JP2005513013A6 - ガストリンおよびコレシストキニンのレセプタ・リガンドとしてのベンゾトリアゼピン - Google Patents
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Abstract
本発明は、種々のガストリン関連の障害の治療のために使用するための、以下の化学式(I)の一定の化合物に関連しており、この場合に、WはNまたはN+ −O- であり、R1 乃至R5 は本明細書において定められている基とそれぞれ同じである。
Description
本発明は英国特許出願第0127262.4号および0219051.0号による優先権を主張しており、これらの内容全体は本明細書に参考文献として含まれる。
本発明はガストリンおよびコレシストキニン(CCK)のレセプタ・リガンドに関連している。(このCCKB /ガストリン・レセプタとして既に知られているレセプタは現在においてはCCK2 レセプタとして呼ばれている)。本発明はまた上記のようなリガンドを調製するための方法およびこのような方法において有用な中間体である種々の化合物に関連している。本発明はさらに上記のようなリガンドを含有している薬剤用の組成物およびこのような薬剤用の組成物を調製するための方法に関連している。
ガストリンおよびコレシストキニンは胃腸組織および中枢神経系の中に存在している構造的に関連している神経ペプチドである(ムット,V.(Mutt V.),ガストロインテステイナル・ホルモンズ(Gastrointestinal Hormones),グラス,G.B.J.(Glass, G.B.J.)編集,ラーベン・プレス(Raven Press),ニューヨーク,p.169、ニッソン,G(Nisson, G.),同書,p.127)。
ガストリンは胃酸の分泌の3種類の主要な刺激因子の内の一つである。完全な薬理学的な活性を有するものとして文献に報告されているC末端のテトラペプチド(TrpMetAspPhe−NH2 )である最小の活性フラグメントを伴う34個、17個および14個のアミノ酸種を含む幾つかの形態のガストリンが発見されている(トレイシー,H.J.(Tracy H.J.)およびグレゴリー,R.A.(Gregory R.A.),ネイチャー(ロンドン)(Nature (London)),1964年,204巻,p.935)。構造と活性との間の関係を解明するための試みにおいて上記のテトラペプチドの種々の類似体(およびN−保護型の誘導体のBoc−TrpMetAspPhe−NH2 )の合成に多大の努力が払われている。
天然のコレシストキニンは一定の33個アミノ酸型ペプチドであり、このC末端の5個のアミノ酸はガストリンのアミノ酸と同一である。また、CCK−33におけるC末端のオクタペプチド(CCK−8)もまた天然において見出されている。
上記のコレシストキニンは食欲の調整において重要であることが報告されている。これらは腸の動き、胆嚢の収縮、膵臓の酵素分泌を刺激して、膵臓における一定の栄養作用を有することが知られている。これらはまた胃の酵母菌を抑制して中枢神経系において種々の作用を有している。
コレシストキニンおよび/またはガストリンのレセプタに結合する化合物は天然ペプチドの種々の拮抗質、逆アゴニストまたは部分的アゴニストとしてのそれぞれの潜在的な薬剤的用途により重要である。これらの化合物は本明細書において種々のリガンドとして説明されている。さらに、この用語のリガンドは本明細書において用いられているように一定の拮抗質、部分的または完全なアゴニスト、または一定の逆アゴニストのいずれかを意味する。通常において、この用語のリガンドは一定の拮抗質を意味する。
多数のガストリン・リガンドが胃酸の分泌の減少および/または下食道括約筋における損なわれた運動活性、ゾリンジャー−エリソン症候群、バレット食道(遠位側食道における特殊化した腸上皮化性)、ECL細胞過形成、反跳分泌過多(抗分泌療法の中止に続く)、ビタミンB12の欠乏を伴う場合(悪性貧血)または伴わない場合の両方における萎縮性胃炎を有する患者において最も一般的に見られるECL由来型の胃のポリープ、洞G細胞過形成および下部ガストリン活性または下部酸分泌が望ましい場合における別の状況等を改善することにより胃腸の潰瘍、消化不良、逆流性食道炎(胃食道逆流病(GERD)、びらん性および非びらん性の両方)を含むガストリン関連の障害の防止を含む種々の治療用途において提案されている。このホルモンはまた細胞における一定の栄養作用を有することも示されており、一定の拮抗質が、特にGI管の中における、さらに胃、食道および結腸−直腸の領域内における種々の癌の治療において有用であることが予測できる。さらに、膵臓、肺(小細胞肺癌)および甲状腺(甲状腺骨髄腫瘍)等のような別の器官内において見られる腫瘍も治療できる。
別の可能な用途はアヘン剤(例えば、モルヒネ)無痛覚症の相乗作用における用途である。さらに、脳内におけるコレシストキニン・レセプタ(いわゆるCCK2 レセプタ)に対応する種々のリガンドが抗不安薬の活性を有することが主張されている。
上記CCK2 レセプタの既知の拮抗質はL−365,260であり(M.G.ボック(M.G. Bock)他,ジャーナル・メデイカル・ケミストリー(J. Med. Chem.),1989年,32巻,p.13−16)、この物質は一定のベンゾジアゼピンの構造に基いている。以下において説明されているラットの胃のアッセイにおいて、上記L−365,260は上記CCK2 レセプタに対してpKB =7.61±0.12の一定の親和性を有することが示されている(S.B.カリンジャン(S.B. Kalindjian)他,ジャーナル・メデイカル・ケミストリー(J. Med. Chem.),1994年,37巻,p.3671−3)。
さらに最近において、別のベンゾジアゼピンであるYF476が一定の有力なCCK2 拮抗質として開発されている(A.ニシダ(A. Nishida)他,ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・テラポイチクス(Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics),1994年,269巻,p.725−731)。このYF476はCCK2 レセプタに対して10.17±0.03の一定の親和性pKi を有することが分かっている。
上記のL−365,260およびYF476は構造的に密接に関連している。これら両方の化合物は1,4−ベンゾジアゼピンである。これらの1,4−ベンゾジアゼピンにおける3位の位置における炭素は一定のキラルの中心である。両方の場合において、最適な化合物はこの中心において一定のRの立体配置を有している。実際に、一定のガストリン拮抗質としての有用性を見出されている全ての1,4−ジアゼピンはそのジアゼピン環において一定のキラルの中心を有しており、比較的に良好なガストリン・レセプタの拮抗質は別の立体配置に対する一定の立体配置により示されることが分かっている。
既知の1,4−ベンゾジアゼピンのガストリン・リガンドにおける単一のエナンチオマーだけを要求することは望ましくない。キラルではない前駆体からの単一のエナンチオマーの合成は、これらの場合におけるように、一定の費用のかかる比較的に複雑な手順になる。例えば、この手順は一般に一方のエナンチオマーが捨てられるために非効率的である一定の分離工程または合成中における多くの場合に高価であるキラルの助剤の使用のいずれかを化学的な種々の工程の増加と共に必要とする。このような理由により、7員環における立体中を伴わない一定の薬物の候補例がキラルな代替物に優る一定の明瞭な利点を提供すると考えられる。
米国特許第5,091,381号は周辺のベンゾジアゼピン・レセプタに対して結合すると言われている種々のベンゾトリアゼピンを記載している。
また、欧州特許第0645378号はスクアレン・シンセターゼを抑制すると言われている一定の種類の二環式化合物を記載している。
本発明の目的は有力で選択的なガストリンおよびCCKのレセプタ・リガンドを提供することである。本発明のさらに別の目的は7員環におけるキラルの中心を有しておらず、それゆえ、直接的な合成方法により調製可能なガストリンおよびCCKのレセプタ・リガンドを提供することである。
本発明によれば、以下の化学式(I)の化合物の使用方法が提供されている。
この場合に、
WはNまたはN+ −O- であり、
R1 およびR5 はそれぞれ独立してH、C1 乃至C6 のアルキル、(C1 乃至C6 のアルキル)オキシ、チオ、(C1 乃至C6 のアルキル)チオ、カルボキシ、カルボキシ(C1 乃至C6 のアルキル)、ホルミル、(C1 乃至C6 のアルキル)カルボニル、(C1 乃至C6 のアルキル)オキシカルボニル、(C1 乃至C6 のアルキル)カルボニルオキシ、ニトロ、トリハロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1 乃至C6 のアルキル)、アミノ、(C1 乃至C6 のアルキル)アミノ、ジ(C1 乃至C6 のアルキル)アミノ、アミノカルボニル、ハロ、ハロ(C1 乃至C6 のアルキル)、アミノスルホニル、(C1 乃至C6 のアルキル)スルホニルアミノ、(C1 乃至C6 のアルキル)アミノカルボニル、ジ(C1 乃至C6 のアルキル)アミノカルボニル、[N−Z](C1 乃至C6 のアルキル)カルボニルアミノ、ホルミルオキシ、ホルムアミド、(C1 乃至C6 のアルキル)アミノスルホニル、ジ(C1 乃至C6 のアルキル)アミノスルホニル、[N−Z](C1 乃至C6 のアルキル)スルホニルアミノまたはシアノであり、またはR1 およびR5 は一体になって一定のメチレンジオキシ基を形成しており、
R2 はHまたは一定の随意的に置換されているC1 乃至C18のヒドロカルビル基であり、この場合に、3個までの炭素原子が随意的にN、Oおよび/またはSの原子により置換可能であり、
R3 は−(CR11R12)m −X−(CR13R14)p −R9 であり、
mは0,1,2,3または4であり、
pは0,1または2であり、
Xは一定の結合構造、または−CR15=CR16−、−C≡C−、C(O)NH、NHC(O)、C(O)NMe、NMeC(O)、C(O)O、NHC(O)NH、NHC(O)O、OC(O)NH、NH、O、CO、SO2 、SO2 NH、C(O)NHNH、または以下の化学式の構造であり、
R9 はH、C1 乃至C6 のアルキル、またはフェニル、ナフチル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリニル、イソインドリニル、インドリル、イソインドリル、または2−ピリドニルであり、これらの全ては随意的にそれぞれ独立して以下の−L−Qから選択される1,2または3個の基により置換されており、
この場合に、
Lは一定の結合構造、または化学式−(CR17R18)v −Y−(CR17R18)w の一定の基であり、この場合に、vおよびwはそれぞれ独立して0,1,2または3であり、Yは一定の結合構造、または−CR15=CR16−、フェニル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾロニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジルまたはピリダジルであり、さらに
QはH、(C1 乃至C6 のアルキル)オキシ、[N−Z](C1 乃至C6 のアルキル)オキシ(C1 乃至C6 のアルキル)アミノ、チオ、(C1 乃至C6 のアルキル)チオ、カルボキシ(C1 乃至C6 のアルキル)チオ、カルボキシ、カルボキシ(C1 乃至C6 のアルキル)、カルボキシ(C1 乃至C6 のアルケニル)、[N−Z]カルボキシ(C1 乃至C6 のアルキル)アミノ、カルボキシ(C1 乃至C6 のアルキル)オキシ、ホルミル、(C1 乃至C6 のアルキル)カルボニル、(C1 乃至C6 のアルキル)オキシカルボニル、(C1 乃至C6 のアルキル)カルボニルオキシ、ニトロ、トリハロメチル、ヒドロキシ、アミノ、[N−Z](C1 乃至C6 のアルキル)アミノ、アミノカルボニル、(C1 乃至C6 のアルキル)アミノカルボニル、ジ(C1 乃至C6 のアルキル)アミノカルボニル、[N−Z](C1 乃至C6 のアルキル)カルボニルアミノ、C5 乃至C8 シクロアルキル、[N−Z](C1 乃至C6 のアルキル)カルボニル(C1 乃至C6 のアルキル)アミノ、ハロ、ハロ(C1 乃至C6 のアルキル)、スルファモイル、[N−Z](C1 乃至C6 のアルキル)スルホニルアミノ、(C1 乃至C6 のアルキル)スルホニルアミノカルボニル、カルボキシ(C1 乃至C6 のアルキル)スルホニル、カルボキシ(C1 乃至C6 のアルキル)スルフィニル、テトラゾリル、[N−Z]テトラゾリルアミノ、シアノ、アミジノ、アミジノチオ、SO3 H、ホルミルオキシ、ホルミルアミド、C3 乃至C8 のシクロアルキル、(C1 乃至C6 のアルキル)スルファモイル、ジ(C1 乃至C6 のアルキル)スルファモイル、(C1 乃至C6 のアルキル)カルボニルアミノスルホニル、5−オキソ−2,5−ジヒドロ[1,2,4]オキサジアゾリル、カルボキシ(C1 乃至C6 のアルキル)カルボニルアミノ、テトラゾリル(C1 乃至C6 のアルキル)チオ、[N−Z]テトラゾリル(C1 乃至C6 のアルキル)アミノ、5−オキソ−2,5−ジヒドロ[1,2,4]チアジアゾリル、5−オキソ−1,2−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾリル、[N−Z](C1 乃至C6 のアルキル)アミノ(C1 乃至C6 のアルキル)アミノ、または以下の化学式の基であり、
この場合に、PはO、SまたはNR19であり、
ZはH、C1 乃至C6 のアルキル、t−ブトキシカルボニル、アセチル、ベンゾイルまたはベンジルであり、
R4 は一定の随意的に置換されているC1 乃至C18のヒドロカルビル基であり、この場合に、3個までの炭素原子が随意的にN、Oおよび/またはSの原子により置換可能であり、
R11、R12、R13、R14、R15、R17、R18およびR19はそれぞれ独立してHまたはC1 乃至C3 のアルキルであり、さらに
R16はH、C1 乃至C3 のアルキル、またはアセチルアミノであり、
またはガストリン関連の障害の治療のための一定の薬剤調製用のこれらの薬剤的に許容可能な塩である。
WはNまたはN+ −O- であり、
R1 およびR5 はそれぞれ独立してH、C1 乃至C6 のアルキル、(C1 乃至C6 のアルキル)オキシ、チオ、(C1 乃至C6 のアルキル)チオ、カルボキシ、カルボキシ(C1 乃至C6 のアルキル)、ホルミル、(C1 乃至C6 のアルキル)カルボニル、(C1 乃至C6 のアルキル)オキシカルボニル、(C1 乃至C6 のアルキル)カルボニルオキシ、ニトロ、トリハロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1 乃至C6 のアルキル)、アミノ、(C1 乃至C6 のアルキル)アミノ、ジ(C1 乃至C6 のアルキル)アミノ、アミノカルボニル、ハロ、ハロ(C1 乃至C6 のアルキル)、アミノスルホニル、(C1 乃至C6 のアルキル)スルホニルアミノ、(C1 乃至C6 のアルキル)アミノカルボニル、ジ(C1 乃至C6 のアルキル)アミノカルボニル、[N−Z](C1 乃至C6 のアルキル)カルボニルアミノ、ホルミルオキシ、ホルムアミド、(C1 乃至C6 のアルキル)アミノスルホニル、ジ(C1 乃至C6 のアルキル)アミノスルホニル、[N−Z](C1 乃至C6 のアルキル)スルホニルアミノまたはシアノであり、またはR1 およびR5 は一体になって一定のメチレンジオキシ基を形成しており、
R2 はHまたは一定の随意的に置換されているC1 乃至C18のヒドロカルビル基であり、この場合に、3個までの炭素原子が随意的にN、Oおよび/またはSの原子により置換可能であり、
R3 は−(CR11R12)m −X−(CR13R14)p −R9 であり、
mは0,1,2,3または4であり、
pは0,1または2であり、
Xは一定の結合構造、または−CR15=CR16−、−C≡C−、C(O)NH、NHC(O)、C(O)NMe、NMeC(O)、C(O)O、NHC(O)NH、NHC(O)O、OC(O)NH、NH、O、CO、SO2 、SO2 NH、C(O)NHNH、または以下の化学式の構造であり、
この場合に、
Lは一定の結合構造、または化学式−(CR17R18)v −Y−(CR17R18)w の一定の基であり、この場合に、vおよびwはそれぞれ独立して0,1,2または3であり、Yは一定の結合構造、または−CR15=CR16−、フェニル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾロニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジルまたはピリダジルであり、さらに
QはH、(C1 乃至C6 のアルキル)オキシ、[N−Z](C1 乃至C6 のアルキル)オキシ(C1 乃至C6 のアルキル)アミノ、チオ、(C1 乃至C6 のアルキル)チオ、カルボキシ(C1 乃至C6 のアルキル)チオ、カルボキシ、カルボキシ(C1 乃至C6 のアルキル)、カルボキシ(C1 乃至C6 のアルケニル)、[N−Z]カルボキシ(C1 乃至C6 のアルキル)アミノ、カルボキシ(C1 乃至C6 のアルキル)オキシ、ホルミル、(C1 乃至C6 のアルキル)カルボニル、(C1 乃至C6 のアルキル)オキシカルボニル、(C1 乃至C6 のアルキル)カルボニルオキシ、ニトロ、トリハロメチル、ヒドロキシ、アミノ、[N−Z](C1 乃至C6 のアルキル)アミノ、アミノカルボニル、(C1 乃至C6 のアルキル)アミノカルボニル、ジ(C1 乃至C6 のアルキル)アミノカルボニル、[N−Z](C1 乃至C6 のアルキル)カルボニルアミノ、C5 乃至C8 シクロアルキル、[N−Z](C1 乃至C6 のアルキル)カルボニル(C1 乃至C6 のアルキル)アミノ、ハロ、ハロ(C1 乃至C6 のアルキル)、スルファモイル、[N−Z](C1 乃至C6 のアルキル)スルホニルアミノ、(C1 乃至C6 のアルキル)スルホニルアミノカルボニル、カルボキシ(C1 乃至C6 のアルキル)スルホニル、カルボキシ(C1 乃至C6 のアルキル)スルフィニル、テトラゾリル、[N−Z]テトラゾリルアミノ、シアノ、アミジノ、アミジノチオ、SO3 H、ホルミルオキシ、ホルミルアミド、C3 乃至C8 のシクロアルキル、(C1 乃至C6 のアルキル)スルファモイル、ジ(C1 乃至C6 のアルキル)スルファモイル、(C1 乃至C6 のアルキル)カルボニルアミノスルホニル、5−オキソ−2,5−ジヒドロ[1,2,4]オキサジアゾリル、カルボキシ(C1 乃至C6 のアルキル)カルボニルアミノ、テトラゾリル(C1 乃至C6 のアルキル)チオ、[N−Z]テトラゾリル(C1 乃至C6 のアルキル)アミノ、5−オキソ−2,5−ジヒドロ[1,2,4]チアジアゾリル、5−オキソ−1,2−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾリル、[N−Z](C1 乃至C6 のアルキル)アミノ(C1 乃至C6 のアルキル)アミノ、または以下の化学式の基であり、
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R4 は一定の随意的に置換されているC1 乃至C18のヒドロカルビル基であり、この場合に、3個までの炭素原子が随意的にN、Oおよび/またはSの原子により置換可能であり、
R11、R12、R13、R14、R15、R17、R18およびR19はそれぞれ独立してHまたはC1 乃至C3 のアルキルであり、さらに
R16はH、C1 乃至C3 のアルキル、またはアセチルアミノであり、
またはガストリン関連の障害の治療のための一定の薬剤調製用のこれらの薬剤的に許容可能な塩である。
好ましくは上記WはNである。
典型的なガストリン関連の障害は種々の胃腸の潰瘍、消化不良、逆流性食道炎(胃食道逆流病(GERD)、びらん性および非びらん性の両方)、ゾリンジャー−エリソン症候群、バレット食道(遠位側食道における特殊化した腸上皮化性)、ECL細胞過形成、反跳分泌過多(抗分泌療法の中止に続く)、ECL由来型の胃のポリープ、GI管の特に胃、食道および直腸−結腸の領域中における癌、ならびに膵臓、肺(小細胞肺癌)および甲状腺(甲状腺骨髄腫瘍)等のような別の器官内において見られる腫瘍および不安である。さらに、アヘン剤誘発型の無痛覚症の相乗作用もまた本発明のガストリン・リガンドにおいて一定の役割を果たすことができる。
さらに、本発明は以下の化学式(IIa)の化合物を提供している。
この場合に、
WはNまたはN+ −O- であり、
R1 およびR5 はそれぞれ独立してH、C1 乃至C6 のアルキル、(C1 乃至C6 のアルキル)オキシ、チオ、(C1 乃至C6 のアルキル)チオ、カルボキシ、カルボキシ(C1 乃至C6 のアルキル)、ホルミル、(C1 乃至C6 のアルキル)カルボニル、(C1 乃至C6 のアルキル)オキシカルボニル、(C1 乃至C6 のアルキル)カルボニルオキシ、ニトロ、トリハロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1 乃至C6 のアルキル)、アミノ、(C1 乃至C6 のアルキル)アミノ、ジ(C1 乃至C6 のアルキル)アミノ、アミノカルボニル、ハロ、ハロ(C1 乃至C6 のアルキル)、アミノスルホニル、(C1 乃至C6 のアルキル)スルホニルアミノ、(C1 乃至C6 のアルキル)アミノカルボニル、ジ(C1 乃至C6 のアルキル)アミノカルボニル、[N−Z](C1 乃至C6 のアルキル)カルボニルアミノ、ホルミルオキシ、ホルムアミド、(C1 乃至C6 のアルキル)アミノスルホニル、ジ(C1 乃至C6 のアルキル)アミノスルホニル、[N−Z](C1 乃至C6 のアルキル)スルホニルアミノまたはシアノであり、またはR1 およびR5 は一体になって一定のメチレンジオキシ基を形成しており、
R2 は−(CH2 )s −C(O)−(CH2 )t −R8 であり、
sは0,1,2または3であり、
tは0,1,2または3であり、
R8 はH、OH、C1 乃至C12のアルキル、(C1 乃至C12のアルキル)オキシ、C3 乃至C12のシクロアルキル、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアゾリル、フラニル、チエニル、フラザニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジニル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、イソインドリニル、イソキノリニル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニルまたはチオキサニル(これらの全てはC1 乃至C6 のアルキル、(C1 乃至C6 のアルキル)オキシ、チオ、(C1 乃至C6 のアルキル)チオ、カルボキシ、カルボキシ(C1 乃至C6 のアルキル)、ホルミル、(C1 乃至C6 のアルキル)カルボニル、(C1 乃至C6 のアルキル)オキシカルボニル、(C1 乃至C6 のアルキル)カルボニルオキシ、ニトロ、トリハロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1 乃至C6 のアルキル)、アミノ、(C1 乃至C6 のアルキル)アミノ、ジ(C1 乃至C6 のアルキル)アミノ、アミノカルボニル、ハロ、ハロ(C1 乃至C6 のアルキル)、アミノスルホニル、(C1 乃至C6 のアルキル)スルホニルアミノまたはシアノからそれぞれ独立して選択される1,2または3個の基により随意的に置換されている)から選択され、
R3 は−(CR11R12)m −X−(CR13R14)p −R9 であり、
mは0,1,2,3または4(好ましくは1または2)であり、
pは0,1または2であり、
Xは一定の結合構造、または−CR15=CR16−、−C≡C−、C(O)NH、NHC(O)、C(O)NMe、NMeC(O)、C(O)O、NHC(O)NH、NHC(O)O、OC(O)NH、NH、O、CO、SO2 、SO2 NH、C(O)NHNH、または以下の化学式の構造であり、
R9 はH、C1 乃至C6 のアルキル、またはフェニル、ナフチル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリニル、イソインドリニル、インドリル、イソインドリル、または2−ピリドニルであり、これらの全ては随意的にそれぞれ独立して以下の−L−Qから選択される1,2または3個の基により置換されており、
この場合に、
Lは一定の結合構造、または化学式−(CR17R18)v −Y−(CR17R18)w の一定の基であり、この場合に、vおよびwはそれぞれ独立して0,1,2または3であり、Yは一定の結合構造、または−CR15=CR16−、フェニル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾロニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジルまたはピリダジルであり、さらに
QはH、(C1 乃至C6 のアルキル)オキシ、[N−Z](C1 乃至C6 のアルキル)オキシ(C1 乃至C6 のアルキル)アミノ、チオ、(C1 乃至C6 のアルキル)チオ、カルボキシ(C1 乃至C6 のアルキル)チオ、カルボキシ、カルボキシ(C1 乃至C6 のアルキル)、カルボキシ(C1 乃至C6 のアルケニル)、[N−Z]カルボキシ(C1 乃至C6 のアルキル)アミノ、カルボキシ(C1 乃至C6 のアルキル)オキシ、ホルミル、(C1 乃至C6 のアルキル)カルボニル、(C1 乃至C6 のアルキル)オキシカルボニル、(C1 乃至C6 のアルキル)カルボニルオキシ、ニトロ、トリハロメチル、ヒドロキシ、アミノ、[N−Z](C1 乃至C6 のアルキル)アミノ、アミノカルボニル、(C1 乃至C6 のアルキル)アミノカルボニル、ジ(C1 乃至C6 のアルキル)アミノカルボニル、[N−Z](C1 乃至C6 のアルキル)カルボニルアミノ、C5 乃至C8 シクロアルキル、[N−Z](C1 乃至C6 のアルキル)カルボニル(C1 乃至C6 のアルキル)アミノ、ハロ、ハロ(C1 乃至C6 のアルキル)、スルファモイル、[N−Z](C1 乃至C6 のアルキル)スルホニルアミノ、(C1 乃至C6 のアルキル)スルホニルアミノカルボニル、カルボキシ(C1 乃至C6 のアルキル)スルホニル、カルボキシ(C1 乃至C6 のアルキル)スルフィニル、テトラゾリル、[N−Z]テトラゾリルアミノ、シアノ、アミジノ、アミジノチオ、SO3 H、ホルミルオキシ、ホルミルアミド、C3 乃至C8 のシクロアルキル、(C1 乃至C6 のアルキル)スルファモイル、ジ(C1 乃至C6 のアルキル)スルファモイル、(C1 乃至C6 のアルキル)カルボニルアミノスルホニル、5−オキソ−2,5−ジヒドロ[1,2,4]オキサジアゾリル、カルボキシ(C1 乃至C6 のアルキル)カルボニルアミノ、テトラゾリル(C1 乃至C6 のアルキル)チオ、[N−Z]テトラゾリル(C1 乃至C6 のアルキル)アミノ、5−オキソ−2,5−ジヒドロ[1,2,4]チアジアゾリル、5−オキソ−1,2−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾリル、[N−Z](C1 乃至C6 のアルキル)アミノ(C1 乃至C6 のアルキル)アミノ、または以下の化学式の基であり、
この場合に、PはO、SまたはNR19であり、
ZはH、C1 乃至C6 のアルキル、t−ブトキシカルボニル、アセチル、ベンゾイルまたはベンジルであり、
R4 は一定の随意的に置換されているC1 乃至C18のヒドロカルビル基であり、この場合に、3個までの炭素原子が随意的にN、Oおよび/またはSの原子により置換可能であり、
R11、R12、R13、R14、R15、R17、R18およびR19はそれぞれ独立してHまたはC1 乃至C3 のアルキルであり、さらに
R16はH、C1 乃至C3 のアルキル、またはアセチルアミノであり、
またはこれらの薬剤的に許容可能な塩であり、
ただし、上記R2 は上記R4 がフェニルである場合にCH2 CO2 HまたはC(O)CH3 ではない。
WはNまたはN+ −O- であり、
R1 およびR5 はそれぞれ独立してH、C1 乃至C6 のアルキル、(C1 乃至C6 のアルキル)オキシ、チオ、(C1 乃至C6 のアルキル)チオ、カルボキシ、カルボキシ(C1 乃至C6 のアルキル)、ホルミル、(C1 乃至C6 のアルキル)カルボニル、(C1 乃至C6 のアルキル)オキシカルボニル、(C1 乃至C6 のアルキル)カルボニルオキシ、ニトロ、トリハロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1 乃至C6 のアルキル)、アミノ、(C1 乃至C6 のアルキル)アミノ、ジ(C1 乃至C6 のアルキル)アミノ、アミノカルボニル、ハロ、ハロ(C1 乃至C6 のアルキル)、アミノスルホニル、(C1 乃至C6 のアルキル)スルホニルアミノ、(C1 乃至C6 のアルキル)アミノカルボニル、ジ(C1 乃至C6 のアルキル)アミノカルボニル、[N−Z](C1 乃至C6 のアルキル)カルボニルアミノ、ホルミルオキシ、ホルムアミド、(C1 乃至C6 のアルキル)アミノスルホニル、ジ(C1 乃至C6 のアルキル)アミノスルホニル、[N−Z](C1 乃至C6 のアルキル)スルホニルアミノまたはシアノであり、またはR1 およびR5 は一体になって一定のメチレンジオキシ基を形成しており、
R2 は−(CH2 )s −C(O)−(CH2 )t −R8 であり、
sは0,1,2または3であり、
tは0,1,2または3であり、
R8 はH、OH、C1 乃至C12のアルキル、(C1 乃至C12のアルキル)オキシ、C3 乃至C12のシクロアルキル、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアゾリル、フラニル、チエニル、フラザニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジニル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、イソインドリニル、イソキノリニル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニルまたはチオキサニル(これらの全てはC1 乃至C6 のアルキル、(C1 乃至C6 のアルキル)オキシ、チオ、(C1 乃至C6 のアルキル)チオ、カルボキシ、カルボキシ(C1 乃至C6 のアルキル)、ホルミル、(C1 乃至C6 のアルキル)カルボニル、(C1 乃至C6 のアルキル)オキシカルボニル、(C1 乃至C6 のアルキル)カルボニルオキシ、ニトロ、トリハロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1 乃至C6 のアルキル)、アミノ、(C1 乃至C6 のアルキル)アミノ、ジ(C1 乃至C6 のアルキル)アミノ、アミノカルボニル、ハロ、ハロ(C1 乃至C6 のアルキル)、アミノスルホニル、(C1 乃至C6 のアルキル)スルホニルアミノまたはシアノからそれぞれ独立して選択される1,2または3個の基により随意的に置換されている)から選択され、
R3 は−(CR11R12)m −X−(CR13R14)p −R9 であり、
mは0,1,2,3または4(好ましくは1または2)であり、
pは0,1または2であり、
Xは一定の結合構造、または−CR15=CR16−、−C≡C−、C(O)NH、NHC(O)、C(O)NMe、NMeC(O)、C(O)O、NHC(O)NH、NHC(O)O、OC(O)NH、NH、O、CO、SO2 、SO2 NH、C(O)NHNH、または以下の化学式の構造であり、
この場合に、
Lは一定の結合構造、または化学式−(CR17R18)v −Y−(CR17R18)w の一定の基であり、この場合に、vおよびwはそれぞれ独立して0,1,2または3であり、Yは一定の結合構造、または−CR15=CR16−、フェニル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾロニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジルまたはピリダジルであり、さらに
QはH、(C1 乃至C6 のアルキル)オキシ、[N−Z](C1 乃至C6 のアルキル)オキシ(C1 乃至C6 のアルキル)アミノ、チオ、(C1 乃至C6 のアルキル)チオ、カルボキシ(C1 乃至C6 のアルキル)チオ、カルボキシ、カルボキシ(C1 乃至C6 のアルキル)、カルボキシ(C1 乃至C6 のアルケニル)、[N−Z]カルボキシ(C1 乃至C6 のアルキル)アミノ、カルボキシ(C1 乃至C6 のアルキル)オキシ、ホルミル、(C1 乃至C6 のアルキル)カルボニル、(C1 乃至C6 のアルキル)オキシカルボニル、(C1 乃至C6 のアルキル)カルボニルオキシ、ニトロ、トリハロメチル、ヒドロキシ、アミノ、[N−Z](C1 乃至C6 のアルキル)アミノ、アミノカルボニル、(C1 乃至C6 のアルキル)アミノカルボニル、ジ(C1 乃至C6 のアルキル)アミノカルボニル、[N−Z](C1 乃至C6 のアルキル)カルボニルアミノ、C5 乃至C8 シクロアルキル、[N−Z](C1 乃至C6 のアルキル)カルボニル(C1 乃至C6 のアルキル)アミノ、ハロ、ハロ(C1 乃至C6 のアルキル)、スルファモイル、[N−Z](C1 乃至C6 のアルキル)スルホニルアミノ、(C1 乃至C6 のアルキル)スルホニルアミノカルボニル、カルボキシ(C1 乃至C6 のアルキル)スルホニル、カルボキシ(C1 乃至C6 のアルキル)スルフィニル、テトラゾリル、[N−Z]テトラゾリルアミノ、シアノ、アミジノ、アミジノチオ、SO3 H、ホルミルオキシ、ホルミルアミド、C3 乃至C8 のシクロアルキル、(C1 乃至C6 のアルキル)スルファモイル、ジ(C1 乃至C6 のアルキル)スルファモイル、(C1 乃至C6 のアルキル)カルボニルアミノスルホニル、5−オキソ−2,5−ジヒドロ[1,2,4]オキサジアゾリル、カルボキシ(C1 乃至C6 のアルキル)カルボニルアミノ、テトラゾリル(C1 乃至C6 のアルキル)チオ、[N−Z]テトラゾリル(C1 乃至C6 のアルキル)アミノ、5−オキソ−2,5−ジヒドロ[1,2,4]チアジアゾリル、5−オキソ−1,2−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾリル、[N−Z](C1 乃至C6 のアルキル)アミノ(C1 乃至C6 のアルキル)アミノ、または以下の化学式の基であり、
ZはH、C1 乃至C6 のアルキル、t−ブトキシカルボニル、アセチル、ベンゾイルまたはベンジルであり、
R4 は一定の随意的に置換されているC1 乃至C18のヒドロカルビル基であり、この場合に、3個までの炭素原子が随意的にN、Oおよび/またはSの原子により置換可能であり、
R11、R12、R13、R14、R15、R17、R18およびR19はそれぞれ独立してHまたはC1 乃至C3 のアルキルであり、さらに
R16はH、C1 乃至C3 のアルキル、またはアセチルアミノであり、
またはこれらの薬剤的に許容可能な塩であり、
ただし、上記R2 は上記R4 がフェニルである場合にCH2 CO2 HまたはC(O)CH3 ではない。
さらに、本発明は以下の化学式(IIb)の化合物を提供している。
この場合に、
WはNまたはN+ −O- であり、
R1 およびR5 はそれぞれ独立してH、C1 乃至C6 のアルキル、(C1 乃至C6 のアルキル)オキシ、チオ、(C1 乃至C6 のアルキル)チオ、カルボキシ、カルボキシ(C1 乃至C6 のアルキル)、ホルミル、(C1 乃至C6 のアルキル)カルボニル、(C1 乃至C6 のアルキル)オキシカルボニル、(C1 乃至C6 のアルキル)カルボニルオキシ、ニトロ、トリハロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1 乃至C6 のアルキル)、アミノ、(C1 乃至C6 のアルキル)アミノ、ジ(C1 乃至C6 のアルキル)アミノ、アミノカルボニル、ハロ、ハロ(C1 乃至C6 のアルキル)、アミノスルホニル、(C1 乃至C6 のアルキル)スルホニルアミノ、(C1 乃至C6 のアルキル)アミノカルボニル、ジ(C1 乃至C6 のアルキル)アミノカルボニル、[N−Z](C1 乃至C6 のアルキル)カルボニルアミノ、ホルミルオキシ、ホルムアミド、(C1 乃至C6 のアルキル)アミノスルホニル、ジ(C1 乃至C6 のアルキル)アミノスルホニル、[N−Z](C1 乃至C6 のアルキル)スルホニルアミノまたはシアノであり、またはR1 およびR5 は一体になって一定のメチレンジオキシ基を形成しており、
R2 はHまたは一定の随意的に置換されているC1 乃至C18のヒドロカルビル基であり、この場合に、3個までの炭素原子が随意的にN、Oおよび/またはSの原子により置換可能であり、
R3 は−(CR11R12)m −X−(CR13R14)p −R9 であり、
mは0,1,2,3または4(好ましくは1または2)であり、
pは0,1または2であり、
Xは一定の結合構造、または−CR15=CR16−、−C≡C−、C(O)NH、NHC(O)、C(O)NMe、NMeC(O)、C(O)O、NHC(O)NH、NHC(O)O、OC(O)NH、NH、O、CO、SO2 、SO2 NH、C(O)NHNH、または以下の化学式の構造であり、
R9 はH、C1 乃至C6 のアルキル、またはフェニル、ナフチル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリニル、イソインドリニル、インドリル、イソインドリル、または2−ピリドニルであり、これらの全ては随意的にそれぞれ独立して以下の−L−Qから選択される1,2または3個の基により置換されており、
この場合に、
Lは一定の結合構造、または化学式−(CR17R18)v −Y−(CR17R18)w の一定の基であり、この場合に、vおよびwはそれぞれ独立して0,1,2または3であり、Yは一定の結合構造、または−CR15=CR16−、フェニル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾロニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジルまたはピリダジルであり、さらに
QはH、(C1 乃至C6 のアルキル)オキシ、[N−Z](C1 乃至C6 のアルキル)オキシ(C1 乃至C6 のアルキル)アミノ、チオ、(C1 乃至C6 のアルキル)チオ、カルボキシ(C1 乃至C6 のアルキル)チオ、カルボキシ、カルボキシ(C1 乃至C6 のアルキル)、カルボキシ(C1 乃至C6 のアルケニル)、[N−Z]カルボキシ(C1 乃至C6 のアルキル)アミノ、カルボキシ(C1 乃至C6 のアルキル)オキシ、ホルミル、(C1 乃至C6 のアルキル)カルボニル、(C1 乃至C6 のアルキル)オキシカルボニル、(C1 乃至C6 のアルキル)カルボニルオキシ、ニトロ、トリハロメチル、ヒドロキシ、アミノ、[N−Z](C1 乃至C6 のアルキル)アミノ、アミノカルボニル、(C1 乃至C6 のアルキル)アミノカルボニル、ジ(C1 乃至C6 のアルキル)アミノカルボニル、[N−Z](C1 乃至C6 のアルキル)カルボニルアミノ、C5 乃至C8 シクロアルキル、[N−Z](C1 乃至C6 のアルキル)カルボニル(C1 乃至C6 のアルキル)アミノ、ハロ、ハロ(C1 乃至C6 のアルキル)、スルファモイル、[N−Z](C1 乃至C6 のアルキル)スルホニルアミノ、(C1 乃至C6 のアルキル)スルホニルアミノカルボニル、カルボキシ(C1 乃至C6 のアルキル)スルホニル、カルボキシ(C1 乃至C6 のアルキル)スルフィニル、テトラゾリル、[N−Z]テトラゾリルアミノ、シアノ、アミジノ、アミジノチオ、SO3 H、ホルミルオキシ、ホルミルアミド、C3 乃至C8 のシクロアルキル、(C1 乃至C6 のアルキル)スルファモイル、ジ(C1 乃至C6 のアルキル)スルファモイル、(C1 乃至C6 のアルキル)カルボニルアミノスルホニル、5−オキソ−2,5−ジヒドロ[1,2,4]オキサジアゾリル、カルボキシ(C1 乃至C6 のアルキル)カルボニルアミノ、テトラゾリル(C1 乃至C6 のアルキル)チオ、[N−Z]テトラゾリル(C1 乃至C6 のアルキル)アミノ、5−オキソ−2,5−ジヒドロ[1,2,4]チアジアゾリル、5−オキソ−1,2−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾリル、[N−Z](C1 乃至C6 のアルキル)アミノ(C1 乃至C6 のアルキル)アミノ、または以下の化学式の基であり、
この場合に、PはO、SまたはNR19であり、
ZはH、C1 乃至C6 のアルキル、t−ブトキシカルボニル、アセチル、ベンゾイルまたはベンジルであり、
R4 は以下の化学式であり、
−(CH2 )q −T−R10
この場合に、
qは0,1,2または3であり、
Tは一定の結合構造、またはO、S、NHまたはN(C1 乃至C6 のアルキル)であり、さらに
R10はC1 乃至C12のアルキル、C3 乃至C12のシクロアルキル、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアゾリル、フラニル、チエニル、フラザニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジニル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、イソインドリニル、イソキノリニル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニルまたはチオキサニル(これらの全てはC1 乃至C6 のアルキル、(C1 乃至C6 のアルキル)オキシ、C3 乃至C8 のシクロアルキル、(C3 乃至C8 のシクロアルキル)オキシ、チオ、(C1 乃至C6 のアルキル)チオ、カルボキシ、カルボキシ(C1 乃至C6 のアルキル)、ホルミル、(C1 乃至C6 のアルキル)カルボニル、(C1 乃至C6 のアルキル)オキシカルボニル、(C1 乃至C6 のアルキル)カルボニルオキシ、ニトロ、トリハロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1 乃至C6 のアルキル)、アミノ、(C1 乃至C6 のアルキル)アミノ、ジ(C1 乃至C6 のアルキル)アミノ、アミノカルボニル、ハロ、ハロ(C1 乃至C6 のアルキル)、アミノスルホニル、(C1 乃至C6 のアルキル)スルホニルアミノまたはシアノからそれぞれ独立して選択される1,2または3個の基により随意的に置換されている)であり、
R11、R12、R13、R14、R15、R17、R18およびR19はそれぞれ独立してHまたはC1 乃至C3 のアルキルであり、さらに
R16はH、C1 乃至C3 のアルキル、またはアセチルアミノであり、
またはこれらの薬剤的に許容可能な塩であり、
ただし、上記R10は上記qが0でありTが一定の結合構造である場合にフェニルまたは置換されたフェニルではない。
WはNまたはN+ −O- であり、
R1 およびR5 はそれぞれ独立してH、C1 乃至C6 のアルキル、(C1 乃至C6 のアルキル)オキシ、チオ、(C1 乃至C6 のアルキル)チオ、カルボキシ、カルボキシ(C1 乃至C6 のアルキル)、ホルミル、(C1 乃至C6 のアルキル)カルボニル、(C1 乃至C6 のアルキル)オキシカルボニル、(C1 乃至C6 のアルキル)カルボニルオキシ、ニトロ、トリハロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1 乃至C6 のアルキル)、アミノ、(C1 乃至C6 のアルキル)アミノ、ジ(C1 乃至C6 のアルキル)アミノ、アミノカルボニル、ハロ、ハロ(C1 乃至C6 のアルキル)、アミノスルホニル、(C1 乃至C6 のアルキル)スルホニルアミノ、(C1 乃至C6 のアルキル)アミノカルボニル、ジ(C1 乃至C6 のアルキル)アミノカルボニル、[N−Z](C1 乃至C6 のアルキル)カルボニルアミノ、ホルミルオキシ、ホルムアミド、(C1 乃至C6 のアルキル)アミノスルホニル、ジ(C1 乃至C6 のアルキル)アミノスルホニル、[N−Z](C1 乃至C6 のアルキル)スルホニルアミノまたはシアノであり、またはR1 およびR5 は一体になって一定のメチレンジオキシ基を形成しており、
R2 はHまたは一定の随意的に置換されているC1 乃至C18のヒドロカルビル基であり、この場合に、3個までの炭素原子が随意的にN、Oおよび/またはSの原子により置換可能であり、
R3 は−(CR11R12)m −X−(CR13R14)p −R9 であり、
mは0,1,2,3または4(好ましくは1または2)であり、
pは0,1または2であり、
Xは一定の結合構造、または−CR15=CR16−、−C≡C−、C(O)NH、NHC(O)、C(O)NMe、NMeC(O)、C(O)O、NHC(O)NH、NHC(O)O、OC(O)NH、NH、O、CO、SO2 、SO2 NH、C(O)NHNH、または以下の化学式の構造であり、
この場合に、
Lは一定の結合構造、または化学式−(CR17R18)v −Y−(CR17R18)w の一定の基であり、この場合に、vおよびwはそれぞれ独立して0,1,2または3であり、Yは一定の結合構造、または−CR15=CR16−、フェニル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾロニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジルまたはピリダジルであり、さらに
QはH、(C1 乃至C6 のアルキル)オキシ、[N−Z](C1 乃至C6 のアルキル)オキシ(C1 乃至C6 のアルキル)アミノ、チオ、(C1 乃至C6 のアルキル)チオ、カルボキシ(C1 乃至C6 のアルキル)チオ、カルボキシ、カルボキシ(C1 乃至C6 のアルキル)、カルボキシ(C1 乃至C6 のアルケニル)、[N−Z]カルボキシ(C1 乃至C6 のアルキル)アミノ、カルボキシ(C1 乃至C6 のアルキル)オキシ、ホルミル、(C1 乃至C6 のアルキル)カルボニル、(C1 乃至C6 のアルキル)オキシカルボニル、(C1 乃至C6 のアルキル)カルボニルオキシ、ニトロ、トリハロメチル、ヒドロキシ、アミノ、[N−Z](C1 乃至C6 のアルキル)アミノ、アミノカルボニル、(C1 乃至C6 のアルキル)アミノカルボニル、ジ(C1 乃至C6 のアルキル)アミノカルボニル、[N−Z](C1 乃至C6 のアルキル)カルボニルアミノ、C5 乃至C8 シクロアルキル、[N−Z](C1 乃至C6 のアルキル)カルボニル(C1 乃至C6 のアルキル)アミノ、ハロ、ハロ(C1 乃至C6 のアルキル)、スルファモイル、[N−Z](C1 乃至C6 のアルキル)スルホニルアミノ、(C1 乃至C6 のアルキル)スルホニルアミノカルボニル、カルボキシ(C1 乃至C6 のアルキル)スルホニル、カルボキシ(C1 乃至C6 のアルキル)スルフィニル、テトラゾリル、[N−Z]テトラゾリルアミノ、シアノ、アミジノ、アミジノチオ、SO3 H、ホルミルオキシ、ホルミルアミド、C3 乃至C8 のシクロアルキル、(C1 乃至C6 のアルキル)スルファモイル、ジ(C1 乃至C6 のアルキル)スルファモイル、(C1 乃至C6 のアルキル)カルボニルアミノスルホニル、5−オキソ−2,5−ジヒドロ[1,2,4]オキサジアゾリル、カルボキシ(C1 乃至C6 のアルキル)カルボニルアミノ、テトラゾリル(C1 乃至C6 のアルキル)チオ、[N−Z]テトラゾリル(C1 乃至C6 のアルキル)アミノ、5−オキソ−2,5−ジヒドロ[1,2,4]チアジアゾリル、5−オキソ−1,2−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾリル、[N−Z](C1 乃至C6 のアルキル)アミノ(C1 乃至C6 のアルキル)アミノ、または以下の化学式の基であり、
ZはH、C1 乃至C6 のアルキル、t−ブトキシカルボニル、アセチル、ベンゾイルまたはベンジルであり、
R4 は以下の化学式であり、
−(CH2 )q −T−R10
この場合に、
qは0,1,2または3であり、
Tは一定の結合構造、またはO、S、NHまたはN(C1 乃至C6 のアルキル)であり、さらに
R10はC1 乃至C12のアルキル、C3 乃至C12のシクロアルキル、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアゾリル、フラニル、チエニル、フラザニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジニル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、イソインドリニル、イソキノリニル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニルまたはチオキサニル(これらの全てはC1 乃至C6 のアルキル、(C1 乃至C6 のアルキル)オキシ、C3 乃至C8 のシクロアルキル、(C3 乃至C8 のシクロアルキル)オキシ、チオ、(C1 乃至C6 のアルキル)チオ、カルボキシ、カルボキシ(C1 乃至C6 のアルキル)、ホルミル、(C1 乃至C6 のアルキル)カルボニル、(C1 乃至C6 のアルキル)オキシカルボニル、(C1 乃至C6 のアルキル)カルボニルオキシ、ニトロ、トリハロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1 乃至C6 のアルキル)、アミノ、(C1 乃至C6 のアルキル)アミノ、ジ(C1 乃至C6 のアルキル)アミノ、アミノカルボニル、ハロ、ハロ(C1 乃至C6 のアルキル)、アミノスルホニル、(C1 乃至C6 のアルキル)スルホニルアミノまたはシアノからそれぞれ独立して選択される1,2または3個の基により随意的に置換されている)であり、
R11、R12、R13、R14、R15、R17、R18およびR19はそれぞれ独立してHまたはC1 乃至C3 のアルキルであり、さらに
R16はH、C1 乃至C3 のアルキル、またはアセチルアミノであり、
またはこれらの薬剤的に許容可能な塩であり、
ただし、上記R10は上記qが0でありTが一定の結合構造である場合にフェニルまたは置換されたフェニルではない。
好ましくは上記のR1 およびR5 は共にHである。しかしながら、上記のベンゾ縮合環系が上記において示されているようにそのベンゼン環に1個または2個の置換基を有し得ることが認識されると考える。これらの置換基は上記のガストリン・レセプタにおける化合物の活性を改質するわずかな立体的および/または電子的な作用を有する可能性がある。しかしながら、ベンゼン環における特定の置換基の存在の有無は本発明の種々の化合物の全体的な薬理学的な活性に対して決定的ではない。
好ましくは、上記の化学式(IIa)または(IIb)の化合物において、WはNである。
好ましくは、上記の化学式(I)または(IIb)の化合物において、R2 は以下の化学式である。
−(CH2 )s −C(R6 R7 )n −(CH2 )t −R8
この場合に、
R6 およびR7 はそれぞれ独立してH、C1 乃至C6 のアルキルまたはOHから選択され、あるいはこれらのR6 およびR7 は一体になって一定の=Oの基を形成しており、
nは0または1であり、
sは0,1,2または3であり、
tは0,1,2または3であり、さらに
R8 はH、C1 乃至C12のアルキル、(C1 乃至C12のアルキル)オキシ、C3 乃至C12のシクロアルキル、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアゾリル、フラニル、チエニル、フラザニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジニル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、イソインドリニル、イソキノリニル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニルまたはチオキサニル(これらの全てはC1 乃至C6 のアルキル、(C1 乃至C6 のアルキル)オキシ、チオ、(C1 乃至C6 のアルキル)チオ、カルボキシ、カルボキシ(C1 乃至C6 のアルキル)、ホルミル、(C1 乃至C6 のアルキル)カルボニル、(C1 乃至C6 のアルキル)オキシカルボニル、(C1 乃至C6 のアルキル)カルボニルオキシ、ニトロ、トリハロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1 乃至C6 のアルキル)、アミノ、(C1 乃至C6 のアルキル)アミノ、ジ(C1 乃至C6 のアルキル)アミノ、アミノカルボニル、ハロ、ハロ(C1 乃至C6 のアルキル)、アミノスルホニル、(C1 乃至C6 のアルキル)スルホニルアミノまたはシアノからそれぞれ独立して選択される1,2または3個の基により随意的に置換されている)から選択される。
−(CH2 )s −C(R6 R7 )n −(CH2 )t −R8
この場合に、
R6 およびR7 はそれぞれ独立してH、C1 乃至C6 のアルキルまたはOHから選択され、あるいはこれらのR6 およびR7 は一体になって一定の=Oの基を形成しており、
nは0または1であり、
sは0,1,2または3であり、
tは0,1,2または3であり、さらに
R8 はH、C1 乃至C12のアルキル、(C1 乃至C12のアルキル)オキシ、C3 乃至C12のシクロアルキル、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアゾリル、フラニル、チエニル、フラザニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジニル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、イソインドリニル、イソキノリニル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニルまたはチオキサニル(これらの全てはC1 乃至C6 のアルキル、(C1 乃至C6 のアルキル)オキシ、チオ、(C1 乃至C6 のアルキル)チオ、カルボキシ、カルボキシ(C1 乃至C6 のアルキル)、ホルミル、(C1 乃至C6 のアルキル)カルボニル、(C1 乃至C6 のアルキル)オキシカルボニル、(C1 乃至C6 のアルキル)カルボニルオキシ、ニトロ、トリハロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1 乃至C6 のアルキル)、アミノ、(C1 乃至C6 のアルキル)アミノ、ジ(C1 乃至C6 のアルキル)アミノ、アミノカルボニル、ハロ、ハロ(C1 乃至C6 のアルキル)、アミノスルホニル、(C1 乃至C6 のアルキル)スルホニルアミノまたはシアノからそれぞれ独立して選択される1,2または3個の基により随意的に置換されている)から選択される。
本発明による化合物における一定の好ましい基は上記R2 が以下の化学式である場合である。
−(CH2 )C(O)R8
この場合に、
R8 は一定の分枝状のC3 乃至C12のアルキル基(ターシャリー・ブチル、セカンダリー・ブチル、イソプロピル、イソブチルまたはイソバレリル等)であり、あるいは、このR8 はC3 乃至C12のシクロアルキル(シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはアダマンチル等)、フェニル、ピリジル、ピロリジニルまたはピペリジニル基(これらの全ては随意的に1,2または3個のC1-6 のアルキル基により置換されている)である。
−(CH2 )C(O)R8
この場合に、
R8 は一定の分枝状のC3 乃至C12のアルキル基(ターシャリー・ブチル、セカンダリー・ブチル、イソプロピル、イソブチルまたはイソバレリル等)であり、あるいは、このR8 はC3 乃至C12のシクロアルキル(シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはアダマンチル等)、フェニル、ピリジル、ピロリジニルまたはピペリジニル基(これらの全ては随意的に1,2または3個のC1-6 のアルキル基により置換されている)である。
好ましくは、上記のR11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18およびR19は全てHである。
本発明による化合物における一定の好ましい基は上記R3 が以下の化学式である場合である。
−(CH2 )−X−R9
この場合に、
XはC(O)NHまたはNHC(O)、さらに好ましくはXはC(O)NHである。
−(CH2 )−X−R9
この場合に、
XはC(O)NHまたはNHC(O)、さらに好ましくはXはC(O)NHである。
好ましくは、上記R9 は一定のカルボキシ、カルボキシ(C1 乃至C6 アルキル)、テトラゾリル、テトラゾリル−N−(C1 乃至C6 アルキル)アミノ、カルボキシ(C1 乃至C6 アルキル)チオ、カルボキシ(C1 乃至C6 アルキル)スルホニル、(C1 乃至C6 アルキル)アミノ、または5−オキソ−2,5−ジヒドロ[1,2,4]オキサジアゾリルの基により置換されているフェニルであり、あるいはこのR9 は一定のN−[カルボキシ(C1 乃至C6 アルキル)]インドリニルまたはN−[カルボキシ(C1 乃至C6 アルキル)]インドリルの基である。
上記R9 が一定の置換されたフェニル基である場合に、その置換基は好ましくはそのフェニル基の3位に存在している。
好ましくは、上記の化学式(I)または(IIa)による化合物において、そのR4 は以下の化学式である。
−(CH2 )q −T−R10
この場合に、
qは0,1,2または3であり、
Tは一定の結合構造、O、S、NHまたはN(C1 乃至C6 アルキル)であり、さらに
R10はC1 乃至C12のアルキル、C3 乃至C12のシクロアルキル、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアゾリル、フラニル、チエニル、フラザニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジニル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、イソインドリニル、イソキノリニル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニルまたはチオキサニル(これらの全てはC1 乃至C6 のアルキル、(C1 乃至C6 のアルキル)オキシ、C3 乃至C8 のシクロアルキル、(C3 乃至C8 のシクロアルキル)オキシ、チオ、(C1 乃至C6 のアルキル)チオ、カルボキシ、カルボキシ(C1 乃至C6 のアルキル)、ホルミル、(C1 乃至C6 のアルキル)カルボニル、(C1 乃至C6 のアルキル)オキシカルボニル、(C1 乃至C6 のアルキル)カルボニルオキシ、ニトロ、トリハロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1 乃至C6 のアルキル)、アミノ、(C1 乃至C6 のアルキル)アミノ、ジ(C1 乃至C6 のアルキル)アミノ、アミノカルボニル、ハロ、ハロ(C1 乃至C6 のアルキル)、アミノスルホニル、(C1 乃至C6 のアルキル)スルホニルアミノまたはシアノからそれぞれ独立して選択される1,2または3個の基により随意的に置換されている)である。
−(CH2 )q −T−R10
この場合に、
qは0,1,2または3であり、
Tは一定の結合構造、O、S、NHまたはN(C1 乃至C6 アルキル)であり、さらに
R10はC1 乃至C12のアルキル、C3 乃至C12のシクロアルキル、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアゾリル、フラニル、チエニル、フラザニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジニル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、イソインドリニル、イソキノリニル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニルまたはチオキサニル(これらの全てはC1 乃至C6 のアルキル、(C1 乃至C6 のアルキル)オキシ、C3 乃至C8 のシクロアルキル、(C3 乃至C8 のシクロアルキル)オキシ、チオ、(C1 乃至C6 のアルキル)チオ、カルボキシ、カルボキシ(C1 乃至C6 のアルキル)、ホルミル、(C1 乃至C6 のアルキル)カルボニル、(C1 乃至C6 のアルキル)オキシカルボニル、(C1 乃至C6 のアルキル)カルボニルオキシ、ニトロ、トリハロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1 乃至C6 のアルキル)、アミノ、(C1 乃至C6 のアルキル)アミノ、ジ(C1 乃至C6 のアルキル)アミノ、アミノカルボニル、ハロ、ハロ(C1 乃至C6 のアルキル)、アミノスルホニル、(C1 乃至C6 のアルキル)スルホニルアミノまたはシアノからそれぞれ独立して選択される1,2または3個の基により随意的に置換されている)である。
さらに好ましくは、上記の化学式(I)または(IIa)による化合物において、R4 はC1-12のアルキル(ターシャリー・ブチル、セカンダリー・ブチル、イソプロピル、イソブチルまたはイソバレリル等)C3-12のシクロアルキル(シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはアダマンチル等)、ピリジルまたはフェニル(これらの全てはOMe、NMe2 、CF3 、Me、F、Cl、BrまたはI)から選択される1,2または3個の基により随意的に置換することができる)。
本発明の全ての化合物において、好ましくは上記qは0であり、Tは一定の結合構造である。さらに好ましくは、上記R4 はC3 乃至C12のシクロアルキルであり、さらに好ましくは、このR4 はシクロヘキシルである。
本発明の特定の化合物は種々のレジオアイソマー、鏡像異性および互変異性およびジアステレオマーの形態で存在している。なお、本発明が相互間ならびに種々の混合物からの単離における異なるレジオアイソマー、鏡像異性体、互変異性体およびジアステレオマーを含むことが理解されると考える。
上記のケトン(III)をNH2 NHR3’(この場合にR3’はR3 またはその一定の適当な前駆体)と共に反応させてヒドラゾン(IV)を形成する。その後、このヒドラゾン(IV)を一定の二官能価のカルボニル試薬を用いて処理することによりベンゾトリアゼピン(V)を形成した。これらの二官能価のカルボニル試薬は当該技術分野における熟練者において周知であり、例えば、カルボニルジイミダゾール(CDI)、トリホスゲン、ホスゲンまたは臭化シアンを含む。その後、標準的な条件下におけるアルキル化に続いて、R3’の変更により所望のベンゾトリアゼピンを得る。
上記WがN+ −O- である化合物はMCPBA等のような一定の酸化剤により上記化合物VIIを直接的に処理するか上記化合物VIの適当に保護された誘導体を処理することにより調製できる。さらに、このような化合物VIの誘導体は脱保護により所望のN−オキシドを生成する。
R3 の適当な前駆体であるR3’の基はこのR3 の特定の性質により決まる。例えば、このR3 が−(CH2 )m C(O)NH−(CH2 )p −R9 である場合に、一定の適当なR3’の基は−(CH2 )m CO2 (C1-6 アルキル)になる。この場合に、この必要なR3 の基は一定のエステル加水分解の後に一定の簡単なアミド・カップリング反応を行なうことにより容易に評価できる。なお、当該熟練者であれば、上記R3 の性質に応じて別の適当なR3’の基を知ることができる。
上記のアルキル化は、例えば、一定の塩基の存在下における一定のアルキル・ハロゲン化物の置換により行なうことができる。このアルキル化の方法は当該技術分野における熟練者において容易に明らかになる。
従って、本発明はまた上記の化学式(I)、化学式(IIa)または化学式(IIb)による化合物を作成する一定の方法も提供している。
上記の合成中にキラルの中心がそのベンゾトリアゼピン環の組織内において全く生じないことが重要な利点である。
本発明はまた生体内において分解して上記の化学式(IIa)または(IIb)の種を生成する種々の誘導体の化合物(「プロドラッグ(pro-drugs)」も含む。これらのプロドラッグは通常において(ただし、常にではないが)これらが分解してできる種よりもその標的のレセプタにおいて比較的に低い効力を有している。また、これらのプロドラッグはこれらの所望の種がその投与を困難または非効率的にする種々の化学的または物理的な特性を有する場合に特に有用である。例えば、これらの所望の種は極めて溶解性に乏しくなる可能性があり、極めてわずかにしか粘膜の上皮を通して輸送できず、あるいは、望ましくなく短い血漿の半減期を有する可能性がある。これらのプロドラッグのさらに詳細な議論がステラ,V.J.(Stella, V. J.)他,「プロドラッグズ(Prodrugs)」,ドラッグ・デリバリー・システムズ(Drug Delivery Systems),1985年,p.112−176、およびドラッグズ(Drugs),1985年,29巻,p.455−473において見ることができる。
本発明の薬理学的に活性な化合物のプロドラッグの形態は一般にエステル化またはアミド化されている一定の酸の基を有する上記の化学式(II)による化合物である。このようなエステル化された酸の基において含まれるものは−COORa の形態の基であり、この場合に、Ra はC1 乃至C5 のアルキル、置換されたフェニル、ベンジル、置換されたベンジル、または以下の化学式の内の1個である。
また、アミド化した酸の基は−CONRb Rc の基を含み、Rb はH、C1 乃至C5 のアルキル、フェニル、置換されたフェニル、ベンジル、または置換されたベンジルであり、Rc は−OHまたは上記Rb において記載されている基の内の1個である。
一定のアミノ基を有する上記化学式(II)の化合物は一定のケトンまたはホルムアルデヒド等のような一定のアルデヒドにより誘導されて一定のマンニッヒ塩基を形成することができる。この塩基は水溶液中において一次の速度論により加水分解する。
本発明のさらに別の態様は実質的に上記において説明されているような化学式(II)の一定の化合物を含有する一定の薬剤的な組成物を作成する方法であり、この方法は上記の化合物を一定の薬剤的に許容可能な希釈剤またはキャリアと混合する処理を含む。
本発明の酸性または塩基性の化合物の薬剤的に許容可能な塩類は、遊離の塩基または酸を少なくとも一定の化学量論的な量の所望の塩形成性の酸または塩基により反応させることによる等のような、種々の従来的な処置により作成可能であることはもちろんである。
本発明の酸性化合物の薬剤的に許容可能な塩はナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、およびアンモニウム等のような無機質のカチオンによる塩類、および有機性の塩基による塩類を含む。さらに、適当な有機性の塩基はN−メチル−D−グルカミン、アルギニン、ベンザチン、ジオラミン、オラミン、プロカインおよびトロメタミンを含む。
本発明の塩基性化合物の薬剤的に許容可能な塩は有機性または無機質の種々の酸から誘導されている塩類を含む。適当なアニオンはアセテート、アジペート、ベシレート、臭化物、カムシレート、塩化物、クエン酸塩、エジシレート、エストレート、フマレート、グルセプテート、グルコネート、グルクロネート、ヒップレート、ヒクレート、臭化水素化物、塩化水素化物、ヨウ化物、イセチオネート、ラクテート、ラクトビオネート、マレエート、メシレート、メチルブロミド、メチルサルフェート、ナプシレート、硝酸塩、オレエート、パモエート、リン酸塩、ポリガラクツロネート、ステアレート、スクシネート、硫酸塩、スルホサリチレート、タンネート、タートレート、テレフタレート、トシレートおよびトリエチオダイドを含む。
本発明の化合物が経口または静脈内、筋肉内、腹膜内、皮下、直腸および局所的投与および吸入を含む非経口の経路により投与できることが予想される。
経口投与の場合において、上記の本発明の化合物は一般に錠剤またはカプセルの形態または一定の水性の溶液または懸濁液として供給される。
経口の用途のための錠剤は種々の不活性な希釈剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、甘味剤、香味剤、着色剤および防腐剤等のような薬剤的に許容可能な賦形剤と共に混合されている活性成分を含有できる。さらに、適当な不活性な希釈剤は炭酸ナトリウムおよび炭酸カルシウム、リン酸ナトリウムおよびリン酸カルシウムおよびラクトースを含む。コーン・スターチおよびアルギン酸は適当な崩壊剤である。結合剤はデンプンおよびゼラチンを含むことができる。また、潤滑剤は、存在する場合に、一般にステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクである。さらに、望まれる場合に、上記の錠剤は胃腸管内における吸収を遅らせるためにグリセリル・モノステアレートまたはグリセリル・ジステアレートを含むことができる。
また、経口の用途のためのカプセルは内部において活性成分が一定の固形の希釈剤と共に混合されている硬質ゼラチン・カプセルおよび活性成分が水またはピーナッツ油、液体パラフィンまたはオリーブ油等のようなオイルと共に混合されている軟質ゼラチン・カプセルを含む。
筋肉内、腹膜内、皮下および静脈内の用途においては、本発明の化合物は一般に一定の適当なpH値および等張性に緩衝液化されている無菌の水性の溶液または懸濁液中において提供される。適当な水性のビヒクルはリンゲル液および等張性の塩化ナトリウムを含む。また、本発明による水性の懸濁液は種々のセルロース誘導体、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル・ピロリドンおよびトラガカント・ガム等のような懸濁剤およびレシチン等のような一定の湿潤剤を含むことができる。さらに、水性懸濁液のための適当な防腐剤はエチル・p−ヒドロキシベンゾエートおよびn−プロピル・p−ヒドロキシベンゾエートを含む。
本発明の化合物の有効な投与量は従来的な方法により確認できる。任意の特定の患者に対応して必要とされる特定の投与量は治療している状況の深刻さ、投与の経路および患者の体重を含む多数の要因により決まる。しかしながら、一般に、毎日の投与量は(1回の投与量として、または分割された投与量としてのいずれかによらず)1日当たりに0.001mg乃至5000mg、さらに通常的に1日当たりに1mg乃至1000mg、最も通常的には1日当たりに10mg乃至200mgになると予想される。また、単位体重当たりの投与量として表現した場合に、一定の一般的な投与量は0.01μg/kg乃至50mg/kg、特に10μg/kg乃至10mg/kg、例えば、100μg/kg乃至2mg/kgになると予想される。
本発明のさらに別の態様において、上記化学式(I)に従う一定の化合物および一定のプロトン・ポンプ抑制因子を含有する種々の薬剤組成物が提供されている。一定のCCK2 /ガストリン拮抗質および一定のプロトン・ポンプ抑制因子を含有している組成物が本明細書に参考文献として含まれる国際特許出願のPCT国際公開第WO93/12817号において記載されている。
本発明の一例の態様において、上記のプロトン・ポンプ抑制因子は
5−メトキシ−2−[[(4−メトキシ−3,5−ジメチル−2−ピリジニル)−メチル]スルフィニル]−1H−ベンズイミダゾールであるオメプラゾール、
BY308、
2−[[(3−クロロ−4−モルホリノ−2−ピリジル)メチル]スルフィニル]−5−メトキシ−(1H)−ベンズイミダゾールであるSK&F95601、
3−ブチリル−4−(2−メチルフェニルアミノ)−8−メトキシキノリンであるSK&96067、
5−トリフルオロメチル−2−[4−メトキシ−3−メチル−2−ピリジル−メチル]−チオ−[1H]−ベンズイミダゾール、または
これらの薬剤的に許容可能な塩類である。
5−メトキシ−2−[[(4−メトキシ−3,5−ジメチル−2−ピリジニル)−メチル]スルフィニル]−1H−ベンズイミダゾールであるオメプラゾール、
BY308、
2−[[(3−クロロ−4−モルホリノ−2−ピリジル)メチル]スルフィニル]−5−メトキシ−(1H)−ベンズイミダゾールであるSK&F95601、
3−ブチリル−4−(2−メチルフェニルアミノ)−8−メトキシキノリンであるSK&96067、
5−トリフルオロメチル−2−[4−メトキシ−3−メチル−2−ピリジル−メチル]−チオ−[1H]−ベンズイミダゾール、または
これらの薬剤的に許容可能な塩類である。
上記のプロトン・ポンプ抑制因子は米国特許第4,472,409号および4,255,431号において記載および特許請求されている。
本発明のさらに別の態様において、上記プロトン・ポンプ抑制因子は
2−[[[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−ピリジニル]メチル]スルフィニル]−1H−ベンズイミダゾールであるランソプラゾール、
5−(ジフルオロメトキシ)−2−[[(3,4−ジメトキシ−2−ピリジニル)メチル]スルフィニル]−1H−ベンズイミダゾールであるパントプラゾール、
ペルプラゾール、
2−[[4−(3−メトキシプロピル)−3−メチルピリジン−2−イル]メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾールであるラベプラゾール、
[[4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−メチル−2−ピリジル]−メチル]スルフェナミド、
塩酸(Z)−5−メチル−2−[2−(1−ナフチル)エテニル]−4−ピペリジノピリジン、
2−(4−シクロヘキシルオキシ−5−メチルピリジン−2−イル)−3−(1−ナフチル)−1−プロパノール、
メチル2−シアノ−3−(エチルチオ)−3−(メチルチオ)−2プロペノエート、
2−((4−メトキシ−2−ピリジル)メチルスルフィニル)−5−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)−1H−ベンズイミダゾール・ナトリウム、
2−[[[4−(2,2,3,3,4,4,4−ヘプタフルオロブトキシ)−2−ピリジル]メチル]スルフィニル]−1H−チエノ[3,4−d]イミダゾール、
2−[[[4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−メチル−2−ピリジル]メチル]スルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール、
2−[[[4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−メチル−2−ピリジル]メチル]スルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール、
2−[[[4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−メチル−2−ピリジル]メチル]スルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール、
2−メチル−8−(フェニルメトキシ)−イミダゾ(1,2−A)−ピリジン−3−アセトニトリル、
(2−((2−ジメチルアミノベンジル)スルフィニル)−ベンズイミダゾール)
4−(N−アリル−N−メチルアミノ)−1−エチル−8−((5−フルオロ−6−メトキシ−2−ベンズイミダゾリル)スルフィニルメチル)−1−エチル1,2,3,4−テトラヒドロキノロン、
2−[[(2−ジメチルアミノフェニル)メチル]スルフィニル]−4,7−ジメトキシ−1H−ベンズイミダゾール、
2−[(2−(2−ピリジル)フェニル)スルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール
(2−[(2−アミノ−4−メチルベンジル)スルフィニル]−5−メトキシベンゾ[d]イミダゾール、
(4(2−メチルピロール−3−イル)−2−グアニジイソチアゾール)、
4−(4−(3−(イミダゾール)プロポキシ)フェニル)−2−フェニルチアゾール
(E)−2−(2−(4−(3−(ジプロピルアミノ)ブトキシ)フェニル)−エテニル)ベンズオキサゾール、
(E)−2−(2−(4−(3−(ジプロピルアミノ)プロポキシ)フェニル)エテニル)−ベンゾチアゾール、
ベンゼンアミン,2−[[(5−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)スルフィニル]メチル]−4−メチル−、
プミラシジンA(Pumilacidin A)、
2,3−ジヒドロ−2−メトキシカルボニルアミノ−1,2−ベンズイソチアゾール−3−オン、
2−(2−エチルアミノフェニルメチルスルフィニル)−5,6−ジメトキシベンズイミダゾール、
2−メチル−8−(フェニルメトキシ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−アセトニトリル、
塩酸3−アミノ−2−メチル−8−フェニルメトキシイミダゾ[1,2−a]−ピラジン、
2−[[(3−クロロ−4−モルホリノ−2−ピリジル)メチル]−スルフィニル]−5−メトキシ−(1H)−ベンズイミダゾール、
[3−ブチリル−4−(2−メチルフェニルアミノ)−8−メトキシ−キノリン]、
塩酸2−インダニル2−(2−ピリジル)−2−チオカルバモイルアセテート、
2,3−ジヒドロ−2−(2−ピリジニル)−チアゾロ(3,2−a)−ベンズイミダゾール、
3−シアノメチル−2−メチル−8−(3−メチル−2−ブテニルオキシ)−(1,2−a)イミダゾピリジン、
L−カルノシン亜鉛、
またはこれらの薬剤的に許容可能な塩類である。
2−[[[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−ピリジニル]メチル]スルフィニル]−1H−ベンズイミダゾールであるランソプラゾール、
5−(ジフルオロメトキシ)−2−[[(3,4−ジメトキシ−2−ピリジニル)メチル]スルフィニル]−1H−ベンズイミダゾールであるパントプラゾール、
ペルプラゾール、
2−[[4−(3−メトキシプロピル)−3−メチルピリジン−2−イル]メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾールであるラベプラゾール、
[[4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−メチル−2−ピリジル]−メチル]スルフェナミド、
塩酸(Z)−5−メチル−2−[2−(1−ナフチル)エテニル]−4−ピペリジノピリジン、
2−(4−シクロヘキシルオキシ−5−メチルピリジン−2−イル)−3−(1−ナフチル)−1−プロパノール、
メチル2−シアノ−3−(エチルチオ)−3−(メチルチオ)−2プロペノエート、
2−((4−メトキシ−2−ピリジル)メチルスルフィニル)−5−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)−1H−ベンズイミダゾール・ナトリウム、
2−[[[4−(2,2,3,3,4,4,4−ヘプタフルオロブトキシ)−2−ピリジル]メチル]スルフィニル]−1H−チエノ[3,4−d]イミダゾール、
2−[[[4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−メチル−2−ピリジル]メチル]スルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール、
2−[[[4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−メチル−2−ピリジル]メチル]スルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール、
