze v ledvinách zprostředkovává antidiuretické působení vazopresinu prostřednictvím stimulace adenylátcyklázy.

Zdá se, že zvýšené plazmatické hladiny vazopresinu mají úlohu v patogenezi městnavého srdečního selhání (P. A. Van Zwieten, Progr. Pharmacol. Clin. Pharmacol. 1990, 7, 49). Jako pokrok v léčbě městnavého srdečního selhání, nepeptidoví antagonisté vazopresinového receptoru V-2 indukují zvýšenou diurézu s nízkou osmolalitou moči a snižují periferní rezistenci u psů při vědomí s městnavým srdečním selháním (H. Ogawa, J. Med. Chem. 1996, 39, 3547) . V určitých patologických stavech mohou být plazmatické hladiny vazopresinu nepatřičně zvýšeny pro danou osmolalitu, což má za následek retenci vody ledvinami a hyponatrémii. Hyponatrémie, sdružená s edematózními chorobnými stavy (cirhóza, městnavé srdeční selhání, renální selhání), může být doprovázena syndromem nepřiměřené sekrece antidiuretického hormonu (SIADH). Léčba laboratorních potkanů v riziku vývoje SIADH antagonistou vazopresinu V-2 odstranila jejich existující hyponatrémii (G. Fujisawa, Kidney Int. 1993, 44(1), 19). Díky částečnému kontraktilnímu působení vazopresinu na V-l receptor v cévním zásobení snižovali antagonisté vazopresinového receptoru V-l krevní tlak také jako potenciální léčba při hypertenzi.

Antagonisté receptoru použitelní jako léčiva při hypertenze, městnavé srdeční vazopresinu mohou chorobných stavech, být tedy jako je selhaní/srdeční insuřicience, spasmus koronárních tepen, ischémie myokardu, cirhóza jater, spasmus renálních tepen, selhání ledvin, edém a ischémie mozku, mrtvice, trombóza a retence vody.

Shrnutí vynálezu

Předkládaný vynález se týká sloučenin představovaných následujícím vzorcem I:

···· ·« · ··· · · · ··· • · · · · · · • · · · · · · ···· ···· ·

kde R¹ je vybrán ze skupiny, kterou tvoří skupina -COOH, formylová skupina, o-mesylát, skupina -SO2OH, alkoxysulfonylová skupina, alkylkarboxyskupina, substituovaná alkylkarboxyskupina, arylalkoxykarboxylová skupina, arylalkoxykarboxylová skupina, skupina -NR⁴R⁵, kyanoskupina, N-morfolinoskupina, substituovaná skupina -OH, alkoxyskupina, arylalkoxyskupina, alkylkarbamoylová alkylkarbamoylová skupina, substituovaná skupina, alkoxykarbonylová skupina, substituovaná alkoxykarbonylová skupina, skupina -NHCOR⁶ a skupina -CONR⁷R⁸, kde

R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom H, alkylová skupina a arylová skupina,

A je atom S, skupina SO nebo skupina SO2,

X je skupina CH2 nebo karbonylová skupina,

Z je skupina CH2, skupina S0₂ nebo karbonylová skupina, za podmínky, že X není skupina CH₂ když Z je skupina CH₂,

B je skupina (CH₂)mz skupina NH nebo atom 0,

W je arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina nebo substituovaná heteroarylová skupina,

R² je skupina -N(H)YR³ nebo skupina -YN(H)R³, kde Y je atom H nebo karbonylová skupina,

P³ je atom H, alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, arylová skupina nebo substituovaná arylová skupina, m je 1 až 3, n je 1 až 5 a p je 0 nebo 1.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou antagonisté vazopresinového receptorů použitelní jak diuretika a obecně při chorobných stavech vaskulární rezistence.

Vynález poskytuje farmaceutický přípravek obsahující farmaceuticky přijatelný nosič a kteroukoliv ze sloučenin popsanou výše. Příkladem provedení vynálezu je farmaceutický přípravek připravený smícháním kterékoliv ze sloučenin popsaných výše a farmaceuticky přijatelného nosiče. Příkladem provedení vynálezu je postup pro výrobu farmaceutického přípravku obsahující smíchání kterékoliv ze sloučenin popsaných výše a farmaceuticky přijatelného nosiče.

Příklad provedení vynálezu se týká způsobu léčení městnavého srdečního selhání u pacienta, který potřebuje léčbu, zahrnující podávání terapeuticky účinného množství kterékoliv ze sloučenin nebo farmaceutického přípravku popsaného výše pacientovi.

Další příklad provedení vynálezu se týká způsobu inhibice propuknutí' vaskulární rezistence u pacienta, který obsahuje podávání profylakticky účinné dávky farmaceutického přípravku sloučeniny vzorce I pacientovi.

Další příklad provedení vynálezu se týká je způsob léčení městnavého srdečního selhání, kde terapeuticky účinné množství sloučeniny je přibližně 1 až přibližně 30 mg/kg/den.

Ještě další příklad provedení vynálezu se týká způsobu z těchto mg/kg/den.

Ve sloučenin chorobného vnitřního kardiální mvokardu.

• · · · · · • ···· ··· ··· · · · · · ··· ·· ·· ·· inhibice propuknutí městnavého srdečního selhání, kde profylakticky účinné množství sloučeniny je přibližně 1 až přibližně 30 mg/kg/den.

Další příklad provedení vynálezu se týká způsobu léčení chorobného stavu vybraného ze skupiny, kterou tvoří hypertenze, městnavé srdeční selhání, kardiální insuficience, spasmus koronárních tepen, ischémie myokardu, cirhóza jater, spasmus renálních tepen, selhání ledvin, edém a ischémie mozku, mrtvice, trombóza nebo retence vody u pacienta, který potřebuje léčbu, obsahující podávání terapeuticky účinného množství kterékoliv ze sloučenin nebo farmaceutického přípravku popsaných výše pacientovi. Výhodně je terapeuticky účinné množství sloučeniny podávané pro léčení kteréhokoliv chorobných stavů přibližně 1 až přibližně 30 vynálezu je také zahrnuto použití kterékoliv ze popsaných výše pro přípravu léku pro léčení stavu vybraného ze skupiny, kterou tvoří onemocnění ucha, hypertenze, městnavé srdeční selhání, insuficience, spasmus koronárních tepen, ischémie cirhóza jater, spasmus renálních tepen, selhání ledvin, edém a ischémie mozku, mrtvice, trombóza nebo retence vody u pacienta, který potřebuje léčbu.

Podrobný popis vynálezu

Předkládaný vynález poskytuje nepeptidové substituované benzothiazepinové sloučeniny, které jsou použitelné jako antagonisté vazopresinu. Konkrétně sloučeniny vzorce I inhibují vazbu vazopresinu na receptory V-l a V-2 a jsou proto použitelné v léčení chorobných stavů se zvýšenou vaskulární rezistencí. Příklady chorobných stavů se zvýšenou vaskulární rezistencí zahrnují, ale bez omezení selhání, edém, stavy s retencí vody, předkládaný vynález týká sloučeniny vzorce • «·· · · · · · · ·· • · · * · ·

• · · · · · městnavé srdeční apod. Konkrétně se

I:

kde R¹ je vybrán ze skupiny, kterou tvoří skupina -COOH, formylová skupina, o-mesylát, skupina -SO₂OH, alkoxysulfonylová skupina, alkylkarboxyskupina, substituovaná alkylkarboxyskupina, arylalkoxykarboxylová skupina, substituovaná arylalkoxykarboxylová skupina, skupina -NR⁴R⁵, skupina -OH, kyanoskupina, arylalkoxyskupina, alkylkarbamoylová

N-morfolinoskupina, alkylkarbamoylová skupina, alkoxyskupina, substituovaná skupina, alkoxykarbonylové skupina, substituovaná alkoxykarbonylové skupina, skupina -NHCOR⁶ a skupina -CONR⁷R⁸, kde

A je atom S, skupina SO nebo skupina S0₂,

X je skupina CH₂ nebo karbonylová skupina,

Z je skupina CH₂, skupina S0₂ nebo karbonylová skupina, za podmínky, že X není skupina CH₂ když Z je skupina CH₂,

B je skupina (CH₂)m, skupina NH nebo atom 0,

W je arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina nebo substituovaná heteroarylová «

• · · ·

skupina,

R² je skupina -N(H)YR³ nebo skupina -YN(H)R³ kde Y je atom H nebo karbonylová skupina,

R³ je atom H, alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, arylová skupina nebo substituovaná arylová skupina,

	m	je	1	až 3,
•	n	je	1	až 5 a
>	P	je	0	nebo 1.

Nepeptidové substituované benzodiazepinové sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou antagonisté vazopresinového receptoru, ve výhodném provedení jsou sloučeniny účinné perorálňě. Jak prokázáno výsledky farmakologických studií popsaných níže v tomto textu, sloučeniny ukazují schopnost blokovat vazbu vazopresinu k rekombinantním V-l a V-2 a proto jsou použitelné jako terapeutické nebo profylaktické prostředky při chorobných stavech, jako je hypertenze, městnavé srdeční selhání/srdeční insuficience, spasmus koronárních tepen, ischémie myokardu, cirhóza jater, spasmus renálních tepen, selhání ledvin, edém a ischémie mozku, mrtvice, trombóza a retence vody.

Konkrétně, sloučeniny vzorce I, kde R^x je skupina COOH, formylová skupina, o-mesylát, skupina -SO2OH, alkylkarboxyskupina, substituovaná alkylkarboxyskupina, arylalkoxykarboxylová skupina, substituovaná arylalkoxykarboxylová skupina, kyanoskupina, N-morfolinoskupina, alkoxyskupina, arylalkoxyskupina, alkylkarbamoylová skupina nebo substituovaná alkylkarbamoylová skupina, jsou provedení předkládaného vynálezu.

Konkrétněji, sloučeniny vzorce I, kde A je S, p je 0 a n je 1 nebo 2, jsou provedení tohoto vynálezu.

Sloučeniny vzorce I, kde X je skupina CH2 a Z je karbonylová skupina, jsou také konkrétní provedení tohoto vynálezu.

Sloučeniny vzorce substituovaná fenylová substituovaná benzylová substituovaná pyridinylová substituovaná naftylová provedení tohoto vynálezu.

I, kde W je fenylová skupina, skupina, benzylová skupina, skupina, pyridinylová skupina, skupina, naftylová skupina nebo skupina, jsou ještě konkrétní

Sloučeniny vzorce I, kde R² je skupina -N(H)YR³, ve které Y je karbonylová skupina a R³ je substituovaná fenylová skupina, jsou dále konkrétní provedení předkládaného vynálezu. Konkrétně, sloučeniny vzorce I, kde R² je skupina -NHCO(2-Ph)Ph jsou ještě další provedení předkládaného vynálezu.

Sloučeniny vzorce I, kde R³ je fenylová skupina nebo substituovaná fenylová skupina, jsou ještě další provedení předkládaného vynálezu.

Kromě toho sloučeniny vzorce I, kde R¹ je aminoskupina, substituovaná aminoskupina, skupina -NHCOR⁶ nebo skupina -CONR⁷R⁸, kde R⁶, R⁷ a R⁸ jsou, jak bylo popsáno v tomto textu výše, jsou konkrétní provedení předkládaného vynálezu.

Konkrétně, sloučeniny vzorce I, kde

R¹ je vybrán ze skupiny, kterou tvoří skupina -NH2, skupina -NHCH₃, skupina -N (CH3)2ř skupina -NHBOC, skupina -N(BOC)2, skupina -NHCOC (CH3) 2NH2, skupina -N (COC (CH3) 2NH2) 2 a skupina NCH₂ (2,5-OCH3) Ph,

W je skupina Ph nebo substituovaná skupina Ph,

R² je skupina -NH2, skupina -NHAc, skupina -NHCO(2-CH₃) Ph nebo skupina -NHCO(2-Ph)Ph a

9999 ·« 9 9 9 ·

9 · 9 · 9 ·

9 9 9 9 9

9999 9999 * «·9 9999 9999

99999 99 99 99 99

Ρ je Ο, jsou také konkrétními provedeními předkládaného vynálezu.

Sloučeniny vzorce I, kde R¹ je skupina -OH, jsou také konkrétním provedením předkládaného vynálezu.

Konkrétněji, sloučeniny vzorce I, kde R¹ je skupina -OH,

W je heteroarylové skupina, skupina Ph nebo substituovaná skupina Ph,

R² je skupina -NH2, skupina -NHAc, skupina -NHCOCH3, skupina -NHCO(2-CH₃) Ph, skupina -NHCO (2-Ph)Ph, skupina -NHCO(2-CH₃, 5F)Ph nebo skupina -NHCO(3,4-C1)Ph a

P je 0, jsou také konkrétním provedením předkládaného vynálezu.

Sloučeniny vzorce I, kde R¹ je alkoxykarbonylová skupina, substituovaná alkoxykarbonylová skupina nebo skupina -CONR⁷R⁸, kde R⁷ a R⁸ jsou, jak bylo popsáno v tomto textu výše, jsou také konkrétní provedení předkládaného vynálezu.

Konkrétněji, sloučeniny vzorce I, kde

R¹ je alkoxykarbonylová skupina, substituovaná alkoxykarbonylová skupina nebo skupina -CONR⁷R⁸, kde R⁷ a R⁸jsou, jak bylo popsáno v tomto textu výše,

Z je karbonylová skupina,

W je skupina Ph nebo substituovaná skupina Ph,

R² je skupina -NHCO(2-Ph)Ph a

P je 0, jsou také konkrétním provedením předkládaného vynálezu.

