DE60203818T2 - Benzotriazepine als gastrin und cholecystokinin rezeptor liganden - Google Patents

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Description

  • Diese Anmeldung nimmt die Priorität der UK-Patentanmeldungen Nr. 0127262.4 und 0219051.0 in Anspruch, deren gesamter Inhalt hiermit unter Bezugnahme aufgenommen ist.
  • Die Erfindung betrifft Gastrin- und Cholecystokinin-(CCK)-Rezeptorliganden. (Der zuvor als CCKB/Gastrinrezeptor bekannte Rezeptor wird nun als der CCK2-Rezeptor bezeichnet.) Die Erfindung betrifft außerdem Verfahren zum Herstellen solcher Liganden und Verbindungen, die in solchen Verfahren als Zwischenprodukte nützlich sind. Die Erfindung betrifft ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, die solche Liganden aufweisen, und Verfahren zum Herstellen solcher pharmazeutischer Zusammensetzungen.
  • Gastrin und Cholecystokinine sind strukturell verwandte Neuropeptide, die im Magen/Darmgewebe und im zentralen Nervensystem vorliegen (Mutt V., Gastrointestinal Hormones, Glass G.B.J., Herausgeber, Raven Press, New York, Seite 169, Nisson G., ibid., Seite 127).
  • Gastrin ist eines der drei Hauptstimulanzien der Magensäuresekretion. Verschiedene Formen von Gastrin wurden gefunden, einschließlich von 34-, 17- und 14-Aminosäurespezien, wobei das minimale aktive Fragment das C-terminale Tetrapeptid (TrpMet-AspPhe-NH2) ist, von dem in der Literatur berichtet wird, dass es die volle pharmakologische Aktivität aufweist (Tracy H.J. und Gregory R.A., Nature (London) 1964, 204, 935). In einem Versuch den Zusammenhang zwischen Struktur und Aktivität aufzuklären, wurden viele Anstrengungen auf die Synthese von Analoga von diesem Tetrapeptid (und dem N-geschützten Derivat Boc-TrpMetAspPhe-NH2) verwandt.
  • Natürliches Cholecystokinin ist ein 33-Aminosäurenpeptid (CCK-33), wobei dessen 5 C-terminalen Aminosäuren identisch zu den von Gastrin sind. Das C-terminale Octapeptid (CCK-8) von CCK-33 kommt ebenfalls natürlich vor.
  • Es wird berichtet, dass Cholecystokinine bei der Regulierung des Appetits wichtig sind. Sie stimulieren die Darmmobilität, die Gallenblasenkontraktion, die Sekretion von Bauchspeicheldrüsenenzymen und von ihnen ist bekannt, dass sie eine trophische Wirkung auf die Pankreas zeigen. Sie inhibieren außerdem die Magenentleerung und haben verschiedene Effekte im zentralen Nervensystem.
  • Verbindungen, die an Cholecystokinin- und/oder Gastrinrezeptoren binden, sind auf Grund ihres Potenzials zur pharmazeutischen Verwendung als Antagonisten, inverse Agonisten oder teilweise Agonisten der natürlichen Peptide wichtig. Solche Verbindungen sind hierin als Liganden beschrieben. Der Ausdruck „Ligand", wie er hierin verwendet wird, bedeutet entweder einen Antagonisten, einen teilweisen oder vollständigen Agonisten oder einen inversen Agonisten. Im Allgemeinen bezeichnet der Ausdruck „Ligand" einen Antagonisten.
  • Eine Anzahl von Gastrinliganden ist für verschiedene therapeutische Anwendungen vorgeschlagen worden, einschließlich der Prävention von mit Gastrin verbundenen Störungen einschließlich von Magen-Darm-Geschwüren, Dyspepsie, Refluxösophagitis (gastroösophageale Refluxerkrankung (GERD), sowohl erosiv als auch nicht-erosiv), und zwar durch eine Reduktion der Magensäuresekretion und/oder einem Verbessern einer gestörten motorischen Aktivität am unteren Ösophagussphincter, Zollinger-Ellison-Syndrom, Barrett Ösophagus (spezialisierte intestinale Metaplasie des distalen Ösophagus), ECL-Zellhyperplasie, Rebound-Hypersekretion (im Anschluss an das Ende einer Antisekretionstherapie), von ECL abgekommenen Magenpolypen, die am häufigsten in Patienten mit chronisch atrophischer Gastritis sowohl mit (perniciöse Anämie) als auch ohne Vitamin B12-Defizienz gefunden werden, antraler G-Zellenhyperplasie und anderer Leiden, bei denen eine niedrigere Gastrinaktivität oder eine niedrigere Säuresekretion wünschenswert ist. Es wurde außerdem gezeigt, dass das Hormon ein trophische Wirkung auf Zellen hat, und somit kann davon ausgegangen werden, dass ein Antagonist für die Behandlung von Krebserkrankungen nützlich sein könnte, insbesondere im Magen-Darm-Trakt, genauer gesagt im Magen, im Ösephagus und in den colo-rektalen Bereichen. Tumore, die in anderen Organen wie der Bauchspeicheldrüse, der Lunge (kleinzellige Lungenkarzinome) und der Schilddrüse (meduläre Schilddrüsenkarzinome) gefunden wurden, könnten ebenfalls behandelt werden.
  • Andere mögliche Verwendungen liegen in der Potenzierung einer Opiat-(z.B. Morphin)-Analgesie. Außerdem wird behauptet, dass Liganden für Cholecystokininrezeptoren im Gehirn (sog. CCK2-Rezeptoren) anxiolytische Aktivität aufweisen.
  • Ein bekannter Antagonist des CCK2-Rezeptors ist L-365,260 (M.G. Bock et al., J. Med. Chem., 1989, 32, 13-16), das auf einer Benzodiazepinstruktur basiert. In dem hier nachstehend beschriebenen Rattenmagenassay hat L-365,260 eine Affinität von pKB = 7,61 ± 0,12 für den CCK2-Rezeptor gezeigt (S.B. Kalindjian et al., J. Med. Chem., 1994, 37, 3671-3).
  • Figure 00040001
  • Seit neuerem wurde ein weiteres Benzodiazepin, YF476, als wirksamer CCK2-Antagonist entwickelt (A. Nishida et al., Journal of Pharmacology und Experimental Therapeutics, 1994, 269, 725-731). Es wurde herausgefunden, dass YF476 in Rattenkortexmembranen eine Affinität pKi von 10,17 ± 0,03 für den CCK2-Rezeptor aufweist.
  • Figure 00050001
  • L-365,260 und YF476 sind strukturell nahe miteinander verwandt. Beide Verbindungen sind 1,4-Benzodiazepine. Der Kohlenstoff an Position 3 dieser 1,4-Benzodiazepine ist ein Chiralitätszentrum. In beiden Fällen haben die optimalen Verbindungen an diesem Zentrum die R-Konfiguration. In der Tat weisen alle 1,4-Benzodiazepine, die Verwendung als Gastrinantagonisten gefunden haben, ein Chiralitätszentrum am Diazepinring auf und es wurde herausgefunden, dass von einer Konfiguration gegenüber der anderen ein besserer Gastrinrezeptorantagonismus gezeigt wird.
  • Die Notwendigkeit eines einzelnen Enantiomers der bekannten 1,4-Benzodiazepingastrinliganden ist unerwünscht. Die Synthese von einzelnen Enantiomeren aus achiralen Vorstufen wie in diesen Fällen ist ein kostenintensives und relativ komplexes Verfahren. Dieses benötigt im Allgemeinen z.B. entweder einen Trennungsschritt, der im Allgemeinen ineffizient ist, da ein Enantiomer verworfen wird, oder die Verwendung eines häufig teuren chiralen Hilfsstoffs während der Synthese, zusammen mit einem Anstieg der chemischen Schritte. Aus diesen Gründen würde ein Arzneimittelkandidat ohne Stereozentren am 7-gliedrigen Ring einen bedeutenden Vorteil gegenüber chiralen Alternativen bieten.
  • Die US 5,091,381 beschreibt die Bezotriazepine, von denen gesagt wird, dass sie an periphere Benzodiazepinrezeptoren binden.
  • Die EP-A-0645378 beschreibt eine Klasse von bicyclischen Verbindungen, von denen gesagt wird, dass sie die Squalensynthetase inhibieren.
  • Es ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung, wirksame und selektive Gastrin- und CCK-Rezeptorliganden bereitzustellen. Es ist ferner ein Ziel der Erfindung, Gastrin- und CCK-Rezeptorliganden bereitzustellen, die an dem 7-gliedrigen Ring kein Chiralitätszentrum aufweisen und die somit unter Verwendung von unkomplizierten synthetischen Verfahren hergestellt werden können.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung von Verbindungen der folgenden Formel (I) bereitgestellt:
    Figure 00060001
    in der
    W gleich N oder N+-0– ist;
    R1 und R5 sind unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C6-Alkyl(C1-C6-alkyl)Oxy, Thio, (C1-C6-alkyl)Thio, Carboxy, Carboxy(C1-C6-alkyl), Formyl, (C1-C6-alkyl)Carbonyl, (C1-C6-al kyl)Oxycarbonyl, (C1-C6-alkyl)Carbonyloxy, Nitro, Trihalomethyl, Hydroxy, Hydroxy(C1-C6-alkyl), Amino, (C1-C6-alkyl)Amino, di(C1-C6-alkyl)Amino, Aminocarbonyl, Halo, Halo(C1-C6-alkyl), Aminosulfonyl, (C1-C6-alkyl)Sulfonylamino, (C1-C6-alkyl)Aminocarbonyl, di(C1-C6-alkyl)Aminocarbonyl, [N-Z](C1-C6-alkyl)Carbonylamino, Formyloxy, Formamido, (C1-C6-alkyl)Aminosulfonyl, di(C1-C6-alkyl)Aminosulfonyl, [N-Z](C1-C6-alkyl)Sulfonylamino oder Cyano; oder R1 und R5 bilden zusammen eine Methylendioxygruppe;
    R2 ist Wasserstoff oder eine optional substituierte C1-C18-Kohlenwasserstoffgruppe, bei der bis zu drei Kohlenstoffatome optional durch N-, O- und/oder S-Atome ersetzt sein können,
    R3 ist -(CR11R12)m-X-(CR13R14)p-R9;
    m ist 0, 1, 2, 3 oder 4;
    p ist 0, 1 oder 2;
    X ist eine Bindung, -CR15=CR16-, -C≡C-, C(O)NH, NHC(O), C(O)NMe, NMeC(O), C(O)O, NHC(O)NH, NHC(O)O, OC(O)NH, NH, O, CO, SO2, SO2NH, C(O)NHNH,
    Figure 00070001
    R9 ist Wasserstoff, C1-C6-Alkyl; oder Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Benzimidazolyl, Indazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Indolinyl, Isoindolinyl, Indolyl, Isoindolyl oder 2-Pyridonyl, alle optional substituiert mit 1, 2 oder 3 Gruppen, die jeweils unabhängig voneinander ausgesucht sind aus -L-Q,
    wobei
    L eine Bindung ist, oder eine Gruppe der Formel -(CR17R18)v-Y-(CR17R18)w, in der v und w unabhängig voneinander 0, 1, 2 oder 3 sind, und Y ist eine Bindung, -CR15=CR16, Phenyl, Furanyl, Thiophenyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolonyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Pyrrolidinyl, Isothiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl oder Pyridazyl; und
    Q ist Wasserstoff, (C1-C6-alkyl)Oxy, [N-Z](C1-C6-alkyl)Oxy(C1-C6-alkyl)amino, Thio, (C1-C6-alkyl)Thio, Carboxy(C1-C6-alkyl)thio, Carboxy, Carboxy(C1-C6-alkyl), Carboxy(C1-C6-alkenyl), [N-Z]Carboxy(C1-C6-alkyl)amino, Carboxy(C1-C6-alkyl)oxy, Formyl, (C1-C6-alkyl)Carbonyl, (C1-C6-alkyl)Oxycarbonyl, (C1-C6-alkyl)Carbonyloxy, Nitro, Trihalomethyl, Hydroxy, Amino, [N-Z](C1-C6-alkyl)Amino, Aminocarbonyl, (C1-C6-alkyl)Aminocarbonyl, di(C1-C6-alkyl)Aminocarbonyl, [N-Z](C1-C6-alkyl)Carbonylamino, C5-C8-Cycloalkyl, [N-Z](C1-C6-alkyl)Carbonyl (C1-C6-alkyl)amino, Halo, Halo(C1-C6-alkyl), Sulfamoyl, [N-Z](C1-C6-alkyl)Sulfonylamino, (C1-C6-alkyl)Sulfonylaminocarbonyl, Carboxy(C1-C6-alkyl)sulfonyl, Carboxy(C1-C6-alkyl)sulfinyl, Tetrazolyl, [N-Z]Tetrazolylamino, Cyano, Amidino, Amidinthio, SO3H, Formyloxy, Formamido, C3-C8-Cycloalkyl, (C1-C6-alkyl)Sulfamoyl, di(C1-C6-alkyl)Sulfamoyl, (C1-C6-alkyl)Carbonylaminosulfonyl, 5-Oxo-2,5-dihydro[1,2,4]oxadiazolyl, Carboxy(C1-C6-alkyl)carbonylamino, Tetrazolyl(C1-C6-alkyl)thio, [N-Z]Tetrazolyl(C1-C6-alkyl)amino, 5-Oxo-2,5-dihydro[1,2,4]thiadiazolyl, 5-Oxo-1,2-dihydro[1,2,4]triazolyl, [N-Z](C1-C6-alkyl)Amino(C1-C6-alkyl)amino, oder eine Gruppe der Formel
    Figure 00080001
    in der P gleich O, S oder NR19 ist;
    Z ist Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, t-Butoxycarbonyl, Acetyl, Benzoyl oder Benzyl;
    R4 ist eine optional substituierte C1-C18-Kohlenwasserstoffgruppe, bei der bis zu drei Kohlenstoffatome optional durch N-, O- und/oder S-Atome ersetzt sein können;
    R11, R12, R13, R14, R15, R17, R18 und R19 sind unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-C3-Alkyl; und
    R16 ist Wasserstoff, C1-C3-Alkyl oder Acetylamino;
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Krankheiten, die in Zusammenhang mit Gastrin stehen.
  • Vorzugsweise ist W gleich N.
  • Typische, mit Gastrin in Zusammengang stehende Krankheiten sind Magen-Darm-Geschwüre, Dyspepsie, Refluxösophagitis (gastroösophageale Refluxerkrankung (GERD), sowohl erosiv als auch nicht-erosiv), Zollinger-Ellison-Syndrom, Barrett Ösophagus (spezialisierte intestinale Metaplasie des distalen Ösophagus), ECL-Zellhyperplasie, Rebound-Hypersekretion (im Anschluss an das Ende einer Antisekretionstherapie), von ECL abgekommenen Magenpolypen, Krebserkrankungen des Magen-Darm-Traktes, insbesondere im Magen, Ösophagus in den colo-rektalen Bereichen sowie Tumore, die in anderen Organen wie der Bauchspeicheldrüse, der Lunge (kleinzellige Lungenkarzinome) und der Schilddrüse (meduläre Schilddrüsenkarzinome) vorkommen und Angstzustände. Die Potenzierung von durch Opiate ausgelöster Analgesie kann ebenfalls eine Rolle für die Gastrinliganden der vorliegenden Erfindung bereitstellen.
  • Ferner stellt die vorliegende Erfindung Verbindungen der folgenden Formel (IIa) bereit
    Figure 00100001
    bei der
    W gleich N oder N+-O– ist;
    R1 und R5 sind unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C6-Alkyl(C1-C6-alkyl)Oxy, Thio, (C1-C6-alkyl)Thio, Carboxy, Carboxy(C1-C6-alkyl), Formyl, (C1-C6-alkyl)Carbonyl, (C1-C6-alkyl)Oxycarbonyl, (C1-C6-alkyl)Carbonyloxy, Nitro, Trihalomethyl, Hydroxy, Hydroxy(C1-C6-alkyl), Amino, (C1-C6-alkyl)Amino, di(C1-C6-alkyl)Amino, Aminocarbonyl, Halo, Halo(C1-C6-alkyl), Aminosulfonyl, (C1-C6-alkyl)Sulfonylamino, (C1-C6-alkyl)Aminocarbonyl, di(C1-C6-alkyl)Aminocarbonyl, [N-Z](C1-C6-alkyl)Carbonylamino, Formyloxy, Formamido, (C1-C6-alkyl)Aminosulfonyl, di(C1-C6-alkyl)Aminosulfonyl, [N-Z](C1-C6-alkyl)Sulfonylamino oder Cyano; oder R1 und R5 bilden zusammen eine Methylendioxygruppe;
    R2 ist -(CH2)s-C(O)-(CH2)t-R8;
    s ist 0, 1, 2 oder 3;
    t ist 0, 1, 2 oder 3; und
    R8 ist ausgewählt aus Wasserstoff, C1-C12-Alkyl, (C1-C12-alkyl)Oxy, C3-C12-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Triazolyl, Furanyl, Thienyl, Furazanyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Thiazinyl, Indolyl, Indolinyl, Isoindolyl, Isoindolinyl, Iso chinolinyl, Chinolinyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Dihydropyranyl, Tetrahydropyranyl, Pyranyl, Tetrahydrofuranyl, Morpholinyl, Thiazolidinyl, Thiomorpholinyl oder Thioxanyl (alle optional substituiert mit 1, 2 oder 3 Gruppen, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus C1-C6-Alkyl, (C1-C6-alkyl)Oxy, Thio, (C1-C6-alkyl)Thio, Carboxy, Carboxy(C1-C6-alkyl), Formyl, (C1-C6-alkyl)Carbonyl, (C1-C6-alkyl)Oxycarbonyl, (C1-C6-alkyl)Carbonyloxy, Nitro, Trihalomethyl, Hydroxy, Hydroxy(C1-C6-alkyl), Amino, (C1-C6-alkyl)Amino, di(C1-C6-alkyl)Amino, Aminocarbonyl, Halo, Halo(C1-C6-alkyl), Aminosulfonyl, (C1-C6-alkyl)Sulfonylamino oder Cyano);
    R3 ist -(CR11R12)m-X-(CR13R14)p-R9;
    m ist 0, 1, 2, 3 oder 4 (vorzugsweise 1 oder 2);
    p ist 0, 1 oder 2;
    X ist eine Bindung, -CR15=CR16-, -C≡C-, C(O)NH, NHC(O), C(O)NMe, NMeC(O), C(O)O, NHC(O)NH, NHC(O)O, OC(O)NH, NH, O, CO, SO2, SO2NH, C(O)NHNH,
    Figure 00110001
    R9 ist Wasserstoff, C1-C6-Alkyl; oder Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Benzimidazolyl, Indazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Indolinyl, Isoindolinyl, Indolyl, Isoindolyl oder 2-Pyridonyl, alle optional substituiert mit 1, 2 oder 3 Gruppen, die jeweils unabhängig voneinander ausgesucht sind aus -L-Q,
    wobei
    L eine Bindung ist, oder eine Gruppe der Formel – (CR17R18)v-Y-(CR17R18)w, in der v und w unabhängig voneinander 0, 1, 2 oder 3 sind, und Y ist eine Bindung, -CR15=CR16, Phenyl, Furanyl, Thiophenyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolonyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Pyrrolidinyl, Isothiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl oder Pyridazyl; und
    Q ist Wasserstoff, (C1-C6-alkyl)Oxy, [N-Z](C1-C6-alkyl)Oxy (C1-C6-alkyl)amino, Thio, (C1-C6-alkyl)Thio, Carboxy(C1-C6-alkyl)thio, Carboxy, Carboxy(C1-C6-alkyl), Carboxy(C1-C6-alkenyl), [N-Z]Carboxy(C1-C6-alkyl)amino, Carboxy(C1-C6-alkyl)oxy, Formyl, (C1-C6-alkyl)Carbonyl, (C1-C6-alkyl)Oxycarbonyl, (C1-C6-alkyl)Carbonyloxy, Nitro, Trihalomethyl, Hydroxy, Amino, [N-Z](C1-C6-alkyl)Amino, Aminocarbonyl, (C1-C6-alkyl)Aminocarbonyl, di(C1-C6-alkyl)Aminocarbonyl, [N-Z](C1-C6-alkyl)Carbonylamino, C5-C8-Cycloalkyl, [N-Z](C1-C6-alkyl)Carbonyl(C1-C6-alkyl)amino, Halo, Halo(C1-C6-alkyl), Sulfamoyl, [N-Z](C1-C6-alkyl)Sulfonylamino, (C1-C6-alkyl)Sulfonylaminocarbonyl, Carboxy(C1-C6-alkyl)sulfonyl, Carboxy(C1-C6-alkyl)sulfinyl, Tetrazolyl, [N-Z]Tetrazolylamino, Cyano, Amidino, Amidinthio, SO3H, Formyloxy, Formamido, C3-C8-Cycloalkyl, (C1-C6-alkyl)Sulfamoyl, di(C1-C6-alkyl)Sulfamoyl, (C1-C6-alkyl)Carbonylaminosulfonyl, 5-Oxo-2,5-dihydro[1,2,4]oxadiazolyl, Carboxy(C1-C6-alkyl)carbonylamino, Tetrazolyl(C1-C6-alkyl)thio, [N-Z]Tetrazolyl(C1-C6-alkyl)amino, 5-Oxo-2,5-dihydro[1,2,4]thiadiazolyl, 5-Oxo-1,2-dihydro[1,2,4]triazolyl, [N-Z](C1-C6-alkyl)Amino(C1-C6-alkyl)amino, oder eine Gruppe der Formel
    Figure 00120001
    in der P gleich O, S oder NR19 ist;
    Z ist Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, t-Butoxycarbonyl, Acetyl, Benzoyl oder Benzyl;
    R4 ist eine optional substituierte C1-C18-Kohlenwasserstoffgruppe, bei der bis zu drei Kohlenstoffatome optional durch N-, O- und/oder S-Atome ersetzt sein können;
    R11, R12, R13, R14, R15, R17, R18 und R19 sind unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-C3-Alkyl; und
    R16 ist Wasserstoff, C1-C3-Alkyl oder Acetylamino;
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon; mit der Bedingung, dass R2 nicht CH2CO2H oder C(O)CH3 ist, falls R4 Phenyl ist.
  • Ferner stellt die vorliegende Erfindung Verbindungen der folgenden Formel (IIb) bereit
    Figure 00130001
    bei der
    W gleich N oder N+-O– ist;
    R1 und R5 sind unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C6-Alkyl(C1-C6-alkyl)Oxy, Thio, (C1-C6-alkyl)Thio, Carboxy, Carboxy(C1-C6-alkyl), Formyl, (C1-C6-alkyl)Carbonyl, (C1-C6-alkyl)Oxycarbonyl, (C1-C6-alkyl)Carbonyloxy, Nitro, Trihalomethyl, Hydroxy, Hydroxy(C1-C6-alkyl), Amino, (C1-C6-alkyl)Amino, di(C1-C6-alkyl)Amino, Aminocarbonyl, Halo, Halo(C1-C6-alkyl), Aminosulfonyl, (C1-C6-alkyl)Sulfonylamino, (C1-C6-alkyl)Aminocarbonyl, di(C1-C6-alkyl)Aminocarbonyl, [N-Z](C1-C6-alkyl)Carbonylamino, Formyloxy, Formamido, (C1-C6-alkyl)Aminosulfonyl, di(C1-C6-alkyl)Aminosulfonyl, [N-Z](C1-C6-alkyl)Sulfonylamino oder Cyano; oder R1 und R5 bilden zusammen eine Methylendioxygruppe;
    R2 ist eine optional substituierte C1-C18-Kohlenwasserstoffgruppe, bei der bis zu drei Kohlenstoffatome optional durch N-, O- und/oder S-Atome ersetzt sein können;
    R3 ist -(CR11R12)m-X-(CR13R14)p-R9;
    m ist 0, 1, 2, 3 oder 4 (vorzugsweise 1 oder 2);
    p ist 0, 1 oder 2;
    X ist eine Bindung, -CR15=CR16-, -C≡C-, C(O)NH, NHC(O), C(O)NMe, NMeC(O), C(O)O, NHC(O)NH, NHC(O)O, OC(O)NH, NH, O, CO, SO2, SO2NH, C(O)NHNH,
    Figure 00140001
    R9 ist Wasserstoff, C1-C6-Alkyl; oder Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Benzimidazolyl, Indazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Indolinyl, Isoindolinyl, Indolyl, Isoindolyl oder 2-Pyridonyl, alle optional substituiert mit 1, 2 oder 3 Gruppen, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus -L-Q,
    wobei
    L eine Bindung ist, oder eine Gruppe der Formel -(CR17R18)v-Y-(CR17R18)w, in der v und w unabhängig voneinander 0, 1, 2 oder 3 sind, und Y ist eine Bindung, -CR15=CR16, Phenyl, Furanyl, Thiophenyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolonyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Pyrrolidinyl, Isothiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl oder Pyridazyl; und
    Q ist Wasserstoff, (C1-C6-alkyl)Oxy, [N-Z](C1-C6-alkyl)Oxy(C1-C6-alkyl)amino, Thio, (C1-C6-alkyl)Thio, Carboxy(C1-C6-alkyl)thio, Carboxy, Carboxy(C1-C6-alkyl), Carboxy(C1-C6-alkenyl), [N-Z]Carboxy(C1-C6-alkyl)amino, Carboxy(C1-C6-alkyl)oxy, Formyl, (C1-C6-alkyl)Carbonyl, (C1-C6-alkyl)Oxycarbonyl, (C1-C6-alkyl)Carbonyloxy, Nitro, Trihalomethyl, Hydroxy, Amino, [N-Z](C1-C6-alkyl)Amino, Aminocarbonyl, (C1-C6-alkyl)Aminocarbonyl, di(C1-C6-alkyl)Aminocarbonyl, [N-Z](C1-C6-alkyl)Carbonylamino, C5-C8-Cycloalkyl, [N-Z](C1-C6-alkyl)Carbonyl (C1-C6-alkyl)amino, Halo, Halo(C1-C6-alkyl), Sulfamoyl, [N-Z](C1-C6-alkyl)Sulfonylamino, (C1-C6-alkyl)Sulfonylaminocarbonyl, Carboxy(C1-C6-alkyl)sulfonyl, Carboxy(C1-C6-alkyl)sulfinyl, Tetrazolyl, [N-Z]Tetrazolylamino, Cyano, Amidino, Amidinthio, SO3H, Formyloxy, Formamido, C3-C8-Cycloalkyl, (C1-C6-alkyl)Sulfamoyl, di(C1-C6-alkyl)Sulfamoyl, (C1-C6-alkyl)Carbonylaminosulfonyl, 5-Oxo-2,5-dihydro[1,2,4]oxadiazolyl, Carboxy(C1-C6-alkyl)carbonylamino, Tetrazolyl(C1-C6-alkyl)thio, [N-Z]Tetrazolyl(C1-C6-alkyl)amino, 5-Oxo-2,5-dihydro[1,2,4]thiadiazolyl, 5-Oxo-1,2-dihydro[1,2,4]triazolyl, [N-Z](C1-C6-alkyl)Amino(C1-C6-alkyl)amino, oder eine Gruppe der Formel
    Figure 00150001
    in der P gleich O, S oder NR19 ist;
    Z ist Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, t-Butoxycarbonyl, Acetyl, Benzoyl oder Benzyl;
    R4 ist die Formel -(CH2)q-T-R10 in der
    q gleich 0, 1, 2 oder 3 ist;
    T ist eine Bindung, O, S, NH oder N(C1-C6-Alkyl); und
    R10 ist C1-C12-Alkyl, C3-C12-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Triazolyl, Furanyl, Thienyl, Furazanyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Thiazinyl, Indolyl, Indolinyl, Isoindolyl, Isoindolinyl, Isochinolinyl, Chinolinyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Dihydropyranyl, Tetrahydropyranyl, Pyranyl, Tetrahydrofuranyl, Morpholinyl, Thiazolidinyl, Thiomorphalinyl oder Thioxanyl (alle optional substituiert mit 1, 2 oder 3 Gruppen, die jeweils unabhängig voneinander auswählt sind aus C1-C6-Alkyl, (C1-C6-alkyl)Oxy, C3-C8-Cycloalkyl, (C3-C8-Cycloalkyl)Oxy, Thio, (C1-C6-alkyl)Thio, Carboxy, Carboxy(C1-C6-alkyl), Formyl, (C1-C6-alkyl)Carbonyl, (C1-C6-alkyl)Oxycarbonyl, (C1-C6-alkyl)Carbonyloxy, Nitro, Trihalomethyl, Hydroxy, Hydroxy(C1-C6-alkyl), Amino, (C1-C6-alkyl)Amino, di(C1-C6-alkyl)Amino, Aminocarbonyl, Halo, Halo(C1-C6-alkyl), Aminosulfonyl, (C1-C6-alkyl)Sulfonylamino oder Cyano);
    R11, R12, R13, R14, R15, R17, R18 und R19 sind unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-C3-Alkyl; und
    R16 ist Wasserstoff, C1-C3-Alkyl oder Acetylamino;
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon; mit der Bedingung, dass R10 nicht Phenyl oder substituiertes Phenyl ist, wenn q gleich 0 ist und T eine Bindung ist.
  • Vorzugsweise sind R1 und R5 jeweils H. Es ist jedoch verständlich, dass das kondensierte Benzoringsystem, wie hier zuvor angezeigt, an dem Benzolring einen oder zwei Substituenten aufweisen kann. Diese Substituenten können feine sterische und/oder elektronische Effekte haben, die die Aktivität der Verbindung am Gastrinrezeptor verändern. Das Vorhandensein oder anderes von gewissen Substituenten an dem Benzolring ist jedoch für die gesamtpharmakologische Aktivität der vorliegenden Verbindung nicht entscheidend.
  • Vorzugsweise ist W in der Verbindung der Formel (IIa) oder (IIb) gleich N.
  • Vorzugsweise weist R2 in der Verbindung der Formel (I) oder (IIb) die folgende Formel auf: -(CH2)s-C(R6R7)n-(CH2)t-R8 in der:
    R6 und R7 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder OH; oder R6 und R7 zusammen eine =O-Gruppe darstellen;
    n ist 0 oder 1;
    s ist 0, 1, 2 oder 3;
    t ist 0, 1, 2 oder 3; und
    R8 ist ausgewählt aus Wasserstoff, C1-C12-Alkyl, (C1-C12-alkyl)Oxy, C3-C12-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Triazolyl, Furanyl, Thienyl, Furazanyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Thiazinyl, Indolyl, Indolinyl, Isoindolyl, Isoindolinyl, Isochinolinyl, Chinolinyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Dihydropyranyl, Tetrahydropyranyl, Pyranyl, Tetrahydrofuranyl, Morpholinyl, Thiazolidinyl, Thiomorpholinyl oder Thioxanyl (alle optional substituiert mit 1, 2 oder 3 Gruppen, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus C1-C6-Alkyl, (C1-C6-alkyl)Oxy, Thio, (C1-C6-alkyl)Thio, Carboxy, Carboxy(C1-C6-alkyl), Formyl, (C1-C6-alkyl)Carbonyl, (C1-C6-alkyl)Oxycarbonyl, (C1-C6-alkyl)Carbonyloxy, Nitro, Trihalomethyl, Hydroxy, Hydroxy(C1-C6-alkyl), Amino, (C1-C6-alkyl)Amino, di(C1-C6-alkyl)Amino, Aminocarbonyl, Halo, Halo(C1-C6-alkyl), Aminosulfonyl, (C1-C6-alkyl)Sulfonylamino oder Cyano).
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung ist eine, in der R2 die folgende Formel aufweist: -(CH2)C(O)R8 in der:
    R8 eine verzweigte C3-C12-Alkylgruppe (wie bspw. tert-Butyl, sec-Butyl, Isopropyl, Isobutyl oder Isovaleryl) ist; oder in der R8 eine C3-C1 2-Cycloalkyl- (wie bspw. Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Adamantyl), Phenyl-, Pyridyl-, Pyrrolidinyl- oder Piperidinylgruppe ist (alle gegebenenfalls mit 1, 2 oder 3 C1-C6-Alkylgruppen substituiert).
  • Vorzugsweise sind R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18 und R19 alle H.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung ist eine in der R3 die folgende Formel aufweist: -(CH2)-X-R9 in der
    X gleich C(O)NH oder NHC(O) ist, bevorzugterweise ist X gleich C(O)NH.
  • Vorzugsweise ist R9 Phenyl, das mit Folgendem substituiert ist, nämlich einer Carboxy-, Carboxy(C1-C6-alkyl)-, Tetrazolyl-, Tetrazolyl-N-(C1-C6-alkyl)amino-, Carboxy(C1-C6-alkyl)thio-, Carboxy(C1-C6-alkyl)sulfonyl-, (C1-C6-Alkyl)amino-, oder 5-Oxo-2,5-dihydro[1,2,4]oxadiazolylgruppe; oder R9 ist eine N-[Carboxy(C1-C6-alkyl)]indolinyl- oder N-[Carboxy(C1-C6-alkyl)]indolyl-Gruppe.
  • Wenn R9 eine substituierte Phenylgruppe ist, befindet sich der Substituent bevorzugterweise in 3-Position der Phenylgruppe.
  • Bevorzugterweise weist R4 in Verbindungen gemäß den Formeln (I) oder (IIa) die folgende Formel auf -(CH2)q-T-R10 in der
    q gleich 0, 1, 2 oder 3 ist;
    T ist eine Bindung, O, S, NH oder N(C1-C6-Alkyl); und
    R10 ist C1-C12-Alkyl, C3-C12-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Triazolyl, Furanyl, Thienyl, Furazanyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Thiazinyl, Indolyl, Indolinyl, Isoindolyl, Isoindolinyl, Isochinolinyl, Chinolinyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Dihydropyranyl, Tetrahydropyranyl, Pyranyl, Tetrahydrofuranyl, Morpholinyl, Thiazolidinyl, Thiomorpholinyl oder Thioxanyl (alle optional substituiert mit 1, 2 oder 3 Gruppen, die je weils unabhängig voneinander auswählt sind aus C1-C6-Alkyl, (C1-C6-alkyl)Oxy, C3-C8-Cycloalkyl, (C3-C8-cycloalkyl)Oxy, Thio, (C1-C6-alkyl)Thio, Carboxy, Carboxy(C1-C6-alkyl), Formyl, (C1-C6-alkyl)Carbonyl, (C1-C6-alkyl)Oxycarbonyl, (C1-C6-alkyl)Carbonyloxy, Nitro, Trihalomethyl, Hydroxy, Hydroxy(C1-C6-alkyl), Amino, (C1-C6-alkyl)Amino, di(C1-C6-alkyl)Amino, Aminocarbonyl, Halo, Halo(C1-C6-alkyl), Aminosulfonyl, (C1-C6-alkyl)Sulfonylamino oder Cyano).
  • Bevorzugter ist R4 in Verbindungen gemäß den Formeln (I) oder (IIa), ausgewählt aus Folgendem, nämlich C1-C1 2-Alkyl (wie bspw. tert-Butyl, sec-Butyl, Isopropyl, Isobutyl oder Isovaleryl), C3-C1 2-Cycloalkyl (wie bspw. Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Adamantyl), Pyridyl oder Phenyl (wobei alle diese gegebenenfalls mit 1, 2 oder 3 Gruppen substituiert sein können, die ausgewählt sind aus OMe, NMe2, CF3, Me, F, Cl, Br oder I).
  • In allen Verbindungen der vorliegenden Erfindung ist Q vorzugsweise gleich 0 und T ist eine Bindung. Bevorzugter ist R4 C3-C12-Cycloalkyl, und besonders bevorzugterweise ist R4 Cyclohexyl.
  • Gewisse Verbindungen der Erfindung liegen in verschiedenen regioisomerischen, enantiomerischen, tautomerischen und diastereomerischen Formen vor. Es ist verständlich, dass die Erfindung die verschiedenen Regioisomere, Enantiomere, Tautomere und Diastereomere sowohl voneinander isoliert als auch als Mischungen umfasst.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung, in denen W gleich N ist, können mittels dem in Reaktionsschema 1 dargestellten repräsentativen Verfahren hergestellt werden.
  • Reaktionsschema 1
    Figure 00210001
  • Das Keton (III) wird mit NH2NHR3' (in dem R3' entweder R3 oder einen geeigneten Precursor davon darstellt) umgesetzt, um das Hydrazon (IV) zu bilden. Das Hydrazon (IV) wird dann unter Verwendung eines bifunktionellen Carbonylreagenzes cyclisiert, um das Benzotriazepinon (V) zu bilden. Bifunktionelle Carbonylreagenzien sind dem Fachmann bekannt und schließen z.B. Carbonyldiimidazol (CDI), Triphosgen, Phosgen oder Bromcyan ein. Eine Alkylierung unter Standardbedingungen gefolgt von der Modifikation von R3' ergibt das gewünschte Benzotriazepinon (VII).
  • Verbindungen, in denen W gleich N+-O– ist, können durch direktes Behandeln der Verbindung VII oder eines in geeigneter Weise geschützten Derivats der Verbindung VI mit einem Oxidationsmittel wie bspw. MCPBA hergestellt werden. Solche Derivate der Verbindung VI ergeben das erwünschte N-Oxid im Anschluss an die Entschützung.
  • R3'-Gruppen, die geeignete Precursor von R3 sind, hängen von der jeweiligen Natur von R3 ab. So wäre z.B., wenn R3 -(CH2)mC(O)NH-(CH2)p-R9 ist, -(CH2)mCO2(C1-C6-Alkyl) eine geeignete R3'-Gruppe. In diesem Fall kann die erforderliche R3-Gruppe einfach via einer Esterhydrolyse gefolgt von einer einfachen Amidkopplungsreaktion erhalten werden. Einem Fachmann sind in Abhängigkeit von der Natur von R3 viele andere geeignete R3'-Gruppen bekannt.
  • Die Alkylierung kann z.B. durch die Substitution eines Alkylhalogenids in Gegenwart einer Base durchgeführt werden. Verfahren zur Alkylierung sind dem Fachmann leicht erkenntlich.
  • Die vorliegende Erfindung stellt somit auch ein Verfahren zum Herstellen von Verbindungen gemäß der Formel (I), Formel (IIa) oder Formel (IIb) bereit.
  • Es ist ein wichtiger Vorteil der hier zuvor beschriebenen Synthese, dass während der Synthese in dem Benzotriazepinonringsystem keine Chiralitätszentren erzeugt werden.
  • Die Erfindung umfasst außerdem Derivatverbindungen („prodrugs"), die in vivo abgebaut werden, um Spezies der Formeln (IIa) oder (IIb) zu ergeben. Pro-Drugs weisen normalerweise (aber nicht immer) eine niedrigere Wirksamkeit am Zielrezeptor auf als die Spezies, zu denen sie abgebaut werden. Pro-Drugs sind besonders nützlich, wenn die gewünschte Spezies chemische oder physikalische Eigenschaften aufweist, die deren Verabreichung schwierig oder ineffizient macht. So kann die gewünschte Spezies z.B. nur wenig löslich sein, sie kann nur schlecht durch das Schleimhautepithelium transportiert werden oder sie kann eine nicht wünschenswert kurze Plasmahalbwertszeit aufweisen. Weitere Diskussionen von Pro-Drugs können in Stella V.J. et al., „Prodrugs", Drug Delivery Systems, 1985, Seiten 112-176, und Drugs, 1985, 29, Seiten 455-473 gefunden werden.
  • Pro-Drug-Formen der pharmakologisch aktiven Verbindungen der Erfindung werden im Allgemeinen Verbindungen gemäß Formel (II) sein, die eine Säuregruppe aufweisen, die verestert oder amidiert ist. Eingeschlossen in solchen veresterten Säuregruppen sind Gruppen der Form -COORa, in der Ra Folgendes ist, nämlich C1-C5-Alkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, Benzyl, substituiertes Benzyl, oder eines der Folgenden:
    Figure 00230001
  • Amidierte Säuregruppen schließen Gruppen der Formel -CONRbRc ein, in der Rb Folgendes ist, nämlich Wasserstoff, C1-C5-Alkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, Benzyl oder substituiertes Benzyl, und in der Rc -OH oder eine der Gruppen ist, die zuvor für Rb genannt wurden.
  • Verbindungen der Formel (II), die eine Aminogruppe aufweisen, können mit einem Keton oder einem Aldehyd, wie bspw. Formaldehyd, derivatisiert werden, um eine Mannich-Base zu bilden. Diese wird in wässriger Lösung mit einer Kinetik erster Ordnung hydrolysiert.
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (II) im Wesentlichen wie hierin zuvor beschrieben mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger aufweist.
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zum Herstellen einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (II) im Wesentlichen wie hierin zuvor beschrieben aufweist, das das Vermischen dieser Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Streckmittel oder Träger aufweist.
  • Pharmazeutisch annehmbare Salze der sauren oder basischen Verbindung der Erfindung können natürlich durch konventionelle Verfahren hergestellt werden, wie bspw. durch Reagieren der freien Base oder Säure mit zumindest einer stöchiometrischen Menge der gewünschten salzbildenden Säure oder Base.
  • Pharmazeutisch annehmbare Salze der sauren Verbindungen der Erfindung schließen Salze mit anorganischen Kationen, wie Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium, Zink und Ammonium und Salze mit organischen Basen ein. Geeignete organische Basen schließen Folgendes ein, nämlich N-Methyl-D-glucamin, Arginin, Benzathin, Diolamin, Olamin, Procain und Tromethamin.
  • Pharmazeutisch annehmbare Salze der basischen Verbindung der Erfindung schließen Salze ein, die aus organischen oder anorganischen Säuren gebildet wurden. Geeignet Anionen schließen Folgendes ein, nämlich Acetat, Adipat, Besylat, Bromid, Camsylat, Chlorid, Citrat, Edisylat, Estolat, Fumarat, Gluceptat, Gluconat, Glucuronat, Hippurat, Hyclat, Hydrobromid, Hydrochlorid, Iodid, Isethionat, Lactat, Lactobionat, Maleat, Mesylat, Methylbromid, Methylsulfat, Napsylat, Nitrat, Oleat, Pamoat, Phosphat, Polygalacturonat, Stearat, Succinat, Sulfat, Sulfosalicylat, Tannat, Tartrat, Terephthalat, Tosylat und Triethiodid.