2−[[[4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−メチル−2−ピリジル]メチル]スルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール、
2−メチル−8−(フェニルメトキシ)−イミダゾ(1,2−A)−ピリジン−3−アセトニトリル、
(2−((2−ジメチルアミノベンジル)スルフィニル)−ベンズイミダゾール)
4−(N−アリル−N−メチルアミノ)−1−エチル−8−((5−フルオロ−6−メトキシ−2−ベンズイミダゾリル)スルフィニルメチル)−1−エチル1,2,3,4−テトラヒドロキノロン、
2−[[(2−ジメチルアミノフェニル)メチル]スルフィニル]−4,7−ジメトキシ−1H−ベンズイミダゾール、
2−[(2−(2−ピリジル)フェニル)スルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール
(2−[(2−アミノ−4−メチルベンジル)スルフィニル]−5−メトキシベンゾ[d]イミダゾール、
(4(2−メチルピロール−3−イル)−2−グアニジイソチアゾール)、
4−(4−(3−(イミダゾール)プロポキシ)フェニル)−2−フェニルチアゾール
(E)−2−(2−(4−(3−(ジプロピルアミノ)ブトキシ)フェニル)−エテニル)ベンズオキサゾール、
(E)−2−(2−(4−(3−(ジプロピルアミノ)プロポキシ)フェニル)エテニル)−ベンゾチアゾール、
ベンゼンアミン,2−[[(5−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)スルフィニル]メチル]−4−メチル−、
プミラシジンA(Pumilacidin A)、
2,3−ジヒドロ−2−メトキシカルボニルアミノ−1,2−ベンズイソチアゾール−3−オン、
2−(2−エチルアミノフェニルメチルスルフィニル)−5,6−ジメトキシベンズイミダゾール、
2−メチル−8−(フェニルメトキシ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−アセトニトリル、
塩酸3−アミノ−2−メチル−8−フェニルメトキシイミダゾ[1,2−a]−ピラジン、
2−[[(3−クロロ−4−モルホリノ−2−ピリジル)メチル]−スルフィニル]−5−メトキシ−(1H)−ベンズイミダゾール、
[3−ブチリル−4−(2−メチルフェニルアミノ)−8−メトキシ−キノリン]、
塩酸2−インダニル2−(2−ピリジル)−2−チオカルバモイルアセテート、
2,3−ジヒドロ−2−(2−ピリジニル)−チアゾロ(3,2−a)−ベンズイミダゾール、
3−シアノメチル−2−メチル−8−(3−メチル−2−ブテニルオキシ)−(1,2−a)イミダゾピリジン、
L−カルノシン亜鉛、
またはこれらの薬剤的に許容可能な塩類である。
上記のラベプラゾールは米国特許第5,045,552号において記載されている。また、ランソプラゾールは米国特許第4,628,098号において記載されている。さらに、パントプラゾールは米国特許第4,758,579号において記載されている。これらの特許は本明細書に参考文献として含まれる。
好ましくは、上記のプロトン・ポンプ抑制因子は(RS)−ラベプラゾール、(RS)−オメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール、(R)−オメプラゾール、(S)−オメプラゾール、ペルプラゾール、(R)−ラベプラゾール、(S)−ラベプラゾール、またはこれらのアルカリ塩から選択される。さらに、このアルカリ塩は、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムまたはマグネシウムの種々の塩とすることができる。
上記の化学式(I)の一定の化合物および一定のプロトン・ポンプ抑制因子を含有する本発明の組成物は上述されているように投与できる。好ましくは、これらの組成物におけるそれぞれ活性成分の投与量は当該活性成分による1回の療法において認可または指定されている量に等しいかこれよりも少ない。
本発明の別の態様において、上記化学式(I)の一定の化合物および一定のプロトン・ポンプ抑制因子を含む一定のキットが提供されている。このキットは胃腸の障害を有している種々の患者の治療における同時的な、別々のまたは連続的な使用のための一定の組み合わされた製剤として有用である。
本発明のさらに別の態様において、実質的に本明細書において上述されているような上記化学式(I)の一定の化合物および一定のプロトン・ポンプ抑制因子を含有している一定の薬剤組成物を作成する方法が提供されており、この方法は上記化合物および上記プロトン・ポンプ抑制因子を一定の薬剤的に許容可能なキャリアまたは希釈剤と共に混合する処理を含む。
上記用語の「ヒドロカルビル(hydrocarbyl)」は炭素および水素により構成されている一価の基を意味するために本明細書において用いられている。それゆえ、このヒドロカルビル基はアルキル、アルケニルおよびアルキニルの各基(直鎖状および分枝状の形態の両方における)、シクロアルキル(ビシクロオクチルおよびアダマンチル等のようなポリシクロアルキル基を含む)、シクロアルケニルおよびアリールの各基、およびアルキルシクロアルキル、アルキルポリシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニルアリール、アルキニルアリール、シクロアルキルアリールおよびシクロアルケニルアリールの各基等のような上記の各基の組み合わせを含む。
一定のN、OまたはSの原子により置換されている一定のヒドロカルビル基における炭素原子について言及される場合に、その意図されていることは=CH−を=N−により置き換えるか、−CH2 −を−O−または−S−により置き換えることである。
また、一定の随意的に置換されているヒドロカルビル基について言及される場合に、このヒドロカルビル基はそれぞれ独立して以下の−L−Qから選択される1,2または3個の基により置換されており、
この場合に、
Lは一定の結合構造、または化学式−(CR17R18)v −Y−(CR17R18)w の一定の基であり、この場合に、vおよびwはそれぞれ独立して0,1,2または3であり、Yは一定の結合構造、−CR15=CR16−、フェニル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾロニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジルまたはピリダジルであり、
QはH、(C1 乃至C6 のアルキル)オキシ、[N−Z](C1 乃至C6 のアルキル)オキシ(C1 乃至C6 のアルキル)アミノ、チオ、(C1 乃至C6 のアルキル)チオ、カルボキシ(C1 乃至C6 のアルキル)チオ、カルボキシ、カルボキシ(C1 乃至C6 のアルキル)、カルボキシ(C1 乃至C6 のアルケニル)、[N−Z]カルボキシ(C1 乃至C6 のアルキル)アミノ、カルボキシ(C1 乃至C6 のアルキル)オキシ、ホルミル、(C1 乃至C6 のアルキル)カルボニル、(C1 乃至C6 のアルキル)オキシカルボニル、(C1 乃至C6 のアルキル)カルボニルオキシ、ニトロ、トリハロメチル、ヒドロキシ、アミノ、[N−Z](C1 乃至C6 のアルキル)アミノ、アミノカルボニル、(C1 乃至C6 のアルキル)アミノカルボニル、ジ(C1 乃至C6 のアルキル)アミノカルボニル、[N−Z](C1 乃至C6 のアルキル)カルボニルアミノ、C5 乃至C8 のシクロアルキル、[N−Z](C1 乃至C6 のアルキル)カルボニル(C1 乃至C6 のアルキル)アミノ、ハロ、ハロ(C1 乃至C6 のアルキル)、スルファモイル、[N−Z](C1 乃至C6 のアルキル)スルホニルアミノ、(C1 乃至C6 のアルキル)スルホニルアミノカルボニル、カルボキシ(C1 乃至C6 のアルキル)スルホニル、カルボキシ(C1 乃至C6 のアルキル)スルフィニル、テトラゾリル、[N−Z]テトラゾリルアミノ、シアノ、アミジノ、アミジノチオ、SO3 H、ホルミルオキシ、ホルムアミド、C3 乃至C8 のシクロアルキル、(C1 乃至C6 のアルキル)スルファモイル、ジ(C1 乃至C6 のアルキル)スルファモイル、(C1 乃至C6 のアルキル)カルボニルアミノスルホニル、5−オキソ−2,5−ジヒドロ[1,2,4]オキサジアゾリル、カルボキシ(C1 乃至C6 のアルキル)カルボニルアミノ、テトラゾリル(C1 乃至C6 のアルキル)チオ、[N−Z]テトラゾリル(C1 乃至C6 のアルキル)アミノ、5−オキソ−2,5−ジヒドロ[1,2,4]チアジアゾリル、5−オキソ−1,2−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾリル、[N−Z](C1 乃至C6 のアルキル)アミノ(C1 乃至C6 のアルキル)アミノ、または以下の化学式の基
この場合にPはO、SまたはNR19であり、さらに
ZはH、C1 乃至C6 のアルキル、t−ブトキシカルボニル、アセチル、ベンゾイルまたはベンジルである。
この場合に、
Lは一定の結合構造、または化学式−(CR17R18)v −Y−(CR17R18)w の一定の基であり、この場合に、vおよびwはそれぞれ独立して0,1,2または3であり、Yは一定の結合構造、−CR15=CR16−、フェニル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾロニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジルまたはピリダジルであり、
QはH、(C1 乃至C6 のアルキル)オキシ、[N−Z](C1 乃至C6 のアルキル)オキシ(C1 乃至C6 のアルキル)アミノ、チオ、(C1 乃至C6 のアルキル)チオ、カルボキシ(C1 乃至C6 のアルキル)チオ、カルボキシ、カルボキシ(C1 乃至C6 のアルキル)、カルボキシ(C1 乃至C6 のアルケニル)、[N−Z]カルボキシ(C1 乃至C6 のアルキル)アミノ、カルボキシ(C1 乃至C6 のアルキル)オキシ、ホルミル、(C1 乃至C6 のアルキル)カルボニル、(C1 乃至C6 のアルキル)オキシカルボニル、(C1 乃至C6 のアルキル)カルボニルオキシ、ニトロ、トリハロメチル、ヒドロキシ、アミノ、[N−Z](C1 乃至C6 のアルキル)アミノ、アミノカルボニル、(C1 乃至C6 のアルキル)アミノカルボニル、ジ(C1 乃至C6 のアルキル)アミノカルボニル、[N−Z](C1 乃至C6 のアルキル)カルボニルアミノ、C5 乃至C8 のシクロアルキル、[N−Z](C1 乃至C6 のアルキル)カルボニル(C1 乃至C6 のアルキル)アミノ、ハロ、ハロ(C1 乃至C6 のアルキル)、スルファモイル、[N−Z](C1 乃至C6 のアルキル)スルホニルアミノ、(C1 乃至C6 のアルキル)スルホニルアミノカルボニル、カルボキシ(C1 乃至C6 のアルキル)スルホニル、カルボキシ(C1 乃至C6 のアルキル)スルフィニル、テトラゾリル、[N−Z]テトラゾリルアミノ、シアノ、アミジノ、アミジノチオ、SO3 H、ホルミルオキシ、ホルムアミド、C3 乃至C8 のシクロアルキル、(C1 乃至C6 のアルキル)スルファモイル、ジ(C1 乃至C6 のアルキル)スルファモイル、(C1 乃至C6 のアルキル)カルボニルアミノスルホニル、5−オキソ−2,5−ジヒドロ[1,2,4]オキサジアゾリル、カルボキシ(C1 乃至C6 のアルキル)カルボニルアミノ、テトラゾリル(C1 乃至C6 のアルキル)チオ、[N−Z]テトラゾリル(C1 乃至C6 のアルキル)アミノ、5−オキソ−2,5−ジヒドロ[1,2,4]チアジアゾリル、5−オキソ−1,2−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾリル、[N−Z](C1 乃至C6 のアルキル)アミノ(C1 乃至C6 のアルキル)アミノ、または以下の化学式の基
ZはH、C1 乃至C6 のアルキル、t−ブトキシカルボニル、アセチル、ベンゾイルまたはベンジルである。
上記用語の「アルキル(alkyl)」は本明細書において直鎖状および分枝状の両方の形態を意味するために用いられている。さらに、このアルキル鎖は多重結合を含むことができる。それゆえ、この用語の「アルキル」はまたアルケニルおよびアルキニルの各基も含む。同様に、用語の「シクロアルキル(cycloalkyl)」もまた種々のシクロアルケニル基を含む。好ましくは、本発明において用いられているアルキルおよびシクロアルキルの各基は多重結合を含まない。なお、好ましいアルケニル基が存在する場合には、これらはそれぞれのアルケニル基として記載されている。しかしながら、このような特定のアルケニル基に対する言及は上述したようなアルキル基の定義における何らかの限定として解釈すべきではない。
ジアルキル基[例えば、ジ(C1 乃至C6 のアルキル)アミノ基]に対して言及されている場合に、これら2個のアルキル基が同一であっても異なっていてもよいことが理解されると考える。
簡単化のために、一価の基(「アルキル」または「フェニル」等)に言及するために通常的に用いられている用語は1個の水素原子の損失により対応する一価の基から形成される二価の架橋型の基にも言及するために本明細書において用いられている。このような用語が一価の基に言及しているか二価の基に言及しているかについてはその内容から明らかになる。例えば、上記Lが−(CR17R18)v −Y−(CR17R18)w である場合に、Yは一定の二価の基でなければならないことが明らかである。従って、Yが例えばチアゾリルとして定められている場合に、このYは以下の構造を有する一定の二価の基に言及している。
上記の例のように、一定の二価の架橋型の基が一定の環式の部分により形成されている場合に、その連結している結合は原子価の正規の規則に従って任意の適当な環内の原子において存在できる。従って、別の例として、上記Yの定義における用語のピロリルは以下の基の全てを含む。
用語の「ハロゲン(halogen)」または「ハロ(halo)」は本明細書においてフッ素、塩素、臭素およびヨウ素のいずれかに言及するために用いられている。しかしながら、最も通常的に、本発明の種々の化合物におけるハロゲン置換基は塩素およびフッ素の置換基である。また、ハロ(C1 乃至C6 のアルキル)等のような基はモノ−、ジ−、トリ−ハロ置換型のC1 乃至C6 のアルキル基を含む。さらに、このハロ置換はそのアルキル鎖内の任意の位置において存在できる。
同様に、ZがC1 乃至C6 のアルキルである場合の[N−Z]テトラゾリルアミノはテトラゾリル[N−メチル]アミノおよびテトラゾリル[N−エチル]アミノ等のような基を含む。もちろん、ZがHである場合には、置換基は全く存在していない。
次に、本発明は以下の実施例によりさらに説明されている。
実験
全ての反応は特別に述べられていない限りにおいて乾燥アルゴンの一定の雰囲気下において行なわれている。市場において入手可能なジクロロメタン(DCM)、テトラヒドロフラン(THF)およびN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)を用いた。また、アニリンを使用している反応において、必要な場合に、未反応のアニリンをクロマトグラフィによるか、DCM中における過剰のメチルイソシアネート・ポリスチレン・HL樹脂(200メッシュ乃至400メッシュ、2mmol/g)を伴う攪拌(R.J.ブース(R. J. Booth)他,ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエテイ(J. Am. Chem. Soc.),(1997年),119巻,p.4882)により除去した。また、報告されている溶媒系を用いてメルク・シリカ・ゲル60(40μm乃至63μm)上においてフラッシュ・カラム・クロマトグラフィを行なった。さらに、 1HNMRスペクトルを300MHzにおけるブルカー(Bruker)DRX−300型装置において記録して、ケミカル・シフト(δH )を一定の内部標準に対して記録した。(2−アミノ−フェニル)−シクロヘキシル−メタノンを一定の公開されている方法(M.S.チェンバース(M. S. Chambers)他,バイオオーガニック・メデイカル・ケミカル・レター(Bioorg. Med. Chem. Lett.),(1993年),3巻,1919年)により調製し、(2−アミノ−フェニル)−シクロペンチル−メタノンおよび1−(2−アミノ−フェニル)3−メチル−ブタン−1−オンを上記方法の一定の変更により調製した。また、2−ブロモ−1−シクロペンチル−エタノンおよび2−ブロモ−1−シクロヘキシル−エタノンを一定の公開されている方法(M.ゴードリー(M. Gaudry),A.マルケット(A. Marquet),オーガニック・シンセシス(Org. Synth.),(1976年),55巻,p.24)により調製し、2−ブロモ−1−シクロプロピル−エタノンを上記方法の一定の変更により調製した。また、2−ブロモ−1−(1−メチル−シクロペンチル)−エタノンを一定の公開されている方法(T.S.ソレンセン(T. S. Sorenen),ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエテイ(J. Am. Chem. Soc.),(1969年),91巻,p.6398)により調製した。さらに、種々の置換型アニリンを市場において入手するか、最初に述べられている指定された文献の方法により合成するか、あるいは標準的な化学的変換を用いて指定されている開始材料により多数の工程で調製した。
全ての反応は特別に述べられていない限りにおいて乾燥アルゴンの一定の雰囲気下において行なわれている。市場において入手可能なジクロロメタン(DCM)、テトラヒドロフラン(THF)およびN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)を用いた。また、アニリンを使用している反応において、必要な場合に、未反応のアニリンをクロマトグラフィによるか、DCM中における過剰のメチルイソシアネート・ポリスチレン・HL樹脂(200メッシュ乃至400メッシュ、2mmol/g)を伴う攪拌(R.J.ブース(R. J. Booth)他,ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエテイ(J. Am. Chem. Soc.),(1997年),119巻,p.4882)により除去した。また、報告されている溶媒系を用いてメルク・シリカ・ゲル60(40μm乃至63μm)上においてフラッシュ・カラム・クロマトグラフィを行なった。さらに、 1HNMRスペクトルを300MHzにおけるブルカー(Bruker)DRX−300型装置において記録して、ケミカル・シフト(δH )を一定の内部標準に対して記録した。(2−アミノ−フェニル)−シクロヘキシル−メタノンを一定の公開されている方法(M.S.チェンバース(M. S. Chambers)他,バイオオーガニック・メデイカル・ケミカル・レター(Bioorg. Med. Chem. Lett.),(1993年),3巻,1919年)により調製し、(2−アミノ−フェニル)−シクロペンチル−メタノンおよび1−(2−アミノ−フェニル)3−メチル−ブタン−1−オンを上記方法の一定の変更により調製した。また、2−ブロモ−1−シクロペンチル−エタノンおよび2−ブロモ−1−シクロヘキシル−エタノンを一定の公開されている方法(M.ゴードリー(M. Gaudry),A.マルケット(A. Marquet),オーガニック・シンセシス(Org. Synth.),(1976年),55巻,p.24)により調製し、2−ブロモ−1−シクロプロピル−エタノンを上記方法の一定の変更により調製した。また、2−ブロモ−1−(1−メチル−シクロペンチル)−エタノンを一定の公開されている方法(T.S.ソレンセン(T. S. Sorenen),ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエテイ(J. Am. Chem. Soc.),(1969年),91巻,p.6398)により調製した。さらに、種々の置換型アニリンを市場において入手するか、最初に述べられている指定された文献の方法により合成するか、あるいは標準的な化学的変換を用いて指定されている開始材料により多数の工程で調製した。
実施例1. 3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル
工程a.{N’−[(2−アミノ−フェニル)−シクロヘキシル−メチレン]−ヒドラジノ}酢酸エチル・エステル。(2−アミノ−フェニル)−シクロヘキシル−メタノン(20.3g、0.1モル)、エチル・ヒドラジノアセテート塩酸(23.25g、0.15モル)およびピリジン(12.1ml、0.15モル)を72時間にわたりEtOH(400ml)中で還流状態において加熱した。冷却時に、未反応のエチル・ヒドラジノアセテート塩酸を溶液中から結晶化して濾過により除去した。この濾液をエバポレーションにより処理してその残留物を飽和NaHCO3 (250ml)とEtOAc(250ml)との間において分配した。この有機相をブライン(250ml)により洗浄して、MgSO4 上において乾燥した後に、その溶媒を減圧下にエバポレーションにより処理した。この残留物をフラッシュ・カラム・クロマトグラフィ(EtOAc−ヘキサン(1:4))により精製して、{N’−[(2−アミノ−フェニル)−シクロヘキシル−メチレン]−ヒドラジノ}酢酸エチル・エステルを一定の青白い黄色の発泡体(21.2g、71%)として得ると共に未反応の(2−アミノ−フェニル)−シクロヘキシル−メタノン(2.40g)を回収した。 1HNMR(CDCl3 )7.17(1H,dt)、6.98(1H,dd)、6.80(1H,dt)、6.73(1H,dd)、5.32(1H,t)、4.16(2H,m)、3.95(2H,brs)、3.89(2H,m)、2.37(1H,m)、1.80(1H,m)1.75−1.61(4H,m)、1.33−1.19(8H,m)。
工程a.{N’−[(2−アミノ−フェニル)−シクロヘキシル−メチレン]−ヒドラジノ}酢酸エチル・エステル。(2−アミノ−フェニル)−シクロヘキシル−メタノン(20.3g、0.1モル)、エチル・ヒドラジノアセテート塩酸(23.25g、0.15モル)およびピリジン(12.1ml、0.15モル)を72時間にわたりEtOH(400ml)中で還流状態において加熱した。冷却時に、未反応のエチル・ヒドラジノアセテート塩酸を溶液中から結晶化して濾過により除去した。この濾液をエバポレーションにより処理してその残留物を飽和NaHCO3 (250ml)とEtOAc(250ml)との間において分配した。この有機相をブライン(250ml)により洗浄して、MgSO4 上において乾燥した後に、その溶媒を減圧下にエバポレーションにより処理した。この残留物をフラッシュ・カラム・クロマトグラフィ(EtOAc−ヘキサン(1:4))により精製して、{N’−[(2−アミノ−フェニル)−シクロヘキシル−メチレン]−ヒドラジノ}酢酸エチル・エステルを一定の青白い黄色の発泡体(21.2g、71%)として得ると共に未反応の(2−アミノ−フェニル)−シクロヘキシル−メタノン(2.40g)を回収した。 1HNMR(CDCl3 )7.17(1H,dt)、6.98(1H,dd)、6.80(1H,dt)、6.73(1H,dd)、5.32(1H,t)、4.16(2H,m)、3.95(2H,brs)、3.89(2H,m)、2.37(1H,m)、1.80(1H,m)1.75−1.61(4H,m)、1.33−1.19(8H,m)。
工程b.(5−シクロヘキシル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル)酢酸エチル・エステル。0℃におけるDCM(300ml)中の上記工程aにおける生成物(23.39g、77.0ミリモル)およびトリエチルアミン(26.8ml、0.19モル)の一定の溶液に、DCM(100ml)中におけるトリホスゲン(11.4g、39ミリモル)の一定の溶液を1時間にわたり滴下により加えた。この反応混合物を1時間にわたり上記の温度において攪拌し、H2 O(300ml)、飽和NaHCO3 (300ml)およびブライン(300ml)により洗浄した。その後、この有機相をMgSO4 上において乾燥し、濾過してからその溶媒を減圧下にエバポレーションにより処理した。この未精製の生成物をEt2 O−ヘキサン(1:3)により再結晶して、主要の生成物である(5−シクロヘキシル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル)酢酸エチル・エステル(15.8g、62%)を一定の黄色の固体として得た。さらに、母液を濃縮してその残留物をEtOAc−ヘキサン(1:9)により再結晶することにより副次的な生成物である(1−クロロカルボニル−5−シクロヘキシル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル)酢酸エチル・エステル(2.1g、7.0%)を一定の青白い黄色の固体として得た。
主要生成物:(5−シクロヘキシル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル)酢酸エチル・エステル。 1HNMR(CDCl3 )7.35(2H,m)、7.12(1H,t)、6.85(2H,m)、4.32(2H,s)、4.18(2H,m)、2.68(1H,m)、1.81−1.68(5H,m)、1.49−1.22(8H,m)。
副次的生成物:(1−クロロカルボニル−5−シクロヘキシル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル)酢酸エチル・エステル。 1HNMR(CDCl3 )7.65−7.49(4H,m)、4.61−4.35(2H,m)、4.15(2H,m)、2.86(1H,m)、2.00−1.22(10H,m)、1.18(3H,t)。
主要生成物:(5−シクロヘキシル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル)酢酸エチル・エステル。 1HNMR(CDCl3 )7.35(2H,m)、7.12(1H,t)、6.85(2H,m)、4.32(2H,s)、4.18(2H,m)、2.68(1H,m)、1.81−1.68(5H,m)、1.49−1.22(8H,m)。
副次的生成物:(1−クロロカルボニル−5−シクロヘキシル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル)酢酸エチル・エステル。 1HNMR(CDCl3 )7.65−7.49(4H,m)、4.61−4.35(2H,m)、4.15(2H,m)、2.86(1H,m)、2.00−1.22(10H,m)、1.18(3H,t)。
工程c.[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]酢酸エチル・エステル。DMF(30ml)中の上記工程bにおける主要生成物(3.29g、10.0ミリモル)の一定の氷冷溶液に水素化ナトリウム(鉱油中における60%分散液、480ml、12.0ミリモル)を少量ずつ加えた。この混合物を30分間にわたり室温で攪拌した後に1−ブロモ−3,3−ジメチル−ブタン−2−オン(1.60ml、12.0ミリモル)を加えた。この反応混合物を2時間にわたり室温で攪拌してから、H2 O(200ml)により希釈してEtOAc(30ml×3)により抽出した。この全体の有機性の抽出物をブライン(50ml)により洗浄してから、MgSO4 上において乾燥して、濾過した後にその溶媒を減圧下にエバポレーションにより処理した。この残留物をフラッシュ・カラム・クロマトグラフィにより精製して(EtOAc−DCM(1:9))一定の黄色の発泡体として上記生成物を得た(3.59g、84%)。 1HNMR(CDCl3 )7.37(2H,m)、7.17(1H,dt)、6.93(1H,d)、4.66(2H,s)、4.35(1H,m)、4.13(3H,m)、2.74(1H,m)、1.90−1.70(6H,m)、1.31−1.16(16H,m)。
工程d.[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]酢酸。EtOH(30ml)中における上記工程cの生成物(3.57g、8.20ミリモル)および1.0モルNaOH(8.70ml、8.70ミリモル)の一定の溶液を16時間にわたり室温で攪拌した。このEtOHを減圧下にエバポレーションにより処理した後に、その残留物をH2 O(30ml)により希釈して1規定塩酸によりpH3に酸性化した。この混合物をDCM(30ml×2)により抽出して、その全体の抽出物をMgSO4 上において乾燥してから、濾過してその溶媒を減圧下にエバポレーションにより処理することにより上記の生成物を一定の青白い黄色の発泡体として得た(3.10g、95%)。 1HNMR(CDCl3 )11.00(1H,brs)、7.45(2H,m)、7.25(1H,m)、6.97(1H,dd)、4.68(2H,m)、4.25(1H,d)、3.90(1H,d)、2.80(1H,m)、2.08−1.61(6H,m)、1.44−1.18(13H,m)。
工程e.DMF(20ml)中における上記工程dの生成物(1.60g、4.00ミリモル)および3−アミノ安息香酸メチル・エステル(600mg、4.00ミリモル)の一定の溶液に、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)(810mg、6.00ミリモル)、4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)(50mg、0.40ミリモル)および塩酸1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(EDC)(1.15g、6.00ミリモル)を加えた。この溶液を16時間にわたり室温に維持してから、H2 O(100ml)により希釈してその反応混合物をEtOAc(50ml×2)により抽出した。この全体の抽出液を5%KHSO4 (60ml)、飽和NaHCO3 (60ml)およびブライン(60ml)により洗浄した。この有機性の相をMgSO4 上において乾燥してから、濾過してその溶媒を減圧下にエバポレーションにより処理した。この残留物をEt2 Oにより粉砕して上記表題の化合物を一定の灰白色の固体として得た(1.51g、71%)。 1HNMR(CDCl3 )8.49(1H,s)、7.92(1H,m)、7.84(1H,t)、7.74(1H,dt)、7.48(2H,m)、7.39−7.27(2H,m)、7.03(1H,d)、4.77(1H,d)、4.60(1H,d)、4.25(2H,s)、3.91(3H,s)、2.80(1H,m)、2.05−1.73(6H,m)、1.34−1.17(13H,m)。実測値:C67.56、H6.83、N10.36%、C30H36N4 O5 の要求値:C67.56、H6.81、N10.52%。
実施例2. 3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}安息香酸。
THF−H2 O(2:1/45ml)中における3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}安息香酸メチル・エステル(実施例1)(1.33g、2.49ミリモル)の一定の溶液に水素化リチウム一水和物(318mg、7.58ミリモル)を加え、この混合物を16時間にわたり室温で攪拌した。その後、上記のTHFを減圧下にエバポレーションにより処理して、その水性溶液をH2 O(50ml)により希釈してから、1規定塩酸によりpH3に酸性化した。この反応混合物をDCM(30ml×2)により抽出してから、その全体の抽出液をブライン(50ml)により洗浄して、MgSO4 上において乾燥してから濾過して、その溶媒を減圧下にエバポレーションにより処理することにより上記生成物を一定の灰白色の固体として得た(1.28g、99%)。 1HNMR(DMSO−d6 )12.89(1H、brs)、9.99(1H,s)、8.16(1H,s)、7.70(1H,dd)、7.60−7.36(4H,m)、7.26−7.15(2H,m)、4.78(2H,d)、4.30(1H,d)、3.98(1H,d)、2.87(1H,m)、1.80−1.50(6H,m)、1.34−1.13(13H,m)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C60.39、H7.31、N9.78%、C29H34N4 O5 ・C7 H17NO5 の要求値:C60.57、H7.20、N9.81%。
THF−H2 O(2:1/45ml)中における3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}安息香酸メチル・エステル(実施例1)(1.33g、2.49ミリモル)の一定の溶液に水素化リチウム一水和物(318mg、7.58ミリモル)を加え、この混合物を16時間にわたり室温で攪拌した。その後、上記のTHFを減圧下にエバポレーションにより処理して、その水性溶液をH2 O(50ml)により希釈してから、1規定塩酸によりpH3に酸性化した。この反応混合物をDCM(30ml×2)により抽出してから、その全体の抽出液をブライン(50ml)により洗浄して、MgSO4 上において乾燥してから濾過して、その溶媒を減圧下にエバポレーションにより処理することにより上記生成物を一定の灰白色の固体として得た(1.28g、99%)。 1HNMR(DMSO−d6 )12.89(1H、brs)、9.99(1H,s)、8.16(1H,s)、7.70(1H,dd)、7.60−7.36(4H,m)、7.26−7.15(2H,m)、4.78(2H,d)、4.30(1H,d)、3.98(1H,d)、2.87(1H,m)、1.80−1.50(6H,m)、1.34−1.13(13H,m)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C60.39、H7.31、N9.78%、C29H34N4 O5 ・C7 H17NO5 の要求値:C60.57、H7.20、N9.81%。
実施例3. 2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−N−(3−メチルアミノ−フェニル)−アセトアミド
工程a.(3−ニトロ−フェニル)−カルバミド酸ターシャリー−ブチル・エステル。ターシャリー−ブタノール(80ml)中における3−ニトロフェニル・イソシアネート(14.44g、88.0ミリモル)の一定の溶液を2時間にわたり加熱した。冷却後に、上記溶媒をエバポレーションにより処理してその残留物を高真空下において乾燥し、Et2 Oにより完全に洗浄して上記生成物を一定の黄色の固体として得た(19.96g、95%)。 1HNMR(CDCl3 )8.30(1H,s)、7.88(1H,d)、7.71(1H,d)、7.45(1H,t)、6.68(1H,brs)、1.55(9H,s)。
工程a.(3−ニトロ−フェニル)−カルバミド酸ターシャリー−ブチル・エステル。ターシャリー−ブタノール(80ml)中における3−ニトロフェニル・イソシアネート(14.44g、88.0ミリモル)の一定の溶液を2時間にわたり加熱した。冷却後に、上記溶媒をエバポレーションにより処理してその残留物を高真空下において乾燥し、Et2 Oにより完全に洗浄して上記生成物を一定の黄色の固体として得た(19.96g、95%)。 1HNMR(CDCl3 )8.30(1H,s)、7.88(1H,d)、7.71(1H,d)、7.45(1H,t)、6.68(1H,brs)、1.55(9H,s)。
工程b.メチル−(3−ニトロ−フェニル)−カルバミド酸ターシャリー−ブチル・エステル。DMF(30ml)中における上記工程aの生成物(3.57g、15.0ミリモル)の一定の氷冷溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中における60%分散液、720mg、18.0ミリモル)を少量ずつ加えた。1時間にわたる室温における攪拌の後に、この反応混合物を氷により外部から冷却してヨードメタン(1.4ml、22.5ミリモル)を加えた。この反応混合物を2時間にわたり室温で攪拌した後に、H2 O(150ml)を加えてEtOAc(50ml×2)により抽出した。この全体の抽出液をブラインにより洗浄して、乾燥し(MgSO4 )、濾過してその溶媒をエバポレーションにより処理した。この残留物をフラッシュ・カラム・クロマトグラフィ(EtOAc−DCM(1:9))により精製することにより、上記の生成物を一定の黄色の発泡体として得た。 1HNMR(CDCl3 )8.16(1H,t)、8.00(1H,m)、7.63(1H,m)、7.48(1H,t)、3.34(3H,s)、1.49(9H,s)。
工程c.(3−アミノ−フェニル)−メチル−カルバミド酸ターシャリー−ブチル・エステル。上記工程bの生成物(3.30g、13.1ミリモル)、10%パラジウム・オン・チャコール(300mg)およびTHF−MeOH(1:1/50ml)を入れた丸底フラスコを脱気して水素により3回充たした。その後、上記の混合物を水素の一定の雰囲気下に一晩にわたり激しく攪拌した。上記の触媒を一定のセライトのパッドを通した濾過により除去して、その濾液をエバポレーションにより処理して上記生成物を一定の白色の固体として得た(2.90g、99%)。 1HNMR(CDCl3 )7.10(1H,t)、6.62(2H,m)、6.50(1H,m)、3.66(2H,brs)、3.22(3H,s)、1.46(9H,s)。
工程d.(3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−フェニル)−メチル−カルバミド酸ターシャリー−ブチル・エステルを、(3−アミノ−フェニル)−メチル−カルバミド酸ターシャリー−ブチル・エステル(実施例3、工程c)を工程eにおける3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに用いたことを除いて、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.29(1H,s)7.44(3H,m)、7.29−7.11(4H,m)、7.03−6.94(2H,m)、4.67(2H,m)、4.23(2H,m)、3.23(3H,s)、2.79(1H,m)、2.05−1.52(6H,m)、1.45(9H,s)、1.37−1.23(13H,m)。
工程e.トリフルオロ酢酸(3ml)中における上記工程dの生成物(270mg、0.45ミリモル)の一定の溶液を1時間にわたり室温において攪拌した。次に、上記トリフルオロ酢酸を減圧下にエバポレーションにより処理して、その残留物を飽和NaHCO3 (20ml)とEtOAc(20ml)との間に分配した。この有機相を分離してMgSO4 上において乾燥した。その後、濾過および溶媒のエバポレーションにより未精製の生成物を得て、この物質をフラッシュ・カラム・クロマトグラフィ(EtOAc−DCM(1:9))により精製することにより上記表題の化合物を一定の無色の発泡体として得た(154mg、68%)。 1HNMR(CDCl3 )8.07(1H,s)、7.48(2H,m)、7.27(1H,dt)、7.04(2H,m)、6.91(1H,t)、6.46(1H,dd)、6.31(1H,dd)、4.68(2H,m)、4.35(1H,d)、4.13(1H,d)、3.72(1H,brs)、2.80(4H,m)、2.05−1.72(6H,m)、1.27(13H,m)。実測値:C68.77、H7.64、N13.69%、C29H37N5 O3 の要求値:C69.16、H7.40、N13.91%。
実施例4. 2−[1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−5−フェニル−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−N−(3−メチルアミノ−フェニル)−アセトアミド。
工程a.[1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−5−フェニル−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸を、2−アミノ−ベンゾフェノンを(2−アミノ−フェニル)−シクロヘキシル−メタノンの代わりに工程aにおいて用いたことを除いて、[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例1、工程d)の調製において用いた方法における工程a乃至dを用いて得た。 1HNMR(CDCl3 )7.61(2H,dd)、7.49−7.42(4H,m)、7.17(2H,m)、7.05(1H,d)、4.76(2H,brm)、4.28(2H,brd)、1.25(9H,s)。
工程a.[1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−5−フェニル−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸を、2−アミノ−ベンゾフェノンを(2−アミノ−フェニル)−シクロヘキシル−メタノンの代わりに工程aにおいて用いたことを除いて、[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例1、工程d)の調製において用いた方法における工程a乃至dを用いて得た。 1HNMR(CDCl3 )7.61(2H,dd)、7.49−7.42(4H,m)、7.17(2H,m)、7.05(1H,d)、4.76(2H,brm)、4.28(2H,brd)、1.25(9H,s)。
工程b.上記表題の化合物を、[1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−5−フェニル−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例4、工程a)および(3−アミノ−フェニル)−メチル−カルバミド酸ターシャリー−ブチル・エステル(実施例3、工程c)を[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例1、工程d)および3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりにそれぞれ用いた後に、上記実施例3の工程eの方法に従って、(3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−フェニル)−メチル−カルバミド酸ターシャーリー−ブチル・エステル(実施例3、工程d)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記の3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1、工程e)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.01(1H,s)、7.63(2H,m)、7.55(1H,m)、7.42(3H,m)、7.25(2H,m)、7.14(1H,d)、7.00(1H,t)、6.90(1H,t)、6.40(1H,dd)、6.29(1H,dd)、4.76(2H,m)、4.52(1H,d)、4.34(1H,d)、3.25(1H,brs)、2.77(3H,s)、1.26(9H,s)。実測値:C68.44、H6.46、N13.80%、C29H31N5 O3 ・0.6H2 Oの要求値:C68.41、H6.39、N13.76%。
実施例5. 2−[1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−5−ピリジン−2−イル−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−N−(3−メチルアミノ−フェニル)−アセトアミド
工程a.[1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−5−ピリジン−2−イル−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸を、(2−アミノ−フェニル)−ピリジン−2−イル−メタノン(G.センプル(G. Semple)他,シンセチック・コミュニケーション(Synth. Commun.),(1996年),26巻,721号)を工程aにおいて(2−アミノ−フェニル)−シクロヘキシル−メタノンの代わりに用いたことを除いて、[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例1、工程d)の調製において用いた方法における工程a乃至dにより調製した。 1HNMR(DMSO−d6 )12.50(1H,brs)、8.57(1H,m)、7.94(2H,m)、7.50(2H,m)、7.16(3H,m)、4.78(2H,s)、4.25(2H,brs)、1.15(9H,s)。
工程a.[1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−5−ピリジン−2−イル−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸を、(2−アミノ−フェニル)−ピリジン−2−イル−メタノン(G.センプル(G. Semple)他,シンセチック・コミュニケーション(Synth. Commun.),(1996年),26巻,721号)を工程aにおいて(2−アミノ−フェニル)−シクロヘキシル−メタノンの代わりに用いたことを除いて、[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例1、工程d)の調製において用いた方法における工程a乃至dにより調製した。 1HNMR(DMSO−d6 )12.50(1H,brs)、8.57(1H,m)、7.94(2H,m)、7.50(2H,m)、7.16(3H,m)、4.78(2H,s)、4.25(2H,brs)、1.15(9H,s)。
工程b.上記表題の化合物を、[1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−5−ピリジン−2−イル−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例5、工程a)および(3−アミノ−フェニル)−メチル−カルバミド酸ターシャリー−ブチル・エステル(実施例3、工程c)を[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]酢酸(実施例1、工程d)および3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりにそれぞれ用いた後に、上記実施例3の工程eの方法に従って、(3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−フェニル)−メチル−カルバミド酸ターシャリー−ブチル・エステル(実施例3、工程d)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なうことにより上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1、工程e)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.62(1H,d)、8.10(1H,d)、8.00(1H,brs)、7.79(1H,dt)、7.55(1H,m)、7.29(3H,m)、7.13(1H,d)、7.01(1H,t)、6.92(1H,t)、6.48(1H,dd)、6.30(1H,dd)、4.68(2H,brd)、4.45(2H,brd)、2.80(1H,brs)、2.78(3H,s)、1.27(9H,s)。実測値:C67.18、H6.28、N16.63%、C28H30N6 O3 の要求値:C67.45、H6.06、N16.86%
実施例6. N−(3−メチルアミノ−フェニル)−2−[2−オキソ−1−(2−オキソ−2−ピロリジン−1−イル−エチル)−5−ピリジン−2−イル−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセトアミド
工程a.[2−オキソ−1−(2−オキソ−2−ピロリジン−1−イル−エチル)−5−ピリジン−2−イル−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸を、(2−アミノ−フェニル)−ピリジン−2−イル−メタノンを工程aにおいて(2−アミノ−フェニル)−シクロヘキシル−メタノンの代わりに用いて、2−ブロモ−1−ピロリジン−1−イル−エタノン(ピロリジンおよび臭化ブロモアセチルから調製されている)を工程cにおける1−ブロモ−3,3−ジメチル−ブタン−2−オンの代わりに用いたことを除いて、[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]酢酸(実施例1、工程d)の調製において用いた方法における工程a乃至dにより得た。
工程a.[2−オキソ−1−(2−オキソ−2−ピロリジン−1−イル−エチル)−5−ピリジン−2−イル−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸を、(2−アミノ−フェニル)−ピリジン−2−イル−メタノンを工程aにおいて(2−アミノ−フェニル)−シクロヘキシル−メタノンの代わりに用いて、2−ブロモ−1−ピロリジン−1−イル−エタノン(ピロリジンおよび臭化ブロモアセチルから調製されている)を工程cにおける1−ブロモ−3,3−ジメチル−ブタン−2−オンの代わりに用いたことを除いて、[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]酢酸(実施例1、工程d)の調製において用いた方法における工程a乃至dにより得た。
工程b.上記表題の化合物を、[2−オキソ−1−(2−オキソ−2−ピロリジン−1−イル−エチル)−5−ピリジン−2−イル−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例6、工程a)および(3−アミノ−フェニル)−メチル−カルバミド酸ターシャリー−ブチル・エステル(実施例3、工程c)を[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]酢酸(実施例1、工程d)および3−アミノ安息香酸メチル・エステルの代わりにそれぞれ用いた後に、実施例3の工程eの方法に従って、(3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−フェニル)−メチル−カルバミド酸ターシャリー−ブチル・エステル(実施例3、工程d)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1、工程e)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.61(1H,d)、8.07(2H,m)、7.77(1H,dt)、7.54(2H,m)、7.36−7.24(3H,m)、6.98(1H,t)、6.88(1H,s)、6.48(1H,d)、6.28(1H,d)、4.53−4.34(4H,brm)、3.52−3.20(5H,brm)、2.75(3H,s)、1.97(2H,m)、1.87(2H,m)。実測値:C65.44、H6.00、N18.79%、C28H29N7 O3 の要求値:C65.74、H5.71、N19.17%。
実施例7. N−(3−メチルアミノ−フェニル)−2−[2−オキソ−1−(2−オキソ−2−o−トリル−エチル)−5−ピリジン−2−イル−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセトアミド
工程a.[2−オキソ−1−(2−オキソ−2−o−トリル−エチル)−5−ピリジン−2−イル−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸を、(2−アミノ−フェニル)−ピリジン−2−イル−メタノンを工程aにおいて(2−アミノ−フェニル)−シクロヘキシル−メタノンの代わりに用いて、2−ブロモ−1−o−トリル−エタノン(H.シナガワ(H. Shinagawa)他,バイオオーガニック・メデイカル・ケミストリー(Bioorg. Med. Chem.),(1997年),5巻,p.601)を工程cにおける1−ブロモ−3,3−ジメチル−ブタン−2−オンの代わりに用いたことを除いて[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]酢酸(実施例1、工程d)の調製において用いた方法における工程a乃至dにより得た。
工程a.[2−オキソ−1−(2−オキソ−2−o−トリル−エチル)−5−ピリジン−2−イル−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸を、(2−アミノ−フェニル)−ピリジン−2−イル−メタノンを工程aにおいて(2−アミノ−フェニル)−シクロヘキシル−メタノンの代わりに用いて、2−ブロモ−1−o−トリル−エタノン(H.シナガワ(H. Shinagawa)他,バイオオーガニック・メデイカル・ケミストリー(Bioorg. Med. Chem.),(1997年),5巻,p.601)を工程cにおける1−ブロモ−3,3−ジメチル−ブタン−2−オンの代わりに用いたことを除いて[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]酢酸(実施例1、工程d)の調製において用いた方法における工程a乃至dにより得た。
工程b.上記表題の化合物を[2−オキソ−1−(2−オキソ−2−o−トリル−エチル)−5−ピリジン−2−イル−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例7、工程a)および(3−アミノ−フェニル)−メチル−カルバミド酸ターシャリー−ブチル・エステル(実施例3、工程c)を[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例1、工程d)および3−アミノ安息香酸メチル・エステルの代わりにそれぞれ用いた後に、実施例3の工程eの方法に従って、(3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−フェニル)−メチル−カルバミド酸ターシャーリー−ブチル・エステル(実施例3、工程d)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1、工程e)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.64(1H,d)、8.08(1H,d)、8.03(1H,s)、7.79(1H,dt)、7.59(2H,m)、7.39−7.26(5H,m)、7.19(2H,m)、7.01(1H,t)、6.90(1H,s)、6.47(1H,dd)、6.30(1H,dd)、4.98(2H,s)、4.45(2H,brm)、3.30(1H,brs)、2.76(3H,s)、2.47(3H,s)。実測値:C69.63、H5.45、N15.59%、C31H28N6 O3 の要求値:C69.91、H5.30、N15.78%。
実施例8. 1−[1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−5−ピリジン−2−イル−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イルメチル]−3−(3−メチルアミノ−フェニル)−尿素。
工程a.(3−{3−[1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−5−ピリジン−2−イル−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イルメチル]−ウレイド}−フェニル)−メチル−カルバミド酸ターシャリー−ブチル・エステル。アセトン(3ml)中における[1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−5−ピリジン−2−イル−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例5、工程a)(390mg、1.00ミリモル)およびトリエチルアミン(180μl、1.30ミリモル)に、エチル・クロロホルメート(120μl、1.30ミリモル)を加えた。この混合物を20分間にわたり攪拌して、H2 O(3ml)中におけるアジ化ナトリウム(100mg、1.50ミリモル)の一定の溶液を加えた。この反応混合物を1時間にわたり0℃において攪拌した後に、PhCH3 −H2 O(1:1/20ml)の中に注いだ。次に、この有機相を分離して、MgSO4 上において乾燥してから、濾過してその濾液を1時間にわたり還流状態において加熱した。室温まで冷却した後に、上記の溶媒を減圧下にエバポレーションにより処理した。この残留物をDCM(5ml)中に溶解してから、(3−アミノ−フェニル)−メチル−カルバミド酸ターシャリー−ブチル・エステル(実施例3、工程c)(220mg、1.00ミリモル)を加えた。この溶液を1時間にわたり室温で攪拌した後に、DCM(15ml)により希釈して、飽和NaHCO3 (20ml)により洗浄してからMgSO4 上において乾燥した。この溶媒を濾過およびエバポレーション処理することにより未精製の生成物を得て、この生成物をフラッシュ・カラム・クロマトグラフィ(EtOAC−DCM(1:1))により精製して一定の無色の発泡体として上記生成物を得た(166mg、27%)。 1HNMR(CDCl3 )8.51(1H,d)、8.05(1H,d)、7.85(1H,d)、7.67(1H,t)、7.39(1H,m)、7.25(2H,m)、7.13−7.05(4H,m)、6.95(1H,d)、6.84(1H,d)、6.18(1H,brt)、5.04(1H,brs)、4.86(1H,brs)、4.65(1H,brs)、4.32(1H,brs)、3.15(3H,s)、1.49(9H,s)、1.18(9H,s)。
工程a.(3−{3−[1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−5−ピリジン−2−イル−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イルメチル]−ウレイド}−フェニル)−メチル−カルバミド酸ターシャリー−ブチル・エステル。アセトン(3ml)中における[1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−5−ピリジン−2−イル−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例5、工程a)(390mg、1.00ミリモル)およびトリエチルアミン(180μl、1.30ミリモル)に、エチル・クロロホルメート(120μl、1.30ミリモル)を加えた。この混合物を20分間にわたり攪拌して、H2 O(3ml)中におけるアジ化ナトリウム(100mg、1.50ミリモル)の一定の溶液を加えた。この反応混合物を1時間にわたり0℃において攪拌した後に、PhCH3 −H2 O(1:1/20ml)の中に注いだ。次に、この有機相を分離して、MgSO4 上において乾燥してから、濾過してその濾液を1時間にわたり還流状態において加熱した。室温まで冷却した後に、上記の溶媒を減圧下にエバポレーションにより処理した。この残留物をDCM(5ml)中に溶解してから、(3−アミノ−フェニル)−メチル−カルバミド酸ターシャリー−ブチル・エステル(実施例3、工程c)(220mg、1.00ミリモル)を加えた。この溶液を1時間にわたり室温で攪拌した後に、DCM(15ml)により希釈して、飽和NaHCO3 (20ml)により洗浄してからMgSO4 上において乾燥した。この溶媒を濾過およびエバポレーション処理することにより未精製の生成物を得て、この生成物をフラッシュ・カラム・クロマトグラフィ(EtOAC−DCM(1:1))により精製して一定の無色の発泡体として上記生成物を得た(166mg、27%)。 1HNMR(CDCl3 )8.51(1H,d)、8.05(1H,d)、7.85(1H,d)、7.67(1H,t)、7.39(1H,m)、7.25(2H,m)、7.13−7.05(4H,m)、6.95(1H,d)、6.84(1H,d)、6.18(1H,brt)、5.04(1H,brs)、4.86(1H,brs)、4.65(1H,brs)、4.32(1H,brs)、3.15(3H,s)、1.49(9H,s)、1.18(9H,s)。
工程b.上記表題の化合物を上記実施例3の工程eの方法に従って、(3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−フェニル)−メチル−カルバミド酸ターシャーリー−ブチル・エステル(実施例3、工程d)の代わりに、(3−{3−[1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−5−ピリジン−2−イル−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イルメチル]−ウレイド}−フェニル)−メチル−カルバミド酸ターシャリー−ブチル・エステル(実施例8、工程a)の反応により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.56(1H,d)、8.00(1H,d)、7.71(1H,dt)、7.43(1H,m)、7.30−7.15(4H,m)、7.02(2H,m)、6.72(1H,t)、6.52(1H,dd)、6.29(1H,dd)、6.09(1H,brt)、4.97(2H,brd)、4.70(1H,brs)、4.44(1H,brs)、3.90(1H,brs)、2.76(3H,s)、1.23(9H,s)。実測値:C65.55、H6.27、N19.00%、C28H31N7 O3 の要求値:C65.48、H6.08、N19.09%。
実施例9. 3−{2−[5−シクロペンチル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸
工程a.[5−シクロペンチル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸を、(2−アミノ−フェニル)−シクロペンチル−メタノンを工程aにおいて(2−アミノ−フェニル)−シクロヘキシル−メタノンの代わりに用いたことを除いて、[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例1、工程d)の調製において用いた方法における工程a乃至dを用いて得た。 1HNMR(DMSO−d6 )12.30(1H,brs)、7.51−7.10(4H,m)、4.77(2H,s)、4.05(2H,m)、3.39(1H,m)、1.74−1.56(8H,m)、1.12(9H,s)。
工程a.[5−シクロペンチル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸を、(2−アミノ−フェニル)−シクロペンチル−メタノンを工程aにおいて(2−アミノ−フェニル)−シクロヘキシル−メタノンの代わりに用いたことを除いて、[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例1、工程d)の調製において用いた方法における工程a乃至dを用いて得た。 1HNMR(DMSO−d6 )12.30(1H,brs)、7.51−7.10(4H,m)、4.77(2H,s)、4.05(2H,m)、3.39(1H,m)、1.74−1.56(8H,m)、1.12(9H,s)。
工程b.上記表題の化合物を、[5−シクロペンチル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例9、工程a)を[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例1、工程d)の代わりに用いた後に、実施例2の方法に従って、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1、工程e)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(DMSO−d6 )12.89(1H,brs)、9.98(1H,s)、8.16(1H,s)、7.71−7.14(7H,m)、4.79(2H,m)、4.22(1H,m)、4.00(1H,m)、3.42(1H,m)、1.75−1.54(8H,m)、1.32−1.19(9H,s)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C57.08、H7.45、N9.60%、C28H32N4 O5 ・C7 H17NO5 ・2.0H2 Oの要求値:C57.13、H7.26、N9.52%。
実施例10. 2−[5−シクロペンチル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−[3−(2H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−アセトアミド。
工程a.2,2−ジメチル−プロピオン酸5−(3−{2−[5−シクロペンチル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−フェニル)−テトラゾール−2−イルメチル・エステルを、[5−シクロペンチル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例9、工程a)および5−(3−アミノ−フェニル)−テトラゾール−2−イルメチル・エステルを[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例1、工程d)および3−アミノ安息香酸メチル・エステルの代わりに工程eにおいてそれぞれ用いたことを除いて、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステルの調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.00(1H,s)、7.55−7.44(3H,m)、7.27−7.22(3H,m)、7.00(2H,m)、6.29(2H,s)、4.75(1H,d)、4.65(1H,d)、4.25(1H,m)、4.11(1H,m)、3.29(1H,m)、2.00−1.30(8H,m)、1.26−1.19(18H,m)。
工程a.2,2−ジメチル−プロピオン酸5−(3−{2−[5−シクロペンチル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−フェニル)−テトラゾール−2−イルメチル・エステルを、[5−シクロペンチル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例9、工程a)および5−(3−アミノ−フェニル)−テトラゾール−2−イルメチル・エステルを[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例1、工程d)および3−アミノ安息香酸メチル・エステルの代わりに工程eにおいてそれぞれ用いたことを除いて、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステルの調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.00(1H,s)、7.55−7.44(3H,m)、7.27−7.22(3H,m)、7.00(2H,m)、6.29(2H,s)、4.75(1H,d)、4.65(1H,d)、4.25(1H,m)、4.11(1H,m)、3.29(1H,m)、2.00−1.30(8H,m)、1.26−1.19(18H,m)。
工程b.2,2−ジメチル−プロピオン酸5−(3−{2−[5−シクロペンチル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−フェニル)−テトラゾール−2−イルメチル・エステル(実施例10、工程a)(120mg、0.22ミリモル)を室温で飽和メタノール・アンモニア溶液(10ml)中において一晩にわたり攪拌した。減圧下における濃縮の後に、その残留物をH2 O−MeOH(10:1/22ml)中に溶かして5%KHSO4 溶液の添加によりpH3に酸性化した。その後、上記表題の化合物を上記反応混合物の濾過および減圧下における乾燥により一定の明るいピンク色の固体として単離した(81mg、68%)。 1HNMR(CDCl3 )8.61(1H,s)、7.50−7.44(3H,m)、7.31−7.24(2H,m)、7.14(1H,m)、6.97(2H,m)、4.95(1H,d)、4.65(1H,d)、4.17(2H,m)、3.30(1H,m)、1.80−1.58(8H,m)、1.15(9H,m)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C54.46、H7.13、N16.28%、C28H32N8 O3 ・C7 H17NO5 ・2.5H2 Oの要求値:C54.67、H7.07、N16.39%。
実施例11. 2−[5−シクロペンチル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−N−(3−メチルアミノフェニル)−アセトアミド。
上記表題の化合物を、[5−シクロペンチル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例9、工程a)および(3−アミノ−フェニル)−メチル−カルバミド酸ターシャリー−ブチル・エステル(実施例3、工程c)を[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例1、工程d)および3−アミノ安息香酸メチル・エステルの代わりに工程eにおいてそれぞれ用いた後に、上記実施例3の工程eの方法に従って、(3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−フェニル)−メチル−カルバミド酸ターシャーリー−ブチル・エステル(実施例3、工程d)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記の3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(DMSO−d6 )9.89(1H,brs)、7.84−7.40(6H,m)、7.20(1H,m)、6.66(1H,m)、4.78(2H,m)、3.98(1H,m)、3.68(1H,m)、3.35(1H,m)、2.73(3H,s)、1.85−1.33(8H,m)、1.13(9H,s)。
上記表題の化合物を、[5−シクロペンチル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例9、工程a)および(3−アミノ−フェニル)−メチル−カルバミド酸ターシャリー−ブチル・エステル(実施例3、工程c)を[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例1、工程d)および3−アミノ安息香酸メチル・エステルの代わりに工程eにおいてそれぞれ用いた後に、上記実施例3の工程eの方法に従って、(3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−フェニル)−メチル−カルバミド酸ターシャーリー−ブチル・エステル(実施例3、工程d)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記の3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(DMSO−d6 )9.89(1H,brs)、7.84−7.40(6H,m)、7.20(1H,m)、6.66(1H,m)、4.78(2H,m)、3.98(1H,m)、3.68(1H,m)、3.35(1H,m)、2.73(3H,s)、1.85−1.33(8H,m)、1.13(9H,s)。
実施例12. 3−{2−[1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−5−イソブチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸。
工程a.[1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−5−イソブチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸を、1−(2−アミノ−フェニル)−3−メチル−ブタン−1−オンを工程aにおいて(2−アミノ−フェニル)−シクロヘキシル−メタノンの代わりに用いたことを除いて、上記の[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例1、工程d)の調製において用いた方法における工程a乃至dを用いて得た。 1HNMR(CDCl3 )7.47−7.39(2H,m)、7.24(1H,m)、6.98(1H,d)、4.60(2H,brm)、4.10(2H,brm)、2.60(2H,brm)、1.93(1H,m)、1.25(9H,s)、0.95(6H,brm)。
工程a.[1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−5−イソブチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸を、1−(2−アミノ−フェニル)−3−メチル−ブタン−1−オンを工程aにおいて(2−アミノ−フェニル)−シクロヘキシル−メタノンの代わりに用いたことを除いて、上記の[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例1、工程d)の調製において用いた方法における工程a乃至dを用いて得た。 1HNMR(CDCl3 )7.47−7.39(2H,m)、7.24(1H,m)、6.98(1H,d)、4.60(2H,brm)、4.10(2H,brm)、2.60(2H,brm)、1.93(1H,m)、1.25(9H,s)、0.95(6H,brm)。
工程b.上記表題の化合物を、[1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−5−イソブチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例12、工程a)を工程eにおいて[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例1、工程d)の代わりに用いた後に、実施例2の方法に従って、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(DMSO−d6 )13.0(1H,br)、10.01(1H,s)、8.17(1H,t)、7.70(1H,d)、7.60−7.49(3H,m)、7.38(1H,t)、7.24(1H,t)、7.13(1H,d)、4.74(2H,brm)、4.35(1H,brm)、4.02(1H,brm)、2.85(1H,brm)、2.35(1H,brm)、1.74(1H,m)、1.15(9H,s)、0.85(6H,brm)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C56.58、H7.55、N9.54%、C27H32N4 O5 ・C7 H17NO5 ・2.0H2 Oの要求値:C56.42、H7.38、N9.68%
実施例13. 2−[1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−5−イソブチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−N−(3−メチルアミノフェニル)−アセトアミド
上記表題の化合物を、上記[1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−5−イソブチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例12、工程a)および(3−アミノ−フェニル)−メチル−カルバミド酸ターシャリー−ブチル・エステル(実施例3、工程c)を[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例1、工程d)および3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりにそれぞれ用いた後に、上記実施例3の工程eの方法に従って、(3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−フェニル)−メチル−カルバミド酸ターシャーリー−ブチル・エステル(実施例3、工程d)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記の3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(DMSO−d6 )10.03(1H,brs)、7.56−7.46(3H,m)、7.28−7.20(3H,m)、7.13(1H,d)、6.89(1H,d)、4.73(2H,brs)、4.10(2H,br)、3.85(1H,brm)、2.78(3H,s)、2.30(1H,brm)、1.74(1H,m)、1.15(9H,s)、0.86(6H,brm)。実測値:C61.02、H7.35、N13.18%、C27H35N5 O3 ・H2 O・HClの要求値:C60.95、H7.20、N13.16%。
上記表題の化合物を、上記[1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−5−イソブチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例12、工程a)および(3−アミノ−フェニル)−メチル−カルバミド酸ターシャリー−ブチル・エステル(実施例3、工程c)を[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例1、工程d)および3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりにそれぞれ用いた後に、上記実施例3の工程eの方法に従って、(3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−フェニル)−メチル−カルバミド酸ターシャーリー−ブチル・エステル(実施例3、工程d)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記の3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(DMSO−d6 )10.03(1H,brs)、7.56−7.46(3H,m)、7.28−7.20(3H,m)、7.13(1H,d)、6.89(1H,d)、4.73(2H,brs)、4.10(2H,br)、3.85(1H,brm)、2.78(3H,s)、2.30(1H,brm)、1.74(1H,m)、1.15(9H,s)、0.86(6H,brm)。実測値:C61.02、H7.35、N13.18%、C27H35N5 O3 ・H2 O・HClの要求値:C60.95、H7.20、N13.16%。
実施例14. 3−{2−[5−シクロヘキシル−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸。