• 4 4·4 · 4· • « · · · • · fc · · ·

4 4-444 · ·* » · · 4 · • 4 44 · · · ·

Následující sloučeniny jsou dalšími konkrétními provedeními předkládaného vynálezu:

Sloučenina 24: 2-karboxymethyl-l-oxo-5-(4-(2-fenylbenzoylamino)benzoyl)-1,5-benzothiazepin

Sloučenina 29: 2-karboxymethyl-5-(4-(2-fenylbenzoylamino)benzoyl)-1, 5-benzothiazepin

Sloučenina 31: 2-(2-karboxyethyl)-5-[4-(2-fenylbenzoylamino)benzoyl]-1,5-benzothiazepin

Sloučenina 33 a Sloučenina 34: 2-karboxymethyl-5-[4-(2-fenylbenzoylamino)benzoyl]-1,5-benzothiazepin *··· to*·-'

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou také být přítomny ve formě farmaceuticky přijatelné soli nebo solí. Pro použití v léčivech se sůl nebo soli sloučenin podle tohoto vynálezu týkají netoxické farmaceuticky přijatelné soli nebo solí. další soli mohou nicméně být použitelné při přípravě sloučenin podle tohoto vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí. Reprezentativní organické nebo anorganické kyseliny jsou, ale bez omezení, kyselina chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, chloristá, sírová, dusičná, fosforečná, octová, propionová, glykolová, mléčná, jantarová, maleinová, fumarová, jablečná, vinná, citrónová, benzoová, mandlová, methansulfonová, hydroxyethansulfonová, benzensulfonová, oxalová, pamoová, 2-naftalensulfonová, p-toluensuifonová, cyklohexansulfamová, salicylová, sacharinová (3-deoxy-2-hydroxymethyl-D-ribonová) nebo trifluoroctová kyselina. Reprezentativní zásadité soli jsou, ale bez omezení, benzathin, chlorprokain, cholin, diethanolamin, ethylendiamin, meglumin, prokain, hliník, vápník, lithium, hořčík, draslík, sodík nebo zinek.

Tam, kde mají sloučeniny podle tohoto vynálezu alespoň jedno stereogenní centrum, mohou v souladu s tím existovat jako enantiomery. Kde stereogenních center, diastereoizomery. Rozumí a jejich směsi jsou zahrnuty do rozsahu předkládaného mají sloučeniny dvě nebo více mohou navíc existovat jako se, že všechny takové izomery ···· ·· ···· · 4 · · 4 4 • 4 4 4 « 4 4 · 4 · ·· · · · · 4 · 4 · ·

4 4 ·« 44 44 · 4 44 vynálezu. Kromě toho některé krystalické formy sloučenin mohou existovat jako polymorfní formy a jako takové jsou zahrnuty v předkládaném vynálezu. Kromě toho některé sloučeniny mohou tvořit solváty s vodou (tj. hydráty) nebo běžnými organickými rozpouštědly a tyto solváty jsou také zahrnovány do rozsahu tohoto vynálezu.

Termín pacient, jak se v tomto textu používá, se týká zvířete, výhodně savce, nejvýhodněji člověka, který byl předmětem léčby, pozorování nebo experimentu.

Jak se v tomto textu používá, termín léčení chorobného stavu znamená odstranění nebo jiné zmírnění příčiny a/nebo jejích účinků. Termíny inhibovat nebo inhibice propuknutí chorobného stavu znamenají prevenci, oddálení nebo snížení pravděpodobnosti takového propuknutí.

léčeného chorobného stavu.

V oboru jsou známy způsoby určování terapeuticky a profylakticky účinných dávek pro předkládaný farmaceutický přípravek. Termín terapeuticky účinné množství jak se v tomto textu používá, znamená to množství účinné sloučeniny nebo farmaceutického přípravku, které vyvolá biologickou nebo léčivou reakci v tkáňovém systému zvířete nebo člověka, která je hledána výzkumníkem, veterinářem, lékařem nebo jiným klinikem, reakce zahrnuje zmírnění příznaků nemoci Termín nebo profylakticky účinné množství se týká takového množství účinné sloučeniny nebo farmaceutického přípravku, které u pacienta inhibuje propuknutí chorobného stavu, jak je vyhledáván výzkumníkem, veterinářem, lékařem nebo jiným klinikem, oddálení tohoto chorobného stavu je zprostředkováno redukcí zvýšené vaskulární rezistence.

Není-li uvedeno jinak, ve standardním názvosloví používaném v textu tohoto popisu je koncová část stanoveného postranního řetězce popsaná první, pak následuje funkční skupina sousedící s místem připojení.

Není-li uvedeno jinak, termíny alkylová skupina a alkoxyskupina, jak se v tomto textu používají, ať už jsou použity samotné nebo jako část skupiny substituenta, zahrnují přímý a rozvětvený řetězec mající 1 až 8 atomů uhlíku nebo kterýkoliv počet v tomto rozsahu. Například alkylové skupiny zahrnují: methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, isobutylová skupina, sec-butylová skupina, t-butylová skupina, n-pentylová skupina, 3-(2-methyl)butylová skupina, 2-pentylová skupina,

2-methylbutylová skupina, neopentylová skupina, n-hexylová skupina, 2-hexylová skupina a 2-methylpentylová skupina. Alkoxyskupiny jsou oxidované ethery tvořené z výše popsaných alkylových skupin s přímým nebo s rozvětveným řetězcem. Cykloalkylové skupiny obsahují 3 až 8 uhlíků v kruhu a výhodně 5 až 7 uhlíků v kruhu.

Termíny Ar nebo arylová skupina, jak se v tomto textu používají, ať už jsou použity samotné nebo jako část skupiny substituenta, se týkají aromatické skupiny, jako je například fenylová skupina a naftylová skupina. Když je Ar nebo arylová skupina substituovaná, může mít jednoho až tři substituenty, které jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 8 alkoxyskupina obsahující 1 až alkylová skupina obsahující 1 trifluormethylová skupina), atomů uhlíku, 8 atomů uhlíku, fluorovaná až 8 atomů uhlíku (např. fluorovaná alkoxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku (např. trifluormethoxyskupina), atom halogenu, kyanoskupina, hydroxyskupina, aminoskupina, nitroskupina, alkylaminoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku (tj. -NH-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku), dialkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku (tj. skupina -N-[alkyl]2 obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové skupině, kde alkylové skupiny mohou být stejné nebo odlišné) nebo nesubstituované, mono-, di- nebo trisubstituovaná fenylová skupina, kde substituenty na fenylové skupině jsou samostatně vybrány ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, fluorovaná alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, fluorovaná alkoxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, atom halogenu, kyanoskupina, hydroxyskupina, aminoskupina, nitroskupina, alkylaminoxyskupina, dialkylaminoskupina nebo heteroarylová skupina. Ph nebo PH označuje fenylovou skupinu.

Termín heteroarylová skupina, jak se v tomto textu používá, reprezentuje stabilní monocyklický aromatický kruhový systém s pěti nebo šesti členy, který se skládá z atomů uhlíku a z jednoho až tří heteroatomů vybraných z atomu N, atomu 0 nebo atomu S. Heteroarylová skupina může být připojena ke kterémukoliv heteroatomů nebo atomu uhlíku, který má za následek vytvoření stabilní struktury. Příklady heteroarylové skupiny zahrnují, ale bez omezení, tyto skupiny: pyridinylová skupina, pyrazinylová skupina, pyridazinylová skupina, thiofenylová skupina, skupina, isoxazolylová oxazolylová skupina, pyrazolylová skupina, pyrolylová skupina, thiazolylová skupina, thiadiazolylová skupina, triazolylová skupina, benzimidazolylová skupina, benzofuranylová skupina, benzothienylová skupina, benzisoxazolylová skupina, benzoxazolylová skupina, benzopyrazolylová skupina, indolylová skupina, benzothiazolylová skupina, benzothiadiazolylová skupina, benzotriazolylová skupina nebo chinolinylová skupina, heteroarylové skupiny pyrimidinylová skupina, skupina, imidazolylová furanylová skupina,

Výhodné zahrnují tyto skupiny:

pyridinylová skupina, thiofenylová skupina, furanylová skupina chinolinylová skupina. Když je heteroarylová skupina substituovaná, může heteroarylová skupina substituenty, které jsou nezávisle vybrány obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, atom skupina, heteroarylová skupina, alkylaminoxyskupina, dialkylaminoskupina, nitroskupina a hydroxyskupina.

mít jednoho až tři z: alkylová skupina halogenu, arylová alkoxyskupina, arylaminoskupina,

Termín arylalkoxyskupina označuje alkoxyskupinu substituovanou arylovou skupinou (např. benzyloxyskupinou).

Termín acylová skupina, jak se v tomto textu používá, ať už je použita samotná nebo jako část skupiny substituenta, znamená organickou skupinu mající 2 až 6 atomů uhlíku (rozvětvený nebo přímý řetězec) pocházející z organické kyseliny odstraněním hydroxylové skupiny.

Termín halogen zahrnuje jod, brom, chlor a fluor.

Termíny substituovaná alkylkarboxyskupina, substituovaná arylalkoxykarboxylová skupina a substituovaná alkylkarbamoylová skupina označují alkylkarboxyskupinu, arylalkoxykarboxylovou skupinu a alkylkarbamoylovou skupinu substituovanou atomem halogenu nebo alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, aminoskupinou, apod., aniž by tento výčet byl omezující.

Kdykoliv skupina nebo se termín arylová alkylová skupina skupina, nebo acylová kterákoliv z odpovídajících předpon objeví ve jméně substituenta (např. arylalkylová skupina, dialkylaminoskupina) má být vyložen tak, že zahrnuje ta omezení daná výše pro alkylovou skupinu, acylovou skupinu a arylovou skupinu. Označené množství atomů uhlíku (např. obsahující 1 až 6 atomů uhlíku) se týká nezávisle množství atomů uhlíku v alkylové skupině nebo cykloalkylové skupině nebo v alkylové části většího substituenta, ve kterém se alkylová skupina jeví jako předpona .

Platí, že definice každého substituenta nebo proměnné v konkrétní lokalizaci v molekule je nezávislá na její definici na jiném místě v téže molekule.

Rozumí se, že substituenty a typy substituce sloučenin podle tohoto vynálezu mohou být vybrány odborníkem v oboru za vzniku sloučenin, které jsou chemicky stabilní a které mohou být snadno syntetizovány technikami v oboru známými a také způsoby uvedenými dále v tomto textu.

Jak se v tomto textu používá, termín přípravek označuje jakýkoliv produkt obsahující určené složky ve specifikovaném množství a také každý produkt, který je přímým nebo nepřímým důsledkem kombinací určených složek ve specifikovaném množství.

Použitelnost sloučenin k léčbě chorobných stavů se zvýšenou vaskulární rezistencí může být určena postupy popsanými v tomto textu. Předkládaný vynález tedy poskytuje způsob léčení poruch vaskulární rezistence u pacienta, který léčbu potřebuje, tento způsob obsahuje podávání kterékoliv ze sloučenin, jak byly definovány v tomto textu, v množství účinném k léčbě poruch vaskulární rezistence.

Sloučenina může být podávána pacientovi kterýmkoliv obvyklým způsobem podávání včetně, ale bez omezení, intravenózního, perorálního, subkutánního, intramuskulárního, intradermálního a parenterálního způsobu.

Předkládaný vynález také poskytuje farmaceutické přípravky obsahující jednu nebo více sloučenin podle tohoto vynálezu ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem.

Pro přípravu farmaceutických přípravků podle tohoto vynálezu je jedna nebo více sloučenin vzorce I nebo její sůl podle vynálezu dokonale smíchána jako účinná složka s farmaceutickým nosičem podle obvyklých technik pro farmaceutické sloučeniny, tento nosič může mít celou řadu forem v závislosti na požadované formě přípravku pro podávání, např. perorální nebo parenterální forma, jako je například intramuskulární. Pro přípravu přípravků v perorální lékové formě může být použito kterékoliv běžné farmaceutické médium. Pro tekuté perorální přípravky, jako jsou například suspenze, elixíry a roztoky, vhodné nosiče a aditiva zahrnují tedy vodu, glykoly, oleje, alkoholy, aromatizační činidla, konzervační činidla, barviva apod., pro pevné perorální přípravky, jako jsou například prášky, tobolky, kaplety, želatinové tobolky a tablety, vhodné nosiče a aditiva zahrnují škroby, sacharidy, ředidla, granulační činidla, lubrikanty, pojivá, rozvolňovadla apod. Pro snadnost podávání představují tablety a tobolky nejvýhodnější perorální jednotkovou lékovou formu, v tomto případě jsou zjevně použity pevné farmaceutické nosiče. Je-li být potaženy sacharidy nebo pomocí standardních technik.

U parenterálních forem se nosič obvykle skládá ze sterilní vody, do které mohou být zahrnuty další přísady, například pro účely jako je zvýšení rozpustnosti nebo pro konzervaci. Mohou také být připraveny suspenze pro injekci, v tomto případě mohou být použity vhodné tekuté nosiče, suspendující činidla apod. Farmaceutické přípravky uvedené v tomto textu obsahují, v lékové jednotce, což je např. tableta, tobolka, prášek, injekce, lžička apod., množství účinné složky nutné pro dosažení účinné dávky, jak bylo popsáno výše. Farmaceutické přípravky uvedené v tomto textu obsahují, v jednotkové lékové jednotce, což je např. tableta, tobolka, prášek, injekce, čípek, lžička apod., přibližně od 1 mg do 30 mg/kg a mohou být podávány v dávce přibližně od 1 do 30 mg/kg/den (výhodně 3 až 15 mg/kg/den). Nicméně dávky mohou být změněny v závislosti na požadavcích pacientů, závažnosti léčeného chorobného stavu žádoucí, tablety mohou enterosolventním obalem · · 4 · « ···· ·· 4 4 4 4 • · · 4 · ···· · ·· « · 4 4 4 4 44 · • 4 · · · 44 4 4 ·· 44 a použité sloučenině. Může být použito užívání buď podle denního podávání dávky nebo periodického dávkování.