  • Es wird angenommen, dass die Verbindungen der Erfindung auf oralem oder parenteralen Wegen verabreicht werden können, die Folgendes einschließen, nämlich intravenöse, intramuskuläre, intraperitoneale, subkutane, rektale und topische Verabreichung und Inhalation.
  • Für die orale Verabreichung werden die Verbindungen der Erfindung im Allgemeinen in Form von Tabletten oder Kapseln oder als wässrige Lösung oder Suspension bereitgestellt werden.
  • Tabletten zur oralen Verwendung können den aktiven Inhaltsstoff vermischt mit pharmazeutisch annehmbaren Exzipienten einschlie ßen, wie bspw. inerten Verdünnungsmitteln, Sprengmitteln, Bindemitteln, Gleitmitteln, Süßmitteln, Geschmacksstoffen, Färbemitteln und Konservierungsstoffen. Geeignete inerte Verdünnungsmittel schließen Natrium- und Calciumcarbonat, Natrium- und Calciumphosphat und Lactose ein. Maisstärke und Alginsäure sind geeignete Sprengmittel. Bindemittel können Stärke und Gelatine einschließen. Das Gleitmittel, wenn vorhanden, wird im Allgemeinen Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talk sein. Wenn gewünscht, können die Tabletten mit einem Material wie bspw. Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat beschichtet werden, um die Absorption im Magen-Darm-Trakt zu verzögern.
  • Kapseln zur oralen Verwendung schließen harte Gelatinekapseln, in denen der aktive Inhaltsstoff mit einem festen Verdünnungsmittel vermischt ist, und weiche Gelatinekapseln, ein, in denen der aktive Inhaltsstoff mit Wasser oder einem Öl wie Erdnussöl, flüssigem Paraffin oder Olivenöl, vermischt ist.
  • Zur intramuskulären, intraperitonealen, subkutanen und intravenösen Verwendung werden die Verbindungen der Erfindung im Allgemeinen in sterilen wässrigen Lösungen oder Suspensionen bereitgestellt werden, die auf einen geeigneten pH und eine geeignete Isotonizität gepuffert sind. Geeignete wässrige Vehikel schließen Ringer-Lösung und isotonisches Natriumchlorid ein. Wässrige Suspensionen gemäß der Erfindung können Suspensionsmittel wie Zellulosederivate, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon und Tragacanthgummi und ein Benetzungsmittel wie Lecithin einschließen. Geeignete Konservierungsstoffe für wässrige Suspensionen schließen Ethyl und n-Propyl-p-hydroxybenzoat ein.
  • Effektive Dosen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung können mit konventionellen Verfahren bestimmt werden. Die speziellen Dosislevel, die für einen jeweiligen Patienten benötigt werden, werden von einer Anzahl an Faktoren abhängen, einschließlich der Schwere des zu behandelnden Leidens, dem Weg der Verabreichung und dem Gewicht des Patienten. Im Allgemeinen wird jedoch davon ausgegangen, dass die tägliche Dosis (ob sie nun als Einzeldosis oder als aufgeteilte Dosen verabreicht wird) im Bereich von 0,01 bis 5000 mg pro Tag, üblicherweise von 1 bis 1000 mg pro Tag, und insbesondere von 10 bis 200 mg pro Tag liegen wird. Ausgedrückt als Dosis pro Einheit Körpergewicht wird davon ausgegangen, dass eine typische Dosis bei 0,01 μg pro kg bis 50 mg pro kg, insbesondere bei 10 μg pro kg bis 10 mg pro kg, z.B. bei 100 μg pro kg bis 2 mg pro kg liegen wird.
  • In einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung werden pharmazeutische Zusammensetzungen bereitgestellt, die eine Verbindung gemäß der Formel I und einen Protonenpumpenhemmer aufweisen. Zusammensetzungen, die einen CCK2-/Gastrinantagonisten und einen Protonenpumpenhemmer aufweisen, sind in der internationalen Patentanmeldung WO 93/12817 beschrieben, die unter Bezugnahme hierin aufgenommen ist.
  • In einem Aspekt der vorliegenden Erfindung ist der Protonenpumpenhemmer Folgendes, nämlich
    Omeprazol, das 5-Methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol ist;
    BY308;
    SK&F 95601, das 2[[3-Chlor-4-morpholin-2-pyridyl)methyl]sulfinyl]-5-methoxy-(1H)-benzimidazol ist;
    SK&96067, das 3-Butyryl-4-(2-methylphenylamino)-8-methoxychinolin ist;
    5-Trifluormethyl-2-[4-methoxy-3-methyl-2-pyridyl-methyl]-thio-[1H]-benzimidazol;
    oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Diese Protonenpumpenhemmer sind in den US-Patenten 4,472,409 und 4,225,431 beschrieben und beansprucht. Diese Patente sind unter Bezugnahme hierin aufgenommen.
  • In einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung ist der Protonenpumpenhemmer Folgendes, nämlich
    Lansoprazol, das 2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridinyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol ist;
    Pantoprazol, das 5-(Difluormethoxy)-2-[[(3,4-dimethoxy-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol ist;
    Perprazol;
    Rabeprazol, das 2-[[4-(3-Methoxypropoxy)-3-methylpyidin-2-yl]methylsulfinyl]-1H-benzimidazol ist;
    [[4-(2,2,2-Trifluorethoxy)-3-methyl-2-pyridyl]-methyl]sulfenamid,
    (Z)-5-Methyl-2-[2-[1-naphthyl)ethenyl]-4-piperidinopyridin HCl;
    2-(4-Cyclohexyloxy-5-methylpyridin-2-yl)-3-(1-naphthyl)-1-propanol;
    Methyl-2-cyano-3-(ethylthio)-3-(methylthio)-2-propenoat;
    2-((4-Methoxy-2-pyridyl)methylsulfinyl)-5-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)-1H-benzimidazol Natrium;
    2-[[[4-(2,2,3,3,4,4,4-Heptafluorbutoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]-1H-thieno[3,4-d]imidazol;
    2-[[[4-(2,2,2-Trifluorethoxy)-3-methyl-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol;
    2-[[[4-(2,2,2-Trifluorethoxy)-3-methyl-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol;
    2-Methyl-8-(phenylmethoxy)-imidazo(1,2-A)-pyridin-3-acetonitril;
    (2-((2-Dimethylaminobenzyl)sulfinyl)-benzimidazol);
    4-(N-Allyl-N-methylamino)-1-ethyl-8-((5-fluor-6-methoxy-2-benzimidazolyl)-sulfinylmethyl)-1-ethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolon;
    2-[[(2-Dimethylaminophenyl)methyl]sulfinyl]-4,7-dimethoxy-1H-benzimidazol;
    2-[(2-(2-Pyridyl)phenyl)sulfinyl)-1H-benzimidazol;
    (2-[(2-Amino-4-methylbenzyl)sulfinyl]-5-methoxybenzo[d]imidazol;
    (4(2-Methylpyrrol-3-yl)-2-guanidisothiazol;
    4-(4-(3-(Imidazol)propoxy)phenyl)-2-phenylthiazol;
    (E)-2-(2-(4-(3-(Dipropylamino)butoxy)phenyl)-ethenyl)benzoxazol;
    (E)-2-(2-(4-(3-(Dipropylamino)propoxy)phenyl)ethenyl)-benzothiazol;
    Benzolamin, 2-[[(5-methoxy-1H-benzimidazol-2-yl)sulfinyl]methyl)-4-methyl-;
    Pumilacidin A;
    2,3-Dihydro-2-methoxycarbonylamino-1,2-benzisothiazol-3-on
    2-(2-Ethylaminophenylmethylsulfinyl)-5,6-dimethoxybenzimid azol;
    2-Methyl-8-(phenylmethoxy)imidazo[1,2-a)pyridin-3-acetonitril;
    3-Amino-2-methyl-8-phenylmethoxyimidazo[1,2-a)-pyrazin HCl;
    2-[[(3-Chlor-4-morpholino-2-pyridyl)methyl]-sulfinyl)-5-methoxy-(1H)-benzimidazol;
    [3-Butyryl-4-(2-methylphenylamino)-8-methoxy-chinolin;
    2-Indanyl-2-(2-pyridyl)-2-thiocarbamoylacetat HCl;
    2,3-Dihydro-2-(2-pyridinyl)-thiazolo(3,2-a)-benzimidazol;
    3-Cyanomethyl-2-methyl-8-(3-methyl-2-butenyloxy)-(1,2-a)imidazopyridin;
    Zink-L-carnosin;
    oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Rabeprazol ist im US-Patent 5,045,552 beschrieben. Lansoprazol ist im US-Patent 4,628,098 beschrieben. Pantoprazol ist im US-Patent 4,758,579 beschrieben. Diese Patente sind unter Bezugnahme hierin auf genommen.
  • Vorzugsweise ist der Protonenpumpenhemmer ausgewählt aus (RS)-Rabeprazol, (RS)-Ompeprazol, Lansoprazol, Pantoprazol, (R)-Omeprazol, (S)-Omeprazol, Perprazol, (R)-Rabeprazol, (S)-Rabeprazol oder den Alkalisalzen davon. Die Alkalisalze können z.B. die Lithium-, Natrium, Kalium-, Calcium- oder Magnesiumsalze sein.
  • Die Zusammensetzungen dieser Erfindung, die eine Verbindung der Formel I und einen Protonenpumpenhemmer aufweisen können, wie zuvor beschrieben, verabreicht werden. Vorzugsweise wird die Dosis von jedem der aktiven Inhaltsstoffe in diesen Zusammensetzungen gleich oder niedriger als die sein, die in der Monotherapie mit dem aktiven Inhaltsstoff zugelassen oder angezeigt ist.
  • In einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Kit bereitgestellt, der eine Verbindung der Formel I und einen Protonenpumpenhemmer aufweist. Dieser Kit ist als eine kombinierte Zubereitung zur gleichzeitigen, getrennten oder schrittweisen Verwendung bei der Behandlung von Patienten nützlich, die unter Störungen des Magen-Darm-Trakts leiden.
  • In einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zum Herstellen einer pharmazeutischen Zusammensetzung bereitgestellt, die eine Verbindung der Formel I im Wesentlichen wie hierin zuvor beschrieben und einen Protonenpumpenhemmer aufweist, das das Vermischen der Verbindung und des Protonenpumpenhemmers mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel aufweist.
  • Der Ausdruck „Kohlenwasserstoff", wie er hierin verwendet wird, bezeichnet monovalente Gruppen, die aus Kohlenstoff und Wasserstoff bestehen. Kohlenwasserstoffgruppen schließen somit Folgendes ein, nämlich Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen (sowohl in geradkettigen als auch in verzweigtkettigen Formen), Cycloalkyl- (einschließlich von Polycycloalkylgruppen wie Bicyclooctyl und Adamantyl), Cycloalkenyl- und Arylgruppen, und Kombinationen der zuvor genannten, wie bspw. Alkylcycloalkyl-, Alkylpolycycloalkyl-, Alkylaryl-, Alkenylaryl-, Alkinylaryl-, Cycloalkylaryl- und Cycloalkenylarylgruppen.
  • Wenn davon gesprochen wird, dass ein Kohlenstoffatom einer Kohlenwasserstoffgruppe durch ein N-, O- oder S-Atom ersetzt ist, ist damit gemeint, dass
    Figure 00320001
    ersetzt ist; oder dass -CH2- durch -O- oder -S- ersetzt ist.
  • Wenn von einer gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffgruppe gesprochen wird, ist die Kohlenwasserstoffgruppe mit 1, 2 oder 3 Gruppen substituiert, die voneinander unabhängig ausgewählt sind aus -L-Q, wobei:
    L eine Bindung oder eine Gruppe der Formel – (CR17R18)v-Y-(CR17R18)w ist, in der v und w unabhängig voneinander 0, 1, 2 oder 3 sind, und in der Y eine Bindung, -CR15=CR16-, Phenyl, Furanyl, Thiophenyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolonyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Pyrrolidinyl, Isothiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl oder Pyridazyl ist;
    wobei Q Folgendes ist, nämlich Wasserstoff, (C1-C6-alkyl)Oxy, [N-Z](C1-C6-alkyl)Oxy(C1-C6-alkyl)amino, Thio, (C1-C6-alkyl)Thio, Carboxy(C1-C6-alkyl)thio, Carboxy, Carboxy(C1-C6-alkyl), Carboxy(C1-C6-alkenyl), [N-Z]Carboxy(C1-C6-alkyl)amino, Carboxy(C1-C6-alkyl)oxy, Formyl, (C1-C6-alkyl)Carbonyl, (C1-C6-alkyl)Oxycarbonyl, (C1-C6-alkyl)Carbonyloxy, Nitro, Trihalomethyl, Hydroxy, Amino, [N-Z](C1-C6-alkyl)Amino, Aminocarbonyl, (C1-C6-alkyl)Aminocarbonyl, Di(C1-C6-alkyl)aminocarbonyl, [N-Z](C1-C6-alkyl)Carbonylamino, C5-C8-Cycloalkyl, [N-Z](C1-C6-alkyl)Carbonyl(C1-C6-alkyl)amino, Halo, Halo(C1-C6-alkyl), Sulfamoyl, [N-Z](C1-C6-alkyl)Sulfonylamino, (C1-C6-alkyl)Sulfonylaminocarbonyl, Carboxy(C1-C6-alkyl)sulfonyl, Carboxy(C1-C6-alkyl)sulfinyl, Tetrazolyl, [N-Z]Tetrazolylamino, Cyano, Amidino, Amidinothio, SO3H, Formyloxy, Formamido, C3-C8-Cycloalkyl, (C1-C6-alkyl)Sulphamoyl, Di(C1-C6-alkyl)sulphamoyl, (C1-C6-alkyl)Carb onylaminosulfonyl, 5-Oxo-2,5-dihydro[1,2,4]oxadiazolyl, Carboxy(C1-C6-alkyl)carbonylamino, Tetrazolyl(C1-C6-alkyl)thio, [N-Z]Tetrazolyl(C1-C6-alkyl)amino, 5-Oxo-2,5-dihydro[1,2,4]thiadiazolyl, 5-Oxo-1,2-dihydro[1,2,4]triazolyl, [N-Z](C1-C6-alkyl)Amino(C1-C6-alkyl)amino, oder eine Gruppe der folgenden Formeln:
    Figure 00330001
    in denen P gleich O, S oder NR19 ist;
    und
    wobei Z gleich Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, t-Butoxycarbonyl, Acetyl, Benzoyl oder Benzyl ist.
  • Der Ausdruck „Alkyl" wird hierin verwendet, um sowohl geradkettige als auch verzweigtkettige Formen zu bezeichnen. Die Alkylketten können ferner Mehrfachbindungen einschließen. Somit schließt der Ausdruck „Alkyl" auch Alkenyl und Alkinylgruppen ein. Dementsprechend schließt der Ausdruck „Cycloalkyl" auch Cycloalkenylgruppen ein. Vorzugsweise weisen Alkyl und Cycloalkylgruppen, wie sie in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, keine Mehrfachbindungen auf. Wenn es bevorzugte Alkenylgruppen gibt, werden diese als Alkenylgruppen spezifiziert. Eine spezifische Bezugnahme auf Alkenylgruppen soll jedoch nicht als Beschränkung der Definition der zuvor beschriebenen Alkylgruppen ausgelegt werden.
  • Wenn von Dialkylgruppen gesprochen. wird [z.B. Di(C1-C6-Alkyl)aminogruppen], ist es verständlich, dass die beiden Alkylgruppen gleich oder unterschiedlich sein können.
  • Aus Gründen der Einfachheit werden Begriffe, die normalerweise dazu verwendet werden, monovalente Gruppen (wie „Alkyl" oder „Phenyl") zu bezeichnen, auch dazu verwendet, divalente Brückengruppen zu bezeichnen, die durch den Verlust eines Wasserstoffatoms aus den entsprechenden monovalenten Gruppen gebildet werden. Ob ein solcher Begriff eine monovalente Gruppe oder eine divalente Gruppe bezeichnet, ergibt sich aus dem Kontext. Wenn z. B. L -(CR17R18)v-Y-(CR17R18)w- ist, ist klar, dass Y eine divalente Gruppe sein muss. Wenn Y z.B. als Thiazolyl definiert ist, bezeichnet dies somit eine divalente Gruppe mit der folgenden Struktur
    Figure 00340001
  • Wenn, wie in diesem Beispiel, eine divalente Brückengruppe durch einen cyclischen Rest gebildet wird, können sich die verbindenden Bindungen gemäß den normalen Valenzregeln an jedem geeigneten Ringatom befinden. Dementsprechend schließt der Ausdruck Pyrrolyl in der Definition von Y als weiteres Beispiel jede der folgenden Gruppen ein:
    Figure 00350001
  • Der Ausdruck „Halogen" oder „Halo" wird hierin verwendet, um irgendeines der Folgenden zu bezeichnen, nämlich Fluor, Chlor, Brom, Iod. Üblicherweise sind die Halogensubstituenten in den Verbindungen der Erfindung jedoch Chlor oder Fluorsubstituenten. Gruppen wie Halo(C1-C6-Alkyl) schließen mono-, di- oder tri-halosubstituierte C1-C6-Alkylgruppen ein. Die Halosubstitution kann außerdem an jeder Position an der Alkylkette vorliegen.
  • Das Präfix [N-Z] bezeichnet eine mögliche Substitution einer Aminogruppe in der folgenden Verbindung oder dem folgenden Substituentennamen. So bezeichnet z.B. [N-Z]Alkylamino Gruppen der folgenden Form:
    Figure 00350002
  • In ähnlicher Weise schließt [N-Z]Tetrazolylamino, in dem Z C1-C6-Alkyl ist, Gruppen wie bspw. Tetrazolyl[N-methyl]amino und Tetrazolyl[N-ethyl]amino ein. Wenn Z Wasserstoff ist, ist natürlich keine Substitution vorhanden.
  • Falls es Zweifel gibt, weist die Gruppe, die als 5-Oxo-2,5-dihydro[1,2,4]oxadiazolyl bezeichnet wird, die folgende Formel auf
    Figure 00360001
    und schließt tautomere Formen ein.
  • Die Erfindung wird jetzt mittels der folgenden Beispiele näher erläutert.
  • Experimentalteil
  • Alle Reaktionen wurden unter einer trockenen Argonatmosphäre durchgeführt, außer es wird etwas anderes angegeben. Kommerziell erhältliches Dichlormethan (DCM), Tetrahydrofuran (THF) und N,N-Dimethylformamid (DMF) wurden verwendet. In Reaktionen, in denen Aniline verwendet wurden, wurden nicht umgesetzte Aniline, wenn nötig, entweder durch Chromatographie oder durch Rühren mit einem Überschuss an Methylisocyanatpolystyrol-HL-Harz (200 bis 400 mesh, 2 mmol/g) in DCM entfernt (R.J. Booth et al., J. Am. Chem. Soc. (1997), 119, 4882). Flash-Säulenchromatographie wurde an Merck Kieselgel 60 (40 bis 63 μm) unter Verwendung der angegebenen Lösemittelsysteme durchgeführt. 1HNMR-Spektren wurden auf einem Bruker DRX-300-Instrument bei 300 MHz aufgenommen und die chemischen Verschiebungen (δH) wurden relativ zu einem internen Standard aufgenommen. (2-Aminophenyl)-cyclohexylmethanon wurde gemäß einem ver öffentlichten Verfahren (M.S. Chambers et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. (1993), 3, 1919) hergestellt und (2-Aminophenyl)-cyclopentylmethanon und 1-(2-Aminophenyl)-3-methylbutan-1-on wurden durch eine Modifikation dieses Verfahrens hergestellt. 2-Brom-1-cyclopentylethanon und 2-Brom-1-cyclohexylethanon wurden gemäß einem veröffentlichten Verfahren (M. Gaudry, A. Marquet, Org. Synth., (1976), 55, 24) hergestellt und 2-Brom-1-cyclopropylethanon wurde durch eine Modifikation dieses Verfahrens hergestellt. 2-Brom-1-(1-methylcyclopentyl)-ethanon wurde gemäß einem veröffentlichten Verfahren (T.S. Sorensen, J. Am. Chem. Soc., (1969), 91, 6398) hergestellt. Substituierte Aniline wurden entweder kommerziell erworben, durch das Literaturverfahren synthetisiert, das angegeben ist, wenn diese zuerst erwähnt werden, oder über eine Anzahl von Schritten und ausgehend von Ausgangsmaterialien wie angegeben unter Verwendung von standard chemischen Transformationen hergestellt.
  • Beispiel 1.
  • 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester.
  • Schritt a.
  • (N'-[(2-Aminophenyl)-cyclohexylmethylen]-hydrazin}-essigsäureethylester. Eine Mischung aus (2-Aminophenyl)-cyclohexylmethanon (20,3 g, 0,1 mol), Ethylhydrazinacetat hydrochlorid (23,25 g, 0,15 mol) und Pyridin (12,1 ml, 0,15 mol) wurde 72 h unter Rückfluss in EtOH (400 ml) erwärmt. Beim Abkühlen kristallisierte nicht reagiertes Ethylhydrazinoacetat hydrochlorid aus der Lösung aus und wurde durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand wurde zwischen gesättigtem NaHCO3 (250 ml) und EtOAc (250 ml) aufgetrennt. Die organische Phase wurde mit Salzlösung (250 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und das Lösemittel wurde dann unter reduziertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (EtORc-Hexan (1:4)) auf gereinigt, um {N'-[(2-Aminophenyl)-cyclohexylmethylen]-hydrazin}-essigsäureethylester als blassgelben Schaum (21,2 g, 71 %) und nicht umgesetztes (2-Aminophenyl)-cyclohexylmethanon (2,40 g) zu ergeben. 1H NMR (CDCl3) 7,17 (1H, dt), 6,98 (1H, dd), 6,80 (1H, dt), 6,73 (1H, dd), 5,32 (1H, t), 4,16 (2H, m), 3,95 (2H, br s), 3,89 (2H, m), 2,37 (1H, m), 1,80 (1H, m), 1,75-1,61 (4H, m), 1,33-1,19 (8H, m).
  • Schritt b.
  • (5-Cyclohexyl-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl)-essigsäureethylester. Zu einer Lösung des Produkts von Schritt a (23,39 g, 77,0 mmol) und Triethylamin (26,8 ml, 0,19 mol) in DCM (300 ml) bei 0°C, wurde über 1 h Stunde eine Lösung von Triphosgen (4 g, 39 mmol) in DCM (100 ml) tropfenweise zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei dieser Temperatur 1 h gerührt, mit H2O (300 ml), gesättigtem NaHCO3 (300 ml) und Salzlösung (300 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und das Lösemittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft. Das Rohprodukt wurde aus Et2O-Hexan (1:3) umkristallisiert, um das Hauptprodukt (5-Cyclohexyl-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl)-essigsäureethylester (15,8 g, 62 %) als gelben Feststoff zu ergeben. Eine Aufkonzentration der Mutterlösungen und eine Umkristallisation des Rückstands aus EtOAc-Hexan (1:9) ergab das Nebenprodukt (1-Chlorcarbonyl-5-cyclohexyl-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl)-essigsäureethylester (2,1 g, 7,0 %) als blassgelben Feststoff.
    Hauptprodukt: (5-Cyclohexyl-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3yl)-essigsäureethylester. 1H NMR (CDCl3) 7,35 (2H, m), 7,12 (1H, t), 6,85 (2H, m), 4,32 (2H, s), 4,18 (2H, m), 2,68 (1H, m), 1,81-1,68 (5H, m), 1,49-1,22 (8H, m).
    Nebenprodukt: (1-Chlorcarbonyl-5-cyclohexyl-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl)-essigsäureethylester. 1H NMR (CDCl3) 7,65-7,49 (4H, m), 4,61-4,35 (2H, m), 4,15 (2H, m), 2,86 (1H, m), 2,00-1,22 (10H, m), 1,18 (3H, t).
  • Schritt c.
  • [5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäureethylester. Zu einer eisgekühlten Lösung des Hauptprodukts von Schritt b (3,29 g, 10,0 mmol) in DMF (30 ml) wurde Natriumhydrid (60 % Dispersion in Mineralöl, 480 mg, 12,0 mmol) in kleinen Portionen zugegeben. Die Mischung wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde 1-Brom-3,3-dimethylbutan-2-on (1,60 ml, 12,0 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 2 h gerührt, mit H2O verdünnt (200 ml) und mit EtOAc (30 ml × 3) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung (50 ml), gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und das Lösemittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (EtOAc-DCM (1:9)) auf gereinigt, um das Produkt als gelben Schaum (3,59 g, 84 %) zu ergeben. 1H NMR (CDCl3) 7,37 (2H, m), 7,17 (1H, dt), 6,93 (1H, d), 4,66 (2H, s), 4,35 (1H, m), 4,13 (3H, m), 2,74 (1H, m), 1,90-1,70 (6H, m), 1,31-1,16 (16H, m).
  • Schritt d.
  • [5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäure. Eine Lösung des Produkts von Schritt c (3,57 g, 8,20 mmol) und 1,0 M NaOH (8,70 ml, 8,70 mmol) in EtOH (30 ml) wurde bei Raumtemperatur 16 h gerührt. Das EtOH wurde unter reduziertem Druck abgedampft, der Rückstand wurde mit H2O (30 ml) verdünnt und mit 1N HCl auf pH 3 angesäuert. Die Mischung wurde mit DCM (30 ml × 2) extrahiert, die vereinigten Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und das Lösemittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, um das Produkt als blassgelben Schaum (3,10 g, 95 %) zu ergeben. 1H NMR (CDCl3) 11,00 (1H, br s), 7,45 (2H, m), 7,25 (1H, m), 6,97 (1H, dd), 4,68 (2H, m), 4,25 (1H, d), 3,90 (1H, d), 2,80 (1H, m), 2,08-1,61 (6H, m), 1,44-1.18 (13H, m).
  • Schritt e.
  • Zu einer Lösung des Produkts von Schritt d (1,60 g, 4,00 mmol) und 3-Aminobenzoesäuremethylester (600 mg, 4,00 mmol) in DMF (20 ml) wurden 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt) (810 mg, 6,00 mmol), 4-Dimethylaminopyridin (DMAP) (50 mg, 0,40 mmol) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarhodiimid Hydrochlorid (EDC) (1,15 g, 6,00 mmol) zugegeben. Die Lösung wurde 16 h bei Raumtemperatur gehalten, mit H2O (100 ml) verdünnt und die Reaktionsmischung wurde mit EtOAc (50 ml × 2) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 5%igem KHSO4 (60 ml), gesättigtem NaHCO3 (60 ml) und Salzlösung (60 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und das Lösemittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde mit Et2O verrieben, um die Titelverbindung als nicht ganz weißen Feststoff (1,51g, 71 %) zu ergeben. 1H NMR (CDCl3) 8,49 (1H, s), 7,92 (1H, m), 7,84 (1H, t), 7,74 (1H, dt), 7,48 (2H, m), 7,39-7,27 (2H, m), 7,03 (1H, d), 4,77 (1H, d), 4,60 (1H, d), 4,25 (2H, s), 3,91 (3H, s), 2,80 (1H, m), 2,05-1,73 (6H, m), 1,34-1,17 (13H, m). Gefunden: C 67,56, H 6,83, N, 10,36 %; C30H36N4O5 benötigt: C 67,56, H 6,81, N 10,52 %.
  • Beispiel 2.
  • 3-(2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäure.
  • Zu einer Lösung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) (1,33 g, 2,49 mmol) in THF-H2O (2:1/45 ml) wurde Lithiumhydroxid Monohydrat (3,18 mg, 7,58 mmol) zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 16 h gerührt. Das THF wurde unter reduziertem Druck abgedampft und die wässrige Lösung wurde mit H2O (50 ml) verdünnt und mit 1 N HCl auf pH 3 angesäuert. Die Reaktionsmischung wurde mit DCM (30 ml × 2) extrahiert, die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung (50 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und das Lösemittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, um das Produkt als nicht ganz weißen Feststoff (1,28 g, 99 %) zu ergeben. 1H NMR (DMSO-d6) 12,89 (1H, br s), 9,99 (1H, s), 8,16 (1H, s), 7,70 (1H, dd), 7,60-7,36 (4H, m), 7,26-7,15 (2H, m), 4,78 (2H, d), 4,30 (1H, d), 3,98 (1H, d), 2,87 (1H, m), 1,80-1,50 (6H, m), 1,34-1,13 (13H, m). Die Verbindung wurde ferner als das N-Methyl-D-glucaminsalz charakterisiert. Gefunden: C 60,39, H 7,31, N, 9,78 %; C29H34N4O5·C7H17NO5 benötigt: C 60,57, H 7,20, N 9,81 %.
  • Beispiel 3.
  • 2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-N-(3-methylaminophenyl)-acetamid.
  • Schritt a.
  • (3-Nitrophenyl)-carbaminsäure-tert-butylester. Eine Lösung von 3-Nitrophenylisocyanat (14,44 g, 88,0 mmol) in tert-Butanol (80 ml) wurde 2 h unter Rückfluss erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde das Lösemittel abgedampft und der Rückstand unter Hochvakuum getrocknet und gründlich mit Et2O gewaschen, um das Produkt als gelben Feststoff (19,96 g, 95 %) zu ergeben. 1H NMR (CDCl3) 8,30 (1H, s), 7,88 (1H, d), 7,71 (1H, d), 7,45 (1H, t), 6,68 (1H, br s), 1,55 (9H, s).
  • Schritt b.
  • Methyl-(3-nitrophenyl)-carbaminsäure-tert-butylester. Zu einer eisgekühlten Lösung des Produkts von Schritt a (3,57 g, 15,0 mmol) in DMF (30 ml) wurde Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Mineralöl, 720 mg, 18,0 mmol) in kleinen Portionen zugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 1h wurde die Reaktionsmischung von außen mit Eis gekühlt und Iodmethan (1,4 ml, 22,5 mmol) wurde zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt, H2O (150 ml) wurde zugegeben und es wurde mit EtOAc (50 ml × 2) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und das Lösemittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (EtOAc-DCM (1:9)) aufgereinigt, um das Produkt als gelben Schaum (3,34 g, 88 %) zu ergeben. 1H NMR (CDCl3) 8,16 (1H, t), 8,00 (1H, m), 7,63 (1H, m), 7,48 (1H, t), 3,34 (3H, s), 1,49 (9H, s).
  • Schritt c.
  • (3-Aminophenyl)-methylcarbaminsäure-tertbutylester. Ein Rundkolben, der das Produkt von Schritt b (3,30 g, 13,1 mmol), 10 % Palladium auf Aktivkohle (300 mg) und THF-MeOH (1:1/50 ml) enthielt, wurde evakuiert und dreimal mit Wasserstoff gespült. Die Mischung wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre über Nacht kräftig gerührt. Der Katalysator wurde durch Filtration durch eine Cellitschicht entfernt und das Filtrat wurde eingedampft, um das Produkt als weißen Feststoff (2,90 g, 99 %) zu ergeben. 1H NMR (CDCl3) 7,10 (1H, t), 6,62 (2H, m), 6,50 (1H, m), 3,66 (2H, br s), 3,22 (3H, s), 1,46 (9H, s).
  • Schritt d.
  • (3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-phenyl)-methylcarbaminsäure-tert-butylester wurde durch das Verfahren, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde, hergestellt, mit der Ausnahme, dass (3-Aminophenyl)-methylcarbaminsäure-tert-butylester (Beispiel 3, Schritt c) anstatt von 3-Aminobenzoesäuremethylester in Schritt e verwendet wurde. 1H NMR (CDCl3) 8,29 (1H, s), 7,44 (3H, m), 7,29-7,11 (4H, m), 7,03-6,94 (2H, m), 4,67 (2H, m), 4,23 (2H, m), 3,23 (3H, s), 2,79 (1H, m), 2,05-1,52 (6H, m), 1,45 (9H, s), 1,37-1,23 (13H, m).
  • Schritt e.
  • Eine Lösung des Produkts von Schritt d (270 mg, 0,45 mmol) in Trifluoressigsäure (3 ml) wurde 1h bei Raumtemperatur gerührt. Die Trifluoressigsäure wurde unter reduziertem Druck abgedampft und der Rückstand zwischen gesättigtem NaHCO3 (20 ml) und EtOAc (20 ml) aufgetrennt. Die organische Phase wurde abgetrennt und über MgSO4 getrocknet. Eine Filtration und ein Abdampfen des Lösemittels ergab das Rohprodukt, das durch Flash-Säulenchromatographie (EtOAc-DCM (1:9)) auf gereinigt wurde, um die Titelverbindung als farblosen Schaum (154 mg, 68 %) zu ergeben. 1H NMR (CDCl3) 8,07 (1H, s), 7,48 (2H, m), 7,27 (1H, dt), 7,04 (2H, m), 6,91 (1H, t), 6,46 (1H, dd), 6,31 (1H, dd), 4,68 (2H, m), 4,35 (1H, d), 4,13 (1H, d), 3,72 (1H, br s), 2,80 (4H, m), 2,05-1,72 (6H, m), 1,27 (13H, m). Gefunden: C 68,77, H 7,64, N 13,69 %; C29H37N5O3 benötigt: C 69,16, H 7,40, N 13,91 %.
  • Beispiel 4.
  • 2-[1-(3,3-Dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-5-phenyl-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-N-(3-methylaminophenyl)-acetamid.
  • Schritt a.
  • [1-(3,3-Dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-5-phenyl-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäure wurde unter Verwendung der Schritte a-d des Verfahrens erhalten, das zur Herstellung von [5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäure (Beispiel 1, Schritt d) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt a 2-Aminobenzophenon anstatt von (2-Aminophenyl)-cyclohexylmethanon verwendet wurde. 1H NMR (CDCl3) 7,61 (2H, dd), 7,49-7,42 (4H, m), 7,17 (2H, m), 7,05 (1H, d), 4,76 (2H, br m), 4,28 (2H, br d), 1,25 (9H, s).
  • Schritt b.
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1, Schritt e) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass [1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-5-phenyl-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäure (Beispiel 4, Schritt a) und (3-Aminophenyl)-methylcarbamidsäure-tert-butylester (Beispiel 3, Schritt c) anstatt von [5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl)-essigsäure (Beispiel 1, Schritt d) bzw. 3-Aminobenzoesäuremethylester verwendet wurden, gefolgt von der Reaktion des erhaltenen Produkts anstelle von (3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-phenyl)-methylcarbaminsäure-tert-butylester (Beispiel 3, Schritt d), gemäß dem Verfahren von Beispiel 3, Schritt e. 1H NMR (CDCl3) 8,01 (1H, s), 7,63 (2H, m), 7,55 (1H, m), 7,42 (3H, m), 7,25 (2H, m), 7,14 (1H, d), 7,00 (1H, t), 6,90 (1H, t), 6,40 (1H, dd), 6,29 (1H, dd), 4,76 (2H, m), 4,52 (1H, d), 4,34 (1H, d), 3,25 (1H, br s), 2,77 (3H, s), 1,26 (9H, s). Gefunden: C 68,44, H 6,46, N 13,80 %; C29H31N5O3·0,6H2O benötigt: C 68,41, H 6,39, N 13,76 %.
  • Beispiel 5.
  • 2-[1-(3,3-Dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-5-pyridin-2-yl-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-N-(3-methylaminophenyl)-acetamid.
  • Schritt a.
  • [1-(3,3-Dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-5-pyridin-2-yl-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäure wurde unter Verwendung der Schritte a-d des Verfahrens hergestellt, das zur Herstellung von [5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäure (Beispiel 1, Schritt d) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt a (2-Aminophenyl)-pyridin-2-ylmethanon (G. Semple et al., Synth. Commun., (1996), 26, 721) anstatt von (2-Aminophenyl)-cyclohexylmethanon verwendet wurde. 1H NMR (DMSO-d6) 12,50 (1H, br s), 8,57 (1H, m), 7,94 (2H, m), 7,50 (2H, m), 7,16 (3H, m), 4,78 (2H, s), 4,25 (2H, br s), 1,15 (9H, s).
  • Schritt b.
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3- dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1, Schritt e) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass [1-(3,3-Dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-5-pyridin-2-yl-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäure (Beispiel 5, Schritt a) und (3-Aminophenyl)-methylcarbaminsäure-tert-butylester (Beispiel 3, Schritt c) anstatt von [5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäure (Beispiel 1, Schritt d) bzw. 3-Aminobenzoesäuremethylester verwendet wurden, gefolgt von der Reaktion des erhaltenen Produkts anstatt von (3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-phenyl)-methylcarbaminsäure-tert-butylester (Beispiel 3, Schritt d), gemäß dem Verfahren von Beispiel 3, Schritt e. 1H NMR (CDCl3) 8,62 (1H, d), 8,10 (1H, d), 8,00 (1H, br s), 7,79 (1H, dt), 7,55 (1H, m), 7,29 (3H, m), 7,13 (1H, d), 7,01 (1H, t), 6,92 (1H, t), 6,48 (1H, dd), 6,30 (1H, dd), 4,68 (2H, br d), 4,45 (2H, br d), 2,80 (1H, br s), 2,78 (3H, s), 1,27 (9H, s). Gefunden: C 67,18, H 6,28, N 16,63 %; C29H30N6O3 benötigt: C 67,45, H 6,06, N 16,86 %.
  • Beispiel 6.
  • N-(3-Methylaminophenyl)-2-[2-oxo-1-(2-oxo-1-pyrrolidin-1-ylethyl)-5-pyridin-2-yl-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetamid.
  • Schritt a.
  • [2-Oxo-1-(2-oxo-2-pyrrolidin-1-ylethyl)-5-pyridin-2-yl-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäure wurde unter Verwendung der Schritte a-d des Verfahrens erhalten, das zur Herstellung von [5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäure (Beispiel 1, Schritt, d) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt a (2-Aminophenyl)-pyridin-2-ylmethanon anstatt von (2-Aminophenyl)-cyclohexylmethanon verwendet wurde, und dass 2-Brom-1-pyrrolidin-1-ylethanon (hergestellt aus Pyrrolidin und Bromoacetylbromid) in Schritt c das 1-Brom-3,3-dimethylbutan-2-on ersetzte.
  • Schritt b.
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1, Schritt e) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass [2-Oxo-1-(2-oxo-2-pyrrolidin-1-ylethyl)-5-pyridin-2-yl-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäure (Beispiel 6, Schritt a) und (3-Aminophenyl)-methylcarbaminsäure-tert-butylester (Beispiel 3, Schritt c) anstatt von [5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäure (Beispiel 1, Schritt d) bzw. 3-Aminobenzoesäuremethylester verwendet wurden, gefolgt von der Reaktion des erhaltenen Produkts, anstatt von (3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-phenyl)-methylcarbaminsäure-tert-butylester (Beispiel 3, Schritt d), gemäß dem Verfahren von Beispiel 3, Schritt e. 1H NMR (CDCl3) 8,61 (1H, d), 8,07 (2H, m), 7,77 (1H, dt), 7,54 (2H, m), 7,36-7,24 (3H, m), 6,98 (1H, t), 6,88 (1H, s), 6,48 (1H, d), 6,28 (1H, d), 4,53-4,34 (4H, br m), 3,52-3,20 (5H, br m), 2,75 (3H, s), 1,97 (2H, m), 1,87 (2H, m). Gefunden: C 65,44, H 6,00, N 18,79 %; C28H29N7O3 benötigt: C 65,74, H 5,71, N 19,17 %.
  • Beispiel 7.
  • N-(3-Methylaminophenyl)-2-[2-oxo-1-(2-oxo-2-o-tolylethyl)-5-pyridin-2-yl-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetamid.
  • Schritt a.
  • [2-Oxo-1-(2-oxo-2-o-tolylethyl)-5-pyridin-2-yl-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäure wurde unter Verwendung der Schritte a-d des Verfahrens erhalten, das zur Herstellung von [5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäure (Beispiel 1, Schritt d) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt a (2-Aminophenyl)-pyridin-2-ylmethanon anstatt von (2-Aminophenyl)-cyclohexylmethanon verwendet wurde, und dass 2-Brom-1-o-tolylethanon (H. Shinagawa et al., Bioorg. Med. Chem., (1997), 5, 601) in Schritt c das 1-Brom-3,3-dimethylbutan-2-on ersetzte.
  • Schritt b.
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1, Schritt e) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass [2-Oxo-1-(2-oxo-2-o-tolylethyl)-5-pyridin-2-yl-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäure (Beispiel 7, Schritt a) und (3-Aminophenyl)-methylcarbaminsäure-tert-butylester (Beispiel 3, Schritt c) anstatt von [5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäure (Beispiel 1, Schritt d) bzw. 3-Aminobenzoesäuremethylester verwendet wurden, gefolgt von der Reaktion des erhaltenen Produkts anstatt von (3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-phenyl)-methylcarbaminsäure-tert-butylester (Beispiel 3, Schritt d), gemäß dem Verfahren von Beispiel 3, Schritt e. 1H NMR (CDCl3) 8,64 (1H, d), 8,08 (1H, d), 8,03 (1H, s), 7,79 (1H, dt), 7,59 (2H, m), 7,39-7,26 (5H, m), 7,19 (2H, m), 7,01 (1H, t), 6,90 (1H, s), 6,47 (1H, dd), 6,30 (1H, dd), 4,98 (2H, s), 4,45 (2H, br m), 3,30 (1H, br s), 2,76 (3H, s), 2,47 (3H, s). Gefunden: C 69,63, H 5,45, N 15,59 %; C31H28N6O3 benötigt: C 69,91, H 5,30, N 15,78 %.
  • Beispiel 8.
  • 1-[1-(3,3-Dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-5-pyridin-2-yl-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-ylmethyl]-3-(3-methylaminophenyl)-harnstoff.
  • Schritt a.