上記表題の化合物を、ヨードメタンを工程cにおいて1−ブロモ−3,3−ジメチル−ブタン−2−オンの代わりに用いた後に、上記実施例2の方法に従って、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(DMSO−d6 )12.90(1H,brs)、10.03(1H,s)、8.16(1H,s)、7.69(1H,d)、7.60−7.50(3H,m)、7.38(1H,t)、7.31−7.22(2H,m)、4.20(2H,brd)、3.14(3H,s)、2.85(1H,m)、1.64−1.04(10H,m)。上記の化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C56.92、H7.12、N10.58%、C24H26N4 O4 ・C7 H17NO5 ・1.4H2 Oの要求値:C56.82、H7.05、N10.69%。
上記表題の化合物を、ヨードメタンを工程cにおいて1−ブロモ−3,3−ジメチル−ブタン−2−オンの代わりに用いた後に、上記実施例2の方法に従って、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(DMSO−d6 )12.90(1H,brs)、10.03(1H,s)、8.16(1H,s)、7.69(1H,d)、7.60−7.50(3H,m)、7.38(1H,t)、7.31−7.22(2H,m)、4.20(2H,brd)、3.14(3H,s)、2.85(1H,m)、1.64−1.04(10H,m)。上記の化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C56.92、H7.12、N10.58%、C24H26N4 O4 ・C7 H17NO5 ・1.4H2 Oの要求値:C56.82、H7.05、N10.69%。
実施例15. 3−{2−[5−シクロヘキシル−2−オキソ−1−(2−オキソ−2−o−トリル−エチル)−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸。
上記表題の化合物を、2−ブロモ−1−o−トリル−エタノンを工程cにおいて1−ブロモ−3,3−ジメチル−ブタン−2−オンの代わりに用いた後に、上記実施例2の方法に従って、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(DMSO−d6 )13.00(1H,brs)、9.98(1H,s)、8.15(1H,s),7.77(1H,d)、7.70(1H,dd)、7.60−7.51(3H,m)、7.39(2H,m)、7.26(4H,m)、5.06(2H,m)4.32(1H,d)、3.98(1H,d)、2.85(1H,m)、2.29(3H,s)、1.65−1.54(6H,m)、1.36−1.14(4H,m)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C60.58、H6.86、N8.86%、C32H32N4 O5 ・C7 H17NO5 ・1.4H2 Oの要求値:C60.45、H6.76、N9.04%。
上記表題の化合物を、2−ブロモ−1−o−トリル−エタノンを工程cにおいて1−ブロモ−3,3−ジメチル−ブタン−2−オンの代わりに用いた後に、上記実施例2の方法に従って、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(DMSO−d6 )13.00(1H,brs)、9.98(1H,s)、8.15(1H,s),7.77(1H,d)、7.70(1H,dd)、7.60−7.51(3H,m)、7.39(2H,m)、7.26(4H,m)、5.06(2H,m)4.32(1H,d)、3.98(1H,d)、2.85(1H,m)、2.29(3H,s)、1.65−1.54(6H,m)、1.36−1.14(4H,m)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C60.58、H6.86、N8.86%、C32H32N4 O5 ・C7 H17NO5 ・1.4H2 Oの要求値:C60.45、H6.76、N9.04%。
実施例16. 3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3−メチル−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸。
上記表題の化合物を、1−ブロモ−3−メチル−ブタンを工程cにおいて1−ブロモー3,3−ジメチル−ブタン−2−オンの代わりに用いた後に、上記実施例2の方法に従って、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(DMSO−d6 )13.00(1H,brs)、9.99(1H,s)、8.14(1H,s)、7.68(1H,dd)、7.56(3H,m)、7.40(2H,m)、7.27(1H,d)、4.33(1H,d)、3.98(2H,m)、3.60(1H,m)、2.85(1H,m)、1.65−1.06(13H,m)、0.77(6H,m)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C59.05、H7.81、N10.02%、C28H34N4 O4 ・C7 H17NO5 ・1.3H2 Oの要求値:C59.23、H7.62、N9.87%。
上記表題の化合物を、1−ブロモ−3−メチル−ブタンを工程cにおいて1−ブロモー3,3−ジメチル−ブタン−2−オンの代わりに用いた後に、上記実施例2の方法に従って、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(DMSO−d6 )13.00(1H,brs)、9.99(1H,s)、8.14(1H,s)、7.68(1H,dd)、7.56(3H,m)、7.40(2H,m)、7.27(1H,d)、4.33(1H,d)、3.98(2H,m)、3.60(1H,m)、2.85(1H,m)、1.65−1.06(13H,m)、0.77(6H,m)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C59.05、H7.81、N10.02%、C28H34N4 O4 ・C7 H17NO5 ・1.3H2 Oの要求値:C59.23、H7.62、N9.87%。
実施例17. 3−{2−[1−(2−アダマンタン−1−イル−2−オキソ−エチル)−5−シクロヘキシル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸。
上記表題の化合物を、1−アダマンタン−1−イル−2−ブロモ−エタノンを工程cにおいて1−ブロモ−3,3−ジメチル−ブタン−2−オンの代わりに用いた後に、上記実施例2の方法に従って、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.51(1H,s)、8.04(1H,d)、7.84(1H,s)、7.80(1H,d)、7.52−7.23(4H,m)、7.03(1H,d)、4.75(1H,d)、4.59(1H,d)、4.26(2H,m)、2.80(1H,m)、2.07−1.70(21H,m)、1.27(4H,m)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C60.07、H7.58、N8.37%、C35H40N4 O5 ・C7 H17NO5 ・2.7H2 Oの要求値:C60.05、H7.48、N8.34%。
上記表題の化合物を、1−アダマンタン−1−イル−2−ブロモ−エタノンを工程cにおいて1−ブロモ−3,3−ジメチル−ブタン−2−オンの代わりに用いた後に、上記実施例2の方法に従って、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.51(1H,s)、8.04(1H,d)、7.84(1H,s)、7.80(1H,d)、7.52−7.23(4H,m)、7.03(1H,d)、4.75(1H,d)、4.59(1H,d)、4.26(2H,m)、2.80(1H,m)、2.07−1.70(21H,m)、1.27(4H,m)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C60.07、H7.58、N8.37%、C35H40N4 O5 ・C7 H17NO5 ・2.7H2 Oの要求値:C60.05、H7.48、N8.34%。
実施例18. 3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(2−エトキシ−エチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸。
上記表題の化合物を、ブロモエチル−エチル・エーテルを工程cにおいて1−ブロモ−3,3−ジメチル−ブタン−2−オンの代わりに用いた後に、上記実施例2の方法に従って、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.45(1H,s)、7.97(1H,dd)、7.80(1H,d)、7.63(1H,t)、7.57(1H,dt)、7.48(1H,d)、7.37(3H,m)、4.44(1H,d)、4.34(1H,m)、4.16(1H,d)、3.75(1H,m)、3.55(2H,m)、3.38(2H,m)、2.81(1H,m)、2.02−1.67(6H,m)、1.28(4H,m)、1.08(3H,t)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C56.72、H7.46、N9.69%、C27H32N4 O5 ・C7 H17NO5 ・1.8H2 Oの要求値:C56.72、H7.36、N9.73%。
上記表題の化合物を、ブロモエチル−エチル・エーテルを工程cにおいて1−ブロモ−3,3−ジメチル−ブタン−2−オンの代わりに用いた後に、上記実施例2の方法に従って、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.45(1H,s)、7.97(1H,dd)、7.80(1H,d)、7.63(1H,t)、7.57(1H,dt)、7.48(1H,d)、7.37(3H,m)、4.44(1H,d)、4.34(1H,m)、4.16(1H,d)、3.75(1H,m)、3.55(2H,m)、3.38(2H,m)、2.81(1H,m)、2.02−1.67(6H,m)、1.28(4H,m)、1.08(3H,t)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C56.72、H7.46、N9.69%、C27H32N4 O5 ・C7 H17NO5 ・1.8H2 Oの要求値:C56.72、H7.36、N9.73%。
実施例19. 3−{2−[5−シクロヘキシル−2−オキソ−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルメチル)−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸。
上記表題の化合物を、2−ブロモメチル−テトラヒドロ−ピランを工程cにおいて1−ブロモ−3,3−ジメチル−ブタン−2−オンの代わりに用いた後に、上記実施例2の方法に従って、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.45(1H,d)、7.98(1H,d)、7.79(1H,d)、7.64−7.54(2H,m)、7.49−7.33(3H,m)、7.25(1H,m)、4.47−4.12(3H,m)、3.80(1H,m)、3.55−3.30(2H,m)、3.23(1H,m)、2.82(1H,m)、2.05−1.20(16H,m)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C57.71、H7.53、N9.14%、C29H34N4 O5 ・C7 H17NO5 ・2.1H2 Oの要求値:C57.54、H7.40、N9.32%。
上記表題の化合物を、2−ブロモメチル−テトラヒドロ−ピランを工程cにおいて1−ブロモ−3,3−ジメチル−ブタン−2−オンの代わりに用いた後に、上記実施例2の方法に従って、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.45(1H,d)、7.98(1H,d)、7.79(1H,d)、7.64−7.54(2H,m)、7.49−7.33(3H,m)、7.25(1H,m)、4.47−4.12(3H,m)、3.80(1H,m)、3.55−3.30(2H,m)、3.23(1H,m)、2.82(1H,m)、2.05−1.20(16H,m)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C57.71、H7.53、N9.14%、C29H34N4 O5 ・C7 H17NO5 ・2.1H2 Oの要求値:C57.54、H7.40、N9.32%。
実施例20. 3−{2−[5−シクロヘキシル−2−オキソ−1−(2−オキソ−2−ピロリジン−1−イル−エチル)−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸。
上記表題の化合物を、2−ブロモ−1−ピロリジン−1−イル−エタノンを工程cにおいて1−ブロモ−3,3−ジメチル−ブタン−2−オンの代わりに用いた後に、上記実施例2の方法に従って、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.59(1H,s)、8.02(1H,d)、7.85(1H,s)、7.75(1H,d)、7.48(2H,m)、7.33(3H,m)、4.50(1H,d)、4.35(1H,d)、4.80(2H,s)、3.53(4H,m)、2.78(1H,m)、2.05−1.70(10H,m)、1.26(4H,m)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C56.43、H7.30、N10.86%、C29H33N5 O5 ・C7 H17NO5 ・2.3H2 Oの要求値:C56.34、H7.16、N10.95%。
上記表題の化合物を、2−ブロモ−1−ピロリジン−1−イル−エタノンを工程cにおいて1−ブロモ−3,3−ジメチル−ブタン−2−オンの代わりに用いた後に、上記実施例2の方法に従って、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.59(1H,s)、8.02(1H,d)、7.85(1H,s)、7.75(1H,d)、7.48(2H,m)、7.33(3H,m)、4.50(1H,d)、4.35(1H,d)、4.80(2H,s)、3.53(4H,m)、2.78(1H,m)、2.05−1.70(10H,m)、1.26(4H,m)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C56.43、H7.30、N10.86%、C29H33N5 O5 ・C7 H17NO5 ・2.3H2 Oの要求値:C56.34、H7.16、N10.95%。
実施例21. 3−{2−[5−シクロヘキシル−2−オキソ−1−(2−オキソ−プロピル)−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸。
工程a.[5−シクロヘキシル−2−オキソ−1−(2−オキソ−プロピル)−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸エチル・エステル。MeCN(5ml)中における(5−シクロヘキシル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル)−酢酸エチル・エステル(実施例1、工程bにおける主要生成物)(300mg、1.00ミリモル)の一定の溶液に、K2 CO3 (166mg、1.20ミリモル)、KI(20mg)および1−クロロ−プロパン−2−オン(90μl、1.10ミリモル)を加えた。この反応混合物を48時間にわたり還流状態において加熱した後に、1−クロロ−プロパン−2−オン(180μl、2.20ミリモル)を加えて、16時間にわたり加熱し続けた。この反応混合物を濾過してその濾液をエバポレーションにより処理した。次に、この残留物を飽和NaHCO3 (30ml)およびEtOAc(30ml)の間に分配した。その後、この有機相を乾燥して(MgSO4 )、濾過してその溶媒をエバポレーションにより処理した。次に、この未精製の生成物をフラッシュ・カラム・クロマトグラフィ(EtOAc−DCM(1:19))により精製して上記生成物を一定の無色の発泡体として得た(297mg、77%)。 1HNMR(CDCl3 )7.40(2H,m)、7.19(1H,t)、6.98(1H,d)、4.50−4.11(6H,m)、2.73(1H,m)、2.19(3H,s)、1.98−1.60(6H,m)、1.26(7H,m)。
工程a.[5−シクロヘキシル−2−オキソ−1−(2−オキソ−プロピル)−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸エチル・エステル。MeCN(5ml)中における(5−シクロヘキシル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル)−酢酸エチル・エステル(実施例1、工程bにおける主要生成物)(300mg、1.00ミリモル)の一定の溶液に、K2 CO3 (166mg、1.20ミリモル)、KI(20mg)および1−クロロ−プロパン−2−オン(90μl、1.10ミリモル)を加えた。この反応混合物を48時間にわたり還流状態において加熱した後に、1−クロロ−プロパン−2−オン(180μl、2.20ミリモル)を加えて、16時間にわたり加熱し続けた。この反応混合物を濾過してその濾液をエバポレーションにより処理した。次に、この残留物を飽和NaHCO3 (30ml)およびEtOAc(30ml)の間に分配した。その後、この有機相を乾燥して(MgSO4 )、濾過してその溶媒をエバポレーションにより処理した。次に、この未精製の生成物をフラッシュ・カラム・クロマトグラフィ(EtOAc−DCM(1:19))により精製して上記生成物を一定の無色の発泡体として得た(297mg、77%)。 1HNMR(CDCl3 )7.40(2H,m)、7.19(1H,t)、6.98(1H,d)、4.50−4.11(6H,m)、2.73(1H,m)、2.19(3H,s)、1.98−1.60(6H,m)、1.26(7H,m)。
工程b.上記表題の化合物を、[5−シクロヘキシル−2−オキソ−1−(2−オキソ−プロピル)−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸エチル・エステル(実施例21、工程a)を工程dにおいて[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸エチル・エステル(実施例1、工程c)の代わりに用いた後に、上記実施例2の方法に従って、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.55(1H,s)、7.99(1H,d)、7.81(2H,m)、7.54−7.31(4H,m)、7.09(1H,d)、4.66(1H,d)、4.43(1H,d)、4.27(2H,m)、2.82(1H,m)、2.21(3H,s)、2.07−1.73(6H,m)、1.24(4H,m)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C54.51、H7.23、N9.88%、C26H28N4 O5 ・C7 H17NO5 ・2.9H2 Oの要求値:C54.72、H7.07、N9.67%。
実施例22. 3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(2−シクロペンチル−2−オキソ−エチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸。
工程a.[5−シクロヘキシル−1−(2−シクロペンチル−2−オキソ−エチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸を、2−ブロモ−シクロペンチル−エタノンを工程cにおいて1−ブロモ−3,3−ジメチル−ブタン−2−オンの代わりに用いたことを除いて、上記[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例1、工程d)の調製において用いた方法における工程a乃至dを用いて得た。 1HNMR(CDCl3 )11.00(1H,brs)、7.45(2H,m)、7.25(1H,m)、7.01(1H,d)、4.56(2H,d)、4.23および3.95(2H,2xd)、2.97(1H,m)、2.81(1H,m)、2.03−1.58(13H,m)、1.30(5H,m)。
工程a.[5−シクロヘキシル−1−(2−シクロペンチル−2−オキソ−エチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸を、2−ブロモ−シクロペンチル−エタノンを工程cにおいて1−ブロモ−3,3−ジメチル−ブタン−2−オンの代わりに用いたことを除いて、上記[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例1、工程d)の調製において用いた方法における工程a乃至dを用いて得た。 1HNMR(CDCl3 )11.00(1H,brs)、7.45(2H,m)、7.25(1H,m)、7.01(1H,d)、4.56(2H,d)、4.23および3.95(2H,2xd)、2.97(1H,m)、2.81(1H,m)、2.03−1.58(13H,m)、1.30(5H,m)。
工程b.上記表題の化合物を、[5−シクロヘキシル−1−(2−シクロペンチル−2−オキソ−エチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例22、工程a)を工程eにおいて[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例1、工程d)の代わりに用いた後に、上記実施例2の方法に従って、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.52(1H,s)、8.02(1H,dd)、7.85(1H,s)、7.81(1H,d)、7.49(2H,m)、7.41(1H,t),7.32(1H,t)、7.08(1H,d)、4.69(1H,d)、4.46(1H,d)、4.27(2H,m)、2.96(1H,m)、2.81(1H,m)、2.05−1.61(13H,m)、1.29(5H,m)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C58.44、H7.42、N9.18%、C30H34N4 O5 ・C7 H17NO5 ・1.9H2 Oの要求値:C58.43、H7.27、N9.21%。
実施例23. 2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−N−[3−(2H−テトラゾール−5イル)−フェニル]−アセトアミド。
上記表題の化合物を、2,2−ジメチル−プロピオン酸5−(3−アミノ−フェニル)−テトラゾール−2−イルメチル・エステルを工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用した後に、上記実施例10の工程bの方法に従って、2,2−ジメチル−プロピオン酸5−(3−{2−[5−シクロペンチル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−フェニル)−テトラゾール−2−イルメチル・エステル(実施例10、工程a)の代わりに、上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.86(1H,s)、8.18(1H,m)、7.79(1H,m)、7.46−7.24(6H,m)、6.97(1H,m)、4.73(1H,d),4.63(1H,d)、4.27(1H,d)、4.22(1H,d)、2.77(1H,m)、1.97−1.68(6H,m)、1.24−1.11(13H,m)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C55.36、H7.36、N16.01%、C29H34N8 O3 ・C7 H17NO5 ・2.5H2 Oの要求値:C55.23、H7.21、N16.10%。
上記表題の化合物を、2,2−ジメチル−プロピオン酸5−(3−アミノ−フェニル)−テトラゾール−2−イルメチル・エステルを工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用した後に、上記実施例10の工程bの方法に従って、2,2−ジメチル−プロピオン酸5−(3−{2−[5−シクロペンチル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−フェニル)−テトラゾール−2−イルメチル・エステル(実施例10、工程a)の代わりに、上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.86(1H,s)、8.18(1H,m)、7.79(1H,m)、7.46−7.24(6H,m)、6.97(1H,m)、4.73(1H,d),4.63(1H,d)、4.27(1H,d)、4.22(1H,d)、2.77(1H,m)、1.97−1.68(6H,m)、1.24−1.11(13H,m)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C55.36、H7.36、N16.01%、C29H34N8 O3 ・C7 H17NO5 ・2.5H2 Oの要求値:C55.23、H7.21、N16.10%。
実施例24. 2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−N−m−トリル−アセトアミド
上記表題の化合物を、m−トルイジンを工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用したことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.19(1H,s)、7.48(2H,m)、7.46(2H,m)、7.28(2H,m)、7.15(1H,d)、6.87(1H,m),4.72(1H,d)、4.65(1H,d)、4.28(1H,d)、4.20(1H,d)、2.80(1H,m)、2.30(3H,s)、1.76−1.70(6H,m)、1.29−1.19(13H,m)。実測値:C70.23、H7.63、N11.09%、C29H36N4 O3・0.5H2 Oの要求値:C69.99、H7.49、N11.26%。
実施例25. 2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−N−フェニル−アセトアミド。
上記表題の化合物を、アニリンを工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用したことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.20(1H,s)、7.48−7.41(5H,m)、7.38−7.27(2H,m)、7.03(2H,m)、4.70(1H,d)、4.64(1H,d),4.32(1H,d)、4.18(1H,d)、2.78(1H,m)、2.00−1.53(6H,m)、1.32−1.23(13H,m)。実測値:C69.45、H7.37、N11.39%、C28H34N4 O3 ・0.5H2 Oの要求値:C69.54、H7.29、N11.58%。
上記表題の化合物を、アニリンを工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用したことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.20(1H,s)、7.48−7.41(5H,m)、7.38−7.27(2H,m)、7.03(2H,m)、4.70(1H,d)、4.64(1H,d),4.32(1H,d)、4.18(1H,d)、2.78(1H,m)、2.00−1.53(6H,m)、1.32−1.23(13H,m)。実測値:C69.45、H7.37、N11.39%、C28H34N4 O3 ・0.5H2 Oの要求値:C69.54、H7.29、N11.58%。
実施例26. 2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−N−(3−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−アセトアミド。
上記表題の化合物を、N−(3−アミノ−フェニル)−メタンスルホンアミドを工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用したことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.51(1H,s)、7.61(1H,s)、7.45(2H,m)、7.29(2H,m)、7.06(4H,m)、4.75(1H,d),4.62(1H,d)、4.26(2H,m)、2.98(3H,s)、2.79(1H,m)、2.00−1.50(6H,m)、1.32−1.23(13H,m)。実測値:C56.14、H6.86、N10.97%、C29H37N5 O5 S・3.0H2 Oの要求値:C56.02、H6.97、N11.26%。
上記表題の化合物を、N−(3−アミノ−フェニル)−メタンスルホンアミドを工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用したことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.51(1H,s)、7.61(1H,s)、7.45(2H,m)、7.29(2H,m)、7.06(4H,m)、4.75(1H,d),4.62(1H,d)、4.26(2H,m)、2.98(3H,s)、2.79(1H,m)、2.00−1.50(6H,m)、1.32−1.23(13H,m)。実測値:C56.14、H6.86、N10.97%、C29H37N5 O5 S・3.0H2 Oの要求値:C56.02、H6.97、N11.26%。
実施例27. 2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−N−(3−ピロリジン−1−イル−フェニル)−アセトアミド。
上記表題の化合物を、3−ピロリジン−1−イル−フェニルアミン(3−ニトロ−アニリンから2工程で調製されている)を工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用したことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.01(1H,s)、7.49(2H,m)、7.24(1H,m)、7.04(2H,m)、6.72(1H,s)、6.51(1H,d),6.26(1H,d)、4.69(2H,m)、4.42(1H,d)、4.12(1H,d)、3.25(4H,m)、2.77(1H,m)、2.00−1.69(10H,m)、1.28−1.21(13H,m)。上記化合物はさらに塩酸塩として特性決定されている。実測値:C57.06、H6.38、N10.59%、C32H41N5 O9 ・HClの要求値:C56.82、H6.26、N10.36%。
上記表題の化合物を、3−ピロリジン−1−イル−フェニルアミン(3−ニトロ−アニリンから2工程で調製されている)を工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用したことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.01(1H,s)、7.49(2H,m)、7.24(1H,m)、7.04(2H,m)、6.72(1H,s)、6.51(1H,d),6.26(1H,d)、4.69(2H,m)、4.42(1H,d)、4.12(1H,d)、3.25(4H,m)、2.77(1H,m)、2.00−1.69(10H,m)、1.28−1.21(13H,m)。上記化合物はさらに塩酸塩として特性決定されている。実測値:C57.06、H6.38、N10.59%、C32H41N5 O9 ・HClの要求値:C56.82、H6.26、N10.36%。
実施例28. 4−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル。
上記表題の化合物を、4−アミノ−安息香酸メチル・エステルを工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用したことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.57(1H,s)、7.98(2H,d)、7.50(4H,m)、7.24(1H,m)、7.03(1H,d)、4.69(1H,d)、4.59(1H,d)、4.22(2H,m)、3.89(3H,s)、2.79(1H,m)、2.00−1.69(6H,m)、1.28−1.21(13H,m)。実測値:C66.21、H6.98、N10.42%、C30H36N4 O5 ・5.0H2 Oの要求値:C66.52、H6.88、N10.34%。
上記表題の化合物を、4−アミノ−安息香酸メチル・エステルを工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用したことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.57(1H,s)、7.98(2H,d)、7.50(4H,m)、7.24(1H,m)、7.03(1H,d)、4.69(1H,d)、4.59(1H,d)、4.22(2H,m)、3.89(3H,s)、2.79(1H,m)、2.00−1.69(6H,m)、1.28−1.21(13H,m)。実測値:C66.21、H6.98、N10.42%、C30H36N4 O5 ・5.0H2 Oの要求値:C66.52、H6.88、N10.34%。
実施例29. (3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−フェニル)−酢酸。
上記表題の化合物を、(3−アミノ−フェニル)−酢酸メチル・エステルを工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用した後に、上記実施例2の方法に従って、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.28(1H,s)、7.48(2H,m)、7.34−7.22(4H,m)、7.00(2H,m)、4.72(1H,d)、4.64(1H,d)、4.28(1H,d)、4.15(1H,d)、3.48(2H,s)、2.70(1H,m)、1.79−1.36(6H,m)、1.22−1.05(13H,m)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C58.04、H7.73、N9.14%、C30H36N4 O5 ・C7 H17NO5 ・2.0H2 Oの要求値:C58.18、H7.52、N9.17%。
上記表題の化合物を、(3−アミノ−フェニル)−酢酸メチル・エステルを工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用した後に、上記実施例2の方法に従って、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.28(1H,s)、7.48(2H,m)、7.34−7.22(4H,m)、7.00(2H,m)、4.72(1H,d)、4.64(1H,d)、4.28(1H,d)、4.15(1H,d)、3.48(2H,s)、2.70(1H,m)、1.79−1.36(6H,m)、1.22−1.05(13H,m)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C58.04、H7.73、N9.14%、C30H36N4 O5 ・C7 H17NO5 ・2.0H2 Oの要求値:C58.18、H7.52、N9.17%。
実施例30. 2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−N−(3−メトキシ−フェニル)−アセトアミド。
上記表題の化合物を、m−アニシジンを工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用したことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.22(1H,m)、7.45−7.30(2H,m)、7.27(1H,m)、7.20−7.12(2H,m)、7.03(1H,d)、6.84(1H,d)、6.63(1H,d)、4.73(1H,d)、4.64(1H,d)、4.28(1H,d)、4.19(1H,d)、3.79(3H,s)、2.80(1H,m)、1.76−1.55(6H,m)、1.36−1.24(13H,m)。実測値:C68.01、H7.48、N11.01%、C29H36N4 O4 ・0.5H2 Oの要求値:C67.81、H7.26、N10.91%。
上記表題の化合物を、m−アニシジンを工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用したことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.22(1H,m)、7.45−7.30(2H,m)、7.27(1H,m)、7.20−7.12(2H,m)、7.03(1H,d)、6.84(1H,d)、6.63(1H,d)、4.73(1H,d)、4.64(1H,d)、4.28(1H,d)、4.19(1H,d)、3.79(3H,s)、2.80(1H,m)、1.76−1.55(6H,m)、1.36−1.24(13H,m)。実測値:C68.01、H7.48、N11.01%、C29H36N4 O4 ・0.5H2 Oの要求値:C67.81、H7.26、N10.91%。
実施例31. 2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−N−p−トリル−アセトアミド。
上記表題の化合物を、p−トルイジンを工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用したことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.11(1H,s)、7.47(2H,m)、7.29−7.25(2H,m)、7.08−7.00(4H,m)、4.71(1H,d)、4.64(1H,d)、4.32(1H,d)、4.16(1H,d)、2.77(1H,m)、2.29(3H,s)、1.86−1.53(6H,m)、1.33−1.21(13H,m)。実測値:C71.49、H7.54、N11.25%、C29H36N4 O3 の要求値:C71.28、H7.43、N11.47%。
上記表題の化合物を、p−トルイジンを工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用したことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.11(1H,s)、7.47(2H,m)、7.29−7.25(2H,m)、7.08−7.00(4H,m)、4.71(1H,d)、4.64(1H,d)、4.32(1H,d)、4.16(1H,d)、2.77(1H,m)、2.29(3H,s)、1.86−1.53(6H,m)、1.33−1.21(13H,m)。実測値:C71.49、H7.54、N11.25%、C29H36N4 O3 の要求値:C71.28、H7.43、N11.47%。
実施例32. 2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−N−(4−メトキシ−フェニル)−アセトアミド。
上記表題の化合物を、p−アニシジンを工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用したことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.11(1H,m)、7.47(2H,m)、7.32−7.24(3H,m)、7.01(1H,d)、6.82(2H,m)、4.74(1H,d)、4.60(1H,d)、4.31(1H,d)、4.16(1H,d)、3.77(3H,s)、2.78(1H,m)、2.03−1.71(6H,m)、1.36−1.13(13H,m)。実測値:C67.74、H7.53、N10.67%、C29H36N4 O4 ・0.5H2 Oの要求値:C67.81、H7.26、N10.91%。
上記表題の化合物を、p−アニシジンを工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用したことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.11(1H,m)、7.47(2H,m)、7.32−7.24(3H,m)、7.01(1H,d)、6.82(2H,m)、4.74(1H,d)、4.60(1H,d)、4.31(1H,d)、4.16(1H,d)、3.77(3H,s)、2.78(1H,m)、2.03−1.71(6H,m)、1.36−1.13(13H,m)。実測値:C67.74、H7.53、N10.67%、C29H36N4 O4 ・0.5H2 Oの要求値:C67.81、H7.26、N10.91%。
実施例33. 2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−N−(3−ジメチルアミノ−フェニル)−アセトアミド。
上記表題の化合物を、m−N,N−ジメチルアミノアニリンを工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用したことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.08(1H,s)、7.50(2H,m)、7.28(1H,m)、7.10(2H,m)、6.88(1H,m)、6.64(1H,m)、6.45(1H,m)、4.69(1H,d)、4.67(1H,d)、4.36(1H,d)、4.14(1H,d)、2.95(6H,m)、2.74(1H,m)、2.00−1.71(6H,m)、1.36−1.17(13H,m)。上記化合物は塩酸塩として特性決定されている。実測値:C61.26、H7.58、N11.82%、C30H39N5 O3 ・HCl・2.0H2 Oの要求値:C61.05、H7.51、N11.86%。
上記表題の化合物を、m−N,N−ジメチルアミノアニリンを工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用したことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.08(1H,s)、7.50(2H,m)、7.28(1H,m)、7.10(2H,m)、6.88(1H,m)、6.64(1H,m)、6.45(1H,m)、4.69(1H,d)、4.67(1H,d)、4.36(1H,d)、4.14(1H,d)、2.95(6H,m)、2.74(1H,m)、2.00−1.71(6H,m)、1.36−1.17(13H,m)。上記化合物は塩酸塩として特性決定されている。実測値:C61.26、H7.58、N11.82%、C30H39N5 O3 ・HCl・2.0H2 Oの要求値:C61.05、H7.51、N11.86%。
実施例34. (6−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−酢酸。
上記表題の化合物を、(6−アミノ−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−酢酸メチル・エステル(6−ニトロ−2,3−ジヒドロ−1H−インドールから調製されている)を工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用した後に、上記実施例2の方法に従って、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(DMSO−d6 )12.40(1H,brs)、9.38(1H,s)、7.53(2H,m)、7.18(2H,m)、6.86(1H,d)、6.65(1H,d)、6.54(1H,s)、4.78(2H,m)、4.25(1H,d)、3.90(1H,d)、3.78(2H,s)、3.46(2H,m)、2.84(3H,m)、1.86−1.55(6H,m)、1.25−1.17(13H,m)。上記化合物はN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C56.11、H7.64、N9.87%、C32H39N5 O5 ・C7 H17NO5 ・3.5H2 Oの要求値:C56.30、H7.63、N10.10%。
上記表題の化合物を、(6−アミノ−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−酢酸メチル・エステル(6−ニトロ−2,3−ジヒドロ−1H−インドールから調製されている)を工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用した後に、上記実施例2の方法に従って、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(DMSO−d6 )12.40(1H,brs)、9.38(1H,s)、7.53(2H,m)、7.18(2H,m)、6.86(1H,d)、6.65(1H,d)、6.54(1H,s)、4.78(2H,m)、4.25(1H,d)、3.90(1H,d)、3.78(2H,s)、3.46(2H,m)、2.84(3H,m)、1.86−1.55(6H,m)、1.25−1.17(13H,m)。上記化合物はN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C56.11、H7.64、N9.87%、C32H39N5 O5 ・C7 H17NO5 ・3.5H2 Oの要求値:C56.30、H7.63、N10.10%。
実施例35. 2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−N−(4−フルオロ−フェニル)−アセトアミド。
上記表題の化合物を、4−フルオロアニリンを工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用したことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.31(1H,s)、7.48−7.28(5H,m)、6.96(3H,m)、4.75(1H,d)、4.55(1H,d)、4.21(2H,m)、2.74(1H,m)、1.90−1.65(6H,m)、1.34−1.15(13H,m)。実測値:C66.98、H7.09、N10.88%、C28H33FN4 O3 ・0.5H2 Oの要求値:C67.04、H6.82、N11.16%。
上記表題の化合物を、4−フルオロアニリンを工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用したことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.31(1H,s)、7.48−7.28(5H,m)、6.96(3H,m)、4.75(1H,d)、4.55(1H,d)、4.21(2H,m)、2.74(1H,m)、1.90−1.65(6H,m)、1.34−1.15(13H,m)。実測値:C66.98、H7.09、N10.88%、C28H33FN4 O3 ・0.5H2 Oの要求値:C67.04、H6.82、N11.16%。
実施例36. 2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−N−{4−[メチル−(2H−テトラゾール−5−イル)−アミノ]−フェニル}−アセトアミド。
上記表題の化合物を、工程eにおいて2,2−ジメチル−プロピオン酸5−[(3−アミノ−フェニル)−メチル−アミノ]−テトラゾール−2−イルメチル・エステル(J.L.カストロ(J. L. Castro)他,ジャーナル・オブ・メデイカル・ケミストリー(J. Med. Chem.),(1996年),39巻,p.842)を3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用した後に、上記実施例10の工程bの方法に従って、2,2−ジメチル−プロピオン酸5−(3−{2−[5−シクロペンチル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−フェニル)−テトラゾール−2−イルメチル・エステル(実施例10、工程a)の代わりに、上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(DMSO−d6 )9.84(1H,s)、7.55−7.05(8H,m)、4.78(2H,m),3.96(1H,m)、3.55(1H,m)、3.39(3H,s)、2.86(1H,m)、1.85−1.65(6H,m)、1.33−1.10(13H,m)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C57.86、H7.31、N18.31%、C30H37N9 O3 ・C7 H17NO5 の要求値:C57.94、H7.10、N18.26%。
上記表題の化合物を、工程eにおいて2,2−ジメチル−プロピオン酸5−[(3−アミノ−フェニル)−メチル−アミノ]−テトラゾール−2−イルメチル・エステル(J.L.カストロ(J. L. Castro)他,ジャーナル・オブ・メデイカル・ケミストリー(J. Med. Chem.),(1996年),39巻,p.842)を3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用した後に、上記実施例10の工程bの方法に従って、2,2−ジメチル−プロピオン酸5−(3−{2−[5−シクロペンチル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−フェニル)−テトラゾール−2−イルメチル・エステル(実施例10、工程a)の代わりに、上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(DMSO−d6 )9.84(1H,s)、7.55−7.05(8H,m)、4.78(2H,m),3.96(1H,m)、3.55(1H,m)、3.39(3H,s)、2.86(1H,m)、1.85−1.65(6H,m)、1.33−1.10(13H,m)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C57.86、H7.31、N18.31%、C30H37N9 O3 ・C7 H17NO5 の要求値:C57.94、H7.10、N18.26%。
実施例37. N−(3−シアノ−フェニル)−2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセトアミド。
上記表題の化合物を、3−アミノベンゾニトリルを工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用したことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.76(1H,s)、7.83(2H,m)、7.50−7.29(5H,m)、7.02(1H,m)、4.81(1H,d)、4.48(1H,d)、4.28(1H,d)、4.14(1H,d)、2.79(1H,m)、1.91−1.65(6H,m)、1.36−1.17(13H,m)。実測値:C66.32、H6.89、N13.39%、C29H33N5 O3 ・1.5H2 Oの要求値:C66.14、H6.89、N13.29%。
上記表題の化合物を、3−アミノベンゾニトリルを工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用したことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.76(1H,s)、7.83(2H,m)、7.50−7.29(5H,m)、7.02(1H,m)、4.81(1H,d)、4.48(1H,d)、4.28(1H,d)、4.14(1H,d)、2.79(1H,m)、1.91−1.65(6H,m)、1.36−1.17(13H,m)。実測値:C66.32、H6.89、N13.39%、C29H33N5 O3 ・1.5H2 Oの要求値:C66.14、H6.89、N13.29%。
実施例38. (3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−フェニルスルファニル)−酢酸。
上記表題の化合物を、工程eにおいて(3−アミノ−フェニルスルファニル)−酢酸エチル・エステル(S.ハギシタ(S. Hagishita)他,バイオオーガニック・メデイカル・ケミストリー(Bioorg. Med. Chem.),(1997年),5巻,p.1433)を3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用した後に、上記実施例1の工程dの方法に従って、[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸エチル・エステル(実施例1、工程c)の代わりに、上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(DMSO−d6 )12.60(1H,brs)、9.81(1H,s)、7.50(3H,m)、7.27−7.21(4H,m)、6.97(1H,m)、4.78(2H,m),4.27(1H,d)、3.96(1H,d)、3.72(2H,s)、2.86(1H,m)、1.83−1.65(6H,m)、1.29−1.17(13H,m)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C54.50、H7.36、N8.44%、C30H36N4 O5 S・C7 H17NO5 ・3.0H2 Oの要求値:C54.59、H7.30、N8.60%。
上記表題の化合物を、工程eにおいて(3−アミノ−フェニルスルファニル)−酢酸エチル・エステル(S.ハギシタ(S. Hagishita)他,バイオオーガニック・メデイカル・ケミストリー(Bioorg. Med. Chem.),(1997年),5巻,p.1433)を3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用した後に、上記実施例1の工程dの方法に従って、[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸エチル・エステル(実施例1、工程c)の代わりに、上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(DMSO−d6 )12.60(1H,brs)、9.81(1H,s)、7.50(3H,m)、7.27−7.21(4H,m)、6.97(1H,m)、4.78(2H,m),4.27(1H,d)、3.96(1H,d)、3.72(2H,s)、2.86(1H,m)、1.83−1.65(6H,m)、1.29−1.17(13H,m)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C54.50、H7.36、N8.44%、C30H36N4 O5 S・C7 H17NO5 ・3.0H2 Oの要求値:C54.59、H7.30、N8.60%。
実施例39. 5−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−イソフタル酸。
上記表題の化合物を、5−アミノ−イソフタル酸ジメチル・エステルを工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用した後に、上記実施例2の方法に従って、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(DMSO−d6 )10.19(1H,s)、8.33(2H,s)、8.13(1H,s)、7.53(1H,d)、7.48(1H,t)、7.23(1H,t)、7.16(1H,d)、4.80(2H,br)、4.30(1H,br)、4.00(1H,br)、2.85(1H,m)、1.90−1.50(6H,m)、1.45−1.13(13H,m)。上記化合物はN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C54.69、H7.11、N8.70%、C30H34N4 O7 ・C7 H17NO5 ・3.0H2 Oの要求値:C54.74、H7.08、N8.63%。
上記表題の化合物を、5−アミノ−イソフタル酸ジメチル・エステルを工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用した後に、上記実施例2の方法に従って、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(DMSO−d6 )10.19(1H,s)、8.33(2H,s)、8.13(1H,s)、7.53(1H,d)、7.48(1H,t)、7.23(1H,t)、7.16(1H,d)、4.80(2H,br)、4.30(1H,br)、4.00(1H,br)、2.85(1H,m)、1.90−1.50(6H,m)、1.45−1.13(13H,m)。上記化合物はN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C54.69、H7.11、N8.70%、C30H34N4 O7 ・C7 H17NO5 ・3.0H2 Oの要求値:C54.74、H7.08、N8.63%。
実施例40. 2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−N−(3−メタンスルホニルアミノカルボニル−フェニル)−アセトアミド。
メタンスルホンアミド(96mg、1.00ミリモル)を室温においてDCM(20ml)中における3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}安息香酸(実施例2)(409mg、0.80ミリモル)、EDC(207mg、1.08ミリモル)およびDMAP(122mg、1.00ミリモル)の一定の溶液に加えた。17時間にわたる攪拌の後に、この混合物を5%KHSO4 (50ml)、ブライン(50ml)により洗浄してから乾燥した(MgSO4 )。その後、この溶媒を濾過およびエバポレーション処理して未精製の生成物を得た後に、この生成物をフラッシュ・カラム・クロマトグラフィ(MeOH−DCM(1:10))により精製して上記表題の化合物を一定の白色結晶の固体として得た(392mg、83%)。 1HNMR(DMSO−d6 )9.99(1H,s)、8.02(1H,s)、7.63−7.36(5H,m)、7.23(1H,t)、7.13(1H,d)、4.73(2H,dd)、4.29および4.25(2H、d×2)、3.24(3H,s)、2.87(1H,m)、1.80−1.48(6H,m)、1.30−1.09(13H,m)。上記化合物はN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C53.93、H7.07、N10.17%、C30H37N5 O6 S・C7 H17NO5 ・2.0H2 Oの要求値:C53.74、H7.07、N10.16%。
メタンスルホンアミド(96mg、1.00ミリモル)を室温においてDCM(20ml)中における3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}安息香酸(実施例2)(409mg、0.80ミリモル)、EDC(207mg、1.08ミリモル)およびDMAP(122mg、1.00ミリモル)の一定の溶液に加えた。17時間にわたる攪拌の後に、この混合物を5%KHSO4 (50ml)、ブライン(50ml)により洗浄してから乾燥した(MgSO4 )。その後、この溶媒を濾過およびエバポレーション処理して未精製の生成物を得た後に、この生成物をフラッシュ・カラム・クロマトグラフィ(MeOH−DCM(1:10))により精製して上記表題の化合物を一定の白色結晶の固体として得た(392mg、83%)。 1HNMR(DMSO−d6 )9.99(1H,s)、8.02(1H,s)、7.63−7.36(5H,m)、7.23(1H,t)、7.13(1H,d)、4.73(2H,dd)、4.29および4.25(2H、d×2)、3.24(3H,s)、2.87(1H,m)、1.80−1.48(6H,m)、1.30−1.09(13H,m)。上記化合物はN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C53.93、H7.07、N10.17%、C30H37N5 O6 S・C7 H17NO5 ・2.0H2 Oの要求値:C53.74、H7.07、N10.16%。
実施例41. 2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−N−(3−プロピルアミノ−フェニル)−アセトアミド。
工程a.(3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−フェニル)−プロピル−カルバミド酸ターシャリー−ブチル・エステルを、(3−アミノ−フェニル)−プロピル−カルバミド酸ターシャリー−ブチル・エステル(1−ブロモプロパンを工程bにおいてヨードメタンの代わりに使用したことを除いて上記(3−アミノ−フェニル)−メチル−カルバミド酸ターシャリー−ブチル・エステル(実施例3、工程c)の調製において用いた方法における工程bおよびcにより得られている)を工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用したことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。
工程a.(3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−フェニル)−プロピル−カルバミド酸ターシャリー−ブチル・エステルを、(3−アミノ−フェニル)−プロピル−カルバミド酸ターシャリー−ブチル・エステル(1−ブロモプロパンを工程bにおいてヨードメタンの代わりに使用したことを除いて上記(3−アミノ−フェニル)−メチル−カルバミド酸ターシャリー−ブチル・エステル(実施例3、工程c)の調製において用いた方法における工程bおよびcにより得られている)を工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用したことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。
工程b.ジオキサン(5ml、20.0ミリモル)中における4.0モル塩酸を室温においてジオキサン(15ml)中における上記(3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−フェニル−カルバミド酸ターシャリー−ブチル・エステル(実施例41、工程a)(524mg、0.83ミリモル)の一定の溶液に加えた。この混合物を2時間にわたり攪拌し、この時間の間に一定の白色の沈殿物が形成された。この溶媒をエバポレーションにより処理して、その固形物をEt2 Oにより洗浄し、濾過により単離して乾燥することにより、上記表題の化合物の塩酸塩を得た(430mg、91%)。 1HNMR(CDCl3 )8.39(1H,s)、7.61−7.27(7H,m)、7.01(1H,d)、4.69(2H,brs)、4.60(1H,d)、4.29(2H,dd)、3.21(2H,brs)、2.80(1H,brs)、2.01−1.45(6H,m)、1.43−1.19(15H,m)、0.95(3H,t)。実測値:C63.68、H7.65、N11.98%、C31H41N5 O3 ・HCl・H2 Oの要求値:C63.52、H7.57、N11.95%。
実施例42. 2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−N−[3−(2−エトキシ−エチルアミノ)−フェニル]−アセトアミド。
上記表題の化合物を、(3−アミノ−フェニル)−2−エトキシエチル−カルバミド酸ターシャリー−ブチル・エステル(2−ブロモエチル−エチル・エーテルを工程bにおいてヨードメタンの代わりに使用したことを除いて上記(3−アミノ−フェニル)−メチル−カルバミド酸ターシャリー−ブチル・エステル(実施例3、工程c)の調製において用いた方法により得られている)を工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用した後に、上記実施例41の工程bの方法に従って、上記(3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−フェニル)−プロピル−カルバミド酸ターシャリー−ブチル・エステル(実施例41、工程a)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.45(1H,s)、7.61(1H,s)、7.56−7.47(2H,m)、7.36(4H,m)、7.03(1H,d)、4.70(2H,dd)、4.26(2H,dd)、3.73(2H,brs)、3.51(4H,m)、2.82(1H,brs)、2.05−1.65(6H,m)、1.30−1.17(16H,m)。実測値:C63.90、H7.66、N11.58%、C32H43N5 O4 ・HCl・0.25H2 Oの要求値:C63.77、H7.44、N11.62%。
上記表題の化合物を、(3−アミノ−フェニル)−2−エトキシエチル−カルバミド酸ターシャリー−ブチル・エステル(2−ブロモエチル−エチル・エーテルを工程bにおいてヨードメタンの代わりに使用したことを除いて上記(3−アミノ−フェニル)−メチル−カルバミド酸ターシャリー−ブチル・エステル(実施例3、工程c)の調製において用いた方法により得られている)を工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用した後に、上記実施例41の工程bの方法に従って、上記(3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−フェニル)−プロピル−カルバミド酸ターシャリー−ブチル・エステル(実施例41、工程a)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.45(1H,s)、7.61(1H,s)、7.56−7.47(2H,m)、7.36(4H,m)、7.03(1H,d)、4.70(2H,dd)、4.26(2H,dd)、3.73(2H,brs)、3.51(4H,m)、2.82(1H,brs)、2.05−1.65(6H,m)、1.30−1.17(16H,m)。実測値:C63.90、H7.66、N11.58%、C32H43N5 O4 ・HCl・0.25H2 Oの要求値:C63.77、H7.44、N11.62%。
実施例43. 5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−3−(2−オキソ−2−m−トリル−エチル)−1,3−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−2−オン。
工程a.2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−N−メトキシ−N−メチル−アセトアミドを、塩酸N,O−ジメチルヒドロキシルアミンおよびトリエチルアミンを工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用したことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )7.86(2H,m)、7.17(1H,m)、6.94(1H,d)、4.70−4.14(3H,m)、4.09(1H,m)、3.68(3H,s)、3.17(3H,s)、2.72(1H,m)、1.93−1.55(6H,m)、1.43−1.22(13H,m)。
工程a.2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−N−メトキシ−N−メチル−アセトアミドを、塩酸N,O−ジメチルヒドロキシルアミンおよびトリエチルアミンを工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用したことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )7.86(2H,m)、7.17(1H,m)、6.94(1H,d)、4.70−4.14(3H,m)、4.09(1H,m)、3.68(3H,s)、3.17(3H,s)、2.72(1H,m)、1.93−1.55(6H,m)、1.43−1.22(13H,m)。
工程b.THF(0.6ml、0.6ミリモル)中における塩化m−トリルマグネシウムの1.0モル溶液を−78℃においてEt2 O(10ml)中における上記2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−N−メトキシ−N−メチル−アセトアミド(実施例43、工程a)(220mg、0.5ミリモル)の一定の溶液に滴下により加えた。この反応混合物を室温まで自然に加温して一晩にわたり攪拌した。その後、溶媒を濃縮した後に、その反応混合物をEt2 Oにより抽出して、飽和NH4 Cl溶液、ブラインにより洗浄した後に乾燥した(MgSO4 )。その後、フラッシュ・カラム・クロマトグラフィ(EtOAc−ヘキサン(1:4))により上記表題の化合物を一定の白色の固体として得た(36mg、15%)。 1HNMR(CDCl3 )7.69(2H,m)、7.39−7.31(4H,m)、7.26(1H,m)、6.95(1H,dd)、5.20(1H,m)、4.68(3H,m)、2.79(1H,m)、2.30(3H,s)、1.80−1.62(6H,m)、1.31−1.24(13H,m)。実測値:C73.14、H7.82、N8.51%、C29H35N3 O3 の要求値:C73.54、H7.45、N8.87%。
実施例44. 3−{5−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イルメチル]−[1,3,4]オキサジアゾル−2−イル}−安息香酸。
工程a.3−(N’−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチル}−ヒドラジノカルボニル)−安息香酸メチル・エステルを、3−ヒドラジノカルボニル−安息香酸メチル・エステル(イソフタル酸ジメチル・エステルから2工程で調製されている)を工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用したことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。
工程a.3−(N’−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチル}−ヒドラジノカルボニル)−安息香酸メチル・エステルを、3−ヒドラジノカルボニル−安息香酸メチル・エステル(イソフタル酸ジメチル・エステルから2工程で調製されている)を工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用したことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。
工程b.3−{5−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イルメチル]−[1,3,4]オキサジアゾル−2−イル}−安息香酸メチル・エステル。CCl4 −MeCN(1:1/2ml)中における上記3−(N’−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチル}−ヒドラジノカルボニル)−安息香酸メチル・エステル(実施例44、工程a)(94mg、0.16ミリモル)、トリフェニルホスフィン(64mg、0.24ミリモル)および1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(75mg、0.49ミリモル)の一定の溶液を5時間にわたり室温において攪拌した。さらに別の量のトリフェニルホスフィン(43mg、0.16ミリモル)を3時間後に加えた。この溶媒を減圧下にエバポレーションにより処理して、その残留物をフラッシュ・カラム・クロマトグラフィ(EtOAc−ヘキサン(1:1))により精製することにより上記生成物を一定の灰白色の固体として得た(52mg、57%)。 1HNMR(CDCl3 )8.62(1H,s)、8.19(2H,m)、7.56(1H,t)、7.39−7.35(2H,m)、7.19(1H,t)、6.97(1H,d)、5.05(1H,brd)、4.85(1H,brd)、4.68(2H,s)、3.96(3H,s)、2.70(1H,m)、1.80−1.60(6H,br)、1.25(13H,m)。
工程c.上記表題の化合物を、3−{5−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イルメチル]−[1,3,4]オキサジアゾル−2−イル}−安息香酸メチル・エステル(実施例44、工程b)を3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の代わりに使用したことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}安息香酸(実施例2)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.69(1H,s)、8.27(2H,m)、7.61(1H,t)、7.42−7.38(2H,m)、7.20(1H,t)、6.98(1H,d)、5.10(1H,brd)、4.90(1H,brd)、4.70(2H,s)、2.73(1H,m)、1.90−1.60(6H,m)、1.30−1.25(13H,m)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C56.75、H7.08、N10.61%、C30H33N5 O5 ・C7 H17NO5 ・2.5H2 Oの要求値:C56.69、H7.07、N10.72%。
実施例45. 3−({2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−メチル)−安息香酸。
上記表題の化合物を、3−アミノメチル−安息香酸メチル・エステルを工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用した後に、上記実施例2の方法に従って、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.02(1H,d)、7.94(1H,s)、7.51(1H,d)、7.45−7.35(2H,m)、7.21(1H,dd)、7.14(1H,d)、6.93(1H,d)、6.75(1H,brt)、4.66−4.53(3H,m)、4.38−4.19(3H,m)、2.64(1H,brm)、1.88−1.49(6H,m)、1.31−1.20(13H,m)。上記化合物はN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C58.33、H7.64、N8.95%、C30H36N4 O5 ・C7 H17NO5 ・2.0H2 Oの要求値:C58.18、H7.52、N9.17%。
上記表題の化合物を、3−アミノメチル−安息香酸メチル・エステルを工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用した後に、上記実施例2の方法に従って、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.02(1H,d)、7.94(1H,s)、7.51(1H,d)、7.45−7.35(2H,m)、7.21(1H,dd)、7.14(1H,d)、6.93(1H,d)、6.75(1H,brt)、4.66−4.53(3H,m)、4.38−4.19(3H,m)、2.64(1H,brm)、1.88−1.49(6H,m)、1.31−1.20(13H,m)。上記化合物はN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C58.33、H7.64、N8.95%、C30H36N4 O5 ・C7 H17NO5 ・2.0H2 Oの要求値:C58.18、H7.52、N9.17%。
実施例46. [5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸N’−m−トリル−ヒドラジド。
上記化合物を、メタ−トリル−ヒドラジンを工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用したことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。1HNMR(CDCl3 )8.12(1H,d)、7.43−7.41(2H,m)、7.25(1H,t)、7.09(1H,m)、6.99(1H,d)、6.70(1H,d)、6.65−6.31(2H,m)、6.01(1H,d)、4.71(1H,d)、4.63(1H,d)、4.24(2H,s)、2.80(1H,m)、2.29(3H,s)、2.10−1.60(6H,m)、1.35−1.24(13H,m)。実測値:C68.00、H7.69、N13.66%、C29H37N5 O3 ・0.5H2 Oの要求値:C67.94、H7.47、N13.66%。
上記化合物を、メタ−トリル−ヒドラジンを工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用したことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。1HNMR(CDCl3 )8.12(1H,d)、7.43−7.41(2H,m)、7.25(1H,t)、7.09(1H,m)、6.99(1H,d)、6.70(1H,d)、6.65−6.31(2H,m)、6.01(1H,d)、4.71(1H,d)、4.63(1H,d)、4.24(2H,s)、2.80(1H,m)、2.29(3H,s)、2.10−1.60(6H,m)、1.35−1.24(13H,m)。実測値:C68.00、H7.69、N13.66%、C29H37N5 O3 ・0.5H2 Oの要求値:C67.94、H7.47、N13.66%。
実施例47. 5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−3−(5−オキソ−4−m−トリル−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]−オキサジアゾル−2−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−2−オン。