Výhodně jsou tyto přípravky v jednotkových lékových formách, jako jsou například tablety, pilulky, tobolky, prášky, granule, sterilní parenterální roztoky nebo suspenze, aerosolové nebo tekuté spreje s odměřenými dávkami, kapky, ampulky, autoinjekční zařízení nebo čípky, pro perorální parenterální, intranazální, sublingvální nebo rektální podávání nebo pro podávání inhalací nebo insuflaci. Alternativně může být přípravek předložen ve formě vhodné pro podávání jednou týdně nebo jednou měsíčně, například nerozpustná sůl účinné sloučeniny, jako je například dekanoát, může být upravena za vzniku depótního přípravku pro intramuskulární injekci. Pro přípravu pevných přípravků, jako jsou například tablety, je hlavní účinná složka smíchána s farmaceutickým nosičem, např. s obvyklými přísadami tablet, jako je například kukuřičný škrob, laktóza, sacharóza, sorbitol, talek, kyselina stearová, stearát hořečnatý, fosfát vápenatý nebo gumy a další farmaceutická ředidla, např. voda, za vzniku pevného preformulačního přípravku obsahujícího homogenní směs sloučeniny podle předkládaného vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelné soli. Když se tyto preformulační přípravky označují jako homogenní, znamená to, že účinná složka je dispergována rovnoměrně v přípravku tak, že přípravek může být snadno rozdělen na stejně účinné lékové formy, jako jsou například tablety, pilulky a tobolky. Tento pevný preformulační přípravek je pak rozdělen do jednotkových lékových forem typu popsaného výše, které obsahují od 0,1 do přibližně 500 mg účinné složky podle předkládaného vynálezu. Tablety nebo pilulky nového přípravku mohou být potaženy nebo jinak míchány za vzniku lékové formy poskytující výhody prodlouženého účinku. Například tableta nebo pilulka může

I · · · · · obsahovat složky vnitřní dávky a vnější dávky, druhá uvedená může být ve formě obalu kolem první uvedené. Tyto dvě složky mohou být odděleny enterosolventní vrstvou, která slouží pro ochranu před rozkladem v žaludku a umožňuje, že vnitřní složka projde neporušená do duodena nebo má oddálené uvolňování. Pro tyto enterosolventní vrstvy nebo obaly může být použita celá řada látek, tyto látky zahrnují velký počet polymerních kyselin s takovými látkami jako je šelak, cetylalkohol a acetát celulózy.

Tekuté formy, které mohou obsahovat nové přípravky podle předkládaného vynálezu pro podávání perorálně nebo injekcí zahrnují vodné roztoky, vhodně ochucené sirupy, vodné nebo olejové suspenze a ochucené emulze s jedlými oleji, jako je například bavlníkový olej, sezamový olej, kokosový olej nebo arašídový olej, a také elixíry a podobná farmaceutická vehikula. Vhodná dispergační nebo suspendující činidla pro vodné suspenze zahrnují syntetické a přírodní gumy, jako je například tragant, arabská guma, alginát, dextran, karboxymethylcelulóza sodná, methylcelulóza, polyvinylpyrolidon nebo želatina.

Kde způsoby přípravy sloučenin podle vynálezu poskytují směsi stereoizomerů, mohou být tyto izomery odděleny obvyklými technikami, jako je například preparativní chromatografie.

Sloučeniny mohou být připraveny v racemické formě nebo jednotlivé enantiomery mohou být připraveny buď enantiospecifickou syntézou nebo rozštěpením. Sloučeniny mohou být například rozloženy na enantiomery standardními technikami, jako je například vznik diastereoizomerních párů tvořením solí. Sloučeniny také mohou být rozloženy za vzniku diastereoizomerních esterů nebo amidů s následnou chromatograf ickou separací a odstraněním chirální části. Alternativně mohou být sloučeniny rozloženy s použitím chirální HPLC

kolony .

Během kteréhokoliv ze způsobů pro přípravu sloučenin podle předkládaného vynálezu může být nutné a/nebo žádoucí chránit citlivé nebo reaktivní skupiny na kterékoliv ze zainteresovaných molekul. Toho může být dosaženo pomocí obvyklých chránících skupiny, jak jsou například popsány v práci Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenům Press, 1973, and T.W. Greene & P.G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons. 1991. Chránící skupiny mohou být odstraněny v příhodném následném stádiu s použitím metod v oboru známých.

Tomuto vynálezu bude lépe porozuměno s odkazem na schémata a příklady, které následují, ale odborníkovi je zřejmé, že pouze ilustrují vynález, který je definován v připojených patentových nárocích.

Schéma 1

Z-Bp-W-R²

Ia

Jak uvedeno ve schématu 1, kde R¹ je skupina -COOH, formylová skupina, alkoxyskupina, arylalkoxyskupina nebo -O(CO)R⁹, R⁹ je alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, arylová skupina nebo substituovaná arylová skupina, R²' je nitroskupina, skupina -N(H)YR³ nebo skupina -YN(H)R³ a A, X, Z, Bp, W, Y, R², R³, n jsou, jak bylo popsáno výše, je báze, jako je například triethylamin, přidána ke směsi

2-aminothiofenolu a sloučeniny vzorce II, jako je například 5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, každý nich je buď komerčně dostupný nebo může být snadno připravený známými metodami. Směs může být rozpuštěna ve vhodném nepolárním rozpouštědle, jako je například methylenchlorid, a pak zahřívána ve vroucím xylenu pod zpětným chladičem za zisku odpovídající sloučeniny vzorce

III. Sloučenina vzorce III může být alkylována za bazických podmínek (jako například s uhličitanem draselným nebo NaH) za vzniku odpovídající sloučeniny vzorce IV, jako například působením alkylačního činidla včetně, ale bez omezení, substituovaného benzylbromidu nebo chloridu ve vroucím acetonu, dimethylformamidu (DMF) nebo tetrahydrofuranu (THF) pod zpětným chladičem.

Alternativně může být sloučenina vzorce III podrobena působení vhodného redukčního činidla, jako je například diboran nebo hydrid lithno-hlinitý, ve vhodném rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran, ether nebo 1,4-dioxan, za zisku odpovídající sloučeniny vzorce V. Sloučenina vzorce V může být alkylována nebo acylována výhodně při teplotě v rozsahu 0-60°C za vzniku odpovídající sloučeniny vzorce VI, jako například přidáním buď substituované benzylové skupiny, substituované benzensulfonylové skupiny nebo halogenacetofenonů k roztoku odpovídající sloučeniny vzorce V v tetrahydrofuranu, etheru nebo methylenchloridu předem podrobenému působení N,O-bis(trimethylsilyl)acetamidu.

Sloučeniny vzorce IV a VI, kde R²' je nitroskupina nebo acetamid mohou být přeměněny na substituované aniliny prostřednictvím standardních postupů, jako je například katalytická hydrogenace nebo působení kyseliny. Anilin pak může být dále substituován velkým počtem substituovaných halogenacetofenonů ve vhodném rozpouštědle, jako je například methylenchlorid nebo THF, a bází, jako je například triethylamin dříve podrobený působení N,O-bis(trimethylsilyl) acetamidu, za vzniku odpovídající sloučeniny vzorce la, kde R² je skupina -N(H)YR³ nebo skupina -YN(H)R³.

Sloučeniny vzorců IV a VI mohou být alkylovány, acylovány nebo oxidovány za vzniku sloučeniny vzorce la. Alkylace nebo acylace v poloze hydroxylové skupiny mohou být uskutečněny přidáním alkyl nebo acylhalogenidu v přítomnosti báze, jako je například hydrid sodný, hydrid draselný nebo triethylamin, ve vhodném rozpouštědle, jako je například THF, DMF nebo methylenchlorid. Fenylová skupina nebo substituované fenyl ethery mohou být tvořeny přidáním fenolu nebo substituovaných fenolů ke sloučeninám vzorců IV a VI s použitím trifenylfosfinu a diethylazodikarboxylátu v rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran. Oxidace mohou být prováděna s použitím okysličovacích činidel, jako je například chlorochroman pyridinia, dichroman pyridinia nebo Jonesovo činidlo s použitím známých postupů pro tuto transformaci.

Pro výrobu sloučenin vzorce I, kde R¹ je o-mesylát, skupina -SO₂OH, alkoxysulfonylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, substituovaná alkoxykarbonylová skupina, skupina -NR⁴R⁵, skupina -OH, kyanoskupina, N-morfolinoskupina, skupina -NHCOR⁵ nebo skupina -CONR⁷R⁸, mohou být sloučeniny vzorce III nebo V použity jako výchozí látky a mohou být dále konvertovány na odpovídající sloučeniny vzorce I nebo VIII ··«· ·« ·*·· ·· ·♦·· • ·«·· ···· · ·· · · ·· · · ·· · • · · ·· · · ·· ·· · · podle schématu 2.

Schéma 2

VH lb

I

Z-Bp-W-R²

Id

NHCOR⁶

Z-Bp-W-R² li

Jak uvedeno ve schématu 2, kde E je skupina -NR⁷R⁸ nebo • · · · · · · • · · · ···· · skupina -OR¹⁰, R¹⁰ je alkylová skupina nebo substituovaná alkylová skupina a A, X, Z, Bp, W, R², R⁷, R⁸, n jsou, jak bylo popsáno výše, meziprodukty (III a V) mohou být oxidovány za vzniku odpovídajících sloučenin vzorce VII s použitím okysličovadel, jako je například 3-chlorperoxybenzoová kyselina, ve vhodném rozpouštědle, jako je například methylenchlorid. Alkylace nebo acylace na dusíku kruhu vzorce VII může být výhodně dosaženo při teplotě v rozsahu 0 až 60 °C za vzniku odpovídající sloučeniny vzorce lb, jako například přidáním buď substituované benzylové skupiny nebo halogenacetofenonů k roztoku odpovídající sloučeniny vzorce VII v tetrahydrofuranu, etheru nebo methylenchloridu, který byl předem podroben působení Ν,Ο-bis(trimethylsilyl)acetamidu.

Hydroxylová skupina ve sloučenině vzorce lb může být konvertována za bazických podmínek, jako například TEA, na mesylát ve sloučenině vzorce Ic. Mesylát pak může být nahrazen celou řadou substituovaných aminů nebo morfolinů výhodně při teplotě mezi 60 a 80°C ve vhodném rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran nebo dimethylformamid za vzniku sloučeniny vzorce Id. Mesylát může také být zahříván za podobných podmínek s hydroxidem amonným za vzniku sloučenin vzorce Ih, které mohou být. dále funkcionalizovány působením substituovaných acylhalogenidů a triethylaminu v nepolárních rozpouštědlech, jako je například THF nebo methylenchlorid, za vzniku odpovídajících sloučenin vzorce li.

Alternativně může být mesylát vzorce Ic podroben působení kyanidem sodným ve vhodném rozpouštědle, jako je například dimethylformamid, za vzniku sloučeniny vzorce Ie. Sloučenina vzorce Ie může být dále hydrolyzována za vzniku sloučeniny vzorce lf za bazických podmínek, jako je například NaOH. Alternativním způsobem, jak prodloužit CH₂ řetězec spojující R¹, je redukce sloučeniny vzorce lf vhodným redukčním činidlem, jako je například hydrid lithno-hlinitý (LAH) za zisku sloučeniny vzorce VIII, která může pak být použita namísto Ib pro výrobu sloučenin vzorců Ic-Ik.

Estery vzorce Ig mohou být připraveny ošetřením karboxylových kyselin vzorce lf alkylhalogenidem za bazických podmínek (jako například NaH nebo uhličitan draselný) v dimethylformamidu nebo tetrahydrofuranu. Nesubstituované amidy vzorce Ig mohou být připraveny ošetřením karboxylových kyselin vzorce lf di-terc-butyldikarbonátem, hydrouhličitanem amonným a pyridinem ve vhodném rozpouštědle, jako je například dioxan. Substituované amidy vzorce Ig mohou být získány vytvořením chloridů kyseliny z Ig s použitím thionylchloridu jako činidla. Chlorid kyseliny může pak reagovat se substituovanými aminy.

Alternativně mesylát vzorce Ic může také být konvertován na bromid s použitím halogenidu kovů, jako je například lithium, draslík nebo sodík, např. bromid sodný, v suchém tetrahydrofuranu, dimethylformamidu nebo acetonitrilu. Ten může pak být konvertován na kyselinu sulfonovou ve sloučenině vzorce Ij ošetřením bromidu siřičitanem sodným ve vhodném rozpouštědle, jako je například směs ethanolu a vody. Sulfonové kyseliny mohou být konvertovány na sulfonylchloridy působením thionylchloridu nebo chloridu fosforečného, pak následuje působení alkanolu s použitím báze, jako je například pyridin, ve známých podmínkách za vzniku odpovídajících sloučenin vzorce Ik.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu existují v racemické formě, a také jako (-) a ( + ) enantiomery. Racemát může být štěpen na optické antipody známými metodami, jako jsou například chirální HPLC metody, konverze a oddělení diastereoizomerních solí nebo tvoření a separace diastereoizomerních esterů nebo karbamátů. Jak ilustrováno ve • · · · · · ··* · · · · · schématu 3 níže, kde sloučeniny vzorce II mohou být tvořeny podle schémat 1 a/nebo 2 a (*) reprezentuje stereogenní centrum, diastereoizomerní karbamáty vzorce Im mohou být vytvářeny přidáním chirální části, jako je například (S)-(-)1-fenylethylisokyanát, benzothiazepinu vzorce k varu pod zpětným k výchozímu substituovanému

II ve vroucím toluenu zahřívanému chladičem. Jakmile je separován chromatografií na koloně, může být každý čistý diastereoizomer hydrolyzován za bazických podmínek (ethoxid sodný) za zisku každého enantiomerů vzorců In a Ip v čisté formě.