  • (3-{3[1-(3,3-Dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-5-pyridin-2-yl-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-ylmethyl]-ureido}-phenyl)-methylcarbaminsäure-tert-butylester. Zu einer eisgekühlten Lösung von [1-(3,3-Dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-5-pyridin-2-yl-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäure (Beispiel 5, Schritt a) (390 mg, 1,00 mmol) und Triethylamin (180 μl, 1,30 mmol) in Aceton (3 ml) wurde Ethylchloroformiat (120 μl, 1,30 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde 20 min gerührt, und eine Lösung von Natriumazid (100 mg, 1,50 mmol) in H2O (3 ml) wurde zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 0°C 1h gerührt und dann in PhCH3-H2O (1:1/20 ml) gegossen. Die organische Phase wurde abgetrennt, über MgSO4 getrocknet, filtriert und das Filtrat 1 h unter Rückfluss erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Lösemittel unter reduziertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde in DCM (5 ml) gelöst und (3-Aminophenyl)-methylcarbaminsäure-tertbutylester (Beispiel 3, Schritt c) (220 mg, 1,00 mmol) wurde zugegeben. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 1 h gerührt, mit DCM (15 ml) verdünnt, mit gesättigtem NaHCO3 (20 ml) gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Die Filtration und das Abdampfen des Lösemittels ergab das Rohprodukt, das durch Flash-Säulenchromatographie (EtOAc-DCM (1:1)) gereinigt wurde, um das Produkt als farblosen Schaum (166 mg, 27 %) zu ergeben. 1H NMR (CDCl3) 8,51 (1H, d), 8,05 (1H, d), 7,85 (1H, d), 7,67 (1H, t), 7,39 (1H, m), 7,25 (2H, m), 7,13-7,05 (4H, m), 6,95 (1H, d), 6,84 (1H, d), 6,18 (1H, br t), 5,04 (1H, br s), 4,86 (1H, br s), 4,65 (1H, br s), 4,32 (1H, br s), 3,15 (3H, s), 1,49 (9H, s), 1,18 (9H, s).
  • Schritt b.
  • Die Titelverbindung wurde durch die Reaktion von (3-{3-[1-(3,3-Dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-5-pyridin-2-yl-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-ylmethyl]-ureido}-phenyl)-methylcarbaminsäure-tert-butylester (Beispiel 8, Schritt a) anstatt von (3{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-phenyl)-methylcarbaminsäure-tert-butylester (Beispiel 3, Schritt d), gemäß dem Verfahren von Beispiel 3, Schritt e erhalten. 1H NMR (CDCl3) 8,56 (1H, d), 8,00 (1H, d), 7,71 (1H, dt), 7,43 (1H, m), 7,30-7,15 (4H, m), 7,02 (2H, m), 6,72 (1H, t), 6,52 (1H, dd), 6,29 (1H, dd), 6,09 (1H, br t), 4,97 (2H, br d), 4,70 (1H, br s), 4,44 (1H, br s), 3,90 (1H, br s), 2,76 (3H, s), 1,23 (9H, s). Gefunden: C 65,55, H 6,27, N 19,00 %; C28H31N7O3 benötigt: C 65,48, H 6,08, N 19,09 %.
  • Beispiel 9.
  • [3-{2-[5-Cyclopentyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäure.
  • Schritt a.
  • [5-Cyclopentyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäure wurde unter Verwendung der Schritte a-d des Verfahrens erhalten, das zur Herstellung von [5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäure (Beispiel 1, Schritt d) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt a (2-Aminophenyl)-cyclopentylmethanon anstatt von (2-Aminophenyl)-cyclohexylmethanon verwendet wurde. 1H NMR (DMSO-d6) 12,30 (1H, br s), 7,51-7,10 (4H, m), 4,77 (2H, s), 4,05 (2H, m), 3,39 (1H, m), 1,74-1,56 (8H, m), 1,12 (9H, s).
  • Schritt b.
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1, Schritt e) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass [5-Cyclopentyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäure (Beispiel 9, Schritt a) anstatt von [5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäure (Beispiel 1, Schritt d) verwendet wurde, gefolgt von der Reaktion des erhaltenen Produkts anstatt von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) gemäß dem Verfahren von Beispiel 2. 1H NMR (DMSO-d6) 12,89 (1H, br s), 9,98 (1H, s), 8,16 (1H, s), 7,71-7,14 (7H, m), 4,79 (2H, m), 4.22 (1H, m), 4,00 (1H, m), 3.42 (1H, m), 1,75-1,54 (8H, m), 1,32-1,19 (9H, s). Die Verbindung wurde ferner als das N-Methyl-D-glucaminsalz charakterisiert. Gefunden: C 57,08, H 7,45, N 9,60 %; C28H32N4O5·C7H17NO5·2,0H2O benötigt: C 57,13, H 7,26, N 9,52 %.
  • Beispiel 10.
  • 2-[5-Cyclopentyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-[3-(2H-tetrazol-5-yl)-phenyl]-acetamid.
  • Schritt a.
  • 2,2-Dimethylpropionsäure-5-(3-{2-[5-cyclopentyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-phenyl)-tetrazol-2-ylmethylester wurde durch das Verfahren erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt e [5-Cyclopentyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäure (Beispiel 9, Schritt a) und 5-(3-Aminophenyl)-tetrazol-2-ylmethylester anstatt von [5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäure (Beispiel 1, Schritt d) bzw. 3-Aminobenzoesäuremethylester verwendet wurden. 1H NMR (CDCl3) 8,00 (1H, s), 7,55-7,44 (3H, m), 7,27-7,22 (3H, m), 7,00 (2H, m), 6,29 (2H, s), 4,75 (1H, d), 4,65 (1H, d), 4,25 (1H, m), 4,11 (1H, m), 3,29 (1H, m), 2,00-1,30 (8H, m), 1,26-1,19 (18H, m).
  • Schritt b.
  • 2,2-Dimethylpropionsäure-5-(3-{2-[5-cyclopentyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-phenyl)-tetrazol-2-ylmethylester (Beispiel 10, Schritt a) (120 mg, 0,22 mmol) wurde über Nacht bei Raumtemperatur in gesättigter methanolischer Ammoniaklösung (10 ml) gerührt. Nach Aufkonzentration in Vakuum wurde der Rückstand in H2O-MeOH (10:1/22 ml) gelöst und durch Zugabe einer 5%igen KHSO4-Lösung auf pH 3 angesäuert. Die Titelverbindung wurde durch Filtration der Reaktionsmischung als hellrosa Feststoff isoliert und unter Vakuum getrocknet (81 mg, 68 %). 1H NMR (CDCl3) 8,61 (1H, s), 7,50-7,44 (3H, m), 7,31-7,24 (2H, m), 7,14 (1H, m), 6,97 (2H, m), 4,95 (1H, d), 4,65 (1H, d), 4,17 (2H, m), 3,30 (1H, m), 1,80-1,58 (8H, m), 1,15 (9H, m). Die Verbindung wurde ferner als das N-Methyl-D-glucaminsalz charakterisiert. Gefunden: C 54,46, H 7,13, N 16,28 %; C28H32N8O3·C7H17NO5·2,5H2O benötigt: C 54,67, H 7,07, N 16,39 %.
  • Beispiel 11.
  • 2-[5-Cyclopentyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-N-(3-methylaminophenyl)-acetamid.
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt e [5-Cyclopentyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäure (Beispiel 9, Schritt a) und (3-Aminophenyl)-methylcarbaminsäure-tert-butylester (Beispiel 3, Schritt c) anstatt von [5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäure (Beispiel 1, Schritt d) bzw. 3-Aminobenzoesäuremethylester verwendet wurden, gefolgt von der Reaktion des erhaltenen Produkts, anstatt von (3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-phenyl)-methylcarbaminsäure-tert-butylester (Beispiel 3, Schritt d), gemäß dem Verfahren von Beispiel 3, Schritt e. Das Produkt wurde als das Hydrochloridsalz charakterisiert. 1H NMR (DMSO-d6) 9,89 (1H, br s), 7,84-7,40 (6H, m), 7,20 (1H, m), 6,66 (1H, m), 4,78 (2H, m), 3,98 (1H, m), 3,68 (1H, m), 3,35 (1H, m), 2,73 (3H, s), 1,85-1,33 (8H, m), 1,13 (9H, s).
  • Beispiel 12.
  • 3-{2-[1-(3,3-Dimethyl-2-oxobutyl)-5-isobutyl-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäure.
  • Schritt a.
  • [1-(3,3-Dimethyl-2-oxobutyl)-5-isobutyl-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäure wurde unter Verwendung der Schritte a-d des Verfahrens erhalten, das zur Herstellung von [5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäure (Beispiel 1, Schritt d) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt a 1-(2-Aminophenyl)3-methylbutan-1-on anstatt von (2-Aminophenyl)-cyclohexylmethanon verwendet wurde. 1H NMR (CDCl3) 7,47-7,39 (2H, m), 7,24 (1H, m), 6,98 (1H, d), 4,60 (2H, br m), 4,10 (2H, br m), 2,60 (2H, br m), 1,93 (1H, m), 1,25 (9H, s), 0,95 (6H, br m).
  • Schritt b.
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt e [1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-5-isobutyl-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäure (Beispiel 12, Schritt a) anstatt von [5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäure (Beispiel 1, Schritt d) verwendet wurde, gefolgt von der Reaktion des erhaltenen Produkts, anstatt von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]- acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1), gemäß dem Verfahren von Beispiel 2. 1H NMR (DMSO-d6) 13,0 (1H, br), 10,01 (1H, s), 8,17 (1H, t), 7,70 (1H, d), 7,60-7,49 (3H, m), 7,38 (1H, t), 7,24 (1H, t), 7,13 (1H, d), 4,74 (2H, br m), 4,35 (1H, br m), 4,02 (1H, br m), 2,85 (1H, br m), 2,35 (1H, br m), 1,74 (1H, m), 1,15 (9H, s), 0,85 (6H, br m). Die Verbindung wurde ferner als das N-Methyl-D-glucaminsalz charakterisiert. Gefunden: C 56,58, H 7,55, N 9,54 %; C27H32N4O5·C7H17NO5·2,0H2O benötigt C 56,42, H 7,38, N 9,68 %.
  • Beispiel 13.
  • 2-[1-(3,3-Dimethyl-2-oxobutyl)-5-isobutyl-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-N-(3-methylaminophenyl)-acetamid.
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt e [1-(3,3-Dimethyl-2-oxobutyl)-5-isobutyl-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäure (Beispiel Schritt a) und (3-Aminophenyl)-methylcarbaminsäure-tert-butylester (Beispiel 3, Schritt c), anstatt von [5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäure (Beispiel 1, Schritt d) bzw. 3-Aminobenzoesäuremethylester verwendet wurden, gefolgt von der Reaktion des erhaltenen Produkts anstatt von (3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl)-acetylamino}-phenyl)-methylcarbaminsäure-tert-butylester (Beispiel 3, Schritt d), gemäß dem Verfahren von Beispiel 3, Schritt e. Die Verbindung wurde ferner als das Hydrochloridsalz charakteri siert. 1H NMR (DMSO-d6) 10,03 (1H, br s), 7,56-7,46 (3H, m), 7,28-7,20 (3H, m), 7,13 (1H, d), 6,89 (1H, d), 4,73 (2H, br s), 4,10 (2H, br), 3,85 (1H, br m), 2,78 (3H, s), 2,30 (1H, br m), 1,74 (1H, m), 1,15 (9H, s), 0,86 (6H, br m). Gefunden: C 61,02, H 7,35, N 13,18 %; C27H35N5O3·H2O·HCl benötigt C 60,95, H 7,20, N 13,16 %.
  • Beispiel 14.
  • 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäure.
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung des Verfahrens erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt c Iodmethan anstatt von 1-Brom-3,3-dimethylbutan-2-on verwendet wurde, gefolgt von der Reaktion des erhaltenen Produkts anstatt von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl)-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1), gemäß dem Verfahren von Beispiel 2. 1H NMR (DMSO-d6) 12,90 (1H, br s), 10,03 (1H, s), 8,16 (1H, s), 7,69 (1H, d), 7,60-7,50 (3H, m), 7,38 (1H, t), 7,31-7,22 (2H, m), 4,20 (2H, br d), 3,14 (3H, s), 2,85 (1H, m), 1,64-1,04 (10H, m). Die Verbindung wurde ferner als das N-Methyl-D-glucaminsalz charakterisiert. Gefunden: C 56,92, H 7,12, N 10,58 %; C24H26N4O4·C7H17NO5·1,4H2O benötigt: C 56,82, H 7,05, N 10,69 %.
  • Beispiel 15.
  • 3-{2-[5-Cyclohexyl-2-oxo-1-(2-oxo-2-o-tolylethyl)-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäure.
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung des Verfahrens erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt c 2-Brom-1-o-tolylethanon anstatt von 1-Brom-3,3-dimethylbutan-2-on verwendet wurde, gefolgt von der Reaktion des erhaltenen Produkts anstatt von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1), gemäß dem Verfahren von Beispiel 2. 1H NMR (DMSO-d6) 13,00 (1H, br s), 9,98 (1H, s), 8,15 (1H, s), 7,77 (1H, d), 7,70 (1H, dd), 7,60-7,51 (3H, m), 7,39 (2H, m), 7,26 (4H, m), 5,06 (2H, m), 4,32 (1H, d), 3,98 (1H, d), 2,85 (1H, m), 2,29 (3H, s), 1,65-1,54 (6H, m), 1,36-1,14 (4H, m). Die Verbindung wurde ferner als das N-Methyl-D-glucaminsalz charakterisiert. Gefunden: C 60,58, H 6,86, N 8,86 %; C32H32N4O5·C7H17NO5·1,4H2O benötigt: C 60,45, H 6,76, N 9,04 %.
  • Beispiel 16.
  • 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3-methylbutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäure.
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung des Verfahrens erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt c 1-Brom-3-methylbutan anstatt von 1-Brom-3,3-dimethylbutan-2-on verwendet wurde, gefolgt von der Reaktion des erhaltenen Produkts, anstatt von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}- benzoesäuremethylester (Beispiel 1), gemäß dem Verfahren von Beispiel 2. 1H NMR (DMSO-d6) 13,00 (1H, br s), 9,99 (1H, s), 8,14 (1H, s), 7,68 (1H, dd), 7,56 (3H, m), 7,40 (2H, m), 7,27 (1H, d), 4,33 (1H, d), 3,98 (2H, m), 3,60 (1H, m), 2,85 (1H, m), 1,65-1,06 (13H, m), 0,77 (6H, m). Die Verbindung wurde ferner als das N-Methyl-D-glucaminsalz charakterisiert. Gefunden: C 59,05, H 7,81, N, 10,02 %; C28H34N4O4·C7H17NO5·1,3H2O benötigt: C 59,23, H 7,62, N 9,87 %.
  • Beispiel 17.
  • 3-{2-[1-(2-Adamantan-1-yl-2-oxoethyl)-5-cyclohexyl-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäure.
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung des Verfahrens erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt c 1-Adamantan-1-yl-2-bromethanon anstatt von 1-Brom-3,3-dimethylbutan-2-on verwendet wurde, gefolgt von der Reaktion des erhaltenen Produkts, anstatt von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1), gemäß dem Verfahren von Beispiel 2. 1H NMR (CDCl3) 8,51 (1H, s), 8,04 (1H, d), 7,84 (1H, s), 7,80 (1H, d), 7,52-7,23 (4H, m), 7,03 (1H, d), 4,75 (1H, d), 4,59 (1H, d), 4,26 (2H, m), 2,80 (1H, m), 2,07-1,70 (21H, m), 1,27 (4H, m). Die Verbindung wurde ferner als das N-Methyl-D-glucaminsalz charakterisiert. Gefunden: C 60,07, H 7,58, N, 8,37 %; C35H40N4O5·C7H17NO5·2,7H2O benötigt: C 60,05, H 7,48, N 8,34 %.
  • Beispiel 18.
  • 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(2-ethoxyethyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäure.
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung des Verfahrens erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt c Bromethylethylether anstatt von 1-Brom-3,3-dimethylbutan-2-on verwendet wurde, gefolgt von der Reaktion des erhaltenen Produkts anstatt von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1), gemäß dem Verfahren von Beispiel 2. 1H NMR (CDCl3) 8,45 (1H, s), 7,97 (1H, dd), 7,80 (1H, d), 7,63 (1H, t), 7,57 (1H, dt), 7,48 (1H, d), 7,37 (3H, m), 4,44 (1H, d), 4,34 (1H, m), 4,16 (1H, d), 3,75 (1H, m), 3,55 (2H, m), 3,38 (2H, m), 2,81 (1H, m), 2,02-1,67 (6H, m), 1,28 (4H, m), 1,08 (3H, t). Die Verbindung wurde ferner als das N-Methyl-D-glucaminsalz charakterisiert. Gefunden: C 56,72, H 7,46, N 9,69 %; C27H32N4O5·C7H17NO5·1,8H2O benötigt: C 56,72, H 7,36, N 9,73 %.
  • Beispiel 19.
  • 3-{2-[5-Cyclohexyl-2-oxo-1-(tetrahydropyran-2-ylmethyl)-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäure.
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung des Verfahrens erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt c 2-Brommethyl tetrahydropyran anstatt von 1-Brom-3,3-dimethylbutan-2-on verwendet wurde, gefolgt von der Reaktion des erhaltenen Produkts, anstatt von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1), gemäß dem Verfahren von Beispiel 2. 1H NMR (CDCl3) 8,45 (1H, d), 7,98 (1H, d), 7,79 (1H, d), 7,64-7,54 (2H, m), 7,49-7,33 (3H, m), 7,25 (1H, m), 4,47-4,12 (3H, m), 3,80 (1H, m), 3,55-3,30 (2H, m), 3,23 (1H, m), 2,82 (1H, m), 2,05-1,20 (16H, m). Die Verbindung wurde ferner als das N-Methyl-D-glucaminsalz charakterisiert. Gefunden: C 57,71, H 7,53, N, 9,14 %; C29H34N4O5·C7H17NO5·2,1H2O benötigt: C 57,54, H 7,40, N 9,32 %.
  • Beispiel 20.
  • 3-{2-[5-Cyclohexyl-2-oxo-1-(2-oxo-2-pyrrolidin-1-ylethyl)-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäure.
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung des Verfahrens erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt c 2-Brom-1-pyrrolidin-1-ylethanon anstatt von 1-Brom-3,3-dimethylbutan-2-on verwendet wurde, gefolgt von der Reaktion des erhaltenen Produkts, anstatt von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1), gemäß dem Verfahren von Beispiel 2. 1H NMR (CDCl3) 8,59 (1H, s), 8,02 (1H, d), 7,85 (1H, s), 7,75 (1H, d), 7,48 (2H, m), 7,33 (3H, m), 4,50 (1H, d), 4,35 (1H, d), 4,80 (2H, s), 3,53 (4H, m), 2,78 (1H, m), 2,05-1,70 (10H, m), 1,26 (4H, m). Die Verbindung wurde ferner als das N-Methyl-D-glucaminsalz charakterisiert. Gefunden: C 56,43, H 7,30, N 10,86 %; C29H33N5O5·C7H17NO5·2,3H2O benötigt: C 56,34, H 7,16, N 10,95 %.
  • Beispiel 21.
  • 3-{2-[5-Cyclohexyl-2-oxo-1-(2-oxopropyl)-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäure.
  • Schritt a.
  • [5-Cyclohexyl-2-oxo-1-(2-oxopropyl)-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäureethylester. Zu einer Lösung von (5-Cyclohexyl-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl)-essigsäureethylester (Beispiel 1, Hauptprodukt von Schritt b) (300 mg, 1,00 mmol) in MeCN (5 ml) wurde K2CO3 (166 mg, 1,20 mmol), KI (20 mg) und 1-Chlorpropan-2-on (90 μl, 1,10 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde 48 h unter Rückfluss erwärmt, danach wurde 1-Chlorpropan-2-on (180 μl, 2,20 mmol) zugegeben und das Erwärmen 16 h fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und das Filtrat wurde abgedampft. Der Rückstand wurde zwischen gesättigter NaHCO3 (30 ml) und EtOAc (30 ml) aufgetrennt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und das Lösemittel wurde abgedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Säulenchromatographie (EtOAc-DCM (1:19)) auf gereinigt, um das Produkt als farblosen Schaum (297 mg, 77 %) zu erhalten. 1H NMR (CDCl3) 7,40 (2H, m), 7,19 (1H, t), 6,98 (1H, d), 4,50-4,11 (6H, m), 2,73 (1H, m), 2,19 (3H, s), 1,98-1,60 (6H, m), 1,26 (7H, m).
  • Schritt b.
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung des Verfahrens erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt d [5-Cyclohexyl-2-oxo-1-(2-oxopropyl)-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäureethylester (Beispiel 21, Schritt a) anstatt von [5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäureethylester (Beispiel 1, Schritt c) verwendet wurde, gefolgt von der Reaktion des erhaltenen Produkts, anstatt von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1), gemäß dem Verfahren von Beispiel 2. 1H NMR (CDCl3) 8,55 (1H, s), 7,99 (1H, d), 7,81 (2H, m), 7,54-7,31 (4H, m), 7,09 (1H, d), 4,66 (1H, d), 4,43 (1H, d), 4,27 (2H, m), 2,82 (1H, m), 2,21 (3H, s), 2,07-1,73 (6H, m), 1,24 (4H, m). Die Verbindung wurde ferner als das N-Methyl-D-glucaminsalz charakterisiert. Gefunden: C 54,51, H 7,23, N 9,88 %; C26H28N4O5·C7H17NO5·2,9H2O benötigt: C 54,72, H 7,07, N 9,67 %.
  • Beispiel 22.
  • 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(2-cyclopentyl-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäure.
  • Schritt a.
  • [5-Cyclohexyl-1-(2-cyclopentyl-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäure wurde unter Verwendung der Schritte a-d des Verfahrens erhalten, das zur Herstellung von [5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäure (Beispiel 1, Schritt d) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt c 2-Bromcyclopentylethanon anstatt von 1-Brom-3,3-dimethylbutan-2-on verwendet wurde. 1H NMR (CDCl3) 11,00 (1H, br s), 7,45 (2H, m), 7,25 (1H, m), 7,01 (1H, d), 4,56 (2H, d), 4,23 und 3,95 (2H, 2 × d), 2,97 (1H, m), 2,81 (1H, m), 2,03-1,58 (13H, m), 1,30 (5H, m).
  • Schritt b.
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung des Verfahrens erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt e [5-Cyclohexyl-1-(2-cyclopentyl-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäure (Beispiel 22, Schritt a) anstatt von [5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäure (Beispiel 1, Schritt d) verwendet wurde, gefolgt von der Reaktion des erhaltenen Produkts, anstatt von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1), gemäß dem Verfahren von Beispiel 2. 1H NMR (CDCl3) 8,52 (1H, s), 8,02 (1H, dd), 7,85 (1H, s), 7,81 (1H, d), 7,49 (2H, m), 7,41 (1H, t), 7,32 (1H, t), 7,08 (1H, d), 4,69 (1H, d), 4,46 (1H, d), 4,27 (2H, m), 2,96 (1H, m), 2,81 (1H, m), 2,05-1,61 (13H, m), 1,29 (5H, m). Die Verbindung wurde ferner als das N-Methyl-D-glucaminsalz charakterisiert. Gefunden: C 58,44, H 7,42, N, 9,18 %; C30H34N4O5·C7H17NO5·1,9H2O benötigt: C 58,43, H 7,27, N 9,21 %.
  • Beispiel 23.
  • 2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-N-[3-(2H-tetrazol-5-yl)-phenyl]-acetamid.
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung des Verfahrens erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt e 2,2-Dimethyl propionsäure-5-(3-aminophenyl)-tetrazol-2-ylmethylester anstatt von 3-Aminobenzoesäuremethylester verwendet wurde, gefolgt von der Reaktion des erhaltenen Produkts anstatt von 2,3-Dimethylpropionsäure-5-(3-{2-[5-cyclopentyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-phenyl)-tetrazol-2-ylmethylester (Beispiel 10, Schritt a), gemäß dem Verfahren von Beispiel 10, Schritt b. 1H NMR (CDCl3) 8,86 (1H, s), 8,18 (1H, m), 7,79 (1H, m), 7,46-7,24 (6H, m), 6,97 (1H, m), 4,73 (1H, d), 4,63 (1H, d), 4,27 (1H, d), 4,22 (1H, d), 2,77 (1H, m), 1,97-1,68 (6H, m), 1,24-1,11 (13H, m). Die Verbindung wurde ferner als das N-Methyl-D-glucaminsalz charakterisiert. Gefunden: C 55,36, H 7,36, N, 16,01 %; C29H34N8O3·C7H17NO5·2,5H2O benötigt: C 55,23, H 7,21, N 16,10 %.
  • Beispiel 24.
  • 2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-N-m-tolylacetamid.
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt e m-Toluidin anstatt von 3-Aminobenzoesäuremethylester verwendet wurde. 1H NMR (CDCl3) 8,19 (1H, s), 7,48 (2H, m), 7,46 (2H, m), 7,28 (2H, m), 7,15 (1H, d), 6,87 (1H, m), 4,72 (1H, d), 4,65 (1H, d), 4,28 (1H, d), 4,20 (1H, d), 2,80 (1H, m), 2,30 (3H, s), 1,76-1,70 (6H, m), 1,29-1,19 (13H, m). Gefunden: C 70,23, H 7,63, N 11,09 %; C29H36N4O3·0,5H2O benötigt: C 69,99, H 7,49, N 11,26 %.
  • Beispiel 25.
  • 2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-N-phenylacetamid.
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt e Anilin anstatt von 3-Aminobenzoesäuremethylester verwendet wurde. 1H NMR (CDCl3) 8,20 (1H, s), 7,48-7,41 (5H, m), 7,38-7,27 (2H, m), 7,03 (2H, m), 4,70 (1H, d), 4,64 (1H, d), 4,32 (1H, d), 4,18 (1H, d), 2,78 (1H, m), 2,00-1,53 (6H, m), 1,32-1,23 (13H, m). Gefunden: C 69,45, H 7,37, N 11,39 %; C28H34N4O3·0,5H2O benötigt: C 69,54, H 7,29, N 11,58 %.
  • Beispiel 26.
  • 2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-N-(3-methansulfonylaminophenyl)-acetamid.
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt e N-(3-Aminophenyl)-methansulfonamid anstatt von 3-Aminobenzoesäuremethylester verwendet wurde. 1H NMR (CDCl3) 8,51 (1H, s), 7,61 (1H, s), 7,45 (2H, m), 7,29 (2H, m), 7,06 (4H, m), 4,75 (1H, d), 4,62 (1H, d), 4,26 (2H, m), 2,98 (3H, s), 2,79 (1H, m), 2,00-1,50 (6H, m), 1,32-1,23 (13H, m). Gefunden: C 56.14, H 6.86, N 10,97 %; C29H37N5O5S·3,0H2O benötigt: C 56.02, H 6.97, N 11,26 %.
  • Beispiel 27.
  • 2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-N-(3-pyrrolidin-1-ylphenyl)-acetamid.
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt e 3-Pyrrolidin-1-ylphenylamin (hergestellt in zwei Schritten aus 3-Nitroanilin) anstatt von 3-Aminobenzoesäuremethylester verwendet wurde. 1H NMR (CDCl3) 8,01 (1H, s), 7,49 (2H, m), 7,24 (1H, m), 7,04 (2H, m), 6,72 (1H, s), 6,51 (1H, d), 6,26 (1H, d), 4,69 (2H, m), 4,42 (1H, d), 4,12 (1H, d), 3,25 (4H, m), 2,77 (1H, m), 2,00-1,69 (10H, m), 1,28-1,21 (13H, m). Die Verbindung wurde ferner als das Hydrochloridsalz charakterisiert. Gefunden: C 57,06, H 6,38, N 10,59 %; C32H41N5O9·HCl benötigt: C 56,82, H 6,26, N 10,36 %.
  • Beispiel 28.
  • 4-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester.
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt e 4-Aminobenzoesäuremethylester anstatt von 3-Aminobenzoesäuremethylester verwendet wurde. 1H NMR (CDCl3) 8,57 (1H, s), 7,98 (2H, d), 7,50 (4H, m), 7,24 (1H, m), 7,03 (1H, d), 4,69 (1H, d), 4,59 (1H, d), 4,22 (2H, m), 3,89 (3H, s), 2,79 (1H, m), 2,00-1,69 (6H, m), 1,28-1,21 (13H, m).
    Gefunden: C 66,21, H 6,98, N 10,42 %; C30H36N4O5·5,0H2O benötigt: C 66,52, H 6,88, N 10,34 %.
  • Beispiel 29.
  • (3-{2-(5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino)-phenyl)-essigsäure.
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung des Verfahrens erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt e (3-Aminophenyl)-essigsäuremethylester anstatt von 3-Aminobenzoesäuremethylester verwendet wurde, gefolgt von der Reaktion des erhaltenen Produkts, anstatt von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1), gemäß dem Verfahren von Beispiel 2. 1H NMR (CDCl3) 8,28 (1H, s), 7,48 (2H, m), 7,34-7,22 (4H, m), 7,00 (2H, m), 4,72 (1H, d), 4,64 (1H, d), 4,28 (1H, d), 4,15 (1H, d), 3,48 (2H, s), 2,70 (1H, m), 1,79-1,36 (6H, m), 1,22-1,05 (13H, m). Die Verbindung wurde ferner als das N-Methyl-D-glucaminsalz charakterisiert. Gefunden: C 58,04, H 7,73, N 9,14 %; C30H36N4O5·C7H17NO5·2,0H2O benötigt: C 58,18, H 7,52, N 9,17 %.
  • Beispiel 30.
  • 2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-N-(3-methoxyphenyl)-acetamid.
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)- 2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt e m-Anisidin anstatt von 3-Aminobenzoesäuremethylester verwendet wurde. 1H NMR (CDCl3) 8,22 (1H, m), 7,45-7,30 (2H, m), 7,27 (1H, m), 7,20-7,12 (2H, m), 7,03 (1H, d), 6,84 (1H, d), 6,63 (1H, d), 4,73 (1H, d), 4,64 (1H, d), 4,28 (1H, d), 4,19 (1H, d), 3,79 (3H, s), 2,80 (1H, m), 1,76-1,55 (6H, m), 1,36-1,24 (13H, m). Gefunden C 68,01, H 7,48, N 11,01; C29H36N4O4·0,5H2O benötigt C 67,81, H, 7,26, N 10,91 %.
  • Beispiel 31.
  • 2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-N-p-tolylacetamid.
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt e p-Toluidin anstatt von 3-Aminobenzoesäuremethylester verwendet wurde. 1H NMR (CDCl3) 8,11 (1H, s), 7,47 (2H, m), 7,29-7,25 (2H, m), 7,08-7,00 (4H, m), 4,71 (1H, d), 4,64 (1H, d), 4,32 (1H, d), 4,16 (1H, d), 2,77 (1H, m), 2,29 (3H, s), 1,86-1,53 (6H, m), 1,33-1,21 (13H, m). Gefunden C 71,49, H 7,54, N 11,25; C29H36N4O3 benötigt C 71,28, H, 7,43, N 11,47 %.
  • Beispiel 32.
  • 2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-N-(4-methoxyphenyl)-acetamid.
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt e p-Anisidin anstatt von 3-Aminobenzoesäuremethylester verwendet wurde. 1H NMR (CDCl3) 8,11 (1H, m), 7,47 (2H, m), 7,32-7,24 (3H, m), 7,01 (1H, d), 6,82 (2H, m), 4,74 (1H, d), 4,60 (1H, d), 4,31 (1H, d), 4,16 (1H, d), 3,77 (3H, s), 2,78 (1H, m), 2,03-1,71 (6H, m), 1,36-1,13 (13H, m). Gefunden C 67,74, H 7,53, N 10,67; C29H36N4O4·0,5H2O benötigt C 67,81, H, 7,26, N 10,91 %.
  • Beispiel 33.
  • 2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-N-(3-dimethylaminophenyl)-acetamid.
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt e m-N,N-Dimethylaminoanilin anstatt von 3-Aminobenzoesäuremethylester verwendet wurde. 1H NMR (CDCl3) 8,08 (1H, s), 7,50 (2H, m), 7,28 (1H, m), 7,10 (2H, m), 6,88 (1H, m), 6,64 (1H, m), 6,45 (1H, m), 4,69 (1H, d), 4,67 (1H, d), 4,36 (1H, d), 4,14 (1H, d), 2,95 (6H, m), 2,74 (1H, m), 2,00-1,71 (6H, m), 1,36-1,17 (13H, m). Die Verbindung wurde ferner als das Hydrochloridsalz charakterisiert. Gefunden C 61,26, H 7,58, N 11,82; C30H39N5O3·HCl·2,0H2O benötigt C 61,05, H, 7,51, N 11,86 %.
  • Beispiel 34.
  • (6-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino)-2,3-dihydroindol-1-yl)-essigsäure.
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt e (6-Amino-2,3-dihydroindol-1-yl)-essigsäuremethylester (hergestellt in zwei Schritten aus 6-Nitro-2,3-dihydro-1H-indol) anstatt von 3-Aminobenzoesäuremethylester verwendet wurde, gefolgt von der Reaktion des erhaltenen Produkts, anstatt von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1), gemäß dem Verfahren von Beispiel 2. 1H NMR (DMSO-d6) 12,40 (1H, br s), 9,38 (1H, s), 7,53 (2H, m), 7,18 (2H, m), 6,86 (1H, d), 6,65 (1H, d), 6,54 (1H, s), 4,78 (2H, m), 4,25 (1H, d), 3,90 (1H, d), 3,78 (2H, s), 3,46 (2H, m), 2,84 (3H, m), 1,86-1,55 (6H, m), 1,25-1,17 (13H, m). Die Verbindung wurde ferner als das N-Methyl-D-glucaminsalz charakterisiert. Gefunden C 56,11, H 7,64, N 9,87; C32H39N5O5·C7H17NO5·3,5H2O benötigt C 56,30, H, 7,63, N 10,10 %.
  • Beispiel 35.
  • 2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-N-(4-fluorphenyl)-acetamid.
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}- benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt e 4-Fluoranilin anstatt von 3-Aminobenzoesäuremethylester verwendet wurde. 1H NMR (CDCl3) 8,31 (1H, s), 7,48-7,28 (5H, m), 6,96 (3H, m), 4,75 (1H, d), 4,55 (1H, d), 4,21 (2H, m), 2,74 (1H, m), 1,90-1,65 (6H, m), 1,34-1,15 (13H, m). Gefunden C 66,98, H 7,09, N 10,88; C28H33FN4O3·0,5H2O benötigt C 67,04, H, 6,82, N 11,16 %.
  • Beispiel 36.
  • 2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-N-{4-[methyl-(2H-tetrazol-5-yl)-amino]-phenyl}-acetamid.
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl)-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt e 2,2-Dimethylpropionsäure-5-[(3-aminophenyl)-methylamino]-tetrazol-2-ylmethylester (J.L. Castro et al., J. Med. Chem. (1996), 39, 842), anstatt von 3-Aminobenzoesäuremethylester verwendet wurde, gefolgt von der Reaktion des erhaltenen Produkts anstatt von 2,2-Dimethylpropionsäure-5-(3-{2-[5-cyclopentyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-phenyl)-tetrazol-2-ylmethylester (Beispiel 10, Schritt a), gemäß dem Verfahren von Beispiel 10, Schritt b. 1H NMR (DMSO-d6) 9,84 (1H, s), 7,55-7,05 (8H, m), 4,78 (2H, m), 3,96 (1H, m), 3,55 (1H, m), 3,39 (3H, s), 2,86 (1H, m), 1,85-1,65 (6H, m), 1,33-1,10 (13H, m). Die Verbindung wurde ferner als das N-Methyl-D-glucaminsalz charakterisiert. Gefunden C 57,86, H 7,31, N 18,31; C30H37N9O3·C7H17NO5 benötigt C 57,94, H, 7,10, N 18,26 %.
  • Beispiel 37.
  • N-(3-Cyanophenyl)-2-[5-cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetamid.
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt e 3-Aminobenzonitril anstatt von 3-Aminobenzoesäuremethylester verwendet wurde. 1H NMR (CDCl3) 8,76 (1H, s), 7,83 (2H, m), 7,50-7,29 (5H, m), 7,02 (1H, m), 4,81 (1H, d), 4,48 (1H, d), 4,28 (1H, d), 4,14 (1H, d), 2,79 (1H, m), 1,91-1,65 (6H, m), 1,36-1,17 (13H, m). Gefunden C 66,32, H 6,89, N 13,39; C29H33N5O3·5H2O benötigt C 66,14, H 6,89, N 13,29 %.
  • Beispiel 38.
  • (3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino)-phenylsulfanyl)-essigsäure.
  • Die Titelverbindung durch das Verfahren erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt e (3-Aminophenylsulfanyl)-essigsäureethylester (S. Hagishita et al., Bioorg. Med. Chem. (1997), 5, 1433) anstatt von 3-Aminobenzoesäuremethylester verwendet wurde, gefolgt von der Reaktion des erhaltenen Produkts anstatt von [5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäureethylester (Beispiel 1, Schritt c), gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Schritt d. 1H NMR (DMSO-d6) 12,60 (1H, br s), 9,81 (1H, s), 7,50 (3H, m), 7,27-7,21 (4H, m), 6,97 (1H, m), 4,78 (2H, m), 4,27 (1H, d), 3,96 (1H, d), 3,72 (2H, s), 2,86 (1H, m), 1,83-1,65 (6H, m), 1,29-1,17 (13H, m). Die Verbindung wurde ferner als das N-Methyl-D-glucaminsalz charakterisiert. Gefunden C 54,50, H 7,36, N 8,44; C30H36N4O5S·C7H17NO5·3,0H2O benötigt C 54,59, H, 7,30, N 8,60 %.
  • Beispiel 39.
  • 5-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino)-isophthalsäure.
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt e 5-Aminoisophthalsäuredimethylester anstatt von 3-Aminobenzoesäuremethylester verwendet wurde, gefolgt von der Reaktion des erhaltenen Produkts, anstatt von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1), gemäß dem Verfahren von Beispiel 2. 1H NMR (DMSO-d6) 10,19 (1H, s), 8,33 (2H, s), 8,13 (1H, s), 7,53 (1H, d), 7,48 (1H, t), 7,23 (1H, t), 7,16 (1H, d), 4,80 (2H, br), 4,30 (1H, br), 4,00 (1H, br), 2,85 (1H, m), 1,90-1,50 (6H, m), 1,45-1,13 (13H, m). Die Verbindung wurde ferner als das N-Methyl-D-glucaminsalz charakterisiert. Gefunden: C 54,69, H 7,11, N 8,70 %; C30H34N4O7·C7H17NO5·3,0H2O benötigt C 54,74, H 7,08, N 8,63 %.
  • Beispiel 40.
  • 2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-N-(3-methansulfonylaminocarbonylphenyl)-acetamid.
  • Methansulfonamid (96 mg, 1,00 mmol) wurde zu einer Lösung von 3-{2-(5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäure (Beispiel 2) (409 mg, 0,80 mmol), EDC (207 mg, 1,08 mmol) und DMAP (122 mg, 1,00 mmol) in DCM (20 ml) bei Raumtemperatur zugegeben. Nach 17 h Rühren wurde die Mischung mit 5%iger KHSO4 (50 ml), Salzlösung (50 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Eine Filtration und ein Verdampfen des Lösemittels ergaben das Rohprodukt, das durch Flash-Säulenchromatographie (MeOH-DCM (1:10)) auf gereinigt wurde, um die Titelverbindung als weißen kristallinen Feststoff (392 mg, 83 %) zu ergeben. 1H NMR (DMSO-d6) 9,99 (1H, s), 8,02 (1H, s), 7,63-7,36 (5H, m), 7,23 (1H, t), 7,13 (1H, d), 4,73 (2H, dd), 4,29 und 4,25 (2H, d × 2), 3,24 (3H, s), 2,87 (1H, m), 1,80-1,48 (6H, m), 1,30-1,09 (13H, m). Die Verbindung wurde ferner als das N-Methyl-D-glucaminsalz charakterisiert. Gefunden: C 53,93, H 7,07, N, 10,17 %; C30H37N5O6S·C7H17NO5·2,0H2O benötigt: C 53,74, H 7,07, N 10,16 %.
  • Beispiel 41.
  • 2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-N-(3-propylaminophenyl)-acetamid.
  • Schritt a.
  • (3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-phenyl)-propylcarbaminsäure-tert-butylester wurde durch das Verfahren erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzo triazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt e (3-Aminophenyl)-propylcarbaminsäure-tert-butylester (erhalten unter Verwendung der Schritte b und c des Verfahrens, das zur Herstellung von (3-Aminophenyl)-methylcarbaminsäure-tertbutylester (Beispiel 3, Schritt c) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt b 1-Brompropan anstatt von Iodmethan verwendet wurde, anstatt von 3-Aminobenzoesäuremethylester verwendet wurde.
  • Schritt b.
  • 4,0 M HCl in Dioxan (5 ml, 20,0 mmol) wurde zu einer Lösung von (3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxo-butyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-phenyl)-propylcarbaminsäure-tert-butylester (Beispiel 41, Schritt a) (524 mg, 0,83 mmol) in Dioxan (15 ml) bei Raumtemperatur zugegeben. Die Mischung wurde 2 h gerührt, wobei sich während dieser Zeit ein weißer Niederschlag bildete. Das Lösemittel wurde abgedampft, und der erhaltene Feststoff wurde mit Et2O gewaschen, durch Filtration isoliert und getrocknet, um das Hydrochloridesalz der Titelverbindung (430 mg, 91 %) zu ergeben. 1H NMR (CDCl3) 8,39 (1H, s), 7,61-7,27 (7H, m), 7,01 (1H, d), 4,69 (2H, br s), 4,60 (1H, d), 4,29 (2H, dd), 3,21 (2H, br s), 2,80 (1H, br s), 2,01-1,45 (6H, m), 1,43-1,19 (15H, m), 0,95 (3H, t). Gefunden: C 63,68, H 7,65, N, 11,98 %; C31H41N5O3·HCl·H2O benötigt: C 63,52, H 7,57, N 11,95 %.
  • Beispiel 42.
  • 2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-N-[3-(2-ethoxyethylamino)-phenyl]-acetamid.