THF(6ml)中における[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸N’−m−トリル−ヒドラジド(実施例46)(300mg、0.60ミリモル)、1,1’−カルボニルジイミダゾール(483mg、2.98ミリモル)およびトリエチルアミン(181mg、1.79ミリモル)の一定の溶液を19時間にわたり室温において攪拌した後に、6時間にわたり還流状態において加熱した。この溶媒を減圧下にエバポレーションにより処理して、その残留物をフラッシュ・カラム・クロマトグラフィ(EtOAc−ヘキサン(2:3−7:3)により精製することにより上記表題の化合物を一定の灰白色の固体として得た(83mg、26%)。 1HNMR(CDCl3 )7.63−7.60(2H,m)、7.41−7.37(2H,m)、7.32(1H,m)、7.20(1H,t)、7.05(1H,d)、6.96(1H,d)、4.75(1H,brd)、4.68(2H,d)、4.55(1H,brd)、2.75(1H,m)、2.38(3H,s)、1.95−1.60(6H,m)、1.35−1.20(13H,m)。実測値:C67.93、H6.78、N13.23%、C30H35N5 O4 の要求値:C68.03、H6.66、N13.22%。
THF(6ml)中における[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸N’−m−トリル−ヒドラジド(実施例46)(300mg、0.60ミリモル)、1,1’−カルボニルジイミダゾール(483mg、2.98ミリモル)およびトリエチルアミン(181mg、1.79ミリモル)の一定の溶液を19時間にわたり室温において攪拌した後に、6時間にわたり還流状態において加熱した。この溶媒を減圧下にエバポレーションにより処理して、その残留物をフラッシュ・カラム・クロマトグラフィ(EtOAc−ヘキサン(2:3−7:3)により精製することにより上記表題の化合物を一定の灰白色の固体として得た(83mg、26%)。 1HNMR(CDCl3 )7.63−7.60(2H,m)、7.41−7.37(2H,m)、7.32(1H,m)、7.20(1H,t)、7.05(1H,d)、6.96(1H,d)、4.75(1H,brd)、4.68(2H,d)、4.55(1H,brd)、2.75(1H,m)、2.38(3H,s)、1.95−1.60(6H,m)、1.35−1.20(13H,m)。実測値:C67.93、H6.78、N13.23%、C30H35N5 O4 の要求値:C68.03、H6.66、N13.22%。
実施例48. 2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−N−(3−ヒドロキシメチル−フェニル)−アセトアミド。
工程a.炭酸3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−ベンジル・エステル・メチル・エステルを、炭酸3−アミノ−ベンジル・エステル・メチル・エステルを工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用したことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。1HNMR(CDCl3 )8.30(1H,s)、7.51−7.39(4H,m)、7.31−7.24(2H,m)、5.11(2H,s)、4.72(1H,d)、4.64(1H,d)、4.23(1H,d)、4.14(1H,d)、3.80(3H,s)、2.89(1H,m)、1.76−1.67(6H,m)、1.29−1.24(13H,m)。
工程a.炭酸3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−ベンジル・エステル・メチル・エステルを、炭酸3−アミノ−ベンジル・エステル・メチル・エステルを工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用したことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。1HNMR(CDCl3 )8.30(1H,s)、7.51−7.39(4H,m)、7.31−7.24(2H,m)、5.11(2H,s)、4.72(1H,d)、4.64(1H,d)、4.23(1H,d)、4.14(1H,d)、3.80(3H,s)、2.89(1H,m)、1.76−1.67(6H,m)、1.29−1.24(13H,m)。
工程b.炭酸3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−ベンジル・エステル・メチル・エステル(実施例48、工程a)をTHF−MeOH(1:1/40ml)中に溶かして、1%K2 CO3 溶液(30ml)を加えた。この混合物を2時間にわたり室温において攪拌した。この溶媒の濃縮後に、一定の沈殿物が形成され、この沈殿物を濾過により集めて、真空中において乾燥することにより上記表題の化合物を一定の黄色の固体として得た(790mg、89%)。 1HNMR(CDCl3 )8.31(1H,s)、7.51−7.45(3H,m)、7.31−7.28(3H,m)、7.26−7.10(2H,m)4.70(1H,d)、4.67(2H,s)、4.64(1H,d)、4.26(1H,d)、4.22(1H,d)、2.89(1H,m)、1.85−1.55(6H,m)、1.30−1.24(13H,m)。実測値:C67.70、H7.40、N10.79%、C29H36N4 O4 ・0.5H2 Oの要求値:C67.81、H7.26、N10.91%。
実施例49. N−(3−カルバミミドイルスルファニルメチル−フェニル)−2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセトアミド。
工程a.N−(3−クロロメチル−フェニル)−2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセトアミド。2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−N−(3−ヒドロキシメチル−フェニル)−アセトアミド(実施例48)(750mg、1.49ミリモル)およびトリフェニルホスフィン・ポリスチレン樹脂(1.20ミリモル/g、2.50g、3.00ミリモル)(P.ホッジ(P. Hodge),G.リチャードソン(G. Richardson),J.C.S.ケミカル・コミュニケーション(J. C. S. Chem. Commun.),(1983年),p.622)を3時間にわたりCCl4 (30ml)中において還流状態で加熱した。この溶媒の濾過およびエバポレーションの後に、上記生成物を一定の青白い桃色の固体として得た(220mg、29%)。 1HNMR(CDCl3 )8.36(1H,s)、7.50−7.28(4H,m)、7.10−7.01(4H,m)、4.75(1H,d)、4.60(1H,d)、4.54(2H,s)、4.25(1H,d)、4.22(1H,d)、2.79(1H,m)、2.05−1.62(6H,m)、1.30−1.22(13H,m)。
工程a.N−(3−クロロメチル−フェニル)−2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセトアミド。2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−N−(3−ヒドロキシメチル−フェニル)−アセトアミド(実施例48)(750mg、1.49ミリモル)およびトリフェニルホスフィン・ポリスチレン樹脂(1.20ミリモル/g、2.50g、3.00ミリモル)(P.ホッジ(P. Hodge),G.リチャードソン(G. Richardson),J.C.S.ケミカル・コミュニケーション(J. C. S. Chem. Commun.),(1983年),p.622)を3時間にわたりCCl4 (30ml)中において還流状態で加熱した。この溶媒の濾過およびエバポレーションの後に、上記生成物を一定の青白い桃色の固体として得た(220mg、29%)。 1HNMR(CDCl3 )8.36(1H,s)、7.50−7.28(4H,m)、7.10−7.01(4H,m)、4.75(1H,d)、4.60(1H,d)、4.54(2H,s)、4.25(1H,d)、4.22(1H,d)、2.79(1H,m)、2.05−1.62(6H,m)、1.30−1.22(13H,m)。
工程b.N−(3−クロロメチル−フェニル)−2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセトアミド(実施例49、工程a)(52mg、0.10ミリモル)を3時間にわたり還流しているアセトン(10ml)中においてチオ尿素(7.6mg、0.10ミリモル)およびNaI(2mg)と共に反応させた。冷却後に、溶媒を真空中において濃縮して、上記表題の化合物をEt2 Oによる粉砕後に一定の黄色の固体として得た(18mg、30%)。 1HNMR(DMSO−d6 )9.89(3H,brs)、8.99(3H,brs)、7.75−7.46(3H,m)、7.29−7.04(5H,m)、4.77(2H,m)、4.40(2H,m)、4.38(1H,m)、3.93(1H,m)、2.86(1H,m)、1.73−1.64(6H,m)、1.21−1.08(13H,m)。
実施例50. (3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−ベンゼンスルホニル)−酢酸エチル・エステル。
上記表題の化合物を、(3−アミノ−ベンゼンスルホニル)−酢酸エチル・エステル((3−アミノ−フェニルスルファニル)−酢酸エチル・エステルから1工程で調製されている)を工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用した後に、上記実施例1の工程dの方法に従って、[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸エチル・エステル(実施例1、工程c)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(DMSO−d6 )13.08(1H,brs)、10.26(1H,s)、8.16(1H,s)、7.77−7.45(5H,m)、7.26−7.15(2H,m)、4.80(2H,m)、4.39(2H,s)、4.38(1H,d)、3.98(1H,d)、2.86(1H,m)、1.65−1.34(6H,m)、1.25−1.13(22H,m)。上記化合物はN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C53.55、H6.90、N8.48%、C30H36N4 O7 S・C7 H17NO5 ・2.0H2 Oの要求値:C53.67、H6.94、N8.46%。
上記表題の化合物を、(3−アミノ−ベンゼンスルホニル)−酢酸エチル・エステル((3−アミノ−フェニルスルファニル)−酢酸エチル・エステルから1工程で調製されている)を工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用した後に、上記実施例1の工程dの方法に従って、[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸エチル・エステル(実施例1、工程c)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(DMSO−d6 )13.08(1H,brs)、10.26(1H,s)、8.16(1H,s)、7.77−7.45(5H,m)、7.26−7.15(2H,m)、4.80(2H,m)、4.39(2H,s)、4.38(1H,d)、3.98(1H,d)、2.86(1H,m)、1.65−1.34(6H,m)、1.25−1.13(22H,m)。上記化合物はN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C53.55、H6.90、N8.48%、C30H36N4 O7 S・C7 H17NO5 ・2.0H2 Oの要求値:C53.67、H6.94、N8.46%。
実施例51. [ターシャリー−ブトキシカルボニル−(3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−フェニル)−アミノ]−酢酸。
上記表題の化合物を、[(3−アミノ−フェニル)−ターシャリー−ブトキシカルボニル−アミノ]−酢酸メチル・エステル(1−イソシアナト−3−ニトロ−ベンゼンから3工程で調整されている)を工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用した後に、上記実施例2の方法に従って、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(DMSO−d6 )12.60(1H,brs)、9.81(1H,s)、7.52−7.47(3H,m)、7.23−7.17(4H,m)、6.89(1H,d)、4.78(2H,m)、4.25(1H,d)、4.14(2H,s)、3.92(1H,d)、2.86(1H,m)、1.86−1.51(6H,m)、1.36−1.13(22H,m)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C55.18、H7.90、N9.20%、C35H45N5 O7 ・C7 H17NO5 ・4.0H2 Oの要求値:C55.12、H7.71、N9.18%。
上記表題の化合物を、[(3−アミノ−フェニル)−ターシャリー−ブトキシカルボニル−アミノ]−酢酸メチル・エステル(1−イソシアナト−3−ニトロ−ベンゼンから3工程で調整されている)を工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用した後に、上記実施例2の方法に従って、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(DMSO−d6 )12.60(1H,brs)、9.81(1H,s)、7.52−7.47(3H,m)、7.23−7.17(4H,m)、6.89(1H,d)、4.78(2H,m)、4.25(1H,d)、4.14(2H,s)、3.92(1H,d)、2.86(1H,m)、1.86−1.51(6H,m)、1.36−1.13(22H,m)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C55.18、H7.90、N9.20%、C35H45N5 O7 ・C7 H17NO5 ・4.0H2 Oの要求値:C55.12、H7.71、N9.18%。
実施例52. (3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−フェニルアミノ)−酢酸。
[ターシャリー−ブトキシカルボニル−(3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−フェニル)−アミノ]−酢酸(実施例51)(137mg、0.21ミリモル)を室温で2時間にわたりトリフルオロ酢酸中において攪拌した。濃縮後に、その結果として得られたガムをDCM中に溶かして、飽和NaHCO3 により洗浄した後に1規定塩酸により洗浄した。この有機相をMgSO4 上において乾燥して濾過し、その溶媒をエバポレーションにより処理して上記表題の化合物を一定の黄色の固体として得た(85mg、73%)。 1HNMR(DMSO−d6 )9.47(1H,s)、7.55−7.27(2H,m)、7.23−7.15(2H,m)、6.97(1H,t)、6.92−6.68(2H,m)、6.25(1H,m)、5.80(2H,brs)、4.78(2H,m)、4.25(1H,d)、3.95(1H,d)、3.72(2H,s)、2.80(1H,m)、1.86−1.51(6H,m)、1.26−1.09(13H,m)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C57.66、H7.45、N9.07%、C30H36N4 O6 ・C7 H17NO5 ・1.5H2 Oの要求値:C57.65、H7.32、N9.09%。
[ターシャリー−ブトキシカルボニル−(3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−フェニル)−アミノ]−酢酸(実施例51)(137mg、0.21ミリモル)を室温で2時間にわたりトリフルオロ酢酸中において攪拌した。濃縮後に、その結果として得られたガムをDCM中に溶かして、飽和NaHCO3 により洗浄した後に1規定塩酸により洗浄した。この有機相をMgSO4 上において乾燥して濾過し、その溶媒をエバポレーションにより処理して上記表題の化合物を一定の黄色の固体として得た(85mg、73%)。 1HNMR(DMSO−d6 )9.47(1H,s)、7.55−7.27(2H,m)、7.23−7.15(2H,m)、6.97(1H,t)、6.92−6.68(2H,m)、6.25(1H,m)、5.80(2H,brs)、4.78(2H,m)、4.25(1H,d)、3.95(1H,d)、3.72(2H,s)、2.80(1H,m)、1.86−1.51(6H,m)、1.26−1.09(13H,m)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C57.66、H7.45、N9.07%、C30H36N4 O6 ・C7 H17NO5 ・1.5H2 Oの要求値:C57.65、H7.32、N9.09%。
実施例53. (3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−フェノキシ)−酢酸。
上記表題の化合物を、(3−アミノ−フェノキシ)−酢酸メチル・エステルを工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用した後に、上記実施例2の方法に従って、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(DMSO−d6 )13.00(1H,brs)、9.75(1H,s)、7.50(2H,m)、7.26−7.13(4H,m)、7.04(1H,d)、6.55(1H,d)、4.78(2H,s)、4.58(2H,s)、4.27(1H,d)、3.97(1H,d)、2.85(1H,m)、1.90−1.20(10H,m)、1.13(9H,s)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C57.66、H7.45、N9.07%、C30H36N4 O6 ・C7 H17NO5 ・1.5H2 Oの要求値:C57.65、H7.32、N9.09%。
上記表題の化合物を、(3−アミノ−フェノキシ)−酢酸メチル・エステルを工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用した後に、上記実施例2の方法に従って、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(DMSO−d6 )13.00(1H,brs)、9.75(1H,s)、7.50(2H,m)、7.26−7.13(4H,m)、7.04(1H,d)、6.55(1H,d)、4.78(2H,s)、4.58(2H,s)、4.27(1H,d)、3.97(1H,d)、2.85(1H,m)、1.90−1.20(10H,m)、1.13(9H,s)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C57.66、H7.45、N9.07%、C30H36N4 O6 ・C7 H17NO5 ・1.5H2 Oの要求値:C57.65、H7.32、N9.09%。
実施例54. 3−{2−[5−アダマンタン−1−イル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸。
上記表題の化合物を、アダマンタン−1−イル−(2−アミノ−フェニル)−メタノン(A.カッペリ(A. Cappelli)他,ジャーナル・オブ・メデイカル・ケミストリー(J. Med. Chem.),(1999年),42巻,p.1556)を工程aにおいて(2−アミノ−フェニル)−シクロヘキシル−メタノンの代わりに使用した後に、上記実施例2の方法に従って、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(DMSO−d6 )13.0(1H,brs)、9.89(1H,s)、8.14(1H,s)、7.67(1H,m)、7.59(2H,d)、7.42(2H,m)、7.21(2H,m)、4.79(2H,m)、4.29(1H,d)、3.93(1H,d)、2.04−1.66(15H,m)、1.13(9H,s)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C59.82、H7.66、N8.67%、C33H38N4 O5 ・C7 H17NO5 ・2.0H2 Oの要求値:C59.91、H7.41、N8.73%。
上記表題の化合物を、アダマンタン−1−イル−(2−アミノ−フェニル)−メタノン(A.カッペリ(A. Cappelli)他,ジャーナル・オブ・メデイカル・ケミストリー(J. Med. Chem.),(1999年),42巻,p.1556)を工程aにおいて(2−アミノ−フェニル)−シクロヘキシル−メタノンの代わりに使用した後に、上記実施例2の方法に従って、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(DMSO−d6 )13.0(1H,brs)、9.89(1H,s)、8.14(1H,s)、7.67(1H,m)、7.59(2H,d)、7.42(2H,m)、7.21(2H,m)、4.79(2H,m)、4.29(1H,d)、3.93(1H,d)、2.04−1.66(15H,m)、1.13(9H,s)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C59.82、H7.66、N8.67%、C33H38N4 O5 ・C7 H17NO5 ・2.0H2 Oの要求値:C59.91、H7.41、N8.73%。
実施例55. 3−{2−[5−シクロヘプチル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸。
上記表題の化合物を、(2−アミノ−フェニル)−シクロヘプチル−メタノン(A.カッペリ(A. Cappelli)他,ジャーナル・オブ・メデイカル・ケミストリー(J. Med. Chem.),(1999年),42巻,p.1556の方法に従って調製されている)を工程aにおいて(2−アミノ−フェニル)−シクロヘキシル−メタノンの代わりに使用した後に、上記実施例2の方法に従って、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.49(1H,s)、8.04(1H,m)、7.87(1H,m)、7.81(1H,m)、7.50−7.26(4H,m)、7.04(1H,d)、4.78(1H,d)、4.60(1H,d)、4.27(2H,s)、3.00(1H,m)、2.05−1.44(12H,m)、1.25(9H,s)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C57.03、H7.58、N8.77%、C30H36N4 O5 ・C7 H17NO5 ・3.5H2 Oの要求値:C56.84、H7.61、N8.95%。
上記表題の化合物を、(2−アミノ−フェニル)−シクロヘプチル−メタノン(A.カッペリ(A. Cappelli)他,ジャーナル・オブ・メデイカル・ケミストリー(J. Med. Chem.),(1999年),42巻,p.1556の方法に従って調製されている)を工程aにおいて(2−アミノ−フェニル)−シクロヘキシル−メタノンの代わりに使用した後に、上記実施例2の方法に従って、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.49(1H,s)、8.04(1H,m)、7.87(1H,m)、7.81(1H,m)、7.50−7.26(4H,m)、7.04(1H,d)、4.78(1H,d)、4.60(1H,d)、4.27(2H,s)、3.00(1H,m)、2.05−1.44(12H,m)、1.25(9H,s)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C57.03、H7.58、N8.77%、C30H36N4 O5 ・C7 H17NO5 ・3.5H2 Oの要求値:C56.84、H7.61、N8.95%。
実施例56. (3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(2−シクロペンチル−2−オキソ−エチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−フェニル)−酢酸。
上記表題の化合物を、[5−シクロヘキシル−1−(2−シクロペンチル−2−オキソ−エチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例22、工程a)および(3−アミノ−フェニル)−酢酸メチル・エステルを工程eにおいて[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例1、工程d)および3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりにそれぞれ使用した後に、上記実施例2の方法に従って、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )9.20(1H,brs)、8.29(1H,s)、7.46(2H,m)、7.36−7.19(4H,m)、7.06(1H,d)、6.99(1H,d)、4.66(1H,d)、4.46(1H,d)、4.32(1H,d)、4.17(1H,d)、3.58(2H,s)、2.93(1H,m)、2.78(1H,m)、1.99−1.51(13H,m)、1.27(5H,m)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C58.65、H7.44、N9.06%、C31H36N4 O5 ・C7 H17NO5 ・2.1H2 Oの要求値:C58.70、H7.41、N9.01%。
上記表題の化合物を、[5−シクロヘキシル−1−(2−シクロペンチル−2−オキソ−エチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例22、工程a)および(3−アミノ−フェニル)−酢酸メチル・エステルを工程eにおいて[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例1、工程d)および3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりにそれぞれ使用した後に、上記実施例2の方法に従って、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )9.20(1H,brs)、8.29(1H,s)、7.46(2H,m)、7.36−7.19(4H,m)、7.06(1H,d)、6.99(1H,d)、4.66(1H,d)、4.46(1H,d)、4.32(1H,d)、4.17(1H,d)、3.58(2H,s)、2.93(1H,m)、2.78(1H,m)、1.99−1.51(13H,m)、1.27(5H,m)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C58.65、H7.44、N9.06%、C31H36N4 O5 ・C7 H17NO5 ・2.1H2 Oの要求値:C58.70、H7.41、N9.01%。
実施例57. 2−[5−シクロヘキシル−1−(2−シクロペンチル−2−オキソ−エチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−N−(3−メチルアミノフェニル)−アセトアミド。
上記表題の化合物を、[5−シクロヘキシル−1−(2−シクロペンチル−2−オキソ−エチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例22、工程a)および(3−アミノ−フェニル)−メチル−カルバミド酸ターシャリー−ブチル・エステル(実施例3、工程c)を工程eにおいて[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例1、工程d)および3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりにそれぞれ使用した後に、上記実施例3の工程eの方法に従って、(3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−フェニル)−メチル−カルバミド酸ターシャリー−ブチル・エステル(実施例3、工程d)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.07(1H,s)、7.47(2H,m)、7.27(1H,m)、7.04(2H,m)、6.92(1H,t)、6.44(1H,dd)、6.31(1H,dd)、4.64(1H,d)、4.48(1H,d)、4.36(1H,d)、4.13(1H,d)、3.71(1H,brs)、2.95(1H,m)、2.80(4H,m)、2.05−1.56(13H,m)、1.27(5H,m)。上記化合物はさらに塩酸塩として特性決定されている。実測値:C64.90、H7.02、N12.57%、C30H37N4 O3 ・HClの要求値:C65.26、H6.94、N12.68%。
上記表題の化合物を、[5−シクロヘキシル−1−(2−シクロペンチル−2−オキソ−エチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例22、工程a)および(3−アミノ−フェニル)−メチル−カルバミド酸ターシャリー−ブチル・エステル(実施例3、工程c)を工程eにおいて[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例1、工程d)および3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりにそれぞれ使用した後に、上記実施例3の工程eの方法に従って、(3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−フェニル)−メチル−カルバミド酸ターシャリー−ブチル・エステル(実施例3、工程d)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.07(1H,s)、7.47(2H,m)、7.27(1H,m)、7.04(2H,m)、6.92(1H,t)、6.44(1H,dd)、6.31(1H,dd)、4.64(1H,d)、4.48(1H,d)、4.36(1H,d)、4.13(1H,d)、3.71(1H,brs)、2.95(1H,m)、2.80(4H,m)、2.05−1.56(13H,m)、1.27(5H,m)。上記化合物はさらに塩酸塩として特性決定されている。実測値:C64.90、H7.02、N12.57%、C30H37N4 O3 ・HClの要求値:C65.26、H6.94、N12.68%。
実施例58. (3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(2−シクロペンチル−2−オキソ−エチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−フェニルスルファニル)−酢酸。
上記表題の化合物を、[5−シクロヘキシル−1−(2−シクロペンチル−2−オキソ−エチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例22、工程a)および(3−アミノ−フェニルスルファニル)−酢酸エチル・エステルを工程eにおいて[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例1、工程d)および3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりにそれぞれ使用した後に、上記実施例1の方法に従って、[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸エチル・エステル(実施例1、工程c)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.41(1H,s)、7.45(2H,m)、7.31−7.17(4H,m)、7.08(2H,m)、6.12(1H,brs)、4.66(1H,d)、4.21(1H,d)、4.23(1H,d)、4.19(1H,d)、3.65(2H,s)、2.96(1H,m)、2.79(1H,m)、1.82−1.62(13H,m)、1.29(5H,m)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C52.82、H7.43、N8.12%、C31H36N4 O5 S・C7 H17NO5 ・5.0H2 Oの要求値:C58.70、H7.41、N9.01%。
上記表題の化合物を、[5−シクロヘキシル−1−(2−シクロペンチル−2−オキソ−エチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例22、工程a)および(3−アミノ−フェニルスルファニル)−酢酸エチル・エステルを工程eにおいて[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例1、工程d)および3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりにそれぞれ使用した後に、上記実施例1の方法に従って、[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸エチル・エステル(実施例1、工程c)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.41(1H,s)、7.45(2H,m)、7.31−7.17(4H,m)、7.08(2H,m)、6.12(1H,brs)、4.66(1H,d)、4.21(1H,d)、4.23(1H,d)、4.19(1H,d)、3.65(2H,s)、2.96(1H,m)、2.79(1H,m)、1.82−1.62(13H,m)、1.29(5H,m)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C52.82、H7.43、N8.12%、C31H36N4 O5 S・C7 H17NO5 ・5.0H2 Oの要求値:C58.70、H7.41、N9.01%。
実施例59. 2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−N−[3−(5−オキソ−2,5−ジヒドロ−[1,2,4]オキサジアゾル−3−イル)−フェニル]−アセトアミド。
DMF(10ml)中における[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例1、工程d)(200mg、0.5ミリモル)、EDC(140mg、0.74ミリモル)、HOBT(100mg、0.74ミリモル)およびDMAP(20mg)の一定の溶液を2時間にわたり室温において攪拌した。その後、DMF(2ml)中における3−(3−アミノ−フェニル)−2H−[1,2,4]オキサジアゾル−5−オン・トリフルオロ酢酸塩(PCT国際公開第WO93/19063号)(170mg、0.58ミリモル)およびトリエチルアミン(120μl、1.00ミリモル)の一定の溶液を加えて、この反応混合物を16時間にわたり攪拌した。次に、この混合物をEtOAc(20ml)により希釈して、その有機相を水性の5%KHSO4 、ブラインにより洗浄してMgSO4 上において乾燥した。その後、この溶媒を濾過およびエバポレーションすることにより一定のオイルを得て、このオイルをフラッシュ・カラム・クロマトグラフィ(アセトン−DCM(1:6))により精製することにより上記表題の化合物を一定のオレンジ色の発泡体として得た(62mg、22%)。1HNMR(CDCl3 )8.83(1H,s)、7.90(1H,m)、7.53−7.25(7H,m)、7.02(1H,d)、4.76(1H,d)、4.57(1H,d)、4.22(1H,d)、4.20(1H,d)、2.80(1H,m)、1.95−1.55(6H,m)、1.28−1.20(13H,m)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C55.99、H7.15、N12.14%、C30H34N6 O5 ・C7 H17NO5 ・2.0H2 Oの要求値:C56.26、H7.01、N12.41%。
DMF(10ml)中における[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例1、工程d)(200mg、0.5ミリモル)、EDC(140mg、0.74ミリモル)、HOBT(100mg、0.74ミリモル)およびDMAP(20mg)の一定の溶液を2時間にわたり室温において攪拌した。その後、DMF(2ml)中における3−(3−アミノ−フェニル)−2H−[1,2,4]オキサジアゾル−5−オン・トリフルオロ酢酸塩(PCT国際公開第WO93/19063号)(170mg、0.58ミリモル)およびトリエチルアミン(120μl、1.00ミリモル)の一定の溶液を加えて、この反応混合物を16時間にわたり攪拌した。次に、この混合物をEtOAc(20ml)により希釈して、その有機相を水性の5%KHSO4 、ブラインにより洗浄してMgSO4 上において乾燥した。その後、この溶媒を濾過およびエバポレーションすることにより一定のオイルを得て、このオイルをフラッシュ・カラム・クロマトグラフィ(アセトン−DCM(1:6))により精製することにより上記表題の化合物を一定のオレンジ色の発泡体として得た(62mg、22%)。1HNMR(CDCl3 )8.83(1H,s)、7.90(1H,m)、7.53−7.25(7H,m)、7.02(1H,d)、4.76(1H,d)、4.57(1H,d)、4.22(1H,d)、4.20(1H,d)、2.80(1H,m)、1.95−1.55(6H,m)、1.28−1.20(13H,m)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C55.99、H7.15、N12.14%、C30H34N6 O5 ・C7 H17NO5 ・2.0H2 Oの要求値:C56.26、H7.01、N12.41%。
実施例60. 3−(3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−フェニル)−酢酸。
上記表題の化合物を、3−(3−アミノ−フェニル)−アクリル酸メチル・エステルを工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用した後に、上記実施例2の方法に従って、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.43(1H,s)、7.75−7.45(5H,m)、7.35−7.23(3H,m)、7.04(1H,d)、6.42(1H,d)、4.76(1H,d)、4.61(1H,d)、4.27(2H,m)、2.79(1H,m)、2.01−1.65(6H,m)、1.28−1.23(13H,m)。実測値:C60.70、H7.50、N9.60%、C31H36N4 O5 ・C7 H17NO5 ・0.5H2 Oの要求値:C60.49、H7.26、N9.35%。
上記表題の化合物を、3−(3−アミノ−フェニル)−アクリル酸メチル・エステルを工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用した後に、上記実施例2の方法に従って、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.43(1H,s)、7.75−7.45(5H,m)、7.35−7.23(3H,m)、7.04(1H,d)、6.42(1H,d)、4.76(1H,d)、4.61(1H,d)、4.27(2H,m)、2.79(1H,m)、2.01−1.65(6H,m)、1.28−1.23(13H,m)。実測値:C60.70、H7.50、N9.60%、C31H36N4 O5 ・C7 H17NO5 ・0.5H2 Oの要求値:C60.49、H7.26、N9.35%。
実施例61.3−(3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−フェニル)−プロピオン酸。
上記表題の化合物を、3−(3−アミノ−フェニル)−プロピオン酸メチル・エステル(D.F.ビッグス(D. F. Biggs)他,ジャーナル・オブ・メデイカル・ケミストリー(J. Med. Chem.),(1976年),19巻,p.472)を工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用した後に、上記実施例2の方法に従って、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )9.05(1H,brs)、8.35(1H,s)、7.45(2H,m)、7.31−7.18(4H,m)、7.03(1H,d)、6.92(1H,d)、4.73(1H,d)、4.63(1H,d)、4.27(1H,d)、4.20(1H,d)、2.91(2H,m)、2.79(1H,m)、2.63(2H,m)、1.90−1.35(6H,m)、1.29−1.21(13H,m)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C57.25、H7.81、N9.02%、C31H38N4 O5 ・C7 H17NO5 ・3.0H2 Oの要求値:C57.34、H7.72、N8.80%。
上記表題の化合物を、3−(3−アミノ−フェニル)−プロピオン酸メチル・エステル(D.F.ビッグス(D. F. Biggs)他,ジャーナル・オブ・メデイカル・ケミストリー(J. Med. Chem.),(1976年),19巻,p.472)を工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用した後に、上記実施例2の方法に従って、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )9.05(1H,brs)、8.35(1H,s)、7.45(2H,m)、7.31−7.18(4H,m)、7.03(1H,d)、6.92(1H,d)、4.73(1H,d)、4.63(1H,d)、4.27(1H,d)、4.20(1H,d)、2.91(2H,m)、2.79(1H,m)、2.63(2H,m)、1.90−1.35(6H,m)、1.29−1.21(13H,m)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C57.25、H7.81、N9.02%、C31H38N4 O5 ・C7 H17NO5 ・3.0H2 Oの要求値:C57.34、H7.72、N8.80%。
実施例62. N−(3,5−ビス−ヒドロキシメチル−フェニル)−2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセトアミド。
上記表題の化合物を、炭酸3−アミノ−5−メトキシカルボニルオキシメチル−ベンジル・エステル・メチル・エステルを工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用した後に、上記実施例48の工程bの方法に従って、炭酸3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−ベンジル・エステル・メチル・エステル(実施例48、工程b)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.37(1H,s)、7.47(2H,m)、7.30(3H,m)、7.09(1H,s)、7.02(1H,d)、4.78−4.58(6H,m)、4.23(2H,m)、2.79(1H,m)、2.04−1.44(8H,m)、1.26(13H,m)。実測値:C64.88、H7.45、N10.15%、C30H38N4 O5 ・1.2.0H2 Oの要求値:C64.75、H7.32、N10.07%。
上記表題の化合物を、炭酸3−アミノ−5−メトキシカルボニルオキシメチル−ベンジル・エステル・メチル・エステルを工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用した後に、上記実施例48の工程bの方法に従って、炭酸3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−ベンジル・エステル・メチル・エステル(実施例48、工程b)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.37(1H,s)、7.47(2H,m)、7.30(3H,m)、7.09(1H,s)、7.02(1H,d)、4.78−4.58(6H,m)、4.23(2H,m)、2.79(1H,m)、2.04−1.44(8H,m)、1.26(13H,m)。実測値:C64.88、H7.45、N10.15%、C30H38N4 O5 ・1.2.0H2 Oの要求値:C64.75、H7.32、N10.07%。
実施例63. 2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−N−ピリジン−2−イル−アセトアミド。
上記表題の化合物を、2−アミノピリジンを工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用したことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.83(1H,s)、8.20−8.14(2H,m)、7.62(1H,t)、7.46−7.40(2H,m)、7.25(1H,m)、6.98−6.93(2H,m)、4.70(1H,d)、4.66(1H,d)、4.30(1H,d)、4.20(1H,m)、2.78(1H,m)、2.03−1.60(6H,m)、1.38−1.22(13H,m)。上記化合物はさらに塩酸塩として特性決定されている。実測値:C61.20、H6.90、N13.04%、C27H33N5 O3 ・HCl・H2 Oの要求値:C61.18、H6.85、N13.21%。
上記表題の化合物を、2−アミノピリジンを工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用したことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.83(1H,s)、8.20−8.14(2H,m)、7.62(1H,t)、7.46−7.40(2H,m)、7.25(1H,m)、6.98−6.93(2H,m)、4.70(1H,d)、4.66(1H,d)、4.30(1H,d)、4.20(1H,m)、2.78(1H,m)、2.03−1.60(6H,m)、1.38−1.22(13H,m)。上記化合物はさらに塩酸塩として特性決定されている。実測値:C61.20、H6.90、N13.04%、C27H33N5 O3 ・HCl・H2 Oの要求値:C61.18、H6.85、N13.21%。
実施例64. 2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−N−ピリジン−3−イル−アセトアミド。
上記表題の化合物を、3−アミノピリジンを工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用したことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.52(1H,brs)、8.36(1H,d)、8.31−8.24(2H,m)、7.48−7.44(2H,m)、7.31−7.22(2H,m)、7.02(1H,d)、4.79(1H,d)、4.56(1H,d)、4.23(2H,s)、2.80(1H,brm)、2.01(1H,brm)、1.87−1.62(5H,m)、1.33−1.23(13H,m)。上記化合物はさらに塩酸塩として特性決定されている。実測値:C60.81、H7.01、N12.93%、C27H33N5 O3 ・HCl・H2 Oの要求値:C61.18、H6.85、N13.21%。
上記表題の化合物を、3−アミノピリジンを工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用したことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.52(1H,brs)、8.36(1H,d)、8.31−8.24(2H,m)、7.48−7.44(2H,m)、7.31−7.22(2H,m)、7.02(1H,d)、4.79(1H,d)、4.56(1H,d)、4.23(2H,s)、2.80(1H,brm)、2.01(1H,brm)、1.87−1.62(5H,m)、1.33−1.23(13H,m)。上記化合物はさらに塩酸塩として特性決定されている。実測値:C60.81、H7.01、N12.93%、C27H33N5 O3 ・HCl・H2 Oの要求値:C61.18、H6.85、N13.21%。
実施例65. [アセチル−(3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−フェニル)−アミノ]−酢酸。
上記表題の化合物を、[アセチル−(3−アミノ−フェニル)−アミノ]−酢酸メチル・エステル(3−ニトロアニリンから3工程で調製されている)を工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用した後に、上記実施例2の方法に従って、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(DMSO−d6 )13.00(1H,brs)、10.01(1H,s)、7.50(4H,m)、7.33(1H,t)、7.23(1H,m)、7.16(1H,d)、7.03(1H,d)、4.79(2H,s)、4.28(1H,d)、4.17(2H,s)、3.96(1H,d)、2.86(1H,m)、2.01(1H,brm)、1.90−1.10(10H,m)、1.76(3H,s)、1.16(9H,s)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C55.77、H7.44、N9.81%、C32H39N5 O6 ・C7 H17NO5 ・3.0H2 Oの要求値:C55.83、H7.49、N10.02%。
上記表題の化合物を、[アセチル−(3−アミノ−フェニル)−アミノ]−酢酸メチル・エステル(3−ニトロアニリンから3工程で調製されている)を工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用した後に、上記実施例2の方法に従って、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(DMSO−d6 )13.00(1H,brs)、10.01(1H,s)、7.50(4H,m)、7.33(1H,t)、7.23(1H,m)、7.16(1H,d)、7.03(1H,d)、4.79(2H,s)、4.28(1H,d)、4.17(2H,s)、3.96(1H,d)、2.86(1H,m)、2.01(1H,brm)、1.90−1.10(10H,m)、1.76(3H,s)、1.16(9H,s)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C55.77、H7.44、N9.81%、C32H39N5 O6 ・C7 H17NO5 ・3.0H2 Oの要求値:C55.83、H7.49、N10.02%。
実施例66. N−(3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−フェニル)−スクシンアミド酸。
上記表題の化合物を、N−(3−アミノ−フェニル)−スクシンアミド酸メチル・エステル(3−ニトロアニリンから3工程で調製されている)を工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用した後に、上記実施例2の方法に従って、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(DMSO−d6 )12.00(1H,brs)、9.91(1H,s)、9.75(1H,s)、7.88(1H,s)、7.50(2H,m)、7.25−7.13(5H,m)、4.78(2H,s)、4.25(1H,d)、3.96(1H,d)、2.86(1H,m)、2.48(4H,s)、1.98−1.17(10H,m)、1.13(9H,s)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C55.74、H7.69、N9.91%、C32H39N5 O6 ・C7 H17NO5 ・3.0H2 Oの要求値:C55.84、H7.49、N10.02%。
上記表題の化合物を、N−(3−アミノ−フェニル)−スクシンアミド酸メチル・エステル(3−ニトロアニリンから3工程で調製されている)を工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用した後に、上記実施例2の方法に従って、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(DMSO−d6 )12.00(1H,brs)、9.91(1H,s)、9.75(1H,s)、7.88(1H,s)、7.50(2H,m)、7.25−7.13(5H,m)、4.78(2H,s)、4.25(1H,d)、3.96(1H,d)、2.86(1H,m)、2.48(4H,s)、1.98−1.17(10H,m)、1.13(9H,s)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C55.74、H7.69、N9.91%、C32H39N5 O6 ・C7 H17NO5 ・3.0H2 Oの要求値:C55.84、H7.49、N10.02%。
実施例67. 2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−N−[3−(1H−テトラゾール−5−イルメチル)−フェニル]−アセトアミド。
上記表題の化合物を、3−(1H−テトラゾール−5−イルメチル)−アニリンを工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用したことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.61(1H,s)、7.44(4H,m)、7.27(4H,m)、6.98(2H,m)、4.70(2H,q)、4.25(2H,d)、2.80(1H,m)、2.04(1H,brm)、1.84(1H,brd)、1.67(6H,m)、1.28(2H,m)、1.19(9H,s)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C56.69、H7.43、N16.08%、C30H36N8 O3 ・C7 H17NO5 ・1.9H2 Oの要求値:C56.57、H7.43、N16.77%。
上記表題の化合物を、3−(1H−テトラゾール−5−イルメチル)−アニリンを工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用したことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.61(1H,s)、7.44(4H,m)、7.27(4H,m)、6.98(2H,m)、4.70(2H,q)、4.25(2H,d)、2.80(1H,m)、2.04(1H,brm)、1.84(1H,brd)、1.67(6H,m)、1.28(2H,m)、1.19(9H,s)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C56.69、H7.43、N16.08%、C30H36N8 O3 ・C7 H17NO5 ・1.9H2 Oの要求値:C56.57、H7.43、N16.77%。
実施例68. 3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソ−エチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸。
工程a.(1−ターシャリー−ブトキシカルボニルメチル−5−シクロヘキシル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル)−酢酸エチル・エステルを、ターシャリー−ブチル−ブロモアセテートを1−ブロモ−3,3−ジメチル−ブタン−2−オンの代わりに使用したことを除いて[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸エチル・エステル(実施例1、工程c)の調製において用いた方法により得た。1HNMR(CDCl3 )7.40(2H,m)、7.18(1H,dt)、7.10(1H,d)、4.51−4.10(6H,m)、2.72(1H,m)、1.66(6H,m)、1.45(9H,s)、1.23(7H,m)。
工程a.(1−ターシャリー−ブトキシカルボニルメチル−5−シクロヘキシル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル)−酢酸エチル・エステルを、ターシャリー−ブチル−ブロモアセテートを1−ブロモ−3,3−ジメチル−ブタン−2−オンの代わりに使用したことを除いて[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸エチル・エステル(実施例1、工程c)の調製において用いた方法により得た。1HNMR(CDCl3 )7.40(2H,m)、7.18(1H,dt)、7.10(1H,d)、4.51−4.10(6H,m)、2.72(1H,m)、1.66(6H,m)、1.45(9H,s)、1.23(7H,m)。
工程b.(5−シクロヘキシル−3−エトキシカルボニルメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−1−イル)−酢酸。(1−ターシャリー−ブトキシカルボニルメチル−5−シクロヘキシル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル)−酢酸エチル・エステル(実施例68、工程a)(860mg、1.94ミリモル)をトリフルオロ酢酸(5ml)中に溶かして、その溶液を2時間にわたり室温において攪拌した。このトリフルオロ酢酸をエバポレーションにより処理して、その残留物をDCM(20ml)中に溶かしてH2 O(20ml×2)により洗浄した。この有機相を分離してMgSO4 上において乾燥した。その後、この溶媒を濾過およびエバポレーションすることにより上記の生成物を得た(630mg、84%)。 1HNMR(CDCl3 )9.50(1H,brs)、7.43(2H,m)、7.25(1H,m)、7.14(1H,d)、4.40(4H,m)、4.15(2H,m)、2.73(1H,m)、1.75(6H,m)、1.24(7H,m)。
工程c.[5−シクロヘキシル−1−(2−モルホリン−3−イル−2−オキソ−エチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸エチル・エステルを、(5−シクロヘキシル−3−エトキシカルボニルメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−1−イル)−酢酸(実施例68、工程b)およびモルホリンを[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例1、工程d)および3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりにそれぞれ使用したことを除いて、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1、工程e)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )7.40(2H,m)、7.18(2H,m)、4.51(2H,brd)、4.26(2H,brd)、4.14(2H,m)、3.69−3.50(8H,m)、2.74(1H,m)、1.74(6H,m)、1.24(7H,m)。
工程d.上記表題の化合物を、[5−シクロヘキシル−1−(2−モルホリン−3−イル−2−オキソ−エチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸エチル・エステル(実施例68、工程c)を工程dにおいて[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸エチル・エステル(実施例1、工程c)の代わりに使用した後に、上記実施例2の方法に従って、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.60(1H,s)、8.09(1H,dd)、7.90(1H,t)、7.78(1H,d)、7.52(2H,m)、7.42−7.29(2H,m)、7.20(1H,d)、4.64(1H,d)、4.41(1H,d)、4.26(2H,m)、3.70(6H,brs)、3.50(2H,brs)、2.80(1H,m)、2.05−1.71(6H,m)、1.25(4H,m)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C55.33、H7.19、N10.70%、C29H33N5 O6 ・C7 H17NO5 ・2.2H2 Oの要求値:C55.22、H7.01、N10.73%。
実施例69. (3−{2−[5−(4−ターシャリー−ブチル−シクロヘキシル)−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−フェニル)−酢酸。
上記表題の化合物を、(2−アミノ−フェニル)−(4−ターシャリー−ブチル−シクロヘキシル)−メタノン(1−ブロモ−4−ターシャリー−ブチル−シクロヘキサン(A.L.J.ベックウイズ(A. L. J. Beckwith)他,ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエテイ・パーキン・トランス.II(J. Chem. Soc. Perkin Trans. II),(1983年),p.661)および2−アミノベンゾにトリルから調製されている)を工程aにおいて(2−アミノ−フェニル)−シクロヘキシル−メタノンの代わりに使用して、(3−アミノ−フェニル)−酢酸メチル・エステルを工程eにおいて3−アミノ安息香酸メチル・エステルの代わりに使用した後に、上記実施例2の方法に従って、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.28(1H,s)、7.50−7.44(2H,m)、7.33−7.21(4H,m)、7.03−6.98(2H,m)、4.76(1H,d)、4.60(1H,d)、4.31(1H,d)、4.17(1H,d)、3.61(2H,s)、2.71(1H,m)、2.11−1.66(5H,m)、1.34−1.24(10H,m)、1.21−1.02(3H,brm)、0.86(9H,s)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C58.81、H8.24、N8.49%、C34H44N4 O5 ・C7 H17NO5 ・3.0H2 Oの要求値:C58.76、H8.06、N8.36%。
上記表題の化合物を、(2−アミノ−フェニル)−(4−ターシャリー−ブチル−シクロヘキシル)−メタノン(1−ブロモ−4−ターシャリー−ブチル−シクロヘキサン(A.L.J.ベックウイズ(A. L. J. Beckwith)他,ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエテイ・パーキン・トランス.II(J. Chem. Soc. Perkin Trans. II),(1983年),p.661)および2−アミノベンゾにトリルから調製されている)を工程aにおいて(2−アミノ−フェニル)−シクロヘキシル−メタノンの代わりに使用して、(3−アミノ−フェニル)−酢酸メチル・エステルを工程eにおいて3−アミノ安息香酸メチル・エステルの代わりに使用した後に、上記実施例2の方法に従って、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.28(1H,s)、7.50−7.44(2H,m)、7.33−7.21(4H,m)、7.03−6.98(2H,m)、4.76(1H,d)、4.60(1H,d)、4.31(1H,d)、4.17(1H,d)、3.61(2H,s)、2.71(1H,m)、2.11−1.66(5H,m)、1.34−1.24(10H,m)、1.21−1.02(3H,brm)、0.86(9H,s)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C58.81、H8.24、N8.49%、C34H44N4 O5 ・C7 H17NO5 ・3.0H2 Oの要求値:C58.76、H8.06、N8.36%。
実施例70. (6−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−インドール−1−イル)酢酸。
上記表題の化合物を、(6−アミノ−インドール−1−イル)−酢酸エチル・エステル(6−ニトロインドールから2工程で調整されている)を工程eにおいて3−アミノ安息香酸メチル・エステルの代わりに使用した後に、上記実施例1の工程dの方法に従って、[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸エチル・エステル(実施例1、工程c)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.33(1H,s)、7.92(1H,s)、7.45(3H,m)、7.28(1H,m)、7.02(2H,m)、6.58(1H,dd)、6.47(1H,t)、4.84(2H,s)、4.68(2H,m)、4.40(1H,d)、4.18(1H,d)、2.78(1H,m)、2.02−1.15(19H,m)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C58.25、H7.41、N10.61%、C32H37N5 O5 ・C7 H17NO5 ・2.0H2 Oの要求値:C58.38、H7.28、N10.47%。
上記表題の化合物を、(6−アミノ−インドール−1−イル)−酢酸エチル・エステル(6−ニトロインドールから2工程で調整されている)を工程eにおいて3−アミノ安息香酸メチル・エステルの代わりに使用した後に、上記実施例1の工程dの方法に従って、[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸エチル・エステル(実施例1、工程c)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.33(1H,s)、7.92(1H,s)、7.45(3H,m)、7.28(1H,m)、7.02(2H,m)、6.58(1H,dd)、6.47(1H,t)、4.84(2H,s)、4.68(2H,m)、4.40(1H,d)、4.18(1H,d)、2.78(1H,m)、2.02−1.15(19H,m)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C58.25、H7.41、N10.61%、C32H37N5 O5 ・C7 H17NO5 ・2.0H2 Oの要求値:C58.38、H7.28、N10.47%。
実施例71. (3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−ベンジルスルファニル)−酢酸。
上記表題の化合物を、(3−アミノ−ベンジルスルファニル)−酢酸メチル・エステル(3−ブロモメチルニトロベンゼンから2工程で調製されている)を工程eにおいて3−アミノ安息香酸メチル・エステルの代わりに使用した後に、上記実施例2の方法に従って、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.37(1H,s)、7.51−7.45(2H,m)、7.31−7.20(4H,m)、7.01(1H,d)、6.80(1H,brs)、4.79(1H,d)、4.60(1H,d)、4.31(1H,d)、4.17(1H,d)、3.78(2H,s)、3.10(2H,s)、2.79(1H,m)、1.99−1.71(6H,m)、1.29−1.19(13H,m)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C52.84、H7.53、N8.10%、C31H38N4 O5 S・C7 H17NO5 ・5.0H2 Oの要求値:C52.82、H7.58、N8.10%。
上記表題の化合物を、(3−アミノ−ベンジルスルファニル)−酢酸メチル・エステル(3−ブロモメチルニトロベンゼンから2工程で調製されている)を工程eにおいて3−アミノ安息香酸メチル・エステルの代わりに使用した後に、上記実施例2の方法に従って、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.37(1H,s)、7.51−7.45(2H,m)、7.31−7.20(4H,m)、7.01(1H,d)、6.80(1H,brs)、4.79(1H,d)、4.60(1H,d)、4.31(1H,d)、4.17(1H,d)、3.78(2H,s)、3.10(2H,s)、2.79(1H,m)、1.99−1.71(6H,m)、1.29−1.19(13H,m)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C52.84、H7.53、N8.10%、C31H38N4 O5 S・C7 H17NO5 ・5.0H2 Oの要求値:C52.82、H7.58、N8.10%。
実施例72. 2−{5−シクロヘキシル−1−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル}−N−(3−メチルアミノ−フェニル)−アセトアミド。
工程a.{5−シクロヘキシル−1−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル}−酢酸エチル・エステルを、(5−シクロヘキシル−3−エトキシカルボニルメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−1−イル)−酢酸(実施例68、工程b)および1−メチルピペラジンを[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例1、工程d)および3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりにそれぞれ使用したことを除いて、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1、工程e)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )7.40(2H,m)、7.19(2H,m)、4.48(2H,brd)、4.25−4.10(4H,m)、3.59(4H,brm)、2.77(1H,m)、2.60(4H,m)、2.41(3H,s)、1.72(6H,m)、1.24(7H,m)。
工程a.{5−シクロヘキシル−1−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル}−酢酸エチル・エステルを、(5−シクロヘキシル−3−エトキシカルボニルメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−1−イル)−酢酸(実施例68、工程b)および1−メチルピペラジンを[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例1、工程d)および3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりにそれぞれ使用したことを除いて、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1、工程e)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )7.40(2H,m)、7.19(2H,m)、4.48(2H,brd)、4.25−4.10(4H,m)、3.59(4H,brm)、2.77(1H,m)、2.60(4H,m)、2.41(3H,s)、1.72(6H,m)、1.24(7H,m)。
工程b.{5−シクロヘキシル−1−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル}−酢酸を、{5−シクロヘキシル−1−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル}−酢酸エチル・エステル(実施例72、工程a)を{5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル}−酢酸エチル・エステル(実施例1、工程c)の代わりに使用したことを除いて、[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例1、工程d)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )9.30(1H,brs)、7.42(2H,m)、7.21(2H,m)、4.45(2H,brs)、4.08−3.78(6H,brm)、2.92(4H,m)、2.76(1H,m)、2.62(3H,s)、1.98−1.44(6H,m)、1.23(4H,m)。
工程c.上記表題の化合物を、{5−シクロヘキシル−1−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル}−酢酸(実施例72、工程b)および(3−アミノ−フェニル)−メチル−カルバミド酸ターシャリー−ブチル・エステル(実施例3、工程c)を[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例1、工程d)および3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりにそれぞれ用いた後に、上記実施例3の工程eの方法に従って、(3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−フェニル)−メチル−カルバミド酸ターシャーリー−ブチル・エステル(実施例3、工程d)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記の3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1、工程e)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.12(1H,s)、7.46(2H,m)、7.27(2H,m)、7.03(1H,t)、6.91(1H,t)、6.46(1H,dd)、6.30(1H,dd)、4.52(2H,m)、4.37(1H,d)、4.14(1H,d)、3.62(2H,m)、3.49(2H,m)、2.79(5H,m)、2.40(4H,m)、2.30(3H,s)、2.00−1.75(6H,m)、1.26(4H,m)。上記化合物はさらに二塩酸塩として特性決定されている。実測値:C53.60、H7.08、N14.50%、C30H39N7 O3 ・2.0HCl・3.0H2 Oの要求値:C53.54、H7.05、N14.57%
実施例73/74 3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−5−メチルアミノ−安息香酸メチル・エステルを、3−アミノ−5−[メチル−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−アミノ]−安息香酸メチル・エステル(3−アミノ−5−ニトロ安息香酸から4工程で調製されている)を工程eにおいて3−アミノ安息香酸メチル・エステルの代わりに使用した後に、上記実施例2の方法に従って、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の代わりに以下の反応を行ない、2種類の化合物がクロマトグラフィにより単離されていることを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。
実施例73. 3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−5−メチルアミノ−安息香酸。
1HNMR(CDCl3 )8.30(1H,s)、7.52−7.46(3H,m)、7.35−7.29(1H,m)、7.05−6.92(3H,m)、4.77(1H,d,17.7)、4.68(1H,d,17.7)、4.36−4.12(2H,m)、2.88−2.76(4H,m)、1.88−1.69(5H,m)、1.31−1.23(14H,m)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C56.60、H7.65、N10.44%、C30H37N5 O5 ・C7 H17NO5 ・3.5H2 Oの要求値:C56.40、H7.55、N10.67%。
1HNMR(CDCl3 )8.30(1H,s)、7.52−7.46(3H,m)、7.35−7.29(1H,m)、7.05−6.92(3H,m)、4.77(1H,d,17.7)、4.68(1H,d,17.7)、4.36−4.12(2H,m)、2.88−2.76(4H,m)、1.88−1.69(5H,m)、1.31−1.23(14H,m)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C56.60、H7.65、N10.44%、C30H37N5 O5 ・C7 H17NO5 ・3.5H2 Oの要求値:C56.40、H7.55、N10.67%。
実施例74. 3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−5−メチルアミノ−安息香酸メチル・エステル。
1HNMR(CDCl3 )8.31(1H,s)、7.61−7.41(3H,m)、7.33−7.27(1H,m)、7.04−6.92(3H,m)、4.77−4.61(2H,m)、4.33(1H,d,13.2)、4.19(1H,d,13.2)、3.88(4H,brs)、2.86−2.76(4H,m)、2.05−1.73(5H,m)、1.31−1.19(14H,m)。実測値:C65.98、H7.25、N12.20%、C31H39N5 O5 の要求値:C66.29、H7.00、N12.47%。
1HNMR(CDCl3 )8.31(1H,s)、7.61−7.41(3H,m)、7.33−7.27(1H,m)、7.04−6.92(3H,m)、4.77−4.61(2H,m)、4.33(1H,d,13.2)、4.19(1H,d,13.2)、3.88(4H,brs)、2.86−2.76(4H,m)、2.05−1.73(5H,m)、1.31−1.19(14H,m)。実測値:C65.98、H7.25、N12.20%、C31H39N5 O5 の要求値:C66.29、H7.00、N12.47%。
実施例75. 2−(3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−フェニルアミノ)−プロピオン酸。