Schéma 3

Z-Bp-W-R²

Ip

Způsob léčení poruch vaskulární rezistence popsaný v předkládaném vynálezu může také být prováděn s použitím farmaceutického přípravku obsahujícího kteroukoliv ze sloučenin, jak byly definovány v tomto textu, a farmaceuticky přijatelný nosič. Farmaceutický přípravek může obsahovat přibližně mezi 100 mg a 1000 mg, výhodně přibližně 100 až 500 mg sloučeniny a může být vytvořen v kterékoliv formě vhodné pro vybraný způsob podávání.

Nosiče zahrnují potřebné a inertní farmaceutické • · ( · · · · • •a v ··· a · excipienty, jako jsou včetně, ale bez omezení, pojivá, suspendující činidla, lubrikanty, příchutě, sladidla, konzervační činidla, barviva a obaly. Přípravky vhodné pro perorální podávání zahrnují pevné formy, jako jsou například pilulky, tablety, kaplety, tobolky (každá forma zahrnuje formulace s okamžitým uvolňováním, s časovaným/zpožděným uvolňováním a s prodlouženým uvolňováním), granule a prášky a tekuté formy, jako jsou například roztoky, sirupy, elixíry, emulze a suspenze. Formy použitelné pro parenterální podávání zahrnují sterilní roztoky, emulze a suspenze.

Výhodně mohou být sloučeniny podle předkládaného vynálezu podávány v jedné denní dávce nebo celková denní dávka může být podávána v rozdělených dávkách dvakrát, třikrát nebo čtyřikrát denně. Kromě toho mohou být sloučeniny podle předkládaného vynálezu podávány v intranazální formě prostřednictvím topického použití vhodných intranazálních vehikul nebo prostřednictvím transdermálních kožních náplastí odborníkům dobře známých. Při podávání ve formě transdermálního aplikačního systému bude samozřejmě podávání dávky kontinuální spíše nežli přerušované v průběhu dávkovacího režimu.

Například pro perorální podávání ve formě tablety nebo tobolky může být účinná složka léku smíchána s perorálním netoxickým farmaceuticky přijatelným inertním nosičem, jako je například ethanol, glycerol, voda apod. Kromě toho, když je žádoucí nebo nutné mohou také být do směsi zamíchána vhodná pojivá, lubrikanty, rozvolňovadla a barviva. Vhodná pojivá bez omezení zahrnují škrob, želatinu, přírodní sacharidy, jako je například glukóza nebo β-laktóza, kukuřičné cukry, přírodní a syntetické gumy, jako je například arabská guma, tragant nebo oleát sodný, stearát sodný, stearát hořečnatý, benzoát sodný, acetát sodný, chlorid sodný apod. Rozvolňovadla bez • ···· 4« 9·*»* 44 44·<

4« ¹ 4 4 ♦· · * 444 4 « ·

4444 4 4 · 4 4

444 44·· 4444

4 44 «4 4« 44 44 omezení zahrnují škrob, methylcelulózu, agar, bentonit, xantanovou gumu apod.

Tekuté formy mohou být ve vhodně ochucených suspendujících činidlech nebo dispergačních činidlech, jako jsou například syntetické a přírodní gumy, například tragant, arabská guma, methyl-celulóza apod. Pro parenterální podávání jsou požadovány sterilní suspenze a roztoky. Když je požadováno intravenózní podávání, jsou použity izotonické přípravky, které obecně obsahují vhodná konzervační činidla.

Sloučenina podle předkládaného vynálezu může také být podávána ve formě lipozomových aplikačních systémů, jako jsou například malé jednovrstevné (unilamelární) vezikuly, velké jednovrstevné vezikuly a vícevrstevné (multilamelární) vezikuly. Lipozomy mohou být tvořeny z celé řady fosfolipidů, jako jsou například cholesterol, stearylamin nebo fosfatidylcholiny.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou také být aplikovány s použitím monoklonálních protilátek jako individuálních nosičů, ke kterým jsou kondenzovány molekuly sloučeniny. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou také být kondenzovány s rozpustnými polymery jako cílenými lékovými nosiči. Tyto polymery zahrnují polyvinylpyrolidon, pvranový kopolymer, polyhydroxypropylmethakrvlamidfenol, polyhydroxyethylaspartamidfenol nebo polyethylenoxidpolylysin substituovaná palmitovými zbytky. Kromě toho mohou být sloučeniny podle předkládaného vynálezu kondenzovány ke skupině biologicky rozložitelných polymerů použitelných pro vytvoření léku s řízeným uvolňováním, například α-hydroxypropionová kyselina, poly-s-kaprolaktony, polyhydroxymáselná kyselina, polyorthoestery, polyacetaly, polydihydropyrany, polyakrylonitrily a zesíťované nebo amfolytní blokové kopolymery hydrogelů.

• · · · • · ··· ··· • · · · · ···· · ·· · · ·· · · · · · ····· ·· · · · · «·

Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být podávány v kterémkoliv z předchozích přípravků a podle dávkovačích režimů v oboru stanovených, kdykoli je požadována léčba poruch vaskulární rezistence.

Denní dávka produktů se může měnit v širokém rozsahu od 100 do 1000 mg podávaných dospělému člověku denně. Pro perorální podávání jsou přípravky výhodně poskytovány ve formě tablet obsahujících účinnou složku v množství dostatečném pro symptomatickou úpravu dávky podávané léčenému pacientovi. Účinné množství léku je běžně podáváno v hladinách dávky přibližně od 1 mg/kg do přibližně 30 mg/kg tělesné hmotnosti denně. Výhodně je rozsah od přibližně 3 do přibližně 15 mg/kg tělesné hmotnosti za den, nejvýhodněji od přibližně 5 do přibližně 10 mg/kg tělesné hmotnosti denně. Sloučeniny mohou být podávány v režimu 1 až 2krát denně.

Optimální dávky pro podávání mohou být snadno určeny odborníky v oboru a budou se měnit podle konkrétní použité sloučenině, způsobu podávání, koncentraci přípravku, způsobu podávání a stupně pokročilosti chorobného stavu. Navíc je třeba upravit dávky podle faktorů spojených s konkrétním léčeným pacientem, včetně pacientova věku, hmotnosti, způsobu stravování a doby podávání.

Účelem následujících příkladů je ilustrace a podrobnější vysvětlení vynálezu, aniž by vynález jakýmkoliv způsobem omezovaly.

····· ·· · · ·· · ·

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

2- (2-hydroxyethyl)benzothiazepin-4-on g (410 mmol) 2-aminothiofenolu a 40 g (410 mmol) 5,6-dihydropyran-2-onu byly smíchány s 1 ml triethylaminu v 500 ml CH2CI2 za vzniku exotermní reakce, která byla ponechána vychladnout na teplotu místnosti. Směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu dvou dnů. Reakce byla promyta naředěným NH4CI, pak solankou a usušena nad Na2SO₄. Těkavé látky byly odstraněny ve vakuu. 91 g výsledného žlutého oleje bylo naředěno 500 ml xylenu a mícháno ve varu pod zpětným chladičem po dobu 5 dnů, ochlazeno a 52 g 61 % výsledných světle hnědých krystalů bylo sebráno filtrací, tt 173 -175°C.

^ΧΗ NMR (300 MHz, CDC1₃)	9,66 (široký s, 1H), 7,60-6,85 (m,	4H)
4,45 (t, 1H), 3,77 (m,	1H) , 3,67-3,13 (m, 2H) , 2,63-2,00	(m
2H), 1,90-1,53 (m, 2H),	IR (KBR) 3400, 2200, 1600 cm'¹, MS:	m/
(MH⁺) 224

Příklad 2

2-(2-hydroxyethyl)-1,5-benzothiazepin

600 ml 1 M roztoku boranu v THF bylo pomalu přidáváno k 50 g 0,22 M roztoku 2-(2-hydroxyethyl)benzothiazepin-4-onu, ochlazenému na teplotu 0°C, jak byl připravený v příkladu 1, v 500 ml suchého THF. Ledová lázeň byla odstraněna a směs byla

míchána ve varu pod zpětným chladičem přes noc a pak ponechána vychladnout na teplotu místnosti. Směs byla ochlazena v ledové lázni a zastavena IN NaOH. THF byl odstraněn za sníženého tlaku a vodná směs byla extrahována 2 x 300 ml ethylacetátu (EtOAc). Spojené EtOAc extrakty byly promyty solankou, usušeny (MgSO₄), filtrovány a evaporovány ve vakuu za vzniku žlutého oleje. ^XH NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 7,36 (d, 1H) , 7,046 (t, 1H) ,

6,766 (t, 1H) , 6,725 (d, 1H) , 4,413 (s, 1H) , 3,915-3,773 (m, 2H), 3,646-3, 57 (m, 1H) , 3,317-3,227 (m, 1H), 3,119 -3,051 (m, 1H), 2,248-2,186 (m, 1H) , 1,939-1,789 (m, 1H) . MS: m/z (MH⁺)

210.

Příklad 3

2-(2-hydroxyethyl)-5-(4-(2-fenylbenzoylamino)benzoyl)-1,5benzothiazepin (Sloučenina 17)

Směs 25 g 0,13 M 2-bifenylkarboxylové kyseliny v 80 ml thionylchloridu byla míchána při teplotě místnosti přes noc a nadbytek SOCI2 byl odstraněn za sníženého tlaku za vzniku chloridu kyseliny jako žlutého oleje. Olej byl rozpuštěn v 60 ml methylenchloridu a pomalu přidáván přes adiční nálevku k roztoku 20 g 0,13 M methylesteru-p-aminobenzoové kyseliny a 28 ml 0,198 M triethylaminu rozpuštěnému ve 400 ml methylenchloridu. Výsledná směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 4-5 hodin a voda 500 ml bylo přidáno. Vrstvy byly odděleny, CH2CI2 vrstva byla usušena (MgSO₄) a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Výsledné pevné látky byly promyty diethyletherem a usušeny za vzniku 37 g (89 %) žlutohnědého pevného benzylesteru. tt 160-161°C. K míchanému roztoku 37 g 0,11 M esteru ve 400 ml CH₃OH bylo požadované krystalické pevné látky. MS: byl připraven mícháním 34 pomalu přidáváno 100 ml 6, 6N NaOH. Míchání pokračovalo 6 hodin až do rozpuštění všech pevných látek. Methanol byl odstraněn za sníženého tlaku, pevné látky rozpuštěny v H₂O a k míchanému roztoku byla pomalu přidána koncentrovaná HCI. Směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti a výsledné bílé pevné precipitáty sebrány a usušeny za vzniku 34,4 g (97 %) p-substituované kyseliny benzoové jako bílé m/z (M+) 318. Chlorid kyseliny g 0,1 M kyseliny ve 260 ml thionylchloridu při mírném zahřívání ve 40°C v olejové lázni po dobu 4 hodin. Reziduální polotuhá látka byla naředěna toluenem a filtrována za vzniku 33,6 g (93,5 %) produktu chloridu kyseliny jako bílé pevné látky, tt 148-150°C. K 17 g 0,082 M chladného roztoku (z ledové lázně) 2-(2-hydroxyethyl)1,5-benzothiazepinu, jak byl připraven v příkladu 2, ve 100 ml suchého THF, bylo pomalu přidáváno 36 ml 0,16 M N,Obis(trimethylsilyl)acetamidu. Výsledná směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1,5 hodiny a 27 g

0,082 M připraveného 4-(2-fenylbenzoylamino)benzoylchloridu rozpuštěného v methylenchloridu bylo pomalu přidáváno přes adiční nálevku po dobu 45 minut. Míchání pokračovalo další dvě hodiny a pomalu byla přidávána H₂O. Vodná směs byla míchána přes noc a výsledné pevné precipitáty byly sebrány filtrací a požadovaného produktu, 224-228°C. Sloučenina usušeny za vzniku 35,4 g (85 %) substituovaného benzothiazepinu. tt existuje jako pár rotamerů. ¹H NMR (300 MHz, DMSOdg) δ 10,26 (s, 1H), 7,62-6,88 (m, 18H) , 4,85, 4,54 (m, 2H) , 3,59 (m, 2H) , 3,07, 2,96, 2,14 (m, 2H) , 2,27, 2,14 (m 1H) , 1,94 (m, 1H) , 1,76 (m, 1H), 1,54 (m, 1H). MS: m/z (MH⁺) 509.

Příklad 4

2-karboxymethyl-5-(4-(2-fenylbenzolylamino)benzoyl)-1,5benzothiazepin (Sloučenina 29) g 0,1 M dichromanu pyridinia bylo pomalu přidáváno k roztoku 10,2 g 0,02 M sloučeniny 17, jak byla připravena v příkladu 3, v 50 ml dimethylformamidu. Výsledná směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 4-6 hodin a naředěna 200 ml methylenchloridu. Směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 30 minut a filtrována přes krátkou kolonu (EM silikagel 60/celit) za další eluce methylenchloridem, a pak ethylacetátem. Rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku za vzniku surové polotuhé látky. Velmi rychlá chromatografie na koloně (EM silikagel 60, 5% MeOH v CH2CI2) následovaná rekrystalizací poskytla 9,2 g (88 %) čistého produktu jako bílé pevné látky, tt 204-208°C. Sloučenina existuje jako pár

rotamerů. ¹H NMR	(400 MHz, DMSOd₆) δ	10,29 (s, 1H),	7,52-
(m, 18H), 6,90	(m,	1H), 4,83, 4,62	(m, 1H) , 3,55,	3,30
1H), 2,99, 2,78	(m,	1H), 2,63, 2,52	(m, 1H), 2,46,	2,37
1H), 2,24, 2,13	(m,	1H), 1,99, 1,88 (m	, 1H) . M/z (MH⁺)	523.