  • Die Titelverbindung wurde als das Hydrochloridsalz durch das Verfahren erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt e (3-Aminophenyl)-2-ethoxyethylcarbaminsäure-tert-butylester (erhalten unter Verwendung des Verfahrens das zur Herstellung von (3-Aminophenyl)-methylcarbaminsäure-tert-butylester (Beispiel 3, Schritt c) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt b 2-Bromethylethylether anstatt von Iodmethan verwendet wurde) anstatt von 3-Aminobenzoesäuremethylester verwendet wurde, gefolgt von einer Reaktion des erhaltenen Produkts, anstatt von (3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-phenyl)-propylcarbaminsäure-tert-butylester (Beispiel 41, Schritt a), gemäß dem Verfahren von Beispiel 41 Schritt b. 1H NMR (CDCl3) 8,45 (1H, s), 7,61 (1H, s), 7,56-7,47 (2H, m), 7,36 (4H, m), 7,03 (1H, d), 4,70 (2H, dd), 4,26 (2H, dd), 3,73 (2H, br s), 3,51 (4H, m), 2,82 (1H, br s), 2,05-1,65 (6H, m), 1,30-1,17 (16H, m). Gefunden: C 63,90 H 7,66, N, 11,58 %; C32H43N5O4·HCl·0,25H2O benötigt: C 63,77, H 7,44, N 11,62 %.
  • Beispiel 43.
  • 5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-3-(2-oxo-2-m-tolylethyl)-1,3-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-2-on.
  • Schritt a.
  • 2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-N-methoxy-N-methylacetamid wurde durch das Verfahren erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt e N,O-Dimethylhydroxylaminhydrochlorid bzw. Triethylamin anstatt von 3-Aminobenzoesäuremethylester verwendet wurde. 1H NMR (CDCl3) 7,86 (2H, m), 7,17 (1H, m), 6,94 (1H, d), 4,70-4,14 (3H, m), 4,09 (1H, m), 3,68 (3H, s), 3,17 (3H, s), 2,72 (1H, m), 1,93-1,55 (6H, m), 1,43-1,22 (13H, m).
  • Schritt b.
  • Eine 1,0 M-Lösung of m-Tolylmagnesiumchlorid in THF wurde tropfenweise zu einer Lösung von 2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-N-methoxy-N-methylacetamid (Beispiel 43, Schritt a) (220 mg, 0,5 mmol) in Et2O (10 ml) bei –78°C zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und über Nacht gerührt. Nach einer Aufkonzentration des Lösemittels wurde die Reaktionsmischung mit Et2O extrahiert, mit gesättigter NH4Cl-Lösung, Salzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO4). Flash-Säulenchromatographie (EtOAc-Hexan (1:4)) ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff (36 mg, 15 %). 1H NMR (CDCl3) 7,69 (2H, m), 7,39-7,31 (4H, m), 7,26 (1H, m), 6,95 (1H, dd), 5,20 (1H, m), 4,68 (3H, m), 2,79 (1H, m), 2,30 (3H, s), 1,80-1,62 (6H, m), 1,31-1,24 (13H, m). Gefunden C 73,14, H 7,82, N 8,51; C29H35N3O3 benötigt C 73,54, H 7,45, N 8,87 %.
  • Beispiel 44.
  • 3-{5-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-ylmethyl]-[1,3,4]-oxadiazol-2-yl)-benzoesäure.
  • Schritt a.
  • 3-(N'-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxo-butyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetyl}-hydrazincarbonyl)-benzoesäuremethylester wurde durch das Verfahren erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1- (3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde mit der Ausnahme, dass in Schritt e 3-Hydrazincarbonylbenzoesäuremethylester (hergestellt in zwei Schritten aus Isophthalsäuredimethylester) anstatt von 3-Aminobenzoesäuremethylester verwendet wurde.
  • Schritt b.
  • 3-{5-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-ylmethyl]-[1,3,4]oxadiazol-2-yl}-benzoesäuremethylester. Eine Lösung von 3-(N'-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetyl}-hydrazincarbonyl)-benzoesäuremethylester (Beispiel 44, Schritt a) (94 mg, 0,16 mmol), Triphenylphosphin (64 mg, 0,24 mmol) und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (75 mg, 0,49 mmol) in CCl4-MeCN (1:1/2 ml) wurde 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Eine weitere Menge Triphenylphosphin (43 mg, 0,16 mmol) wurde nach 3 h zugegeben. Das Lösemittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft und der Rückstand durch Flash-Säulenchromatographie (EtOAc-Hexan (1:1)) auf gereinigt, um das Produkt als nicht ganz weißen Feststoff (52 mg, 57 %) zu ergeben. 1H NMR (CDCl3) 8,62 (1H, s), 8,19 (2H, m), 7,56 (1H, t), 7,39-7,35 (2H, m), 7,19 (1H, t), 6,97 (1H, d), 5,05 (1H, br d), 4,85 (1H, br d), 4,68 (2H, s), 3,96 (3H, s), 2,70 (1H, m), 1,80-1,60 (6H, br), 1,25 (13H, m).
  • Schritt c.
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäure (Beispiel 2) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass 3-{5-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3- ylmethyl]-[1,3,4]oxadiazol-2-yl}-benzoesäuremethylester (Beispiel 44, Schritt b) anstatt von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde. 1H NMR (CDCl3) 8,69 (1H, s), 8,27 (2H, m), 7,61 (1H, t), 7,42-7,38 (2H, m), 7,20 (1H, t), 6,98 (1H, d), 5,10 (1H, br d), 4,90 (1H, br d), 4,70 (2H, s), 2,73 (1H, m), 1,90-1,60 (6H, m), 1,30-1,25 (13H, m). Die Verbindung wurde ferner als das N-Methyl-D-glucaminsalz charakterisiert. Gefunden: C 56,75, H 7,08, N, 10,61 %; C30H33N5O5·C7H17NO5·2,5H2O benötigt: C 56,69, H 7,07, N 10,72 %.
  • Beispiel 45.
  • 3-({2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-methyl)-benzoesäure.
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl)-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt e 3-Aminomethylbenzoesäuremethylester anstatt von 3-Aminobenzoesäuremethylester verwendet wurde, gefolgt von der Reaktion des erhaltenen Produkts, anstatt von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1), gemäß dem Verfahren von Beispiel 2. 1H NMR (CDCl3) 8,02 (1H, d), 7,94 (1H, s), 7,51 (1H, d), 7,45-7,35 (2H, m), 7,21 (1H, dd), 7,14 (1H, d), 6,93 (1H, d), 6,75 (1H, br t), 4,66-4,53 (3H, m), 4,38-4,19 (3H, m), 2,64 (1H, br m), 1,88-1,49 (6H, m), 1,31-1,20 (13H, m). Die Verbindung wurde ferner als das N-Methyl-D-glucaminsalz charakterisiert. Gefun den: C 58,33, H 7,64, N 8,95 %; C30H36N4O5·C7H17NO5·2,0H2O benötigt C 58,18, H 7,52, N 9,17 %.
  • Beispiel 46.
  • [5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäure-N'-m-tolylhydrazid.
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt e meta-Tolylhydrazin anstatt von 3-Aminobenzoesäuremethylester verwendet wurde. 1H NMR (CDCl3) 8,12 (1H, d), 7,43-7,41 (2H, m), 7,25 (1H, t), 7,09 (1H, m), 6,99 (1H, d), 6,70 (1H, d), 6,65-6,31 (2H, m), 6,01 (1H, d), 4,71 (1H, d), 4,63 (1H, d), 4,24 (2H, s), 2,80 (1H, m), 2,29 (3H, s), 2,10-1,60 (6H, m), 1,35-1,24 (13H, m). Gefunden: C 68,00, H 7,69, N 13,66 %; C29H37N5O3·0,5H2O benötigt C 67,94, H 7,47, N 13,66 %.
  • Beispiel 47.
  • 5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-3-(5-oxo-4-m-tolyl-4,5-dihydro-[1,3,4]oxadiazol-2-ylmethyl)-1,3-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-2-on.
  • Eine Lösung von [5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäure-N'-m-tolylhydrazid (Beispiel 46) (300 mg, 0, 60 mmol), 1,1'-Carbonyldiimidazol (483 mg, 2,98 mmol) und Triethylamin (181 mg, 1,79 mmol) in THF (6 ml) wurde 19 h bei Raumtemperatur gerührt und dann 6 h unter Rückfluss erwärmt. Das Lösemittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft und der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (EtOAc-Hexan (2:3-7:3)) auf gereinigt, um die Titelverbindung als nicht ganz weißen Feststoff (83 mg, 26 %) zu ergeben. 1H NMR (CDCl3) 7,63-7,60 (2H, m), 7,41-7,37 (2H, m), 7,32 (1H, m), 7,20 (1H, t), 7,05 (1H, d), 6,96 (1H, d), 4,75 (1H, br d), 4,68 (2H, d), 4,55 (1H, br d), 2,75 (1H, m), 2,38 (3H, s), 1,95-1,60 (6H, m), 1,35-1,20 (13H, m). Gefunden: C 67,93, H 6,78, N 13,23 %; C30H35N5O4 benötigt C 68,03, H 6,66, N 13,22 %.
  • Beispiel 48.
  • 2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-N-(3-hydroxymethylphenyl)-acetamid.
  • Schritt a.
  • Kohlensäure-3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzylestermethylester wurde durch das Verfahren erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde mit der Ausnahme, dass in Schritt e Kohlensäure-3-aminobenzylestermethylester anstatt von 3-Aminobenzoesäuremethylester verwendet wurde. 1H NMR (CDCl3) 8,30 (1H, s), 7,51-7,39 (4H, m), 7,31-7,24 (2H, m), 5,11 (2H, s), 4,72 (1H, d), 4,64 (1H, d), 4,23 (1H, d), 4,14 (1H, d), 3,80 (3H, s), 2,89 (1H, m), 1,76-1,67 (6H, m), 1,29-1,24 (13H, m).
  • Schritt b.
  • Kohlensäure-3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzylestermethylester (Beispiel 48, Schritt a) wurde in THF-MeOH (1:1/40 ml) gelöst und eine 1%ige K2CO3-Lösung (30 ml) wurde zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 2 h gerührt. Nach Auf konzentrieren der organischen Lösemittel bildete sich ein Niederschlag, der durch Filtration gesammelt und unter Vakuum getrocknet wurde, um die Titelverbindung als gelben Feststoff (790 mg, 89 %) zu ergeben. 1H NMR (CDCl3) 8,31 (1H, s), 7,51-7,45 (3H, m), 7,31-7,28 (3H, m), 7,26-7,10 (2H, m), 4,70 (1H, d), 4,67 (2H, s), 4,64 (1H, d), 4,26 (1H, d), 4,22 (1H, d), 2,89 (1H, m), 1,85-1,55 (6H, m), 1,30-1,24 (13H, m). Gefunden: C 67,70, H 7,40, N 10,79 %; C29H36N4O4·0,5H2O benötigt: C 67,81, H 7,26, N 10,91 %.
  • Beispiel 49.
  • N-(3-Carbamimidoylsulfanylmethylphenyl)-2-[5-cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetamid.
  • Schritt a.
  • N-(3-Chlormethylphenyl)-2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetamid. 2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-N-(3-hydroxymethylphenyl)-acetamid (Beispiel 48) (750 mg, 1,49 mmol) und Triphenylphosphinpolystyrolharz (1,20 mmol/g; 2,50 g, 3,00 mmol) (P. Hodge, G. Richardson, J.C.S. Chem. Commun. (1983), 622) wurden 3 h unter Rückfluss in CCl4 (30 ml) erwärmt. Nach Filtration und Abdampfen des Lösemittels wurde das Produkt als blassrosa Feststoff (220 mg, 29 %) erhalten. 1H NMR (CDCl3) 8,36 (1H, s), 7,50-7,28 (4H, m), 7,10-7,01 (4H, m), 4,75 (1H, d), 4,60 (1H, d), 4,54 (2H, s), 4,25 (1H, d), 4,22 (1H, d), 2,79 (1H, m), 2,05-1,62 (6H, m), 1,30-1,22 (13H, m).
  • Schritt b.
  • N-(3-Chlormethylphenyl)-2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetamid (Beispiel 49, Schritt a) (52 mg, 0,10 mmol) wurde 3 h in Aceton (10 ml) unter Rückfluss mit Thioharnstoff (7,6 mg, 01,0 mmol) und NaI (2 mg) umgesetzt. Nach dem Abkühlen wurden die Lösemittel unter Vakuum auf konzentriert, um nach einem Verreiben mit Et2O die Titelverbindung als gelben Feststoff (18 mg, 30 %) zu ergeben. 1H NMR (DMSO-d6) 9,89 (1H, br s), 8,99 (3H, br s), 7,75-7,46 (3H, m), 7,29-7,04 (5H, m), 4,77 (2H, m), 4,40 (2H, m), 4,38 (1H, m), 3,93 (1H, m), 2,86 (1H, m), 1,73-1,64 (6H, m), 1,21-1,08 (13H, m).
  • Beispiel 50
  • (3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzolsulfonyl)-essigsäureethylester.
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt e (3-Aminobenzolsulfonyl)-essigsäureethylester (hergestellt in einem Schritt aus (3-Aminophenylsulfanyl)-essigsäureethylester) anstatt von 3-Aminobenzoesäuremethylester verwendet wurde, gefolgt von der Reaktion des erhaltenen Produkts, anstatt von [5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäureethylester (Beispiel 1, Schritt c), gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Schritt d. 1H NMR (DMSO-d6) 13,08 (1H, br s), 10,26 (1H, s), 8,16 (1H, s), 7,77-7,45 (5H, m), 7,26-7,15 (2H, m), 4,80 (2H, m), 4,39 (2H, s), 4,38 (1H, d), 3,98 (1H, d), 2,86 (1H, m), 1,65-1,34 (6H, m), 1,25-1,13 (13H, m). Die Verbindung wurde ferner als das N-Methyl-D-glucaminsalz charakterisiert. Gefunden: C 53,55, H 6,90, N 8,48 %; C30H36N4O7S·C7H17NO5·2,0H2O benötigt: C 53,67, H 6,94, N 8,46 %.
  • Beispiel 51.
  • [tert-Butoxycarbonyl-(3-{2-[5-cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-phenyl)-amino]-essigsäure.
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren erhalten, das zur Herstellung von of 3-{2-(5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt e [(3-Aminophenyl)tert-butoxycarbonylamino]-essigsäuremethylester (hergestellt in drei Schritten aus 1-Isocyanat-3-nitrobenzol) anstatt von 3-Aminobenzoesäuremethylester verwendet wurde, gefolgt von der Reaktion des erhaltenen Produkts, anstatt von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1), gemäß dem Verfahren von Beispiel 2. 1H NMR (DMSO-d6) 12,60 (1H, br s), 9,81 (1H, s), 7,52-7,47 (3H, m), 7,23-7,17 (4H, m), 6,89 (1H, d), 4,78 (2H, m), 4,25 (1H, d), 4,14 (2H, s), 3,92 (1H, d), 2,86 (1H, m), 1,86-1,51 (6H, m), 1,36-1,13 (22H, m). Die Verbindung wurde ferner als das N-Methyl-D-glucaminsalz charakterisiert. Gefunden: C 55,18, H 7,90, N 9,20 %; C35H45N5O7·C7H17NO5·4,0H2O benötigt: C 55,12, H 7,71, N 9,18 %.
  • Beispiel 52.
  • (3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino)-phenylamino)-essigsäure.
  • (tert-Butoxycarbonyl-(3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-phenyl)-amino)-essigsäure (Beispiel 51) (137 mg, 0,21 mmol) wurde 2 h bei Raumtemperatur in Trifluoressigsäure gerührt. Nach dem Auf konzentrieren wurde das resultierende Harz in DCM gelöst, mit gesättigtem NaHCO3 und dann mit 1 N HCl gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und das Lösemittel wurde abgedampft, um die Titelverbindung als gelben Feststoff (85 mg, 73 %) zu ergeben. 1H NMR (DMSO-d6) 9,47 (1H, s), 7,55-7,27 (2H, m), 7,23-7,15 (2H, m), 6,97 (1H, t), 6,92-6,68 (2H, m), 6,25 (1H, m), 5,80 (2H, br s), 4,78 (2H, m), 4,25 (1H, d), 3,95 (1H, d), 3,72 (2H, s), 2,80 (1H, m), 1,86-1,51 (6H, m), 1,26-1,09 (13H, m). Die Verbindung wurde ferner als das N-Methyl-D-glucaminsalz charakterisiert. Gefunden: C 57,66, H 7,45, N 9,07 %; C30H36N4O6·C7H17NO5·1,5H2O benötigt: C 57,65, H 7,32, N 9,09 %.
  • Beispiel 53.
  • (3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-phenoxy)-essigsäure.
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl]-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt e (3-Aminophenoxy)-essigsäuremethylester anstatt von 3-Aminobenzoesäuremethylester verwendet wurde, gefolgt von der Reaktion des erhaltenen Produkts anstatt von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1), gemäß dem Verfahren von Beispiel 2. 1H NMR (DMSO-d6) 13,00 (1H, br s), 9,75 (1H, s), 7,50 (2H, m), 7,26-7,13 (4H, m), 7,04 (1H, d), 6,55 (1H, d), 4,78 (2H, s), 4,58 (2H, s), 4,27 (1H, d), 3,97 (1H, d), 2,85 (1H, m), 1,90- 1,20 (10H, m), 1,13 (9H, s). Die Verbindung wurde ferner als das N-Methyl-D-glucaminsalz charakterisiert. Gefunden: C 57,66, H 7,45, N 9,07 %; C30H36N4O6·C7H17NO5·1,5H2O benötigt: C 57,65, H 7,32, N 9,09 %.
  • Beispiel 54.
  • 3-{2-[5-Adamantan-1-yl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäure.
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung des Verfahrens erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt a Adamantan-1-yl-(2-aminophenyl)-methanon (A. Cappelli et al., J. Med. Chem., (1999), 42, 1556) anstatt von (2-Aminophenyl)-cyclohexylmethanon verwendet wurde, gefolgt von der Reaktion des erhaltenen Produkts, anstatt von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1), gemäß dem Verfahren von Beispiel 2. 1H NMR (DMSO-d6) 13,0 (1H, br s), 9,89 (1H, s), 8,14 (1H, s), 7,67 (1H, m), 7,59 (2H, d), 7,42 (2H, m), 7,21 (2H, m), 4,79 (2H, m), 4,29 (1H, d), 3,93 (1H, d), 2,04-1,66 (15H, m), 1,13 (9H, s). Die Verbindung wurde ferner als das N-Methyl-D-glucaminsalz charakterisiert. Gefunden: C 59,82, H 7,66, N 8,67 %; C33H38N4O5·C7H17NO5·2,0H2O benötigt C 59,91, H 7,41, N 8,73 %.
  • Beispiel 55.
  • 3-{2-[5-Cycloheptyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxo-butyl)2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäure.
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung des Verfahrens erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt a (2-Aminophenyl)-cycloheptylmethanon (hergestellt gemäß dem Verfahren von A. Cappelli et al., J. Med. Chem., (1999), 42, 1556) anstatt von (2-Aminophenyl)-cyclohexylmethanon verwendet wurde, gefolgt von der Reaktion des erhaltenen Produkts anstatt von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1), gemäß dem Verfahren von Beispiel 2. 1H NMR (CDCl3) 8,49 (1H, s), 8,04 (1H, m), 7,87 (1H, m), 7,81 (1H, m), 7,50-7,26 (4H, m), 7,04 (1H, d), 4,78 (1H, d), 4,60 (1H, d), 4,27 (2H, s), 3,00 (1H, m), 2,05-1,44 (12H, m), 1,25 (9H, s). Die Verbindung wurde ferner als das N-Methyl-D-glucaminsalz charakterisiert. Gefunden: C 57,03, H 7,58, N 8,77 %; C30H36N4O5·C7H17NO5·3,5H2O benötigt: C 56,84, H 7,61, N 8,95 %.
  • Beispiel 56.
  • (3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(2-cyclopentyl-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino)-phenyl)-essigsäure
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt e [5-Cyclohexyl-1-(2-cyclopentyl-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäure (Beispiel 22, Schritt a) und (3-Aminophenyl)-essigsäuremethylester anstatt von [5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin- 3-yl]-essigsäure (Beispiel 1, Schritt d) bzw. 3-Aminobenzoesäuremethylester verwendet wurden, gefolgt von der Reaktion des erhaltenen Produkts, anstatt von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1), gemäß dem Verfahren von Beispiel 2. 1H NMR (CDCl3) 9,20 (1H, br s), 8,29 (1H, s), 7,46 (2H, m), 7,36-7,19 (4H, m), 7,06 (1H, d), 6,99 (1H, d), 4,66 (1H, d), 4,46 (1H, d), 4,32 (1H, d), 4,17 (1H, d), 3,58 (2H, s), 2,93 (1H, m), 2,78 (1H, m), 1,99-1,51 (13H, m), 1,27 (5H, m). Die Verbindung wurde ferner als das N-Methyl-D-glucaminsalz charakterisiert. Gefunden: C 58,65, H 7,44, N 9,06 %; C31H36N4O5·C7H17NO5·2,1H2O benötigt: C 58,70, H 7,41, N 9,01 %.
  • Beispiel 57.
  • 2-[5-Cyclohexyl-1-(2-cyclopentyl-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-N-(3-methylaminophenyl)-acetamid.
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt e [5-Cyclohexyl-1-(2-cyclopentyl-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl)-essigsäure (Beispiel 22, Schritt a) und (3-Aminophenyl)-methylcarbaminsäure-tert-butylester (Beispiel 3, Schritt c) anstatt von [5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäure (Beispiel 1, Schritt d) bzw. 3-Aminobenzoesäuremethylester verwendet wurden, gefolgt von der Reaktion des erhaltenen Produkts, anstatt von (3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2- oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-phenyl)-methylcarbaminsäure-tert-butylester (Beispiel 3, Schritt d), gemäß dem Verfahren von Beispiel 3, Schritt e. 1H NMR (CDCl3) 8,07 (1H, s), 7,47 (2H, m), 7,27 (1H, m), 7,04 (2H, m), 6,92 (1H, t), 6,44 (1H, dd), 6,31 (1H, dd), 4,64 (1H, d), 4,48 (1H, d), 4,36 (1H, d), 4,13 (1H, d), 3,71 (1H, br s), 2,95 (1H, m), 2,80 (4H, m), 2,05-1,56 (13H, m), 1,27 (5H, m). Die Verbindung wurde ferner als das Hydrochloridsalz charakterisiert. Gefunden: C 64,90, H 7,02, N 12,57 %; C30H37N4O3·HCl benötigt: C 65,26, H 6,94, N 12,68 %.
  • Beispiel 58.
  • (3-{2-(5-Cyclohexyl-1-(2-cyclopentyl-2-oxo-ethyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-phenylsulfanyl)-essigsäure.
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt e [5-Cyclohexyl-1-(2-cyclopentyl-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäure (Beispiel 22, Schritt a) und (3-Aminophenylsulfanyl)-essigsäureethylester anstatt von [5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäure (Beispiel 1, Schritt d) bzw. 3-Aminobenzoesäuremethylester verwendet wurden, gefolgt von der Reaktion des erhaltenen Produkts, anstatt von [5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäureethylester (Beispiel 1, Schritt c), gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Schritt d. 1H NMR (CDCl3) 8,41 (1H, s), 7,45 (2H, m), 7,31-7,17 (4H, m), 7,08 (2H, m), 6,12 (1H, br s), 4,66 (1H, d), 4,21 (1H, d), 4,23 (1H, d), 4,19 (1H, d), 3,65 (2H, s), 2,96 (1H, m), 2,79 (1H, m), 1,82-1,62 (13H, m), 1,29 (5H, m). Die Verbindung wurde ferner als das N-Methyl-D-glucaminsalz charakterisiert. Gefunden: C 52,82, H 7,43, N 8,12 %; C31H36N4O5S·C7H17NO5·5,0H2O benötigt: C 52,95, H 7,36, N 8,04 %.
  • Beispiel 59.
  • 2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-N-[3-(5-oxo-2,5-dihydro-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl]-acetamid.
  • Eine Lösung von [5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäure (Beispiel 1, Schritt d) (200 mg, 0,5 mmol), EDC (140 mg, 0,74 mmol), HOBT (100 mg, 0,74 mmol) und DMAP (20 mg) in DMF (10 ml) wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde eine Lösung von 3-(3-Aminophenyl)-2H-[1,2,4]oxadiazol-5-on-trifluoressigsäuresalz (WO 93/19063) (170 mg, 0,58 mmol) und Triethylamin (120 μl, 1,00 mmol) in DMF (2 ml) zugegeben und die Reaktionsmischung wurde 16 h gerührt. Die Mischung wurde mit EtOAc (20 ml) verdünnt, und die organische Schicht mit wässriger 5%iger KHSO4, Salzlösung gewaschen, und über MgSO4 getrocknet. Die Filtration und das Abdampfen des Lösemittels ergaben ein Ö1, das durch Flash-Säulenchromatographie (Aceton-DCM (1:6)) auf gereinigt wurde, um die Titelverbindung als orangefarbigen Schaum (62 mg, 22 %) zu ergeben. 1H NMR (CDCl3) 8,83 (1H, s), 7,90 (1H, m), 7,53-7,25 (7H, m), 7,02 (1H, d), 4,76 (1H, d), 4,57 (1H, d), 4,22 (1H, d), 4,20 (1H, d), 2,80 (1H, m), 1,95-1,55 (6H, m), 1,28-1,20 (13H, m). Die Verbindung wurde ferner als das N-Methyl-D-glucaminsalz charakterisiert. Gefunden: C 55,99, H 7,15, N 12,14 %; C30H34N6O5·C7H17NO5·2,0H2O benötigt: C 56,26, H 7,01, N 12,41 %.
  • Beispiel 60.
  • 3-(3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxo-butyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-phenyl)-acrylsäure.
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-(5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt e 3-(3-Aminophenyl)-acrylsäuremethylester anstatt von 3-Aminobenzoesäuremethylester verwendet wurde, gefolgt von der Reaktion des erhaltenen Produkts, anstatt von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl)-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1), gemäß dem Verfahren von Beispiel 2. 1H NMR (CDCl3) 8,43 (1H, s), 7,75-7,45 (5H, m), 7,35-7,23 (3H, m), 7,04 (1H, d), 6,42 (1H, d), 4,76 (1H, d), 4,61 (1H, d), 4,27 (2H, m), 2,79 (1H, m), 2,01-1,65 (6H, m), 1,28-1,23 (13H, m). Gefunden: C 60,70, H 7,50, N 9,60 %; C31H36N4O5·C7H17NO5·0,5H2O benötigt: C 60,49, H 7,26, N 9,35 %.
  • Beispiel 61.
  • 3-(3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-phenyl)-propionsäure.
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt e 3-(3-Aminophenyl)-propionsäuremethylester (D.F. Biggs et al., J. Med. Chem., (1976), 19, 472) anstatt von 3-Aminobenzoesäuremethylester verwendet wurde, gefolgt von der Reaktion des erhaltenen Produkts, anstatt von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1), gemäß dem Verfahren von Beispiel 2. 1H NMR (CDCl3) 9,05 (1H, br s), 8,35 (1H, s), 7,45 (2H, m), 7,31-7,18 (4H, m), 7,03 (1H, d), 6,92 (1H, d), 4,73 (1H, d), 4,63 (1H, d), 4,27 (1H, d), 4,20 (1H, d), 2,91 (2H, m), 2,79 (1H, m), 2,63 (2H, m), 1,90-1,35 (6H, m), 1,29-1,21 (13H, m). Die Verbindung wurde ferner als das N-Methyl-D-glucaminsalz charakterisiert. Gefunden: C 57,25, H 7,81, N 9,02 %; C31H38N4O5·C7H17NO5·3,0H2O benötigt: C 57,34, H 7,72, N 8,80 %.
  • Beispiel 62.
  • N-(3,5-Bis-hydroxymethylphenyl)-2-[5-cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetamid.
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt e Kohlensäure-3-amino-5-methoxycarbonyloxymethylbenzylestermethylester anstatt von 3-Aminobenzoesäuremethylester verwendet wurde, gefolgt von der Reaktion des erhaltenen Produkts, anstatt von Kohlensäure-3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzylestermethylester (Beispiel 48, Schritt a), gemäß dem Verfahren von Beispiel 48, Schritt b. 1H NMR (CDCl3) 8,37 (1H, s), 7,47 (2H, m), 7,30 (3H, m), 7,09 (1H, s), 7,02 (1H, d), 4,78-4,58 (6H, m), 4,23 (2H, m), 2,79 (1H, m), 2,04-1,44 (8H, m), 1,26 (13H, m). Gefunden: C 64,88, H 7,45, N 10,15 %; C30H38N4O5·1,2H2O benötigt: C 64,75, H 7,32, N 10,07 %.
  • Beispiel 63.
  • 2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-N-pyridin-2-yl-acetamid.
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt e 2-Aminopyridin anstatt von 3-Aminobenzoesäuremethylester verwendet wurde. 1H NMR (CDCl3) 8,83 (1H, s), 8,20-8,14 (2H, m), 7,62 (1H, t), 7,46-7,40 (2H, m), 7,25 (1H, m), 6,98-6,93 (2H, m), 4,70 (1H, d), 4,66 (1H, d), 4,30 (1H, d), 4,20 (1H, m), 2,78 (1H, m), 2,03-1,60 (6H, m), 1,38-1,22 (13H, m). Die Verbindung wurde ferner als das Hydrochloridsalz charakterisiert. Gefunden: C 61,20, H 6,90, N 13,04 %; C27H33N5O3·HCl·H2O benötigt: C 61,18, H 6,85, N 13,21 %.
  • Beispiel 64.
  • 2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-N-pyridin-3-yl-acetamid.
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt e 3-Aminopyridin anstatt von 3- Aminobenzoesäuremethylester verwendet wurde. 1H NMR (CDCl3) 8,52 (1H, br s), 8,36 (1H, d), 8,31-8,24 (2H, m), 7,48-7,44 (2H, m), 7,31-7,22 (2H, m), 7,02 (1H, d), 4,79 (1H, d), 4,56 (1H, d), 4,23 (2H, s), 2,80 (1H, br m), 2,01 (1H, br m), 1,87-1,62 (5H, m), 1,33-1,23 (13H, m). Die Verbindung wurde ferner als das Hydrochloridsalz charakterisiert. Gefunden: C 60,81, H 7,01, N 12,93 %; C27H33N5O3·HCl·H2O benötigt: C 61,18, H 6,85, N 13,21 %.
  • Beispiel 65.
  • [Acetyl-(3-{2-[5-cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-phenyl)-amino]-essigsäure.
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt e [Acetyl-(3-aminophenyl)-amino]-essigsäuremethylester (hergestellt in drei Schritten aus 3-Nitroanilin) anstatt von 3-Aminobenzoesäuremethylester verwendet wurde, gefolgt von der Reaktion des erhaltenen Produkts, anstatt von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1), gemäß dem Verfahren von Beispiel 2. 1H NMR (DMSO-d6) 13,00 (1H, br s), 10,01 (1H, s), 7,50 (4H, m), 7,33 (1H, t), 7,23 (1H, m), 7,16 (1H, d), 7,03 (1H, d), 4,79 (2H, s), 4,28 (1H, d), 4,17 (2H, s), 3,96 (1H, d), 2,86 (1H, m), 2,01 (1H, br m), 1,90-1,10 (10H, m), 1,76 (3H, s), 1,16 (9H, s). Die Verbindung wurde ferner als das N-Methyl-D-glucaminsalz charakterisiert. Gefunden: C 55,77, H 7,44, N 9,81 %; C32H39N5O6·C7H17NO5·3,0H2O benötigt: C 55,83, H 7,49, N 10,02 %.
  • Beispiel 66.
  • N-(3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-phenyl)-succinamidsäure.
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt e N-(3-Aminophenyl)-succinamidsäuremethylester (hergestellt in drei Schritten aus 3-Nitroanilin) anstatt von 3-Aminobenzoesäuremethylester verwendet wurde, gefolgt von der Reaktion des erhaltenen Produkts, anstatt von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1), gemäß dem Verfahren von Beispiel 2. 1H NMR (DMSO-d6) 12,00 (1H, br s), 9,91 (1H, s), 9,75 (1H, s), 7,88 (1H, s), 7,50 (2H, m), 7,25-7,13 (5H, m), 4,78 (2H, s), 4,25 (1H, d), 3,96 (1H, d), 2,86 (1H, m), 2,48 (4H, s), 1,98-1,17 (10H, m), 1,13 (9H, s). Die Verbindung wurde ferner als das N-Methyl-D-glucaminsalz charakterisiert. Gefunden: C 55,74, H 7,69, N 9,91 %; C32H39N5O6·C7H17NO5·3,0H2O benötigt: C 55,84, H 7,49, N 10,02 %.
  • Beispiel 67.
  • 2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-N-[3-(1H-tetrazol-5-ylmethyl)-phenyl]-acetamid.
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt e 3-(1H-Tetrazol-5-ylmethyl)-anilin anstatt von 3-Aminobenzoesäuremethylester verwendet wurde. 1H NMR (CDCl3) 8,61 (1H, s), 7,44 (4H, m), 7,27 (4H, m), 6,98 (2H, m), 4,70 (2H, q), 4,25 (2H, d), 2,80 (1H, m), 2,04 (1H, br m), 1,84 (1H, br d), 1,67 (6H, m), 1,28 (2H, m), 1,19 (9H, s). Die Verbindung wurde ferner als das N-Methyl-D-glucaminsalz charakterisiert. Gefunden C 56,69, H 7,43, N 16,08, C30H36N8O3·C7H17NO5·1,9H2O benötigt C 56,57, H 7,43, N 16,77 %.
  • Beispiel 68.
  • 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(2-morpholin-4-yl-2-oxo-ethyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäure.
  • Schritt a.
  • (1-tert-Butoxcarbonylmethyl-5-cyclohexyl-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl)-essigsäureethylester wurde durch das Verfahren erhalten, das zur Herstellung von [5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäureethylester (Beispiel 1, Schritt c) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass tert-Butylbromacetat anstatt von 1-Brom-3,3-dimethylbutan-2-on verwendet wurde. 1H NMR (CDCl3) 7,40 (2H, m), 7,18 (1H, dt), 7,10 (1H, d), 4,51-4,10 (6H, m), 2,72 (1H, m), 1,66 (6H, m), 1,45 (9H, s), 1,23 (7H, m).
  • Schritt b
  • (5-Cyclohexyl-3-ethoxycarbonylmethyl-2-oxo-2,3-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-1-yl)-essigsäure. (1-tert-Butoxycarbonylmethyl-5-cyclohexyl-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl)-essigsäureethylester (Beispiel 68, Schritt a) (860 mg, 1,94 mmol) wurde in Trifluoressigsäure (5 ml) gelöst und die Lösung wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Trifluoressigsäure wurde abgedampft, und der Rückstand wurde in DCM (20 ml) gelöst und mit H2O (20 ml × 2) gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt und über MgSO4 getrocknet Die Filtration und das Abdampfen des Lösemittels ergab das Produkt (630 mg, 84 %). 1H NMR (CDCl3) 9,50 (1H, br s), 7,43 (2H, m), 7,25 (1H, m), 7,14 (1H, d), 4,40 (4H, m), 4,15 (2H, m), 2,73 (1H, m), 1,75 (6H, m), 1,24 (7H, m).
  • Schritt c.
  • (5-Cyclohexyl-1-(2-morpholin-3-yl-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäureethylester wurde durch das Verfahren erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1, Schritt e) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass (5-Cyclohexyl-3-ethoxycarbonylmethyl-2-oxo-2,3-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-1-yl)-essigsäure (Beispiel 68, Schritt b) und Morpholin anstatt von [5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäure (Beispiel 1, Schritt d) bzw. 3-Aminobenzoesäuremethylester verwendet wurden. 1H NMR (CDCl3) 7,40 (2H, m), 7,18 (2H, m), 4,51 (2H, br d), 4,26 (2H, br d), 4,14 (2H, m), 3,69-3,50 (8H, m), 2,74 (1H, m), 1,74 (6H, m), 1,24 (7H, m).
  • Schritt d.
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung der Schritte d und e des Verfahrens erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde mit der Ausnahme, dass in Schritt d [5-Cyclohexyl-1-(2-morpholin-3-yl-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäureethylester (Beispiel 68, Schritt c) anstatt von [5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotria zepin-3-yl]-essigsäureethylester (Beispiel 1, Schritt c) verwendet wurde, gefolgt von der Reaktion des erhaltenen Produkts, anstatt von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1), gemäß dem Verfahren von Beispiel 2. 1H NMR (CDCl3) 8,60 (1H, s), 8,09 (1H, dd), 7,90 (1H, t), 7,78 (1H, d), 7,52 (2H, m), 7,42-7,29 (2H, m), 7,20 (1H, d), 4,64 (1H, d), 4,41 (1H, d), 4,26 (2H, m), 3,70 (6H, br s), 3,50 (2H, br s), 2,80 (1H, m), 2,05-1,71 (6H, m), 1,25 (4H, m). Die Verbindung wurde ferner als das N-Methyl-D-glucaminsalz charakterisiert. Gefunden: C 55,33, H 7,19, N 10,70 %; C29H33N5O6·C7H17NO5·2,2H2O benötigt: C 55,22, H 7,01, N 10,73 %.
  • Beispiel 69.
  • (3-{2-[5-(4-tert-Butylcyclohexyl)-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-phenyl)-essigsäure.
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung des Verfahrens erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt a (2-Aminophenyl)-(4-tert-butylcyclohexyl)-methanon (hergestellt aus 1-Brom-4-tert-butylcyclohexan (A.L.J. Beckwith et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. II, (1983), 661) und 2-Aminobenzonitril) anstatt von (2-Aminophenyl)-cyclohexylmethanon verwendet wurde, und dass (3-Aminophenyl)-essigsäuremethylester in Schritt e den 3-Aminobenzoesäuremethylester ersetzte, gefolgt von der Reaktion des erhaltenen Produkts, anstatt von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1), gemäß dem Verfahren von Beispiel 2. 1H NMR (CDCl3) 8,28 (1H, s), 7,50-7,44 (2H, m), 7,33-7,21 (4H, m), 7,03-6,98 (2H, m), 4,76 (1H, d), 4,60 (1H, d), 4,31 (1H, d), 4,17 (1H, d), 3,61 (2H, s), 2,71 (1H, m), 2,11-1,66 (5H, m), 1,34-1,24 (10H, m), 1,21-1,02 (3H, br m), 0,86 (9H, s). Die Verbindung wurde ferner als das N-Methyl-D-glucaminsalz charakterisiert. Gefunden: C 58,81, H 8,24, N 8,49 %; C34H44N4O5·C7H17NO5·3,0H2O benötigt C 58,76, H 8,06, N 8,36 %.
  • Beispiel 70.
  • (6-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-indol-1-yl)-essigsäure.
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt e (6-Amino-indol-1-yl)-essigsäureethylester (hergestellt in zwei Schritten aus 6-Nitroindol) anstatt von 3-Aminobenzoesäuremethylester verwendet wurde, gefolgt von der Reaktion des erhaltenen Produkts anstatt von [5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäureethylester (Beispiel 1, Schritt c), gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Schritt d. 1H NMR (CDCl3) 8,33 (1H, s), 7,92 (1H, s), 7,45 (3H, m), 7,28 (1H, m), 7,02 (2H, m), 6,58 (1H, dd), 6,47 (1H, t), 4,84 (2H, s), 4,68 (2H, m), 4,40 (1H, d), 4,18 (1H, d), 2,78 (1H, m), 2,02-1,15 (19H, m). Die Verbindung wurde ferner als das N-Methyl-D-glucaminsalz charakterisiert. Gefunden: C. 58,25, H 7,41, N 10,61 %; C32H37N5O5·C7H17NO5·2,0H2O benötigt: C 58,38, H 7,28, N 10,47 %.
  • Beispiel 71.
  • (3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzylsulfanyl)-essigsäure.
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt e (3-Aminobenzylsulfanyl)-essigsäuremethylester (hergestellt in zwei Schritten aus 3-Brommethylnitrobenzol) anstatt von 3-Aminobenzoesäuremethylester verwendet wurde, gefolgt von der Reaktion des erhaltenen Produkts, anstatt von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1), gemäß dem Verfahren von Beispiel 2. 1H NMR (CDCl3) 8,37 (1H, s), 7,51-7,45 (2H m), 7,31-7,20 (4H, m), 7,01 (1H, d), 6,80 (1H, br s), 4,79 (1H, d), 4,60 (1H, d), 4,31 (1H, d), 4,17 (1H, d), 3,78 (2H, s), 3,10 (2H, s), 2,79 (1H, m), 1,99-1,71 (6H, m), 1,29-1,19 (13H, m). Die Verbindung wurde ferner als das N-Methyl-D-glucaminsalz charakterisiert. Gefunden: C 52,84, H 7,53, N, 8,10 %; C31H38N4O5S·C7H17NO5·5,0H2O benötigt: C 52,82, H 7,58, N 8,10 %.
  • Beispiel 72.
  • 2-{5-Cyclohexyl-1-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-oxoethyl]-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl)-N-(3-methylaminophenyl)-acetamid.
  • Schritt a
  • {5-Cyclohexyl-1-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-oxoethyl]-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl}-essigsäureethylester wurde durch das Verfahren erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxo-butyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1, Schritt e) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass (5-Cyclohexyl-3-ethoxycarbonylmethyl-2-oxo-2,3-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-1-yl)-essigsäure (Beispiel 68, Schritt b) und 1-Methylpiperazin anstatt von [5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäure (Beispiel 1, Schritt d) bzw. 3-Aminobenzoesäuremethylester verwendet wurden. 1H NMR (CDCl3) 7,40 (2H, m), 7,19 (2H, m), 4,48 (2H, br d), 4,25-4,10 (4H, m), 3,59 (4H, br m), 2,77 (1H, m), 2,60 (4H, m), 2,41 (3H, s), 1,72 (6H, m), 1,24 (7H, m).
  • Schritt b.
  • {5-Cyclohexyl-1-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-oxoethyl]-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl}-essigsäure wurde durch das Verfahren erhalten, das zur Herstellung von [5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäure (Beispiel 1, Schritt d) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass {5-Cyclohexyl-1-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-oxoethyl]-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl}-essigsäureethylester (Beispiel 72, Schritt a) anstatt von [5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäureethylester (Beispiel 1, Schritt c) verwendet wurde. 1H NMR (CDCl3) 9,30 (1H, br s), 7,42 (2H, m), 7,21 (2H, m), 4,45 (2H, br s), 4,08-3,78 (6H, br m), 2,92 (4H, m), 2,76 (1H, m), 2,62 (3H, s), 1,98-1,44 (6H, m), 1,23 (4H, m).