上記表題の化合物を、2−[(3−アミノ−フェニル)−ターシャリー−ブトキシカルボニル−アミノ]−プロピオン酸メチル・エステル(3−ニトロ−N−ターシャリー−ブトキシカルボニルアニリンから2工程で調製されている)を工程eにおいて3−アミノ安息香酸メチル・エステルの代わりに使用した後に、上記実施例41の工程bの方法に従って、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−フェニル)−プロピル−カルバミド酸ターシャリー−ブチル・エステル(実施例41、工程a)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(DMSO−d6 )9.53(1H,s)、7.50(2H,m)、7.25(2H,m)、6.98(2H,m)、6.73(1H,d)、6.30(1H,d)、5.00(3H,brs)、4.79(2H,s)、4.25(1H,m)、3.91(2H,m)、2.86(1H,m)、2.00−1.00(10H,m)、1.33(3H,d)、1.13(9H,s)。実測値:C60.48、H6.77、N11.18%、C31H39N5 O5 ・HCl・H2 Oの要求値:C60.43、H6.87、N11.37%。
上記表題の化合物を、2−[(3−アミノ−フェニル)−ターシャリー−ブトキシカルボニル−アミノ]−プロピオン酸メチル・エステル(3−ニトロ−N−ターシャリー−ブトキシカルボニルアニリンから2工程で調製されている)を工程eにおいて3−アミノ安息香酸メチル・エステルの代わりに使用した後に、上記実施例41の工程bの方法に従って、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−フェニル)−プロピル−カルバミド酸ターシャリー−ブチル・エステル(実施例41、工程a)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(DMSO−d6 )9.53(1H,s)、7.50(2H,m)、7.25(2H,m)、6.98(2H,m)、6.73(1H,d)、6.30(1H,d)、5.00(3H,brs)、4.79(2H,s)、4.25(1H,m)、3.91(2H,m)、2.86(1H,m)、2.00−1.00(10H,m)、1.33(3H,d)、1.13(9H,s)。実測値:C60.48、H6.77、N11.18%、C31H39N5 O5 ・HCl・H2 Oの要求値:C60.43、H6.87、N11.37%。
実施例76. (R)−1−(3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−フェニル)−ピロリジン−2−カルボン酸。
上記表題の化合物を、(R)−1−(3−アミノ−フェニル)−ピロリジン−2−カルボン酸メチル・エステル(3−ニトロ−ヨードベンゼンおよびL−プロリンから3工程で調製されている)を工程eにおいて3−アミノ安息香酸メチル・エステルの代わりに使用した後に、上記実施例2の方法に従って、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(DMSO−d6 )12.40(1H,brs)、9.48(1H,s)、7.50(2H,m)、7.24(2H,m)、7.01(1H,t)、6.78(1H,d)、6.68(1H,s)、6.13(1H,d)、4.78(2H,s)、4.20(1H,d)、4.06(1H,d)、3.90(1H,d)、3.21(2H,m)、2.90(1H,m)、2.20−1.20(14H,m)、1.13(9H,s)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C60.09、H7.50、N10.41%、C33H41N5 O5 ・C7 H17NO5 ・H2 Oの要求値:C59.98、H7.55、N10.49%。
上記表題の化合物を、(R)−1−(3−アミノ−フェニル)−ピロリジン−2−カルボン酸メチル・エステル(3−ニトロ−ヨードベンゼンおよびL−プロリンから3工程で調製されている)を工程eにおいて3−アミノ安息香酸メチル・エステルの代わりに使用した後に、上記実施例2の方法に従って、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(DMSO−d6 )12.40(1H,brs)、9.48(1H,s)、7.50(2H,m)、7.24(2H,m)、7.01(1H,t)、6.78(1H,d)、6.68(1H,s)、6.13(1H,d)、4.78(2H,s)、4.20(1H,d)、4.06(1H,d)、3.90(1H,d)、3.21(2H,m)、2.90(1H,m)、2.20−1.20(14H,m)、1.13(9H,s)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C60.09、H7.50、N10.41%、C33H41N5 O5 ・C7 H17NO5 ・H2 Oの要求値:C59.98、H7.55、N10.49%。
実施例77. 2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−N−[3−(1H−イミダゾール−4−イル)−フェニル]−アセトアミド。
上記表題の化合物を、4−(3−アミノ−フェニル)−イミダゾール−1−カルボン酸ターシャリー−ブチル・エステル(2−ブロモ−3’−ニトロアセトフェノンから3工程で調製されている)を工程eにおいて3−アミノ安息香酸メチル・エステルの代わりに使用した後に、上記実施例2の工程eの方法に従って、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−フェニル)−メチル−カルバミド酸ターシャリー−ブチル・エステル(実施例3、工程d)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.35(1H,s)、7.82(1H,s)、7.68(1H,s)、7.51−7.46(3H,m)、7.33−7.19(5H,m)、7.04(1H,d,8.1)、4.78(1H,d,17.1)、4.66(1H,d,17.1)、4.35(1H,d,16.5)、4.22(1H,d,16.5)、2.80(1H,m)、2.05−1.62(5H,m)、1.31−1.18(14H,m)。実測値:C62.46、H7.01、N14.35%、C31H36N6 O3 ・3H2 Oの要求値:C62.61、H7.12、N14.13%。
上記表題の化合物を、4−(3−アミノ−フェニル)−イミダゾール−1−カルボン酸ターシャリー−ブチル・エステル(2−ブロモ−3’−ニトロアセトフェノンから3工程で調製されている)を工程eにおいて3−アミノ安息香酸メチル・エステルの代わりに使用した後に、上記実施例2の工程eの方法に従って、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−フェニル)−メチル−カルバミド酸ターシャリー−ブチル・エステル(実施例3、工程d)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.35(1H,s)、7.82(1H,s)、7.68(1H,s)、7.51−7.46(3H,m)、7.33−7.19(5H,m)、7.04(1H,d,8.1)、4.78(1H,d,17.1)、4.66(1H,d,17.1)、4.35(1H,d,16.5)、4.22(1H,d,16.5)、2.80(1H,m)、2.05−1.62(5H,m)、1.31−1.18(14H,m)。実測値:C62.46、H7.01、N14.35%、C31H36N6 O3 ・3H2 Oの要求値:C62.61、H7.12、N14.13%。
実施例78. 3−{2−[5−シクロヘキシル−1(−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−5−メチルアミノ−安息香酸メチル・エステル。
水素化ホウ素ナトリウム(5mg、0.13ミリモル)をMeOH(2ml)中における3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−5−メチルアミノ−安息香酸メチル・エステル(実施例74)(64mg、0.11ミリモル)の氷冷溶液に加えた。この反応混合物を40分間にわたり0乃至5℃において攪拌した後に、さらに2時間にわたり室温において攪拌した。飽和したNH4 Cl溶液(10ml)を加えて、その生成物をCHCl3 (15ml)により抽出した。この有機相を乾燥し(MgSO4 )、濾過してその濾液をエバポレーションにより処理することにより上記表題の化合物を得た(60mg、97%)。 1HNMR(CDCl3 )8.10−8.79(1H,m)、7.55(2H,m)、7.36(2H,m)、7.24(1H,m)、6.95(1H,s)、6.70(1H,m)、4.46(1H,m)、4.29−4.04(2H,m)、3.89(4H,m)、3.82−3.60(1H,m)、3.43−3.23(1H,m)、2.81(4H,m)、2.15−1.66(7H,m)、1.33−1.24(3H,m)、0.97および0.93(9H,s×2)。実測値:C63.17、H7.59、N11.85%、C31H41N5 O5 ・1.5H2 Oの要求値:C63.03、H7.51、N11.86%。
水素化ホウ素ナトリウム(5mg、0.13ミリモル)をMeOH(2ml)中における3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−5−メチルアミノ−安息香酸メチル・エステル(実施例74)(64mg、0.11ミリモル)の氷冷溶液に加えた。この反応混合物を40分間にわたり0乃至5℃において攪拌した後に、さらに2時間にわたり室温において攪拌した。飽和したNH4 Cl溶液(10ml)を加えて、その生成物をCHCl3 (15ml)により抽出した。この有機相を乾燥し(MgSO4 )、濾過してその濾液をエバポレーションにより処理することにより上記表題の化合物を得た(60mg、97%)。 1HNMR(CDCl3 )8.10−8.79(1H,m)、7.55(2H,m)、7.36(2H,m)、7.24(1H,m)、6.95(1H,s)、6.70(1H,m)、4.46(1H,m)、4.29−4.04(2H,m)、3.89(4H,m)、3.82−3.60(1H,m)、3.43−3.23(1H,m)、2.81(4H,m)、2.15−1.66(7H,m)、1.33−1.24(3H,m)、0.97および0.93(9H,s×2)。実測値:C63.17、H7.59、N11.85%、C31H41N5 O5 ・1.5H2 Oの要求値:C63.03、H7.51、N11.86%。
実施例79. 3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(2−シクロヘキシル−2−オキソ−エチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸。
工程a.[5−シクロヘキシル−1−(2−シクロヘキシル−2−オキソ−エチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸を、2−ブロモ−シクロヘキシル−エタノンを工程cにおいて1−ブロモ−3,3−ジメチル−ブタン−2−オンの代わりに使用したことを除いて、[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]酢酸(実施例1、工程d)の調製において用いた方法における工程a乃至dにより得た。 1HNMR(CDCl3 )7.45(2H,m)、7.23(1H,m)、7.01(1H,d)、4.56(2H,d)、4.25(1H,d)、3.89(1H,d)、2.82(1H,m)、2.47(1H,m)、2.08−1.61(11H,m)、1.46−1.19(9H,m)。
工程a.[5−シクロヘキシル−1−(2−シクロヘキシル−2−オキソ−エチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸を、2−ブロモ−シクロヘキシル−エタノンを工程cにおいて1−ブロモ−3,3−ジメチル−ブタン−2−オンの代わりに使用したことを除いて、[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]酢酸(実施例1、工程d)の調製において用いた方法における工程a乃至dにより得た。 1HNMR(CDCl3 )7.45(2H,m)、7.23(1H,m)、7.01(1H,d)、4.56(2H,d)、4.25(1H,d)、3.89(1H,d)、2.82(1H,m)、2.47(1H,m)、2.08−1.61(11H,m)、1.46−1.19(9H,m)。
工程b.上記表題の化合物を、[5−シクロヘキシル−1−(2−シクロヘキシル−2−オキソ−エチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例79、工程a)を工程eにおいて[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例1、工程d)の代わりに使用した後に、上記実施例2の方法に従って、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。1HNMR(CDCl3 )8.52(1H,s)、8.03(1H,d)、7.82(2H,m)、7.49(2H,m)、7.41(1H,t)、7.32(1H,t)、7.06(1H,d)、4.69(1H,d)、4.47(1H,d),4.27(2H,m),2.81(1H,m),2.48(1H,m),2.05−1.69(11H,m),1.48−1.23(9H,m)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C57.41、H7.60、N9.02%、C31H36N4 O5 ・C7 H17NO5 ・2.9H2 Oの要求値:C57.59、H7.48、N8.84%。
実施例80. (3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(2−シクロヘキシル−2−オキソ−エチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−フェニル)−酢酸。
上記表題の化合物を、[5−シクロヘキシル−1−(2−シクロヘキシル−2−オキソ−エチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例79、工程a)および(3−アミノ−フェニル)−酢酸メチル・エステルを工程eにおいて[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例1、工程d)および3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりにそれぞれ使用した後に、上記実施例2の方法に従って、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。1HNMR(CDCl3 )8.27(1H,s)、7.47(2H,m)、7.27(4H,m)、7.04(1H,d)、6.99(1H,d)、4.64(1H,d)、4.46(1H,d)、4.31(1H,d)、4.17(1H,d),3.60(2H,s),2.78(1H,m),2.46(1H,m),2.04−1.66(11H,m),1.44−1.23(9H,m)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C56.73、H7.67、N8.65%、C32H38N4 O5 ・C7 H17NO5 ・3.9H2 Oの要求値:C56.87、H7.68、N8.50%。
上記表題の化合物を、[5−シクロヘキシル−1−(2−シクロヘキシル−2−オキソ−エチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例79、工程a)および(3−アミノ−フェニル)−酢酸メチル・エステルを工程eにおいて[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例1、工程d)および3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりにそれぞれ使用した後に、上記実施例2の方法に従って、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。1HNMR(CDCl3 )8.27(1H,s)、7.47(2H,m)、7.27(4H,m)、7.04(1H,d)、6.99(1H,d)、4.64(1H,d)、4.46(1H,d)、4.31(1H,d)、4.17(1H,d),3.60(2H,s),2.78(1H,m),2.46(1H,m),2.04−1.66(11H,m),1.44−1.23(9H,m)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C56.73、H7.67、N8.65%、C32H38N4 O5 ・C7 H17NO5 ・3.9H2 Oの要求値:C56.87、H7.68、N8.50%。
実施例81. (3−{2−[1−(2−シクロペンチル−2−オキソ−エチル)−2−オキソ−5−ピリジン−2−イル−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−フェニル}酢酸。
工程a.[1−(2−シクロペンチル−2−オキソ−エチル)−2−オキソ−5−ピリジン−2−イル−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸を、工程aにおいて(2−アミノ−フェニル)−ピリジン−2−イル−メタノンを(2−アミノ−フェニル)−シクロヘキシル−メタノンの代わりに用いて、工程cにおいて2−ブロモ−1−シクロペンチル−エタノンを1−ブロモ−3,3−ジメチル−ブタン−2−オンの代わりに使用したことを除いて、[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例1、工程d)の調製において用いた方法における工程a乃至dにより得た。
工程a.[1−(2−シクロペンチル−2−オキソ−エチル)−2−オキソ−5−ピリジン−2−イル−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸を、工程aにおいて(2−アミノ−フェニル)−ピリジン−2−イル−メタノンを(2−アミノ−フェニル)−シクロヘキシル−メタノンの代わりに用いて、工程cにおいて2−ブロモ−1−シクロペンチル−エタノンを1−ブロモ−3,3−ジメチル−ブタン−2−オンの代わりに使用したことを除いて、[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例1、工程d)の調製において用いた方法における工程a乃至dにより得た。
工程b.上記表題の化合物を、[1−(2−シクロペンチル−2−オキソ−エチル)−2−オキソ−5−ピリジン−2−イル−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸および(3−アミノ−フェニル)−酢酸メチル・エステルを工程eにおいて[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例1、工程d)および3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりにそれぞれ使用した後に、上記実施例2の方法に従って、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(DMSO−d6 )12.20(1H,brs)、9.99(1H,s)、8.57(1H,d)、7.91(2H,m)、7.43(4H,m)、7.20(4H,m)、6.91(1H,d)、4.66(2H,brs)、4.40(2H,brm)、3.50(2H,s)、3.00(1H,m)1.75−1.47(8H,m)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C56.91、H6.61、N10.65%、C30H29N5 O5 ・C7 H17NO5 ・2.5H2 Oの要求値:C56.99、H6.59、N10.78%。
実施例82. [3−(2−{5−シクロヘキシル−1−[2−(1−メチル−シクロペンチル)−2−オキソ−エチル]−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル}−アセチルアミノ)−フェニル]−酢酸。
工程a.{5−シクロヘキシル−1−[2−(1−メチル−シクロペンチル)−2−オキソ−エチル]−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル}−酢酸を、2−ブロモ−1−(1−メチル−シクロペンチル)−エタノンを工程cにおいて1−ブロモ−3,3−ジメチル−ブタン−2−オンの代わりに使用したことを除いて、[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例1、工程d)の調製において用いた方法における工程a乃至dにより得た。 1HNMR(CDCl3 )11.00(1H,brs)、7.45(2H,m)、7.25(1H,m)、6.99(1H,d)、4.67(2H,m)、4.24(1H,d)、3.86(1H,d)、2.83(1H,m)、2.17−1.22(21H,m)。
工程a.{5−シクロヘキシル−1−[2−(1−メチル−シクロペンチル)−2−オキソ−エチル]−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル}−酢酸を、2−ブロモ−1−(1−メチル−シクロペンチル)−エタノンを工程cにおいて1−ブロモ−3,3−ジメチル−ブタン−2−オンの代わりに使用したことを除いて、[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例1、工程d)の調製において用いた方法における工程a乃至dにより得た。 1HNMR(CDCl3 )11.00(1H,brs)、7.45(2H,m)、7.25(1H,m)、6.99(1H,d)、4.67(2H,m)、4.24(1H,d)、3.86(1H,d)、2.83(1H,m)、2.17−1.22(21H,m)。
工程b.上記表題の化合物を、{5−シクロヘキシル−1−[2−(1−メチル−シクロペンチル)−2−オキソ−エチル]−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル}−酢酸(実施例82、工程a)および(3−アミノ−フェニル)−酢酸メチル・エステルを工程eにおいて[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例1、工程d)および3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりにそれぞれ使用した後に、上記実施例2の方法に従って、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。1HNMR(CDCl3 )8.27(1H,s)、7.46(2H,m)、7.35−7.20(4H,m)、7.03(1H,d)、6.99(1H,d)、4.75(1H,d)、4.58(1H,d)、4.30(1H,d)、4.18(1H,d)、3.61(2H,s)、2.78(1H,m)、2.15−1.23(21H,m)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C56.76、H7.92、N8.59%、C32H38N4 O5 ・C7 H17NO5 ・4.0H2 Oの要求値:C56.69、H7.69、N8.48%。
実施例83. 3−({2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチル}−メチル−アミノ)−安息香酸。
工程a.3−({2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチル}−メチル−アミノ)−安息香酸メチル・エステル。メチル・トリフルオロメタン・スルホネート(329mg、2.0ミリモル)をニトロメタン(2ml)中における1,1’−カルボニルジイミダゾール(162mg、1.0ミリモル)の氷冷溶液に滴下により加えた。この溶液を5分間にわたり上記の温度において攪拌した後に、ニトロメタン(2ml)中における[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例1、工程d)(400mg、1.0ミリモル)の一定の懸濁液に加えた。この結果として得られた混合物を室温において10分間にわたり攪拌した後に、ニトロメタン(2ml)中における3−メチルアミノ−安息香酸メチル・エステル(165mg、1.0ミリモル)の溶液を加えた。この混合物を19時間にわたり室温において攪拌して、H2 O(30ml)により希釈してからEtOAc(15ml×3)により抽出した。この全ての抽出液をH2 O(15ml×2)により洗浄して乾燥した(MgSO4 )。その後、この溶媒を濾過およびエバポレーション処理することにより未精製の生成物を得て、この生成物をフラッシュ・カラム・クロマトグラフィ(EtOAc−ヘキサン(4:1))により精製することにより上記生成物を一定の灰白色の固体として得た(330mg、60%)。 1HNMR(CDCl3 )7.95(1H,d)、7.85(1H,s)、7.40−7.34(4H,m)、7.14(1H,t)、6.88(1H,d)、4.65(2H,brd)、4.25(1H,br)、3.98(1H,br)、3.94(3H,s)、3.25(3H,s)、2.75(1H,brm)、2.00−1.60(5H,m)、1.35−1.20(14H,m)。
工程a.3−({2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチル}−メチル−アミノ)−安息香酸メチル・エステル。メチル・トリフルオロメタン・スルホネート(329mg、2.0ミリモル)をニトロメタン(2ml)中における1,1’−カルボニルジイミダゾール(162mg、1.0ミリモル)の氷冷溶液に滴下により加えた。この溶液を5分間にわたり上記の温度において攪拌した後に、ニトロメタン(2ml)中における[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例1、工程d)(400mg、1.0ミリモル)の一定の懸濁液に加えた。この結果として得られた混合物を室温において10分間にわたり攪拌した後に、ニトロメタン(2ml)中における3−メチルアミノ−安息香酸メチル・エステル(165mg、1.0ミリモル)の溶液を加えた。この混合物を19時間にわたり室温において攪拌して、H2 O(30ml)により希釈してからEtOAc(15ml×3)により抽出した。この全ての抽出液をH2 O(15ml×2)により洗浄して乾燥した(MgSO4 )。その後、この溶媒を濾過およびエバポレーション処理することにより未精製の生成物を得て、この生成物をフラッシュ・カラム・クロマトグラフィ(EtOAc−ヘキサン(4:1))により精製することにより上記生成物を一定の灰白色の固体として得た(330mg、60%)。 1HNMR(CDCl3 )7.95(1H,d)、7.85(1H,s)、7.40−7.34(4H,m)、7.14(1H,t)、6.88(1H,d)、4.65(2H,brd)、4.25(1H,br)、3.98(1H,br)、3.94(3H,s)、3.25(3H,s)、2.75(1H,brm)、2.00−1.60(5H,m)、1.35−1.20(14H,m)。
工程b.上記表題の化合物を、3−({2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチル}−メチル−アミノ)−安息香酸メチル・エステル(実施例83、工程a)を3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の代わりに使用したことを除いて、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸(実施例2)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(DMSO−d6 )13.10(1H,br)、7.85(1H,m)、7.79(1H,s)、7.51−7.41(4H,m)、7.21(1H,t)、7.11(1H,d)、4.71(2H,d)、4.15(1H,br)、3.70(1H,br)、3.12(3H,s)、2.83(1H,m)、1.85−1.00(19H,m)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C57.48、H7.61、N9.25%、C30H36N4 O5 ・C7 H17NO5 ・2.5H2 Oの要求値:C57.50、H7.56、N9.06%。
実施例84. 2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−N−(3−ヒドロキシ−フェニル)−アセトアミド。
上記表題の化合物を、3−アミノフェノールを工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用したことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。1HNMR(CDCl3 )8.31(1H,s)、7.68(1H,s)、7.30(2H,m)、7.26(1H,m)、7.08(2H,m)、6.60(1H,m)、6.57(1H,m)、6.41(1H,m)、4.72(1H,d)、4.65(1H,d)、4.32(1H,d)、4.22(1H,d)、2.77(1H,m)、1.98−1.69(6H,m)、1.27−1.24(13H,m)。実測値:C67.78、H7.28、N11.27%、C28H34N4 O4 ・0.4H2 Oの要求値:C67.56、H7.04、N11.25%。
上記表題の化合物を、3−アミノフェノールを工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用したことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。1HNMR(CDCl3 )8.31(1H,s)、7.68(1H,s)、7.30(2H,m)、7.26(1H,m)、7.08(2H,m)、6.60(1H,m)、6.57(1H,m)、6.41(1H,m)、4.72(1H,d)、4.65(1H,d)、4.32(1H,d)、4.22(1H,d)、2.77(1H,m)、1.98−1.69(6H,m)、1.27−1.24(13H,m)。実測値:C67.78、H7.28、N11.27%、C28H34N4 O4 ・0.4H2 Oの要求値:C67.56、H7.04、N11.25%。
実施例85. N−(3−アミノ−フェニル)−2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセトアミド。
上記表題の化合物を、(3−アミノ−フェニル)−カルバミド酸ターシャリー−ブチル・エステルを工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用した後に、上記実施例3の工程eの方法に従って、(3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−フェニル)−メチル−カルバミド酸ターシャーリー−ブチル・エステル(実施例3、工程d)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )11.28(1H,brs)、8.85(1H,s)、7.69(1H,s)、7.57−7.27(6H,m)、7.04(1H,m)、4.76(1H,d)、4.63(1H,d)、4.21(2H,m)、2.80(1H,m)、2.18−1.35(6H,m)、1.32−1.22(13H,m)。この生成物はさらに塩酸塩として特性決定されている。実測値:C59.71、H7.33、N12.48%、C28H35N5 O3 ・HCl・2.0H2 Oの要求値:C59.83、H7.17、N12.46%。
上記表題の化合物を、(3−アミノ−フェニル)−カルバミド酸ターシャリー−ブチル・エステルを工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用した後に、上記実施例3の工程eの方法に従って、(3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−フェニル)−メチル−カルバミド酸ターシャーリー−ブチル・エステル(実施例3、工程d)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )11.28(1H,brs)、8.85(1H,s)、7.69(1H,s)、7.57−7.27(6H,m)、7.04(1H,m)、4.76(1H,d)、4.63(1H,d)、4.21(2H,m)、2.80(1H,m)、2.18−1.35(6H,m)、1.32−1.22(13H,m)。この生成物はさらに塩酸塩として特性決定されている。実測値:C59.71、H7.33、N12.48%、C28H35N5 O3 ・HCl・2.0H2 Oの要求値:C59.83、H7.17、N12.46%。
実施例86. 2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−N−[3−(1H−テトラゾール−5−イルメチルスルファニル)−フェニル]−アセトアミド。
上記表題の化合物を、3−(1H−テトラゾール−5−イルメチルスルファニル)−アニリンを工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用したことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.82(1H,s)、7.72(1H,brs)、7.40(3H,m)、7.27(1H,m)、7.15(1H,t)、6.96(3H,m)、4.70(2H,q)、4.41(2H,s)、4.24(2H,s)、2.82(1H,m)、2.1−1.6(6H,m)、1.28(4H,m)、1.22(9H,s)。
上記表題の化合物を、3−(1H−テトラゾール−5−イルメチルスルファニル)−アニリンを工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用したことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.82(1H,s)、7.72(1H,brs)、7.40(3H,m)、7.27(1H,m)、7.15(1H,t)、6.96(3H,m)、4.70(2H,q)、4.41(2H,s)、4.24(2H,s)、2.82(1H,m)、2.1−1.6(6H,m)、1.28(4H,m)、1.22(9H,s)。
実施例87. 2−{5−シクロヘキシル−1−[2−(1−メチル−シクロペンチル)−2−オキソ−エチル]−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル}−N−[3−(5−オキソ−2,5−ジヒドロ−[1,2,4]オキサジアゾル−3−イル)−フェニル]−アセトアミド。
上記表題の化合物を、{5−シクロヘキシル−1−[2−(1−メチル−シクロペンチル)−2−オキソ−エチル]−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル}−酢酸(実施例82、工程a)を[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例1、工程d)の代わりに使用したことを除いて、2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−N−[3−(5−オキソ−2,5−ジヒドロ−[1,2,4]オキサジアゾル−3−イル)−フェニル]−アセトアミド(実施例59)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )11.00(1H,brs)、8.84(1H,s)、7.91(1H,s)、7.58(2H,m)、7.44(3H,m)、7.28(1H,t)、7.04(1H,d)、4.81(1H,d)、4.55(1H,d)、4.21(2H,s)、2.80(1H,m)、2.09−1.24(21H,m)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C56.28、H6.94、N11.95%、C32H36N6 O5 ・C7 H17NO5 ・2.8H2 Oの要求値:C56.45、H7.11、N11.82%。
上記表題の化合物を、{5−シクロヘキシル−1−[2−(1−メチル−シクロペンチル)−2−オキソ−エチル]−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル}−酢酸(実施例82、工程a)を[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例1、工程d)の代わりに使用したことを除いて、2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−N−[3−(5−オキソ−2,5−ジヒドロ−[1,2,4]オキサジアゾル−3−イル)−フェニル]−アセトアミド(実施例59)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )11.00(1H,brs)、8.84(1H,s)、7.91(1H,s)、7.58(2H,m)、7.44(3H,m)、7.28(1H,t)、7.04(1H,d)、4.81(1H,d)、4.55(1H,d)、4.21(2H,s)、2.80(1H,m)、2.09−1.24(21H,m)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C56.28、H6.94、N11.95%、C32H36N6 O5 ・C7 H17NO5 ・2.8H2 Oの要求値:C56.45、H7.11、N11.82%。
実施例88. 3−(2−{5−シクロヘキシル−1−[2−(1−メチル−シクロペンチル)−2−オキソ−エチル]−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル}−アセチルアミノ)−安息香酸。
上記表題の化合物を、{5−シクロヘキシル−1−[2−(1−メチル−シクロペンチル)−2−オキソ−エチル]−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル}−酢酸(実施例82、工程a)を工程eにおいて[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例1、工程d)の代わりに使用した後に、上記実施例2の方法に従って、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。1HNMR(CDCl3 )8.51(1H,s)、8.03(1H,d)、7.87(1H,s)、7.81(1H,d)、7.53−7.27(4H,m)、7.05(1H,d)、4.78(1H,d)、4.57(1H,d)、4.26(2H,m)、2.81(1H,m)、2.16−1.23(21H,m)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C57.94、H7.53、N8.71%、C31H36N4 O5 ・C7 H17NO5 ・2.8H2 Oの要求値:C57.80、H7.47、N8.87%。
上記表題の化合物を、{5−シクロヘキシル−1−[2−(1−メチル−シクロペンチル)−2−オキソ−エチル]−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル}−酢酸(実施例82、工程a)を工程eにおいて[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例1、工程d)の代わりに使用した後に、上記実施例2の方法に従って、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。1HNMR(CDCl3 )8.51(1H,s)、8.03(1H,d)、7.87(1H,s)、7.81(1H,d)、7.53−7.27(4H,m)、7.05(1H,d)、4.78(1H,d)、4.57(1H,d)、4.26(2H,m)、2.81(1H,m)、2.16−1.23(21H,m)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C57.94、H7.53、N8.71%、C31H36N4 O5 ・C7 H17NO5 ・2.8H2 Oの要求値:C57.80、H7.47、N8.87%。
実施例89. 2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−N−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アセトアミド。
上記表題の化合物を、3−イミダゾール−1−イル−フェニルアミン(1−フルオロ−ニトロベンゼンおよびイミダゾールから2工程で調製されている)を工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用したことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。1HNMR(CDCl3 )8.57(1H,s)、7.86(1H,s)、7.71(1H,t,1.8)、7.52−7.28(6H,m)、7.19(1H,s)、7.11−7.08(1H,m)、7.04−7.01(1H,m)、4.84(1H,d,17.7)、4.58(1H,d,17.7)、4.24−4.23(2H,m)、2.83−2.77(1H,m)、2.05−1.67(6H,m)、1.38−1.19(13H,m)。実測値:C68.06、H6.75、N15.09%、C31H36N6 O3 ・0.4H2 Oの要求値:C67.87、H6.78、N15.32%。
上記表題の化合物を、3−イミダゾール−1−イル−フェニルアミン(1−フルオロ−ニトロベンゼンおよびイミダゾールから2工程で調製されている)を工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用したことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。1HNMR(CDCl3 )8.57(1H,s)、7.86(1H,s)、7.71(1H,t,1.8)、7.52−7.28(6H,m)、7.19(1H,s)、7.11−7.08(1H,m)、7.04−7.01(1H,m)、4.84(1H,d,17.7)、4.58(1H,d,17.7)、4.24−4.23(2H,m)、2.83−2.77(1H,m)、2.05−1.67(6H,m)、1.38−1.19(13H,m)。実測値:C68.06、H6.75、N15.09%、C31H36N6 O3 ・0.4H2 Oの要求値:C67.87、H6.78、N15.32%。
実施例90. N−(3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセトアミド。
上記表題の化合物を、6−アミノ−ベンズイミダゾール−1−カルボン酸ターシャリー−ブチル・エステル(5(6)−ニトロ−ベンズイミダゾールから2工程で調製されている)を工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに用いた後に、上記実施例3の工程eの方法に従って、(3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−フェニル)−メチル−カルバミド酸ターシャーリー−ブチル・エステル(実施例3、工程d)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.44(1H,s)、8.24(1H,brs)、7.98(1H,s)、7.60−7.47(3H,m)、7.32−7.27(1H,m)、7.04(1H,d,8.1)、6.84(1H,brs)、4.77(1H,d,18)、4.67(1H,d,18)、4.40(1H,d,16.5)、4.25(1H,d,16.5)、2.84−2.76(1H,m)、2.05−1.65(6H,m)、1.45−1.24(13H,m)。実測値:C65.40、H6.89、N15.79%、C29H34N6 O3 ・H2 Oの要求値:C65.39、H6.81、N15.78%
上記表題の化合物を、6−アミノ−ベンズイミダゾール−1−カルボン酸ターシャリー−ブチル・エステル(5(6)−ニトロ−ベンズイミダゾールから2工程で調製されている)を工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに用いた後に、上記実施例3の工程eの方法に従って、(3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−フェニル)−メチル−カルバミド酸ターシャーリー−ブチル・エステル(実施例3、工程d)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.44(1H,s)、8.24(1H,brs)、7.98(1H,s)、7.60−7.47(3H,m)、7.32−7.27(1H,m)、7.04(1H,d,8.1)、6.84(1H,brs)、4.77(1H,d,18)、4.67(1H,d,18)、4.40(1H,d,16.5)、4.25(1H,d,16.5)、2.84−2.76(1H,m)、2.05−1.65(6H,m)、1.45−1.24(13H,m)。実測値:C65.40、H6.89、N15.79%、C29H34N6 O3 ・H2 Oの要求値:C65.39、H6.81、N15.78%
実施例91. 3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3イル]−アセチルアミノ}−5−メチル−安息香酸。
上記表題の化合物を、3−アミノ−5−メチル−安息香酸メチル・エステル(4−ブロモ−3−メチル安息香酸から3工程で調製されている)を工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用したことを除いて、上記実施例2の方法に従って、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。1HNMR(CDCl3 )8.44(1H,s)、7.87(1H,s)、7.62(2H,m)、7.53−7.47(2H,m)、7.34−7.28(1H,m)、7.05(1H,d,8.1)、4.81−4.58(2H,m)、4.26−4.19(2H,m)、2.84−2.80(1H,m)、2.39(3H,s)、2.05−1.73(6H,m)、1.41−1.19(13H,m)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C58.77、H7.70、N9.33%、C30H36N4 O5 ・C7 H17NO5 ・1.5H2 Oの要求値:C58.87、H7.48、N9.28%。
上記表題の化合物を、3−アミノ−5−メチル−安息香酸メチル・エステル(4−ブロモ−3−メチル安息香酸から3工程で調製されている)を工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用したことを除いて、上記実施例2の方法に従って、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。1HNMR(CDCl3 )8.44(1H,s)、7.87(1H,s)、7.62(2H,m)、7.53−7.47(2H,m)、7.34−7.28(1H,m)、7.05(1H,d,8.1)、4.81−4.58(2H,m)、4.26−4.19(2H,m)、2.84−2.80(1H,m)、2.39(3H,s)、2.05−1.73(6H,m)、1.41−1.19(13H,m)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C58.77、H7.70、N9.33%、C30H36N4 O5 ・C7 H17NO5 ・1.5H2 Oの要求値:C58.87、H7.48、N9.28%。
実施例92. N−[3−(アセチル−メチル−アミノ)−5−メチルアミノ−フェニル]−2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセトアミド。
上記表題の化合物を、N−(3−アミノ−5−メチルアミノ−フェニル)−N−メチル−アセトアミド(3,5−ジフルオロニトロベンゼンから4工程で調製されている)を工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用したことを除いて、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。1HNMR(CDCl3 )8.29(1H,s)、7.51−7.43(2H,m)、7.30−7.24(1H,m)、7.03(1H,d,8.4)、6.92(1H,s)、6.39(1H,s)、6.10(1H,s)、4.79(1H,d,18)、4.62(1H,d,18)、4.29(1H,d,16.5)、4.21(1H,d,16.5)、3.21(3H,s)、2.83−2.75(4H,m)、2.04−1.67(9H,m)、1.33−1.17(13H,m)。
上記表題の化合物を、N−(3−アミノ−5−メチルアミノ−フェニル)−N−メチル−アセトアミド(3,5−ジフルオロニトロベンゼンから4工程で調製されている)を工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用したことを除いて、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。1HNMR(CDCl3 )8.29(1H,s)、7.51−7.43(2H,m)、7.30−7.24(1H,m)、7.03(1H,d,8.4)、6.92(1H,s)、6.39(1H,s)、6.10(1H,s)、4.79(1H,d,18)、4.62(1H,d,18)、4.29(1H,d,16.5)、4.21(1H,d,16.5)、3.21(3H,s)、2.83−2.75(4H,m)、2.04−1.67(9H,m)、1.33−1.17(13H,m)。
実施例93. 3−[2−(1−カルボキシメチル−5−シクロヘキシル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル)アセチルアミノ]−安息香酸。
工程a.(1−ターシャリー−ブトキシカルボニルメチル−5−シクロヘキシル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3イル)−酢酸を、(1−ターシャリー−ブトキシカルボニルメチル−5−シクロヘキシル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル)−酢酸エチル・エステル(実施例68、工程a)を[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]酢酸エチル・エステル(実施例1、工程c)の代わりに使用したことを除いて、[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例1、工程d)の調製において用いた方法により得た。1HNMR(CDCl3 )7.45(2H,m)、7.27(1H,m)、7.14(1H,d)、4.41−3.93(4H,brm)、2.80(1H,m)、2.02−1.45(6H,m)、1.46(9H,m)、1.21(4H,m)。
工程a.(1−ターシャリー−ブトキシカルボニルメチル−5−シクロヘキシル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3イル)−酢酸を、(1−ターシャリー−ブトキシカルボニルメチル−5−シクロヘキシル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル)−酢酸エチル・エステル(実施例68、工程a)を[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]酢酸エチル・エステル(実施例1、工程c)の代わりに使用したことを除いて、[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例1、工程d)の調製において用いた方法により得た。1HNMR(CDCl3 )7.45(2H,m)、7.27(1H,m)、7.14(1H,d)、4.41−3.93(4H,brm)、2.80(1H,m)、2.02−1.45(6H,m)、1.46(9H,m)、1.21(4H,m)。
工程b.3−[2−(1−ターシャリー−ブトキシカルボニルメチル−5−シクロヘキシル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル)−アセチルアミノ]−安息香酸メチル・エステルを、(1−ターシャリー−ブトキシカルボニルメチル−5−シクロヘキシル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル)−酢酸を[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例1、工程d)の代わりに使用したことを除いて、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1、工程e)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.51(1H,s)、7.89(1H,d)、7.80(1H,t)、7.74(1H,d)、7.50(2H,m)、7.35(2H,m)、7.18(1H,d)、4.43−4.09(4H,m)、3.91(3H,s)、2.80(1H,m)、2.05−1.60(6H,m)、1.43(9H,s)、1.24(4H,m)。
工程c.上記表題の化合物を、3−[2−(1−ターシャリー−ブトキシカルボニルメチル−5−シクロヘキシル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル)−アセチルアミノ−安息香酸メチル・エステル(実施例93、工程b)を(1−ターシャリー−ブトキシカルボニルメチル−5−シクロヘキシル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル)−酢酸エチル・エステル(実施例68、工程a)の代わりに使用した後に、上記実施例2の方法に従って、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、(5−シクロヘキシル−3−エトキシカルボニルメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−1−イル)−酢酸(実施例68、工程b)の調製において用いた方法により得た。1HNMR(CDCl3 )9.15(2H,brs)、8.84(1H,s)、8.03(1H,d)、7.73(1H,s)、7.67(1H,d)、7.48(2H,m)、7.30(2H,m)、7.14(1H,d)、4.62(1H,d)、4.29(3H,m)、2.81(1H,m)、2.07−1.74(6H,m)、1.27(4H,m)。上記化合物はさらにビス(N−メチル−D−グルカミン)の塩として特性決定されている。実測値:C50.94、H7.29、N8.05%、C25H26N4 O6 ・C14H34N2 O10・3.0H2 O・1.2C4 H8 O2 の要求値:C51.05、H7.41、N8.16%。
実施例94. (6−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−ベンズイミダゾール−1−イル)−酢酸。
上記表題の化合物を、(5−アミノ−ベンズイミダゾール−1−イル)−酢酸ターシャリー−ブチル・エステル(5(6)−ニトロ−ベンズイミダゾールから2工程で調製されている)を工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用した後に、上記実施例68の工程bの方法に従って、(1−ターシャリー−ブトキシカルボニルメチル−5−シクロヘキシル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル)−酢酸エチル・エステル(実施例68、工程a)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により塩酸塩として得た。 1HNMR(DMSO−d6 )10.27−10.23(1H,brs)、9.23および9.10(1H,s)、8.19(1H,s)、7.77−7.73(1H,m)、7.55−7.40(3H,m)、7.26−7.15(2H,m)、5.40および5.32(2H,m)、4.79(2H,s)、4.41(1H,brd,15)、3.99(1H,brd,15)、2.87(1H,m)、1.83−1.65(6H,m)、1.30−1.06(13H,m)。実測値:C61.13、H6.08、N13.77%、C31H36N6 O5 ・HClの要求値:C61.13、H6.12、N13.77%。
上記表題の化合物を、(5−アミノ−ベンズイミダゾール−1−イル)−酢酸ターシャリー−ブチル・エステル(5(6)−ニトロ−ベンズイミダゾールから2工程で調製されている)を工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用した後に、上記実施例68の工程bの方法に従って、(1−ターシャリー−ブトキシカルボニルメチル−5−シクロヘキシル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル)−酢酸エチル・エステル(実施例68、工程a)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により塩酸塩として得た。 1HNMR(DMSO−d6 )10.27−10.23(1H,brs)、9.23および9.10(1H,s)、8.19(1H,s)、7.77−7.73(1H,m)、7.55−7.40(3H,m)、7.26−7.15(2H,m)、5.40および5.32(2H,m)、4.79(2H,s)、4.41(1H,brd,15)、3.99(1H,brd,15)、2.87(1H,m)、1.83−1.65(6H,m)、1.30−1.06(13H,m)。実測値:C61.13、H6.08、N13.77%、C31H36N6 O5 ・HClの要求値:C61.13、H6.12、N13.77%。
実施例95. 3−[2−(1−ターシャリー−ブトキシカルボニルメチル−5−シクロヘキシル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル)−セチルアミノ]−安息香酸。
上記表題の化合物を、3−[2−(1−ターシャリー−ブトキシカルボニルメチル−5−シクロヘキシル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル)−アセチルアミノ]−安息香酸メチル・エステル(実施例93、工程b)を3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の代わりに使用したことを除いて、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸(実施例2)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.53(1H,s)、8.02(1H,d)、7.81(2H,m)、7.50(2H,m)、7.37(2H,m)、7.18(1H,d)、4.45−4.12(4H,m)、2.81(1H,m)、2.05−1.65(6H,m)、1.44(9H,s)、1.27(4H,m)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C56.81、H7.01、N8.72%、C29H34N4 O6 ・C7 H17NO5 ・1.5H2 O・0.3C4 H8 O2 の要求値:C57.04、H7.26、N8.94%。
上記表題の化合物を、3−[2−(1−ターシャリー−ブトキシカルボニルメチル−5−シクロヘキシル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル)−アセチルアミノ]−安息香酸メチル・エステル(実施例93、工程b)を3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の代わりに使用したことを除いて、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸(実施例2)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.53(1H,s)、8.02(1H,d)、7.81(2H,m)、7.50(2H,m)、7.37(2H,m)、7.18(1H,d)、4.45−4.12(4H,m)、2.81(1H,m)、2.05−1.65(6H,m)、1.44(9H,s)、1.27(4H,m)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C56.81、H7.01、N8.72%、C29H34N4 O6 ・C7 H17NO5 ・1.5H2 O・0.3C4 H8 O2 の要求値:C57.04、H7.26、N8.94%。
実施例96. [(3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−フェニル)−メチル−アミノ]−酢酸。
上記表題の化合物を、[(3−アミノ−フェニル)−メチル−アミノ]−酢酸メチル・エステル(サルコシンおよび3−ニトロ−ヨードベンゼンから3工程で調製されている)を工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用した後に、上記実施例2の方法に従って、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(DMSO−d6 )12.40(1H,brs)、9.47(1H,s)7.50(2H,m)7.20(2H,m)7.02(1H,t)、6.80(2H,m)、6.33(1H,m)、4.78(2H,s)、4.25−3.75(2H,m)、4.00(2H,s)、2.91(3H,s)、2.90(1H,m)、2.00−1.16(10H,m)、1.13(9H,s)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C58.95、H7.81、N10.76%、C31H39N6 O5 ・C7 H17NO5 ・H2 Oの要求値:C58.90、H7.55、N10.85%。
上記表題の化合物を、[(3−アミノ−フェニル)−メチル−アミノ]−酢酸メチル・エステル(サルコシンおよび3−ニトロ−ヨードベンゼンから3工程で調製されている)を工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用した後に、上記実施例2の方法に従って、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(DMSO−d6 )12.40(1H,brs)、9.47(1H,s)7.50(2H,m)7.20(2H,m)7.02(1H,t)、6.80(2H,m)、6.33(1H,m)、4.78(2H,s)、4.25−3.75(2H,m)、4.00(2H,s)、2.91(3H,s)、2.90(1H,m)、2.00−1.16(10H,m)、1.13(9H,s)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C58.95、H7.81、N10.76%、C31H39N6 O5 ・C7 H17NO5 ・H2 Oの要求値:C58.90、H7.55、N10.85%。
実施例97. [4−(3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−フェニル)−イミダゾール−1−イル]−酢酸。
上記表題の化合物を、[4−(3−アミノ−フェニル)−イミダゾール−1−イル]−酢酸ターシャリー−ブチル・エステル(2−ブロモ−3’−ニトロ−アセトフェノンから3工程で調製されている)を工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用した後に、上記実施例68の工程bの方法に従って、(1−ターシャリー−ブトキシカルボニルメチル−5−シクロヘキシル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル)−酢酸エチル・エステル(実施例68、工程a)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により塩酸塩として得た。 1HNMR(DMSO−d6 /D2 O)10.02(1H,s)、8.89および8.79(1H,s)、8.04(1H,s)、7.95および7.91(1H,s)、7.53−7.34(5H,m)、7.26−7.12(2H,m)、5.14および5.08(2H,s)、4.76−4.74(2H,m)、4.31(1H,m)、4.01−3.96(1H,m)、2.87−2.84(1H,m)、1.82−1.64(6H,m)、1.32−1.04(13H,m)。実測値:C59.97、H6.48、N12.22%、C33H38N6 O5 ・1.6HCl・0.5C4 H8 O2 の要求値:C59.96、H6.27、N11.99%。
上記表題の化合物を、[4−(3−アミノ−フェニル)−イミダゾール−1−イル]−酢酸ターシャリー−ブチル・エステル(2−ブロモ−3’−ニトロ−アセトフェノンから3工程で調製されている)を工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用した後に、上記実施例68の工程bの方法に従って、(1−ターシャリー−ブトキシカルボニルメチル−5−シクロヘキシル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル)−酢酸エチル・エステル(実施例68、工程a)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により塩酸塩として得た。 1HNMR(DMSO−d6 /D2 O)10.02(1H,s)、8.89および8.79(1H,s)、8.04(1H,s)、7.95および7.91(1H,s)、7.53−7.34(5H,m)、7.26−7.12(2H,m)、5.14および5.08(2H,s)、4.76−4.74(2H,m)、4.31(1H,m)、4.01−3.96(1H,m)、2.87−2.84(1H,m)、1.82−1.64(6H,m)、1.32−1.04(13H,m)。実測値:C59.97、H6.48、N12.22%、C33H38N6 O5 ・1.6HCl・0.5C4 H8 O2 の要求値:C59.96、H6.27、N11.99%。
実施例98. 3−[2−(カルバモイルメチル−5−シクロヘキシル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル)−アセチルアミノ]−安息香酸。
工程a.(1−カルバモイルメチル−5−シクロヘキシル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル)−酢酸エチル・エステル。DMF−THF(1:1/10ml)中における(5−シクロヘキシル−3−エトキシカルボニルメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−1−イル)−酢酸(実施例68、工程b)の溶液に、EDC(150mg、0.77ミリモル)、HOBt(100mg、0.77ミリモル)およびDMAP(20mg)を加えた。この溶液を1時間にわたり室温で攪拌した後に、アンモニアを5分間にわたりその反応混合物の中に通気した。この反応混合物を16時間にわたり室温で攪拌して、H2 O(30ml)を加えてからこの混合物をEtOAc(20ml×2)により抽出した。これらの抽出液をブラインにより洗浄して乾燥(MgSO4 )し、その溶媒をエバポレーションにより処理した。この残留物をフラッシュ・カラム・クロマトグラフィ(DCM−EtOAc(1:1))により精製して上記生成物を得た(141mg、71%)。 1HNMR(300MHz、CDCl3 )7.41(2H,m)、7.22(2H,m)、6.61(1H,brs)、5.66(1H,brs)、4.31−4.11(6H,m)、2.75(1H,m)、1.75(6H,m)、1.23(7H,m)。
工程a.(1−カルバモイルメチル−5−シクロヘキシル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル)−酢酸エチル・エステル。DMF−THF(1:1/10ml)中における(5−シクロヘキシル−3−エトキシカルボニルメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−1−イル)−酢酸(実施例68、工程b)の溶液に、EDC(150mg、0.77ミリモル)、HOBt(100mg、0.77ミリモル)およびDMAP(20mg)を加えた。この溶液を1時間にわたり室温で攪拌した後に、アンモニアを5分間にわたりその反応混合物の中に通気した。この反応混合物を16時間にわたり室温で攪拌して、H2 O(30ml)を加えてからこの混合物をEtOAc(20ml×2)により抽出した。これらの抽出液をブラインにより洗浄して乾燥(MgSO4 )し、その溶媒をエバポレーションにより処理した。この残留物をフラッシュ・カラム・クロマトグラフィ(DCM−EtOAc(1:1))により精製して上記生成物を得た(141mg、71%)。 1HNMR(300MHz、CDCl3 )7.41(2H,m)、7.22(2H,m)、6.61(1H,brs)、5.66(1H,brs)、4.31−4.11(6H,m)、2.75(1H,m)、1.75(6H,m)、1.23(7H,m)。
工程b.上記表題の化合物を、(1−カルバモイルメチル−5−シクロヘキシル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル)−酢酸エチル・エステル(実施例98、工程a)を工程dにおいて[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸エチル・エステル(実施例1、工程c)の代わりに使用した後に、実施例2の方法に従って、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1、工程e)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(DMSO−d6 )12.88(1H,brs)、11.12(1H,s)、9.97(1H,s)、8.19(1H,s)、7.80(1H,d)、7.61(1H,d)、7.55(1H,m)、7.45(1H,m)、7.25(1H,dd)、5.60(1H,m)、4.27(2H,m)、3.80(2H,m)、2.15(1H,m)、1.67−0.87(9H,m)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C55.13、H6.93、N11.11%、C25H27N5 O5 ・C7 H17NO5 ・1.3H2 O・0.7C4 H8 O2 の要求値:C55.16、H6.94、N11.09%。
実施例99. (6−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−インダゾール−1−イル)−酢酸。
上記表題の化合物を、(6−アミノ−インダゾール−1−イル)−酢酸メチル・エステル(6−ニトロ−インダゾールから2工程で調製されている)を工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用した後に、上記実施例2の方法に従って、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(DMSO−d6 )13.0(1H,brs)、9.97(1H,s)、7.95−7.94(2H,m)、7.66−7.46(3H,m)、7.27−7.03(3H,m)、5.11(2H,s)、4.80−4.79(2H,m)、4.34(1H,m)、4.03(1H,m)、2.88−2.84(1H,m)、1.90−1.65(6H,m)、1.34−1.08(13H,m)。
上記表題の化合物を、(6−アミノ−インダゾール−1−イル)−酢酸メチル・エステル(6−ニトロ−インダゾールから2工程で調製されている)を工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用した後に、上記実施例2の方法に従って、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(DMSO−d6 )13.0(1H,brs)、9.97(1H,s)、7.95−7.94(2H,m)、7.66−7.46(3H,m)、7.27−7.03(3H,m)、5.11(2H,s)、4.80−4.79(2H,m)、4.34(1H,m)、4.03(1H,m)、2.88−2.84(1H,m)、1.90−1.65(6H,m)、1.34−1.08(13H,m)。
実施例100. (3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(2−シクロヘキシル−2−オキソ−エチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−フェニルスルファニル)−酢酸。
上記表題の化合物を、[5−シクロヘキシル−1−(2−シクロヘキシル−2−オキソ−エチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例79、工程a)および(3−アミノ−フェニルスルファニル)−酢酸エチル・エステルを工程eにおいて[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例1、工程d)および3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりにそれぞれ用いた後に、上記実施例1の工程dの方法に従って、[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸エチル・エステル(実施例1、工程c)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.44(1H,s)、7.45(3H,m)、7.38(1H,d)、7.24(2H,m)、7.11(1H,d)、7.05(1H,d)、6.70(1H,brs)、4.70(1H,d)、4.44(1H,d)、4.21(2H,m)、3.66(2H,s)、2.80(1H,m)、2.47(1H,m)、2.18−1.66(11H,m)、1.44−1.22(9H,m)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C56.91、H6.96、N8.36%、C32H38N4 O5 S・C7 H17NO5 ・2.0H2 Oの要求値:C56.99、H7.24、N8.52%
上記表題の化合物を、[5−シクロヘキシル−1−(2−シクロヘキシル−2−オキソ−エチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例79、工程a)および(3−アミノ−フェニルスルファニル)−酢酸エチル・エステルを工程eにおいて[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例1、工程d)および3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりにそれぞれ用いた後に、上記実施例1の工程dの方法に従って、[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸エチル・エステル(実施例1、工程c)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.44(1H,s)、7.45(3H,m)、7.38(1H,d)、7.24(2H,m)、7.11(1H,d)、7.05(1H,d)、6.70(1H,brs)、4.70(1H,d)、4.44(1H,d)、4.21(2H,m)、3.66(2H,s)、2.80(1H,m)、2.47(1H,m)、2.18−1.66(11H,m)、1.44−1.22(9H,m)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C56.91、H6.96、N8.36%、C32H38N4 O5 S・C7 H17NO5 ・2.0H2 Oの要求値:C56.99、H7.24、N8.52%
実施例101. 2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−N−(2−メチルアミノ−フェニル)−アセトアミド。
上記表題の化合物を、N−メチル−ベンゼン−1,2−ジアミン(2−フルオロ−ニトロベンゼンから2工程で調製されている)を工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用したことを除いて上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.26(1H,s)、7.48−7.41(2H,m)、7.35−7.32(1H,m)、7.26−7.20(1H,m)、7.17−7.11(1H,m)、7.00(1H,d)、6.74−6.68(2H,m)、4.78(1H,d)、4.60(1H,d)、4.20−4.19(3H,m)、2.84−2.76(4H,m)、2.07−1.71(6H,m)、1.44−1.02(13H,m)。実測値:C66.60、H7.02、N13.15%、C29H37N5 O3 ・0.3CH2 Cl2 の要求値:C66.51、H7.16、N13.24%
上記表題の化合物を、N−メチル−ベンゼン−1,2−ジアミン(2−フルオロ−ニトロベンゼンから2工程で調製されている)を工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用したことを除いて上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.26(1H,s)、7.48−7.41(2H,m)、7.35−7.32(1H,m)、7.26−7.20(1H,m)、7.17−7.11(1H,m)、7.00(1H,d)、6.74−6.68(2H,m)、4.78(1H,d)、4.60(1H,d)、4.20−4.19(3H,m)、2.84−2.76(4H,m)、2.07−1.71(6H,m)、1.44−1.02(13H,m)。実測値:C66.60、H7.02、N13.15%、C29H37N5 O3 ・0.3CH2 Cl2 の要求値:C66.51、H7.16、N13.24%
実施例102. 3−{2−[1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−5−(4−メチル−シクロヘキシル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸。