Příklad 5

2-karboxymethyl-l-oxo-5-(4-(2-fenylbenzoylamino)benzoyl)-1,5bezothiazepin (Sloučenina 24)

Nadbytek 5,0 ml Jonesova činidla připravený pomalým přidáním 150 ml koncentrované sírové kyseliny k chladnému roztoku 180 g 1,8 M CrO₃ o teplotě 0-5°C v 1,2 1 ledové vody

a míchaný po dobu jedné hodiny v 0°C, byl pomalu přidáván ke chladné směsi 4,0 g 7,8 mM sloučeniny 17, jak byla připravena v příkladu 3, v 60 ml acetonu. Výsledná směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Pak bylo pomalu přidáváno 100 ml vody a těkavá rozpouštědla byla odstraněna ve vakuu. Vodná směs byla extrahována 2 x 100 ml ethylacetátu. Spojené EtOAc extrakty byly usušeny (MgSO₄) , filtrovány a evaporovány ve vakuu za vzniku surového produktu. Purifikace velmi rychlou chromatografií na koloně (EM silikagel 60, 10% EtOAc v CH2CI2) poskytla požadovaný produkt jako bílou pevnou látku. M/z (MH⁺) 539.

Příklad 6

2-(2-methansulfonylethyl)-5-(4-nitrobenzoyl)-1,5benzothiazepin

1,8 ml 23 mM methansulfonylchloridu bylo pomalu přidáváno k chladnému roztoku 5 g 23 mM 2-(2-hydroxyethyl)1,5-benzothiazepinu, jak byl připraven v příkladu 2, a 6,6 ml, 47 mM triethylaminu ve 100 ml methylenchloridu. Směs byla míchána v 0°C po dobu tří hodin, a pak nalita do 100 ml ledové vody. Vrstvy byly odděleny a methylenchloridová vrstva byla usušena (MgSOU . Po filtraci byl roztok obsahující požadovaný produkt mesylát podroben působení 4,8 ml, 34 mM triethylaminu, a pak 4,2 g 23 mM 4-nitrobenzoylchloridu. Směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti, nalita do 150 ml vody a vrstvy byly odděleny. Methylenchlorid byl usušen (MgSO₄) , evaporován ve vakuu a purifikován chromatografií na koloně za vzniku 8,7 g (86 %) požadovaného produktu. M/z (MH⁺) 437

Příklad 7

2-(2-dimethylaminoethyl)-5-(4-aminobenzoyl)-1,5-benzothiazepin (Sloučenina 12)

Směs 0,9 g 2,1 mM 2-(2-methansulfonylethyl)-5-(4nitrobenzoyl)-1,5-benzothiazepinu, jak byl připraven v příkladu 6, a 3,0 ml 40% roztoku dimethylaminu ve vodě, v 10 ml tetrahydrofuranu, byla zahřívána v uzavřené zkumavce za míchání v olejové lázni o teplotě 80°C po dobu 16 hodin. Směs byla ochlazena na teplotu místnosti, evaporována do sucha, naředěna 30 ml vody a extrahována 2 x 35 ml ethylacetátu. Spojené ethylacetátové extrakty byly usušeny (MgSO₄) a evaporovány ve vakuu za vzniku 0,78 g (97 %) požadovaného produktu. 0,78 g 2,0 mM tohoto produktu bylo rozpuštěno v ethanolu a bylo přidáno katalytické množství 10% Pd/C. Směs byla sycena vodíkem v Parrově přístroji pod tlakem 206,8 kPa (30 psi) H₂ po dobu 16 hodin, filtrována přes celit a evaporována ve vakuu za vzniku 0,64 g (90 %) požadovaného produktu. M/z (M+) 356.

Příklad 8

2-(2-dimethylaminoethyl)-5-(4-(2-fenylbenzoylamino)benzoyl)1,5-benzothiazepin (Sloučenina 11)

0,36 g 1,67 mM 2-fenylbenzoylchloridu (připraven z 2-bifenylkarboxylové kyseliny, jak bylo popsáno v příkladu 3) bylo pomalu přidáváno k roztoku 0,5 g 1,4 mM sloučeniny 12, jak byla připravena v příkladu 7, a 0,38 ml 3,3 mM triethylaminu ve 30 ml methylenchloridu. Směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 16 hodin a bylo přidáno 80 ml vody. Vrstvy byly odděleny. Methylenchloridová vrstva byla usušena (MgSO₄) , filtrována a evaporována ve vakuu za vzniku surového produktu. Purifikace velmi rychlou chromatografií na koloně (EM silikagel 60, 30% EtOAc v CH₂C1₂) vydáván požadovaný produktu jako bílé pevné látky. M/z (MH⁺) 536.

Příklad 9

2-(2-dimethylaminoethyl)-5-[4-(2-methylbenzoylamino)benzoyl]1,5-benzothiazepin (Sloučenina 9)

0,118 mg, 0,37 mM sloučeniny 12, jak byla připravena v příkladu 7, bylo podrobeno působení 0,04 ml, 0,33 mM 2-toluoylchloridu, kterým byl nahrazen 2-fenylbenzoylchlorid, podle postupu z příkladu 8, za vzniku bílého pevného produktu. M/z (MH⁺) 474.

Příklad 10

2-(2-methansulfonylethyl)-5-(4-(2-methylbenzoylamino)benzoyl)1,5-benzothiazepin (Sloučenina 13)

0,3 g 0,68 mM 2-(2-methansulfonylethyl)-5-(4nitrobenzoyl)-1,5-benzothiazepinu, jak byl připraven v příkladu 6, bylo rozpuštěno v ethanolu a bylo přidáno katalytické množství 10% Pd/C. Směs byla sycena vodíkem v Parrově přístroji pod tlakem 206, 8 kPa (30 psi) H₂ po dobu hodin, filtrována přes celit, evaporována ve vakuu, a pak podrobena působení jak bylo popsáno v příkladu 8, 2-toluoylchloridu, který nahradil 2-fenylbenzoylchlorid, za vzniku 0,22 g (56 %) požadovaného produktu mesylátu jako bílé pevné látky. M/z (MH⁺) 525.

Příklad 11

2-(2-methansulfonylethyl)-5-[(4-(2-fenylbenzoylamino)benzoyl)]-1,5-benzothiazepin (Sloučenina 16)

2-(2-methansulfonylethyl)-5-(4-nitrobenzoyl)-1,5-benzothiazepin, jak byl připraven v příkladu 6, byl rozpuštěn v ethanolu a bylo přidáno katalytické množství 10% Pd/C. Směs byla sycena vodíkem v Parrově přístroji pod tlakem 206,8 kPa (30 psi) H₂ podobu 16 hodin, filtrována přes celit, evaporována ve vakuu, a pak podrobena působení, jak bylo popsáno v příkladu 8, za vzniku požadovaného mesylátu jako bílé pevné látky. M/z (MH⁺) 587.

Příklad 12

2-(2-methylaminoethyl)-5-[4-(2-methylbenzoylamino)benzoyl]1,5-benzothiazepin (Sloučenina 14)

0,045 g 0,08 mM sloučeniny 13, jak byla připravena v příkladu 10 a 1 ml 40% roztoku methylaminu ve vodě, ve 4 ml tetrahydrofuranu, bylo zahříváno v uzavřené zkumavce za míchání v olejové lázni o teplotě 80°C po dobu 16 hodin. Směs ···· · · · · · · « · ···· • · · · · ···· · • · · · · · · · · fc · ·»· · · ·· ·· ·· ·· byla ochlazena na teplotu místnosti, evaporována do sucha, naředěna 30 ml vody a extrahována 2 x 35 ml ethylacetátu. Spojené ethylacetátové extrakty byly usušeny (MgSO₄) a evaporovány ve vakuu za vzniku surové směsi. Purifikace chromatografií (EM silikagel 60, 10% EtOAc v CH2CI2) poskytla produkt jako bílou pevnou látku, m/z (MH⁺) 460.

Přiklad 13

2-(2-aminoethyl)-5-[4-(2-methylbenzoylamino)benzoyl]-1,5benzothiazepin (Sloučenina 15)

Směs 0,050 g 0,09 mM sloučeniny 13, jak byla připravena v příkladu 10, ve 4 ml tetrahydrofuranu, byla podrobena působení 1 ml hydroxidu amonného, který nahradil dimethylamin, jak bylo popsáno v příkladu 12, za vzniku bílého pevného produktu. M/z (MH⁺) 446.

Přiklad 14

2-(2-aminoethyl)-5-[4-(2-fenylbenzoylamino)benzoyl]-1,5benzothiazepin (Sloučenina 28)

Sloučenina 16, jak byla připravena v příkladu 11, byla ošetřena tak, jak bylo popsáno v příkladu 13, za vzniku bílého pevného produktu. M/z (MH⁺) 508.

Příklad 15

Hydrochlorid 2-[2-amino-2-methylpropionamido]ethyl-5-[4(2-fenylbenzoylamino)benzoyl]-1,5-benzothiazepinu (Sloučenina 39)

Směs 0,180 g 0,36 mM sloučeniny 28, jak byla připravena v příkladu 14, 0,072 g 0,36 mM 2-(terc-butoxykarbonylaminoisomáselné kyseliny, 0,05 g 0,36 mM 1-hydroxybenzotriazolu a 0,169 g 0,9 mM hydrochloridu 1-[3-(dimethyamino)propyl]-3ethylkarbodiimidu ve 30 ml methylenchloridu byla míchána při teplotě místnosti po dobu 6 hodin a byl přidán saturovaný roztok uhličitanu draselného. Byla přidána voda a vrstvy byly odděleny. Methylenchloridová vrstva byla usušena (MgSO₄) , evaporována ve vakuu a výsledná polotuhá látka byla purifikována chromatografií. Skupina BOC byla odstraněna trifluoroctovou kyselinou za vzniku požadovaného aminu. Byl připraven hydrochlorid a rekrystalizován ze směsi methanolu diethyletheru za vzniku požadovaného produktu jako bílé krystalické pevné látky. M/z (MH⁺) 593.

Příklad 16

2-[5-[4-(2-fenylbenzoylamino)benzoyl]-1,5-benzothiazepin]acetaldehyd (Sloučenina 25)

Směs 0,24 g 0,47 mM sloučeniny 17, jak byla připravena v příkladu 3, celitu a 0,2 g 0,90 mM chlorochromanu pyridinia ve 30 ml methylenchloridu byla míchána přes noc při teplotě místnosti, filtrována přes celit. Methylenchlorid byl odstraněn za sníženého tlaku a zbytek podroben chromatografií (EM silikagel 60, 30% EtOAc v CH₂C1₂) za vzniku 160 mg (67 %) produktu uvedeného v názvu. M/z (MH⁺) 507

Příklad 17

2-(2-kyanoethyl)-5-[4-(2-fenylbenzoylamino)benzoyl]-1,5benzothiazepin (Sloučenina 30)

Směs 0,115 g 0,197 mM sloučeniny 16, jak byla připravena v příkladu 11, a 20 mg kyanidu sodného v dimethylformamidu byla míchána v olejové lázni o teplotě 70°C po dobu 4 hodin. Reakční směs pak byla ochlazena na teplotu místnosti a DMF byl odstraněn za sníženého tlaku. Reziduální polotuhá látka byla naředěna 30 ml vody a extrahovány 2 x 30 ml ethylacetátu. Spojené ethylacetátové extrakty byly usušeny (MgSC>4) , filtrovány a evaporovány ve vakuu. Surová směs byla purifikována chromatografií za vzniku 71 mg (70 %) čistého produktu jako bílé pevné látky. M/z (MH⁺) 518

Příklad 18

2- (2-karboxyethyl)-5- [4- (2-fenylbenzoylamino)benzoyl]-1,5benzothiazepin (Sloučenina 31)

0,5 ml 6,6N roztoku NaOH bylo přidáno ke směsi 0,05 g 0,096 mM sloučeniny 30, jak byla připravena v příkladu 17, v methanolu. Směs byla míchána k varu pod zpětným chladičem

přes noc, ochlazena na teplotu místnosti a evaporována ve vakuu. Zbytek byl naředěn vodou a po kapkách byl přidán dostatek 6N HCl, aby produkt precipitoval. Pevný produkt byl sebrán filtrací a usušen. M/z (MH⁺) 537.

Příklad 19

2-ethyl[5-[4-(2-fenylbenzoylamino)benzoyl]-1,5benzothiazepin]sulfonová kyselina (Sloučenina 32)

Směs 0,31 g (0,5) sloučeniny 16, jak byla připravena v příkladu 11, a 46 mg bromidu lithného ve 30 ml suchého tetrahydrofuranu byla míchána k varu pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin, ochlazena na teplota místnosti a evaporována ve vakuu. Zbytek byl naředěn vodou a extrahován ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt byl usušen (MgSO₄) , filtrován a evaporován ve vakuu za vzniku bromidu. Bromid byl naředěn směsí ethanolu a vody (20/10) a podroben působení dvou ekvivalentů siřičitanu sodného. Směs byla míchána ve varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin, ochlazena na teplotu místnosti a ethanol byl odstraněn za sníženého tlaku. Bylo přidáno dalších 30 ml vody, a pak 2N HCl. Vodná směs byla extrahována 2 x 50 ml ethylacetátu. Ethylacetátové extrakty byly usušeny (MgSO₄) , filtrovány a evaporovány ve vakuu. Surová polotuhá látka byla podrobena chromatografií (EM silikagel 60, 10% MeOH v CH₂C1₂) za vzniku produktu. M/z (MH⁺) 573 • · · · ·· · · « · • · · · · · · • · · · ·*· ·

Příklad 20

2-acetamido-5-[4-(2-fenylbenzoylamino)benzoyl3-1,5benzothiazepin (Sloučenina 38)

0,029 g 0,36 mM hydrouhličitanu amonného bylo přidáno ke směsi 0,160 g 0,31 mM sloučeniny 29, jak byla připravena v příkladu 4, 0,078 g 0,36 mM di-terc-butyldikarbonátu a

0,2 ml pyridinu v 10 ml dioxanu. Směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti a byla přidána voda. Precipitáty byly sebrány a usušeny za vzniku 0,11 g (68 %) bílého pevného produktu m/z (MH⁺) 522.