  • Schritt c.
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren erhalten, das zur Herstellung von of 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin- 3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1, Schritt e) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass {5-Cyclohexyl-1-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-oxoethyl]-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl}-essigsäure (Beispiel 72, Schritt b) und (3-Aminophenyl)-methylcarbaminsäure-tert-butylester (Beispiel 3, Schritt c) anstatt von [5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäure (Beispiel 1, Schritt d) bzw. 3-Aminobenzoesäuremethylester verwendet wurden, gefolgt von der Reaktion des erhaltenen Produkts anstatt von (3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-phenyl)-methylcarbaminsäure-tert-butylester (Beispiel 3, Schritt d), gemäß dem Verfahren von Beispiel 3, Schritt e. 1H NMR (CDCl3) 8,12 (1H, s), 7,46 (2H, m), 7,27 (2H, m), 7,03 (1H, t), 6,91 (1H, t), 6,46 (1H, dd), 6,30 (1H, dd), 4,52 (2H, m), 4,37 (1H, d), 4,14 (1H, d), 3,62 (2H, m), 3,49 (2H, m), 2,79 (5H, m), 2,40 (4H, m), 2,30 (3H, s), 2,00-1,75 (6H, m), 1,26 (4H, m). Die Verbindung wurde ferner als das Dihydrochloridsalz charakterisiert. Gefunden: C 53,60, H 7,08, N, 14,50 %; C30H39N7O3·2,0HCl·3,0H2O benötigt: C 53,54, H 7,05, N 14,57 %.
  • Beispiele 73/74
  • 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-5-methylaminobenzoesäuremethylester wurde durch das Verfahren erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt e 3-Amino-5- [methyl-(2,2,2-trifluoracetyl)-amino]-benzoesäuremethylester (hergestellt in vier Schritten aus 3-Amino-5-nitrobenzoesäure) anstatt von 3-Aminobenzoesäuremethylester verwendet wurde, und im Anschluss an die Reaktion des erhaltenen Produkts gemäß dem Verfahren von Beispiel 2 anstatt von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) wurden zwei Verbindungen durch Chromatographie isoliert.
  • Beispiel 73.
  • 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-5-methylaminobenzoesäure.
    • 1H NMR (CDCl3) 8,30 (1H, s), 7,52-7,46 (3H, m), 7,35-7,29 (1H, m), 7,05-6,92 (3H, m), 4,77 (1H, d, 17,7), 4,68 (1H, d, 17,7), 4,36-4,12 (2H, m), 2,88-2,76 (4H, m), 1,88-1,69 (5H, m), 1,31-1,23 (14H, m). Die Verbindung wurde ferner als das N-Methyl-D-glucaminsalz charakterisiert. Gefunden: C 56,60, H 7,65, N 10,44 %; C30H37N5O5·C7H17NO5·3,5H2O benötigt: C 56,40, H 7,55, N 10,67 %.
  • Beispiel 74.
  • 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-5-methylaminobenzoesäuremethylester.
    • 1H NMR (CDCl3) 8,31 (1H, s), 7,61-7,41 (3H, m), 7,33-7,27 (1H, m), 7,04-6,92 (3H, m), 4,77-4,61 (2H, m), 4,33 (1H, d, 13,2), 4,19 (1H, d, 13,2), 3,88 (4H, br s), 2,86-2,76 (4H, m), 2,05-1,73 (5H, m), 1,31-1,19 (14H, m). Gefunden: C 65,98, H 7,25, N 12,20 %; C31H39N5O5 benötigt: C 66,29, H 7,00, N 12,47 %.
  • Beispiel 75.
  • 2-(3{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-phenylamino)-propionsäure.
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren als Hydrochloridsalz erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt e 2-[(3-Aminophenyl)-tert-butoxycarbonylamino]-propionsäuremethylester (hergestellt in zwei Schritten aus 3-Nitro-N-tert-hutoxycarbonylanilin) anstatt von 3-Aminobenzoesäuremethylester verwendet wurde, gefolgt von der Reaktion des erhaltenen Produkts anstatt von (3-{2[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-phenyl)-propylcarbaminsäure-tert-butylester (Beispiel 41, Schritt a) gemäß dem Verfahren von Beispiel 41, Schritt: b. 1H NMR (DMSO-d6) 9,53 (1H, s), 7,50 (2H, m), 7,25 (2H, m), 6,98 (2H, m), 6,73 (1H, d), 6,30 (1H, d), 5,00 (3H, br s), 4,79 (2H, s), 4,25 (1H, m), 3,91 (2H, m), 2,86 (1H, m), 2,00-1,00 (10H, m), 1,33 (3H, d), 1,13 (9H, s). Gefunden: C 60,48, H 6,77, N 11,18 %; C31H39N5O5·HCl·H2O benötigt: C 60,43, H 6,87, N 11,37 %.
  • Beispiel 76.
  • (R)-1-(3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-phenyl)-pyrrolidin-2-carbonsäure.
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt e (R)-1-(3-Aminophenyl)-pyrrolidin-2-carbonsäuremethylester (hergestellt in drei Schritten aus 3-Nitroiodbenzol und L-Prolin) anstatt von 3-Aminobenzoesäuremethylester verwendet wurde, gefolgt von der Reaktion des erhaltenen Produkts anstatt von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1), gemäß dem Verfahren von Beispiel 2. 1H NMR (DMSO-d6) 12,40 (1H, br s), 9,48 (1H, s), 7,50 (2H, m), 7,24 (2H, m), 7,01 (1H, t), 6,78 (1H, d), 6,68 (1H, s), 6,13 (1H, d), 4,78 (2H, s), 4,20 (1H, d), 4,06 (1H, d), 3,90 (1H, d), 3,21 (2H, m), 2,90 (1H, m), 2,20-1,20 (14H, m), 1,13 (9H, s). Die Verbindung wurde ferner als das N-Methyl-D-glucaminsalz charakterisiert. Gefunden: C 60,09, H 7,50, N 10,41 %. C33H41N5O5·C7H17NO5·H2O benötigt: C 59,98, H 7,55, N 10,49 %.
  • Beispiel 77.
  • 2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-N-[3-(1H-imidazol-4-yl)-phenyl]-acetamid.
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde mit der Ausnahme, dass in Schritt e 4-(3-Aminophenyl)-imidazol-1-carbonsäure-tert-butylester (hergestellt in drei Schritten aus 2-Brom-3'-nitroacetophenon) anstatt von 3-Aminobenzoesäuremethylester verwendet wurde, gefolgt von der Reaktion des erhaltenen Produkts, anstatt von (3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-phenyl)-methylcarbaminsäure-tert-butylester (Beispiel 3, Schritt d), gemäß dem Verfahren von Beispiel 3, Schritt e. 1H NMR (CDCl3) 8,35 (1H, s), 7,82 (1H, s), 7,68 (1H, s), 7,51-7,46 (3H, m), 7,33-7,19 (5H, m), 7,04 (1H, d, 8,1), 4,78 (1H, d, 17,1), 4,66 (1H, d, 17,1), 4,35 (1H, d, 16,5), 4,22 (1H, d, 16,5), 2,80 (1H, m), 2,05-1,62 (5H, m), 1,31-1,18 (14H, m). Gefunden C 62,46, H 7,01, N 14,35 %; C31H36N6O3·3,0H2O benötigt C 62,61, H 7,12, N 14,13 %.
  • Beispiel 78.
  • 3-{2-[5-Cyclohexyl-1(-2-hydroxy-3,3-dimethylbutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-5-methylaminobenzoesäuremethylester.
  • Natriumborhydrid (5 mg, 0,13 mmol) wurde zu einer eisgekühlte Lösung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-5-methylaminobenzoesäuremethylester (Beispiel 74) (64 mg, 0,11 mmol) in MeOH (2 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 40 min bei 0-5°C und dann 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Eine gesättigte NH4Cl-Lösung (10 ml) wurde zugegeben und das Produkt wurde mit CHCl3 (15 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und das Filtrat wurde abgedampft, um die Titelverbindung (60 mg, 97 %) zu ergeben. 1H NMR (CDCl3) 8,10-8,79 (1H, m), 7,55 (2H, m), 7,36 (2H, m), 7,24 (1H, m), 6,95 (1H, s), 6,70 (1H, m), 4,46 (1H, m), 4,29-4,04 (2H, m), 3,89 (4H, m), 3,82-3,60 (1H, m), 3,43-3,23 (1H, m), 2,81 (4H, m), 2,15-1,66 (7H, m), 1,33-1,24 (3H, m), 0,97 und 0,93 (9H, s × 2). Gefunden C 63,17, H 7,59, N 11,85 %; C31H41N5O5·1,5H2O benötigt C 63,03, H 7,51, N 11,86 %.
  • Beispiel 79.
  • 3-{2[5-Cyclohexyl-1-(2-cyclohexyl-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäure.
  • Schritt a
  • [5-Cyclohexyl-1-(2-cyclohexyl-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäure wurde unter Verwendung der Schritte a-d des Verfahrens erhalten, das zur Herstellung von [5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäure (Beispiel 1, Schritt d) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt c 2-Bromcyclohexylethanon anstatt von 1-Brom-3,3-dimethylbutan-2-on verwendet wurde. 1H NMR (CDCl3) 7,45 (2H, m), 7,23 (1H, m), 7,01 (1H, d), 4,56 (2H, d), 4,25 (1H, d), 3,89 (1H, d), 2,82 (1H, m), 2,47 (1H, m), 2,08-1,61 (11H, m),1,46-1,19 (9H, m).
  • Schritt b.
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt e [5-Cyclohexyl-1-(2-cyclohexyl-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäure (Beispiel 79, Schritt a) anstatt von [5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäure (Beispiel 1, Schritt d) verwendet wurde, gefolgt von der Reaktion des erhaltenen Produkts, anstatt von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1), gemäß dem Verfahren von Beispiel 2. 1H NMR (CDCl3) 8,52 (1H, s), 8,03 (1H, d), 7,82 (2H, m), 7,49 (2H, m), 7,41 (1H, t), 7,32 (1H, t), 7,06 (1H, d), 4,69 (1H, d), 4,47 (1H, d), 4,27 (2H, m), 2,81 (1H, m) 2,48 (1H, m), 2,05-1,69 (11H, m), 1,48-1,23 (9H, m). Die Verbindung wurde ferner als das N-Methyl-D-glucaminsalz charakterisiert. Gefunden: C 57,41, H 7,60, N 9,02 %; C31H36N4O5·C7H17NO5·2,9H2O benötigt: C 57,59, H 7,48, N 8,84 %.
  • Beispiel 80.
  • (3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(2-cyclohexyl-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-phenyl)-essigsäure.
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt e [5-Cyclohexyl-1-(2-cyclohexyl-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäure (Beispiel 79, Schritt a) und (3-Aminophenyl)-essigsäuremethylester anstatt von [5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäure (Beispiel 1, Schritt d) bzw. 3-Aminobenzoesäuremethylester verwendet wurden, gefolgt von der Reaktion des erhaltenen Produkts, anstatt von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1), gemäß dem Verfahren von Beispiel 2. 1H NMR (CDCl3) 8,27 (1H, s), 7,47 (2H, m), 7,27 (4H, m), 7,04 (1H, d), 6,99 (1H, d), 4,64 (1H, d), 4,46 (1H, d), 4,31 (1H, d), 4,17 (1H, d), 3,60 (2H, s), 2,78 (1H, m) 2,46 (1H, m), 2,04-1,66 (11H, m), 1,44-1,23 (9H, m). Die Verbindung wurde ferner als das N-Methyl-D-glucaminsalz charakterisiert. Gefunden: C 56,73, H 7,67, N 8,65 %; C32H38N4O5·C7H17NO5·3,9H2O benötigt: C 56,87, H 7,68, N 8,50 %.
  • Beispiel 81.
  • (3-{2-[1-(2-Cyclopentyl-2-oxoethyl)-2-oxo-5-pyridin-2-yl-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-phenyl)-essigsäure.
  • Schritt a
  • [1-(2-Cyclopentyl-2-oxoethyl)-2-oxo-5-pyridin-2-yl-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäure wurde unter Verwendung der Schritte a-d des Verfahrens erhalten, das zur Herstellung von [5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäure (Beispiel 1, Schritt d) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt a (2-Aminophenyl)-pyridin-2-ylmethanon anstatt von (2-Aminophenyl)-cyclohexylmethanon verwendet wurde, und dass 2-Brom-1-cyclopentylethanon in Schritt c das 1-Brom-3,3-dimethylbutan-2-on ersetzte.
  • Schritt b.
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt e [1-(2-cyclopentyl-2-oxoethyl)-2-oxo-5-pyridin-2-yl-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazapin-3-yl]-essigsäure und (3-Aminophenyl)-essigsäuremethylester anstatt von [5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäure (Beispiel 1, Schritt d) bzw. 3-Aminobenzoesäuremethylester verwendet wurden, gefolgt von der Reaktion des erhaltenen Produkts, anstatt von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1), gemäß dem Verfahren von Beispiel 2. 1H NMR (DMSO-d6) 12,20 (1H, br s), 9,99 (1H, s), 8,57 (1H, d), 7,91 (2H, m), 7,43 (4H, m), 7,20 (4H, m), 6,91 (1H, d), 4,66 (2H, br s), 4,40 (2H, br m), 3,50 (2H, s), 3,00 (1H, m), 1,75-1,47 (8H, m). Die Verbindung wurde ferner als das N-Methyl-D-glucaminsalz charakterisiert. Gefunden: C 56,91, H 6,61, N 10,65 %; C30H29N5O5·C7H17NO5·2,5H2O benötigt: C 56,99, H 6,59, N 10,78 %.
  • Beispiel 82
  • [3-(2-{5-Cyclohexyl-1-[2-(1-methylcyclopentyl)-2-oxoethyl]-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl}-acetylamino)-phenyl]-essigsäure.
  • Schritt a.
  • {5-Cyclohexyl-1-[2-(1-methylcyclopentyl)-2-oxo-ethyl]-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl)-essigsäure wurde unter Verwendung der Schritte a-d des Verfahrens erhalten, das zur Herstellung von [5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäure (Beispiel 1, Schritt d) verwendet wurde mit der Ausnahme, dass in Schritt c 2-Brom-1-(1-methylcyclopentyl)-ethanon anstatt von 1-Brom-3,3-dimethylbutan-2-on verwendet wurde. 1H NMR (CDCl3) 11,00 (1H, br s), 7,45 (2H, m), 7,25 (1H, m), 6,99 (1H, d), 4,67 (2H, m), 4,24 (1H, d), 3,86 (1H, d), 2,83 (1H, m), 2,17-1,22 (21H, m).
  • Schritt b.
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt e {5-Cyclohexyl-1-[2-(1-methylcyclopentyl)-2-oxoethyl]-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl)-essigsäure (Beispiel 82, Schritt a) und (3-Aminophenyl)-essigsäuremethylester anstatt von [5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H- 1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäure (Beispiel 1, Schritt d) bzw. 3-Aminobenzoesäuremethylester verwendet wurden, gefolgt von der Reaktion des erhaltenen Produkts, anstatt von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1), gemäß dem Verfahren von Beispiel 2. 1H NMR (CDCl3) 8,27 (1H, s), 7,46 (2H, m), 7,35-7,20 (4H, m), 7,03 (1H, d), 6,99 (1H, d), 4,75 (1H, d), 4,58 (1H, d), 4,30 (1H, d), 4,18 (1H, d), 3,61 (2H, s), 2,78 (1H, m), 2,15-1,23 (21H, m). Die Verbindung wurde ferner als das N-Methyl-D-glucaminsalz charakterisiert. Gefunden: C 56,76, H 7,92, N 8,59 %; C32H38N4O5·C7H17NO5·4,0H2O benötigt: C 56,69, H 7,69, N 8,48 %.
  • Beispiel 83.
  • 3-({2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetyl}-methylamino)-benzoesäure.
  • Schritt a.
  • 3-({2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetyl}-methylamino)-benzoesäuremethylester. Methyltrifluormethansulfonat (329 mg, 2,0 mmol) wurde tropfenweise zu einer eisgekühlten Lösung von 1,1'-Carbonyldiimidazol (162 mg, 1,0 mmol) in Nitromethan (2 ml) zugegeben. Die Lösung wurde bei dieser Temperatur 5 min gerührt und dann zu einer Suspension von [5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäure (Beispiel 1, Schritt d) (400 mg, 1,0 mmol) in Nitromethan (2 ml) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 10 min bei Raumtemperaturgerührt, dann wurde eine Lösung von 3-Methylaminobenzoesäuremethylester (165 mg, 1,0 mmol) in Nitromethan (2 ml) zugegeben. Die Mischung wurde 19 h bei Raumtemperatur gerührt, mit H2O (30 ml) verdünnt und mit EtOAc (15 ml × 3) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit H2O (15 ml × 2) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Die Filtration und das Abdampfen des Lösemittels ergab das Rohprodukt, das durch Flash-Säulenchromatographie (EtOAc-Hexan (4:1)) aufgereinigt wurde, um das Produkt als nicht ganz weißen Feststoff (330 mg, 60 %) zu ergeben. 1H NMR (CDCl3) 7,95 (1H, d), 7,85 (1H, s), 7,40-7,34 (4H, m), 7,14 (1H, t), 6,88 (1H, d), 4,65 (2H, br d), 4,25 (1H, br), 3,98 (1H, br), 3,94 (3H, s), 3,25 (3H, s), 2,75 (1H, br m), 2,00-1,60 (5H, m), 1,35-1,20 (14H, m).
  • Schritt b.
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäure (Beispiel 2) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass 3-({2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetyl}-methylamino)-benzoesäuremethylester (Beispiel 83, Schritt a) anstatt von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde. 1H NMR (DMSO-d6) 13,10 (1H, br), 7,85 (1H, m), 7,79 (1H, s), 7,51-7,41 (4H, m), 7,21 (1H, t), 7,11 (1H, d), 4,71 (2H, d), 4,15 (1H, br), 3,70 (1H, br), 3,12 (3H, s), 2,83 (1H, m), 1,85-1,00 (19H, m). Die Verbindung wurde ferner als das N-Methyl-D-glucaminsalz charakterisiert. Gefunden: C 57,48, H 7,61, N 9,25 %; C30H36N4O5·C7H17NO5·2,5H2O benötigt C 57,50, H 7,56, N 9,06 %.
  • Beispiel 84.
  • 2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-N-(3-hydroxyphenyl)-acetamid.
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl)-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt e 3-Aminophenol anstatt von 3-Aminobenzoesäuremethylester verwendet wurde. 1H NMR (CDCl3) 8,31 (1H, s), 7,68 (1H, s), 7,30 (2H, m), 7,26 (1H, m), 7,08 (2H, m), 6,60 (1H, m), 6,57 (1H, m), 6,41 (1H, m), 4,72 (1H, d), 4,65 (1H, d), 4,32 (1H, d), 4,22 (1H, d), 2,77 (1H, m), 1,98-1,69 (6H, m), 1,27-1,24 (13H, m). Gefunden: C 67,78, H 7,28, N 11,27 %; C28H34N4O4·0,4H2O benötigt: C 67,56, H 7,04, N 11,25 %.
  • Beispiel 85.
  • N-(3-Aminophenyl)-2-[5-cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetamid.
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt e (3-Aminophenyl)-carbaminsäure-tertbutylester anstatt von 3-Aminobenzoesäuremethylester verwendet wurde, gefolgt von der Reaktion des erhaltenen Produkts, anstatt von (3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-phenyl)-methylcarbaminsäure-tert-butylester (Beispiel 3, Schritt d), gemäß dem Verfahren von Beispiel 3, Schritt e. 1H NMR (CDCl3) 11,28 (1H, br s), 8,85 (1H, s), 7,69 (1H, s), 7,57-7,27 (6H, m), 7,04 (1H, m), 4,76 (1H, d), 4,63 (1H, d), 4,21 (2H, m), 2,80 (1H, m), 2,18-1,35 (6H, m), 1,32-1,22 (13H, m). Das Produkt wurde ferner als das Hydrochloridsalz charakteri siert. Gefunden: C 59,71, H 7,33, N, 12,48 %; C28H35N5O3·HCl·2,0H2O benötigt: C 59,83, H 7,17, N 12,46 %.
  • Beispiel 86.
  • 2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-N-(3-(1H-tetrazol-5-ylmethylsulfanyl)-phenyl]-acetamid.
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt e 3-(1H-Tetrazol-5-ylmethylsulfanyl)-anilin anstatt von 3-Aminobenzoesäuremethylester verwendet wurde. 1H NMR (CDCl3) 8,82 (1H, s), 7,72 (1H, br s), 7,40 (3H, m), 7,27 (1H, m), 7,15 (1H, t), 6,96 (3H, m), 4,70 (2H, q), 4,41 (2H, s), 4,24 (2H, s), 2,82 (1H, m), 2,1-1,6 (6H, m), 1,28 (4H, m), 1,22 (9H, s).
  • Beispiel 87.
  • 2-{5-Cyclohexyl-1-[2-(1-methylcyclopentyl)-2-oxoethyl]-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl}-N-(3-(5-oxo-2,5-dihydro-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl]-acetamid.
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren erhalten, das zur Herstellung von 2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-N-[3-(5-oxo-2,5-dihydro-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl]-acetamid (Beispiel 59) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass {5-Cyclohexyl-1-[2-(1-methylcyclopentyl)-2-oxoethyl]-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl}-essigsäure (Beispiel 82, Schritt a) anstatt von [5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäure (Beispiel 1, Schritt d) verwendet wurde. 1H NMR (CDCl3) 11,00 (1H, br s), 8,54 (1H, s), 7,91 (1H, s), 7,58 (2H, m), 7,44 (3H, m), 7,28 (1H, t), 7,04 (1H, d), 4,81 (1H, d), 4,55 (1H, d), 4,21 (2H, s), 2,80 (1H, m), 2,09-1,24 (21H, m). Die Verbindung wurde ferner als das N-Methyl-D-glucaminsalz charakterisiert. Gefunden: C 56,28, H 6,94, N 11,95 %; C32H36N6O5·C7H17NO5·2,8H2O benötigt: C 56,45, H 7,11, N 11,82 %.
  • Beispiel 88
  • 3-(2-{5-Cyclohexyl-1-[2-(1-methylcyclopentyl)-2-oxoethyl]-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl}-acetylamino}-benzoesäure.
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt e {5-Cyclohexyl-1-[2-(1-methylcyclopentyl)-2-oxoethyl]-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl}-essigsäure (Beispiel 82, Schritt a) anstatt von [5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäure (Beispiel 1, Schritt d) verwendet wurde, gefolgt von der Reaktion des erhaltenen Produkts anstatt von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxo-butyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1), gemäß dem Verfahren von Beispiel 2. 1H NMR (CDCl3) 8,51 (1H, s), 8,03 (1H, d), 7,87 (1H, s), 7,81 (1H, d), 7,53-7,27 (4H, m), 7,05 (1H, d), 4,78 (1H, d), 4,57 (1H, d), 4,26 (2H, m), 2,81 (1H, m), 2,16-1,23 (21H, m). Die Verbindung wurde ferner als das N-Methyl-D-glucaminsalz charakterisiert. Gefunden: C 57,94, H 7,53, N 8,71 %; C31H36N4O5·C7H17NO5·2,8H2O benötigt: C 57,80 H 7,47, N 8,87 %.
  • Beispiel 89.
  • 2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-N-[3-(1H-imidazol-1-yl)-phenyl]-acetamid.
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt e 3-Imidazol-1-yl-phenylamin (hergestellt in zwei Schritten aus 1-Fluornitrobenzol und Imidazol) anstatt von 3-Aminobenzoesäuremethylester verwendet wurde. 1H NMR (CDCl3) 8,57 (1H, s), 7,86 (1H, s), 7,71 (1H, t, 1,8), 7,52-7,28 (6H, m), 7,19 (1H, s), 7,11-7,08 (1H, m), 7,04-7,01 (1H, m), 4,84 (1H, d, 17,7), 4,58 (1H, d, 17,7), 4,24-4,23 (2H, m), 2,83-2,77 (1H, m), 2,05-1,67 (6H, m), 1,38-1,19 (13H, m). Gefunden: C 68,06, H 6,75, N 15,09 %; C31H36N6O3·0,4H2O benötigt: C 67,87, H 6,78, N 15,32 %.
  • Beispiel 90.
  • N-(3H-Benzimidazol-5-yl)-2-[5-cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetamid.
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt e 6-Aminobenzimidazol-1-carbonsäuretert-butylester (hergestellt in zwei Schritten aus 5(6)- Nitrobenzimidazol) anstatt von 3-Aminobenzoesäuremethylester verwendet wurde, gefolgt von der Reaktion des erhaltenen Produkts, anstatt von (3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-phenyl)-methylcarbaminsäure-tert-butylester (Beispiel 3, Schritt d), gemäß dem Verfahren von Beispiel 3, Schritt e. 1H NMR (CDCl3) 8,44 (1H, s), 8,24 (1H, br s), 7,98 (1H, s), 7,60-7,47 (3H, m), 7,32-7,27 (1H, m), 7,04 (1H, d, 8,1), 6,84 (1H, br s), 4,77 (1H, d, 18), 4,67 (1H, d, 18), 4,40 (1H, d, 16,5), 4,25 (1H, d, 16,5), 2,84-2,76 (1H, m), 2,05-1,65 (6H, m), 1,45-1,24 (13H, m). Gefunden C 65,40, H 6,89, N 15,79 %; C29H34N6O3·H2O benötigt C 65,39, H 6,81, N 15,78 %.
  • Beispiel 91.
  • 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-5-methylbenzoesäure.
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt e 3-Amino-5-methylbenzoesäuremethylester (hergestellt in drei Schritten aus 4-Brom-3-methylbenzoesäure) anstatt von 3-Aminobenzoesäuremethylester verwendet wurde, gefolgt von der Reaktion des erhaltenen Produkts, anstatt von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1), gemäß dem Verfahren von Beispiel 2. 1H NMR (CDCl3) 8,44 (1H, s), 7,87 (1H, s), 7,62 (2H, m), 7,53-7,47 (2H, m), 7,34-7,28 (1H, m), 7,05 (1H, d, 8,1), 4,81-4,58 (2H, m), 4,26-4,19 (2H, m), 2,84-2,80 (1H, m), 2,39 (3H, s), 2,05-173 (6H, m), 1,41-1,19 (13H, m). Die Verbindung wurde ferner als das N-Methyl-D-glucaminsalz charakterisiert. Gefunden C 58,77, H 7,70, N 9,33 %; C30H36N4O5·C7H17NO5·1,5H2O benötigt C 58,87, H 7,48, N 9,28 %.
  • Beispiel 92.
  • N-[3-(Aceylmethylamino)-5-methylaminophenyl]-2-[5-cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetamid.
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt e N-(3-Amino-5-methylaminophenyl)-N-methylacetamid (hergestellt in vier Schritten aus 3,5-Difluornitrobenzol) anstatt von 3-Aminobenzoesäuremethylester verwendet wurde. 1H NMR (CDCl3) 8,29 (1H, s), 7,51-7,43 (2H, m), 7,30-7,24 (1H, m), 7,03 (1H, d, 8,4), 6,92 (1H, s), 6,39 (1H, s), 6,10 (1H, s), 4,79 (1H, d, 18), 4,62 (1H, d, 18), 4,29 (1H, d, 16,5), 4,21 (1H, d, 16,5), 3,21 (3H, s), 2,83-2,75 (4H, m), 2,04-1,67 (9H, m), 1,33-1,17 (13H, m).
  • Beispiel 93.
  • 3-[2-(1-Carboxymethyl-5-cyclohexyl-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl)-acetylamino]-benzoesäure.
  • Schritt a.
  • (1-tert-Butoxycarbonylmethyl-5-cyclohexyl-2-oxo-1,2-dihydo-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl)-essigsäure wurde durch das Verfahren erhalten, das zur Herstellung von [5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäure (Beispiel 1, Schritt d) verwen det wurde, mit der Ausnahme, dass (1-tert-Butoxycarbonylmethyl-5-cyclohexyl-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl)-essigsäureethylester (Beispiel 68, Schritt a) anstatt von [5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäureethylester (Beispiel 1, Schritt c) verwendet wurde. 1H NMR (CDCl3) 7,45 (2H, m), 7,27 (1H. m), 7,14 (1H, d), 4,41-3,93 (4H, br m), 2,80 (1H, m), 2,02-1,45 (6H, m), 1,46 (9H, m), 1,21 (4H, m).
  • Schritt b.
  • 3-[2-(1-tert-Butoxycarbonylmethyl-5-cyclohexyl-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl)-acetylamino]-benzoesäuremethylester wurde durch das Verfahren erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1, Schritt e) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass (1-tert-Butoxycarbonylmethyl-5-cyclohexyl-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl)-essigsäure anstatt von [5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäure (Beispiel 1, Schritt d) verwendet wurde. 1H NMR (CDCl3) 8,51 (1H, s), 7,89 (1H, d), 7,80 (1H, t), 7,74 (1H, d), 7,50 (2H, m), 7,35 (2H, m), 7,18 (1H, d), 4,43-4,09 (4H, m), 3,91 (3H, s), 2,80 (1H, m), 2,05-1,60 (6H, m), 1,43 (9H, s), 1,24 (4H, m).
  • Schritt c.
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren erhalten, das zur Herstellung von (5-Cyclohexyl-3-ethoxycarbonylmethyl-2-oxo-2,3-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-1-yl)-essigsäure (Beispiel 68, Schritt b) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass 3-[2-(1-tert-Butoxycarbonylmethyl-5-cyclohexyl-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl)-acetyl amino]-benzoesäuremethylester (Beispiel 93, Schritt b) anstatt von (1-tert-Butoxycarbonylmethyl-5-cyclohexyl-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl)-essigsäureethylester (Beispiel 68, Schritt a) verwendet wurde, gefolgt von der Reaktion des erhaltenen Produkts anstatt von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1), gemäß dem Verfahren von Beispiel 2. 1H NMR (CDCl3) 9,15 (2H, br s), 8,84 (1H, s), 8,03 (1H, d), 7,73 (1H, s), 7,67 (1H, d), 7,48 (2H, m), 7,30 (2H, m), 7,14 (1H, d), 4,62 (1H, d), 4,29 (3H, m), 2,81 (1H, m), 2,07-1,74 (6H, m), 1,27 (4H, m). Die Verbindung wurde ferner als das bis(N-Methyl-D-glucamin)salz charakterisiert. Gefunden: C 50,94, H 7,29, N 8,05 %; C25H26N4O6·C14H34N2O10·3,0H2O·1,2C4H8O2 benötigt: C 51,05 H 7,41, N 8,16 %.
  • Beispiel 94.
  • (6-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzimidazol-1-yl)-essigsäure.
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde mit der Ausnahme, dass in Schritt e (5-Aminobenzimidazol-1-yl)-essigsäure-tert-butylester (hergestellt in zwei Schritten aus 5(6)-Nitro-benzimidazol) anstatt von 3-Aminobenzoesäuremethylester verwendet wurde, gefolgt von der Reaktion des erhaltenen Produkts, anstatt von (1-tert-Butoxycarbonylmethyl-5-cyclohexyl-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl)-essigsäureethylester (Beispiel 68, Schritt a), gemäß dem Verfahren von Beispiel 68, Schritt b. 1H NMR (DMSO-d6) 10,27-10,23 (1H, br s), 9,23 und 9,10 (1H, s), 8,19 (1H, s), 7,77-7,73 (1H, m), 7,55-7,40 (3H, m), 7,26-7,15 (2H, m), 5,40 und 5,32 (2H, m), 4,79 (2H, s), 4,41 (1H, br d, 15), 3,99 (1H, br d, 15), 2,87 (1H, m), 1,83-1,65 (6H, m), 1,30-1,06 (13H, m). Gefunden: C 61,13, H 6,08, N 13,77 %; C31H36N6O5·HCl benötigt: C 61,13, H 6,12, N 13,77 %.
  • Beispiel 95.
  • 3-[2-(1-tert-Butoxycarbonylmethyl-5-cyclohexyl-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl)-acetylamino]-benzoesäure.
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäure (Beispiel 2) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass 3-[2-(1-tert-Butoxycarbonylmethyl-5-cyclohexyl-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl)-acetylamino]-benzoesäuremethylester (Beispiel 93, Schritt b) anstatt von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde. 1H NMR (CDCl3) 8,53 (1H, s), 8,02 (1H, d), 7,81 (2H, m), 7,50 (2H, m), 7,37 (2H, m), 7,18 (1H, d), 4,45-4,12 (4H, m), 2,81 (1H, m), 2,05-1,65 (6H, m), 1,44 (9H, s), 1,27 (4H, m). Die Verbindung wurde ferner als das N-Methyl-D-glucaminsalz charakterisiert. Gefunden: C 56,81, H 7,01, N 8,72 %; C29H34N4O6·C7H17NO5·1,5H2O·0,3C4H8O2, 3C4H802 benötigt: C 57,04, H 7,26, N 8,94 %.
  • Beispiel 96.
  • [(3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxo-butyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-phenyl)-methylamino]-essigsäure.
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren erhalten, das zur Herstellung von 3{2[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt e [(3-Aminophenyl)-mettylamino]-essigsäuremethylester (hergestellt in drei Schritten aus Sarcosin und 3-Nitroiodbenzol) anstatt von 3-Aminobenzoesäuremethylester verwendet wurde, gefolgt von der Reaktion des erhaltenen Produkts, anstatt von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1), gemäß dem Verfahren von Beispiel 2. 1H NMR (DMSO-d6) 12,40 (1H, br s), 9,47 (1H, s), 7,50 (2H, m), 7,20 (2H, m), 7,02 (1H, t), 6,80 (2H, m), 6,33 (1H, m), 4,78 (2H, s), 4,25-3,75 (2H, m), 4,00 (2H, s) 2,91 (3H, s), 2,90 (1H, m), 2,00-1,16 (10H, m), 1,13 (9H, s). Die Verbindung wurde ferner als das N-Methyl-D-glucaminsalz charakterisiert. Gefunden: C 58,95, H 7,81, N 10,76 %. C31H39N6O5·C7H17NO5·H2O benötigt: C 58,90, H 7,55, N 10,85 %.
  • Beispiel 97.
  • [4-(3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-phenyl)-imidazol-1-yl]-essigsäure.
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren als das Hydrochloridsalz erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H- 1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt e [4-(3-Aminophenyl)-imidazol-1-yl]-essigsäure-tert-butylester (hergestellt in drei Schritten aus 2-Brom-3'-nitroacetophenon) anstatt von 3-Aminobenzoesäuremethylester verwendet wurde, gefolgt von der Reaktion des erhaltenen Produkts anstatt von (1-tert-Butoxycarbonylmethyl-5-cyclohexyl-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl)-essigsäureethylester (Beispiel 68, Schritt a), gemäß dem Verfahren von Beispiel 68, Schritt b. 1H NMR (DMSO-d6/D2O) 10,02 (1H, s), 8,89 und 8,79 (1H, s), 8,04 (1H, s), 7,95 und 7,91 (1H, s), 7,53-7,34 (5H, m), 7,26-7,12 (2H, m), 5,14 und 5,08 (2H, s), 4,76-4,74 (2H, m), 4,31 (1H, m), 4,01-3,96 (1H, m), 2,87-2,84 (1H, m), 1,82-1,64 (6H, m), 1,32-1,04 (13H, m). Gefunden: C 59,97, H 6,48, N 12,22 %; C33H38N6O5·6HCl·0,5C4H8O2 benötigt: C 59,96, H 6,27, N 11,99 %.
  • Beispiel 98.
  • 3-[2-(Carbamoylmethyl-5-cyclohexyl-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl)-acetylamino]-benzoesäure.
  • Schritt a.
  • (1-Carbamoylmethyl-5-cyclohexyl-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl)-essigsäureethylester. Zu einer Lösung von (5-Cyclohexyl-3-ethoxycarbonylmethyl-2-oxo-2,3-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-1-yl)-essigsäure (Beispiel 68, Schritt b) (200 mg, 0,52 mmol) in DMF-THF (1:1/10 ml) wurde EDC (150 mg, 0,77 mmol), HOBt (100 mg, 0,77 mmol) und DMAP (20 mg) zugegeben. Die Lösung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt und dann wurde für 5 min Ammoniak in die Reaktionsmischung eingeblasen. Die Reaktionsmischung wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt, H2O (30 ml) wurde zugegeben und die Mischung wurde mit EtOAc (20 ml × 2) extrahiert. Die Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und das Lösemittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (DCM-EtOAc (1:1)) auf gereinigt, um das Produkt (141 mg, 71 %) zu ergeben. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7,41 (2H, m), 7,22 (2H, m), 6,61 (1H, br s), 5,66 (1H, br s), 4,31-4,11 (6H, m), 2,75 (1H, m), 1,75 (6H, m), 1,23 (7H, m).
  • Schritt b.
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung der Schritte d und e des Verfahrens erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1, Schritt e) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt d (1-Carbamoylmethyl-5-cyclohexyl-2-oxo-1,2-dihydro-3H-(1,3,4-benzotriazepin-3-yl)-essigsäureethylester (Beispiel 98, Schritt a) anstatt von [5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäureethylester (Beispiel 1, Schritt c) verwendet wurde, gefolgt von der Reaktion des erhaltenen Produkts, anstatt von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1), gemäß dem Verfahren von Beispiel 2. 1H NMR (DMSO-d6) 12,88 (1H, br s), 11,12 (1H, s), 9,97 (1H, s), 8,19 (1H, s), 7,80 (1H, d), 7,61 (1H, d), 7,55 (1H, m), 7,45 (1H, m), 7,25 (1H, dd), 5,60 (1H, m), 4,27 (2H, m), 3,80 (2H, m), 2,15 (1H, m), 1,67-0,87 (9H, m). Die Verbindung wurde ferner als das N-Methyl-D-glucaminsalz charakterisiert. Gefunden: C 55,13, H 6,93, N 11,11 %; C25H27N5O5·C7H17NO5·1,3H2O·0,7C4H8O2 benötigt: C 55,16, H 6,94, N 11,09 %.
  • Beispiel 99.
  • (6-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-indazol-1-yl)-essigsäure.
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt e (6-Aminoindazol-1-yl)-essigsäuremethylester (hergestellt in zwei Schritten aus 6-Nitroindazol) anstatt von 3-Aminobenzoesäuremethylester verwendet wurde, gefolgt von der Reaktion des erhaltenen Produkts, anstatt von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1), gemäß dem Verfahren von Beispiel 2. 1H NMR (DMSO-d6) 13,0 (1H, br s), 9,97 (1H, s), 7,95-7,94 (2H, m), 7,66-7,46 (3H, m), 7,27-7,03 (3H, m), 5,11 (2H, s), 4,80-4,79 (2H, m), 4,34 (1H, m), 4,03 (1H, m), 2,88-2,84 (1H, m), 1,90-1,65 (6H, m), 1,34-1,08 (13H, m).
  • Beispiel 100.
  • (3-{2-[5-Cyclahexyl-1-(2-cyclohexyl-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-phenylsulfanyl)-essigsäure.
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt e [5-Cyclohexyl-1-(2-cyclohexyl-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäure (Beispiel 79, Schritt a) und (3-Aminophenyl sulfanyl)-essigsäureethylester anstatt von [5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäure (Beispiel 1, Schritt d) bzw. 3-Aminobenzoesäuremethylester verwendet wurden, gefolgt von der Reaktion des erhaltenen Produkts, anstatt von [5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäureethylester (Beispiel 1, Schritt c), gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Schritt d. 1H NMR (CDCl3) 8,44 (1H, s), 7,45 (3H, m), 7,38 (1H, d), 7,24 (2H, m), 7,11 (1H, d), 7,05 (1H, d), 6,70 (1H, br s), 4,70 (1H, d), 4,44 (1H, d), 4,21 (2H, m), 3,66 (2H, s), 2,80 (1H, m), 2,47 (1H, m), 2,18-1,66 (11H, m), 1,44-1,22 (9H, m). Die Verbindung wurde ferner als das N-Methyl-D-glucaminsalz charakterisiert. Gefunden: C 56,91, H 6,96, N 8,36 %; C32H38N4O5S·C7H17NO5·2,0H2O benötigt: C 56,99, H 7,24, N 8,52 %.
  • Beispiel 101.
  • 2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-N-(2-methylaminophenyl)-acetamid.
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt e N-Methylbenzol-1,2-diamin (hergestellt in zwei Schritten aus 2-Fluornitrobenzol) anstatt von 3-Aminobenzoesäuremethylester verwendet wurde. 1H NMR (CDCl3) 8,26 (1H, s), 7,48-7,41 (2H, m), 7,35-7,32 (1H, m), 7,26-7,20 (1H, m), 7,17-7,11 (1H, m), 7,00 (1H, d), 6,74-6,68 (2H, m), 4,78 (1H, d), 4,60 (1H, d), 4,20-4,19 (3H, m), 2,84-2,76 (4H, m), 2,07-1,71 (6H, m), 1,44-1,02 (13H, m). Gefunden: C 66,60, H 7,02, N 13,15 %; C29H37N5O3·0,3CH2Cl2 benötigt: C 66,51, H 7,16, N 13,24 %.
  • Beispiel 102.