上記表題の化合物を、(2−アミノ−フェニル)−(4−メチル−シクロヘキシル)−メタノン(五臭化リンを用いる臭素化(A.L.J.ベックウイズ(A. L. J. Beckwith)他,ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエテイ・パーキン・トランス.II(J. Chem. Soc. Perkin Trans. II),1983年,p.661)および2−アミノベンゾニトリルを伴う対応するグリニャール試薬の反応(J.A.ロブル(J. A. Robl),シンセシス(Synthesis),1991年,p.56−58)により4−メチル−シクロヘキサノールから調製されている)を工程aにおいて(2−アミノ−フェニル)−シクロヘキシル−メタノンの代わりに使用した後に、上記実施例2の方法に従って、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.51(1H,brs)、8.02(1H,d)、7.85−7.79(2H,m)、7.53−7.29(4H,m)、7.03(1H,d)、4.78(1H,d)、4.60(1H,d)、4.30(1H,d)、4.22(1H,d)、2.75(1H,m)、2.00(1H,brm)、1.90−1.65(4H,brm)、1.50−1.20(11H,m)、1.10−0.85(5H,m)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C59.10、H7.20、N9.07%、C30H36N4 O5 ・C7 H17NO5 ・H2 Oの要求値:C59.58、H7.43、N9.39%。
上記表題の化合物を、(2−アミノ−フェニル)−(4−メチル−シクロヘキシル)−メタノン(五臭化リンを用いる臭素化(A.L.J.ベックウイズ(A. L. J. Beckwith)他,ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエテイ・パーキン・トランス.II(J. Chem. Soc. Perkin Trans. II),1983年,p.661)および2−アミノベンゾニトリルを伴う対応するグリニャール試薬の反応(J.A.ロブル(J. A. Robl),シンセシス(Synthesis),1991年,p.56−58)により4−メチル−シクロヘキサノールから調製されている)を工程aにおいて(2−アミノ−フェニル)−シクロヘキシル−メタノンの代わりに使用した後に、上記実施例2の方法に従って、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.51(1H,brs)、8.02(1H,d)、7.85−7.79(2H,m)、7.53−7.29(4H,m)、7.03(1H,d)、4.78(1H,d)、4.60(1H,d)、4.30(1H,d)、4.22(1H,d)、2.75(1H,m)、2.00(1H,brm)、1.90−1.65(4H,brm)、1.50−1.20(11H,m)、1.10−0.85(5H,m)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C59.10、H7.20、N9.07%、C30H36N4 O5 ・C7 H17NO5 ・H2 Oの要求値:C59.58、H7.43、N9.39%。
実施例103. (3−{2−[1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−5−(4−メチル−シクロヘキシル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−フェニル)−酢酸。
上記表題の化合物を、(2−アミノ−フェニル)−(4−メチル−シクロヘキシル)−メタノンを工程aにおいて(2−アミノ−フェニル)−シクロヘキシル−メタノンの代わりに使用して、(3−アミノ−フェニル)−酢酸メチル・エステルを工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用した後に、上記実施例2の方法に従って、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.27(1H,br)、7.47−7.44(2H,m)、7.33−7.23(4H,m)、7.03−6.98(2H,m)、4.75(1H,d)、4.61(1H,d)、4.31(1H,d)、4.17(1H,d)、3.60(2H,s)、2.70(1H,m)、2.00(1H,br)、1.85−1.65(4H,m)、1.45−1.25(2H,m)、1.23(9H,s)、1.05−0.80(5H,m)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C59.28、H7.36、N8.90%、C31H38N4 O5 ・C7 H17NO5 ・1.5H2 Oの要求値:C59.36、H7.60、N9.11%。
上記表題の化合物を、(2−アミノ−フェニル)−(4−メチル−シクロヘキシル)−メタノンを工程aにおいて(2−アミノ−フェニル)−シクロヘキシル−メタノンの代わりに使用して、(3−アミノ−フェニル)−酢酸メチル・エステルを工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用した後に、上記実施例2の方法に従って、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.27(1H,br)、7.47−7.44(2H,m)、7.33−7.23(4H,m)、7.03−6.98(2H,m)、4.75(1H,d)、4.61(1H,d)、4.31(1H,d)、4.17(1H,d)、3.60(2H,s)、2.70(1H,m)、2.00(1H,br)、1.85−1.65(4H,m)、1.45−1.25(2H,m)、1.23(9H,s)、1.05−0.80(5H,m)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C59.28、H7.36、N8.90%、C31H38N4 O5 ・C7 H17NO5 ・1.5H2 Oの要求値:C59.36、H7.60、N9.11%。
実施例104. N−(3,5−ビス−メチルアミノ−フェニル)−2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセトアミド。
上記表題の化合物を、(3−アミノ−5−メチルアミノ−フェニル)−メチル−カルバミド酸ターシャリー−ブチル・エステル(3,5−ジフルオロ−ニトロベンゼンから4工程で調製されている)を工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用した後に、上記実施例41の工程bの方法に従って、(3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−フェニル)−プロピル−カルバミド酸ターシャリー−ブチル・エステル(実施例41、工程a)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により三塩酸塩として得た。 1HNMR(DMSO−d6 )9.83(1H,brs)、7.55−7.45(2H,m)、7.26−7.14(2H,m)、6.79(2H,brs)、6.26(1H,s)、4.77(2H,s)、4.31−4.26(1H,m)、3.96−3.91(1H,m)、3.65(4H,brs)、2.86(1H,m)、2.72(6H,m)、1.84−1.64(6H,m)、1.34−1.10(13H,m)。実測値:C55.92、H6.79、N12.84%、C30H40N6 O3 ・3.0HClの要求値:C56.11、H6.75、N13.09%。
上記表題の化合物を、(3−アミノ−5−メチルアミノ−フェニル)−メチル−カルバミド酸ターシャリー−ブチル・エステル(3,5−ジフルオロ−ニトロベンゼンから4工程で調製されている)を工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用した後に、上記実施例41の工程bの方法に従って、(3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−フェニル)−プロピル−カルバミド酸ターシャリー−ブチル・エステル(実施例41、工程a)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により三塩酸塩として得た。 1HNMR(DMSO−d6 )9.83(1H,brs)、7.55−7.45(2H,m)、7.26−7.14(2H,m)、6.79(2H,brs)、6.26(1H,s)、4.77(2H,s)、4.31−4.26(1H,m)、3.96−3.91(1H,m)、3.65(4H,brs)、2.86(1H,m)、2.72(6H,m)、1.84−1.64(6H,m)、1.34−1.10(13H,m)。実測値:C55.92、H6.79、N12.84%、C30H40N6 O3 ・3.0HClの要求値:C56.11、H6.75、N13.09%。
実施例105. 2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−N−(4−メトキシ−3−メチルアミノ−フェニル)−アセトアミド。
上記表題の化合物を、(5−アミノ−2−メトキシ−フェニル)−メチル−カルバミド酸ターシャリー−ブチル・エステル(2−メトキシ−5−ニトロフェニルイソシアネートから2工程で調製されている)を工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用した後に、上記実施例41の工程bの方法に従って、(3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−フェニル)−プロピル−カルバミド酸ターシャリー−ブチル・エステル(実施例41、工程a)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により塩酸塩として得た。 1HNMR(CDCl3 )11.00−10.00(1H,brs)、8.16−8.12(1H,m)、7.61−7.27(5H,m)、7.02−6.89(2H,m)、4.74−4.68(2H,m)、4.37(1H,d,16.8)、4.18(1H,d)、3.90(3H,s)、2.99(3H,s)、2.84(1H,m)、2.05−1.70(6H,m)、1.36−1.12(13H,m)。実測値:C61.98、H7.12、N11.65%、C30H39N5 O4 ・1.4HClの要求値:C61.66、H6.97、N11.99%。
上記表題の化合物を、(5−アミノ−2−メトキシ−フェニル)−メチル−カルバミド酸ターシャリー−ブチル・エステル(2−メトキシ−5−ニトロフェニルイソシアネートから2工程で調製されている)を工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用した後に、上記実施例41の工程bの方法に従って、(3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−フェニル)−プロピル−カルバミド酸ターシャリー−ブチル・エステル(実施例41、工程a)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により塩酸塩として得た。 1HNMR(CDCl3 )11.00−10.00(1H,brs)、8.16−8.12(1H,m)、7.61−7.27(5H,m)、7.02−6.89(2H,m)、4.74−4.68(2H,m)、4.37(1H,d,16.8)、4.18(1H,d)、3.90(3H,s)、2.99(3H,s)、2.84(1H,m)、2.05−1.70(6H,m)、1.36−1.12(13H,m)。実測値:C61.98、H7.12、N11.65%、C30H39N5 O4 ・1.4HClの要求値:C61.66、H6.97、N11.99%。
実施例106. 2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−N−(6−ヒドロキシメチル−ピリジン−2−イル)−アセトアミド。
上記表題の化合物を、(6−アミノ−ピリジン−2−イル)−メタノール(水素化リチウム・アルミニウムによる反応により6−アミノ−ピリジン−2−カルボン酸メチル・エステル(T.R.ケリー(T. R. Kelly)他,ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(J. Org. Chem.),(1996年),61巻,p.4633)から調製されている)を3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用したことを除いて、3−({2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチル}−メチル−アミノ)−安息香酸メチル・エステル(実施例83、工程a)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )7.38−7.33(3H,m)、7.16(1H,t)、6.93(1H,d)、6.59(1H,d)、6.39(1H,d)、5.04(2H,s)、4.67(2H,s)、4.45(1H,br)、4.40(2H,br)、4.30(1H,br)、2.70(1H,m)、1.90−1.55(7H,m)、1.40−1.15(12H,m)。実測値:C66.28、H7.03、N13.60%、C28H35N5 O4 の要求値:C66.51、H6.98、N13.85%。
上記表題の化合物を、(6−アミノ−ピリジン−2−イル)−メタノール(水素化リチウム・アルミニウムによる反応により6−アミノ−ピリジン−2−カルボン酸メチル・エステル(T.R.ケリー(T. R. Kelly)他,ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(J. Org. Chem.),(1996年),61巻,p.4633)から調製されている)を3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用したことを除いて、3−({2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチル}−メチル−アミノ)−安息香酸メチル・エステル(実施例83、工程a)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )7.38−7.33(3H,m)、7.16(1H,t)、6.93(1H,d)、6.59(1H,d)、6.39(1H,d)、5.04(2H,s)、4.67(2H,s)、4.45(1H,br)、4.40(2H,br)、4.30(1H,br)、2.70(1H,m)、1.90−1.55(7H,m)、1.40−1.15(12H,m)。実測値:C66.28、H7.03、N13.60%、C28H35N5 O4 の要求値:C66.51、H6.98、N13.85%。
実施例107. 2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−N−[3−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−フェニル]−アセトアミド。
上記表題の化合物を、3−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−フェニルアミン(2−ブロモ−3’−ニトロアセトフェノンから2工程で調製されている)を工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用したことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.38(1H,brs)、7.85(1H,d)、7.62−7.59(1H,m)、7.50−7.46(3H,m)、7.35−7.27(3H,m)、7.04−7.01(1H,m)、4.77(1H,d)、4.67(1H,d)、4.35(1H,d)、4.22(1H,d)、2.84−2.78(4H,m)、2.05−1.71(6H,m)、1.31−1.22(13H,m)。実測値:C66.74、H6.49、N12.05%、C32H37N5 O3 S・0.3H2 Oの要求値:C66.62、H6.57、N12.14%。
上記表題の化合物を、3−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−フェニルアミン(2−ブロモ−3’−ニトロアセトフェノンから2工程で調製されている)を工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用したことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.38(1H,brs)、7.85(1H,d)、7.62−7.59(1H,m)、7.50−7.46(3H,m)、7.35−7.27(3H,m)、7.04−7.01(1H,m)、4.77(1H,d)、4.67(1H,d)、4.35(1H,d)、4.22(1H,d)、2.84−2.78(4H,m)、2.05−1.71(6H,m)、1.31−1.22(13H,m)。実測値:C66.74、H6.49、N12.05%、C32H37N5 O3 S・0.3H2 Oの要求値:C66.62、H6.57、N12.14%。
実施例108. 4−(3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−フェニル)−チアゾール−2−カルボン酸。
上記表題の化合物を、4−(3−アミノ−フェニル)−チアゾール−2−カルボン酸エチル・エステル(2−ブロモ−3’−ニトロアセトフェノンから2工程で調製されている)を工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用した後に、上記実施例1の工程dの方法に従って、[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸エチル・エステル(実施例1、工程c)の代わりに、上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.49(1H,brs)、8.09−8.07(1H,m)、7.89(1H,s)、7.63−7.61(1H,m)、7.56−7.46(3H,m)、7.40−7.28(2H,m)、7.05(1H,d,7.8)、4.82(1H,d),4.62(1H,d)、4.33−4.20(2H,m)、2.81−2.77(1H,m)、2.05−1.69(6H,m)、1.44−1.16(13H,m)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C56.05、H6.47、N9.82%、C32H35N5 O5 S・C7 H17NO5 ・2.0H2 Oの要求値:C56.24、H6.78、N10.09%。
上記表題の化合物を、4−(3−アミノ−フェニル)−チアゾール−2−カルボン酸エチル・エステル(2−ブロモ−3’−ニトロアセトフェノンから2工程で調製されている)を工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用した後に、上記実施例1の工程dの方法に従って、[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸エチル・エステル(実施例1、工程c)の代わりに、上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.49(1H,brs)、8.09−8.07(1H,m)、7.89(1H,s)、7.63−7.61(1H,m)、7.56−7.46(3H,m)、7.40−7.28(2H,m)、7.05(1H,d,7.8)、4.82(1H,d),4.62(1H,d)、4.33−4.20(2H,m)、2.81−2.77(1H,m)、2.05−1.69(6H,m)、1.44−1.16(13H,m)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C56.05、H6.47、N9.82%、C32H35N5 O5 S・C7 H17NO5 ・2.0H2 Oの要求値:C56.24、H6.78、N10.09%。
実施例109. (3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)−酢酸。
上記表題の化合物を、(3−アミノ−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)−酢酸エチル・エステル(3−ニトロ−1H−ピリジン−2−オンから2工程で調製されている)を工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用した後に、上記実施例2の方法に従って、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )9.04(1H,s)、8.50(1H,dd)、7.48−7.41(2H,m)、7.25(1H,m)、6.99−6.96(2H,m)、6.37(1H,t)、4.70−4.60(4H,m)、4.46(1H,d)、4.15(1H,d)、2.75(1H,m)、2.00−1.65(6H,m)、1.40−1.23(14H,m)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C55.03、H6.91、N10.29%、C29H35N5 O6 ・C7 H17NO5 ・2.5H2 Oの要求値:C54.74、H7.27、N10.64%。
上記表題の化合物を、(3−アミノ−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)−酢酸エチル・エステル(3−ニトロ−1H−ピリジン−2−オンから2工程で調製されている)を工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用した後に、上記実施例2の方法に従って、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )9.04(1H,s)、8.50(1H,dd)、7.48−7.41(2H,m)、7.25(1H,m)、6.99−6.96(2H,m)、6.37(1H,t)、4.70−4.60(4H,m)、4.46(1H,d)、4.15(1H,d)、2.75(1H,m)、2.00−1.65(6H,m)、1.40−1.23(14H,m)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C55.03、H6.91、N10.29%、C29H35N5 O6 ・C7 H17NO5 ・2.5H2 Oの要求値:C54.74、H7.27、N10.64%。
実施例110. (3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(4−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−フェニル)−酢酸。
上記表題の化合物を、安息香酸4−ブロモ−2,2−ジメチル−3−オキソ−ブチル・エステル(2,2−ジメチル−3−オキソ−酪酸エチル・エステルから4工程で調製されている)を工程cにおいて1−ブロモ−3,3−ジメチル−ブタン−2−オンの代わりに使用して、(3−アミノ−フェニル)−酢酸メチル・エステルを工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用した後に、上記実施例2の方法に従って、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(DMSO−d6 )12.20(1H,brs)、9.75(1H,s)、7.55−7.11(7H,m)、6.90(1H,d)、4.90(1H,brs)、4.79(2H,s)、4.30−3.90(2H,m)、3.48(4H,s)、2.82(1H,m)、2.00−1.10(10H,m)、1.05(6H,s)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C56.88、H7.22、N8.66%、C30H36N4 O6 ・C7 H17NO5 ・2.0H2 Oの要求値:C56.98、H7.36、N8.98%。
上記表題の化合物を、安息香酸4−ブロモ−2,2−ジメチル−3−オキソ−ブチル・エステル(2,2−ジメチル−3−オキソ−酪酸エチル・エステルから4工程で調製されている)を工程cにおいて1−ブロモ−3,3−ジメチル−ブタン−2−オンの代わりに使用して、(3−アミノ−フェニル)−酢酸メチル・エステルを工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用した後に、上記実施例2の方法に従って、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(DMSO−d6 )12.20(1H,brs)、9.75(1H,s)、7.55−7.11(7H,m)、6.90(1H,d)、4.90(1H,brs)、4.79(2H,s)、4.30−3.90(2H,m)、3.48(4H,s)、2.82(1H,m)、2.00−1.10(10H,m)、1.05(6H,s)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C56.88、H7.22、N8.66%、C30H36N4 O6 ・C7 H17NO5 ・2.0H2 Oの要求値:C56.98、H7.36、N8.98%。
実施例111. 2−[5−シクロヘキシル−1−(2−シクロヘキシル−2−オキソ−エチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−N−[3−(5−オキソ−2,5−ジヒドロ−[1,2,4]オキサジアゾル−3−イル)−フェニル]−アセトアミド。
上記表題の化合物を、[5−シクロヘキシル−1−(2−シクロヘキシル−2−オキソ−エチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例79、工程a)を[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例1、工程d)の代わりに使用したことを除いて、2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−N−[3−(5−オキソ−2,5−ジヒドロ−[1,2,4]オキサジアゾル−3−イル)−フェニル]−アセトアミド(実施例59)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )10.9(1H,brs)、8.82(1H,s)、7.85(1H,s)、7.60(2H,m)、7.45(3H,m)、7.28(1H,t)、7.04(1H,d)、4.73(1H,d)、4.45(1H,d)、4.20(2H,s)、2.80(1H,m)、2.47(1H,m)、2.01−1.64(11H,m)、1.47−1.17(9H,m)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C56.12、H6.88、N11.10%、C32H36N6 O5 ・C7 H17NO5 ・2.8H2 O・0.4C4 H8 O2 の要求値:C56.34、H7.20、N11.33%。
上記表題の化合物を、[5−シクロヘキシル−1−(2−シクロヘキシル−2−オキソ−エチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例79、工程a)を[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例1、工程d)の代わりに使用したことを除いて、2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−N−[3−(5−オキソ−2,5−ジヒドロ−[1,2,4]オキサジアゾル−3−イル)−フェニル]−アセトアミド(実施例59)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )10.9(1H,brs)、8.82(1H,s)、7.85(1H,s)、7.60(2H,m)、7.45(3H,m)、7.28(1H,t)、7.04(1H,d)、4.73(1H,d)、4.45(1H,d)、4.20(2H,s)、2.80(1H,m)、2.47(1H,m)、2.01−1.64(11H,m)、1.47−1.17(9H,m)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C56.12、H6.88、N11.10%、C32H36N6 O5 ・C7 H17NO5 ・2.8H2 O・0.4C4 H8 O2 の要求値:C56.34、H7.20、N11.33%。
実施例112. 3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−8−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸。
上記表題の化合物を、(2−アミノ−4−メチル−フェニル)−シクロヘキシル−メタノンを工程aにおいて(2−アミノ−フェニル)−シクロヘキシル−メタノンの代わりに使用した後に、上記実施例2の方法に従って、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.54(1H,s)、8.05(1H,d)、7.82(1H,s)、7.79(1H,d)、7.40(2H,m)、7.11(1H,d)、6.82(1H,s)、4.65(2H,q)、4.25(1H,q)、2.78(1H,m)、2.41(3H,s)、2.00(1H,brm)、1.75(4H,m)、1.31(5H,m)、1.24(9H,s)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C58.49、H7.20、N8.34%、C30H36N4 O5 ・C7 H17NO5 ・1.3H2 O・0.6C4 H8 O2 の要求値:C58.85、H7.57、N8.71%。
上記表題の化合物を、(2−アミノ−4−メチル−フェニル)−シクロヘキシル−メタノンを工程aにおいて(2−アミノ−フェニル)−シクロヘキシル−メタノンの代わりに使用した後に、上記実施例2の方法に従って、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.54(1H,s)、8.05(1H,d)、7.82(1H,s)、7.79(1H,d)、7.40(2H,m)、7.11(1H,d)、6.82(1H,s)、4.65(2H,q)、4.25(1H,q)、2.78(1H,m)、2.41(3H,s)、2.00(1H,brm)、1.75(4H,m)、1.31(5H,m)、1.24(9H,s)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C58.49、H7.20、N8.34%、C30H36N4 O5 ・C7 H17NO5 ・1.3H2 O・0.6C4 H8 O2 の要求値:C58.85、H7.57、N8.71%。
実施例113. 3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−6−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸。
上記表題の化合物を、(2−アミノ−6−フルオロ−フェニル)−シクロヘキシル−メタノンを工程aにおいて(2−アミノ−フェニル)−シクロヘキシル−メタノンの代わりに使用した後に、上記実施例2の方法に従って、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.60(1H,s)、8.07(1H,d)、7.98(1H,s)、7.82(1H,d)、7.42(2H,m)、7.02(1H,t)、6.81(1H,d)、4.81(1H,d)、4.56(1H,d)、4.25(2H,q)、2.91(1H,m)、2.10(1H,brm)、1.9−1.6(4H,m)、1.28(5H,m)、1.29(9H,s)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C56.33、H7.07、N8.60%、C29H33FN4 O5 ・C7 H17NO5 ・1.9H2 O・0.5C4 H8 O2 の要求値:C56.34、H7.19、N8.64%。
上記表題の化合物を、(2−アミノ−6−フルオロ−フェニル)−シクロヘキシル−メタノンを工程aにおいて(2−アミノ−フェニル)−シクロヘキシル−メタノンの代わりに使用した後に、上記実施例2の方法に従って、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.60(1H,s)、8.07(1H,d)、7.98(1H,s)、7.82(1H,d)、7.42(2H,m)、7.02(1H,t)、6.81(1H,d)、4.81(1H,d)、4.56(1H,d)、4.25(2H,q)、2.91(1H,m)、2.10(1H,brm)、1.9−1.6(4H,m)、1.28(5H,m)、1.29(9H,s)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C56.33、H7.07、N8.60%、C29H33FN4 O5 ・C7 H17NO5 ・1.9H2 O・0.5C4 H8 O2 の要求値:C56.34、H7.19、N8.64%。
実施例114. 3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−6−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸。
上記表題の化合物を、(2−アミノ−6−メチル−フェニル)−シクロヘキシル−メタノンを工程aにおいて(2−アミノ−フェニル)−シクロヘキシル−メタノンの代わりに使用した後に、上記実施例2の方法に従って、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.41(1H,s)、8.11(1H,d)、7.82(1H,d)、7.75(1H,s)、7.39(2H,m)、7.17(1H,d)、6.86(1H,d)、4.76(1H,d)、4.57(1H,d)、4.37(1H,d)、4.21(1H,d)、2.66(1H,m)、2.40(3H,s)、2.00(1H,brm)、1.75(5H,m)、1.27(4H,m)、1.26(9H,s)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C57.70、H7.27、N8.30%、C30H36N4 O5 ・C7 H17NO5 ・2.5H2 O・0.6C4 H8 O2 の要求値:C57.85、H7.62、N8.65%。
上記表題の化合物を、(2−アミノ−6−メチル−フェニル)−シクロヘキシル−メタノンを工程aにおいて(2−アミノ−フェニル)−シクロヘキシル−メタノンの代わりに使用した後に、上記実施例2の方法に従って、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.41(1H,s)、8.11(1H,d)、7.82(1H,d)、7.75(1H,s)、7.39(2H,m)、7.17(1H,d)、6.86(1H,d)、4.76(1H,d)、4.57(1H,d)、4.37(1H,d)、4.21(1H,d)、2.66(1H,m)、2.40(3H,s)、2.00(1H,brm)、1.75(5H,m)、1.27(4H,m)、1.26(9H,s)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C57.70、H7.27、N8.30%、C30H36N4 O5 ・C7 H17NO5 ・2.5H2 O・0.6C4 H8 O2 の要求値:C57.85、H7.62、N8.65%。
実施例115. 2−[5−シクロヘキシル−2−オキソ−1−(ピロリジン−1−カルボニル)−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−N−m−トリル−アセトアミド。
工程a.[5−シクロヘキシル−2−オキソ−1−(ピロリジン−1−カルボニル)−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸エチル・エステル。DCM(5ml)中における(1−クロロカルボニル−5−シクロヘキシル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル)酢酸エチル・エステル(実施例1、工程bにおける副次的生成物)(391mg、1.0ミリモル)およびピロリジン(156mg、2.2ミリモル)の一定の混合物を30分間にわたり室温において攪拌した。この溶液を希釈HClにより洗浄して、乾燥(MgSO4 )し、その溶媒を減圧下にエバポレーション処理して上記生成物を一定の白色の固体として得た(417mg、98%)。 1HNMR(CDCl3 )8.12(1H,d)、7.50(1H,t)、7.39−7.31(2H,m)、4.31(2H,s)、4.16(2H,q)、3.45(4H,m)、2.81(1H,m)、1.92−1.27(14H,m)、1.22(3H,t)。
工程a.[5−シクロヘキシル−2−オキソ−1−(ピロリジン−1−カルボニル)−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸エチル・エステル。DCM(5ml)中における(1−クロロカルボニル−5−シクロヘキシル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル)酢酸エチル・エステル(実施例1、工程bにおける副次的生成物)(391mg、1.0ミリモル)およびピロリジン(156mg、2.2ミリモル)の一定の混合物を30分間にわたり室温において攪拌した。この溶液を希釈HClにより洗浄して、乾燥(MgSO4 )し、その溶媒を減圧下にエバポレーション処理して上記生成物を一定の白色の固体として得た(417mg、98%)。 1HNMR(CDCl3 )8.12(1H,d)、7.50(1H,t)、7.39−7.31(2H,m)、4.31(2H,s)、4.16(2H,q)、3.45(4H,m)、2.81(1H,m)、1.92−1.27(14H,m)、1.22(3H,t)。
工程b.[5−シクロヘキシル−2−オキソ−1−(ピロリジン−1−カルボニル)−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸を、上記[5−シクロヘキシル−2−オキソ−1−(ピロリジン−1−カルボニル)−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸エチル・エステル(実施例115、工程a)を[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]酢酸エチル・エステル(実施例1、工程c)の代わりに使用したことを除いて、[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例1、工程d)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.11(1H,d)、7.50(1H,t)、7.42−7.33(2H,m)、4.26(2H,s)、3.42(4H,m)、2.85(1H,m)、1.91−1.19(10H,m)。
工程c.上記表題の化合物を、[5−シクロヘキシル−2−オキソ−1−(ピロリジン−1−カルボニル)−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例115、工程b)およびm−トルイジンを[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例1、工程d)および3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりにそれぞれ用いたことを除いて、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1、工程e)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.12(1H,d)、8.10(1H,brs)、7.59(1H,t)、7.43(2H,m)、7.16(2H,m)、7.07(1H,d)、6.88(1H,d)、4.34(2H,s)、3.45−3.35(4H,m)、2.88(1H,m)、2.31(3H,s)、2.00−1.31(14H,m)。実測値:C68.00、H6.73、N14.07%、C28H33N5 O3 ・0.5H2 Oの要求値:C67.72、H6.90、N14.10%
実施例116. (7−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−酢酸。
上記表題の化合物を、(7−アミノ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−酢酸エチル・エステルを工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用した後に、上記実施例1の工程dの方法に従って、[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸エチル・エステル(実施例1、工程c)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(DMSO−d6 )9.90(1H,brs)、7.54−7.42(3H,m)、7.28−7.11(4H,m)、4.78(2H,m)、4.33(2H,m)、4.09(2H,m)、3.39(3H,m)、3.00(3H,m)、1.65−1.21(6H,m)、1.12−1.04(13H,m)。上記生成物はさらに塩酸塩として特性決定されている。実測値:C47.05、H5.34、N7.72%、C33H41N5 O5 ・HCl・3.4CH2 Cl2 の要求値:C47.14、H5.48、N7.55%。
上記表題の化合物を、(7−アミノ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−酢酸エチル・エステルを工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用した後に、上記実施例1の工程dの方法に従って、[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸エチル・エステル(実施例1、工程c)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(DMSO−d6 )9.90(1H,brs)、7.54−7.42(3H,m)、7.28−7.11(4H,m)、4.78(2H,m)、4.33(2H,m)、4.09(2H,m)、3.39(3H,m)、3.00(3H,m)、1.65−1.21(6H,m)、1.12−1.04(13H,m)。上記生成物はさらに塩酸塩として特性決定されている。実測値:C47.05、H5.34、N7.72%、C33H41N5 O5 ・HCl・3.4CH2 Cl2 の要求値:C47.14、H5.48、N7.55%。
実施例117. (5−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−インドール−イル)−酢酸。
上記表題の化合物を、(5−アミノ−インドール−1−イル)−酢酸エチル・エステル(5−ニトロインドールから2工程で調製されている)を工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用した後に、上記実施例1の工程dの方法に従って、[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸エチル・エステル(実施例1、工程c)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.21(1H,s)、7.70(1H,s)、7.47(2H,m)、7.27(1H,m)、7.05(4H,m)、6.47(1H,d)、4.79(2H,s)、4.68(2H,m)、4.39(1H,d)、4.20(1H,d)、2.78(1H,m)、2.18−1.07(19H,m)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C58.02、H7.08、N9.62%、C32H37N5 O5 ・C7 H17NO5 ・1.9H2 O・0.6C4 H8 O2 の要求値:C58.23、H7.39、N9.84%。
上記表題の化合物を、(5−アミノ−インドール−1−イル)−酢酸エチル・エステル(5−ニトロインドールから2工程で調製されている)を工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用した後に、上記実施例1の工程dの方法に従って、[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸エチル・エステル(実施例1、工程c)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.21(1H,s)、7.70(1H,s)、7.47(2H,m)、7.27(1H,m)、7.05(4H,m)、6.47(1H,d)、4.79(2H,s)、4.68(2H,m)、4.39(1H,d)、4.20(1H,d)、2.78(1H,m)、2.18−1.07(19H,m)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C58.02、H7.08、N9.62%、C32H37N5 O5 ・C7 H17NO5 ・1.9H2 O・0.6C4 H8 O2 の要求値:C58.23、H7.39、N9.84%。
実施例118. (5−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−インダゾール−1−イル)−酢酸。
上記表題の化合物を、(5−アミノ−インダゾール−1−イル)−酢酸メチル・エステル(5−ニトロ−インダゾールから2工程で調製されている)を工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用した後に、上記実施例2の方法に従って、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.43(1H,s)、8.05(1H,s)、7.52−7.45(2H,m)、7.32−7.23(3H,m)、7.04(1H,d,8.1)、5.12(2H,s)、4.82(1H,d,17.4)、4.61(1H,d,17.4)、4.27−4.26(2H,m)、2.79(1H,m)、2.05−1.72(6H,m)、1.48−1.19(13H,m)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C56.75、H6.90、N11.81%、C31H36N6 O5 ・C7 H17NO5 ・2.3H2 Oの要求値:C56.46、H7.17、N12.13%。
上記表題の化合物を、(5−アミノ−インダゾール−1−イル)−酢酸メチル・エステル(5−ニトロ−インダゾールから2工程で調製されている)を工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用した後に、上記実施例2の方法に従って、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.43(1H,s)、8.05(1H,s)、7.52−7.45(2H,m)、7.32−7.23(3H,m)、7.04(1H,d,8.1)、5.12(2H,s)、4.82(1H,d,17.4)、4.61(1H,d,17.4)、4.27−4.26(2H,m)、2.79(1H,m)、2.05−1.72(6H,m)、1.48−1.19(13H,m)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C56.75、H6.90、N11.81%、C31H36N6 O5 ・C7 H17NO5 ・2.3H2 Oの要求値:C56.46、H7.17、N12.13%。
実施例119. (3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(2−シクロプロピル−2−オキソ−エチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−フェニル)−酢酸。
工程a.[5−シクロヘキシル−1−(2−シクロプロピル−2−オキソ−エチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸を、2−ブロモ−1−シクロプロピル−エタノンを工程cにおいて1−ブロモ−3,3−ジメチル−ブタン−2−オンの代わりに使用したことを除いて、[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例1、工程d)の調製において用いた方法における工程a乃至dを用いて得た。 1HNMR(CDCl3 )10.80(1H,brs)、7.46(2H,m)、7.27(1H,m)、7.04(1H,d)、4.66(2H,m)、4.28(1H,d)、3.93(1H,d)、2.85(1H,m)、1.99−0.92(15H,m)。
工程a.[5−シクロヘキシル−1−(2−シクロプロピル−2−オキソ−エチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸を、2−ブロモ−1−シクロプロピル−エタノンを工程cにおいて1−ブロモ−3,3−ジメチル−ブタン−2−オンの代わりに使用したことを除いて、[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例1、工程d)の調製において用いた方法における工程a乃至dを用いて得た。 1HNMR(CDCl3 )10.80(1H,brs)、7.46(2H,m)、7.27(1H,m)、7.04(1H,d)、4.66(2H,m)、4.28(1H,d)、3.93(1H,d)、2.85(1H,m)、1.99−0.92(15H,m)。
工程b.上記表題の化合物を、[5−シクロヘキシル−1−(2−シクロプロピル−2−オキソ−エチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例119、工程a)および(3−アミノ−フェニル)−酢酸メチル・エステルを[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例1、工程d)および3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりにそれぞれ使用した後に、上記実施例2の方法に従って、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1、工程e)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )10.80(1H,brs)、8.30(1H,s)、7.46(2H,m)、7.26(4H,m)、7.08(1H,d)、6.98(1H,d)、4.78(1H,d)、4.57(1H,d)、4.32(1H,d)、4.18(1H,d)、3.59(2H,s)、2.78(1H,m)、2.17−1.68(7H,m)、1.24(4H,m)、1.08(2H,m)、0.93(2H,m)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C58.57、H7.22、N8.57%、C29H32N4 O5 ・C7 H17NO5 ・1.2H2 O・0.9C4 H8 O2 の要求値:C58.52、H7.27、N8.62%。
実施例120. [3−(2−{5−シクロヘキシル−1−(2−シクロプロピル−2−オキソ−エチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル}−アセチルアミノ)−フェニルスルファニル]−酢酸。
上記表題の化合物を、[5−シクロヘキシル−1−(2−シクロプロピル−2−オキソ−エチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例119、工程a)および(3−アミノ−フェニルスルファニル)−酢酸エチル・エステルを工程eにおいて[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例1、工程d)および3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりにそれぞれ用いた後に、上記実施例1の工程dの方法に従って、[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸エチル・エステル(実施例1、工程c)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.90(1H,brs)、8.44(1H,s)、7.49(3H,m)、7.29(2H,m)、7.19(1H,t)、7.08(2H,t)、4.81(1H,d)、4.56(1H,d)、4.22(2H,m)、3.65(2H,s)、2.79(1H,m)、2.01−1.68(7H,m)、1.26(4H,m)、1.09(2H,m)、0.93(2H,m)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C55.42、H6.74、N8.42%、C29H32N4 O5 S・C7 H17NO5 ・1.8H2 O・0.4C4 H8 O2 の要求値:C55.65、H6.93、N8.63%。
上記表題の化合物を、[5−シクロヘキシル−1−(2−シクロプロピル−2−オキソ−エチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例119、工程a)および(3−アミノ−フェニルスルファニル)−酢酸エチル・エステルを工程eにおいて[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例1、工程d)および3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりにそれぞれ用いた後に、上記実施例1の工程dの方法に従って、[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸エチル・エステル(実施例1、工程c)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.90(1H,brs)、8.44(1H,s)、7.49(3H,m)、7.29(2H,m)、7.19(1H,t)、7.08(2H,t)、4.81(1H,d)、4.56(1H,d)、4.22(2H,m)、3.65(2H,s)、2.79(1H,m)、2.01−1.68(7H,m)、1.26(4H,m)、1.09(2H,m)、0.93(2H,m)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C55.42、H6.74、N8.42%、C29H32N4 O5 S・C7 H17NO5 ・1.8H2 O・0.4C4 H8 O2 の要求値:C55.65、H6.93、N8.63%。
実施例121. 2−[5−シクロヘキシル−1−(2−シクロペンチル−2−オキソ−エチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−N−[3−(5−オキソ−2,5−ジヒドロ−[1,2,4]オキサジアゾル−3−イル)−フェニル]−アセトアミド。
上記表題の化合物を、[5−シクロヘキシル−1−(2−シクロペンチル−2−オキソ−エチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例22、工程a)を[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例1、工程d)の代わりに使用したことを除いて、2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−N−[3−(5−オキソ−2,5−ジヒドロ−[1,2,4]オキサジアゾル−3−イル)−フェニル]−アセトアミド(実施例59)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )10.80(1H,brs)、8.85(1H,s)、7.85(1H,s)、7.59(2H,m)、7.43(3H,m)、7.28(1H,t)、7.05(1H,d)、4.73(1H,d)、4.45(1H,d)、4.22(2H,s)、2.93(1H,m)、2.80(1H,m)、2.18−1.59(13H,m)、1.28(5H,m)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C57.52、H6.80、N12.01%、C31H34N6 O5 ・C7 H17NO5 ・1.7H2 Oの要求値:C57.25、H6.89、N12.30%。
上記表題の化合物を、[5−シクロヘキシル−1−(2−シクロペンチル−2−オキソ−エチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例22、工程a)を[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例1、工程d)の代わりに使用したことを除いて、2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−N−[3−(5−オキソ−2,5−ジヒドロ−[1,2,4]オキサジアゾル−3−イル)−フェニル]−アセトアミド(実施例59)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )10.80(1H,brs)、8.85(1H,s)、7.85(1H,s)、7.59(2H,m)、7.43(3H,m)、7.28(1H,t)、7.05(1H,d)、4.73(1H,d)、4.45(1H,d)、4.22(2H,s)、2.93(1H,m)、2.80(1H,m)、2.18−1.59(13H,m)、1.28(5H,m)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C57.52、H6.80、N12.01%、C31H34N6 O5 ・C7 H17NO5 ・1.7H2 Oの要求値:C57.25、H6.89、N12.30%。
実施例122. 2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−N−[3−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾル−2−イル)−フェニル]−アセトアミド。
上記表題の化合物を、3−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾル−2−イル)−フェニルアミン(3−ニトロ安息香酸から3工程で調製されている)を工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用したことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.57(1H,s)、8.04(1H,s)、7.78−7.70(2H,m)、7.50−7.30(4H,m)、7.02(1H,m)、4.80−4.56(2H,m)、4.25(2H,s)、2.81(1H,m)、2.61(3H,s)、2.00−1.27(10H,m)、1.24(9H,s)。実測値:C66.70、H6.71、N14.98%、C31H36N6 O4の要求値:C66.89、H6.52、N15.10%。
上記表題の化合物を、3−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾル−2−イル)−フェニルアミン(3−ニトロ安息香酸から3工程で調製されている)を工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用したことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.57(1H,s)、8.04(1H,s)、7.78−7.70(2H,m)、7.50−7.30(4H,m)、7.02(1H,m)、4.80−4.56(2H,m)、4.25(2H,s)、2.81(1H,m)、2.61(3H,s)、2.00−1.27(10H,m)、1.24(9H,s)。実測値:C66.70、H6.71、N14.98%、C31H36N6 O4の要求値:C66.89、H6.52、N15.10%。
実施例123. 2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−N−(3−モルホリン−4−イル−フェニル)−アセトアミド。
上記表題の化合物を、3−モルホリン−4−イル−フェニルアミン(3−フルオロ−1−ニトロベンゼンから2工程で調製されている)を工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用したことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.22(1H,brs)、7.50−7.44(2H,m)、7.29−7.12(3H,m)、7.03(1H,d,8.1)、6.75(1H,d,8.1)、6.63−6.60(1H,m)、4.77(1H,d,17.7)、4.65(1H,d,17.7)、4.34(1H,d,16.8)、4.19(1H,d,16.8)、3.84(4H,t,4.8)、3.15(4H,t,4.8)、2.82−2.75(1H,m)、2.05−1.74(6H,m)、1.36−1.24(13H,m)。実測値:C68.18、H7.42、N12.29%、C32H41N5 O4・0.3H2 Oの要求値:C68.10、H7.42、N12.41%。
上記表題の化合物を、3−モルホリン−4−イル−フェニルアミン(3−フルオロ−1−ニトロベンゼンから2工程で調製されている)を工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用したことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.22(1H,brs)、7.50−7.44(2H,m)、7.29−7.12(3H,m)、7.03(1H,d,8.1)、6.75(1H,d,8.1)、6.63−6.60(1H,m)、4.77(1H,d,17.7)、4.65(1H,d,17.7)、4.34(1H,d,16.8)、4.19(1H,d,16.8)、3.84(4H,t,4.8)、3.15(4H,t,4.8)、2.82−2.75(1H,m)、2.05−1.74(6H,m)、1.36−1.24(13H,m)。実測値:C68.18、H7.42、N12.29%、C32H41N5 O4・0.3H2 Oの要求値:C68.10、H7.42、N12.41%。
実施例124. 2−[5−シクロヘキシル−1−(2−シクロペンチル−2−オキソ−エチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−N−{3−[メチル−(2H−テトラゾール−5−イル)−アミノ]−フェニル}−アセトアミド。
上記表題の化合物を、[5−シクロヘキシル−1−(2−シクロペンチル−2−オキソ−エチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例22、工程a)および2,2−ジメチル−プロピオン酸5−[(3−アミノ−フェニル)−メチル−アミノ]−テトラゾール−2−イルメチル・エステルを工程eにおいて[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例1、工程d)および3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりにそれぞれ用いた後に、上記実施例10の工程bの方法に従って、2,2−ジメチル−プロピオン酸5−(3−{2−[5−シクロペンチル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−フェニル)−テトラゾール−2−イルメチル・エステル(実施例10、工程a)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(DMSO−d6 )9.85(1H,s)、7.56−7.48(3H,m)、7.30−7.20(3H,m)、7.15(1H,d)、7.06(1H,d)、7.00(1H,brm)、6.65(1H,brm)、4.65(2H,brm)、4.25(1H,brd)、3.95(1H,brd)、3.40(3H,s)、3.05−2.85(2H,m)、1.90−1.40(9H,m)、1.40−0.95(9H,m)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C56.42、H7.05、N16.27%、C31H37N9 O3 ・C7 H17NO5 ・1.5CH3 CO2 Hの要求値:C56.67、H6.96、N16.12%。
上記表題の化合物を、[5−シクロヘキシル−1−(2−シクロペンチル−2−オキソ−エチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例22、工程a)および2,2−ジメチル−プロピオン酸5−[(3−アミノ−フェニル)−メチル−アミノ]−テトラゾール−2−イルメチル・エステルを工程eにおいて[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例1、工程d)および3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりにそれぞれ用いた後に、上記実施例10の工程bの方法に従って、2,2−ジメチル−プロピオン酸5−(3−{2−[5−シクロペンチル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−フェニル)−テトラゾール−2−イルメチル・エステル(実施例10、工程a)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(DMSO−d6 )9.85(1H,s)、7.56−7.48(3H,m)、7.30−7.20(3H,m)、7.15(1H,d)、7.06(1H,d)、7.00(1H,brm)、6.65(1H,brm)、4.65(2H,brm)、4.25(1H,brd)、3.95(1H,brd)、3.40(3H,s)、3.05−2.85(2H,m)、1.90−1.40(9H,m)、1.40−0.95(9H,m)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C56.42、H7.05、N16.27%、C31H37N9 O3 ・C7 H17NO5 ・1.5CH3 CO2 Hの要求値:C56.67、H6.96、N16.12%。
実施例125. 2−[5−シクロヘキシル−1−(2−シクロペンチル−2−オキソ−エチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−N−[3−(2H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−アセトアミド。
上記表題の化合物を、[5−シクロヘキシル−1−(2−シクロペンチル−2−オキソ−エチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例22、工程a)および2,2−ジメチル−プロピオン酸5−(3−アミノ−フェニル)−テトラゾール−2−イルメチル・エステルを工程eにおいて[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例1、工程d)および3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりにそれぞれ用いた後に、上記実施例10の工程bの方法に従って、2,2−ジメチル−プロピオン酸5−(3−{2−[5−シクロペンチル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−フェニル)−テトラゾール−2−イルメチル・エステル(実施例10、工程a)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(d6 −DMSO)10.11(1H,s)、8.36(1H,s)、7.68−7.46(5H,m)、7.22(1H,m)、7.16(1H,d)、6.95(1H,br)、6.65(1H,br)、4.64(2H,mbr)、4.35(1H,mbr)、4.00(1H,m)、3.00−2.80(2H,m)、1.95−1.45(9H,m)、1.40−1.00(9H,m)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C56.11、H7.00、N14.82%、C30H34N8 O3 ・C7 H17NO5 ・0.8CH3 CO2 H・2.2CH3 OHの要求値:C56.43、H7.31、N14.52%。
上記表題の化合物を、[5−シクロヘキシル−1−(2−シクロペンチル−2−オキソ−エチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例22、工程a)および2,2−ジメチル−プロピオン酸5−(3−アミノ−フェニル)−テトラゾール−2−イルメチル・エステルを工程eにおいて[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例1、工程d)および3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりにそれぞれ用いた後に、上記実施例10の工程bの方法に従って、2,2−ジメチル−プロピオン酸5−(3−{2−[5−シクロペンチル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−フェニル)−テトラゾール−2−イルメチル・エステル(実施例10、工程a)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(d6 −DMSO)10.11(1H,s)、8.36(1H,s)、7.68−7.46(5H,m)、7.22(1H,m)、7.16(1H,d)、6.95(1H,br)、6.65(1H,br)、4.64(2H,mbr)、4.35(1H,mbr)、4.00(1H,m)、3.00−2.80(2H,m)、1.95−1.45(9H,m)、1.40−1.00(9H,m)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C56.11、H7.00、N14.82%、C30H34N8 O3 ・C7 H17NO5 ・0.8CH3 CO2 H・2.2CH3 OHの要求値:C56.43、H7.31、N14.52%。
実施例126. (6−{2−[5−シクロヘキシル−1−(2−シクロペンチル−2−オキソ−エチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−インドール−1−イル)−酢酸。
上記表題の化合物を、[5−シクロヘキシル−1−(2−シクロペンチル−2−オキソ−エチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例22、工程a)および(6−アミノ−インドール−1−イル)−酢酸エチル・エステルを工程eにおいて[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例1、工程d)および3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりにそれぞれ用いた後に、上記実施例1の工程dの方法に従って、[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸エチル・エステル(実施例1、工程c)の代わりに、上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(DMSO−d6 )9.65(1H,s)、7.67(1H,s)、7.58−7.47(2H,m)、7.39(1H,d)、7.28−7.15(3H,m)、6.97(1H,d)、6.31(1H,d)、4.75−4.55(4H,m),4.30(1H,brd)、3.95(1H,brd)、3.00−2.88(2H,m)、1.98−1.40(14H,m)、1.35−1.10(4H,m)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C58.53、H6.80、N10.01%、C33H37N5 O5 ・C7 H17NO5 ・2.0H2 Oの要求値:C58.95、H7.17、N10.31%。
上記表題の化合物を、[5−シクロヘキシル−1−(2−シクロペンチル−2−オキソ−エチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例22、工程a)および(6−アミノ−インドール−1−イル)−酢酸エチル・エステルを工程eにおいて[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例1、工程d)および3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりにそれぞれ用いた後に、上記実施例1の工程dの方法に従って、[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸エチル・エステル(実施例1、工程c)の代わりに、上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(DMSO−d6 )9.65(1H,s)、7.67(1H,s)、7.58−7.47(2H,m)、7.39(1H,d)、7.28−7.15(3H,m)、6.97(1H,d)、6.31(1H,d)、4.75−4.55(4H,m),4.30(1H,brd)、3.95(1H,brd)、3.00−2.88(2H,m)、1.98−1.40(14H,m)、1.35−1.10(4H,m)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C58.53、H6.80、N10.01%、C33H37N5 O5 ・C7 H17NO5 ・2.0H2 Oの要求値:C58.95、H7.17、N10.31%。
実施例127. (4−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−インドール−1−イル)−酢酸。
上記表題の化合物を、(4−アミノ−インドール−1−イル)−酢酸エチル・エステル(4−ニトロインドールから2工程で調製されている)を工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用した後に、上記実施例1の工程dの方法に従って、[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸エチル・エステル(実施例1、工程c)の代わりに、上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.47(1H,s)、7.84(1H,d)、7.47(2H,m)、7.27(1H,m)、7.15(1H,t)、7.05(1H,d)、6.96(1H,d)、6.87(1H,t)、5.69(1H,d)、4.75(4H,m),4.57(1H,d)、4.25(1H,d)、2.79(1H,m)、1.99−1.09(19H,m)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C58.46、H7.08、N9.78%、C32H37N5 O5 ・C7 H17NO5 ・1.6H2 O・0.5C4 H8 O2 の要求値:C58.64、H7.35、N10.01%。
上記表題の化合物を、(4−アミノ−インドール−1−イル)−酢酸エチル・エステル(4−ニトロインドールから2工程で調製されている)を工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用した後に、上記実施例1の工程dの方法に従って、[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸エチル・エステル(実施例1、工程c)の代わりに、上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.47(1H,s)、7.84(1H,d)、7.47(2H,m)、7.27(1H,m)、7.15(1H,t)、7.05(1H,d)、6.96(1H,d)、6.87(1H,t)、5.69(1H,d)、4.75(4H,m),4.57(1H,d)、4.25(1H,d)、2.79(1H,m)、1.99−1.09(19H,m)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C58.46、H7.08、N9.78%、C32H37N5 O5 ・C7 H17NO5 ・1.6H2 O・0.5C4 H8 O2 の要求値:C58.64、H7.35、N10.01%。
実施例128. 3−(3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(2−シクロペンチル−2−オキソ−エチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−フェニル)−プロピオン酸。
上記表題の化合物を、[5−シクロヘキシル−1−(2−シクロペンチル−2−オキソ−エチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例22、工程a)および3−(3−アミノ−フェニル)−プロピオン酸メチル・エステルを工程eにおいて[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例1、工程d)および3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりにそれぞれ用いた後に、上記実施例2の方法に従って、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.28(1H,s)、7.47(2H,m)、7.32−7.16(4H,m)、7.07(1H,d)、6.92(1H,d)、4.67(1H,d)、4.45(1H,d)、4.32(1H,d)、4.18(1H,d)、2.95(3H,m)、2.80(1H,m)、2.66(2H,m)、1.84−1.57(14H,m)、1.30(4H,m)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C59.30、H7.18、N8.70%、C32H38N4 O5 ・C7 H17NO5 ・1.8H2 Oの要求値:C59.63、H7.51、N8.91%。
上記表題の化合物を、[5−シクロヘキシル−1−(2−シクロペンチル−2−オキソ−エチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例22、工程a)および3−(3−アミノ−フェニル)−プロピオン酸メチル・エステルを工程eにおいて[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例1、工程d)および3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりにそれぞれ用いた後に、上記実施例2の方法に従って、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.28(1H,s)、7.47(2H,m)、7.32−7.16(4H,m)、7.07(1H,d)、6.92(1H,d)、4.67(1H,d)、4.45(1H,d)、4.32(1H,d)、4.18(1H,d)、2.95(3H,m)、2.80(1H,m)、2.66(2H,m)、1.84−1.57(14H,m)、1.30(4H,m)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C59.30、H7.18、N8.70%、C32H38N4 O5 ・C7 H17NO5 ・1.8H2 Oの要求値:C59.63、H7.51、N8.91%。