Příklad 21

2-(2-hydroxyethyl)-5-(4-aminobenzyl)-1,5-benzothiazepin-4-on

Směs 3 g 13,5 mM 2-(2-hydroxyethyl)benzothiazepin-4onu, jak byl připraven v příkladu 1, uhličitanu draselného a 3,0 g 13,8 mM p-nitrobenzylbromidu ve 100 ml acetonu byla míchána ve varu pod zpětným chladičem po dobu 48 hodin, ochlazena na teplotu místnosti, naředěna 80 ml vody a evaporována ve vakuu při odstranění acetonu. Vodná směs byla extrahována 2 x 80 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty byly usušeny (MgSO₄) , filtrovány a evaporovány ve vakuu za vzniku 4,2 g (87,5 %) požadovaného produktu jako oleje. M/z (M+) 359. 1,2 g 3,4 mM oleje bylo rozpuštěno v ethanolu a bylo přidáno 5 mol% 10% Pd/C. Směs byla sycena vodíkem pod tlakem v Parrově přístroji po dobu 16 hodin, filtrována přes celit a evaporována ve vakuu za vzniku 1,1 g (100 %) požadovaného

produktu jako oleje. M/z (MH⁺) 329.

Příklad 22

2-(2-hydroxyethyl)-5-(4-(2-fenylbenzoylamino)benzyl)-1,5benzothiazepin-4-on (Sloučenina 23)

K chladnému roztoku 0,865 g 2,6 mM 2-(2-hydroxyethyl)5-(4-aminobenzyl)-1,5-benzothiazepin-4-onu v ledové lázni, jak byl připraven v příkladu 21, v suchém THF bylo přidáno 1,16 ml

5,2 mM N,O-bis(trimethylsilyl)acetamidu. Po 1 hodině bylo přidáno 0,570 g 2,6 mM 2-fenylbenzoylchloridu, připraveného z 2-bifenylkarboxylové kyseliny, jak bylo popsáno v příkladu 3, a míchání pokračovalo další hodinu. Bylo přidáno 80 ml vody a směs byla extrahována 2 x 80 ml ethylacetátu. Organický extrakt byl usušen (MgSO,j) , filtrován a evaporován ve vakuu za vzniku surového produktu. Purifikace velmi rychlou chromatografií na koloně (EM silikagel 60, 30% EtOAc v CH2CI2) poskytla 1,1 g (83 %) požadovaného produktu jako bílé pevné látky, tt 116-120°C ^XH NMR (300 MHz, DMSOd₆) δ 7,8 (d, J = 7 Hz, 1H), 5,09 (d, J = 15 Hz, H), 4,89 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,79 (m, 3H) , 2,69-2,24 (m, 2H) , 1,71 (m, 2H) , m/z (MH⁺) 509,

Příklad 23

2-(2-hydroxyethyl)-5-(4-(2-methylbenzoylamino)benzyl)-1,5benzothiazepin-4-on (Sloučenina 22)

0,105 g 0,31 mM 2-(2-hydroxyethyl)-5-(4-aminobenzyl)44 • ·*·· ·« ··«· *· ··«· to · ··· ··· « • · » · ···· · «·· ·« ·· ·· ·· ··

1,5-benzothiazepin-4-onu, jak byl připraven v příkladu 21, bylo ošetřeno s použitím postupu popsaného v příkladu 22, 0,04 ml 0,33 mM o-toluoylchloridu, který nahradil 2-fenylbenzoylchlorid, za vzniku 0,086 g (64 %) produktu uvedeného v názvu jako bílé pevné látky m/z (MH⁺) 447.

Příklad 24

2-(2-hydroxyethyl)-5-(4-acetamidobenzensulfonyl) -1,5benzothiazepin

Ke směsi 3 g 14,4 mM 2-(2-hydroxyethyl)-1,5benzothiazepinu, jak byl připraven v příkladu 2, ve 30 ml pyridinu bylo pomalu přidáváno 6,7 g 28,7 mM N-acetylsulfanilylchloridu. Výsledná směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 16 hodin a nadbytek pyridinu byl odstraněn za sníženého tlaku. Reziduální polotuhá látka byla naředěna 80 ml H₂O a extrahována 2 x 80 ml CH2CI2. Spojené methylenchloridové extrakty byly usušeny (MgSO₄) , filtrovány a evaporovány ve vakuu za vzniku surového oleje. Velmi rychlá chromatografie na koloně (EM silikagel 60, 2% MeOH v CH2CI2) poskytla požadovaný 2,9 g (50 %) produktu jako bílé pevné látky. M/z (MH⁺) 407.

Příklad 25

2-(2-hydroxyethyl)-5-(4-aminobenzensulfonyl)-1,5benzothiazepin (Sloučenina 4) • ·♦ ♦ H * » · » «· * # · · • ··»· «··· * ·· · 9 9 9 9 · · ř » ··· · · ·· 9 9 9 9 9 9

2-(2-hydroxyethyl)-5-(4-acetamidobenzensulfonyl)-1,5benzothiazepin, jak byl připraven v příkladu 24, byl rozpuštěn ve 100 ml roztoku 10% HC1/MEOH a míchán k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Směs byla ochlazena a bylo přidáno 60 ml saturovaného roztoku NaHCC>3. Methanol byl odstraněn za sníženého tlaku a vodná směs byla extrahována 2 x 80 ml EtOAc. Spojené EtOAc extrakty byly usušeny (MgSO₄) , filtrovány a evaporovány ve vakuu za vzniku 2,4 g (92 %) požadovaného produktu jako pevné látky, tt 145-148°C. ¹H NMR (300 MHz,

DMSOd₆) δ 7,50 (d, J = 7 Hz, 1H) , 7,41 (d, J = 8,6 Hz, 2H) ,

7,33-7,19 (m, 3H), 6,59 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 6,05 (s, 2H) 4,51 (t, J = 5 Hz, 1H) , 3,45-3,35 (m, 4H) , 2,96 (m, 1H) , 2,07 (m,

1H) , l,81(m, 1H) , l,49(m, 2H) . M/z (MH⁺) ₃65.

Příklad 26

2-(2-hydroxyethyl)-5-[9-(2-fenylbenzoylamino)benzensulfonyl]1,5-benzothiazepin (Sloučenina 19)

0,6 g 1,5 mM sloučeniny 4, jak byla připravena v příkladu 25, bylo podrobeno působení 0,65 g 3,0 ml Ν,Οbis (trimethylsilyl) acetamidu, pak 0,39 g 1,8 mM 2-fenylbenzoylchloridu, jak bylo popsáno v příkladu 22, za vzniku produktu uvedeného v názvu jako bílé pevné látky, tt ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 7,92 (d, J = 7,4 Hz, 1H) , 7,60-7,04 (m, 17H) , 3,76 (m, 2H) , 2,89 (m, 1H) , 2,08 (m, 1H) , 1,90 (m, 1H) , 1,54 (m, 4H) . M/z (MH⁺) 545.

• ftftftft ft* ftftftft ftft <··« • 4 ftftft · · · ft • « · ^r » · ft · • e · · · * · · r · • •ft · · · · · · · · • «ftftft ftft ftft ·· «·

Přiklad 27

2-(2-hydroxyethyl)-5-[4-(2-methylbenzoylamino)benzensulfonyl]1,5-benzothiazepin (Sloučenina 5)

0,55 g 1,5 mM sloučeniny 4, jak byla připravena v příkladu 25, bylo ošetřeno tak, jak bylo popsáno v příkladu 26, 0,3 ml 2-toluoylchloridu, který nahradil 2-fenylbenzoylchlorid, za vzniku požadovaného produktu m/z (MH⁺) 483.

Příklad 28

2-(2-hydroxyethyl)-5-[4-(3,4-dichlorbenzoylamino)benzensulfonyl] -1,5-benzothiazepin (Sloučenina 10)

Sloučenina 4, jak byla připravena v příkladu 25, byla ošetřena, jak bylo popsáno v příkladu 26, 0,085 g 0,41 mM 3,4dichlorbenzoylchloridu, který nahradil 2-fenylbenzoylchlorid, za vzniku produktu. M/z (MH⁺) 537.

Příklad 29

2-ethyl-(2-methansulfonyl)-1,5-benzothiazepin-4-on

3,6 ml, 45 mM methansulfonylchloridu bylo pomalu přidáno k 10 g 45 mM roztoku 2-(2-hydroxyethyl)benzothiazepin4-onu ochlazeného na teplotu 0°C, jak byl připraven v příkladu 1, a 4,5 ml 32 mM triethylaminu, rozpuštěného v methylenchloridu. Směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1,5 hodiny, ochlazena v ledové lázni a byla přidána voda. Vodná směs byla extrahována ethylacetátem. Organická fáze byla usušena (MgSO₄) , filtrována a evaporována ve vakuu za vzniku 14,1 g (94 %) pevného produktu. M/z (MH⁺) 302

Příklad 30

2-[1-(terc-butoxykarbonyl)ethyl]-5-[4-(2-methylbenzoylamino)benzyl]-1,5-benzothiazepin-4-on (Sloučenina 6)

5,9 g 92 mM azidu sodného bylo pomalu přidáváno ke směsi 14,0 g 46,5 mM 2-ethyl-(2-methansulfonyl)-1,5benzothiazepin-4-onu, jak byl připraven v příkladu 29, ve 100 ml dimethylformamidu. Směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu patnácti minut, a pak byla zahřívána v olejové lázni o teplotě 80°C další čtyři hodiny. Směs byla ochlazena na teplotu místnosti, nalita do 300 ml ledové vody a míchána jednu hodinu. Výsledné precipitáty byly sebrány a usušeny za vzniku 8,2 g (72 %) azidu jako špinavě bílé pevné látky. 8,0 g

32,2 mM azidu rozpuštěného v 60 ml suchého tetrahydrofuranu bylo přidáno k 48 ml (1 M v THF) ochlazeného roztoku hydridu lithno-hlinitého ve 100 ml THF. Směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu tří hodin a pomalu byl přidáván saturovaný roztok K2CO3. Směs byla filtrována přes celit a THF byl odstraněn za sníženého tlaku. Výsledná směs byla naředěna 250 ml ethylacetátu a promyta 1 x 250 ml vody, a pak 1 x 250 ml solanky. Ethylacetátový extrakt byl usušen (MgSO₄) , filtrován a evaporován ve vakuu za vzniku 3,96 g (56 %) aminu jako žlutého oleje. Ke chladné směsi 3,9 g 17,8 mM aminu ···· ·· · 9 · · 99 99·9 • 9999 9999 9

9 9 99 9 9 99 9

9999· 99 99 9» 9 · ο teplotě 0°C v 80 ml suchého THF bylo přidáno 3,89 g 17,8 mM di-terc-butyldikarbonátu. Směs byla pomalu zahřívána na teplotu místnosti, míchána po dobu jedné hodiny. Směs byla znovu ochlazena v ledové lázni a bylo přidáno 80 ml vody. THF byl odstraněn za sníženého tlaku a vodná směs byla extrahována 2 x 80 ml ethylacetátu. Spojené ethylacetátové extrakty byly usušeny (MgSO₄) , filtrovány, evaporovány ve vakuu. Purifikace velmi rychlou chromatografií na koloně (EM silikagel, 10% EtOAc v CH₂C1₂) poskytla 3,7 g (65 %) požadovaného produktu. Další ošetření 4-nitrobenzylbromidem, katalytická hydrogenace, jak byla popsána v příkladu 21, následovaná acylací otoluoylchloridem, jak bylo popsáno v příkladu 23, poskytlo požadovaný produkt jako špinavé bílou pevnou látku. M/z (MH⁺) 546.

Příklad 31

2-(2-aminoethyl)-5-[4-(2-methylbenzoylamino)benzyl]-1,5benzothiazepin-4-on (Sloučenina 7)

Sloučenina 6, jak byla připravena v příkladu 30, byla rozpuštěna v methylenchloridu a podrobena působení nadbytku trifluoroctové kyseliny. Směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti a naředěna saturovaným hydrouhličitanem sodným. Vrstvy byly odděleny a methylenchloridová vrstva byla usušena (MgSO₄) , filtrována a evaporována ve vakuu za vzniku požadovaného produktu jako pevné látky m/z (MH⁺) 446.

···· ·· ···* ·· ····

Příklad 32

2-[2-(2,9-dimethoxybenzylamino)ethyl]-5-[4-(2-methylbenzoylamino)benzyl]-1,5-benzothiazepin-4-on (Sloučenina 8)

Směs 0,105 g 0,24 mM sloučeniny 7, jak byla připravena v příkladu 31, 0,040 g 0,240 mM 2,4-dimethoxybenzaldehydu a

0,05 ml octové kyseliny v methanolu byla míchána při teplotě místnosti po dobu tří hodin a bylo přidáno 2,5 ekvivalentu kyanoborohydridu sodného. Směs byla míchána při teplotě místnosti další 4 hodiny a bylo přidáno 0,5 ml 6N NaOH, upraveno na pH 8. Methanol byl odstraněn za sníženého tlaku a zbytek byl naředěn 50 ml vody a extrahován 2 x 50 ml ethylacetátu. Ethylacetátové extrakty byly usušeny (MgSO₄) , evaporovány ve vakuu a purifikovány velmi rychlou chromatografii na koloně (EM silikagel 60, 5% MeOH v CH2CI2) za vzniku bílého pevného produktu. M/z (MH⁺) 596.