  • 3-{2-[1-(3,3-Dimethyl-3-oxobutyl)-5-(4-methylcyclohexyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäure
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung des Verfahrens erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt a (2-Aminophenyl)-(4-methylcyclohexyl)-methanon (hergestellt aus 4-Methylcyclohexanol durch Brominierung unter Verwendung von Phosphorpentabromid (A.L.J. Beckwith et al.: J. Chem. Soc. Perkin Trans. II, 1983, 661) und Reaktion des entsprechenden Grignard-Reagens mit 2-Aminobenzonitril (J.A. Robl, Synthesis, 1991, 56-58)) anstatt von (2-Aminophenyl)-cyclohexylmethanon verwendet wurde, gefolgt von der Reaktion des erhaltenen Produkts, anstatt von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1), gemäß dem Verfahren von Beispiel 2. 1H NMR (CDCl3) 8,51 (1H, br s), 8,02 (1H, d), 7,85-7,79 (2H, m), 7,53-7,29 (4H, m), 7,03 (1H, d), 4,78 (1H, d), 4,60 (1H, d), 4,30 (1H, d), 4,22 (1H, d), 2,75 (1H, m), 2,00 (1H, br m), 1,90-1,65 (4H, br m), 1,50-1,20 (11H, m), 1,10-0,85 (5H, m). Die Verbindung wurde ferner als das N-Methyl-D-glucaminsalz charakterisiert. Gefunden: C 59,10, H 7,20, N 9,07 %; C30H36N4O5·C7H17NO5·H2O benötigt C 59,58, H 7,43, N 9,39 %.
  • Beispiel 103
  • (3-{2-[1-(3,3-Dimethyl-2-oxobutyl)-5-(4-methylcyclohexyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-phenyl)-essigsäure.
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung des Verfahrens erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt a (2-Aminophenyl)-(4-methylcyclohexyl)-methanon anstatt von (2-Aminophenyl)-cyclohexylmethanon verwendet wurde, und dass (3-Aminophenyl)-essigsäuremethylester in Schritt e den 3-Aminobenzoesäuremethylester ersetzte, gefolgt von der Reaktion des erhaltenen Produkts, anstatt von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1), gemäß dem Verfahren von Beispiel 2. 1H NMR (CDCl3) 8,27 (1H, br), 7,47-7,44 (2H, m), 7,33-7,23 (4H, m), 7,03-6,98 (2H, m), 4,75 (1H, d), 4,61 (1H, d), 4,31 (1H, d), 4,17 (1H, d), 3,60 (2H, s), 2,70 (1H, m), 2,00 (1H, br), 1,85-1,65 (4H, m), 1,45-1,25 (2H, m), 1,23 (9H, s), 1,05-0,80 (5H, m). Die Verbindung wurde ferner als das N-Methyl-D-glucaminsalz charakterisiert. Gefunden: C 59,28, H 7,36, N 8,90 %; C31H38N4O5·C7H17NO5·1,5H2O benötigt C 59,36, H 7,60, N 9,11 %.
  • Beispiel 104.
  • N-(3,5-Bis-methylaminophenyl)-2-[5-cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetamid.
  • Die Titelverbindung wurde als das Trihydrochloridsalz durch das Verfahren erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl- 1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt e (3-Amino-5-methylaminophenyl)-methylcarbaminsäure-tert-butylester (hergestellt in vier Schritten aus 3,5-Difluornitrobenzol) anstatt von 3-Aminobenzoesäuremethylester verwendet wurde, gefolgt von der Reaktion des erhaltenen Produkts anstatt von (3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-phenyl)-propylcarbaminsäure-tert-butylester (Beispiel 41, Schritt a) gemäß dem Verfahren von Beispiel 41, Schritt b. 1H NMR (DMSO-d6) 9,83 (1H, br s), 7,55-7,45 (2H, m), 7,26-7,14 (2H, m), 6,79 (2H, br s), 6,26 (1H, s), 4,77 (2H, s), 4,31-4,26 (1H, m), 3,96-3,91 (1H, m), 3,65 (4H, br s), 2,86 (1H, m), 2,72 (6H, m), 1,84-1,64 (6H, m), 1,34-1,10 (13H, m). Gefunden: C 55,92, H 6,79, N 12,84 %; C30H40N6O3·3,0HCl benötigt: C 56,11, H 6,75, N 13,09 %.
  • Beispiel 105.
  • 2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-N-(4-methoxy-3-methylaminophenyl)-acetamid.
  • Die Titelverbindung wurde als das Hydrochloridsalz durch das Verfahren erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt e (5-Amino-2-methoxyphenyl)-methylcarbaminsäure-tert-butylester (hergestellt in zwei Schritten aus 2-Methoxy-5-nitrophenylisocyanat) anstatt von 3-Aminobenzoesäuremethylester verwendet wurde, gefolgt von der Reaktion des erhaltenen Produkts anstatt von (3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-phenyl)-propylcarbaminsäure-tert-butylester (Beispiel 41, Schritt a) gemäß dem Verfahren von Beispiel 41, Schritt b. 1H NMR (CDCl3) 11,00-10,00 (1H, br s), 8,16-8,12 (1H, m), 7,61-7,27 (5H, m), 7,02-6,89 (2H, m), 4,74-4,68 (2H, m), 4,37 (1H, d, 16,8), 4,18 (1H, d), 3,90 (3H, s), 2,99 (3H, s), 2,84 (1H, m), 2,05-1,70 (6H, m), 1,36-1,12 (13H, m). Gefunden: C 61,98, H 7,12, N 11,65 %; C30H39N5O4·1,4HCl benötigt: C 61,66, H 6,97, N 11,99 %.
  • Beispiel 106.
  • 2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-N-(6-hydroxymethylpyridin-2-yl)-acetamid.
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren erhalten, das zur Herstellung von 3-({2-[5-cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxo-butyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetyl}-methylamino)-benzoesäuremethylester (Beispiel 83, Schritt a) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass (6-Aminopyridin-2-yl)-methanol (hergestellt aus 6-Aminopyridin-2-carbonsäuremethylester (T.R. Kelly et al.: J. Org. Chem., (1996), 61, 4633) durch Reaktion mit Lithiumaluminiumhydrid) anstatt von 3-Aminobenzoesäuremethylester verwendet wurde. 1H NMR (CDCl3) 7,38-7,33 (3H, m), 7,16 (1H, t), 6,93 (1H, d), 6,59 (1H, d), 6,39 (1H, d), 5,04 (2H, s), 4,67 (2H, s), 4,45 (1H, br), 4,40 (2H, br), 4,30 (1H, br), 2,70 (1H, m), 1,90-1,55 (7H, m), 1,40-1,15 (12H, m). Gefunden: C 66,28, H 7,03, N 13,60 %; C28H35N5O4 benötigt C 66,51, H 6,98, N 13,85 %.
  • Beispiel 107
  • 2.-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-N-[3-(2-methylthiazol-4-yl)-phenyl]-acetamid.
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt e 3-(2-Methylthiazol-4-yl)-phenylamin (hergestellt in zwei Schritten aus 2-Brom-3'-nitroacetophenon) anstatt von 3-Aminobenzoesäuremethylester verwendet wurde. 1H NMR (CDCl3) 8,38 (1H, br s), 7,85 (1H, d), 7,62-7,59 (1H, m), 7,50-7,46 (3H, m), 7,35-7,27 (3H, m), 7,04-7,01 (1H, m), 4,77 (1H, d), 4,67 (1H, d), 4,35 (1H, d), 4,22 (1H, d), 2,84-2,78 (4H, m), 2,05-1,71 (6H, m), 1,31-1,22 (13H, m). Gefunden: C 66,74, H 6,49, N 12,05 %; C32H37N5O3S·0,3H2O benötigt: C 66,62, H 6,57, N 12,14 %.
  • Beispiel 108.
  • 4-(3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-phenyl)-thiazol-2-carbonsäure.
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt e 4-(3-Aminophenyl)-thiazol-2-carbonsäureethylester (hergestellt in zwei Schritten aus 2-Brom-3'-nitroacetophenon) anstatt von 3-Aminobenzoesäuremethylester verwendet wurde, gefolgt von der Reaktion des erhaltenen Produkts anstatt von [5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)- 2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäureethylester (Beispiel 1, Schritt c), gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Schritt d. 1H NMR (CDCl3) 8,49 (1H, br s), 8,09-8,07 (1H, m), 7,89 (1H, s), 7,63-7,61 (1H, m), 7,56-7,46 (3H, m), 7,40-7,28 (2H, m), 7,05 (1H, d, 7,8), 4,82 (1H, d), 4,62 (1H, d), 4,33-4,20 (2H, m), 2,81-2,77 (1H, m), 2,05-1,69 (6H, m), 1,44-1,16 (13H, m). Die Verbindung wurde ferner als das N-Methyl-D-glucaminsalz charakterisiert. Gefunden: C 56,05, H 6,47, N 9,82 %; C32H35N5O5S·C7H17NO5·2,0H2O benötigt: C 56,24, H 6,78, N 10,09 %.
  • Beispiel 109.
  • (3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-essigsäure.
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt e (3-Amino-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-essigsäureethylester (hergestellt in zwei Schritten aus 3-Nitro-1H-pyridin-2-on) anstatt von 3-Aminobenzoesäuremethylester verwendet wurde, gefolgt von der Reaktion des erhaltenen Produkts anstatt von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxo-butyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1), gemäß dem Verfahren von Beispiel 2. 1H NMR (CDCl3) 9,04 (1H, s), 8,50 (1H, dd), 7,48-7,41 (2H, m), 7,25 (1H, m), 6,99-6,96 (2H, m), 6,37 (1H, t), 4,70-4,60 (4H, m), 4,46 (1H, d), 4,15 (1H, d), 2,75 (1H, m), 2,00-1,65 (6H, m), 1,40-1,23 (14H, m). Die Verbindung wurde ferner als das N-Methyl-D-glucaminsalz charakterisiert. Gefun den: C 55,03, H 6,91, N 10,29 %; C29H35N5O6·C7H17NO5·2,5H2O benötigt C 54,74, H 7,27, N 10,64 %.
  • Beispiel 110.
  • (3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(4-hydroxy-3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-phenyl)-essigsäure.
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung des Verfahrens erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt c Benzoesäure-4-Brom-2,2-dimethyl-3-oxobutylester (hergestellt in vier Stufen aus 2,2-Dimethyl-3-oxo-buttersäureethylester) anstatt von 1-Brom-3,3-dimethylbutan-2-on verwendet wurde, und dass (3-Aminophenyl)-essigsäuremethylester in Schritt e den 3-Aminobenzoesäuremethylester ersetzte, gefolgt von der Reaktion des erhaltenen Produkts, anstatt von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1), gemäß dem Verfahren von Beispiel 2. 1H NMR (DMSO-d6) 12,20 (1H, br s), 9,75 (1H, s), 7,55-7,11 (7H, m), 6,90 (1H, d), 4,90 (1H, br s), 4,79 (2H, s), 4,30-3,90 (2H, m), 3,48 (4H, s), 2,82 (1H, m), 2,00-1,10 (10H, m) 1,05 (6H, s). Die Verbindung wurde ferner als das N-Methyl-D-glucaminsalz charakterisiert. Gefunden: C 56,88, H 7,22, N 8,66 %. C30H36N4O6·C7H17NO5·2,0H2O benötigt: C 56,98, H 7,36, N 8,98 %.
  • Beispiel 111.
  • 2-[5-Cyclohexyl-1-(2-cyclohexyl-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-N-[3-(5-oxo-2,5-dihydro-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl]-acetamid.
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren erhalten, das zur Herstellung von 2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-N-[3-(5-oxo-2,5-dihydro-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl]-acetamid (Beispiel 59) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass [5-Cyclohexyl-1-(2-cyclohexyl-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäure (Beispiel 79, Schritt a) anstatt von [5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäure (Beispiel 1, Schritt d) verwendet wurde. 1H NMR (CDCl3) 10,9 (1H, br s), 8,82 (1H, s), 7,85 (1H, s), 7,60 (2H, m), 7,45 (3H, m), 7,28 (1H, t), 7,04 (1H, d), 4,73 (1H, d), 4,45 (1H, d), 4,20 (2H, s), 2,80 (1H, m), 2,47 (1H, m), 2,01-1,64 (11H, m), 1,47-1,17 (9H, m). Die Verbindung wurde ferner als das N-Methyl-D-glucaminsalz charakterisiert. Gefunden: C 56,12, H 6,88, N 11,10 %; C32H36N6O5·C7H17NO5·2,8H2O benötigt: C 56,34, H 7,20, N 11,33 %.
  • Beispiel 112.
  • 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-8-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäure.
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung des Verfahrens erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt a (2-Amino-4-methylphenyl)-cyclohexylmethanon anstatt von (2-Aminophenyl)-cyclohexylmethanon verwendet wurde, gefolgt von der Reaktion des erhaltenen Produkts anstatt von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin- 3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1), gemäß dem Verfahren von Beispiel 2. 1H NMR (CDCl3) 8,54 (1H, s), 8,05 (1H, d), 7,82 (1H, s), 7,79 (1H, d), 7,40 (2H, m), 7,11 (1H, d), 6,82 (1H, s), 4,65 (2H, q), 4,25 (2H, q), 2,78 (1H, m), 2,41 (3H, s), 2,00 (1H, br m), 1,75 (4H, m), 1,31 (5H, m), 1,24 (9H, s). Die Verbindung wurde ferner als das N-Methyl-D-glucaminsalz charakterisiert. Gefunden C 58,49, H 7,20, N 8,34; C30H36N4O5·C7H17NO5·1,3H2O·0,6C4H8O2 benötigt C 58,85, H 7,57, N 8,71 %.
  • Beispiel 113.
  • 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-6-fluor-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäure.
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung des Verfahrens erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-(5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt a (2-Amino-6-fluorphenyl)-cyclohexylmethanon anstatt von (2-Aminophenyl)-cyclohexylmethanon verwendet wurde, gefolgt von der Reaktion des erhaltenen Produkts anstatt von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1), gemäß dem Verfahren von Beispiel 2. 1H NMR (CDCl3) 8,60 (1H, s), 8,07 (1H, d), 7,98 (1H, s), 7,82 (1H, d), 7,42 (2H, m), 7,02 (1H, t), 6,81 (1H, d), 4,81 (1H, d), 4,56 (1H, d), 4,25 (2H, q), 2,91 (1H, m), 2,10 (1H, br m), 1,9-1,6 (4H, m), 1,28 (5H, m), 1,29 (9H, s). Die Verbindung wurde ferner als das N-Methyl-D-glucaminsalz charakterisiert. Gefunden C 56,33, H 7,07, N 8,60; C29H33FN4O5·C7H17NO5·1,9H2O·0,5C4H8O2 benötigt C 56,34, H 7,19, N 8,64 %.
  • Beispiel 114.
  • 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäure.
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung des Verfahrens erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt a (2-Amino-6-methylphenyl)-cyclohexylmethanon anstatt von (2-Aminophenyl)-cyclohexylmethanon verwendet wurde, gefolgt von der Reaktion des erhaltenen Produkts anstatt von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1), gemäß dem Verfahren von Beispiel 2. 1H NMR (CDCl3) 8,41 (1H, s), 8,11 (1H, d), 7,82 (1H, d), 7,75 (1H, s), 7,39 (2H, m), 7,17 (1H, d), 6,86 (1H, d), 4,76 (1H, d), 4,57 (1H, d), 4,37 (1H, d), 4,21 (1H, d), 2,66 (1H, m), 2,40 (3H, s), 2,00 (1H, br m), 1,75 (5H, m), 1,27 (4H, m), 1,26 (9H, s). Die Verbindung wurde ferner als das N-Methyl-D-glucamin charakterisiert. Gefunden C 57,70, H 7,27, N 8,30; C30H36N4O5·C7H17NO5·2,5H2O·0,6C4H8O2 benötigt C 57,85, H 7,62, N 8,65 %.
  • Beispiel 115
  • 2-[5-Cyclohexyl-2-oxo-1-(pyrrolidin-1-carbonyl)1,2-dihyhdro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-N-m-tolylacetamid.
  • Schritt a.
  • [5-Cyclohexyl-2-oxo-1-(pyrrolidin-1-carbonyl)-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäureethylester. Eine Mischung von (1-Chlorcarbonyl-5-cyclohexyl-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl)-essigsäureethylester (Beispiel 1, Nebenprodukt von Schritt b) (391 mg, 1,0 mmol) und Pyrrolidin (156 mg, 2, 2 mmol) in DCM (5 ml) wurden 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit verdünnter HCl gewaschen, getrocknet (MgSO4), und das Lösemittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, um das Produkt als weißen Feststoff (417 mg, 98 %) zu ergeben. 1H NMR (CDCl3) 8,12 (1H, d), 7,50 (1H, t), 7,39-7,31 (2H, m), 4,31 (2H, s), 4,16 (2H, q), 3,45 (4H, m), 2,81 (1H, m), 1,92-1,27 (14H, m), 1,22 (3H, t).
  • Schritt b.
  • [5-Cyclohexyl-2-oxo-1-(pyrrolidin-1-carbonyl)-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäure wurde durch das Verfahren erhalten, das zur Herstellung von [5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäure (Beispiel 1, Schritt d) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass [5-Cyclohexyl-2-oxo-1-(pyrrolidin-1-carbonyl)-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäureethylester (Beispiel 115, Schritt a) anstatt von [5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäureethylester (Beispiel 1, Schritt c) verwendet wurde. 1H NMR (CDCl3) 8,11 (1H, d), 7,50 (1H, t), 7,42-7,33 (2H, m), 4,26 (2H, s), 3,42 (4H, m), 2,85 (1H, m), 1,91-1,19 (10H, m).
  • Schritt c.
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1, Schritt e) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass [5-Cyclohexyl-2-oxo-1-(pyrrolidin-1-carbonyl)-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäure (Beispiel 115, Schritt b) und m-Toluidin anstatt von [5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäure (Beispiel 1, Schritt d) bzw. 3-Aminobenzoesäuremethylester verwendet wurden. 1H NMR (CDCl3) 8,12 (1H, d), 8,10 (1H, br s), 7,59 (1H, t), 7,43 (2H, m), 7,16 (2H, m), 7,07 (1H, d), 6,88 (1H, d), 4,34 (2H, s), 3,45-3,35 (4H, m), 2,88 (1H, m), 2,31 (3H, s), 2,00-1,31 (14H, m). Gefunden: C 68,00, H 6,73, N 14,07 %; C28H33N5O3·0,5H2O benötigt: C 67,72, H 6,90, N 14,10 %.
  • Beispiel 116.
  • (7-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-essigsäure.
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt e (7-Amino-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-essigsäureethylester anstatt von 3-Aminobenzoesäuremethylester verwendet wurde, gefolgt von der Reaktion des erhaltenen Produkts, anstatt von [5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäureethylester (Beispiel 1, Schritt c), gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Schritt d. 1H NMR (DMSO-d6) 9,90 (1H, br s), 7,54-7,42 (3H, m), 7,28-7,11 (4H, m), 4,78 (2H, m), 4,33 (2H, m), 4,09 (2H, m), 3,39 (3H, m), 3,00 (3H, m), 1,65-1,21 (6H, m), 1,12-1,04 (13H, m). Das Produkt wurde ferner als das Hydrochloridsalz charakterisiert. Gefunden: C 47,05, H 5,34, N, 7,72 %; C33H41N5O5·HCl·3,4CH2Cl2 benötigt: C 47,14, H 5,48, N 7,55 %.
  • Beispiel 117.
  • (5-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-indol-1-yl)-essigsäure.
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt e (5-Aminoindol-1-yl)-essigsäureethylester (hergestellt in zwei Schritten aus 5-Nitroindol) anstatt von 3-Aminobenzoesäuremethylester verwendet wurde, gefolgt von der Reaktion des erhaltenen Produkts anstatt von [5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäureethylester (Beispiel 1, Schritt c), gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Schritt d. 1H NMR (CDCl3) 8,21 (1H, s), 7,70 (1H, s), 7,47 (2H, m), 7,27 (1H, m), 7,05 (4H, m), 6,47 (1H, d), 4,79 (2H, s), 4,68 (2H, m), 4,39 (1H, d), 4,20 (1H, d), 2,78 (1H, m), 2,18-1,07 (19H, m). Die Verbindung wurde ferner als das N-Methyl-D-glucaminsalz charakterisiert. Gefunden: C 58,02, H 7,08, N 9,62 %; C32H37N5O5·C7H17NO5·1,9H2O·0,6C4H8O2 benötigt: C 58,23, H 7,39, N 9,84 %.
  • Beispiel 118.
  • (5-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-indazol-1-yl)-essigsäure.
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt e (5-Aminoindazol-1-yl)-essigsäuremethylester (hergestellt in zwei Stufen aus 5-Nitroindazol) anstatt von 3-Aminobenzoesäuremethylester verwendet wurde, gefolgt von der Reaktion des erhaltenen Produkts, anstatt von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1), gemäß dem Verfahren von Beispiel 2. 1H NMR (CDCl3) 8,43 (1H, s), 8,05 (1H, s), 7,52-7,45 (2H, m), 7,32-7,23 (3H, m), 7,04 (1H, d, 8,1), 5,12 (2H, s), 4,82 (1H, d, 17,4), 4,61 (1H, d, 17,4), 4,27-4,26 (2H, m), 2,79 (1H, m), 2,05-1,72 (6H, m), 1,48-1,19 (13H, m). Die Verbindung wurde ferner als das N-Methyl-D-glucaminsalz charakterisiert. Gefunden: C 56,75, H 6,90, N 11,81 %; C31H36N6O5·C7H17NO5·2,3H2O benötigt: C 56,46, H 7,17, N 12,13 %.
  • Beispiel 119
  • (3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(2-cyclopropyl-2-oxo-ethyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-phenyl)-essigsäure.
  • Schritt a
  • [5-Cyclohexyl-1-(2-cyclopropyl-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäure wurde unter Verwendung der Schritte a-d des Verfahrens erhalten, das zur Herstellung von [5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäure (Beispiel 1, Schritt d) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt c 2-Brom-1-cyclopropylethanon anstatt von 1-Brom-3,3-dimethylbutan-2-on verwendet wurde. 1H NMR (CDCl3) 10,80 (1H, br s), 7,46 (2H, m), 7,27 (1H, m), 7,04 (1H, d), 4,66 (2H, m), 4,28 (1H, d), 3,93 (1H, d), 2,85 (1H, m), 1,99-0,92 (15H, m).
  • Schritt b.
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1, Schritt e) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass [5-Cyclohexyl-1-(2-cyclopropyl-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäure (Beispiel 119, Schritt a) und (3-Aminophenyl)-essigsäuremethylester anstatt von [5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäure (Beispiel 1, Schritt d) bzw. 3-Aminobenzoesäuremethylester verwendet wurden, gefolgt von der Reaktion des erhaltenen Produkts, anstatt von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1), gemäß dem Verfahren von Beispiel 2. 1H NMR (CDCl3) 10,80 (1H, br s), 8,30 (1H, s), 7,46 (2H, m), 7,26 (4H, m), 7,08 (1H, d), 6,98 (1H, d), 4,78 (1H, d), 4,57 (1H, d), 4,32 (1H, d), 4,18 (1H, d), 3,59 (2H, s), 2,78 (1H, m), 2,17-1,68 (7H, m), 1,24 (4H, m), 1,08 (2H, m), 0,93 (2H, m). Die Verbindung wurde ferner als das N-Methyl-D-glucaminsalz charakterisiert. Gefunden: C 58,57, H 7,22, N 8,57 %; C29H32N4O5·C7H17NO5·1,2H2O·0,9C4H8O2 benötigt: C 58,52, H 7,27, N 8,62 %.
  • Beispiel 120.
  • [3-(2{5-Cyclohexyl-1-(2-cyclopropyl-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-phenylsulfanyl)-essigsäure.
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt e [5-Cyclohexyl-1-(2-cyclopropyl-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäure (Beispiel 119, Schritt a) und (3-Aminophenylsulfanyl)-essigsäureethylester anstatt von [5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäure (Beispiel 1, Schritt d) bzw. 3-Aminobenzoesäuremethylester verwendet wurden, gefolgt von der Reaktion des erhaltenen Produkts, anstatt von [5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäureethylester (Beispiel 1, Schritt c), gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Schritt d. 1H NMR (CDCl3) 8,90 (1H, br s), 8,44 (1H, s), 7,49 (3H, m), 7,29 (2H, m), 7,19 (1H, t), 7,08 (2H, t), 4,81 (1H, d), 4,56 (1H, d), 4,22 (2H, m), 3,65 (2H, s), 2,79 (1H, m), 2,01-1,68 (7H, m), 1,26 (4H, m), 1,09 (2H, m), 0,93 (2H, m). Die Verbindung wurde ferner als das N-Methyl-D-glucaminsalz charakterisiert. Gefunden: C 55,42, H 6,74, N 8,42 %; C29H32N4O5·C7H17NO5·1,8H2O·0,4C4H8O2 benötigt: C 55,65, H 6,93, N 8,63 %.
  • Beispiel 121.
  • 2-[5-Cyclohexyl-1-(2-cyclopentyl-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-N-(3-(5-oxo-2,5-dihydro-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl]-acetamid.
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren erhalten, das zur Herstellung von 2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-N-[3-(5-oxo-2,5-dihydro-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl]-acetamid (Beispiel 59) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass [5-Cyclohexyl-1-(2-cyclopentyl-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäure (Beispiel 22, Schritt a) anstatt von [5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäure (Beispiel 1, Schritt d) verwendet wurde. 1H NMR (CDCl3) 10,80 (1H, br s), 8,85 (1H, s), 7,85 (1H, s), 7,59 (2H, m), 7,43 (3H, m), 7,28 (1H, t), 7,05 (1H, d), 4,73 (1H, d), 4,45 (1H, d), 4,22 (2H, s), 2,93 (1H, m), 2,80 (1H, m), 2,18-1,59 (13H, m), 1,28 (5H, m). Die Verbindung wurde ferner als das N-Methyl-D-glucaminsalz charakterisiert. Gefunden: C 57,52, H 6,80, N 12,01 %; C31H34N6O5·C7H17NO5·1,7H2O benötigt: C 57,25, H 6,89, N 12,30 %.
  • Beispiel 122.
  • 2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-N-(3-(5-methyl[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-phenyl]-acetamid.
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt e 3-(5-Methyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-phenylamin (hergestellt in drei Schritten aus 3-Nitrobenzoesäure) anstatt von 3-Aminobenzoesäuremethylester verwendet wurde. 1H NMR (CDCl3) 8,57 (1H, s), 8,04 (1H, s), 7,78-7,70 (2H, m), 7,50-7,30 (4H, m), 7,02 (1H, m), 4,80-4,56 (2H, m), 4,25 (2H, s), 2,81 (1H, m), 2,61 (3H, s), 2,00-1,27 (10H, m), 1,24 (9H, s). Gefunden: C 66,70, H 6,71, N 14,98 %; C31H36N6O4 benötigt: C 66,89, H 6,52, N 15,10 %.
  • Beispiel 123.
  • 2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-N-(3-morpholin-4-yl-phenyl)-acetamid.
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt e 3-Morpholin-4-yl-phenylamin (hergestellt in zwei Schritten aus 3-Fluor-1-nitrobenzol) anstatt von 3-Aminobenzoesäuremethylester verwendet wurde. 1H NMR (CDCl3) 8,22 (1H, br s), 7,50-7,44 (2H, m), 7,29-7,12 (3H, m), 7,03 (1H, d, 8,1), 6,75 (1H, d, 8,1), 6,63-6,60 (1H, m), 4,77 (1H, d, 17,7), 4,65 (1H, d, 17,7), 4,34 (1H, d, 16,8), 4,19 (1H, d, 16,8), 3,84 (4H, t, 4,8), 3,15 (4H, t, 4,8), 2,82-2,75 (1H, m), 2,05-1,74 (6H, m), 1,36-1,24 (13H, m). Gefunden: C 68,18, H 7,42, N 12,29 %; C32H41N5O4·0,3H2O benötigt: C 68,10, H 7,42, N 12,41 %.
  • Beispiel 124.
  • 2-[5-Cyclohexyl-1-(2-cyclopentyl-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-N-{3-(methyl-(2H-tetrazol-5-yl)-amino]-phenyl}-acetamid.
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt e [5-Cyclohexyl-1-(2-cyclopentyl-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäure (Beispiel 22, Schritt a) und 2,2-Dimethylpropionsäure-5-[(3-aminophenyl)-methylamino]-tetrazol-2- ylmethylester anstatt von [5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäure (Beispiel 1, Schritt d) bzw. 3-Aminobenzoesäuremethylester verwendet wurden, gefolgt von der Reaktion des erhaltenen Produkts anstatt von 2,2-Dimethylpropionsäure-5-(3-{2-[5-cyclopentyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-phenyl)-tetrazol-2-ylmethylester (Beispiel 10, Schritt a), gemäß dem Verfahren von Beispiel 10, Schritt b. 1H NMR (DMSO-d6) 9,85 (1H, s), 7,56-7,48 (3H, m), 7,30-7,20 (3H, m), 7,15 (1H, d), 7,06 (1H, d), 7,00 (1H, br m), 6,65 (1H, br m), 4,65 (2H, br m), 4,25 (1H, br d), 3,95 (1H, br d), 3,40 (3H, s), 3,05-2,85 (2H, m), 1,90-1,40 (9H, m), 1,40-0,95 (9H, m). Die Verbindung wurde ferner als das N-Methyl-D-glucaminsalz charakterisiert. Gefunden: C 56,42, H 7,05, N 16,27 %; C31H37N9O3·C7H17NO5·1,5CH3CO2H benötigt C 56,67, H 6,96, N 16,12 %.
  • Beispiel 125.
  • 2-[5-Cyclohexyl-1-(2-cyclopentyl-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-N-(3-(2H-tetrazol-5-yl)-phenyl]-acetamid.
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt e [5-Cyclohexyl-1-(2-cyclopentyl-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäure (Beispiel 22, Schritt a) und 2,2-Dimethylpropionsäure-5-(3-aminophenyl)-tetrazol-2-ylmethylester anstatt von [5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäure (Beispiel 1, Schritt d) bzw. 3-Aminobenzoesäuremethylester verwendet wurden, gefolgt von der Reaktion des erhaltenen Produkts anstatt von 2,2-Dimethylpropionsäure-5-(3-{2-[5-cyclopentyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-phenyl)-tetrazol-2-ylmethylester (Beispiel 10, Schritt a), gemäß dem Verfahren von Beispiel 10, Schritt b. 1H NMR (d6-DMSO) 10,11 (1H, s), 8,36 (1H, s), 7,68-7,46 (5H, m), 7,22 (1H, m), 7,16 (1H, d), 6,95 (1H, br), 6,65 (1H, br), 4,64 (2H, m br), 4,35 (1H, m br), 4,00 (1H, m br), 3,00-2,80 (2H, m), 1,95-1,45 (9H, m), 1,40-1,00 (9H, m). Die Verbindung wurde ferner als das N-Methyl-D-glucaminsalz charakterisiert. Gefunden: C 56,11, H 7,00, N 14,82 %; C30H34N8O3·C7H17NO5·0,8CH3CO2H·2,2CH3OH benötigt C 56,43, H 7,31, N 14,52 %.
  • Beispiel 126.
  • (6-{2-[5-Cyclohexyl-1-(2-cyclopentyl-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-indol-1-yl)-essigsäure
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt e [5-Cyclohexyl-1-(2-cyclopentyl-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäure (Beispiel 22, Schritt a) und (6-Aminoindol-1-yl)-essigsäureethylester anstatt von [5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäure (Beispiel 1, Schritt d) bzw. 3-Aminobenzoesäuremethylester verwendet wurden, gefolgt von der Reaktion des erhaltenen Produkts anstatt von [5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl- 2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäureethylester (Beispiel 1, Schritt c), gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Schritt d. 1H NMR (DMSO-d6) 9,65 (1H, s), 7,67 (1H, s), 7,58-7,47 (2H, m), 7,39 (1H, d), 7,28-7,15 (3H, m), 6,97 (1H, d), 6,31 (1H, d), 4,75-4,55 (4H, m), 4,30 (1H, br d), 3,95 (1H, br d), 3,00-2,88 (2H, m), 1,98-1,40 (14H, m), 1,35-1,10 (4H, m). Die Verbindung wurde ferner als das N-Methyl-D-glucaminsalz charakterisiert. Gefunden: C 58,53, H 6,80, N 10,01 %; C33H37N5O5·C7H17NO5·2,0H2O benötigt C 58,95, H 7,17, N 10,31 %.
  • Beispiel 127.
  • (4-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-indol-1-yl)-essigsäure.
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde mit der Ausnahme, dass in Schritt e (4-Aminoindol-1-yl)-essigsäureethylester (hergestellt in zwei Schritten aus 4-Nitroindol) anstatt von 3-Aminobenzoesäuremethylester verwendet wurde, gefolgt von der Reaktion des erhaltenen Produkts, anstatt von [5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäureethylester (Beispiel 1, Schritt c), gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Schritt d. 1H NMR (CDCl3) 8,47 (1H, s), 7,84 (1H, d), 7,47 (2H, m), 7,27 (1H, m), 7,15 (1H, t), 7,05 (1H, d), 6,96 (1H, d), 6,87 (1H, t), 5,69 (1H, d), 4,75 (4H, m), 4,57 (1H, d), 4,25 (1H, d), 2,79 (1H, m), 1,99-1,09 (19H, m). Die Verbindung wurde ferner als das N-Methyl-D-glucaminsalz charakterisiert. Gefunden: C 58,46, H 7,08, N 9,78 %; C32H37N5O5·C7H17NO5·1,6H2O·0,5C4H8O2 benötigt: C 58,64, H 7,35, N 10,01 %.
  • Beispiel 128.
  • 3-(3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(2-cyclopentyl-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-phenyl)-propionsäure.
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt e [5-Cyclohexyl-1-(2-cyclopentyl-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäure (Beispiel 22, Schritt a) und 3-(3-Aminophenyl)-propionsäuremethylester anstatt von [5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäure (Beispiel 1, Schritt d) bzw. 3-Aminobenzoesäuremethylester verwendet wurden, gefolgt von der Reaktion des erhaltenen Produkts, anstatt von 3-{2[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1), gemäß dem Verfahren von Beispiel 2. 1H NMR (CDCl3) 8,28 (1H, s), 7,47 (2H, m), 7,32-7,16 (4H, m), 7,07 (1H, d), 6,92 (1H, d), 4,67 (1H, d), 4,45 (1H, d), 4,32 (1H, d), 4,18 (1H, d), 2,95 (3H, m), 2,80 (1H, m), 2,66 (2H, m), 1,84-1,57 (14H, m), 1,30 (4H, m). Die Verbindung wurde ferner als das N-Methyl-D-glucaminsalz charakterisiert. Gefunden: C 59,30, H 7,18, N 8,70 %; C32H38N4O5·C7H17NO5·1,8H2O benötigt: C 59,63, H 7,51, N 8,91 %.
  • Beispiel 129.
  • 2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-N-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)-phenyl]-acetamid.
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt e 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)-phenylamin (hergestellt in zwei Schritten aus 3-Fluor-1-nitrobenzol) anstatt von 3-Aminobenzoesäuremethylester verwendet wurde. 1H NMR (CDCl3) 8,17 (1H, br s), 7,50-7,44 (2H, m), 7,29-7,27 (1H, m), 7,16-7,09 (2H, m), 7,04 (1H, d, 8,1), 6,78-6,75 (1H, m), 6,64-6,61 (1H, m), 4,76-4,60 (2H, m), 4,36-4,12 (2H, m), 3,21-3,18 (4H, m), 2,82-2,74 (1H, m), 2,57-2,54 (4H, m), 2,35 (3H, s), 2,04-1,60 (6H, m), 1,45-1,23 (13H, m). Gefunden: C 68,32, H 7,55, N 14,16 %; C33H44N6O3·0,5H2O benötigt: C 68,19, H 7,79, N 14,46 %.
  • Beispiel 130.
  • (4-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-indazol-1-yl)-essigsäure.
  • Schritt a.
  • (4-{2-[5-Cyclohexyl-.1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-indazol-1-yl)-essigsäure-tert-butylester wurde durch das Verfahren erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2--dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt e (4-Aminoindazol-1-yl)-essigsäure-tert-butylester (hergestellt in zwei Schritten aus 4-Nitroindazol) anstatt von 3-Aminobenzoesäuremethylester verwendet wurde.
  • Schritt b.
  • (4-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl)-acetylamino)-indazol-1-yl)-essigsäure-tert-butylester (Beispiel 130, Schritt a) (522 mg, 0,82 mmol) wurde in Trifluoressigsäure (5 ml) gelöst und die Lösung 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösemittel wurde abgedampft, und der erhaltene Feststoff wurde mit Et2O gewaschen, durch Filtration isoliert und getrocknet, um das Trifluoracetatsalz der Titelverbindung (430 mg, 91 %) zu erhalten. 1H NMR (CDCl3) 8,98 (1H, s), 8,00-7,86 (3H, br m), 7,57-7,29 (5H, m), 7,10-7,05 (2H, m), 5,21 (2H, s), 4,77-4,62 (2H, m), 4,47-4,30 (2H, m), 2,80-2,76 (1H, m), 2,02-1,61 (6H, m), 1,30-1,16 (13H, m). Gefunden: C 57,90, H 5,54, N 12,51 %; C31H36N6O5·CF3CO2H benötigt: C 57,72, H 5,43, N 12,24 %.
  • Beispiel 131.
  • 2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-N-[1-(1H-tetrazol-5-ylmethyl)-1H-indol-6-yl]-acetamid.
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt e 2,2-Dimethylpropionsäure-5-(6-aminoindol-1-ylmethyl)-tetrazol-1-ylmethylester (hergestellt in vier Schritten aus 6-Nitroindol) anstatt von 3-Aminobenzoesäuremethylester verwendet wurde, gefolgt von der Reaktion des erhaltenen Produkts anstatt von 2,2-Dimethylpropionsäure-5(3- {2-[5-cyclopentyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-phenyl)-tetrazol-2-ylmethylester (Beispiel 10, Schritt a), gemäß dem Verfahren von Beispiel 10, Schritt b. 1H NMR (CDCl3) 8,66 (1H, s), 7,87 (1H, s), 7,38 (3H, m), 7,24 (1H, m), 7,14 (1H, d), 6,93 (1H, d), 6,66 (1H, d), 6,45 (1H, d), 5,39 (2H, s), 4,60 (2H, q), 4,13 (2H, q), 2,78 (1H, m), 2,00 (1H, m), 1,70 (5H, m), 1,25 (4H, m), 1,15 (9H, s).
  • Beispiel 132.
  • (3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-phenyl)-essigsäure.
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung des Verfahrens erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt e (2-Amino-6-methylphenyl)-cyclohexylmethanon anstatt von (2-Aminophenyl)-cyclohexylmethanon in Schritt a verwendet wurde, und dass (3-Aminophenyl)-essigsäuremethylester den 3-Aminobenzoesäuremethylester ersetzte, gefolgt von der Reaktion des erhaltenen Produkts, anstatt von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1), gemäß dem Verfahren von Beispiel 2. 1H NMR (CDCl3) 8,22 (1H, s), 7,31 (4H, m), 7,10 (1H, d), 7,00 (1H, d), 6,84 (1H, d), 4,73 (1H, d), 4,56 (1H, d), 4,34 (1H, d), 4,16 (1H, d), 3,61 (2H, s), 2,63 (1H, m), 2,35 (3H, s), 2,00 (1H, br m), 1,75 (5H, m), 1,24 (13H, m).
  • Beispiel 133.
  • [3-(2-{5-Cyclohexyl-1-[2-(1-methylcyclohexyl)-2-oxoethyl]-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl}-acetylamino)-phenyl]-essigsäure.
  • Schritt a.
  • {5-Cyclohexyl-1-[2-(1-methylcyclohexyl)-2-oxo-ethyl]-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl}-essigsäure wurde unter Verwendung der Schritte a-d des Verfahrens erhalten, das zur Herstellung von [5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäure (Beispiel 1, Schritt d) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt c 2-Brom-1-(1-methylcyclohexyl)-ethanon (hergestellt in zwei Schritten aus 1-Methylcyclohexancarbonsäure) anstatt von 1-Brom-3,3-dimethylbutan-2-on verwendet wurde. 1H NMR (CDCl3) 10,80 (1H, br s), 7,45 (2H, m), 7,24 (1H, t), 6,96 (1H, d), 4,67 (2H, m), 4,22 (1H, d), 3,90 (1H, d), 2,82 (1H, m), 2,01-1,17 (23H, m).
  • Schritt b
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt e {5-Cyclohexyl-1-[2-(1-methylcyclohexyl)-2-oxoethyl]-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl}-essigsäure (Beispiel 133, Schritt a) und (3-Aminophenyl)-essigsäuremethylester anstatt von [5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäure (Beispiel 1, Schritt d) bzw. 3-Aminobenzoesäuremethylester verwendet wurden, gefolgt von der Reaktion des erhaltenen Produkts, anstatt von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1), gemäß dem Verfahren von Beispiel 2. 1H NMR (CDCl3) 8,28 (1H, s), 7,47 (2H, m), 7,37-7,20 (4H, m), 7,00 (2H, t), 4,66 (2H, m), 4,25 (2H, m), 3,60 (2H, s), 2,78 (1H, m), 2,18-1,23 (20H, m), 1,19 (3H, s). Die Verbindung wurde ferner als das N-Methyl-D-glucaminsalz charakterisiert. Gefunden: C 60,87, H 7,66, N 8,38 %; C33H40N4O5·C7H17NO5·0,9H2O·0,6C4H8O2 benötigt: C 60,84, H 7,66, N 8,37 %.
  • Beispiel 134.
  • [3-(2-{5-Cyclohexyl-1-[2-(1-methylcyclohexyl)-2-oxoethyl}-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl}-acetylamino)-phenylsulfanyl]-essigsäure.
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt e {5-Cyclohexyl-1-[2-(1-methylcyclohexyl)-2-oxoethyl]-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl}-essigsäure (Beispiel 133, Schritt a) und (3-Aminophenylsulfanyl)-essigsäureethylester anstatt von [5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäure (Beispiel 1, Schritt d) bzw. 3-Aminobenzoesäuremethylester verwendet wurden, gefolgt von der Reaktion des erhaltenen Produkts, anstatt von [5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäureethylester (Beispiel 1, Schritt c), gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Schritt d. 1H NMR (CDCl3) 8,40 (1H, s), 7,48 (3H, m), 7,31 (2H, m), 7,20 (1H, t), 7,10 (1H, d), 7,02 (1H, d), 4,76 (1H, d), 4,58 (1H, d), 4,23 (2H, m), 3,67 (2H, s), 2,79 (1H, m), 1,99-1,25 (20H, m), 1,19 (3H, s). Die Verbindung wurde ferner als das N-Methyl-D-glucaminsalz charakterisiert. Gefunden: C 58,41, H 7,21, N 8,18 %; C33H40N4O5S·C7H17NO5·1,4H2O benötigt: C 58,17, H 7,31, N 8,48 %.