実施例129. 2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−N−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アセトアミド。
上記表題の化合物を、3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミン(3−フルオロ−1−ニトロベンゼンから2工程で調製されている)を工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用したことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.17(1H,brs)、7.50−7.44(2H,m)、7.29−7.27(1H,m)、7.16−7.09(2H,m)、7.04(1H,d,8.1)、6.78−6.75(1H,m)、6.64−6.61(1H,m)、4.76−4.60(2H,m)、4.36−4.12(2H,m)、3.21−3.18(4H,m)、2.82−2.74(1H,m)、2.57−2.54(4H,m)、2.35(3H,s)、2.04−1.60(6H,m)、1.45−1.23(13H,m)。実測値:C68.32、H7.55、N14.16%、C33H44N6 O3 ・0.5H2 Oの要求値:C68.19、H7.79、N14.46%。
上記表題の化合物を、3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミン(3−フルオロ−1−ニトロベンゼンから2工程で調製されている)を工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用したことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.17(1H,brs)、7.50−7.44(2H,m)、7.29−7.27(1H,m)、7.16−7.09(2H,m)、7.04(1H,d,8.1)、6.78−6.75(1H,m)、6.64−6.61(1H,m)、4.76−4.60(2H,m)、4.36−4.12(2H,m)、3.21−3.18(4H,m)、2.82−2.74(1H,m)、2.57−2.54(4H,m)、2.35(3H,s)、2.04−1.60(6H,m)、1.45−1.23(13H,m)。実測値:C68.32、H7.55、N14.16%、C33H44N6 O3 ・0.5H2 Oの要求値:C68.19、H7.79、N14.46%。
実施例130. (4−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−インダゾール−1−イル)−酢酸。
工程a.(4−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−インダゾール−1−イル)−酢酸ターシャリー−ブチル・エステルを、(4−アミノ−インダゾール−1−イル)−酢酸ターシャリー−ブチル・エステル(4−ニトロ−インダゾールから2工程で調製されている)を工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用したことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。
工程a.(4−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−インダゾール−1−イル)−酢酸ターシャリー−ブチル・エステルを、(4−アミノ−インダゾール−1−イル)−酢酸ターシャリー−ブチル・エステル(4−ニトロ−インダゾールから2工程で調製されている)を工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用したことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。
工程b.(4−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−インダゾール−1−イル)−酢酸ターシャリー−ブチル・エステル(実施例130、工程a)(522mg、0.82ミリモル)をトリフルオロ酢酸(5ml)中に溶かして、この溶液を2時間にわたり室温において攪拌した。その後、この溶媒をエバポレーションにより処理して、得られた固体をEt2 Oにより洗浄して、濾過により単離することにより上記表題の化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た(430mg、91%)。 1HNMR(CDCl3 )8.98(1H,s)、8.00−7.86(3H,brm)、7.57−7.29(5H,m)、7.10−7.05(2H,m)、5.21(2H,s)、4.77−4.62(2H,m)、4.47−4.30(2H,m)、2.80−2.76(1H,m)、2.02−1.61(6H,m)、1.30−1.16(13H,m)。実測値:C57.90、H5.54、N12.51%、C31H36N6 O5 ・CF3 CO2 Hの要求値:C57.72、H5.43、N12.24%。
実施例131. 2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−N−[1−(1H−テトラゾール−5−イルメチル)−1H−インドール−6−イル]−アセトアミド。
上記表題の化合物を、2,2−ジメチル−プロピオン酸5−(6−アミノ−インドール−1−イルメチル)−テトラゾール−1−イルメチル・エステル(6−ニトロ−インドールから4工程で調製されている)を工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用した後に、上記実施例10の工程bの方法に従って、2,2−ジメチル−プロピオン酸5−(3−{2−[5−シクロペンチル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−フェニル)−テトラゾール−2−イルメチル・エステル(実施例10、工程a)の代わりに、上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.66(1H,s)、7.87(1H,s)、7.38(3H,m)、7.24(1H,m)、7.14(1H,d)、6.93(1H,d)、6.66(1H,d)、6.45(1H,d)、5.39(2H,s)、4.60(2H,q),4.13(2H,q)、2.78(1H,m)、2.00(1H,m)、1.70(5H,m)、1.25(4H,m)、1.15(9H,s)。
上記表題の化合物を、2,2−ジメチル−プロピオン酸5−(6−アミノ−インドール−1−イルメチル)−テトラゾール−1−イルメチル・エステル(6−ニトロ−インドールから4工程で調製されている)を工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用した後に、上記実施例10の工程bの方法に従って、2,2−ジメチル−プロピオン酸5−(3−{2−[5−シクロペンチル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−フェニル)−テトラゾール−2−イルメチル・エステル(実施例10、工程a)の代わりに、上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.66(1H,s)、7.87(1H,s)、7.38(3H,m)、7.24(1H,m)、7.14(1H,d)、6.93(1H,d)、6.66(1H,d)、6.45(1H,d)、5.39(2H,s)、4.60(2H,q),4.13(2H,q)、2.78(1H,m)、2.00(1H,m)、1.70(5H,m)、1.25(4H,m)、1.15(9H,s)。
実施例132. (3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−6−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−フェニル)−酢酸。
上記表題の化合物を、(2−アミノ−6−メチル−フェニル)−シクロヘキシル−メタノンを工程aにおいて(2−アミノ−フェニル)−シクロヘキシル−メタノンの代わりに使用して、(3−アミノ−フェニル)酢酸メチル・エステルを工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用した後に、上記実施例2の方法に従って、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.22(1H,s)、7.31(4H,m)、7.10(1H,d)、7.00(1H,d)、6.84(1H,d)、4.73(1H,d)、4.56(1H,d)、4.34(1H,d)、4.16(1H,d)、3.61(2H,s)、2.63(1H,m)、2.35(3H,s)、2.00(1H,brm)、1.75(5H,m)、1.24(13H,m)。
上記表題の化合物を、(2−アミノ−6−メチル−フェニル)−シクロヘキシル−メタノンを工程aにおいて(2−アミノ−フェニル)−シクロヘキシル−メタノンの代わりに使用して、(3−アミノ−フェニル)酢酸メチル・エステルを工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用した後に、上記実施例2の方法に従って、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.22(1H,s)、7.31(4H,m)、7.10(1H,d)、7.00(1H,d)、6.84(1H,d)、4.73(1H,d)、4.56(1H,d)、4.34(1H,d)、4.16(1H,d)、3.61(2H,s)、2.63(1H,m)、2.35(3H,s)、2.00(1H,brm)、1.75(5H,m)、1.24(13H,m)。
実施例133. [3−(2−{5−シクロヘキシル−1−[2−(1−メチル−シクロヘキシル)−2−オキソ−エチル]−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル}−アセチルアミノ)−フェニル]−酢酸。
工程a.{5−シクロヘキシル−1−[2−(1−メチル−シクロヘキシル)−2−オキソ−エチル]−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル}−酢酸を、2−ブロモ−1−(1−メチル−シクロヘキシル)−エタノン(1−メチル−シクロヘキサン−カルボン酸から2工程で調製されている)を工程cにおいて1−ブロモ−3,3−ジメチル−ブタン−2−オンの代わりに使用したことを除いて、[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例1、工程d)の調製において用いた方法における工程a乃至dを用いて得た。 1HNMR(CDCl3 )10.80(1H,brs)、7.45(2H,m)、7.24(1H,t)、6.96(1H,d)、4.67(2H,m)、4.22(1H,d)、3.90(1H,d)、2.82(1H,m)、2.01−1.17(23H,m)。
工程a.{5−シクロヘキシル−1−[2−(1−メチル−シクロヘキシル)−2−オキソ−エチル]−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル}−酢酸を、2−ブロモ−1−(1−メチル−シクロヘキシル)−エタノン(1−メチル−シクロヘキサン−カルボン酸から2工程で調製されている)を工程cにおいて1−ブロモ−3,3−ジメチル−ブタン−2−オンの代わりに使用したことを除いて、[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例1、工程d)の調製において用いた方法における工程a乃至dを用いて得た。 1HNMR(CDCl3 )10.80(1H,brs)、7.45(2H,m)、7.24(1H,t)、6.96(1H,d)、4.67(2H,m)、4.22(1H,d)、3.90(1H,d)、2.82(1H,m)、2.01−1.17(23H,m)。
工程b.上記表題の化合物を、{5−シクロヘキシル−1−[2−(1−メチル−シクロヘキシル)−2−オキソ−エチル]−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル}−酢酸(実施例133、工程a)および(3−アミノ−フェニル)−酢酸メチル・エステルを[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例1、工程d)および3−アミノ安息香酸メチル・エステルの代わりに工程eにおいてそれぞれ使用した後に、実施例2の方法に従って、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.28(1H,s)、7.47(2H,m)、7.37−7.20(4H,m)、7.00(2H,t)、4.66(2H,m)、4.25(2H,m)、3.60(2H,s)、2.78(1H,m)、2.18−1.23(20H,m)、1.19(3H,m)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C60.87、H7.66、N8.38%、C33H40N4 O5 ・C7 H17NO5 ・0.9H2 O・0.6C4 H8 O2 の要求値:C60.84、H7.66、N8.37%。
実施例134. [3−(2−{5−シクロヘキシル−1−[2−(1−メチル−シクロヘキシル)−2−オキソ−エチル]−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル}−アセチルアミノ)−フェニルスルファニル]−酢酸。
上記表題の化合物を、{5−シクロヘキシル−1−[2−(1−メチル−シクロヘキシル)−2−オキソ−エチル]−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル}−酢酸(実施例133、工程a)および(3−アミノ−フェニルスルファニル)−酢酸エチル・エステルを[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例1、工程d)および3−アミノ安息香酸メチル・エステルの代わりに工程eにおいてそれぞれ使用した後に、実施例1の工程dの方法に従って、[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸エチル・エステル(実施例1、工程c)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.40(1H,s)、7.48(3H,m)、7.31(2H,m)、7.20(1H、t)、7.10(1H,d)、7.02(1H,d)、4.76(1H,d)、4.58(1H,d)、4.23(2H,m)、3.67(2H,s)、2.79(1H,m)、1.99−1.25(20H,m)、1.19(3H,s)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C58.41、H7.21、N8.18%、C33H40N4 O5 S・C7 H17NO5 ・1.4H2 Oの要求値:C58.17、H7.31、N8.48%。
上記表題の化合物を、{5−シクロヘキシル−1−[2−(1−メチル−シクロヘキシル)−2−オキソ−エチル]−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル}−酢酸(実施例133、工程a)および(3−アミノ−フェニルスルファニル)−酢酸エチル・エステルを[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例1、工程d)および3−アミノ安息香酸メチル・エステルの代わりに工程eにおいてそれぞれ使用した後に、実施例1の工程dの方法に従って、[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸エチル・エステル(実施例1、工程c)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.40(1H,s)、7.48(3H,m)、7.31(2H,m)、7.20(1H、t)、7.10(1H,d)、7.02(1H,d)、4.76(1H,d)、4.58(1H,d)、4.23(2H,m)、3.67(2H,s)、2.79(1H,m)、1.99−1.25(20H,m)、1.19(3H,s)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C58.41、H7.21、N8.18%、C33H40N4 O5 S・C7 H17NO5 ・1.4H2 Oの要求値:C58.17、H7.31、N8.48%。
実施例135. 5−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−1H−インドール−2−カルボン酸・エチル・エステル。
上記表題の化合物を、5−アミノ−1H−インドール−2−カルボン酸エチル・エステルを工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用したことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.75(1H,s)、8.24(1H,s)、7.90(1H,s)、7.48−7.19(6H,m)、7.04(1H,d)、4.68(1H,d)、4.45(1H,d)、4.41−4.25(4H,m)、2.79(1H,m)、2.05−1.39(6H,m)、1.28−1.23(16H,m)。実測値:C67.04、H6.98、N11.19%、C33H39N5 O5 ・0.4CH3 CO2 C2 H5 の要求値:C66.93、H6.85、N11.28%。
上記表題の化合物を、5−アミノ−1H−インドール−2−カルボン酸エチル・エステルを工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用したことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.75(1H,s)、8.24(1H,s)、7.90(1H,s)、7.48−7.19(6H,m)、7.04(1H,d)、4.68(1H,d)、4.45(1H,d)、4.41−4.25(4H,m)、2.79(1H,m)、2.05−1.39(6H,m)、1.28−1.23(16H,m)。実測値:C67.04、H6.98、N11.19%、C33H39N5 O5 ・0.4CH3 CO2 C2 H5 の要求値:C66.93、H6.85、N11.28%。
実施例136. 2−[5−シクロヘキシル−1−(2−シクロペンチル−2−オキソ−エチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−N−[3−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−フェニル]−アセトアミド。
上記表題の化合物を、[5−シクロヘキシル−1−(2−シクロペンチル−2−オキソ−エチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例22、工程a)および3−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−フェニルアミンを工程eにおいて[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例1、工程d)および3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりにそれぞれ用いたことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.39(1H,s)、7.84(1H,t)、7.61(1H,d)、7.47(3H,t)、7.30(3H,m),7.08(1H,d)、4.57(2H,m)、4.26(2H,m)、2.95(1H,m)、2.82(1H,m)、2.77(3H,s)、1.82−1.26(18H,m)。実測値:C67.52、H6.42、N11.83%、C33H37N5 O3 S・0.2H2 Oの要求値:C67.44、H6.42、N11.92%。
上記表題の化合物を、[5−シクロヘキシル−1−(2−シクロペンチル−2−オキソ−エチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例22、工程a)および3−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−フェニルアミンを工程eにおいて[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例1、工程d)および3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりにそれぞれ用いたことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.39(1H,s)、7.84(1H,t)、7.61(1H,d)、7.47(3H,t)、7.30(3H,m),7.08(1H,d)、4.57(2H,m)、4.26(2H,m)、2.95(1H,m)、2.82(1H,m)、2.77(3H,s)、1.82−1.26(18H,m)。実測値:C67.52、H6.42、N11.83%、C33H37N5 O3 S・0.2H2 Oの要求値:C67.44、H6.42、N11.92%。
実施例137. 4−(3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(2−シクロペンチル−2−オキソ−エチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−フェニル)−チアゾール−2−カルボン酸。
上記表題の化合物を、[5−シクロヘキシル−1−(2−シクロペンチル−2−オキソ−エチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例22、工程a)および4−(3−アミノ−フェニル)−チアゾール−2−カルボン酸エチル・エステルを工程eにおいて[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例1、工程d)および3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりにそれぞれ用いた後に、上記実施例1の工程dの方法に従って、[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸エチル・エステル(実施例1、工程c)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.51(1H,s)、8.05(1H,s)、7.88(1H,s)、7.63(1H,d)、7.49(3H,m)、7.40−7.27(2H,m),7.07(1H,d)、4.70(1H,d)、4.45(1H,d)、4.27(2H,m)、2.95(1H,m)、2.81(1H,m)、2.06−1.56(14H,m)、1.28(4H,m)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C57.65、H6.41、N9.83%、C33H35N5 O5 S・C7 H17NO5 ・1.5H2 Oの要求値:C57.51、H6.63、N10.06%。
上記表題の化合物を、[5−シクロヘキシル−1−(2−シクロペンチル−2−オキソ−エチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例22、工程a)および4−(3−アミノ−フェニル)−チアゾール−2−カルボン酸エチル・エステルを工程eにおいて[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例1、工程d)および3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりにそれぞれ用いた後に、上記実施例1の工程dの方法に従って、[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸エチル・エステル(実施例1、工程c)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.51(1H,s)、8.05(1H,s)、7.88(1H,s)、7.63(1H,d)、7.49(3H,m)、7.40−7.27(2H,m),7.07(1H,d)、4.70(1H,d)、4.45(1H,d)、4.27(2H,m)、2.95(1H,m)、2.81(1H,m)、2.06−1.56(14H,m)、1.28(4H,m)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C57.65、H6.41、N9.83%、C33H35N5 O5 S・C7 H17NO5 ・1.5H2 Oの要求値:C57.51、H6.63、N10.06%。
実施例138. (3−{2−[1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−5−ピリジン−2−イル−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−フェニルスルファニル)−酢酸。
上記表題の化合物を、[1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−5−ピリジン−2−イル−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例5、工程a)および(3−アミノ−フェニルスルファニル)−酢酸エチル・エステルを工程eにおいて[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例1、工程d)および3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりにそれぞれ用いた後に、上記実施例1の工程dの方法に従って、[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸エチル・エステル(実施例1、工程c)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.63(1H,m)、8.36(1H,m)、8.02(1H,m)、7.81(1H,t)、7.36(2H,m)、7.23(3H,m)、7.11(4H,m),5.05(1H,brs)、4.72(2H,m)、4.36(2H,m)、3.61(2H,s)、1.27(9H,s)。
上記表題の化合物を、[1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−5−ピリジン−2−イル−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例5、工程a)および(3−アミノ−フェニルスルファニル)−酢酸エチル・エステルを工程eにおいて[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例1、工程d)および3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりにそれぞれ用いた後に、上記実施例1の工程dの方法に従って、[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸エチル・エステル(実施例1、工程c)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.63(1H,m)、8.36(1H,m)、8.02(1H,m)、7.81(1H,t)、7.36(2H,m)、7.23(3H,m)、7.11(4H,m),5.05(1H,brs)、4.72(2H,m)、4.36(2H,m)、3.61(2H,s)、1.27(9H,s)。
実施例139. (3−{2−[1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−5−フェニル−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−フェニルスルファニル)−酢酸。
上記表題の化合物を、[1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−5−フェニル−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例4、工程a)および(3−アミノ−フェニルスルファニル)−酢酸エチル・エステルを工程eにおいて[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例1、工程d)および3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりにそれぞれ用いた後に、上記実施例1の工程dの方法に従って、[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸エチル・エステル(実施例1、工程c)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.60(1H,brs)、8.40(1H,s)、7.63−7.40(7H,m)、7.25−7.14(6H,m)、4.76(2H,m)、4.43(2H,s)、3.58(2H,s)、1.25(9H,s)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C50.02、H6.04、N7.59%、C30H30N5 O5 S・C7 H17NO5 ・1.8C4 H8 O2 ・2.2CH2 Cl2 の要求値:C50.06、H5.96、N7.55%。
上記表題の化合物を、[1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−5−フェニル−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例4、工程a)および(3−アミノ−フェニルスルファニル)−酢酸エチル・エステルを工程eにおいて[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例1、工程d)および3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりにそれぞれ用いた後に、上記実施例1の工程dの方法に従って、[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸エチル・エステル(実施例1、工程c)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.60(1H,brs)、8.40(1H,s)、7.63−7.40(7H,m)、7.25−7.14(6H,m)、4.76(2H,m)、4.43(2H,s)、3.58(2H,s)、1.25(9H,s)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C50.02、H6.04、N7.59%、C30H30N5 O5 S・C7 H17NO5 ・1.8C4 H8 O2 ・2.2CH2 Cl2 の要求値:C50.06、H5.96、N7.55%。
実施例140. 2−(3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−フェニル)−オキサゾール−4−カルボン酸メチル・エステル。
上記表題の化合物を、2−(3−アミノ−フェニル)−オキサゾール−4−カルボン酸メチル・エステル(セリン・メチル・エステルおよび3−ニトロ安息香酸から3工程で調製されている)を工程eにおいて3−アミノ−安息香酸の代わりに使用したことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.51(1H,brs)、8.28(1H,s)、8.00(1H,t,1.8)、7.86−7.83(1H,m)、7.76−7.73(1H,m)、7.54−7.34(4H,m)、7.05(1H,d,1.8)、4.81(1H,d,17.7)、4.64(1H,d,17.7)、4.26−4.25(2H,m)、3.96(3H,s)、2.83−2.77(1H,m)、2.05−1.70(6H,m)、1.38−1.18(13H,m)。実測値:C64.43、H6.10、N11.25%、C33H37N6 O5 ・0.8H2 O の要求値:C64.56、H6.33、N11.41%。
上記表題の化合物を、2−(3−アミノ−フェニル)−オキサゾール−4−カルボン酸メチル・エステル(セリン・メチル・エステルおよび3−ニトロ安息香酸から3工程で調製されている)を工程eにおいて3−アミノ−安息香酸の代わりに使用したことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.51(1H,brs)、8.28(1H,s)、8.00(1H,t,1.8)、7.86−7.83(1H,m)、7.76−7.73(1H,m)、7.54−7.34(4H,m)、7.05(1H,d,1.8)、4.81(1H,d,17.7)、4.64(1H,d,17.7)、4.26−4.25(2H,m)、3.96(3H,s)、2.83−2.77(1H,m)、2.05−1.70(6H,m)、1.38−1.18(13H,m)。実測値:C64.43、H6.10、N11.25%、C33H37N6 O5 ・0.8H2 O の要求値:C64.56、H6.33、N11.41%。
実施例141. 2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−N−[3−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−フェニル]−アセトアミド。
上記表題の化合物を、3−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−フェニルアミン(2−ブロモ−3’−ニトロアセトフェノンから3工程で調製されている)を工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに用いたことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.25(1H,brs)、7.85(1H,t,1.8)、7.54−7.44(4H,m)、7.30−7.24(2H,m)、7.19(2H,m)、7.04(1H,d,7.8)、4.71−4.68(2H,m)、4.37(1H,d,16.2)、4.21(1H,d,16.2)、3.72(3H,s)、2.79(1H,m)、2.05−1.72(6H,m)、1.32−1.24(13H,m)。実測値:C68.00、H6.90、N14.55%、C32H38N6 O3 ・0.7H2 O の要求値:C67.77、H7.00、N14.82%。
上記表題の化合物を、3−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−フェニルアミン(2−ブロモ−3’−ニトロアセトフェノンから3工程で調製されている)を工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに用いたことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.25(1H,brs)、7.85(1H,t,1.8)、7.54−7.44(4H,m)、7.30−7.24(2H,m)、7.19(2H,m)、7.04(1H,d,7.8)、4.71−4.68(2H,m)、4.37(1H,d,16.2)、4.21(1H,d,16.2)、3.72(3H,s)、2.79(1H,m)、2.05−1.72(6H,m)、1.32−1.24(13H,m)。実測値:C68.00、H6.90、N14.55%、C32H38N6 O3 ・0.7H2 O の要求値:C67.77、H7.00、N14.82%。
実施例142. (4−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−インダゾール−2−イル)−酢酸。
上記表題の化合物を、(4−アミノ−インダゾール−2−イル)−酢酸ターシャリー−ブチル・エステル(4−ニトロ−インダゾールから2工程で調製されている)を工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用した後に、上記実施例130の工程bの方法に従って、(4−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−インダゾール−1−イル)−酢酸ターシャリー−ブチル・エステル(実施例130、工程a)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法によりトリフルオロ酢酸塩として得た。 1HNMR(CDCl3 )10.04−9.95(2H,brs)、9.06(1H,s)、8.13(1H,s)、7.53−7.20(6H,m)、7.06(1H,d,6)、5.26(2H,s)、4.80(1H,d,18)、4.63(1H,d,18)、4.29(2H,s)、2.81−2.78(1H,m)、2.07−1.67(6H,m)、1.37−1.19(13H,m)。実測値:C56.82、H5.42、N11.88%、C31H36N6 O5 ・CF3 CO2 H・0.7H2 O の要求値:C56.72、H5.53、N12.03%。
上記表題の化合物を、(4−アミノ−インダゾール−2−イル)−酢酸ターシャリー−ブチル・エステル(4−ニトロ−インダゾールから2工程で調製されている)を工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用した後に、上記実施例130の工程bの方法に従って、(4−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−インダゾール−1−イル)−酢酸ターシャリー−ブチル・エステル(実施例130、工程a)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法によりトリフルオロ酢酸塩として得た。 1HNMR(CDCl3 )10.04−9.95(2H,brs)、9.06(1H,s)、8.13(1H,s)、7.53−7.20(6H,m)、7.06(1H,d,6)、5.26(2H,s)、4.80(1H,d,18)、4.63(1H,d,18)、4.29(2H,s)、2.81−2.78(1H,m)、2.07−1.67(6H,m)、1.37−1.19(13H,m)。実測値:C56.82、H5.42、N11.88%、C31H36N6 O5 ・CF3 CO2 H・0.7H2 O の要求値:C56.72、H5.53、N12.03%。
実施例143. 2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−N−{3−[メチル−(2−メチルアミノ−エチル)−アミノ]−フェニル}−アセトアミド。
上記表題の化合物を、{2−[(3−アミノ−フェニル)−メチル−アミノ]−エチル}−メチル−カルバミド酸ターシャリー−ブチル・エステル(3−フルオロ−1−ニトロベンゼンおよびN,N’−ジメチルエチレンジアミンから3工程で調製されている)を工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用した後に、上記実施例3の工程eの方法に従って、(3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−フェニル)−メチル−カルバミド酸ターシャーリー−ブチル・エステル(実施例3、工程d)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.09(1H,s)、7.50−7.45(2H,m)、7.29−7.24(1H,m)、7.12−7.01(3H,m)、6.53−6.46(2H,m)、4.69−4.67(2H,m)、4.38(1H,d,13.8)、4.17(1H,d,13.8)、3.50−3.44(2H,m)、2.93(3H,s)、2.86−2.74(3H,m)、2.49(3H,s)、2.04−1.58(7H,m)、1.31−1.19(13H,m)。実測値:C65.52、H7.53、N14.12%、C32H44N6 O5 ・0.4CH2 Cl2 の要求値:C65.58、H7.61、N14.17%。
上記表題の化合物を、{2−[(3−アミノ−フェニル)−メチル−アミノ]−エチル}−メチル−カルバミド酸ターシャリー−ブチル・エステル(3−フルオロ−1−ニトロベンゼンおよびN,N’−ジメチルエチレンジアミンから3工程で調製されている)を工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用した後に、上記実施例3の工程eの方法に従って、(3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−フェニル)−メチル−カルバミド酸ターシャーリー−ブチル・エステル(実施例3、工程d)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.09(1H,s)、7.50−7.45(2H,m)、7.29−7.24(1H,m)、7.12−7.01(3H,m)、6.53−6.46(2H,m)、4.69−4.67(2H,m)、4.38(1H,d,13.8)、4.17(1H,d,13.8)、3.50−3.44(2H,m)、2.93(3H,s)、2.86−2.74(3H,m)、2.49(3H,s)、2.04−1.58(7H,m)、1.31−1.19(13H,m)。実測値:C65.52、H7.53、N14.12%、C32H44N6 O5 ・0.4CH2 Cl2 の要求値:C65.58、H7.61、N14.17%。
実施例144. 2−(3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−フェニル)−オキサゾール−4−カルボン酸。
上記表題の化合物を、2−(3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−フェニル)−オキサゾール−4−カルボン酸メチル・エステル(実施例140)を3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の代わりに用いたことを除いて、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}安息香酸の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.58(1H,m)、8.36(1H,s)、8.08(1H,t,1.2)、7.83−7.81(1H,m)、7.76−7.73(1H,m)、7.54−7.32(4H,m)、7.05(1H,d,8.1)、4.83(1H,d,17.4)、4.63(1H,d,17.4)、4.26(2H,s)、2.84−2.78(1H,m)、2.06−1.73(6H,m)、1.36−1.18(13H,m)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C57.95、H6.68、N10.18%、C32H35N6 O5 ・C7 H17NO5 ・1.6H2 Oの要求値:C57.85、H6.87、N10.38%。
上記表題の化合物を、2−(3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−フェニル)−オキサゾール−4−カルボン酸メチル・エステル(実施例140)を3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の代わりに用いたことを除いて、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}安息香酸の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.58(1H,m)、8.36(1H,s)、8.08(1H,t,1.2)、7.83−7.81(1H,m)、7.76−7.73(1H,m)、7.54−7.32(4H,m)、7.05(1H,d,8.1)、4.83(1H,d,17.4)、4.63(1H,d,17.4)、4.26(2H,s)、2.84−2.78(1H,m)、2.06−1.73(6H,m)、1.36−1.18(13H,m)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C57.95、H6.68、N10.18%、C32H35N6 O5 ・C7 H17NO5 ・1.6H2 Oの要求値:C57.85、H6.87、N10.38%。
実施例145. 5−(3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−フェニル)−フラン−2−カルボン酸。
上記表題の化合物を、5−(3−アミノ−フェニル)−フラン−2−カルボン酸メチル・エステル(5−(3−ニトロフェニル)−2−フロ酸から2工程で調製されている)を工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用した後に、実施例2の方法に従って、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.34(1H,brs)、7.63−7.50(5H,m)、7.40−7.27(3H,m)、7.05(1H,d)、6.77(1H,m)、4.79(1H,d)、4.65(1H,d)、4.39(1H,d)、2.81(1H,m)、2.05−1.72(6H,m)、1.36−1.23(13H,m)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C59.03、H6.69、N8.48%、C33H36N4 O6 ・C7 H17NO5 ・1.7H2 Oの要求値:C59.34、H7.01、N8.65%。
上記表題の化合物を、5−(3−アミノ−フェニル)−フラン−2−カルボン酸メチル・エステル(5−(3−ニトロフェニル)−2−フロ酸から2工程で調製されている)を工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用した後に、実施例2の方法に従って、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.34(1H,brs)、7.63−7.50(5H,m)、7.40−7.27(3H,m)、7.05(1H,d)、6.77(1H,m)、4.79(1H,d)、4.65(1H,d)、4.39(1H,d)、2.81(1H,m)、2.05−1.72(6H,m)、1.36−1.23(13H,m)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C59.03、H6.69、N8.48%、C33H36N4 O6 ・C7 H17NO5 ・1.7H2 Oの要求値:C59.34、H7.01、N8.65%。
実施例146. 3’−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−ビフェニル−4−カルボン酸。
上記表題の化合物を、3’−アミノ−ビフェニル−4−カルボン酸メチル・エステル(3’−ニトロ−ビフェニル−4−カルボン酸メチル・エステル(Y.マツシタ(Y. Matsushita)他,シンセシス・コミュニケーション(Syn. Comm.),(1994年),24巻,p.3307)の触媒による水素添加により調製されている)を工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用した後に、実施例2の方法に従って、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(DMSO−d6 )12.9(1H,brs)、9.90(1H,s)、8.02(2H,d)、7.88(1H,s)、7.71(2H,d)、7.57−7.38(5H,m)、7.26−7.16(2H,m)、4.80−4.79(2H,m)、4.37−4.31(1H,m)、4.01(1H,m)、2.87(1H,m)、1.75−1.65(6H,m)、1.34−1.13(13H,m)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C61.82、H7.05、N8.19%、C35H38N4 O5 ・C7 H17NO5 ・1.7H2 Oの要求値:C61.51、H7.17、N8.54%。
上記表題の化合物を、3’−アミノ−ビフェニル−4−カルボン酸メチル・エステル(3’−ニトロ−ビフェニル−4−カルボン酸メチル・エステル(Y.マツシタ(Y. Matsushita)他,シンセシス・コミュニケーション(Syn. Comm.),(1994年),24巻,p.3307)の触媒による水素添加により調製されている)を工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用した後に、実施例2の方法に従って、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(DMSO−d6 )12.9(1H,brs)、9.90(1H,s)、8.02(2H,d)、7.88(1H,s)、7.71(2H,d)、7.57−7.38(5H,m)、7.26−7.16(2H,m)、4.80−4.79(2H,m)、4.37−4.31(1H,m)、4.01(1H,m)、2.87(1H,m)、1.75−1.65(6H,m)、1.34−1.13(13H,m)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C61.82、H7.05、N8.19%、C35H38N4 O5 ・C7 H17NO5 ・1.7H2 Oの要求値:C61.51、H7.17、N8.54%。
実施例147. 2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−N−[3−(2,4−ジオキソ−チアゾリジン−5−イリデンメチル)−フェニル]−アセトアミド。
上記表題の化合物を、5−(3−アミノ−ベンジリデン)−チアゾリジン−2,4−ジオン(3−ニトロ−ベンズアルデヒドから2工程で調製されている)を工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに用いたことを除いて、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(DMSO−d6 )9.84(1H,brs)、7.62−7.45(4H,m)、7.33−7.15(4H,m)、4.80−4.76(2H,m)、4.32−4.30(1H,brm)、4.03−3.94(1H,brm)、2.87(1H,m)、1.86−1.53(6H,m)、1.34−1.10(13H,m)。実測値:C61.16、H5.89、N11.08%、C32H44N6 O5 S・1.4H2 Oの要求値:C61.34、H6.07、N11.18%。
上記表題の化合物を、5−(3−アミノ−ベンジリデン)−チアゾリジン−2,4−ジオン(3−ニトロ−ベンズアルデヒドから2工程で調製されている)を工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに用いたことを除いて、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(DMSO−d6 )9.84(1H,brs)、7.62−7.45(4H,m)、7.33−7.15(4H,m)、4.80−4.76(2H,m)、4.32−4.30(1H,brm)、4.03−3.94(1H,brm)、2.87(1H,m)、1.86−1.53(6H,m)、1.34−1.10(13H,m)。実測値:C61.16、H5.89、N11.08%、C32H44N6 O5 S・1.4H2 Oの要求値:C61.34、H6.07、N11.18%。
実施例148. 2−(3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(2−シクロペンチル−2−オキソ−エチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−フェニル)−オキサゾール−4−カルボン酸。
上記表題の化合物を、[5−シクロヘキシル−1−(2−シクロペンチル−2−オキソ−エチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例22、工程a)および2−(3−アミノ−フェニル)−オキサゾール−4−カルボン酸メチル・エステルを工程eにおいて[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例1、工程d)および3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりにそれぞれ使用した後に、上記実施例2の方法に従って、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.60(1H,s)、8.35(1H,s)、8.08(1H,s)、7.83−7.81(1H,m)、7.74−7.72(1H,m)、7.61−7.32(4H,m)、7.09(1H,d)、4.73(1H,d)、4.49(1H,d)、4.26(2H,s)、3.01−2.91(1H,m)、2.81(1H,m)、2.13−1.58(14H,m)、1.31−1.25(4H,m)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C57.97、H6.50、N9.95%、C33H35N5 O6 ・C7 H17NO5 ・1.8H2 Oの要求値:C58.20、H6.79、N10.18%。
上記表題の化合物を、[5−シクロヘキシル−1−(2−シクロペンチル−2−オキソ−エチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例22、工程a)および2−(3−アミノ−フェニル)−オキサゾール−4−カルボン酸メチル・エステルを工程eにおいて[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例1、工程d)および3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりにそれぞれ使用した後に、上記実施例2の方法に従って、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.60(1H,s)、8.35(1H,s)、8.08(1H,s)、7.83−7.81(1H,m)、7.74−7.72(1H,m)、7.61−7.32(4H,m)、7.09(1H,d)、4.73(1H,d)、4.49(1H,d)、4.26(2H,s)、3.01−2.91(1H,m)、2.81(1H,m)、2.13−1.58(14H,m)、1.31−1.25(4H,m)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C57.97、H6.50、N9.95%、C33H35N5 O6 ・C7 H17NO5 ・1.8H2 Oの要求値:C58.20、H6.79、N10.18%。
実施例149. 5−(3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(2−シクロペンチル−2−オキソ−エチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−フェニル)−フラン−2−カルボン酸。
上記表題の化合物を、[5−シクロヘキシル−1−(2−シクロペンチル−2−オキソ−エチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例22、工程a)および5−(3−アミノ−フェニル)−フラン−2−カルボン酸メチル・エステルを工程eにおいて[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例1、工程d)および3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりにそれぞれ使用した後に、上記実施例2の方法に従って、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.35(1H,s)、7.63−7.50(5H,m)、7.41−7.32(3H,m)、7.11(1H,d)、6.80(1H,d)、4.71(1H,d)、4.51(1H,d)、4.45(1H,d)、4.24(1H,d)、3.01−2.91(1H,m)、2.85−2.79(1H,m)、2.06−1.60(14H,m)、1.31−1.30(4H,m)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C60.14、H6.70、N8.49%、C34H36N4 O6 ・C7 H17NO5 ・1.5H2 Oの要求値:C60.16、H6.89、N8.56%。
上記表題の化合物を、[5−シクロヘキシル−1−(2−シクロペンチル−2−オキソ−エチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例22、工程a)および5−(3−アミノ−フェニル)−フラン−2−カルボン酸メチル・エステルを工程eにおいて[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例1、工程d)および3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりにそれぞれ使用した後に、上記実施例2の方法に従って、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.35(1H,s)、7.63−7.50(5H,m)、7.41−7.32(3H,m)、7.11(1H,d)、6.80(1H,d)、4.71(1H,d)、4.51(1H,d)、4.45(1H,d)、4.24(1H,d)、3.01−2.91(1H,m)、2.85−2.79(1H,m)、2.06−1.60(14H,m)、1.31−1.30(4H,m)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C60.14、H6.70、N8.49%、C34H36N4 O6 ・C7 H17NO5 ・1.5H2 Oの要求値:C60.16、H6.89、N8.56%。
実施例150. 2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−N−[3−(2−メチルアミノ−チアゾール−4−イル)−フェニル]−アセトアミド。
上記表題の化合物を、[4−(3−アミノ−フェニル)−チアゾール−2−イル]−メチル−アミン(2−ブロモ−3’−ニトロアセトフェノンから2工程で調製されている)を工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用したことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.28(1H,s)、7.77(1H,s)、7.55−7.25(7H,m)、7.04(1H,d)、6.71(1H,s)、5.12(1H,d)、4.77(1H,d)、4.67(1H,d)、4.36(1H,d)、4.22(1H,d)、3.04(3H,d)、2.79(1H,m)、2.05−1.73(6H,m)、1.45−1.19(13H,m)。実測値:C64.64、H6.57、N14.05%、C32H38N6 O3 S・0.5H2 Oの要求値:C64.57、H6.59、N14.12%。
上記表題の化合物を、[4−(3−アミノ−フェニル)−チアゾール−2−イル]−メチル−アミン(2−ブロモ−3’−ニトロアセトフェノンから2工程で調製されている)を工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用したことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.28(1H,s)、7.77(1H,s)、7.55−7.25(7H,m)、7.04(1H,d)、6.71(1H,s)、5.12(1H,d)、4.77(1H,d)、4.67(1H,d)、4.36(1H,d)、4.22(1H,d)、3.04(3H,d)、2.79(1H,m)、2.05−1.73(6H,m)、1.45−1.19(13H,m)。実測値:C64.64、H6.57、N14.05%、C32H38N6 O3 S・0.5H2 Oの要求値:C64.57、H6.59、N14.12%。
実施例151. 3’−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−ビフェニル−3−カルボン酸。
上記表題の化合物を、3’−アミノ−ビフェニル−3−カルボン酸エチル・エステル(3−ニトロフェニルボロン酸から2工程で調製されている)を工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用した後に、上記実施例1の工程dの方法に従って、[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸エチル・エステル(実施例1、工程c)の代わりに、上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.40(1H,s)、8.29(1H,t)、8.12−8.08(1H,m)、7.85−7.81(1H,m)、7.64−7.61(1H,m)、7.57−7.47(4H,m)、7.41−7.27(3H,m)、7.06(1H,d)、4.80(1H,d),4.65(1H,d)、4.39(1H,d)、4.25(1H,d)、2.84−2.77(1H,m)、2.02−1.70(6H,m)、1.44−1.16(13H,m)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C61.19、H7.07、N8.48%、C35H38N4 O5 ・C7 H17NO5 ・1.9H2 Oの要求値:C61.21、H7.19、N8.50%。
上記表題の化合物を、3’−アミノ−ビフェニル−3−カルボン酸エチル・エステル(3−ニトロフェニルボロン酸から2工程で調製されている)を工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用した後に、上記実施例1の工程dの方法に従って、[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸エチル・エステル(実施例1、工程c)の代わりに、上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.40(1H,s)、8.29(1H,t)、8.12−8.08(1H,m)、7.85−7.81(1H,m)、7.64−7.61(1H,m)、7.57−7.47(4H,m)、7.41−7.27(3H,m)、7.06(1H,d)、4.80(1H,d),4.65(1H,d)、4.39(1H,d)、4.25(1H,d)、2.84−2.77(1H,m)、2.02−1.70(6H,m)、1.44−1.16(13H,m)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C61.19、H7.07、N8.48%、C35H38N4 O5 ・C7 H17NO5 ・1.9H2 Oの要求値:C61.21、H7.19、N8.50%。
実施例152. (3−{2−[1−(2−ターシャリー−ブチル−アリル)−5−シクロヘキシル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−フェニル)−酢酸。
上記表題の化合物を、2−ブロモメチル−3,3−ジメチル−ブト−1−エン(E.リー(E. Lee)他,ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(J. Org. Chem.),(1994年),59巻,p.1444)を工程cにおいて1−ブロモ−3,3−ジメチル−ブタン−2−オンの代わりに用いて、(3−アミノ−フェニル)−酢酸メチル・エステルを工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用した後に、上記実施例2の方法に従って、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(DMSO−d6 )12.10(1H,brs)、9.79(1H,s)、7.58−7.34(5H,m)、7.21(2H,m)、6.90(1H,d)、4.79(1H,s)、4.68(2H,m)、4.32(2H,brt)、3.95(1H,d)、3.48(2H,s)、2.80(1H,m)、2.00−1.10(10H,m)、1.04(9H,s)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C58.80、H7.60、N8.73%、C31H38N4 O4 ・C7 H17NO5 ・3.0H2 Oの要求値:C58.52、H7.88、N8.97%。
上記表題の化合物を、2−ブロモメチル−3,3−ジメチル−ブト−1−エン(E.リー(E. Lee)他,ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(J. Org. Chem.),(1994年),59巻,p.1444)を工程cにおいて1−ブロモ−3,3−ジメチル−ブタン−2−オンの代わりに用いて、(3−アミノ−フェニル)−酢酸メチル・エステルを工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用した後に、上記実施例2の方法に従って、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(DMSO−d6 )12.10(1H,brs)、9.79(1H,s)、7.58−7.34(5H,m)、7.21(2H,m)、6.90(1H,d)、4.79(1H,s)、4.68(2H,m)、4.32(2H,brt)、3.95(1H,d)、3.48(2H,s)、2.80(1H,m)、2.00−1.10(10H,m)、1.04(9H,s)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C58.80、H7.60、N8.73%、C31H38N4 O4 ・C7 H17NO5 ・3.0H2 Oの要求値:C58.52、H7.88、N8.97%。
実施例153. 5−(3−{2−[1−(2−ターシャリー−ブチル−アリル)−5−シクロヘキシル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−フェニル)−フラン−2−カルボン酸。
上記表題の化合物を、2−ブロモメチル−3,3−ジメチル−ブト−1−エンを工程cにおいて1−ブロモ−3,3−ジメチル−ブタン−2−オンの代わりに用いて、5−(3−アミノ−フェニル)−フラン−2−カルボン酸メチル・エステルを工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用した後に、上記実施例2の方法に従って、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(DMSO−d6 )13.00(1H,brs)、10.01(1H,s)、7.59−7.34(7H,m)、7.25(2H,m)、7.03(1H,d)、4.80(1H,s)、4.68(1H,s)、4.60−4.04(2H,brm)、4.30(2H,brm)、2.90(1H,m)、2.00−1.20(10H,m)、1.04(9H,s)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C58.88、H7.03、N8.13%、C34H38N4 O6 ・C7 H17NO5 ・3.0H2 Oの要求値:C59.19、H7.39、N8.41%。
上記表題の化合物を、2−ブロモメチル−3,3−ジメチル−ブト−1−エンを工程cにおいて1−ブロモ−3,3−ジメチル−ブタン−2−オンの代わりに用いて、5−(3−アミノ−フェニル)−フラン−2−カルボン酸メチル・エステルを工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用した後に、上記実施例2の方法に従って、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(DMSO−d6 )13.00(1H,brs)、10.01(1H,s)、7.59−7.34(7H,m)、7.25(2H,m)、7.03(1H,d)、4.80(1H,s)、4.68(1H,s)、4.60−4.04(2H,brm)、4.30(2H,brm)、2.90(1H,m)、2.00−1.20(10H,m)、1.04(9H,s)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C58.88、H7.03、N8.13%、C34H38N4 O6 ・C7 H17NO5 ・3.0H2 Oの要求値:C59.19、H7.39、N8.41%。
実施例154. 3’−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−ビフェニル−2−カルボン酸。
上記表題の化合物を、3’−アミノ−ビフェニル−2−カルボン酸メチル・エステル(3−ニトロフェニルボロン酸から2工程で調製されている)を工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用した後に、上記実施例2の方法に従って、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.52(1H,s)、7.91(1H,d)、7.63−7.20(9H,m)、7.11(1H,d)、7.03(1H,d)、4.82(1H,d)、4.61(1H,d)、4.30(1H,d)、4.16(1H,d)、2.82−2.75(1H,m)、2.05−1.57(6H,m)、1.44−1.00(13H,m)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C61.11、H6.88、N8.29%、C35H38N4 O5 ・C7 H17NO5 ・1.8H2 Oの要求値:C61.40、H7.18、N8.53%。
上記表題の化合物を、3’−アミノ−ビフェニル−2−カルボン酸メチル・エステル(3−ニトロフェニルボロン酸から2工程で調製されている)を工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用した後に、上記実施例2の方法に従って、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.52(1H,s)、7.91(1H,d)、7.63−7.20(9H,m)、7.11(1H,d)、7.03(1H,d)、4.82(1H,d)、4.61(1H,d)、4.30(1H,d)、4.16(1H,d)、2.82−2.75(1H,m)、2.05−1.57(6H,m)、1.44−1.00(13H,m)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C61.11、H6.88、N8.29%、C35H38N4 O5 ・C7 H17NO5 ・1.8H2 Oの要求値:C61.40、H7.18、N8.53%。
実施例155. 2−アセチルアミノ−3−(3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−フェニル)−アクリル酸。
上記表題の化合物を、2−アセチルアミノ−3−(3−アミノ−フェニル)−アクリル酸メチル・エステル(3−ニトロ−ベンズアルデヒドおよびN−アセチル−グリシンから3工程で調製されている)を工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用した後に、上記実施例2の方法に従って、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.43(1H,s)、7.99(1H,s)、7.61−7.00(9H,m)、4.80(1H,d)、4.61(1H,d)、4.22−4.16(2H,m)、2.79(1H,m)、2.19−1.65(9H,m)、1.44−1.19(13H,m)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C56.61、H6.99、N9.44%、C33H39N5 O6 ・C7 H17NO5 ・3.2H2 Oの要求値:C56.22、H7.36、N9.83%。
上記表題の化合物を、2−アセチルアミノ−3−(3−アミノ−フェニル)−アクリル酸メチル・エステル(3−ニトロ−ベンズアルデヒドおよびN−アセチル−グリシンから3工程で調製されている)を工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用した後に、上記実施例2の方法に従って、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.43(1H,s)、7.99(1H,s)、7.61−7.00(9H,m)、4.80(1H,d)、4.61(1H,d)、4.22−4.16(2H,m)、2.79(1H,m)、2.19−1.65(9H,m)、1.44−1.19(13H,m)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C56.61、H6.99、N9.44%、C33H39N5 O6 ・C7 H17NO5 ・3.2H2 Oの要求値:C56.22、H7.36、N9.83%。
実施例156. 3−{2−[1(ターシャリー−ブチルカルバモイル−メチル)−5−シクロヘキシル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸。
工程a.[1−(ターシャリー−ブチルカルバモイル−メチル)−5−シクロヘキシル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸エチル・エステルを、(5−シクロヘキシル−3−エトキシカルボニルメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−1−イル)−酢酸(実施例68、工程b)およびターシャリー−ブチルアミンを[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例1、工程d)および3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりにそれぞれ使用したことを除いて、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1、工程e)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )7.40(2H,m)、7.22(2H,m)、6.63(1H,s)、4.27−4.09(6H,m)、2.75(1H,m)、2.00−1.55(6H,m)、1.30−1.20(16H,m)。
工程a.[1−(ターシャリー−ブチルカルバモイル−メチル)−5−シクロヘキシル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸エチル・エステルを、(5−シクロヘキシル−3−エトキシカルボニルメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−1−イル)−酢酸(実施例68、工程b)およびターシャリー−ブチルアミンを[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例1、工程d)および3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりにそれぞれ使用したことを除いて、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1、工程e)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )7.40(2H,m)、7.22(2H,m)、6.63(1H,s)、4.27−4.09(6H,m)、2.75(1H,m)、2.00−1.55(6H,m)、1.30−1.20(16H,m)。
工程b.上記表題の化合物を、[1−(ターシャリー−ブチルカルバモイル−メチル)−5−シクロヘキシル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸エチル・エステル(実施例156、工程a)を工程dにおいて[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸エチル・エステル(実施例1、工程c)の代わりに用いた後に、上記実施例2の方法に従って、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.59(1H,s)、7.95(1H,d)、7.78−7.75(2H,m)、7.54−7.45(2H,m)、7.40−7.28(3H,m)、6.49(1H,s)、4.35−4.09(4H,m)、2.81(1H,mbr)、2.05(1H,br)、1.88(1H,br)、1.80−1.60(4H,m)、1.35−1.20(13H,m)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C55.95、H7.01、N10.29%、C29H35N5 O5 ・C7 H17NO5 ・0.7CH2 Cl2 の要求値:C55.92、H6.83、N10.66%。
実施例157. 5−(3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−フェニル)−チオフェン−2−カルボン酸。
上記表題の化合物を、5−(3−アミノ−フェニル)−チオフェン−2−カルボン酸メチル・エステル(5−ブロモ−2−チオフェンカルボン酸)を工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用した後に、上記実施例2の方法に従って、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.47(1H,s)、7.85(1H,d)、7.62−7.47(4H,m)、7.37−7.27(4H,m)、7.06(1H,d)、4.81(1H,d)、4.64(1H,d)、4.36(1H,d)、4.25(1H,d)、2.84−2.78(1H,m)、2.07−1.70(6H,m)、1.30−1.19(13H,m)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C58.29、H6.63、N8.22%、C33H36N4 O5 S・C7 H17NO5 ・1.7H2 Oの要求値:C58.10、H6.88、N8.46%。