Příklad 33

2-(2-dimethylaminoethyl)-5-(4-acetamidobenzensulfonyl) -1, 5benzothiazepin (Sloučenina 1)

1,2 g 2,77 mM 2-(2-hydroxyethyl)-5-(4-acetamidobenzensulfonyl ) -1 , 5-benzothiazepinu, jak byl připraven v příkladu 24, bylo podrobeno působení 0,6 ml triethylaminu a 0,2 ml, 3,05 mM methansulfonylchloridu, jak bylo popsáno v příkladu 29, za vzniku produktu mesylátu jako žluté pevné látky. Směs 0,20 g 0,41 mM mesylátu a 3 ml 40% roztoku dimethylaminu ve vodě, rozpuštěná ve 4 ml tetrahydrofuranu, byla zahřívána • ··· ·« · ··· ·· ···· ···· ···· · • ·· ·· ·· ·· ·· · · v uzavřené zkumavce za míchání v olejové lázni o teplotě 80°C po dobu 16 hodin. Směs byla ochlazena na teplotu místnosti, evaporována do sucha, naředěna 30 ml vody a extrahována 2 x 35 ml ethylacetátu. Spojené ethylacetátové extrakty byly usušeny (MgSCú) a evaporovány ve vakuu za vzniku pevného produktu, tt 78-80°C. M/z (MH⁺) 434.

Příklad 34

2-(2-hydroxyethyl)-5-[2-chlor-4-(2-methyl-5-fluorbenzoylamino) benzoyl] -1, 5-benzothiazepin (Sloučenina 43)

Směs 0,070 g 0,34 mM 2-(2-hydroxyethyl)-1,5benzothiazepinu, jak byl připraven v příkladu 2, a 0,15 ml 0,67 mM N,O-bis(trimethylsilyl)acetamidu byla ošetřena, jak bylo popsáno v příkladu 3, 0,11 g 0,32 mM 2-chlor-4-(2-methyl5-fluorbenzoylamino)benzoylchloridu, který nahradil 4-(2-fenylbenzoylamino)benzoylchlorid za vzniku produktu jako bílé pevné látky. M/z (MH⁺) 500.

Příklad 35

2-(2-dimethylaminoethyl)-5-[4-(2-methylbenzoylamino)benzensulfonyl]-1,5-benzothiazepin (Sloučenina 2)

2-(2-dimethylaminoethyl)-5-(4-acetamidobenzensulfonyl)1,5-benzothiazepin, jak byl připraven v příkladu 33, byl dále ošetřen, jak bylo popsáno v příkladech 25 a 27, za vzniku požadovaného produktu jako špinavě bílé pevné látky m/z (MH⁺) ···· ·· ···· «· ···· ···· ···· · ··· · · ·» *· ·· ··

510.

Příklad 36

2-[2-(N-morfolino)ethyl]-5-[4-(2-methylbenzoylamino)benzensulfonyl]-1,5-benzothiazepin (Sloučenina 3)

2-(2-hydroxyethyl)-5-(4-acetamidobenzensulfonyl)-1,5benzothiazepin, jak byl připraven v příkladu 24, byl ošetřen, jak bylo popsáno v příkladu 33, morfolinoskupinou, která nahradila dimethylamin. Pak byl produkt dále ošetřen, jak bylo popsáno v příkladech 25 a 27, za vzniku produktu jako pevné látky. M/z (MH⁺) 552.

Příklad 37

2-(2-hydroxyethyl)-5-(4-(2-fenylbenzoylamino)pyridinoyl)-1,5benzothiazepin (Sloučenina 40)

0,66 g 2,4 mM 5-karboxy-2-(2-methyl-5fluorbenzoylamino)pyridinu bylo ošetřeno thionylchloridem, a pak přidáno ke směsi 0,7 g 3,3 mM 2-(2-hydroxyethyl)-1,5benzothiazepinu, jak byl připraven v příkladu 2, a 1,5 ml, 6,6 mM N,O-bis(trimethylsilyl)acetamidu v tetrahydrofuranu a byl izolován pevný produkt. M/z (MH⁺) 466.

···· · · ···· ·· ···· • · · · · ···· · ·· · · · · · · ·· · ····· ·· » · ·· ··

Příklad 38

2-(2-hydroxyethyl)-5-(4-(2-methylbenzoylamino)benzoyl)-1,5benzothiazepin (Sloučenina 8)

Směs 2-(2-hydroxyethyl)-1,5-benzothiazepinu, jak byl připraven v příkladu 2, byl ošetřen tak, jak bylo popsáno v příkladu 3 2-toluoylchloridem,

2-fenylbenzoylchlorid za vzniku produktu látky. M/z (MH⁺) 447 .

který nahradil jako bílé pevné

Příklady 39 a 40

2-(2-hydroxyethyl)-l-dioxo-5-(4-(2-fenylbenzoylamino)benzoyl)1,5-benzothiazepin (Sloučenina 35) a

2-(2-hydroxyethyl)-l-oxo-5-(4-(2-fenylbenzoylamino)benzoyl)1,5-benzothiazepin (Sloučenina 36)

0,34 g 1,97 mM 3-chlorperoxybenzoové kyseliny bylo přidáno ke směsi 1,0 g 1,97 mM sloučeniny 17, jak byla připravena v příkladu 3, v methylenchloridu. Směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti a byl přidán vodný roztok siřičitanu sodného. Vrstvy byly odděleny a methylenchloridová vrstva byla dále extrahována saturovaným uhličitanem draselným, usušena (MgSO₄) , filtrována a evaporována ve vakuu za vzniku směsi dvou produktů. Purifikace chromatografií (EM silikagel 60, 50% EtOAc v methylenchloridu) poskytla 0,650 g sulfonového produktu a 0,43 g sulfoxidového produktu, m/z (MH⁺)

541 a 525, v daném pořadí.

Příklad 41

2-(2-methansulfonylethyl)-5- [ (4-(2-fenylbenzoylamino)benzyl)]1,5-benzothiazepin-4-on (Sloučenina 21)

0,04 ml 0,55 mM methansulfonylchloridu bylo přidáno k 0,280 g 0,55 mM sloučeniny 23, jak byla připravena v příkladu 22, a 0,15 ml 1,1 mM triethylaminu podle postupu popsaného v příkladu 29 za vzniku pevného produktu. M/z (MH⁺) 587.

Příklad 42

2-(2-methansulfonylethyl)-5-[(4-(2-fenylbenzoylamino) benzensulfonyl) ] -1, 5-benzothiazepin (Sloučenina 20)

0,02 ml 0,278 mM methansulfonylchloridu bylo přidáno k 0,151 g 0,278 mM sloučeniny 19, jak byla připravena v příkladu 26, a 0,07 ml 0,55 mM triethylaminu podle postupu popsaného v příkladu 29 za vzniku pevného produktu. M/z (MH⁺) 623.

Příklad 43

2-methyl-[5-(4-(2-fenylbenzoylamino)benzoyl) -1, 5benzothiazepin]acetát (Sloučenina 37) ···· ···· · • · · · · · · · · ·· · *

0,06 ml 0,96 mM methyl j odidu bylo přidáno ke směsi 0,5 g 0,96 mM sloučeniny 29, jak byla připravena v příkladu 4, a 0,26 g 1,88 mM uhličitanu draselného v 10 ml dimethylf ormamidu. Směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti a pomalu bylo přidáváno 80 ml vody. Bílé pevné precipitáty byly sebrány a usušeny za vzniku produktu, m/z (MH⁺) 537.

Příklady 44 až 47

Příprava enantiomerů 2-(2-hydroxyethyl)-5-(4-(2-fenylbenzoylamino) benzoyl) -1 , 5-benzothiazepinu (Sloučeniny 26 a 27) a

2-karboxymethyl-5-[4-(2-fenylbenzoylamino)benzoyl-1, 5benzothiazepinu (Sloučeniny 33 a 34)

2,6 ml (S)-(-)-1-fenylethylisokyanátu bylo přidáno k 7,8 g 15,4 mM suspenze z příkladu 3 a katalytickému množství N,N-dimethylethanolaminu ve 150 ml toluenu. Výsledná směs byla míchána k varu pod zpětným chladičem po dobu 48 hodin, ochlazena na teplotu místnosti a filtrována, aby se odstranila nezreagovaná výchozí látka. Filtrát byl evaporován ve vakuu a reziduální polotuhá látka byla podrobena chromatografií (EM silikagel 60, 10% terc-butylethylether v methylenchloridu) za vzniku obou čistých diastereoizomerů. Jeden každý diastereoizomer pak byl rozpuštěn v ethanolu a přidán k roztoku ethoxidu sodného. Směs byla míchána ve varu pod zpětným chladičem přes noc a ochlazena na teplotu místnosti. Ethanol byl odstraněn za sníženého tlaku, směs byla naředěna IN HC1 a extrahována ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt byl usušen (MgSO₄) a filtrován. Odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku a usušení výsledné pevné látky poskytlo čisté enantiomery sloučenin 26 a 27. Každý enantiomer pak byl podroben působení podle postupu popsaného v příkladu 4 za vzniku čistých enantiomerů sloučenin 33 a 34.

Příklad 48

Vazebný test in vitro

Testovací pufr je 50 mM Tris-Cl, 5 mM MgCl₂, 0,1% BSA (pH, 7,5) obsahující 5 μΙ/ml aprotininu, leupeptinu, pepstatinu, 50 μΙ/ml bacitracinu a 1 mM Pefabloc. H3 vazopresin je ³H-arginin-8-vazopresin (68,5 Ci/mmol, konečná koncentrace v testu je 0,65-0,7 5 nM) . Do jamek 96 jamkové polypropylenové destičky s kulatým dnem byl přidán pufr, testovaná sloučenina, membrána (obsahující klonovaný humánní V2 receptor) a H3 vazopresin. Reakční destičky byly ponechány při teplotě místnosti jednu hodinu. Vzorky byly filtrovány přes destičky Unifilter GF/C (předem namočené v 0,3 polyethyleniminů). Destičky byly 5krát promyty chladným fyziologickým roztokem obsahujícím 0,05% Tween 20. Po usušení bylo dno filtračních destiček zalepeno a ke každému filtru bylo přidáno 0,025 ml Microscint-20. Horní strana destičky byla zalepena a destička byla odečítána. Nespecifická vazba byla určena přidáním 1,25 μΜ arginin-8-vazopresinu do těchto jamek. % Inhibice bylo vypočteno takto:

vrchol reakce po podání léku % inhibice = 100-100 x ________ vrchol reakce před podáním léku

Příklad 49

Zvrat hypertenze indukované vazopresinem u laboratorních potkanů

Antihypertenzivní aktivita sloučeniny může být stanovena s použitím modelu hypertenze indukované vazopresinem při podané anestézii. Samcům normotenzních laboratorních potkanů kmene Long Evans o tělesné hmotnosti mezi 350 a 450 g byla podána anestézie pentobarbitalem v dávce 35 mg/kg, i.p.) a byla udržována během procedury i.p. infúzí 10 mg/kg/hodinu. Arginin vazopresin byl infundován rychlostí 30 ng/kg/minutu, i.v., aby indukoval stabilní hypertenzi (zvýšení průměrného arteriálního krevního tlaku o přibližně 50 mm Hg) . Zkoumané sloučeniny byly podávány ve vzestupných dávkách a maximální pokles průměrného arteriálního krevního tlaku byl zaznamenán. Hodnota ED₅o byla pro každé zvíře určována z lineární části křivky závislosti reakce na dávce.

Tento model může být mírně modifikován pro hodnocení biologické dostupnosti zkoumané sloučeniny. Pak je zvířatům podávána jedna dávka přímo do duodena, a nejsou podávány i.v. vzestupné dávky. Antihypertenzivní účinky pak mohou být monitorovány po dobu 60 minut a může pak být vypočteno maximální procento zvratu.

Tabulky I a II uvedené níže ukazují data týkající se vazby vazopresinového receptoru některými sloučeninami podle předkládaného vynálezu.