  • Beispiel 135.
  • 5-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-1H-indol-2-carbonsäureethylester.
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt e 5-Amino-1H-indol-2-carbonsäureethylester anstatt von 3-Aminobenzoesäuremethylester verwendet wurde. 1H NMR (CDCl3) 8,75 (1H, s), 8,24 (1H, s), 7,90 (1H, s), 7,48-7,19 (6H, m), 7,04 (1H, d), 4,68 (1H, d), 4,45 (1H, d), 4,41-4,25 (4H, m), 2,79 (1H, m), 2,05-1,39 (6H, m), 1,28-1,23 (16H, m). Gefunden: C 67,04, H 6,98, N 11,19 %; C33H39N5O5·0,4CH3CO2C2H5 benötigt: C 66,93, H 6,85, N 11,28 %.
  • Beispiel 136.
  • 2-[5-Cyclohexyl-1-(2-cyclopentyl-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-N-[3-(2-methylthiazol-4-yl)-phenyl]-acetamid.
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt e [5-Cyclohexyl-1-(2-cyclopentyl-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäure (Beispiel 22, Schritt a) und 3-(2-Methylthiazol-4-yl)-phenylamin anstatt von [5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2- oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäure (Beispiel 1, Schritt d) bzw. 3-Aminobenzoesäuremethylester verwendet wurden. 1H NMR (CDCl3) 8,39 (1H, s), 7,84 (1H, t), 7,61 (1H, d), 7,47 (3H, t), 7,30 (3H, m), 7,08 (1H, d), 4,57 (2H, m), 4,26 (2H, m), 2,95 (1H, m), 2,82 (1H, m), 2,77 (3H, s), 1,82-1,26 (18H, m). Gefunden: C 67,52, H 6,42, N 11,83 %; C33H37N5O3S·0,2H2O benötigt: C 67,44, H 6,42, N 11,92 %.
  • Beispiel 137.
  • 4-(3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(2-cyclopentyl-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-phenyl)-thiazol-2-carbonsäure.
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt e [5-Cyclohexyl-1-(2-cyclopentyl-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäure (Beispiel 22, Schritt a) und 4-(3-Aminophenyl)-thiazol-2-carbonsäureethylester anstatt von [5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäure (Beispiel 1, Schritt d) bzw. 3-Aminobenzoesäuremethylester verwendet wurden, gefolgt von der Reaktion des erhaltenen Produkts, anstatt von [5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäureethylester (Beispiel 1, Schritt c), gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Schritt d. 1H NMR (CDCl3) 8,51 (1H, s), 8,05 (1H, s), 7,88 (1H, s), 7,63 (1H, d), 7,49 (3H, m), 7,40-7,27 (2H, m), 7,07 (1H, d), 4,70 (1H, d), 4,45 (1H, d), 4,27 (2H, m), 2,95 (1H, m), 2,81 (1H, m), 2,06-1,56 (14H, m), 1,28 (4H, m). Die Verbindung wurde ferner als N-Methyl-D- glucaminsalz charakterisiert. Gefunden: C 57,65, H 6,41, N 9,83 %; C33H35N5O5S·1,5H2O benötigt: C 57,51, H 6,63, N 10,06 %.
  • Beispiel 138.
  • (3-{2-[1-(3,3-Dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-5-pyridin-2-yl-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-phenylsulfanyl)-essigsäure.
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt e [1-(3,3-Dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-5-pyridin-2-yl-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäure (Beispiel 5, Schritt a) und (3-Aminophenylsulfanyl)-essigsäureethylester anstatt von [5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäure (Beispiel 1, Schritt d) bzw. 3-Aminobenzoesäuremethylester verwendet wurden, gefolgt von der Reaktion des erhaltenen Produkts, anstatt von [5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäureethylester (Beispiel 1, Schritt c), gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Schritt d. 1H NMR (CDCl3) 8,63 (1H, m), 8,36 (1H, m), 8,02 (1H, m), 7,81 (1H, t), 7,36 (2H, m), 7,23 (3H, m), 7,11 (4H, m), 5,05 (1H, br s), 4,72 (2H, m), 4,36 (2H, m), 3,61 (2H, s), 1,27 (9H, s).
  • Beispiel 139.
  • (3-{2-[1-(3,3-Dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-5-phenyl-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-phenylsulfanyl)-essigsäure.
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt e [1-(3,3-Dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-5-phenyl-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäure (Beispiel 4, Schritt a) und (3-Aminophenylsulfanyl)-essigsäureethylester anstatt von [5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxo-butyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäure (Beispiel 1, Schritt d) bzw. 3-Aminobenzoesäuremethylester verwendet wurden, gefolgt von der Reaktion des erhaltenen Produkts, anstatt von [5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl)-essigsäureethylester (Beispiel 1, Schritt c), gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Schritt d. 1H NMR (CDCl3) 8,60 (1H, br s), 8,40 (1H, s), 7,63-7,40 (7H, m), 7,25-7,14 (6H, m), 4,76 (2H, m), 4,43 (2H, s), 3,58 (2H, s), 1,25 (9H, s). Die Verbindung wurde ferner als das N-Methyl-D-glucaminsalz charakterisiert. Gefunden: C 50,02, H 6,04, N 7,59 %; C30H30N5O5S·C7H17NO5·1,8C4H8O2·2,2CH2Cl2 benötigt: C 50,06, H 5,96, N 7,55 %.
  • Beispiel 140.
  • 2-(3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxo-butyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-phenyl)-oxazol-4-carbonsäuremethylester.
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt e 2-(3-Aminophenyl)-oxazol-4- carbonsäuremethylester (hergestellt in drei Schritten aus Serinmethylester und 3-Nitrobenzoesäure) anstatt von 3-Aminobenzoesäuremethylester verwendet wurde. 1H NMR (CDCl3) 8,51 (1H, br s), 8,28 (1H, s), 8,00 (1H, t, 1,8), 7,86-7,83 (1H, m), 7,76-7,73 (1H, m), 7,54-7,34 (4H, m), 7,05 (1H, d, 1,8), 4,81 (1H, d, 17,7), 4,64 (1H, d, 17,7), 4,26-4,25 (2H, m), 3,96 (3H, s), 2,83-2,77 (1H, m), 2,05-1,70 (6H, m), 1,38-1,18 (13H, m). Gefunden: C 64,43, H 6,10, N 11,25 %; C33H37N6O5·0,8H2O benötigt: C 64,56, H 6,33, N 11,41 %.
  • Beispiel 141.
  • 2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-N-[3-(1-methyl-1H-imidazol-4-yl)-phenyl]-acetamid.
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt e 3-(1-Methyl-1H-imidazol-4-yl)-phenylamin (hergestellt in drei Schritten aus 2-Brom-3'-nitroacetophenon) anstatt von 3-Aminobenzoesäuremethylester verwendet wurde. 1H NMR (CDCl3) 8,25 (1H, br s), 7,85 (1H, t, 1,8), 7,54-7,44 (4H, m), 7,30-7,24 (2H, m), 7,19 (2H, m), 7,04 (1H, d, 7,8), 4,71-4,68 (2H, m), 4,37 (1H, d, 16,2), 4,21 (1H, d, 16,2), 3,72 (3H, s), 2,79 (1H, m), 2,05-1,72 (6H, m), 1,32-1,24 (13H, m). Gefunden: C 68,00, H 6,90, N 14,55 %; C32H38N6O3·0,7H2O benötigt: C 67,77, H 7,00, N 14,82 %.
  • Beispiel 142.
  • (4-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-indazol-2-yl)-essigsäure.
  • Die Titelverbindung wurde als das Trifluoracetatsalz durch das Verfahren erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt e (4-Aminoindazol-2-yl)-essigsäure-tert-butylester (hergestellt in zwei Stufen aus 4-Nitroindazol) anstatt von 3-Aminobenzoesäuremethylester verwendet wurde, gefolgt von der Reaktion des erhaltenen Produkts anstatt von (4-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-indazol-1-yl)-essigsäure-tert-butylester (Beispiel 130, Schritt a), gemäß dem Verfahren von Beispiel 130, Schritt b. 1H NMR (CDCl3) 10,04-9,95 (2H, br s), 9,06 (1H, s), 8,13 (1H, s), 7,53-7,20 (6H, m), 7,06 (1H, d, 6), 5,26 (2H, s), 4,80 (1H, d, 18), 4,63 (1H, d, 18), 4,29 (2H, s), 2,81-2,78 (1H, m), 2,07-1,67 (6H, m), 1,37-1,19 (13H, m). Gefunden: C 56,82, H 5,42, N 11,88 %; C31H36N6O5·CF3CO2H·0,7H2O benötigt: C 56,72, H 5,53, N 12,03 %.
  • Beispiel 143.
  • 2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-N-{3-[methyl-(2-methylaminoethyl)-amino]-phenyl}-acetamid.
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt e {2-[(3-Aminophenyl)-methylamino]-ethyl}-methylcarbaminsäure-tert-butylester (hergestellt in drei Schritten aus 3-Fluor-1-nitrobenzol und N,N'-Dimethylethylendiamin) anstatt von 3-Aminobenzoesäuremethylester verwendet wurde, gefolgt von der Reaktion des erhaltenen Produkts anstatt von (3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-phenyl)-methylcarbaminsäure-tert-butylester (Beispiel 3, Schritt d), gemäß dem Verfahren von Beispiel 3, Schritt e. 1H NMR (CDCl3) 8,09 (1H, s), 7,50-7,45 (2H, m), 7,29-7,24 (1H, m), 7,12-7,01 (3H, m), 6,53-6,46 (2H, m), 4,69-4,67 (2H, m), 4,38 (1H, d, 13,8), 4,17 (1H, d, 13,8), 3,50-3,44 (2H, m), 2,93 (3H, s), 2,86-2,74 (3H, m), 2,49 (3H, s), 2,04-1,58 (7H, m), 1,31-1,19 (13H, m). Gefunden: C 65,52, H 7,53, N 14,12 %; C32H44N6O5·0,4CH2Cl2 benötigt: C 65,58, H 7,61, N 14,17 %.
  • Beispiel 144.
  • 2-(3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-phenyl)-oxazol-4-carbonsäure.
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäure (Beispiel 2) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass 2-(3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-phenyl)-oxazol-4-carbonsäuremethylester (Beispiel 14O) anstatt von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde. 1H NMR (CDCl3) 8,58 (1H, m), 8,36 (1H, s), 8,08 (1H, t, 1,2), 7,83-7,81 (1H, m), 7,76-7,73 (1H, m), 7,54-7,32 (4H, m), 7,05 (1H, d, 8,1), 4,83 (1H, d, 17,4), 4,63 (1H, d, 17,4), 4,26 (2H, s), 2,84-2,78 (1H, m), 2,06-1,73 (6H, m), 1,36-1,18 (13H, m). Die Verbindung wurde ferner als das N-Methyl-D-glucaminsalz charakterisiert. Gefun den: C 57,95, H 6,68, N 10,18 %; C32H35N6O5·C7H17NO5·1,6H2O benötigt: C 57,85, H 6,87, N 10,38 %.
  • Beispiel 145.
  • 5-(3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxo-butyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-phenyl)-furan-2-carbonsäure.
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren erhalten, das zur Herstellung van 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt e 5-(3-Aminophenyl)-furan-2-carbonsäuremethylester (hergestellt in zwei Schritten aus 5-(3-Nitrophenyl)-2-furan-2-carbonsäure) anstatt von 3-Aminobenzoesäuremethylester verwendet wurde, gefolgt von der Reaktion des erhaltenen Produkts, anstatt von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1), gemäß dem Verfahren von Beispiel 2. 1H NMR (CDCl3) 8,34 (1H, br s), 7,63-7,50 (5H, m), 7,40-7,27 (3H, m), 7,05 (1H, d), 6,77 (1H, m), 4,79 (1H, d), 4,65 (1H, d), 4,39 (1H, d), 2,81 (1H, m), 2,05-1,72 (6H, m), 1,36-1,23 (13H, m). Die Verbindung wurde ferner als das N-Methyl-D-glucaminsalz charakterisiert. Gefunden: C 59,03, H 6,69, N 8,48 %; C33H36N4O6·C7H17NO5·1,7H2O benötigt: C 59,34, H 7,01, N 8,65 %.
  • Beispiel 146.
  • 3'-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-biphenyl-4-carbonsäure.
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt e 3'-Aminobiphenyl-4-carbonsäuremethylester (hergestellt durch katalytische Hydrierung von 3'-Nitrobiphenyl-4-carbonsäuremethylester (Y. Matsushita et al., Syn. Comm., (1994), 24, 3307)) anstatt von 3-Aminobenzoesäuremethylester verwendet wurde, gefolgt von der Reaktion des erhaltenen Produkts anstatt von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1), gemäß dem Verfahren von Beispiel 2. 1H NMR (DMSO-d6) 12,9 (1H, br s), 9,90 (1H, s), 8,02 (2H, d), 7,88 (1H, s), 7,71 (2H, d), 7,57-7,38 (5H, m), 7,26-7,16 (2H, m), 4,80-4,79 (2H, m), 4,37-4,31 (1H, m), 4,01 (1H, m), 2,87 (1H, m), 1,75-1,65 (6H, m), 1,34-1,13 (13H, m). Die Verbindung wurde ferner als das N-Methyl-D-glucaminsalz charakterisiert. Gefunden: C 61,82, H 7,05, N 8,19 %; C35H38N4O5·C7H17NO5·1,7H2O benötigt: C 61,51, H 7,17, N 8,54 %.
  • Beispiel 147.
  • 2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-N-[3-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)-phenyl]-acetamid.
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt e 5-(3-Aminobenzyliden)-thiazolidin-2,4-dion (hergestellt in zwei Schritten aus 3-Nitrobenzaldehyd) anstatt von 3-Aminobenzoesäuremethylester verwendet wurde. 1H NMR (DMSO-d6) 9,84 (1H, br s), 7,62-7,45 (4H, m), 7,33-7,15 (4H, m), 4,80-4,76 (2H, m), 4,32-4,30 (1H, br m), 4,03-3,94 (1H, br m), 2,87 (1H, m), 1,86-1,53 (6H, m), 1,34-1,10 (13H, m). Gefunden: C 61,16, H 5,89, N 11,08 %; C32H44N6O5S·1,4H2O benötigt: C 61,34, H 6,07, N 11,18 %.
  • Beispiel 148.
  • 2-(3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(2-cyclopentyl-2-oxo-ethyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-phenyl)-oxazol-4-carbonsäure.
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl)-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt e [5-Cyclohexyl-1-(2-cyclopentyl-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäure (Beispiel 22, Schritt a) und 2-(3-Aminophenyl)-oxazol-4-carbonsäuremethylester anstatt von [5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäure (Beispiel 1, Schritt d) bzw. 3-Aminobenzoesäuremethylester verwendet wurden, gefolgt von der Reaktion des erhaltenen Produkts, anstatt von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1), gemäß dem Verfahren von Beispiel 2. 1H NMR (CDCl3) 8,60 (1H, s), 8,35 (1H, s), 8,08 (1H, s), 7,83-7,81 (1H, m), 7,74-7,72 (1H, m), 7,61-7,32 (4H, m), 7,09 (1H, d), 4,73 (1H, d), 4,49 (1H, d), 4,26 (2H, s), 3,01-2,91 (1H, m), 2,81 (1H, m), 2,13-1,58 (14H, m), 1,31-1,25 (4H, m). Die Verbindung wurde ferner als das N-Methyl-D-glucaminsalz charakterisiert. Gefunden: C 57,97, H 6,50, N 9,95 %; C33H35N5O6·C7H17NO5·1,8H2O benötigt: C 58,20, H 6,79, N 10,18 %.
  • Beispiel 149
  • 5-(3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(2-cyclopentyl-2-oxo-ethyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-phenyl)-furan-2-carbonsäure.
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt e [5-Cyclohexyl-1-(2-cyclopentyl-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäure (Beispiel 22, Schritt a) und 5-(3-Aminophenyl)-furan-2-carbonsäuremethylester anstatt von [5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäure (Beispiel 1, Schritt d) bzw. 3-Aminobenzoesäuremethylester verwendet wurden, gefolgt von der Reaktion des erhaltenen Produkts anstatt von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1), gemäß dem Verfahren von Beispiel 2. 1H NMR (CDCl3) 8,35 (1H, s), 7,63-7,50 (5H, m), 7,41-7,32 (3H, m), 7,11 (1H, d), 6,80 (1H, d), 4,71 (1H, d), 4,51 (1H, d), 4,45 (1H, d), 4,24 (1H, d), 3,01-2,91 (1H, m), 2,85-2,79 (1H, m), 2,06-1,60 (14H, m), 1,31-1,30 (4H, m). Die Verbindung wurde ferner als das N-Methyl-D-glucaminsalz charakterisiert. Gefunden: C 60,14, H 6,70, N 8,49 %; C34H36N4O6·C7H17NO5·1,5H2O benötigt C 60,16, H 6,89, N 8,56 %.
  • Beispiel 150.
  • 2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-N-(3-(2-methylaminothiazol-4-yl)-phenyl]-acetamid.
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt e [4-(3-Aminophenyl)-thiazol-2-yl]-methylamin (hergestellt in zwei Schritten aus 2-Brom-3'-nitroacetophenon) anstatt von 3-Aminobenzoesäuremethylester verwendet wurde. 1H NMR (CDCl3) 8,28 (1H, s), 7,77 (1H, s), 7,55-7,25 (7H, m), 7,04 (1H, d), 6,71 (1H, s), 5,12 (1H, d), 4,77 (1H, d), 4,67 (1H, d), 4,36 (1H, d), 4,22 (1H, d), 3,04 (3H, d), 2,79 (1H, m), 2,05-1,73 (6H, m), 1,45-1,19 (13H, m). Gefunden: C 64,64, H 6,57, N 14,05 %; C32H38N6O3S·0,5H2O benötigt: C 64,57, H 6,59 N 14,12 %.
  • Beispiel 151.
  • 3'-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-biphenyl-3-carbonsäure.
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt e 3'-Aminobiphenyl-3-carbonsäureethylester (hergestellt in zwei Schritten aus 3-Nitrophenylborsäure) anstatt von 3-Aminobenzoesäuremethylester verwendet wurde, gefolgt von der Reaktion des erhaltenen Produkts, anstatt von [5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2- dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäureethylester (Beispiel 1, Schritt c), gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Schritt d. 1H NMR (CDCl3) 8,40 (1H, s), 8,29 (1H, t), 8,12-8,08 (1H, m), 7,85-7,81 (1H, m), 7,64-7,61 (1H, m), 7,57-7,47 (4H, m), 7,41-7,27 (3H, m), 7,06 (1H, d), 4,80 (1H, d), 4,65 (1H, d), 4,39 (1H, d), 4,25 (1H, d), 2,84-2,77 (1H, m), 2,02-1,70 (6H, m), 1,44-1,16 (13H, m). Die Verbindung wurde ferner als das N-Methyl-D-glucaminsalz charakterisiert. Gefunden: C 61,19, H 7,07, N 8,48 %; C35H38N4O5·C7H17NO5·1,9H2O benötigt: C 61,21, H 7,19, N 8,50 %.
  • Beispiel 152.
  • (3-{2-[1-(2-tert-Butylallyl)-5-cyclohexyl-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-phenyl)-essigsäure.
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung des Verfahrens erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt c 2-Brommethyl-3,3-dimethylbut-1-en (E. Lee et al., J. Org. Chem. (1994), 59, 1444) anstatt von 1-Brom-3,3-dimethylbutan-2-on verwendet wurde, und dass (3-Aminophenyl)-essigsäuremethylester in Schritt e den 3-Aminobenzoesäuremethylester ersetzte, gefolgt von der Reaktion des erhaltenen Produkts, anstatt von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1), gemäß dem Verfahren von Beispiel 2. 1H NMR (DMSO-d6) 12,10 (1H, br s), 9,79 (1H, s), 7,58-7,34 (5H, m), 7,21 (2H, m), 6,90 (1H, d), 4,79 (1H, s), 4,68 (2H, m), 4,32 (2H, br t), 3,95 (1H, d), 3,48 (2H, s), 2,80 (1H, m), 2,00-1,10 (10H, m), 1,04 (9H, s). Die Verbindung wurde ferner als das N-Methyl-D-glucaminsalz charakterisiert. Gefunden: C 58,80, H 7,60, N 8,73 %; C31H38N4O4·C7H17NO5·3,0H2O benötigt: 58,52, H 7,88, N 8,97 %.
  • Beispiel 153.
  • 5-(3-{2-[1-(2-tert-Butylallyl)-5-cyclohexyl-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-phenyl)-furan-2-carbonsäure.
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt c 2-Brommethyl-3,3-dimethyl-but-1-en anstatt von 1-Brom-3,3-dimethyl-butan-2-on verwendet wurde, und dass 5-(3-Aminophenyl)-furan-2-carbonsäuremethylester in Schritt e den 3-Aminobenzoesäuremethylester ersetzte, gefolgt von der Reaktion des erhaltenen Produkts, anstatt von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1), gemäß dem Verfahren von Beispiel 2. 1H NMR (DMSO-d6) 13,00 (1H, br s), 10,01 (1H, s), 7,59-7,34 (7H, m), 7,25 (2H, m), 7,03 (1H, d), 4,80 (1H, s), 4,68 (1H, s), 4,60-4,04 (2H, br m), 4,30 (2H, br m), 2,90 (1H, m), 2,00-1,20 (10H, m), 1,04 (9H, s). Die Verbindung wurde ferner als das N-Methyl-D-glucaminsalz charakterisiert. Gefunden: C 58,88, H 7,03, N 8,13 %; C34H38N4O6·C7H17NO5·3,0H2O benötigt: C 59,19, H 7,39, N 8,41 %.
  • Beispiel 154
  • s3'-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-biphenyl-2-carbonsäure.
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt e 3'-Aminobiphenyl-2-carbonsäuremethylester (hergestellt in zwei Schritten aus 3-Nitrophenylborsäure) anstatt von 3-Aminobenzoesäuremethylester verwendet wurde, gefolgt von der Reaktion des erhaltenen Produkts anstatt von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1), gemäß dem Verfahren von Beispiel 2. 1H NMR (CDCl3) 8,52 (1H, s), 7,91 (1H, d), 7,63-7,20 (9H, m), 7,11 (1H, d), 7,03 (1H, d), 4,82 (1H, d), 4,61 (1H, d), 4,30 (1H, d), 4,16 (1H, d), 2,82-2,75 (1H, m), 2,05-1,57 (6H, m), 1,44-1,00 (13H, m). Die Verbindung wurde ferner als das N-Methyl-D-glucaminsalz charakterisiert. Gefunden: C 61,11, H 6,88, N 8,29 %; C35H38N4O5·C7H17NO5·1,8H2O benötigt: C 61,40, H 7,18, N 8,53 %.
  • Beispiel 155.
  • 2-Acetylamino-3-(3-{2-[5-cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-phenyl)-acrylsäure.
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt e 2-Acetylamino-3-(3-Aminophenyl)-acrylsäuremethylester (hergestellt in drei Schritten aus 3-Nitrobenzaldehyd und N-Acetylglycin) anstatt von 3-Aminobenzoesäuremethylester verwendet wurde, gefolgt von der Reaktion des erhaltenen Produkts, anstatt von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1), gemäß dem Verfahren von Beispiel 2. 1H NMR (CDCl3) 8,43 (1H, s), 7,99 (1H, s), 7,61-7,00 (9H, m), 4,80 (1H, d), 4,61 (1H, d), 4,22-4,16 (2H, m), 2,79 (1H, m), 2,19-1,65 (9H, m), 1,44-1,19 (13H, m). Die Verbindung wurde ferner als das N-Methyl-D-glucaminsalz charakterisiert. Gefunden: C 56,61, H 6,99, N 9,44 %; C33H39N5O6·C7H17NO5·3,2H2O benötigt: C 56,22, H 7,36, N 9,83 %.
  • Beispiel 156.
  • 3-{2-[1-(tert-Butylcarbamoylmethyl)-5-cyclohexyl-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäure.
  • Schritt a.
  • [1-(tert-Butylcarbamoyl-methyl)-5-cyclohexyl-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäureethylester wurde durch das Verfahren erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1, Schritt e) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass (5-Cyclohexyl-3-ethoxycarbonylmethyl-2-oxo-2,3-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-1-yl)-essigsäure (Beispiel 68, Schritt b) und tert-Butylamin anstatt von [5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäure (Beispiel 1, Schritt d) bzw. 3-Aminobenzoesäuremethylester verwendet wurden. 1H NMR (CDCl3) 7,40 (2H, m), 7,22 (2H, m), 6,63 (1H, s), 4,27-4,09 (6H, m), 2,75 (1H, m), 2,00-1,55 (6H, m), 1,30-1,20 (16H, m).
  • Schritt b.
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung der Schritte d und e des Verfahrens erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt d [1-(tert-Butylcarbamoylmethyl)-5-cyclohexyl-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäureethylester (Beispiel 156, Schritt a), anstatt von [5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäureethylester (Beispiel 1, Schritt c) verwendet wurde, gefolgt von der Reaktion des erhaltenen Produkts, anstatt von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1), gemäß dem Verfahren von Beispiel 2. 1H NMR (CDCl3) 8,59 (1H, s), 7,95 (1H, d), 7,78-7,75 (2H, m), 7,54-7,45 (2H, m), 7,40-7,28 (3H, m), 6,49 (1H, s), 4,35-4,09 (4H, m), 2,81 (1H, m br), 2,05 (1H, br), 1,88 (1H, br), 1,80-1,60 (4H, m), 1,35-1,20 (13H, m). Die Verbindung wurde ferner als das N-Methyl-D-glucaminsalz charakterisiert. Gefunden: C 55,95, H 7,01, N 10,29 %; C29H35N5O5·C7H17NO5·0,7CH2Cl2 benötigt C 55,92, H 6,83, N 10,66 %.
  • Beispiel 157.
  • 5-(3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-phenyl)-thiophen-2-carbonsäure.
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)- 2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt e 5-(3-Aminophenyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester (hergestellt in drei Schritten aus 5-Brom-2-thiophencarbonsäure) anstatt von 3-Aminobenzoesäuremethylester verwendet wurde, gefolgt von der Reaktion des erhaltenen Produkts, anstatt von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1), gemäß dem Verfahren von Beispiel 2. 1H NMR (CDCl3) 8,47 (1H, s), 7,85 (1H, d), 7,62-7,47 (4H, m), 7,37-7,27 (4H, m), 7,06 (1H, d), 4,81 (1H, d), 4,64 (1H, d), 4,36 (1H, d), 4,25 (1H, d), 2,84-2,78 (1H, m), 2,07-1,70 (6H, m), 1,30-1,19 (13H, m). Die Verbindung wurde ferner als das N-Methyl-D-glucaminsalz charakterisiert. Gefunden: C 58,29, H 6,63, N 8,22 %; C33H36N4O5S·C7H17NO5·1,7H2O benötigt: C 58,10, H 6,88, N 8,46 %.
  • Beispiel 158.
  • [2-(3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxo-butyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-phenyl)-pyrrol-1-yl]-essigsäure.
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt e [2-(3-Aminophenyl)-pyrrol-1-yl]-essigsäuremethylester (hergestellt in vier Schritten aus 1-(tert-Butoxycarbonyl)-pyrrol-2-borsäure und 1-Brom-3-nitrobenzol) anstatt von 3-Aminobenzoesäuremethylester verwendet wurde, gefolgt von der Reaktion des erhaltenen Produkts anstatt von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2- dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1), gemäß dem Verfahren von Beispiel 2. 1H NMR (CDCl3) 8,46 (1H, s), 7,47-7,43 (3H, m), 7,32-7,23 (3H, m), 7,09-7,00 (2H, m), 6,77-6,75 (1H, m), 6,27-6,21 (2H, m), 4,79-4,56 (4H, m), 4,31 (1H, d), 4,21 (1H, d), 2,81-2,75 (1H, m), 2,05-1,71 (6H, m), 1,36-1,19 (13H, m). Die Verbindung wurde ferner als das N-Methyl-D-glucaminsalz charakterisiert. Gefunden: C 59,36, H 7,02, N 9,65 %; C34H39N5O5·C7H17NO5·2,2H2O benötigt: C 59,12, H 7,31, N 10,09 %.
  • Beispiel 159.
  • 4-(3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(2-cyclopentyl-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-phenylbuttersäure.
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt e [5-Cyclohexyl-1-(2-cyclopentyl-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäure (Beispiel 22, Schritt a) und 4-(3-Aminophenyl)-buttersäuremethylester (J.P. Weichert et al., J. Med. Chem. (1995), 38, 636) anstatt von [5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-essigsäure (Beispiel 1, Schritt d) bzw. 3-Aminobenzoesäuremethylester verwendet wurden, gefolgt von der Reaktion des erhaltenen Produkts anstatt von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1), gemäß dem Verfahren von Beispiel 2. 1H NMR (DMSO-d6) 12,00 (1H, br s), 9,67 (1H, s), 7,50 (2H, m), 7,32-7,15 (5H, m), 6,84 (1H, d), 4,63 (2H, m), 4,25 (1H, br d), 3,99 (1H, br d), 3,00 (1H, m), 2,88 (1H, m), 2,52 (2H, t), 2,19 (2H, t), 2,00-1,00 (20H, m). Die Verbindung wurde ferner als das N-Methyl-D-glucaminsalz charakterisiert. Gefunden: C 59,52, H 7,41, N 8,62 %; C33H40N4O5·C7H17NO5·2,0H2O benötigt: C 59,76, H 7,65, N 8,71 %.
  • Beispiel 160.
  • 2-(5-Cyclohexyl-1-methyl-2-oxo-4-oxy-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl)-N-phenylacetamid.
  • Schritt a.
  • 2-(5-Cyclohexyl-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl)-N-phenylacetamidi wurde durch das Verfahren erhalten, das zur Herstellung von 3-{2-[5-Cyclohexyl-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-yl]-acetylamino}-benzoesäuremethylester (Beispiel 1) verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass in Schritt c Iodmethan anstatt von 1-Brom-3,3-dimethylbutan-2-on verwendet wurde, und dass in Schritt e Anilin anstatt von 3-Aminobenzoesäuremethylester verwendet wurde. 1H NMR (CDCl3) 8,25 (1H, s), 7,55 (1H, t), 7,44 (1H, d), 7,32-7,21 (6H, m), 7,06 (1H, t), 4,47 (1H, d), 4,14 (1H, d), 3,29 (3H, s), 2,76 (1H, m), 2,00-1,00 (10H, m).
  • Schritt b.
  • Zu einer Lösung des Produkts von Schritt a (390 mg, 1,00 mmol) in DCM (10 ml) wurde 3-Chlorperbenzoesäure (1,23 g mit 70 %, 5,00 mmol) zugegeben und die Lösung wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Verdünnen mit DCM (50 ml) wurde die Lösung mit 5%iger Na2CO3 (2 × 50 ml), und dann mit Salzlösung (50 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, und das Lösemittel unter reduziertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (EtOAc-DCM (1:9)) auf gereinigt, um das Produkt als weißen Feststoff (94 mg, 23 %) zu ergeben. 1H NMR (CDCl3) 8,17 (1H br, s), 7,51 (2H, d), 7,39-7,22 (6H, m), 7,06 (1H, m), 4,60 (1H, d), 4,23 (1H, d), 3,39 (3H, s), 3,15 (1H, m), 2,00-1,00 (10H, m). Gefunden: C 67,73, H 6,46, N 13,71 %; C23H26N4O3 benötigt: C 67,96, H 6,45, N 13,78 %.
  • Gastrin (CCK2) Antagonistenaktivität
  • Die Verbindungen der Beispiele wurden in einem unreifen Rattenmagenassay auf ihre Gastrin(CCK2)-Antagonistenaktivität getestet. Das Verfahren war wie folgt:
    Der Ösophagus von unreifen Ratten (33-50 g, ca. 21 Tage alt) wurde auf Höhe des Cardialsphincter ligiert und am Duodenalsphincter wurde eine Kanüle gelegt. Der Magen wurde herausgeschnitten und mit etwa 1 ml nicht gepufferter physiologischer Salzlösung gespült. Der Fundus wurde punktiert und es wurde eine Kanüle gelegt. Weitere 4-5 ml ungepufferter Lösung wurden durch den Magen gespült um sicherzustellen, dass das Präparat nicht leckte. Der Magen wurde in ein ummanteltes Organbad abgesenkt, das 40 ml einer gepufferten Lösung enthielt, die 3 × 10–8 M 5-Methylfurmethid enthielt, die bei 37° gehalten wurde und die heftig mit 95 % O2/5 % CO2 begast wurde. Der Magen wurde kontinuierlich mit einer Geschwindigkeit von 1 ml min–1 mit einer ungepufferten Lösung durchspült, die mit 100 % O2 begast wurde, wobei das Perfusat über eine intern referenzierte pH-Elektrode geleitet wurde, die 12 cm über dem Magen angebracht war.
  • Nach 120 min Stabilisationszeit wurden die Arzneimittel direkt zu der Serosal-Lösung in dem Organbad zugegeben und nach weite ren 60 min wurden kumulative Pentagastrindosisantwortkurven gestartet. Veränderungen in der Säuresekretion wurden überwacht und die Kurven wurden gemäß Black et al., Br. J. Pharmacol., 1985, 86, 581 analysiert.
  • Die an Gastrin(CCK2)-Rezeptoren erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle dargestellt.
  • Figure 01760001
  • Figure 01770001
  • Figure 01780001
  • Figure 01790001
  • Figure 01800001
  • Figure 01810001
  • Figure 01820001
  • Figure 01830001
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  • Figure 01950001
  • Figure 01960001
  • Eine Anzahl von Verbindungen wurde an menschlichen Gastrin(CCK2)-Rezeptoren getestet, die wie folgt in eine NIH3T3-Zelllinie einkloniert wurden.
  • Schritt a: Unterklonieren eines IMAGE-Klons, der für den menschlichen CCK2R kodiert, in einen Säugetierexpressionsvektor
  • I.M.A.G.E. (Integrated Molecular Analysis of Genomes and their Expression) Klonnummer 3504160 (Lennon et al., Genomics 33, 151-152 (1996)) wurde von HGMP (Human Genome Mapping Project, Cambridge) erworben. Die cDNA, die für die mRNA des menschlichen CCK2R kodiert und die der Hinterlegungsnummer 80000740 entspricht, lag in dem Vektor pOTB7 in DH10B-Wirtszellen vor. Die Zellen, die anfänglich auf LB-Agarplatten ausgestrichen waren, die 20 μg/ml Chloramphenicol enthielten, wurden in LB, das 20 μg/ml Chloramphenicol enthielt, unter Schütteln bei 37°C gemäß Standardtechniken (Current Protocols in Molecular Bioloqy, Wiley) gezüchtet. Die DNA wurde unter Verwendung des QIAGEN® EndoFreeTM Plasmid-Maxi-Kits (Qiagen Ltd.) gemäß dem Protokoll des Herstellers präpariert. Die DNA wurde dann durch PCR (polymerase chain reaction) vom Startkodon zum Stopkodon unter Verwendung von Primern amplifiziert, die die Restriktionsstellen Eco R1 bzw. Xba I enthielten, um unidirektionales Klonieren zu erleichtern. Der Startkodonprimer enthielt außerdem eine Kozak consensus Stelle (Kozak M, Nucleic Acids Res. 1984 Jan 25; 12(2):857-72) für eine optimale Initiierung der Translation. Die Primer 1 und 2 (siehe Tabelle 1) wurden von Invitrogen auf HPLC-Grad synthetisiert. Die PCR wurde in 20 mM Tris-HCl (pH 8,4), 50 mM KCl, die 2 mM MgCl2 enthielt, 0,2 mM dNTP (Invitrogen) und 0,1 μM jedes Primers, durchgeführt. Eine Warmstart-PCR wurde verwendet: die Proben wurden 2 min bei 95°C denaturiert und auf 75°C abgekühlt, dann wurde 1 U Taq Polymerase (Invitrogen) zugegeben und mit den Reaktionen wurde 30 Mal der folgende Zyklus durchgeführt, nämlich 1 min bei 95°C, 30 sec bei 60°C und 3 min bei 72°C. Die Proben wurden nach einer letzten Extension bei 72°C für 5 min auf 4°C abgekühlt.
  • Das PCR-Produkt wurde unter Verwendung des QIAGEN® MinEluteTM PCR-Aufreinigungskits gemäß den Anleitungen des Herstellers auf gereinigt. Das PCR-Produkt und ein Säugetierexpressionsvektor wurden jeweils unter Verwendung von Eco RI (Promega Corp.) und Xba I (Promega Corp.) in 1x Puffer H (90 mM Tris-HCl, 10 mM MgCl2, 50 mM NaCl, pH 7,5) (Promega Corp.) und 0,1 μg/ml BSA verdaut. Die verdauten DNA-Bänder mit der korrekten Größe, wie diese durch mit Ethidiumbromid angefärbten Agarose/TBE-Gelen analysiert wurden, wurden ausgeschnitten und unter Verwendung des QIAGEN® MinEluteTM Gel-Extraction-Kits gemäß den Anweisungen des Herstellers auf gereinigt. Das PCR-Produkt wurde dann unter Verwendung des LightningTM-DNA-Ligation-Kits (Bioline) in den Vektor ligiert und in Escherichia coli-Stamm-XL1-Blue-Zellen (Stratagene) gemäß den Anweisungen des Herstellers transformiert.
  • Die Kolonien wurden ausgewählt und unter Verwendung von Restriktionsverdau von DNA, die aus Kulturen in kleinem Maßstab (5 ml) unter Verwendung von QIAGEN®-Plasmid-Mini-prep-Säulen hergestellt wurde, gescreent. Ein positiver Klon wurde in größerem Maßstab (100 ml) unter Verwendung von Standardtechniken (Current Protocols in Molecular Biology, Wiley) kultiviert und die DNA wurde unter Verwendung von QIAGEN®-Plasmid-Maxi-prep-Säulen präpariert. Die DNA wurde dann von der MWG Biotech AG unter Verwendung der Primer 3, 4 und 5 (Tabelle A) auftragssequenziert. Die Sequenz enthielt die korrekte Sequenz der Primer 1 und 2 und die Sequenz des kodierenden Bereichs entsprach genau dem der Hinterlegungsnummer B0000740.
  • Schritt b: Erzeugung einer stabilen Zelllinie
  • NIH3T3-Zellen von (ECACC) wurden in Dulbeccos Modified-Eagle's-Medium (DMEM) (Invitrogen) kultiviert, das 2 mM Glutamax I (Invitrogen) und 10 % wärmeinaktiviertes neugeborenes Kälberserum (Invitrogen) enthielt. Die Zellen (4×105) wurden in 35-mm-x-1,0-mm-Schalen (Corning) ausgebracht und unter Verwendung des TransfastTM-Reagenzes (Promega Corp.) gemäß den Anweisungen des Herstellers unter Verwendung von 10 μg der hCCK2R-Plasmid-DNA in einem Verhältnis von 1:1 (DNA: TransfastTM-Reagens) transfektiert. Nicht-transfektierte Zellen und Zellen, die nur mit dem Vektor transfektiert waren, wurden als Kontrollproben ebenfalls hergestellt. Nach 48 h wurden die Zellen unter Verwendung von Standardtechniken (Culture of Animal Cells, A Manual of Basic Techniques 4. Auflage, R. Ian Freshney) trypsinisiert und Verdünnungen wurden auf 35 mm × 10 mm-Schalen in Medium ausplattiert, das 800 μg/ml G-418 (Invitrogen) enthielt. Die Zellen wurden zwei Wochen selektiert, bis individuelle separate Kolo nien auftraten. In den nicht-transfektierten Zellen waren zu diesem Zeitpunkt alle Zellen abgestorben, was eine adäquate Selektion bestätigte. Unter Verwendung von Klonierungsringen und Trypsinisierung gemäß den Standardtechniken (Culture of Animal Cells, A Manual of Basic Techniques 4. Auflage, R. Ian Freshney) wurden individuelle Kolonien von Platten gepickt, die Zellen enthielten, die nur mit dem Vektor transfektiert waren, und die Zellen enthielten, die mit dem hCCK2R-Plasmidkonstrukt transfektiert waren. Die Zellen wurden expandiert und durch Radioligandenbindungsanalyse (siehe nachstehend) analysiert.
  • Tabelle A: Primer, die beim Klonieren und der Sequenzanalyse des menschlichen CCK2SR verwendet wurden
    Figure 01990001
  • Die Restriktionsstellen sind fett gedruckt. Das Startkodon ist unterstrichen. Das Stoppkodon ist unterstrichen und kursiv.
  • Schritt c: Klonselektion
  • Stabile Klone, die den hCCK2R exprimierten, wurden auf ihre Fähigkeit hin gescreent, spezifisch [125I]-BH-CCK-8S zu binden, und zwar in Gewebekonzentrationskurvenstudien (0.3×104 – 1×106 Zellen pro Röhrchen) unter Verwendung der nachstehend beschrie benen Assaybedingungen. Von den getesteten Klonen ergab Klon 7 die größte Menge an spezifisch gebundenem und prozentual spezifisch gebundenem Label, während er gleichzeitig das Kriterium erfüllte, dass die Menge des gesamten gebundenen Labels 10 % des gesamt zugegebenen Radiolabels (z.B. 4,2 %) nicht übersteigt. Zusätzlich dazu gab es eine direkte lineare Korrelation zwischen der Menge des spezifisch gebundenen Labels und der Zellenkonzentration bis zu und einschließlich von 2,5×105 Zellen pro ml. Basierend auf dem zuvor Gesagten, wurde dieser Klon zur Expansion und vollen Bindungscharakterisierung ausgewählt.