上記表題の化合物を、5−(3−アミノ−フェニル)−チオフェン−2−カルボン酸メチル・エステル(5−ブロモ−2−チオフェンカルボン酸)を工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用した後に、上記実施例2の方法に従って、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.47(1H,s)、7.85(1H,d)、7.62−7.47(4H,m)、7.37−7.27(4H,m)、7.06(1H,d)、4.81(1H,d)、4.64(1H,d)、4.36(1H,d)、4.25(1H,d)、2.84−2.78(1H,m)、2.07−1.70(6H,m)、1.30−1.19(13H,m)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C58.29、H6.63、N8.22%、C33H36N4 O5 S・C7 H17NO5 ・1.7H2 Oの要求値:C58.10、H6.88、N8.46%。
実施例158. [2−(3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−フェニル)−ピロール−1−イル]−酢酸。
上記表題の化合物を、[2−(3−アミノ−フェニル)−ピロール−1−イル]−酢酸メチル・エステル(1−(ターシャリー−ブトキシカルボニル)−ピロール−2−ボロン酸および1−ブロモ−3−ニトロベンゼンから4工程で調製されている)を工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用した後に、上記実施例2の方法に従って、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.46(1H,s)、7.47−7.43(3H,m)、7.32−7.23(3H,m)、7.09−7.00(2H,m)、6.77−6.75(1H,m)、6.27−6.21(2H,m)、4.79−4.56(4H,m)、4.31(1H,d)、4.21(1H,d)、2.81−2.75(1H,m)、2.05−1.71(6H,m)、1.36−1.19(13H,m)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C59.36、H7.02、N9.65%、C34H39N5 O5 ・C7 H17NO5 ・2.2H2 Oの要求値:C59.12、H7.31、N10.09%。
上記表題の化合物を、[2−(3−アミノ−フェニル)−ピロール−1−イル]−酢酸メチル・エステル(1−(ターシャリー−ブトキシカルボニル)−ピロール−2−ボロン酸および1−ブロモ−3−ニトロベンゼンから4工程で調製されている)を工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用した後に、上記実施例2の方法に従って、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.46(1H,s)、7.47−7.43(3H,m)、7.32−7.23(3H,m)、7.09−7.00(2H,m)、6.77−6.75(1H,m)、6.27−6.21(2H,m)、4.79−4.56(4H,m)、4.31(1H,d)、4.21(1H,d)、2.81−2.75(1H,m)、2.05−1.71(6H,m)、1.36−1.19(13H,m)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C59.36、H7.02、N9.65%、C34H39N5 O5 ・C7 H17NO5 ・2.2H2 Oの要求値:C59.12、H7.31、N10.09%。
実施例159. 4−(3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(2−シクロペンチル−2−オキソ−エチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−フェニル−酪酸。
上記表題の化合物を[5−シクロヘキシル−1−(2−シクロペンチル−2−オキソ−エチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例22、工程a)および4−(3−アミノ−フェニル)−酢酸メチル・エステル(J.P.ウエイヘルト(J. P. Weichert)他,ジャーナル・オブ・メデイカル・ケミストリー(J. Med. Chem),(1995年),38巻,p.636)を工程eにおいて[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例1、工程d)および3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりにそれぞれ使用した後に、上記実施例2の方法に従って、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(DMSO−d6 )12.00(1H,brs)、9.67(1H,s)、7.50(2H,m)、7.32−7.15(5H,m)、6.84(1H,d)、4.63(2H,m)、4.25(1H,brd)、3.99(1H,brd)、3.00(1H,m)、2.88(1H,m)、2.52(2H,t)、2.19(2H,t)、2.00−1.00(20H,m)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C59.52、H7.41、N8.62%、C33H40N4 O5 ・C7 H17NO5 ・2.0H2 Oの要求値:C59.76、H7.65、N8.71%。
上記表題の化合物を[5−シクロヘキシル−1−(2−シクロペンチル−2−オキソ−エチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例22、工程a)および4−(3−アミノ−フェニル)−酢酸メチル・エステル(J.P.ウエイヘルト(J. P. Weichert)他,ジャーナル・オブ・メデイカル・ケミストリー(J. Med. Chem),(1995年),38巻,p.636)を工程eにおいて[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−酢酸(実施例1、工程d)および3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりにそれぞれ使用した後に、上記実施例2の方法に従って、3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の代わりに上記の得た生成物の反応を行なったことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(DMSO−d6 )12.00(1H,brs)、9.67(1H,s)、7.50(2H,m)、7.32−7.15(5H,m)、6.84(1H,d)、4.63(2H,m)、4.25(1H,brd)、3.99(1H,brd)、3.00(1H,m)、2.88(1H,m)、2.52(2H,t)、2.19(2H,t)、2.00−1.00(20H,m)。上記化合物はさらにN−メチル−D−グルカミンの塩として特性決定されている。実測値:C59.52、H7.41、N8.62%、C33H40N4 O5 ・C7 H17NO5 ・2.0H2 Oの要求値:C59.76、H7.65、N8.71%。
実施例160. 2−(5−シクロヘキシル−1−メチル−2−オキソ−4−オキシ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル)−N−フェニル−アセトアミド。
工程a.2−(5−シクロヘキシル−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル)−N−フェニル−アセトアミドを、ヨードメタンを工程cにおいて1−ブロモ−3,3−ジメチル−ブタン−2−オンの代わりに用いて、アニリンを工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用したことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.25(1H,s)、7.55(1H,t)、7.44(1H,d)、7.32−7.21(6H,m)、7.06(1H,t)、4.47(1H,d)、4.14(1H,d)、3.29(3H,s)、2.76(1H,m)、2.00−1.00(10H,m)。
工程a.2−(5−シクロヘキシル−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル)−N−フェニル−アセトアミドを、ヨードメタンを工程cにおいて1−ブロモ−3,3−ジメチル−ブタン−2−オンの代わりに用いて、アニリンを工程eにおいて3−アミノ−安息香酸メチル・エステルの代わりに使用したことを除いて、上記3−{2−[5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−1,3,4−ベンゾトリアゼピン−3−イル]−アセチルアミノ}−安息香酸メチル・エステル(実施例1)の調製において用いた方法により得た。 1HNMR(CDCl3 )8.25(1H,s)、7.55(1H,t)、7.44(1H,d)、7.32−7.21(6H,m)、7.06(1H,t)、4.47(1H,d)、4.14(1H,d)、3.29(3H,s)、2.76(1H,m)、2.00−1.00(10H,m)。
工程b.DCM(10ml)中における上記工程aの生成物(390mg、1.00ミリモル)の一定の溶液に3−クロロペルオキシ安息香酸(70%における1.23g、5.00ミリモル)を加えて、この溶液を16時間にわたり室温において攪拌した。その後、DCM(50ml)による希釈の後に、この溶液を5%Na2 CO3 (2×50ml)およびその後にブライン(50ml)により洗浄した。この有機相をMgSO4 上において乾燥して、その溶媒を減圧下にエバポレーションにより処理した。さらに、この残留物をフラッシュ・カラム・クロマトグラフィ(EtOAc−DCM(1:9))により精製して上記生成物を一定の白色の固体として得た(94mg、23%)。 1HNMR(CDCl3 )8.17(1H,brs)、7.51(2H,d)、7.39−7.22(6H,m)、7.06(1H,m)、4.60(1H,d)、4.23(1H,d)、3.39(3H,s)、3.15(1H,m)、2.00−1.00(10H,m)。実測値:C67.73、H6.46、N13.71%、C23H26N4 O3 の要求値:C67.96、H6.45、N13.78%。
ガストリン(CCK 2 )拮抗質の活性
上記の各実施例の化合物を未成熟ラットの胃アッセイにおけるガストリン(CCK2 )拮抗質の活性について試験した。
上記の各実施例の化合物を未成熟ラットの胃アッセイにおけるガストリン(CCK2 )拮抗質の活性について試験した。
未成熟ラット(33g乃至50g、生後約21日)の食道を心臓の括約筋の高さにおいて結紮して、十二指腸の括約筋にカニューレ挿入した。この胃を切除して約1mlの緩衝液化していない生理食塩水溶液により洗い流した。この底部に孔を開けてカニューレを挿入した。さらに、4ml乃至5mlの緩衝液化していない溶液を胃の中に流してその調製物が漏れていないことを確認した。次に、この胃を37°に維持されていて95%O2 /5%CO2 を勢いよく通気している3×10-8モルの5−メチルフルメチド(5-methylfurmethide)を含有している40mlの緩衝液化した溶液を入れた一定のジャケット付き器官槽の中に下ろした。その後、この胃に100%O2 を通気した緩衝液化していない溶液を1ml/分の一定の流量で継続的に灌流して、この灌流液がその胃の12cm上方に固定されている一定の内部基準化したpH電極の上を通過するようにした。
安定化してから120分後に、それぞれの薬物を上記器官槽の中の漿液膜溶液に直接的に加えてから、さらに60分後に累積的なペンタガストリンの投与量−応答曲線を開始した。これにより、酸の分泌における変化をモニターして、上記の曲線をブラック(Black)他,ブリテイッシュ・ジャーナル・オブ・ファマコロジー(Br. J. Pharmacol.),1985年,86巻,p.581に従って分析した。
以下のように一定のNIH3T3細胞系にクローン化されている人間のガストリン(CCK2 )レセプタにおいて多数の化合物が試験されている。
工程a:一定の哺乳類動物の発現ベクターに人間のCCK2 Rをコード化するイメージ(IMAGE)クローンのサブクローニング
I.M.A.G.E(インテグレイテッド・モレキュラー・アナリシス・オブ・ゲノムズ・アンド・ゼア・エクスプレッション)クローン番号3504160(レノン(Lennon)他,ゲノミクス(Genomics),33巻,p.151−152,(1996年))をHGMP(ヒューマン・ゲノム・マッピング・プロジェクト(Human Genome Mapping Project)、ケンブリッジ(Cambridge))から購入した。受入れ番号(accession number)BC000740に関係する人間のCCK2 Rに対応するmRNAをコード化するcDNAは宿主細胞のDH10Bの中におけるベクターpOTB7の中に存在していた。これらの細胞を、初期的に20μg/mlのクロラムフェニコールを含有しているLB−アガー・プレート上に画線培養した後に、標準的な技法(分子生物学における現行のプロトコル、ウイリー(Wiley))に従って37℃において振とうしながら20μg/mlのクロラムフェニコールを含有するLB中において増殖した。次に、DNAを上記製造者のプロトコルに従ってキアゲン(QIAGEN)(登録商標)エンドフリー(EndoFree)(商標)プラスミド・マキシ(Maxi)・キット(キアゲン社(Qiagen Ltd.)により調製した。その後、このDNAを、一方向性のクローニングを容易にするために、各制限部位のEco・R1およびXba・Iをそれぞれ含むプライマーを用いて開始コドンから終止コドンまでPCR(ポリメラーゼ連鎖反応)により増幅した。この開始コドンのプライマーはまた翻訳の最適な開始のための一定のコザック共通部位(コザック,M(Kozak M),ヌークレイック・アシッド・リサーチ(Nucleic Acid Res.),1984年,1月,25;12(2),p.857−72)も含んでいた。各プライマー1および2(表1を参照されたい)をインビトロゲン(Invitrogen)によりHPLCの等級に合成した。上記PCRを2mMのMgCl2 、0.2mMのdNTP(インビトロゲン)および0.1μMの各プライマーを含有している20mMのトリス塩酸(pH8.4)および50mMのKClの中において行なった。一定のホット・スタートPCRを採用し、各サンプルを95℃において2分間にわたり変性し、75℃に冷却した後に、1単位(U)のTaqポリメラーゼ(インビトロゲン)を加えて、それぞれの反応を1分間にわたり95℃、30秒間にわたり60℃および3分間にわたり72℃の周期で30回行なった。次に、これらのサンプルを、5分間にわたり72℃の最終の延長期間の後に、4℃に冷却した。
I.M.A.G.E(インテグレイテッド・モレキュラー・アナリシス・オブ・ゲノムズ・アンド・ゼア・エクスプレッション)クローン番号3504160(レノン(Lennon)他,ゲノミクス(Genomics),33巻,p.151−152,(1996年))をHGMP(ヒューマン・ゲノム・マッピング・プロジェクト(Human Genome Mapping Project)、ケンブリッジ(Cambridge))から購入した。受入れ番号(accession number)BC000740に関係する人間のCCK2 Rに対応するmRNAをコード化するcDNAは宿主細胞のDH10Bの中におけるベクターpOTB7の中に存在していた。これらの細胞を、初期的に20μg/mlのクロラムフェニコールを含有しているLB−アガー・プレート上に画線培養した後に、標準的な技法(分子生物学における現行のプロトコル、ウイリー(Wiley))に従って37℃において振とうしながら20μg/mlのクロラムフェニコールを含有するLB中において増殖した。次に、DNAを上記製造者のプロトコルに従ってキアゲン(QIAGEN)(登録商標)エンドフリー(EndoFree)(商標)プラスミド・マキシ(Maxi)・キット(キアゲン社(Qiagen Ltd.)により調製した。その後、このDNAを、一方向性のクローニングを容易にするために、各制限部位のEco・R1およびXba・Iをそれぞれ含むプライマーを用いて開始コドンから終止コドンまでPCR(ポリメラーゼ連鎖反応)により増幅した。この開始コドンのプライマーはまた翻訳の最適な開始のための一定のコザック共通部位(コザック,M(Kozak M),ヌークレイック・アシッド・リサーチ(Nucleic Acid Res.),1984年,1月,25;12(2),p.857−72)も含んでいた。各プライマー1および2(表1を参照されたい)をインビトロゲン(Invitrogen)によりHPLCの等級に合成した。上記PCRを2mMのMgCl2 、0.2mMのdNTP(インビトロゲン)および0.1μMの各プライマーを含有している20mMのトリス塩酸(pH8.4)および50mMのKClの中において行なった。一定のホット・スタートPCRを採用し、各サンプルを95℃において2分間にわたり変性し、75℃に冷却した後に、1単位(U)のTaqポリメラーゼ(インビトロゲン)を加えて、それぞれの反応を1分間にわたり95℃、30秒間にわたり60℃および3分間にわたり72℃の周期で30回行なった。次に、これらのサンプルを、5分間にわたり72℃の最終の延長期間の後に、4℃に冷却した。
上記のPCR生成物は製造者の説明書に従ってキアゲン(QIAGEN)(登録商標)ミンエルート(MinElute)(商標)PCR精製キットにより精製した。次に、このPCR生成物および一定の哺乳類動物の発現ベクターを1倍バッファーH(1×Buffer H)(90mM・トリス塩酸、10mM・MgCl2 、50mM・NaCl、pH7.5)(プロメガ社(Promega Corp.))および0.1μg/mlのBSA中においてEco・R1(プロメガ社(Promega Corp.))およびXbs・I(プロメガ社(Promega Corp.))の両方を用いて消化した。その後、臭化エチジウム染色したアガロース/TBEの各ゲルにより分析した、適正な部位の消化されたDNA帯域を切り取り、製造者の説明書に従って、キアゲン(QIAGEN)(登録商標)ミンエルート(MinElute)(商標)ゲル抽出キットにより精製した。その後、上記のPCR生成物をライトニング(Lightning)(商標)DNA結合キット(バイオライン(Bioline))により上記ベクターに結合して、製造者の説明書に従って大腸菌のXL1−ブルー細胞株(ストラタジーン(Stratagene))に形質転換した。
キアゲン(QUIAGEN)(登録商標)プラスミド・ミニ−プレプ(Mini-prep)・カラムによる小規模培養(5ml)により調製したDNAの制限消化により各コロニーを選択してスクリーニングした。一定の陽性クローンを標準的な技法(分子生物学における現行のプロトコル、ウイリー(Wiley))により比較的に大きな規模で培養して、DNAをキアゲン(QUIAGEN)(登録商標)プラスミド・マキシ−プレプ(Maxi-prep)・カラムにより調製した。その後、このDNAを各プライマー3,4,5(表A)を用いてMWG・バイオテック・AG(MWG Biotech AG)によりカスタム・シーケンス化した。このシーケンスは上記プライマー1および2の適正なシーケンスを含み、そのコード化領域におけるシーケンスは上記受入れ番号BC000740のシーケンスに正確に一致していた。
工程b:安定な細胞系の発生
(ECACC)からのNIH3T3細胞を2mMのグルタマックスI(Glutamax I)(インビトロゲン)、10%の熱不活性化した新生児子ウシ血清(インビトロゲン)を含有しているダルベッコ修飾イーグル培地(DMEM)(インビトロゲン)中において培養した。細胞(4×105 )を35mm×10mmの各皿(コーニング(Corning))に接種して、1:1の(DNA:トランスファースト(Transfast)(商標)試薬)の比率において10μgのhCCK2 RプラスミドDNAを用いて製造者の説明書に従ってトランスファースト(Transfast)(商標)試薬(プロメガ社(Promega Corp.))により移入した。さらに、移入されない細胞およびベクターのみと共に移入された細胞もまた対照として調製した。48時間後に、各細胞を標準的な技法(カルチャー・オブ・アニマル・セルズ(Culture of Animal Cells),ア・マニュアル・オブ・ベーシック・テクニクス(A Manual of Basic Techniques),第4版,R.イアン・フレシュニー(R. Ian Freshney)によりトリプシン処理して、各希釈物を800μg/mlのG−418(インビトロゲン)を含有している培地中において35mm×10mmの各皿の上に塗布した。各細胞を2週間にわたり個々の、別々のコロニーが現れるまで選別した。移入されなかった細胞において、全ての細胞はこの時間までに死滅しており、適当な選別を確認した。その後、標準的な技法(カルチャー・オブ・アニマル・セルズ(Culture of Animal Cells),ア・マニュアル・オブ・ベーシック・テクニクス(A Manual of Basic Techniques),第4版,R.イアン・フレシュニー(R. Ian Freshney)に従って、クローニング・リングおよびトリプシン処理を用いて、ベクターのみと共に移入されている細胞およびhCCK2 Rプラスミド構造と共に移入されている細胞を含む個々のコロニーを各プレートから取り出した。さらに、これらの細胞を増殖して放射リガンド結合分析により分析した(以下を参照されたい)。
(ECACC)からのNIH3T3細胞を2mMのグルタマックスI(Glutamax I)(インビトロゲン)、10%の熱不活性化した新生児子ウシ血清(インビトロゲン)を含有しているダルベッコ修飾イーグル培地(DMEM)(インビトロゲン)中において培養した。細胞(4×105 )を35mm×10mmの各皿(コーニング(Corning))に接種して、1:1の(DNA:トランスファースト(Transfast)(商標)試薬)の比率において10μgのhCCK2 RプラスミドDNAを用いて製造者の説明書に従ってトランスファースト(Transfast)(商標)試薬(プロメガ社(Promega Corp.))により移入した。さらに、移入されない細胞およびベクターのみと共に移入された細胞もまた対照として調製した。48時間後に、各細胞を標準的な技法(カルチャー・オブ・アニマル・セルズ(Culture of Animal Cells),ア・マニュアル・オブ・ベーシック・テクニクス(A Manual of Basic Techniques),第4版,R.イアン・フレシュニー(R. Ian Freshney)によりトリプシン処理して、各希釈物を800μg/mlのG−418(インビトロゲン)を含有している培地中において35mm×10mmの各皿の上に塗布した。各細胞を2週間にわたり個々の、別々のコロニーが現れるまで選別した。移入されなかった細胞において、全ての細胞はこの時間までに死滅しており、適当な選別を確認した。その後、標準的な技法(カルチャー・オブ・アニマル・セルズ(Culture of Animal Cells),ア・マニュアル・オブ・ベーシック・テクニクス(A Manual of Basic Techniques),第4版,R.イアン・フレシュニー(R. Ian Freshney)に従って、クローニング・リングおよびトリプシン処理を用いて、ベクターのみと共に移入されている細胞およびhCCK2 Rプラスミド構造と共に移入されている細胞を含む個々のコロニーを各プレートから取り出した。さらに、これらの細胞を増殖して放射リガンド結合分析により分析した(以下を参照されたい)。
工程c:クローン選択
hCCK2 Rを発現する安定なクローンを以下において説明されているアッセイ条件を用いたそれぞれの組織濃度曲線調査(1個の試験管当たりに0.3×104 乃至1×106 個の細胞)において[ 125I]に対して特異的に結合するそれぞれの能力についてスクリーニングした。これらの試験したクローンの内で、クローン7は最高の特異的に結合した標識の量および特異的な結合した標識の%値を示すと共に、合計の結合した標識の量が合計の添加した放射性の標識の10%を超えない(例えば、4.2%)という基準を満たしていた。加えて、特異的な結合した標識の量と2.5×105 個の細胞/mlまででこの値を含む細胞濃度との間に一定の直線的な相関関係が存在していた。上記に基いて、このようなクローンを増殖および完全な結合性の特性決定において選択した。
hCCK2 Rを発現する安定なクローンを以下において説明されているアッセイ条件を用いたそれぞれの組織濃度曲線調査(1個の試験管当たりに0.3×104 乃至1×106 個の細胞)において[ 125I]に対して特異的に結合するそれぞれの能力についてスクリーニングした。これらの試験したクローンの内で、クローン7は最高の特異的に結合した標識の量および特異的な結合した標識の%値を示すと共に、合計の結合した標識の量が合計の添加した放射性の標識の10%を超えない(例えば、4.2%)という基準を満たしていた。加えて、特異的な結合した標識の量と2.5×105 個の細胞/mlまででこの値を含む細胞濃度との間に一定の直線的な相関関係が存在していた。上記に基いて、このようなクローンを増殖および完全な結合性の特性決定において選択した。
工程d:膜の調製
培養したクローン7の細胞を必要とされるまで−70℃において凍結したペレットの状態で保管した。その後、各細胞のペレットをCCK2 アッセイ緩衝液((mM):10ヘペス、130Nacl、5MgCl2 、4.7KCl、1EGTA(21℃においてpH7.2)、1リットルに対して0.125gのバシトラシンを伴う))の中において解凍して、一定のポリトロン(Polytron)(4×1秒)を用いて均質化した。この結果として得られた膜製剤を4℃において15分間にわたり39、800gで遠心処理した。それぞれの細胞のペレットを上述したように新しい緩衝液中において再懸濁して再遠心処理した。さらに、最終的なペレットを適当な膜の濃度に均質化処理(テフロン(登録商標)−イン−グラス(Teflon-in-glass))により再懸濁した。
培養したクローン7の細胞を必要とされるまで−70℃において凍結したペレットの状態で保管した。その後、各細胞のペレットをCCK2 アッセイ緩衝液((mM):10ヘペス、130Nacl、5MgCl2 、4.7KCl、1EGTA(21℃においてpH7.2)、1リットルに対して0.125gのバシトラシンを伴う))の中において解凍して、一定のポリトロン(Polytron)(4×1秒)を用いて均質化した。この結果として得られた膜製剤を4℃において15分間にわたり39、800gで遠心処理した。それぞれの細胞のペレットを上述したように新しい緩衝液中において再懸濁して再遠心処理した。さらに、最終的なペレットを適当な膜の濃度に均質化処理(テフロン(登録商標)−イン−グラス(Teflon-in-glass))により再懸濁した。
工程e:インキュベーションの条件
飽和および競合の調査のために、上記工程dにおいて調製した各細胞膜(3×104 個の細胞/400μl)を[ 125I]−BH−CCK−8S(50μl、200pM)を含有しているCCK2 アッセイ緩衝液を伴う0.5mlの一定の最終的な容積において21℃で150分間にわたりインキュベーションした。50μlの緩衝液および50μlの10μMのYM022により、[ 125I]−BH−CCK−8Sの合計のおよび非特異的な結合をそれぞれ定めた。その後、これらのアッセイを氷冷した50mMのトリス塩酸(pH7.4、@4℃)により洗浄した予備浸漬状態の(3×3ml)ワットマン(Whatman)GF/Bフィルターを通した速やかな濾過により終了した。さらに、これらのフィルターをプラスチック製のガンマ・カウンター・バイアルに移して、結合した放射能を一定のクリニ・ガンマ・カウンタにおいて計数することにより決定した。
飽和および競合の調査のために、上記工程dにおいて調製した各細胞膜(3×104 個の細胞/400μl)を[ 125I]−BH−CCK−8S(50μl、200pM)を含有しているCCK2 アッセイ緩衝液を伴う0.5mlの一定の最終的な容積において21℃で150分間にわたりインキュベーションした。50μlの緩衝液および50μlの10μMのYM022により、[ 125I]−BH−CCK−8Sの合計のおよび非特異的な結合をそれぞれ定めた。その後、これらのアッセイを氷冷した50mMのトリス塩酸(pH7.4、@4℃)により洗浄した予備浸漬状態の(3×3ml)ワットマン(Whatman)GF/Bフィルターを通した速やかな濾過により終了した。さらに、これらのフィルターをプラスチック製のガンマ・カウンター・バイアルに移して、結合した放射能を一定のクリニ・ガンマ・カウンタにおいて計数することにより決定した。
工程f:飽和分析
上記[ 125I]−BH−CCK−8SのhCCK2 レセプタ・イソ型に対する結合は飽和可能である。スキャッチャード・プロットは線形になり、その対応するヒル・プロットの平均の傾きは単位元から有意差をもって異なっていなかった(0.97±0.08、n=4)。また、平衡解離定数(pKD )およびBマックス値(Bmax values)はそれぞれ1×105 個の細胞当たりに10.75±0.08および1.1±0.3fモル(fmol)であった(n=4±標準偏差(s.e.)平均)。これにより、上記曲線適合用のプログラム、ラドリグ・アンド・リガンド(Radlig and Ligand)を用いて飽和データを分析した。
上記[ 125I]−BH−CCK−8SのhCCK2 レセプタ・イソ型に対する結合は飽和可能である。スキャッチャード・プロットは線形になり、その対応するヒル・プロットの平均の傾きは単位元から有意差をもって異なっていなかった(0.97±0.08、n=4)。また、平衡解離定数(pKD )およびBマックス値(Bmax values)はそれぞれ1×105 個の細胞当たりに10.75±0.08および1.1±0.3fモル(fmol)であった(n=4±標準偏差(s.e.)平均)。これにより、上記曲線適合用のプログラム、ラドリグ・アンド・リガンド(Radlig and Ligand)を用いて飽和データを分析した。
工程g:競合の調査
本発明の多数の化合物ならびに基準の化合物を上述したように調製した各レセプタから[ 125I]−BH−CCK−8Sを外す能力について試験した。すなわち、各試験化合物、放射リガンドおよび細胞膜の希釈および添加を一定のベックマン・バイオメック2000(Beckman Biomek 2000)により行なった。また、hCCK2 レセプタに対する特異的な結合を抑制するための各化合物の能力を各半対数間隔におけるそれぞれの濃度の一定範囲にわたり3回決定した。また、各化合物について合計の非特異的な結合を決定した。それぞれの化合物を最少で3回の実験において試験した。これらの競合データはIC50(中間点の位置パラメータ)およびnH (中間点の傾きのパラメータ)の各推定値を得るためのグラフ−パッド・プリズム(Graph-pad Prism)ソフトウェアを使用しているヒルの式に適合していた。解離定数(K1 )は放射リガンドによるレセプタの占有に対して補正するためにチェング・アンド・プルソフの式(1973年)を用いて決定した。全ての化合物を1または10mMのいずれかの一定の素材濃度を得るためにDMF中に溶解した後に、アッセイ用の緩衝液中において希釈を行なった。代表的な実施例および多数の基準化合物に対応するpK1 が以下の表において示されている。全てのヒルの傾きは単位元から有意差をもって異なっていなかった。
本発明の多数の化合物ならびに基準の化合物を上述したように調製した各レセプタから[ 125I]−BH−CCK−8Sを外す能力について試験した。すなわち、各試験化合物、放射リガンドおよび細胞膜の希釈および添加を一定のベックマン・バイオメック2000(Beckman Biomek 2000)により行なった。また、hCCK2 レセプタに対する特異的な結合を抑制するための各化合物の能力を各半対数間隔におけるそれぞれの濃度の一定範囲にわたり3回決定した。また、各化合物について合計の非特異的な結合を決定した。それぞれの化合物を最少で3回の実験において試験した。これらの競合データはIC50(中間点の位置パラメータ)およびnH (中間点の傾きのパラメータ)の各推定値を得るためのグラフ−パッド・プリズム(Graph-pad Prism)ソフトウェアを使用しているヒルの式に適合していた。解離定数(K1 )は放射リガンドによるレセプタの占有に対して補正するためにチェング・アンド・プルソフの式(1973年)を用いて決定した。全ての化合物を1または10mMのいずれかの一定の素材濃度を得るためにDMF中に溶解した後に、アッセイ用の緩衝液中において希釈を行なった。代表的な実施例および多数の基準化合物に対応するpK1 が以下の表において示されている。全てのヒルの傾きは単位元から有意差をもって異なっていなかった。
さらに、特定の実施例の化合物を一定のCCK1 結合アッセイにおいても試験した。これらの試験した全ての実施例は6.5を超えない一定のCCK1 のpK1 を有していることが分かった。
上記化学式(I)の一定の化合物および一定のプロトン・ポンプ抑制因子を含有している本発明の組成物および生成物が種々のプロトン・ポンプ抑制因子の投与に付随する過形成を減少することが分かっている。このことは以下の実験的なプロトコルに従って測定されている。
動物および処理:
40匹のSPF・ウイスター・ラット(200g)を4個の治療群および2個の層に分けた。第2の層における20匹のラットの処理を第1の層の処理から2週間後に開始した。この調査の設計は個々の盲検処理を伴う完全に無作為化した二重盲検であり、全てのラットは一定の別々のケージの中に入れられていた。さらに、これらの動物は水および食物を継続的に摂取していた。
40匹のSPF・ウイスター・ラット(200g)を4個の治療群および2個の層に分けた。第2の層における20匹のラットの処理を第1の層の処理から2週間後に開始した。この調査の設計は個々の盲検処理を伴う完全に無作為化した二重盲検であり、全てのラットは一定の別々のケージの中に入れられていた。さらに、これらの動物は水および食物を継続的に摂取していた。
各動物は14日間にわたり1日に1回処理された。
−対照群:1mlのガストリン試験薬物ビヒクル+1mlのp.o.(栄養)、0.25%メトセル(ダウ・コーニング(Dow Corning))
−PPI群:1mlのガストリン試験薬物ビヒクル+1mlのp.o.(栄養)、0.25%メトセル中における25mg/kgラベプラゾール
−GRA群:1mlのガストリン試験薬物+1mlのp.o.(栄養)、0.25%メトセル
−GRA−PPI群:1mlのガストリン試験薬物+1mlのp.o.(栄養)、0.25%メトセル中における25mg/kgラベプラゾール。
−対照群:1mlのガストリン試験薬物ビヒクル+1mlのp.o.(栄養)、0.25%メトセル(ダウ・コーニング(Dow Corning))
−PPI群:1mlのガストリン試験薬物ビヒクル+1mlのp.o.(栄養)、0.25%メトセル中における25mg/kgラベプラゾール
−GRA群:1mlのガストリン試験薬物+1mlのp.o.(栄養)、0.25%メトセル
−GRA−PPI群:1mlのガストリン試験薬物+1mlのp.o.(栄養)、0.25%メトセル中における25mg/kgラベプラゾール。
ガストリン試験薬物は生理学的に相容性のある溶媒中において一定の適当な投与量に調製されている。
組織の調製:
底部の除去後に、胃をミロニッヒ(Millonig)緩衝液中における4%ホルマリンによる固定の前にリン酸塩緩衝液化した塩水によりすすぎ洗いした。室温における固定溶液中の浸漬から4時間後に、組織をリン酸塩緩衝液化した塩水(PBS)中においてすすぎ洗いした後に、レイツ(Leitz)・パラフィン埋め込みステーション(レイツ・TP1050(Leitz TP 1050)、ドイツ国)脱水モジュールおよびパラフィン埋め込みモジュール(レイツ・EG1160(Leitz EG1160)、ドイツ国)を用いて脱水およびパラフィン中への埋め込みを行なった。
底部の除去後に、胃をミロニッヒ(Millonig)緩衝液中における4%ホルマリンによる固定の前にリン酸塩緩衝液化した塩水によりすすぎ洗いした。室温における固定溶液中の浸漬から4時間後に、組織をリン酸塩緩衝液化した塩水(PBS)中においてすすぎ洗いした後に、レイツ(Leitz)・パラフィン埋め込みステーション(レイツ・TP1050(Leitz TP 1050)、ドイツ国)脱水モジュールおよびパラフィン埋め込みモジュール(レイツ・EG1160(Leitz EG1160)、ドイツ国)を用いて脱水およびパラフィン中への埋め込みを行なった。
上記の胃における酸分泌部分の断面(3μmの厚さ)を3種類の高さにおいて作成し、それぞれを400μmの一定の距離だけ分離した。
免疫染色
以下の間接的な免疫蛍光標識法を用いた。
−パラフィンの除去および各部分の水和処理の後に一定の遮断工程を行なう。
−一次抗体:ポリクローナル・ギニア・ピッグ・アンチ−ヒスチジン・デカルボキシラーゼ、1/2000(ユーロ−ダイアグノステイカ(Euro-Diagnostica)から)およびモノクローナル・マウス・アンチ−PCNA1/2500(シグマ(Sigma)からのクローン・PC10)。全ての抗体を一定の0.2%BSA溶液中に希釈した。各部分を4℃において一晩にわたりインキュベーションした後に一定のBSA溶液により洗浄した。
−二次抗体:CY、1/500(ジャクソン・ラボラトリーズ(Jackson Laboratories)から)に連結したゴート・アンチ・ギニア・ピッグおよびCy3、1/250(ジャクソン・ラボラトリーズ(Jackson Laboratories)から)に連結したゴート・アンチ−マウス、37℃において4時間にわたるインキュベーション。BSAおよびPBSの各溶液によるすすぎ洗いの後に、各部分にスローフェイド(slowfade)(モレキュラー・プローブズ・ヨーロッパ・BV(Molecular Probes Europe BV)により取り付けて、4℃において保管した。
以下の間接的な免疫蛍光標識法を用いた。
−パラフィンの除去および各部分の水和処理の後に一定の遮断工程を行なう。
−一次抗体:ポリクローナル・ギニア・ピッグ・アンチ−ヒスチジン・デカルボキシラーゼ、1/2000(ユーロ−ダイアグノステイカ(Euro-Diagnostica)から)およびモノクローナル・マウス・アンチ−PCNA1/2500(シグマ(Sigma)からのクローン・PC10)。全ての抗体を一定の0.2%BSA溶液中に希釈した。各部分を4℃において一晩にわたりインキュベーションした後に一定のBSA溶液により洗浄した。
−二次抗体:CY、1/500(ジャクソン・ラボラトリーズ(Jackson Laboratories)から)に連結したゴート・アンチ・ギニア・ピッグおよびCy3、1/250(ジャクソン・ラボラトリーズ(Jackson Laboratories)から)に連結したゴート・アンチ−マウス、37℃において4時間にわたるインキュベーション。BSAおよびPBSの各溶液によるすすぎ洗いの後に、各部分にスローフェイド(slowfade)(モレキュラー・プローブズ・ヨーロッパ・BV(Molecular Probes Europe BV)により取り付けて、4℃において保管した。
画像処理
一定のエピフルオレスセンス顕微鏡か一定のゼイス(Zeiss)LSM510(カール・ゼイス・ジェナ・GmbH(Carl Zeiss Jena GmbH)共焦点顕微鏡により蛍光標識を観察した。
一定のエピフルオレスセンス顕微鏡か一定のゼイス(Zeiss)LSM510(カール・ゼイス・ジェナ・GmbH(Carl Zeiss Jena GmbH)共焦点顕微鏡により蛍光標識を観察した。
CY5−およびCY3−に連結している各抗体を使用することにより、上記酸分泌性の膜の自己蛍光特性はこれらの部分が一定の488nm(FITCチャンネル)の光源により照明される時に回避された。一次抗体を削除することによる陰性対照、およびPCNAに対して染色する一定のイソ型の対照は染色が完全に無いことを示した。さらに、PCNAの特異的な標識を一定の核染料であるトプロ−3(TOPRO-3)(登録商標)(モレキュラー・プローブズ・ヨーロッパ・BV(Molecular Probes Europe BV)による二重染色により調べた。大部分の管腔に存在している上皮細胞内においてのみ、非特異的な細胞質の標識化が存在していた。また、上記粘膜における腺の部分においては、非特異的なPCNAの染色は存在しなかった。
種々のECL細胞の標識化指数の決定のために、ラット1匹当たりに少なくとも80個の共焦点画像を上記3個の異なる高さにおける3個のスライドから撮影した。これにより、二重染色されている細胞(HDC+PCNA)および全てのHDC染色した細胞の比率が種々のECL細胞の標識化指数を与えた。
上記PPI群の増殖活性は擬給食、GRAおよびGRA−PPIの各群に比較して増大することが予測される(アイッセレ,R.(Eissele, R.),パットベルグ,H.(Patberg, H.),クープ,H.(Koop, H.),クラック,W.(Krack, W.),ロレンツ,W.(Lorenz, W.),マックナイト,A.T.(McKnight, A.T.)、およびアーノルド,R.(Arnold, R.),イフェクト・オブ・ガストリン・レセプタ・ブロッケード・オン・エンドロシン・セルズ・イン・ラッツ・デュアリング・アクロヒドリア,ガストロエンテロロジー,103巻,p.1596−1601,1992年)。また、PPIにより増大される増殖はGRAにより完全に妨げられる。
Claims (54)
- 以下の化学式(I)の化合物の使用方法において、
WはNまたはN+ −O- であり、
R1 およびR5 はそれぞれ独立してH、C1 乃至C6 のアルキル、(C1 乃至C6 のアルキル)オキシ、チオ、(C1 乃至C6 のアルキル)チオ、カルボキシ、カルボキシ(C1 乃至C6 のアルキル)、ホルミル、(C1 乃至C6 のアルキル)カルボニル、(C1 乃至C6 のアルキル)オキシカルボニル、(C1 乃至C6 のアルキル)カルボニルオキシ、ニトロ、トリハロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1 乃至C6 のアルキル)、アミノ、(C1 乃至C6 のアルキル)アミノ、ジ(C1 乃至C6 のアルキル)アミノ、アミノカルボニル、ハロ、ハロ(C1 乃至C6 のアルキル)、アミノスルホニル、(C1 乃至C6 のアルキル)スルホニルアミノ、(C1 乃至C6 のアルキル)アミノカルボニル、ジ(C1 乃至C6 のアルキル)アミノカルボニル、[N−Z](C1 乃至C6 のアルキル)カルボニルアミノ、ホルミルオキシ、ホルムアミド、(C1 乃至C6 のアルキル)アミノスルホニル、ジ(C1 乃至C6 のアルキル)アミノスルホニル、[N−Z](C1 乃至C6 のアルキル)スルホニルアミノまたはシアノであり、またはR1 およびR5 は一体になって一定のメチレンジオキシ基を形成しており、
R2 はHまたは一定の随意的に置換されているC1 乃至C18のヒドロカルビル基であり、この場合に、3個までの炭素原子が随意的にN、Oおよび/またはSの原子により置換可能であり、
R3 は−(CR11R12)m −X−(CR13R14)p −R9 であり、
mは0,1,2,3または4であり、
pは0,1または2であり、
Xは一定の結合構造、または−CR15=CR16−、−C≡C−、C(O)NH、NHC(O)、C(O)NMe、NMeC(O)、C(O)O、NHC(O)NH、NHC(O)O、OC(O)NH、NH、O、CO、SO2 、SO2 NH、C(O)NHNH、または以下の化学式の構造であり、
この場合に、
Lは一定の結合構造、または化学式−(CR17R18)v −Y−(CR17R18)w の一定の基であり、この場合に、vおよびwはそれぞれ独立して0,1,2または3であり、Yは一定の結合構造、または−CR15=CR16−、フェニル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾロニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジルまたはピリダジルであり、さらに
QはH、(C1 乃至C6 のアルキル)オキシ、[N−Z](C1 乃至C6 のアルキル)オキシ(C1 乃至C6 のアルキル)アミノ、チオ、(C1 乃至C6 のアルキル)チオ、カルボキシ(C1 乃至C6 のアルキル)チオ、カルボキシ、カルボキシ(C1 乃至C6 のアルキル)、カルボキシ(C1 乃至C6 のアルケニル)、[N−Z]カルボキシ(C1 乃至C6 のアルキル)アミノ、カルボキシ(C1 乃至C6 のアルキル)オキシ、ホルミル、(C1 乃至C6 のアルキル)カルボニル、(C1 乃至C6 のアルキル)オキシカルボニル、(C1 乃至C6 のアルキル)カルボニルオキシ、ニトロ、トリハロメチル、ヒドロキシ、アミノ、[N−Z](C1 乃至C6 のアルキル)アミノ、アミノカルボニル、(C1 乃至C6 のアルキル)アミノカルボニル、ジ(C1 乃至C6 のアルキル)アミノカルボニル、[N−Z](C1 乃至C6 のアルキル)カルボニルアミノ、C5 乃至C8 シクロアルキル、[N−Z](C1 乃至C6 のアルキル)カルボニル(C1 乃至C6 のアルキル)アミノ、ハロ、ハロ(C1 乃至C6 のアルキル)、スルファモイル、[N−Z](C1 乃至C6 のアルキル)スルホニルアミノ、(C1 乃至C6 のアルキル)スルホニルアミノカルボニル、カルボキシ(C1 乃至C6 のアルキル)スルホニル、カルボキシ(C1 乃至C6 のアルキル)スルフィニル、テトラゾリル、[N−Z]テトラゾリルアミノ、シアノ、アミジノ、アミジノチオ、SO3 H、ホルミルオキシ、ホルミルアミド、C3 乃至C8 のシクロアルキル、(C1 乃至C6 のアルキル)スルファモイル、ジ(C1 乃至C6 のアルキル)スルファモイル、(C1 乃至C6 のアルキル)カルボニルアミノスルホニル、5−オキソ−2,5−ジヒドロ[1,2,4]オキサジアゾリル、カルボキシ(C1 乃至C6 のアルキル)カルボニルアミノ、テトラゾリル(C1 乃至C6 のアルキル)チオ、[N−Z]テトラゾリル(C1 乃至C6 のアルキル)アミノ、5−オキソ−2,5−ジヒドロ[1,2,4]チアジアゾリル、5−オキソ−1,2−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾリル、[N−Z](C1 乃至C6 のアルキル)アミノ(C1 乃至C6 のアルキル)アミノ、または以下の化学式の基であり、
ZはH、C1 乃至C6 のアルキル、t−ブトキシカルボニル、アセチル、ベンゾイルまたはベンジルであり、
R4 は一定の随意的に置換されているC1 乃至C18のヒドロカルビル基であり、この場合に、3個までの炭素原子が随意的にN、Oおよび/またはSの原子により置換可能であり、
R11、R12、R13、R14、R15、R17、R18およびR19はそれぞれ独立してHまたはC1 乃至C3 のアルキルであり、さらに
R16はH、C1 乃至C3 のアルキル、またはアセチルアミノであり、
またはガストリン関連の障害の治療のための一定の薬剤調製用の、これらの薬剤的に許容可能な塩である化合物の使用方法。 - 前記WがNである請求項1に記載の使用方法。
- 前記R1 およびR5 が共にHである請求項1または請求項2に記載の使用方法。
- 前記R2 が以下の化学式である請求項1乃至請求項3のいずれかに記載の使用方法。
−(CH2 )s −C(R6 R7 )n −(CH2 )t −R8
この場合に、
R6 およびR7 はそれぞれ独立してH、C1 乃至C6 のアルキルまたはOHから選択され、あるいはこれらのR6 およびR7 は一体になって一定の=Oの基を表しており、
nは0または1であり、
sは0,1,2または3であり、
tは0,1,2または3であり、さらに
R8 はH、C1 乃至C12のアルキル、(C1 乃至C12のアルキル)オキシ、C3 乃至C12のシクロアルキル、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアゾリル、フラニル、チエニル、フラザニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジニル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、イソインドリニル、イソキノリニル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニルまたはチオキサニル(これらの全てはC1 乃至C6 のアルキル、(C1 乃至C6 のアルキル)オキシ、チオ、(C1 乃至C6 のアルキル)チオ、カルボキシ、カルボキシ(C1 乃至C6 のアルキル)、ホルミル、(C1 乃至C6 のアルキル)カルボニル、(C1 乃至C6 のアルキル)オキシカルボニル、(C1 乃至C6 のアルキル)カルボニルオキシ、ニトロ、トリハロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1 乃至C6 のアルキル)、アミノ、(C1 乃至C6 のアルキル)アミノ、ジ(C1 乃至C6 のアルキル)アミノ、アミノカルボニル、ハロ、ハロ(C1 乃至C6 のアルキル)、アミノスルホニル、(C1 乃至C6 のアルキル)スルホニルアミノまたはシアノからそれぞれ独立して選択される1,2または3個の基により随意的に置換されている)から選択される。 - 前記sが1であり、前記nが1であり、前記R6 およびR7 が一体になって一定の=Oの基を表している請求項4に記載の使用方法。
- 前記tが0および前記R8 が一定のC3 乃至C12のシクロアルキル基(随意的に一定のメチル基により置換されている)または一定の分枝状のC3 乃至C12のアルキル基である請求項4または5に記載の使用方法。
- 前記R8 が一定のt−ブチル、シクロヘキシル、1−メチルシクロヘキシル、1−メチルシクロペンチルまたはシクロペンチルの基である請求項4乃至6に記載の使用方法。
- 前記mが1であり、前記R11がHであり、前記R12がHである請求項1乃至7のいずれか1項に記載の使用方法。
- 前記pが0である請求項1乃至8のいずれか1項に記載の使用方法。
- 前記XがC(O)NHである請求項1乃至9のいずれか1項に記載の使用方法。
- 前記R9 が一定のカルボキシ、カルボキシ(C1 乃至C6 アルキル)、テトラゾリル、テトラゾリル−N−(C1 乃至C6 アルキル)アミノ、カルボキシ(C1 乃至C6 アルキル)チオ、カルボキシ(C1 乃至C6 アルキル)スルホニル、(C1 乃至C6 アルキル)アミノ、または5−オキソ−2,5−ジヒドロ[1,2,4]オキサジアゾリルの基により置換されているフェニルであり、あるいはこのR9 が一定のN−[カルボキシ(C1 乃至C6 アルキル)]インドリニルまたはN−[カルボキシ(C1 乃至C6 アルキル)]インドリルの基である請求項1乃至10のいずれか1項に記載の使用方法。
- 前記フェニル基がその3位の位置において置換されている請求項11に記載の使用方法。
- 前記R4 が以下の化学式である請求項1乃至12のいずれか1項に記載の使用方法。
−(CH2 )q −T−R10
この場合に、
qは0,1,2または3であり、
Tは一定の結合構造、またはO、S、NHまたはN(C1 乃至C6 のアルキル)であり、さらに
R10はC1 乃至C12のアルキル、C3 乃至C12のシクロアルキル、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアゾリル、フラニル、チエニル、フラザニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジニル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、イソインドリニル、イソキノリニル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニルまたはチオキサニル(これらの全てはC1 乃至C6 のアルキル、(C1 乃至C6 のアルキル)オキシ、C3 乃至C8 のシクロアルキル、(C3 乃至C8 のシクロアルキル)オキシ、チオ、(C1 乃至C6 のアルキル)チオ、カルボキシ、カルボキシ(C1 乃至C6 のアルキル)、ホルミル、(C1 乃至C6 のアルキル)カルボニル、(C1 乃至C6 のアルキル)オキシカルボニル、(C1 乃至C6 のアルキル)カルボニルオキシ、ニトロ、トリハロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1 乃至C6 のアルキル)、アミノ、(C1 乃至C6 のアルキル)アミノ、ジ(C1 乃至C6 のアルキル)アミノ、アミノカルボニル、ハロ、ハロ(C1 乃至C6 のアルキル)、アミノスルホニル、(C1 乃至C6 のアルキル)スルホニルアミノまたはシアノからそれぞれ独立して選択される1,2または3個の基により随意的に置換されている)である。 - 前記qが0であり、前記Tが一定の結合構造であり、前記R10がC1 乃至C12のアルキル、C3 乃至C12のシクロアルキル、ピリジルまたはフェニル(これらは全てOMe、NMe2 、CF3 、Me、F、Cl、BrまたはIにより随意的に置換されている)である請求項13に記載の使用方法。
- 前記R4 がシクロヘキシルである請求項1乃至14のいずれか1項に記載の使用方法。
- 一定のガストリン関連の障害の治療を必要としている患者に対して、請求項1乃至15のいずれか1項において定められているような、一定の治療的に有効な量の前記化学式(I)の一定の化合物を投与する工程を含む、一定のガストリン関連の障害を治療する方法。
- 前記ガストリン関連の障害が一定の胃腸の障害である請求項16に記載の方法。
- 一定の薬剤的に許容可能な希釈剤またはキャリアと共に、一定のプロトン・ポンプ抑制因子および、請求項1乃至15のいずれか1項において定められているような、前記化学式(I)の一定の化合物を含有している薬剤組成物。
- 前記プロトン・ポンプ抑制因子が(RS)−ラベプラゾール、(RS)−オメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール、(R)−オメプラゾール、(S)−オメプラゾール、ペルプラゾール、(R)−ラベプラゾール、(S)−ラベプラゾール、またはこれらのアルカリ塩から選択される請求項16に記載の組成物。
- 前記プロトン・ポンプ抑制因子および前記化学式(I)の化合物がそれぞれ種々の胃腸の障害を有している患者において一定の治療的に有益的な効果を生じる一定の量で存在している請求項18または19に記載の組成物。
- 前記治療的に有益的な効果が種々の胃腸の障害を有している患者における酸の分泌の減少、または当該患者における胃腸の障害の予防、または活性成分の内の1種類の別の活性成分による作用に付随する悪影響の減少における一定の相乗効果である請求項20に記載の組成物。
- 前記活性成分のそれぞれの量が当該活性成分による単一の治療において認可または指定されている量に等しいかこれよりも少ない請求項18乃至21のいずれか1項に記載の組成物。
- 種々の胃腸の障害を有している患者の治療における同時の、別々のまたは連続的な使用のための一定の複合的な製剤として、請求項1乃至15のいずれか1項において定められているような、前記化学式(I)の一定の化合物を第1の活性成分として、さらに、一定のプロトン・ポンプ抑制因子を第2の活性成分として含む一定のキット。
- 種々の胃腸の障害の治療のための一定の薬剤の調製のための請求項18乃至22のいずれか1項に記載の一定の組成物または請求項23に記載の一定のキットの使用方法。
- 種々の胃腸の障害の治療のための一定の薬剤の調製のための一定のプロトン・ポンプ抑制因子の使用方法において、前記治療が前記プロトン・ポンプ抑制因子および、請求項1乃至15のいずれか1項において定められているような、前記化学式(I)の一定の化合物の同時のまたは連続的な投与を含み、この場合に、前記プロトン・ポンプ抑制因子が種々の胃腸の障害を有している患者におけるガストリン関連の障害において前記化学式(I)の化合物の効果を高める使用方法。
- 種々の胃腸の障害の治療のための一定の薬剤の調製のための、請求項1乃至15のいずれか1項において定められているような、前記化学式(I)の一定の化合物の使用方法において、前記治療が前記プロトン・ポンプ抑制因子および前記化学式(I)の一定の化合物の同時のまたは連続的な投与を含み、この場合に、前記化学式(1)の化合物が種々の胃腸の障害を有している患者における酸の分泌の減少において前記プロトン・ポンプ抑制因子の効果を高める使用方法。
- 種々の胃腸の障害を有している患者における種々のプロトン・ポンプ抑制因子の投与に付随する悪影響を減少するための一定の薬剤の調製のための、請求項1乃至15のいずれか1項において定められているような、前記化学式(I)の一定の化合物の使用方法。
- 前記悪影響が過形成である請求項27に記載の使用方法。
- 種々の胃腸の障害を有している患者における、請求項1乃至15のいずれか1項において定められているような、前記化学式(I)の一定の化合物の投与に付随する悪影響を減少するための一定の薬剤の調製のための一定のプロトン・ポンプ抑制因子の使用方法。
- 一定の薬剤的に許容可能な希釈剤またはキャリアと共に、請求項1乃至15のいずれか1項において定められているような、前記化学式(I)の一定の化合物および一定のプロトン・ポンプ抑制因子を混合する工程を含む請求項18乃至22のいずれか1項に記載の一定の薬剤組成物を作成する方法。
- 以下の化学式(IIa)の化合物において、
WはNまたはN+ −O- であり、
R1 およびR5 はそれぞれ独立してH、C1 乃至C6 のアルキル、(C1 乃至C6 のアルキル)オキシ、チオ、(C1 乃至C6 のアルキル)チオ、カルボキシ、カルボキシ(C1 乃至C6 のアルキル)、ホルミル、(C1 乃至C6 のアルキル)カルボニル、(C1 乃至C6 のアルキル)オキシカルボニル、(C1 乃至C6 のアルキル)カルボニルオキシ、ニトロ、トリハロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1 乃至C6 のアルキル)、アミノ、(C1 乃至C6 のアルキル)アミノ、ジ(C1 乃至C6 のアルキル)アミノ、アミノカルボニル、ハロ、ハロ(C1 乃至C6 のアルキル)、アミノスルホニル、(C1 乃至C6 のアルキル)スルホニルアミノ、(C1 乃至C6 のアルキル)アミノカルボニル、ジ(C1 乃至C6 のアルキル)アミノカルボニル、[N−Z](C1 乃至C6 のアルキル)カルボニルアミノ、ホルミルオキシ、ホルムアミド、(C1 乃至C6 のアルキル)アミノスルホニル、ジ(C1 乃至C6 のアルキル)アミノスルホニル、[N−Z](C1 乃至C6 のアルキル)スルホニルアミノまたはシアノであり、またはR1 およびR5 は一体になって一定のメチレンジオキシ基を形成しており、
R2 は−(CH2 )s −(CH2 )t −R8 であり、
sは0,1,2または3であり、
tは0,1,2または3であり、
R8 はH、OH、C1 乃至C12のアルキル、(C1 乃至C12のアルキル)オキシ、C3 乃至C12のシクロアルキル、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアゾリル、フラニル、チエニル、フラザニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジニル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、イソインドリニル、イソキノリニル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニルまたはチオキサニル(これらの全てはC1 乃至C6 のアルキル、(C1 乃至C6 のアルキル)オキシ、チオ、(C1 乃至C6 のアルキル)チオ、カルボキシ、カルボキシ(C1 乃至C6 のアルキル)、ホルミル、(C1 乃至C6 のアルキル)カルボニル、(C1 乃至C6 のアルキル)オキシカルボニル、(C1 乃至C6 のアルキル)カルボニルオキシ、ニトロ、トリハロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1 乃至C6 のアルキル)、アミノ、(C1 乃至C6 のアルキル)アミノ、ジ(C1 乃至C6 のアルキル)アミノ、アミノカルボニル、ハロ、ハロ(C1 乃至C6 のアルキル)、アミノスルホニル、(C1 乃至C6 のアルキル)スルホニルアミノまたはシアノからそれぞれ独立して選択される1,2または3個の基により随意的に置換されている)から選択され、
R3 は−(CR11R12)m −X−(CR13R14)p −R9 であり、
mは0,1,2,3または4であり、
pは0,1または2であり、
Xは一定の結合構造、または−CR15=CR16−、−C≡C−、C(O)NH、NHC(O)、C(O)NMe、NMeC(O)、C(O)O、NHC(O)NH、NHC(O)O、OC(O)NH、NH、O、CO、SO2 、SO2 NH、C(O)NHNH、または以下の化学式の構造であり、
この場合に、
Lは一定の結合構造、または化学式−(CR17R18)v −Y−(CR17R18)w の一定の基であり、この場合に、vおよびwはそれぞれ独立して0,1,2または3であり、Yは一定の結合構造、または−CR15=CR16−、フェニル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾロニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジルまたはピリダジルであり、さらに
QはH、(C1 乃至C6 のアルキル)オキシ、[N−Z](C1 乃至C6 のアルキル)オキシ(C1 乃至C6 のアルキル)アミノ、チオ、(C1 乃至C6 のアルキル)チオ、カルボキシ(C1 乃至C6 のアルキル)チオ、カルボキシ、カルボキシ(C1 乃至C6 のアルキル)、カルボキシ(C1 乃至C6 のアルケニル)、[N−Z]カルボキシ(C1 乃至C6 のアルキル)アミノ、カルボキシ(C1 乃至C6 のアルキル)オキシ、ホルミル、(C1 乃至C6 のアルキル)カルボニル、(C1 乃至C6 のアルキル)オキシカルボニル、(C1 乃至C6 のアルキル)カルボニルオキシ、ニトロ、トリハロメチル、ヒドロキシ、アミノ、[N−Z](C1 乃至C6 のアルキル)アミノ、アミノカルボニル、(C1 乃至C6 のアルキル)アミノカルボニル、ジ(C1 乃至C6 のアルキル)アミノカルボニル、[N−Z](C1 乃至C6 のアルキル)カルボニルアミノ、C5 乃至C8 シクロアルキル、[N−Z](C1 乃至C6 のアルキル)カルボニル(C1 乃至C6 のアルキル)アミノ、ハロ、ハロ(C1 乃至C6 のアルキル)、スルファモイル、[N−Z](C1 乃至C6 のアルキル)スルホニルアミノ、(C1 乃至C6 のアルキル)スルホニルアミノカルボニル、カルボキシ(C1 乃至C6 のアルキル)スルホニル、カルボキシ(C1 乃至C6 のアルキル)スルフィニル、テトラゾリル、[N−Z]テトラゾリルアミノ、シアノ、アミジノ、アミジノチオ、SO3 H、ホルミルオキシ、ホルミルアミド、C3 乃至C8 のシクロアルキル、(C1 乃至C6 のアルキル)スルファモイル、ジ(C1 乃至C6 のアルキル)スルファモイル、(C1 乃至C6 のアルキル)カルボニルアミノスルホニル、5−オキソ−2,5−ジヒドロ[1,2,4]オキサジアゾリル、カルボキシ(C1 乃至C6 のアルキル)カルボニルアミノ、テトラゾリル(C1 乃至C6 のアルキル)チオ、[N−Z]テトラゾリル(C1 乃至C6 のアルキル)アミノ、5−オキソ−2,5−ジヒドロ[1,2,4]チアジアゾリル、5−オキソ−1,2−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾリル、[N−Z](C1 乃至C6 のアルキル)アミノ(C1 乃至C6 のアルキル)アミノ、または以下の化学式の基であり、
ZはH、C1 乃至C6 のアルキル、t−ブトキシカルボニル、アセチル、ベンゾイルまたはベンジルであり、
R4 は一定の随意的に置換されているC1 乃至C18のヒドロカルビル基であり、この場合に、3個までの炭素原子が随意的にN、Oおよび/またはSの原子により置換可能であり、
R11、R12、R13、R14、R15、R17、R18およびR19はそれぞれ独立してHまたはC1 乃至C3 のアルキルであり、さらに
R16はH、C1 乃至C3 のアルキル、またはアセチルアミノであり、
またはこれらの薬剤的に許容可能な塩であり、
ただし、上記R2 は上記R4 がフェニルである場合にCH2 CO2 HまたはC(O)CH3 ではない化合物。 - 以下の化学式(IIb)の化合物において、
WはNまたはN+ −O- であり、
R1 およびR5 はそれぞれ独立してH、C1 乃至C6 のアルキル、(C1 乃至C6 のアルキル)オキシ、チオ、(C1 乃至C6 のアルキル)チオ、カルボキシ、カルボキシ(C1 乃至C6 のアルキル)、ホルミル、(C1 乃至C6 のアルキル)カルボニル、(C1 乃至C6 のアルキル)オキシカルボニル、(C1 乃至C6 のアルキル)カルボニルオキシ、ニトロ、トリハロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1 乃至C6 のアルキル)、アミノ、(C1 乃至C6 のアルキル)アミノ、ジ(C1 乃至C6 のアルキル)アミノ、アミノカルボニル、ハロ、ハロ(C1 乃至C6 のアルキル)、アミノスルホニル、(C1 乃至C6 のアルキル)スルホニルアミノ、(C1 乃至C6 のアルキル)アミノカルボニル、ジ(C1 乃至C6 のアルキル)アミノカルボニル、[N−Z](C1 乃至C6 のアルキル)カルボニルアミノ、ホルミルオキシ、ホルムアミド、(C1 乃至C6 のアルキル)アミノスルホニル、ジ(C1 乃至C6 のアルキル)アミノスルホニル、[N−Z](C1 乃至C6 のアルキル)スルホニルアミノまたはシアノであり、またはR1 およびR5 は一体になって一定のメチレンジオキシ基を形成しており、
R2 はHまたは一定の随意的に置換されているC1 乃至C18のヒドロカルビル基であり、この場合に、3個までの炭素原子が随意的にN、Oおよび/またはSの原子により置換可能であり、
R3 は−(CR11R12)m −X−(CR13R14)p −R9 であり、
mは0,1,2,3または4であり、
pは0,1または2であり、
Xは一定の結合構造、または−CR15=CR16−、−C≡C−、C(O)NH、NHC(O)、C(O)NMe、NMeC(O)、C(O)O、NHC(O)NH、NHC(O)O、OC(O)NH、NH、O、CO、SO2 、SO2 NH、C(O)NHNH、または以下の化学式の構造であり、
この場合に、
Lは一定の結合構造、または化学式−(CR17R18)v −Y−(CR17R18)w の一定の基であり、この場合に、vおよびwはそれぞれ独立して0,1,2または3であり、Yは一定の結合構造、または−CR15=CR16−、フェニル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾロニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジルまたはピリダジルであり、さらに
QはH、(C1 乃至C6 のアルキル)オキシ、[N−Z](C1 乃至C6 のアルキル)オキシ(C1 乃至C6 のアルキル)アミノ、チオ、(C1 乃至C6 のアルキル)チオ、カルボキシ(C1 乃至C6 のアルキル)チオ、カルボキシ、カルボキシ(C1 乃至C6 のアルキル)、カルボキシ(C1 乃至C6 のアルケニル)、[N−Z]カルボキシ(C1 乃至C6 のアルキル)アミノ、カルボキシ(C1 乃至C6 のアルキル)オキシ、ホルミル、(C1 乃至C6 のアルキル)カルボニル、(C1 乃至C6 のアルキル)オキシカルボニル、(C1 乃至C6 のアルキル)カルボニルオキシ、ニトロ、トリハロメチル、ヒドロキシ、アミノ、[N−Z](C1 乃至C6 のアルキル)アミノ、アミノカルボニル、(C1 乃至C6 のアルキル)アミノカルボニル、ジ(C1 乃至C6 のアルキル)アミノカルボニル、[N−Z](C1 乃至C6 のアルキル)カルボニルアミノ、C5 乃至C8 シクロアルキル、[N−Z](C1 乃至C6 のアルキル)カルボニル(C1 乃至C6 のアルキル)アミノ、ハロ、ハロ(C1 乃至C6 のアルキル)、スルファモイル、[N−Z](C1 乃至C6 のアルキル)スルホニルアミノ、(C1 乃至C6 のアルキル)スルホニルアミノカルボニル、カルボキシ(C1 乃至C6 のアルキル)スルホニル、カルボキシ(C1 乃至C6 のアルキル)スルフィニル、テトラゾリル、[N−Z]テトラゾリルアミノ、シアノ、アミジノ、アミジノチオ、SO3 H、ホルミルオキシ、ホルミルアミド、C3 乃至C8 のシクロアルキル、(C1 乃至C6 のアルキル)スルファモイル、ジ(C1 乃至C6 のアルキル)スルファモイル、(C1 乃至C6 のアルキル)カルボニルアミノスルホニル、5−オキソ−2,5−ジヒドロ[1,2,4]オキサジアゾリル、カルボキシ(C1 乃至C6 のアルキル)カルボニルアミノ、テトラゾリル(C1 乃至C6 のアルキル)チオ、[N−Z]テトラゾリル(C1 乃至C6 のアルキル)アミノ、5−オキソ−2,5−ジヒドロ[1,2,4]チアジアゾリル、5−オキソ−1,2−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾリル、[N−Z](C1 乃至C6 のアルキル)アミノ(C1 乃至C6 のアルキル)アミノ、または以下の化学式の基であり、
ZはH、C1 乃至C6 のアルキル、t−ブトキシカルボニル、アセチル、ベンゾイルまたはベンジルであり、
R4 は以下の化学式であり、
−(CH2 )q −T−R10
この場合に、
qは0,1,2または3であり、
Tは一定の結合構造、またはO、S、NHまたはN(C1 乃至C6 のアルキル)であり、さらに
R10はC1 乃至C12のアルキル、C3 乃至C12のシクロアルキル、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアゾリル、フラニル、チエニル、フラザニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジニル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、イソインドリニル、イソキノリニル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニルまたはチオキサニル(これらの全てはC1 乃至C6 のアルキル、(C1 乃至C6 のアルキル)オキシ、C3 乃至C8 のシクロアルキル、(C3 乃至C8 のシクロアルキル)オキシ、チオ、(C1 乃至C6 のアルキル)チオ、カルボキシ、カルボキシ(C1 乃至C6 のアルキル)、ホルミル、(C1 乃至C6 のアルキル)カルボニル、(C1 乃至C6 のアルキル)オキシカルボニル、(C1 乃至C6 のアルキル)カルボニルオキシ、ニトロ、トリハロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1 乃至C6 のアルキル)、アミノ、(C1 乃至C6 のアルキル)アミノ、ジ(C1 乃至C6 のアルキル)アミノ、アミノカルボニル、ハロ、ハロ(C1 乃至C6 のアルキル)、アミノスルホニル、(C1 乃至C6 のアルキル)スルホニルアミノまたはシアノからそれぞれ独立して選択される1,2または3個の基により随意的に置換されている)であり、
R11、R12、R13、R14、R15、R17、R18およびR19はそれぞれ独立してHまたはC1 乃至C3 のアルキルであり、さらに
R16はH、C1 乃至C3 のアルキル、またはアセチルアミノであり、
またはこれらの薬剤的に許容可能な塩であり、
ただし、上記R10は上記qが0でありTが一定の結合構造である場合にフェニルまたは置換されたフェニルではない化合物。 - 前記WがNである請求項31または32に記載の化学式(IIa)または(IIb)の化合物。
- 前記R1 およびR5 が共にHである請求項31乃至33のいずれか1項に記載の化学式(IIa)または(IIb)の化合物。
- 前記R2 が以下の化学式である請求項32乃至請求項34のいずれかに記載の化学式(IIb)の化合物。
−(CH2 )s −C(R6 R7 )n −(CH2 )t −R8
この場合に、
R6 およびR7 はそれぞれ独立してH、C1 乃至C6 のアルキルまたはOHから選択され、あるいはこれらのR6 およびR7 は一体になって一定の=Oの基を表しており、
nは0または1であり、
sは0,1,2または3であり、
tは0,1,2または3であり、さらに
R8 はH、C1 乃至C12のアルキル、(C1 乃至C12のアルキル)オキシ、C3 乃至C12のシクロアルキル、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアゾリル、フラニル、チエニル、フラザニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジニル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、イソインドリニル、イソキノリニル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニルまたはチオキサニル(これらの全てはC1 乃至C6 のアルキル、(C1 乃至C6 のアルキル)オキシ、チオ、(C1 乃至C6 のアルキル)チオ、カルボキシ、カルボキシ(C1 乃至C6 のアルキル)、ホルミル、(C1 乃至C6 のアルキル)カルボニル、(C1 乃至C6 のアルキル)オキシカルボニル、(C1 乃至C6 のアルキル)カルボニルオキシ、ニトロ、トリハロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1 乃至C6 のアルキル)、アミノ、(C1 乃至C6 のアルキル)アミノ、ジ(C1 乃至C6 のアルキル)アミノ、アミノカルボニル、ハロ、ハロ(C1 乃至C6 のアルキル)、アミノスルホニル、(C1 乃至C6 のアルキル)スルホニルアミノまたはシアノからそれぞれ独立して選択される1,2または3個の基により随意的に置換されている)から選択される。 - 前記sが1であり、前記nが1であり、前記R6 およびR7 が一体になって一定の=Oの基を表している請求項35に記載の化学式(IIb)の化合物。
- 前記tが0および前記R8 が一定のC3 乃至C12のシクロアルキル基または一定の分枝状のC3 乃至C12のアルキル基である請求項35または36に記載の化学式(IIb)の化合物。
- 前記sが1であり、前記tが0であり、前記R8 が一定のC3 乃至C12のシクロアルキル基または一定の分枝状のC3 乃至C12のアルキル基である請求項31,33または34に記載の化学式(IIa)の化合物。
- 前記R8 が一定のt−ブチルまたはシクロペンチルの基である請求項37乃至38に記載の化学式(IIa)または(IIb)の化合物。
- 前記mが1であり、前記R11がHであり、前記R12がHである請求項31乃至39のいずれか1項に記載の化学式(IIa)または(IIb)の化合物。
- 前記pが0である請求項31乃至40のいずれか1項に記載の化学式(IIa)または(IIb)の化合物。
- 前記XがC(O)NHである請求項31乃至41のいずれか1項に記載の化学式(IIa)または(IIb)の化合物。
- 前記R9 が一定のカルボキシ、カルボキシ(C1 乃至C6 アルキル)、テトラゾリル、テトラゾリル−N−(C1 乃至C6 アルキル)アミノ、カルボキシ(C1 乃至C6 アルキル)チオ、カルボキシ(C1 乃至C6 アルキル)スルホニル、(C1 乃至C6 アルキル)アミノ、または5−オキソ−2,5−ジヒドロ[1,2,4]オキサジアゾリルの基により置換されているフェニルであり、あるいはこのR9 が一定のN−[カルボキシ(C1 乃至C6 アルキル)]インドリニルまたはN−[カルボキシ(C1 乃至C6 アルキル)]インドリルの基である請求項31乃至42のいずれか1項に記載の化学式(IIa)または(IIb)の化合物。
- 前記フェニル基がその3位の位置において置換されている請求項43に記載の化学式(IIa)または(IIb)の化合物。
- 前記R4 が以下の化学式である請求項31,33,34または38乃至44のいずれか1項に記載の化学式(IIa)の化合物。
−(CH2 )q −T−R10
この場合に、
qは0,1,2または3であり、
Tは一定の結合構造、またはO、S、NHまたはN(C1 乃至C6 のアルキル)であり、さらに
R10はC1 乃至C12のアルキル、C3 乃至C12のシクロアルキル、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアゾリル、フラニル、チエニル、フラザニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジニル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、イソインドリニル、イソキノリニル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニルまたはチオキサニル(これらの全てはC1 乃至C6 のアルキル、(C1 乃至C6 のアルキル)オキシ、C3 乃至C8 のシクロアルキル、(C3 乃至C8 のシクロアルキル)オキシ、チオ、(C1 乃至C6 のアルキル)チオ、カルボキシ、カルボキシ(C1 乃至C6 のアルキル)、ホルミル、(C1 乃至C6 のアルキル)カルボニル、(C1 乃至C6 のアルキル)オキシカルボニル、(C1 乃至C6 のアルキル)カルボニルオキシ、ニトロ、トリハロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1 乃至C6 のアルキル)、アミノ、(C1 乃至C6 のアルキル)アミノ、ジ(C1 乃至C6 のアルキル)アミノ、アミノカルボニル、ハロ、ハロ(C1 乃至C6 のアルキル)、アミノスルホニル、(C1 乃至C6 のアルキル)スルホニルアミノまたはシアノからそれぞれ独立して選択される1,2または3個の基により随意的に置換されている)である。 - 前記qが0であり、前記Tが一定の結合構造であり、前記R10がC1 乃至C12のアルキル、C3 乃至C12のシクロアルキル、ピリジルまたはフェニル(これらは全てOMe、NMe2 、CF3 、Me、F、Cl、BrまたはIにより随意的に置換されている)である請求項45に記載の化学式(IIa)の化合物。
- 前記qが0であり、前記Tが一定の結合構造であり、前記R10がC1 乃至C12のアルキル、C3 乃至C12のシクロアルキルまたはピリジル(これらは全てOMe、NMe2 、CF3 、Me、F、Cl、BrまたはIにより随意的に置換されている)である請求項32乃至37または39乃至44に記載の化学式(IIb)の化合物。
- 前記R4 がC3-12のシクロアルキルである請求項46または47に記載の化学式(IIa)または(IIb)の化合物。
- 前記R4 がシクロヘキシルである請求項46乃至48のいずれか1項に記載の化学式(IIa)または(IIb)の化合物。
- 生体内において分解して請求項31乃至49のいずれか1項に記載の一定の化合物を生じる前記化学式(IIa)または(IIb)の化合物。
- 一定の薬剤的に許容可能な希釈剤またはキャリアと共に請求項31乃至50のいずれかに記載の化学式(IIa)または(IIb)の一定の化合物を含有している薬剤組成物。
- 薬剤において使用するための請求項31乃至50のいずれか1項に記載の化学式(IIa)または(IIb)の化合物または請求項51に記載の組成物。
- 一定の薬剤的に許容可能な希釈剤またはキャリアと共に前記化学式(IIa)または(IIb)の一定の化合物を混合する工程を含む請求項51に記載の一定の薬剤組成物を作成する方法。
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