Tabulka I

Sl. č.	A	n	R¹	R²	Z	X	Vazba receptorů (%inh. @konc.v μΜ)
Via	V2
1	S	2	N(CH₃)₂	nhcoch₃	so₂	ch₂	14%@25	7%@25
2	S	2	N(CH₃)₂	NHCO(2-CH₃) Ph	so₂	ch₂	29%@25	34%@25
3	S	2	N-morfolin	NHCO(2-CH₃) Ph	so₂	ch₂	47%@25	37%@25
4	S	2	OH	nh₂	so₂	ch₂	21%@10	20%@10
5	s	2	OH	NHCO(2-CH₃) Ph	so₂	ch₂	13%@10	0,7 6¹
6	s	2	NHBOC	NHCO(2-CH₃) Ph	ch₂	co	13%@10	22%@10
7	s	2	nh₂	NHCO(2-CH₃) Ph	ch₂	co	10%@10	4%@10
8	s	2	NCH₂- (2,4-OCH3) Ph	NHCO(2-CH₃) Ph	ch₂	co	33%@10	32%@10
9	s	2	N(CH₃)₂	NHCO(2-CH₃) Ph	co	ch₂	1,5¹	63%@10
10	s	2	OH	NHCO(3,4-C1)Ph	so₂	ch₂	0%@10	2,10¹
11	s	2	N(CH₃)₂	NHC0(2-Ph)Ph	co	ch₂	63%@10	0,43¹
12	s	2	N(CH₃)₂	nh₂	co	ch₂	35%@10	6%@10
13	s	2	oso₂ch₃	NHCO(2-CH₃) Ph	co	ch₂	0,30¹	0,20¹
14	5	2	nhch₃	NHCO(2-CH₃) Ph	co	ch₂	50%@l	28%@1

• · ··· ··· • · · · · ···· · ·· · · ·· · · · · · ··» ·· ·· »· ·· ··

15	S	2	nh₂	NHCO (2-CH₃) Ph	CO	ch₂	42%@1	47%@1
16	S	2	oso₂ch₃	NHCO(2-Ph)Ph	CO	ch₂	1,20¹	0,013¹
17	S	2	OH	NHCO(2-Ph)Ph	CO	ch₂	0,097¹	0,008¹
18	S	2	OH	NHCO (2-CH₃) Ph	CO	ch₂	0,041¹	0,048¹
19	S	2	OH	NHCO(2-Ph)Ph	SO₂	ch₂	34%@1	27%@1
20	S	2	OSO₂CH₃	NHCO(2-Ph) Ph	SO₂	ch₂	24%@1	6%@1
21	S	2	OSO₂CH₃	NHCO(2-Ph)Ph	CH₂	co	5%@0,l	l%@0,l
22	S	2	OH	NHCO(2-CH₃) Ph	ch₂	co	59%@1	33%@1
23	S	2	OH	NHCO(2-Ph)Ph	ch₂	co	33%@1	43%@1
24	SO	1	COOH	NHCO(2-Ph) Ph	CO	ch₂	0%@l	0,108¹
25	S	1	CHO	NHCO(2-Ph)Ph	co	ch₂	30%@,l	0,014¹
26	S	2	OH²	NHCO(2-Ph) Ph	co	ch₂	0,027¹	0,007¹
27	S	2	OH²	NHCO(2-Ph)Ph	co	ch₂	0,091¹	0,014¹
28	S	2	nh₂	NHCO(2-Ph)Ph	co	ch₂	19%@,1	46%0,l
29	S	1	COOH	NHCO(2-Ph) Ph	co	ch₂	16%@,1	0,004¹
30	S	2	CN	NHCO(2-Ph)Ph	co	ch₂	34%@,1	0, 069¹
31	S	2	COOH	NHCO(2-Ph) Ph	co	ch₂	30%@,l	0,009¹
32	S	2	SO₃H	NHCO(2-Ph) Ph	co	ch₂	10%@,l	0,012¹
33	s	1	COOH²	NHCO(2-Ph)Ph	co	ch₂	7%@, 1	0,008¹
34	s	1	COOH²	NHCO(2-Ph) Ph	co	ch₂	12%@,1	0,007¹
35	so₂	2	OH	NHCO(2-Ph)Ph	co	ch₂	2%@, 1	20%@,l
36	SO	2	OH	NHCO(2-Ph)Ph	co	ch₂	0@,l	38%@,1
37	s	1	CO₂CH₃	NHCO(2-Ph)Ph	co	ch₂	17%@,1	0,050¹
38	s	1	conh₂	NHCO(2-Ph)Ph	co	ch₂	2%@,1	0,024¹
39	s	1	NCOC(CH₃)₂NH₂	NHCO(2-Ph)Ph	co	ch₂	0	0, 017

Tabulka II

Sl. č.	A	n	R¹	R²	Z	X	Vazba receptoru (%inh.Skone. v μΜ)
Via	V2
40	S	2	OH	NHCO (2-CH₃, S-F) Ph	CO	ch₂	22%@,1	0,030¹
41	S	2	OH	NHCO(2-Ph) Ph	CO	ch₂
42	S	1	COOH	NHCO(2-Ph) Ph	CO	ch₂

Tabulka III

Sl. č.	A .	n	R¹	R²	Z	X	Vazba receptoru (%inh.Skone, v μΜ) Via V2
43	S	2	OH	NHCO (2-CH₃, S-F) Ph	CO	ch₂	4%@, 1	0, 028¹

Zatímco předcházející popis uvádí principy předkládaného vynálezu s příklady poskytnutými pro účely ilustrace, rozumí se, že praxe vynálezu zahrnuje všechny obvyklé variace, adaptace a/nebo modifikace, jak spadají do rozsahu následujících nároků a jejich ekvivalentů.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY fť ΛοοΖ-Wi

1. Sloučenina vzorce I

Sp w

I

R² kde

R¹ je vybrán ze skupiny, kterou tvoří skupina -COOH, formylová skupina, o-mesylát, skupina -SO2OH, alkoxysulfonylová skupina, alkylkarboxyskupina, substituovaná alkylkarboxyskupina, arylalkoxykarboxylová skupina, substituovaná arylalkoxykarboxylová skupina, skupina -NR⁴R⁵, skupina -OH, kyanoskupina, N-morfolinoskupina, alkoxyskupina, arylalkoxyskupina, alkylkarbamoylová skupina, substituovaná alkylkarbamoylová skupina, alkoxykarbonylové skupina, substituovaná alkoxykarbonylové skupina, skupina -NHCOR⁶ a skupina -CONR⁷R⁸, kde

R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom H, alkylová skupina a arylová skupina,

A je atom S, skupina SO nebo skupina S0₂,

X je skupina CH₂ nebo karbonylová skupina,

Z je skupina CH₂, skupina S0₂ nebo karbonylová skupina, za podmínky, že X není skupina CH₂, když Z je skupina CH₂,

B je skupina (CH₂)m, skupina NH nebo atom 0, • · · · · · · * • · · ·· » · · * ··· ·· ·· ·· ··

W je arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina nebo substituovaná heteroarylová skupina,

R² je skupina -N(H)YR³ nebo skupina -YN(H)R³, kde Y je atom H nebo karbonylová skupina,

R³ je atom H, alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, arylová skupina nebo substituovaná arylová skupina, m je 1 až 3, n je 1 až 5 a p je 0 nebo 1, nebo její optický izomer, enantiomer, diastereoizomer, racemát nebo racemická směs nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
2. Sloučenina podle nároku 1, kde R¹ je vybrán ze skupiny, kterou tvoří skupina -COOH, formylová skupina, o-mesylát, skupina -SO2OH, alkylkarboxys kupina, substituovaná skupina, kyanoskupina, alkylkarboxyskupina, arylalkoxykarboxylová substituovaná arylalkoxykarboxylová skupina,

N-morfolinoskupina, alkoxyskupina, arylalkoxyskupina, alkylkarbamoylová skupina a substituovaná alkylkarbamoylová skupina.
3. Sloučenina podle nároku 2, kde p je 0, A je atom S a n je 1 nebo 2.
4. Sloučenina podle nároku 2, kde X je skupina CH₂ a Z je karbonylová skupina.

• ?« • 999 »9 4··· 9« »999 • 9 · · « · 9 • «*9 9 9 · 9 9 * • 9 · 9 9 9 »*··

99 99 99 99*9
5. Sloučenina podle nároku 2, kde W je vybrán ze skupiny, kterou tvoří fenylová skupina, substituovaná fenylová skupina, benzylová skupina, substituovaná benzylová skupina, pyridinylová skupina, substituovaná pyridinylová skupina, naftylová skupina a substituovaná naftylová skupina.
6. Sloučenina podle nároku 2, kde R² je skupina -N(H)YR³, kde Y je karbonylová skupina a R³ je substituovaná fenylová skupina.
7. Sloučenina podle nároku 6, kde R² je skupina -NHCO(2-Ph)Ph.
8. Sloučenina podle nároku 2, kde R³ je fenylová skupina nebo substituovaná fenylová skupina.
9. Sloučenina podle nároku 1, kde R¹ je skupina -NR⁴R⁵, skupina -NHCOR⁶ nebo skupina -CONR⁷R⁸, kde R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ jsou podle nároku 1.
10. Sloučenina podle nároku 9, kde

R¹ je vybrán ze skupiny, kterou tvoří skupina -NH₂, skupina -NHCH₃, skupina -N(CH₃)₂, skupina -NHBOC, skupina -N(BOC)₂, skupina -NHCOC (CH₃) ₂NH₂, skupina -N (COC (CH₃) ₂NH₂) ₂ a skupina NCH₂ (2,5-OCH₃) Ph,

W je skupina Ph nebo substituovaná skupina Ph,

R² je skupina -NH₂, skupina -NHAc, skupina -NHCO(2-CH₃) Ph nebo skupina -NHCO(2-Ph)Ph a p je 0.

• · · · • · · · · · • · · · · • · · · · · • · · · » · · • · · ·· ·· ··
11. Sloučenina podle nároku 1, kde R¹ je skupina -OH.
12. Sloučenina podle nároku 11, kde

W je heteroarylová skupina, skupina Ph nebo substituovaná skupina Ph,

R² je skupina -NH₂, skupina -NHAc, skupina -NHCOCH₃, skupina -NHCO(2-CH₃) Ph, skupina- -NHCO(2-Ph)Ph, skupina -NHCO(2-CH₃, 5F)Ph nebo skupina -NHCO(3,4-Cl)Ph a p je 0.
13. Sloučenina podle nároku 1, kde R¹ je alkoxykarbonylová skupina, substituovaná alkoxykarbonylová skupina nebo skupina -CONR⁷R⁸, kde R⁷ a R⁸ jsou podle nároku 1.
14. Sloučenina podle nároku 13, kde

Z je karbonylová skupina,

W je skupina Ph nebo substituovaná skupina Ph, R² je skupina -NHCO(2-Ph)Ph a p je 0.
15. Sloučenina podle nároku 1, což je 2-(2-karboxyethyl)-5-[4(2-fenylbenzoylamino)benzoyl]-1,5-benzothiazepin.
16. Sloučenina podle nároku 1, což je 2-karboxymethyl-l-oxo-5(4-(2-fenylbenzoylamino)benzoyl)-1,5-benzothiazepin.
17. Sloučenina podle nároku 1, což je 2-karboxymethyl-5(4=(2-fenylbenzolylamino)benzoyl)-1,5-benzothiazepin.
18. V podstatě čistý jednoduchý enantiomer sloučeniny podle nároku 17.
19. Farmaceutický přípravek vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.
20. Způsob léčení pacienta trpícího chorobným stavem vaskulární rezistence vyznačující se tím, že obsahuje podávání pacientovi terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce I, jak byla definována v nároku 1.
21. Způsob inhibice propuknutí chorobného stavu vaskulární rezistence u pacienta vyznačující se tím, že obsahuje podávání profylakticky účinné dávky sloučeniny vzorce I, jak byla definována v nároku 1, pacientovi.
22. Způsob podle nároku 20 nebo 21 vyznačující se tím, že chorobný stav je vybrán ze skupiny, kterou tvoří onemocnění vnitřního ucha, hypertenze, městnavé srdeční selhání, kardiální insuficience, spasmus koronárních tepen, ischémie myokardu, cirhóza jater, spasmus renálních tepen, selhání ledvin, edém a ischémie mozku, mrtvice, trombóza a retence vody.

• · · ·
23. Způsob podle nároku 22 vyznačující se tím, že chorobný stav je městnavé srdeční selhání nebo srdeční insuficience.
24. Způsob přípravy sloučeniny vzorce Ia

Z-Bp-W-R²

Ia kde

R¹' je skupina -COOH nebo formylová skupina, alkoxyskupina, arylalkoxyskupina nebo skupina -O(CO)R⁹ kde

R⁹ je alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, arylová skupina nebo substituovaná arylová skupina,

A je atom S, skupina SO nebo skupina SO2,

X je skupina CH₂ nebo karbonylová skupina,

Z je skupina CH2, skupina S0₂ nebo karbonylová skupina, za podmínky, že X není skupina CH₂, když Z je skupina CH₂,

B je skupina (CH₂)m, skupina NH nebo atom 0,

W je arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina nebo substituovaná heteroarylová skupina,

R² je skupina -N(H)YR³ nebo skupina -YN(H)R³, kde Y je atom H nebo karbonylová skupina,

R³ je atom H, alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, • · · · · · • · · · · ··· • · · ···· · ··· · · ·· ·· arylová skupina nebo substituovaná arylová skupina, m je 1 až 3, n je 1 až 5 a p je 0 nebo 1, vyznačující se tím, že tento způsob zahrnuje:

(a) reakci se sloučeninou vzorce II za vzniku sloučeniny vzorce III, (b) konverzi sloučeniny vzorce III na sloučeninu vzorce IV, kde R²' je nitroskupina, skupina -N(H)YR³ nebo skupina -YN(H)R³, a

IV (c) konverzi sloučeniny vzorce IV na sloučeninu vzorce la.
25. Způsob přípravy sloučeniny vzorce la

Z-Bp-W-R² la kde

R¹' je skupina -COOH nebo formylová skupina, alkoxyskupina, arylalkoxyskupina nebo skupina -O(CO)R⁹, kde R⁹ je alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, arylová skupina nebo substituovaná arylová skupina,

A je atom S, skupina SO nebo skupina SO2,

X je skupina CH2 nebo karbonylová skupina,

Z je skupina CH₂, skupina SO2 nebo karbonylová skupina, za podmínky, že X není skupina CH₂, když Z je skupina CH₂,

B je skupina (CH2) m, skupina NH nebo atom O,

W je arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina nebo substituovaná heteroarylová skupina,

R² je skupina -N (H)YR³ nebo skupina -YN(H)R³, kde Y je atom H nebo karbonylová skupina,

R³ je atom H, alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, arylová skupina nebo substituovaná arylová skupina, m je 1 až 3, n je 1 až 5 a p je 0 nebo 1, vyznačující se tím, že tento způsob zahrnuje:

se sloučeninou vzorce II (a) reakci

SH nh₂ ··*· titi ti··· • ti ti ti • ti ti ti • ti ti ti « • ti • ti za vzniku sloučeniny vzorce III, ⁿ m (b) konverzi sloučeniny vzorce III na sloučeninu vzorce V,

c) konverzi sloučeniny vzorce V na sloučeninu vzorce VI, kde R²' je nitroskupina, skupina -Ν (H) YR³ nebo skupina -YN(H)R^3, a

(d) konverzi sloučeniny vzorce VI na sloučeninu vzorce Ia.

ΊΌ
26. Způsob přípravy sloučeniny vzorce III vyznačující se tím, že zahrnuje reakci vzorce II.
27. Sloučenina vzorce III kde n je 1 až 5.

SH

NH₂ se sloučeninou