  • Schritt d: Membranherstellung
  • Kultivierte Klon-7-Zellen wurden als gefrorene Pellets bei –70°C gelagert, bis sie benötigt wurden. Zellpellets wurden in CCK2-Assaypuffer ((mM): 10 Hepes; 130 NaCl; 5 MgCl2 4,7 KCl; 1 EGTA (pH 7,2 bei 21°C), wobei zu jedem Liter 0,125g Bacitracin zugegeben wurden) aufgetaut und unter Verwendung eines Polytrons (4 × 1s) homogenisiert. Die entstehenden Membranpräparationen wurden mit 39.800g 15 min bei 4°C zentrifugiert. Jedes Zellpellet wurde in frischem Puffer resuspendiert und wie zuvor rezentrifugiert. Das endgültige Pellet wurde durch Homogenisation (Teflon-in-Glas) auf die geeignete Membrankonzentration resuspendiert.
  • Schritt e: Inkubationsbedingungen
  • Für Sättigungs- und Kompetitionsstudien wurden die wie in Schritt d beschrieben hergestellten Zellmembranen (3 × 104 Zellen pro 400 μl) 150 min bei 21°C in einem endgültigen Volumen von 0,5 ml mit CCK2-Assaypuffer inkubiert, der [125I]-BH-CCK-8S (50 μl; 200 pM) enthielt, inkubiert. Das gesamte und das nichtspezifische Binden von [125I]-BH-CCK-8S wurde unter Verwendung von 50 μl Puffer bzw. 50 μl 10 μM YM022 definiert. Die Assays wurden durch schnelle Filtration durch vorgetränkte Whatman-GF/B-Filter terminiert, die mit eiskaltem 50 mM Tris HCl (pH 7,4 bei 4°C) gewaschen wurden (3 × 3 ml). Die Filter wurden in Kunststoffgammazählerviolen überführt und die gebundene Radioaktivität wurde durch Zählen (1 min) in einem Clini-gamma-Zähler bestimmt.
  • Schritt f: Sättigungsanalyse
  • Das Binden von [125I]-BH-CCK-8S an die hCCK2-Rezeptorisoform war sättigbar. Scatchard-Plots erschienen linear und die durchschnittliche Steigung der entsprechenden Hill-Plots war nicht merklich unterschiedlich von 1 (O,97 ± 0,08; n = 4). Die Dissoziazionskonstante im Gleichgewicht (pKD) und die Bmax-Werte lagen bei 10,75 ± 0,08 bzw. 1,1 ± 0,3 fmol pro 1×105 Zellen (n = 4 ± mittlerer quadratischer Fehler). Die Sättigungsdaten wurden unter Verwendung der Kurvenanpassungsprogramme Radlig and Ligand analysiert.
  • Schritt g: Kompetitionsstudien
  • Eine Anzahl von Verbindungen der Erfindung sowie Referenzverbindungen wurden auf ihre Fähigkeit, [125I]-BH-CCK-8S von den wie zuvor beschriebenen hergestellten Rezeptoren zu verdrängen, hin getestet. Kurz gesagt wurden Verdünnungen und Zugaben von Testverbindungen, Radioliganden und Zellmembranen unter Verwendung eines Beckman Biomek 2000 durchgeführt. Die Fähigkeit der Verbindung, das spezifische Binden von an hCCK2-Rezeptoren zu inhibieren, wurde dreifach über einen Konzentrationsbereich mit Halblog-Intervallen bestimmt. Das gesamte und das nichtspezifische Binden wurde für jede Verbindung bestimmt. Jede Verbindung wurde in minimal drei Experimenten getestet. Die Kompetitionsdaten wurden unter Verwendung der Graph-pad-Prism-Software der Hill-Gleichung angepasst, um eine Schätzung für den IC50 (Mittelpunktortsparameter) und den nH (Mittelpunktsteigungsparameter) zu erhalten. Dissoziazionskonstanten (KI) wurden unter Verwendung der Cheng & Prusoff-Gleichung (1973) bestimmt, um die Rezeptorbelegung durch den Radioliganden zu korrigieren. Alle Verbindungen wurden in DMF gelöst, um eine Ausgangskonzentration von entweder 1 oder 10 mM zu ergeben und anschließende Verdünnungen wurden in Assaypuffer durchgeführt. Die pKI-Werte für repräsentative Beispiele zusammen mit einer Anzahl von Referenzverbindungen sind in der nachfolgenden Tabelle dargestellt. Alle Hill-Steigungen unterschieden sich nicht merklich von 1.
  • Figure 02020001
  • Die Verbindungen von gewissen Beispielen wurden außerdem in einem CCK1-Bindungsassay getestet. Es wurde herausgefunden, dass alle getesteten Beispiele einen CCK1 pKi-Wert aufwiesen, der 6,5 nicht überstieg.
  • Es wurde herausgefunden, dass die Zusammensetzungen und Produkte der vorliegenden Erfindung, die eine Verbindung der Formel I und einen Protonenpumpenhemmer aufweisen, die Hyperplasie reduzieren, die mit der Verabreichung von Protonenpumpenhemmern verbunden ist. Dies wurde gemäß dem folgenden Experimentalprotokoll gemessen.
  • Tiere und deren Behandlung:
  • 40 männliche SPF-Wistar-Ratten (200 g) wurden in 4 Behandlungsgruppen und 2 Strata aufgeteilt. Die Behandlung der 20 Ratten im zweiten Stratum begann 2 Wochen nach der Behandlung des ersten Stratums. Das Design dieser Studie war vollständig zufällig doppelblind mit individueller Abschirmung; alle Ratten wurden in separate Käfige verbracht. Die Tiere hatten kontinuierlichen Zugang zu Wasser und Nahrung.
  • Die Tiere wurden während der 14 Tage einmal täglich wie folgt behandelt:
    • – Kontrollgruppe: 1 ml Gastrin Testarzneimittelvehikel + 1 ml p.o. (therapeutische Hyperalimentation) 0,25 % Methocel (Dow Corning)
    • – PPI-Gruppe: 1 ml Gastrin Testarzneimittelvehikel + 1 ml p.o. (therapeutische Hyperalimentation) 25 mg/kg Rabeprazol in 0,25 % Methocel.
    • – GRA-Gruppe: 1 ml Gastrin Testarzneimittel + 1 ml p.o. (therapeutische Hyperalimentation) 0,25 % Methocel
    • – GRA-PPI-Gruppe: 1 ml Gastrin Testarzneimittel + 1 ml p.o. (therapeutische Hyperalimentation) 25 mg/kg Rabeprazol in 0,25 % Methocel.
  • Das Gastrin Testarzneimittel wurde in einem physiologisch kompatiblen Lösemittel mit der geeigneten Dosis angesetzt.
  • Präparation von Gewebe:
  • Nach Entfernen des Fundus wurde der Magen vor der Fixierung mit 4%igem Formalin in Millonig-Puffer mit phosphatgepufferter Salzlösung gespült. Nach 4 h Eintauchen in Fixierungslösungen bei Raumtemperatur wurde das Gewebe in phosphatgepufferter Salzlösung (PBS) gespült und unter Verwendung eines Dehydrierungsmoduls der Leitz-Paraffineinbettungsstation (Leitz TP 1050; Deutschland) und des Paraffineinbettungsmoduls (Leitz EG 1160; Deutschland) dehydriert und in Paraffin eingebettet.
  • Querschnitte (3 μm dick) des Parietalbereichs des Magens wurden auf 3 Level gemacht, die je um eine Distanz von of 400 μm voneinander getrennt waren.
  • Immunanfärben
  • Das folgende indirekte Immunofluoreszenzlabellingverfahren wurde verwendet:
    • – Entfernen des Paraffins und Rehydrieren der Abschnitte gefolgt von einem Blockschritt
    • – primäre Antikörper: polyklonal Meerschweinchen-Antihistidindecarboxylase, 1/2000 (von Euro-Diagnostica) und monoklonal Maus-Anti-PCNA 1/2500 (Clone PC10 von Sigma). Al le Antikörper wurden in einer 0,2%igen BSA-Lösung verdünnt. Die Abschnitte wurden über Nacht bei 4°C inkubiert und dann mit einer BSA-Lösung gewaschen.
    • sekundäre Antikörper: Ziege-Anti-Meerschweinchen gekoppelt an CY5, 1/500 (von Jackson Laboratories) und Ziege-Anti-Maus gekoppelt an Cy3, 1/250 (von Jackson Laboratories); Inkubation für 4 Stunden bei 37°C. Nach Spülen mit BSA- und PBS-Lösungen wurden die Abschnitte mit Slowfade (Molecular Probes Europe BV) befestigt und bei 4°C gelagert.
  • Imaging
  • Das Fluoreszenzlabelling wurde mit einem Epifluoreszenzmikroskop oder einem konfokalen Zeiss LSM510 (Carl Zeiss Jena GmbH) Mikroskop beobachtet.
  • Durch Verwendung von CY5- und CY3-gekoppelten Antikörpern wurden die hohen Autofluoreszenzeigenschaften der Parietalmucosa umgangen, wenn die Abschnitte mit einer 488 nm (FITC channel) Lichtquelle beleuchtet wurden. Negative Kontrollproben durch Weglassen der primären Antikörper und eine Isotypenkontrollprobe durch Anfärben für PCNA zeigten eine komplette Abwesenheit eines Anfärbens. Das spezifische Labelling von PCNA wurde unter Verwendung eines doppelten Anfärbens mit TOPRO-3® (Molecular Probes Europe BV), einem Nuklearanfärbemittel, getestet. Nur in den am meisten luminal angeordneten Epitelialzellen lag nicht-spezifisches cytoplasmisches Labelling vor. Im Glandulärteil der Mucosa war nicht-spezifisches PCNA-Anfärben nicht vorhanden.
  • Zur Bestimmung des Labellingindexes der ECL-Zellen wurden zumindest 80 Konfokalbilder pro Ratte von 3 Objektträgern bei 3 verschiedenen Levels aufgenommen. Das Verhältnis von doppelt gelabelten Zellen (HDC + PCNA) und HDC-gelabelten Zellen ergab den Labellingindex von ECL-Zellen.
  • Es wird davon ausgegangen, dass die Proliferationsaktivität von ECL-Zellen in der PPI-Gruppe im Vergleich mit Schein-, GRA- und GRA-PPI-Gruppen erhöht sein wird (Eissele, R., Patberg, H., Koop, H., Krack, W., Lorenz, W., McKnight, A.T., und Arnold, R. Effect of gastrin receptor blockade on endrocine cells in rats during achlorhydria. Gastroenterology, 103, 1596-1601, 1992). Die erhöhte Proliferation durch PPI wird durch GRA vollständig blockiert werden.

Claims (52)

  1. Verwendung einer Verbindung der Formel (I)
    Figure 02070001
    bei der W gleich N oder N+-O– ist; R1 und R5 sind unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C6-Alkyl (C1-C6-alkyl)Oxy, Thio, (C1-C6-alkyl)Thio, Carboxy, Carboxy(C1-C6-alkyl), Formyl, (C1-C6-alkyl)Carbonyl, (C1-C6-alkyl)Oxycarbonyl, (C1-C6-alkyl)Carbonyloxy, Nitro, Trihalomethyl, Hydroxy, Hydroxy(C1-C6-alkyl), Amino, (C1-C6-alkyl)Amino, di(C1-C6-alkyl)Amino, Aminocarbonyl, Halo, Halo(C1-C6-alkyl), Aminosulfonyl, (C1-C6-alkyl)Sulfonylamino, (C1-C6-alkyl)Aminocarbonyl, di(C1-C6-alkyl)Aminocarbonyl, [N-Z](C1-C6-alkyl)Carbonylamino, Formyloxy, Formamido, (C1-C6-alkyl)Aminosulfonyl, di(C1-C6-alkyl)Aminosulfonyl, [N-Z](C1-C6-alkyl)Sulfonylamino oder Cyano; oder R1 und R5 bilden zusammen eine Methylendioxygruppe; R2 ist Wasserstoff oder eine optional substituierte C1-C18-Kohlenwasserstoffgruppe, bei der bis zu drei Kohlenstoffatome optional durch N-, O- und/oder S-Atome ersetzt sein können, R3 ist -(CR11R12)m-X-(CR13R14)p-R9; m ist 0, 1, 2, 3 oder 4; p ist 0, 1 oder 2; X ist eine Bindung, -CR15=CR16-, -C≡C-, C(O)NH, NHC(O), C(O)NMe, NMeC(O), C(O)O, NHC(O)NH, NHC(O)O, OC(O)NH, NH, O, CO, SO2, SO2NH, C(O)NHNH,
    Figure 02080001
    R9 ist Wasserstoff, C1-C6-Alkyl; oder Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Benzimidazolyl, Indazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Indolinyl, Isoindolinyl, Indolyl, Isoindolyl oder 2-Pyridonyl, alle optional substituiert mit 1, 2 oder 3 Gruppen, die jeweils unabhängig voneinander ausgesucht sind aus -L-Q, wobei L eine Bindung ist, oder eine Gruppe der Formel -(CR17R18)v-Y-(CR17R18)w, in der v und w unabhängig voneinander 0, 1, 2 oder 3 sind, und Y ist eine Bindung, -CR15=CR16, Phenyl, Furanyl, Thiophenyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolonyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Pyrrolidinyl, Isothiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl oder Pyridazyl; und Q ist Wasserstoff, (C1-C6-alkyl)Oxy, [N-Z](C1-C6-alkyl)Oxy(C1-C6-alkyl)amino, Thio, (C1-C6-alkyl)Thio, Carboxy(C1-C6-alkyl)thio, Carboxy, Carboxy(C1-C6-alkyl), Carboxy(C1-C6-alkenyl), [N-Z]Carboxy(C1-C6-alkyl)amino, Carboxy(C1-C6-alkyl)oxy, Formyl, (C1-C6-alkyl)Carbonyl, (C1-C6-alkyl)Oxycarbonyl, (C1-C6-alkyl)Carbonyloxy, Nitro, Trihalomethyl, Hydroxy, Amino, [N-Z](C1-C6-alkyl)Amino, Aminocarbonyl, (C1-C6-alkyl)Aminocarbonyl, di(C1-C6-alkyl)Aminocarbonyl, [N-Z](C1-C6-alkyl)Carbonylamino, C5-C8-Cycloalkyl, [N-Z](C1-C6-alkyl)Carbonyl(C1-C6-alk yl)amino, Halo, Halo(C1-C6-alkyl), Sulfamoyl, [N-Z](C1-C6-alkyl)Sulfonylamino, (C1-C6-alkyl)Sulfonylaminocarbonyl, Carboxy(C1-C6-alkyl)sulfonyl, Carboxy(C1-C6-alkyl)sulfinyl, Tetrazolyl, [N-Z]Tetrazolylamino, Cyano, Amidino, Amidinthio, SO3H, Formyloxy, Formamido, C3-C8-Cycloalkyl, (C1-C6-alkyl)Sulfamoyl, di(C1-C6-alkyl)Sulfamoyl, (C1-C6-alkyl)Carbonylaminosulfonyl, 5-Oxo-2,5-dihydro[1,2,4]oxadiazolyl, Carboxy(C1-C6-alkyl)carbonylamino, Tetrazolyl(C1-C6-alkyl)thio, [N-Z]Tetrazolyl(C1-C6-alkyl)amino, 5-Oxo-2,5-dihydro[1,2,4]thiadiazolyl, 5-Oxo-1,2-dihydro[1,2,4]triazolyl, [N-Z](C1-C6-alkyl)Amino(C1-C6-alkyl)amino, oder eine Gruppe der Formel
    Figure 02090001
    in der P gleich O, S oder NR19 ist; Z ist Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, t-Butoxycarbonyl, Acetyl, Benzoyl oder Benzyl; R4 ist eine optional substituierte C1-C18-Kohlenwasserstoffgruppe, bei der bis zu drei Kohlenstoffatome optional durch N-, O- und/oder S-Atome ersetzt sein können; R11, R12, R13, R14, R15, R17, R18 und R19 sind unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-C3-Alkyl; und R16 ist Wasserstoff, C1-C3-Alkyl oder Acetylamino; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Krankheiten, die in Zusammenhang mit Gastrin stehen.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, bei der W gleich N ist.
  3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, bei der R1 und R5 beide Wasserstoff sind.
  4. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei der R2 Folgendes ist: -(CH2)s-C(R6R7)n-(CH2)t-R in der: R6 und R7 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder OH; oder R6 und R7 zusammen eine =O-Gruppe darstellen; n ist 0 oder 1; s ist 0, 1, 2 oder 3; t ist 0, 1, 2 oder 3; und R8 ist ausgewählt aus Wasserstoff, C1-C12-Alkyl, (C1-C12-alkyl)Oxy, C3-C12-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Triazolyl, Furanyl, Thienyl, Furazanyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Thiazinyl, Indolyl, Indolinyl, Isoindolyl, Isoindolinyl, Isochinolinyl, Chinolinyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Dihydropyranyl, Tetrahydropyranyl, Pyranyl, Tetrahydrofuranyl, Morpholinyl, Thiazolidinyl, Thiomorpholinyl oder Thioxanyl (alle optional substituiert mit 1, 2 oder 3 Gruppen, die jeweils unabhängig voneinander ausgesucht sind aus C1-C6-Alkyl, (C1-C6-alkyl)Oxy, Thio, (C1-C6-alkyl)Thio, Carboxy, Carboxy(C1-C6-alkyl), Formyl, (C1-C6-alkyl)Carbonyl, (C1-C6-alkyl)Oxycarbonyl, (C1-C6-alkyl)Carbonlyoxy, Nitro, Trihalomethyl, Hydroxy, Hydroxy(C1-C6-alkyl), Amino, (C1-C6-alkyl)Amino, di(C1-C6-alkyl)Amino, Amino carbonyl, Halo, Halo(C1-C6-alkyl), Aminosulfonyl, (C1-C6-alkyl)Sulfonylamino oder Cyano).
  5. Verwendung nach Anspruch 4, bei der s gleich 1 ist, n gleich 1 ist, und R6 und R7 zusammen eine =O-Gruppe darstellen.
  6. Verwendung nach Ansprüchen 4 oder 5, bei der t gleich 0 ist, und R8 eine C3-C12-Cycloalkylgruppe ist (optional substituiert mit einer Methylgruppe) oder eine verzweigte C3-C12-Alkylgruppe ist.
  7. Verwendung nach einem der Ansprüche 4 bis 6, bei der R8 eine t-Butyl, Cyclohexyl, 1-Methylcyclohexyl, 1-Methylcyclopentyl oder Cyclopentylgruppe ist.
  8. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei der m gleich 1 ist, R11 gleich Wasserstoff ist und R12 gleich Wasserstoff ist.
  9. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei der p gleich 0 ist.
  10. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei der X gleich C(O)NH ist.
  11. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei der R9 Phenyl ist, substituiert mit einer der folgenden Gruppen, nämlich Carboxy, Carboxy(C1-C6-alkyl), Tetrazolyl, Tetrazolyl-N-(C1-C6-alkyl)amino, Carboxy(C1-C6-alkyl)thio, Carboxy(C1-C6-alkyl)sulfonyl, (C1-C6-alkyl)Amino, oder 5-Oxo-2,5-di hydro[1,2,4]oxadiazolyl; or R9 ist eine N-[Carboxy(C1-C6-alkyl)]indolinyl oder N-[Carboxy(C1-C6-alkyl)]indolyl-Gruppe.
  12. Verwendung nach Anspruch 11, bei der die Phenylgruppe in deren 3-Stellung substituiert ist.
  13. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei der R4 Folgendes ist, nämlich -(CH2)q-T-R10 in der: q gleich 0, 1, 2 oder 3 ist; T ist eine Bindung, O, S, NH oder N(C1-C6-Alkyl); und R10 ist C1-C1 2-Alkyl, C3-C1 2-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Triazolyl, Furanyl, Thienyl, Furazanyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Thiazinyl, Indolyl, Indolinyl, Isoindolyl, Isoindolinyl, Isochinolinyl, Chinolinyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Dihydropyranyl, Tetrahydropyranyl, Pyranyl, Tetrahydrofuranyl, Morpholinyl, Thiazolidinyl, Thiomorpholinyl oder Thioxanyl (alle optional substituiert mit 1, 2 oder 3 Gruppen, die jeweils unabhängig voneinander ausgesucht sind aus C1-C6-Alkyl, (C1-C6-alkyl)Oxy, C3-C8-Cycloalkyl, (C3-C8-Cycloalkyl)Oxy, Thio, (C1-C6-alkyl)Thio, Carboxy, Carboxy(C1-C6-alkyl), Formyl, (C1-C6-alkyl)Carbonyl, (C1-C6-alkyl)Oxycarbonyl, (C1-C6-alkyl)Carbonyloxy, Nitro, Trihalomethyl, Hydroxy, Hydroxy(C1-C6-alkyl), Amino, (C1-C6-alkyl)Amino, di(C1-C6-alkyl)Amino, Aminocarbonyl, Halo, Halo(C1-C6-alkyl), Aminosulfonyl, (C1-C6-alkyl)Sulfonylamino oder Cyano).
  14. Verwendung nach Anspruch 13, bei der q gleich 0 ist, T eine Bindung ist, und R10 ist C1-C6-Alkyl, C3-C12-Cycloalkyl, Pyridyl oder Phenyl (alle optional substituiert mit OMe, NMe2, CF3, Me, F, Cl, Br oder J).
  15. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei der R4 Cyclohexyl ist.
  16. Pharmazeutische Zusammensetzung, mit einem Protonenpumpenhemmer und einer der Verbindungen der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 15 definiert, zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungsmittel oder Träger.
  17. Zusammensetzung nach Anspruch 16, bei der der Protonenpumpenhemmer ausgewählt ist aus (RS)-Rabeprazol, (RS)-Omeprazol, Lansoprazol, Pantoprazol, (R)-Omeprazol, (S)-Omeprazol, Perprazol, (R)-Rabeprazol, (S)-Rabeprazol, oder Alkalisalze davon.
  18. Zusammensetzung nach Anspruch 16 oder 17, bei der der Protonenpumpenhemmer und die Verbindung der Formel (I) jeweils in einer Menge vorhanden sind, die eine therapeutisch nützliche Wirkung bei Patienten zeigt, die an gastrointestinalen Erkrankungen leiden.
  19. Zusammensetzung nach Anspruch 18, bei der der therapeutisch nützliche Effekt ein synergistischer Effekt bezüglich der Reduktion von Säuresekretion bei Patienten, die an gastrointestinalen Erkrankungen leiden, ist, oder die Prävention von gastrointestinalen Erkrankungen bei solchen Patienten ist, oder die Reduktion von Nebeneffekten, die in Zusammenhang mit dem einen der aktiven Wirkstoffe auf Grund des anderen der aktiven Wirkstoffe stehen.
  20. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 16 bis 19, bei der die Menge jedes der aktiven Wirkstoffe gleich oder geringer ist als diejenige Menge, die bei der Monotherapie mit diesen aktiven Wirkstoffen zugelassen oder angezeigt ist.
  21. Kit, enthaltend als einen ersten aktiven Wirkstoff eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 15 definiert, und als einen zweiten wirksamen Wirkstoff einen Protonenpumpenhemmer als Kombinationspräparat für simultane, getrennte oder schrittweise Anwendung in der Behandlung von Patienten, die an gastrointestinalen Erkrankungen leiden.
  22. Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 16 bis 20 oder einem Kit nach Anspruch 23 zum Herstellen eines Arzneimittels zur Behandlung von gastrointestinalen Erkrankungen.
  23. Verwendung eines Protonenpumpenhemmers zum Herstellen eines Arzneimittels zur Behandlung von gastrointestinalen Erkrankungen, wobei die Behandlung die simultane oder schrittweise Verabreichung des Protonenpumpenhemmers und einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 15 beschrieben, aufweist, wobei der Protonenpumpenhemmer die Wirkung der Verbindung nach Formel (I) bei Erkrankungen, die mit Gastrin in Zusammenhang stehen, bei Patienten, die an gastrointestinalen Erkrankungen leiden, verstärkt.
  24. Verwendung einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 15 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von gastrointestinalen Erkrankungen, wobei die Behandlung die simultane oder schrittweise Verabreichung des Protonenpumpenhemmers und einer Verbindung der Formel (I) beinhaltet, wobei die Verbindung der Formel (I) die Wirkung des Protonenpumpenhemmers bezüglich der Reduktion der Säuresekretion bei Patienten, die an gastrointestinalen Erkrankungen leiden, erhöht.
  25. Verwendung einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 15 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Reduzierung von Nebenwirkungen, die in Zusammenhang mit der Verabreichung von Protonenpumpenhemmern bei Patienten, die an gastrointestinalen Erkrankungen leiden, stehen.
  26. Verwendung nach Anspruch 25, bei der die Nebenwirkung Hyperplasie ist.
  27. Verwendung eines Protonenpumpenhemmers zur Herstellung eines Arzneimittels zur Reduzierung von Nebeneffekten, die mit der Verabreichung einer Verbindung der Formel (I), wie sie in einem der Ansprüche 1 bis 15 definiert ist, in Zusammenhang stehen, und zwar bei Patienten, die an gastrointestinalen Erkrankungen leiden.
  28. Verfahren zum Herstellen einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 18 bis 22, das Folgendes aufweist, Vermischen einer Verbindung der Formel (I), wie sie in einem der Ansprüche 1 bis 15 definiert ist, und eines Proto nenpumpenhemmers mit einem pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungsmittel oder Träger.
  29. Verbindung der Formel (IIa)
    Figure 02160001
    bei der W gleich N oder N+-O– ist; R1 und R5 sind unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C6-Alkyl(C1-C6-alkyl)Oxy, Thio, (C1-C6-alkyl)Thio, Carboxy, Carboxy(C1-C6-alkyl), Formyl, (C1-C6-alkyl)Carbonyl, (C1-C6-alkyl)Oxycarbonyl, (C1-C6-alkyl)Carbonyloxy, Nitro, Trihalomethyl, Hydroxy, Hydroxy(C1-C6-alkyl), Amino, (C1-C6-alkyl)Amino, di(C1-C6-alkyl)Amino, Aminocarbonyl, Halo, Halo(C1-C6-alkyl), Aminosulfonyl, (C1-C6-alkyl)Sulfonylamino, (C1-C6-alkyl)Aminocarbonyl, di(C1-C6-alkyl)Aminocarbonyl, [N-Z](C1-C6-alkyl)Carbonylamino, Formyloxy, Formamido, (C1-C6-alkyl)Aminosulfonyl, di(C1-C6-alkyl)Aminosulfonyl, [N-Z](C1-C6-alkyl)Sulfonylamino oder Cyano; oder R1 und R5 bilden zusammen eine Methylendioxygruppe; R2 ist -(CH2)s-C(O)-(CH2)t-R8; s ist 0, 1, 2 oder 3; t ist 0, 1, 2 oder 3; und R8 ist ausgewählt aus Wasserstoff, C1-C1 2-Alkyl, (C1-C12-alkyl)Oxy, C3-C12-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Triazolyl, Furanyl, Thienyl, Furazanyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Thiazinyl, Indolyl, Indolinyl, Isoindolyl, Isoindolinyl, Isochinolinyl, Chinolinyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Dihydropyranyl, Tetrahydropyranyl, Pyranyl, Tetrahydrofuranyl, Morpholinyl, Thiazolidinyl, Thiomorpholinyl oder Thioxanyl (alle optional substituiert mit 1, 2 oder 3 Gruppen, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus C1-C6-Alkyl, (C1-C6-alkyl)Oxy, Thio, (C1-C6-alkyl)Thio, Carboxy, Carboxy(C1-C6-alkyl), Formyl, (C1-C6-alkyl)Carbonyl, (C1-C6-alkyl)Oxycarbonyl, (C1-C6-alkyl)Carbonyloxy, Nitro, Trihalomethyl, Hydroxy, Hydroxy(C1-C6-alkyl), Amino, (C1-C6-alkyl)Amino, di(C1-C6-alkyl)Amino, Aminocarbonyl, Halo, Halo(C1-C6-alkyl), Aminosulfonyl, (C1-C6-alkyl)Sulfonylamino oder Cyano); R3 ist -(CR11R12)m-X-(CR13R14)p-R9; m ist 0, 1, 2, 3 oder 4; p ist 0, 1 oder 2; X ist eine Bindung, -CR15=CR16-, -C≡C-, C(O)NH, NHC(O), C(O)NMe, NMeC(O), C(O)O, NHC(O)NH, NHC(O)O, OC(O)NH, NH, O, CO, SO2, SO2NH, C(O)NHNH,
    Figure 02170001
    R9 ist Wasserstoff, C1-C6-Alkyl; oder Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Benzimidazolyl, Indazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Indolinyl, Isoindolinyl, Indolyl, Isoindolyl oder 2-Pyridonyl, alle optional substituiert mit 1, 2 oder 3 Gruppen, die jeweils unabhängig voneinander ausgesucht sind aus -L-Q, wobei L eine Bindung ist, oder eine Gruppe der Formel -(CR17R18)v-Y-(CR17R18)w, in der v und w unabhängig voneinander 0, 1, 2 oder 3 sind, und Y ist eine Bindung, -CR15=CR16, Phenyl, Furanyl, Thiophenyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolonyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Pyrrolidinyl, Isothiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl oder Pyridazyl; und Q ist Wasserstoff, (C1-C6-alkyl)Oxy, [N-Z](C1-C6-alkyl)Oxy(C1-C6-alkyl)amino, Thio, (C1-C6-alkyl)Thio, Carboxy(C1-C6-alkyl)thio, Carboxy, Carboxy(C1-C6-alkyl), Carboxy(C1-C6-alkenyl), [N-Z]Carboxy(C1-C6-alkyl)amino, Carboxy(C1-C6-alkyl)oxy, Formyl, (C1-C6-alkyl)Carbonyl, (C1-C6-alkyl)Oxycarbonyl, (C1-C6-alkyl)Carbonyloxy, Nitro, Trihalomethyl, Hydroxy, Amino, [N-Z](C1-C6-alkyl)Amino, Aminocarbonyl, (C1-C6-alkyl)Aminocarbonyl, di(C1-C6-alkyl)Aminocarbonyl, [N-Z](C1-C6-alkyl)Carbonylamino, C5-C8-Cycloalkyl, [N-Z](C1-C6-alkyl)Carbonyl(C1-C6-alkyl)amino, Halo, Halo(C1-C6-alkyl), Sulfamoyl, [N-Z](C1-C6-alkyl)Sulfonylamino, (C1-C6-alkyl)Sulfonylaminocarbonyl, Carboxy(C1-C6-alkyl)sulfonyl, Carboxy(C1-C6-alkyl)sulfinyl, Tetrazolyl, [N-Z]Tetrazolylamino, Cyano, Amidino, Amidinthio, SO3H, Formyloxy, Formamido, C3-C8-Cycloalkyl, (C1-C6-alkyl)Sulfamoyl, di(C1-C6-alkyl)Sulfamoyl, (C1-C6-alkyl)Carbonylaminosulfonyl, 5-Oxo-2,5-dihydro[1,2,4]oxadiazolyl, Carboxy(C1-C6-alkyl)carbonylamino, Tetrazolyl(C1-C6-alkyl)thio, [N-Z]Tetrazolyl(C1-C6-alkyl)amino, 5-Oxo-2,5-dihydro[1,2,4]thiadiazolyl, 5-Oxo-1,2-dihydro[1,2,4]triazolyl, [N-Z](C1-C6-alkyl)Amino(C1-C6-alkyl)amino, oder eine Gruppe der Formel
    Figure 02180001
    in der P gleich O, S oder NR19 ist; Z ist Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, t-Butoxycarbonyl, Acetyl, Benzoyl oder Benzyl; R4 ist eine optional substituierte C1-C18-Kohlenwasserstoffgruppe, bei der bis zu drei Kohlenstoffatome optional durch N-, O- und/oder S-Atome ersetzt sein können; R11, R12, R13, R14, R15, R17, R18 und R19sind unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-C3-Alkyl; und R16 ist Wasserstoff, C1-C3-Alkyl oder Acetylamino; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon; mit der Bedingung, dass R2 nicht CH2CO2H oder C(O)CH3 ist, falls R4 Phenyl ist.
  30. Verbindung der Formel (IIb)
    Figure 02190001
    bei der W gleich N oder N+-O– ist; R1 und R5 sind unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C6-Alkyl(C1-C6-alkyl)Oxy, Thio, (C1-C6-alkyl)Thio, Carboxy, Carboxy(C1-C6-alkyl), Formyl, (C1-C6-alkyl)Carbonyl, (C1-C6-alkyl)Oxycarbonyl, (C1-C6-alkyl)Carbonyloxy, Nitro, Trihalomethyl, Hydroxy, Hydroxy(C1-C6-alkyl), Amino, (C1-C6-alkyl)Amino, di(C1-C6-alkyl)Amino, Aminocarbonyl, Halo, Halo(C1-C6-alkyl), Aminosulfonyl, (C1-C6-alkyl)Sulfonylamino, (C1-C6-alkyl)Aminocarbonyl, di(C1-C6-alkyl)Aminocarbonyl, [N-Z](C1-C6-alkyl)Carbonylamino, Formyloxy, Formamido, (C1-C6-alkyl)Aminosulfonyl, di(C1-C6- alkyl)Aminosulfonyl, [N-Z](C1-C6-alkyl)Sulfonylamino oder Cyano; oder R1 und R5 bilden zusammen eine Methylendioxygruppe; R2 ist eine optional substituierte C1-C18-Kohlenwasserstoffgruppe, bei der bis zu drei Kohlenstoffatome optional durch N-, O- und/oder S-Atome ersetzt sein können; R3 ist -(CR11R12)m-X-(CR13R14)p-R9; m ist 0, 1, 2, 3 oder 4; p ist 0, 1 oder 2; X ist eine Bindung, -CR15=CR16-, -C≡C-, C(O)NH, NHC(O), C(O)NMe, NMeC(O), C(O)O, NHC(O)NH, NHC(O)O, OC(O)NH, NH, O, CO, SO2, SO2NH, C(O)NHNH,
    Figure 02200001
    R9 ist Wasserstoff, C1-C6-Alkyl; oder Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Benzimidazolyl, Indazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Indolinyl, Isoindolinyl, Indolyl, Isoindolyl oder 2-Pyridonyl, alle optional substituiert mit 1, 2 oder 3 Gruppen, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus -L-Q, wobei L eine Bindung ist, oder eine Gruppe der Formel -(CR17R18)v-Y-(CR17R18)w, in der v und w unabhängig voneinander 0, 1, 2 oder 3 sind, und Y ist eine Bindung, -CR15=CR16-, Phenyl, Furanyl, Thiophenyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolonyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Pyrrolidinyl, Isothiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl oder Pyridazyl; und Q ist Wasserstoff, (C1-C6-alkyl)Oxy, [N-Z](C1-C6-alkyl)Oxy(C1-C6-alkyl)amino, Thio, (C1-C6-alkyl)Thio, Carboxy(C1-C6-alkyl)thio, Carboxy, Carboxy(C1-C6-alkyl), Carboxy(C1-C6-alkenyl), [N-Z]Carboxy(C1-C6-alkyl)amino, Carboxy(C1-C6-alkyl)oxy, Formyl, (C1-C6-alkyl)Carbonyl, (C1-C6-alkyl)Oxycarbonyl, (C1-C6-alkyl)Carbonyloxy, Nitro, Trihalomethyl, Hydroxy, Amino, [N-Z](C1-C6-alkyl)Amino, Aminocarbonyl, (C1-C6-alkyl)Aminocarbonyl, di(C1-C6-alkyl)Aminocarbonyl, [N-Z](C1-C6-alkyl)Carbonylamino, C5-C8-Cycloalkyl, [N-Z](C1-C6-alkyl)Carbonyl (C1-C6-alkyl)amino, Halo, Halo(C1-C6-alkyl), Sulfamoyl, [N-Z](C1-C6-alkyl)Sulfonylamino, (C1-C6-alkyl)Sulfonylaminocarbonyl, Carboxy (C1-C6-alkyl)sulfonyl, Carboxy(C1-C6-alkyl)sulfinyl, Tetrazolyl, [N-Z]Tetrazolylamino, Cyano, Amidino, Amidinthio, SO3H, Formyloxy, Formamido, C3-C8-Cycloalkyl, (C1-C6-alkyl)Sulfamoyl, di(C1-C6-alkyl)Sulfamoyl, (C1-C6-alkyl)Carbonylaminosulfonyl, 5-Oxo-2,5-dihydro[1,2,4]oxadiazolyl, Carboxy(C1-C6-alkyl)carbonylamino, Tetrazolyl(C1-C6-alkyl)thio, [N-Z]Tetrazolyl(C1-C6-alkyl)amino, 5-Oxo-2,5-dihydro[1,2,4]thiadiazolyl, 5-Oxo-1,2-dihydro[1,2,4]triazolyl, [N-Z](C1-C6-alkyl)Amino(C1-C6-alkyl)amino, oder eine Gruppe der Formel
    Figure 02210001
    in der P gleich O, S oder NR19 ist; Z ist Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, t-Butoxycarbonyl, Acetyl, Benzoyl oder Benzyl; R4 ist die Formel -(CH2)q-T-R10 in der q gleich 0, 1, 2 oder 3 ist; T ist eine Bindung, O, S, NH oder N(C1-C6-Alkyl); und R10 ist C1-C12-Alkyl, C3-C12-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Triazolyl, Furanyl, Thienyl, Furazanyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Thiazinyl, Indolyl, Indolinyl, Isoindolyl, Isoindolinyl, Isochinolinyl, Chinolinyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Dihydropyranyl, Tetrahydropyranyl, Pyranyl, Tetrahydrofuranyl, Morpholinyl, Thiazolidinyl, Thiomorpholinyl oder Thioxanyl (alle optional substituiert mit 1, 2 oder 3 Gruppen, die jeweils unabhängig voneinander auswählt sind aus C1-C6-Alkyl, (C1-C6-alkyl)Oxy, C3-C8-Cycloalkyl, (C3-C8-cycloalkyl)Oxy, Thio, (C1-C6-alkyl)Thio, Carboxy, Carboxy(C1-C6-alkyl), Formyl, (C1-C6-alkyl)Carbonyl, (C1-C6-alkyl)Oxycarbonyl, (C1-C6-alkyl)Carbonyloxy, Nitro, Trihalomethyl, Hydroxy, Hydroxy(C1-C6-alkyl), Amino, (C1-C6-alkyl)Amino, di(C1-C6-alkyl)Amino, Aminocarbonyl, Halo, Halo(C1-C6-alkyl), Aminosulfonyl, (C1-C6-alkyl)Sulfonylamino oder Cyano); R11, R12, R13, R14, R15, R17, R18 und R19 sind unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-C3-Alkyl; und R16 ist Wasserstoff, C1-C3-Alkyl oder Acetylamino; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon; mit der Bedingung, dass R10 nicht Phenyl oder substituiertes Phenyl ist, wenn q gleich 0 ist und T eine Bindung ist.
  31. Verbindung der Formel (IIa) oder (IIb) nach Anspruch 29 oder 30, bei der W gleich N ist.
  32. Verbindung der Formel (IIa) oder (IIb) nach einem der Ansprüche 29 oder 31, bei der R1 und R5 jeweils H sind.
  33. Verbindung der Formel (IIa) oder (IIb) nach einem der Ansprüche 30 oder 32, bei der R2 Folgendes ist: -(CH2)s-C(R6R7)n-(CH2)t-R in der: R6 und R7 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder OH; oder R6 und R7 zusammen eine =O-Gruppe darstellen; n ist 0 oder 1; s ist 0, 1, 2 oder 3; t ist 0, 1, 2 oder 3; und R8 ist ausgewählt aus Wasserstoff, C1-C12-Alkyl, (C1-C12-alkyl)Oxy, C3-C12-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Triazolyl, Furanyl, Thienyl, Furazanyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Thiazinyl, Indolyl, Indolinyl, Isoindolyl, Isoindolinyl, Isochinolinyl, Chinolinyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Dihydropyranyl, Tetrahydropyranyl, Pyranyl, Tetrahydrofuranyl, Morpholinyl, Thiazolidinyl, Thiomorpholinyl oder Thioxanyl (alle optional substituiert mit 1, 2 oder 3 Gruppen, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus C1-C6-Alkyl, (C1-C6-alkyl)Oxy, Thio, (C1-C6-alkyl)Thio, Carboxy, Carboxy(C1-C6-alkyl), Formyl, (C1-C6-alkyl)Carbonyl, (C1-C6-alkyl)Oxycarbonyl, (C1-C6-alkyl)Carbonyloxy, Nitro, Trihalomethyl, Hydroxy, Hydroxy(C1-C6-alkyl), Amino, (C1-C6-alkyl)Amino, di(C1-C6-alkyl)Amino, Amino carbonyl, Halo, Halo(C1-C6-alkyl), Aminosulfonyl, (C1-C6-alkyl)Sulfonylamino oder Cyano).
  34. Verbindung der Formel (IIb) nach Anspruch 33, bei der s gleich 1 ist, n gleich 1 ist, und R6 und R7 zusammen eine =O-Gruppe darstellen.
  35. Verbindung der Formel (IIb) nach Anspruch 33 oder 34, bei der t gleich 0 ist und R8 eine C3-C12-Cycloalkylgruppe oder eine verzweigte C3-C1 2-Alkylgruppe ist.
  36. Verbindung der Formel (IIa) nach den Ansprüchen 29, 31 oder 32, bei der s gleich 1 ist, t gleich 0 ist, und R8 eine C3-C1 2-Cycloalkylgruppe oder eine verzweigte C3-C12-Alkylgruppe ist.
  37. Verbindung der Formel (IIa) oder (IIb) nach Anspruch 35 oder 36, bei der R8 eine t-Butyl- oder eine Cyclopentylgruppe ist.
  38. Verbindung der Formel (IIa) oder (IIb) nach einem der Ansprüche 29 bis 37, bei der m gleich 1, R11 gleich Wasserstoff und R12 gleich Wasserstoff ist.
  39. Verbindung der Formel (IIa) oder (IIb) nach einem der Ansprüche 29 bis 38, bei der p gleich 0 ist.
  40. Verbindung der Formel (IIa) oder (IIb) nach einem der Ansprüche 29 bis 39, in der X gleich C(O)NH ist.
  41. Verbindung der Formel (IIa) oder (IIb) nach einem der Ansprüche 31 bis 42, bei der R9 Phenyl ist, substituiert mit einer Carboxy-, Carboxy(C1-C6-alkyl)-, Tetrazolyl-, Tetrazolyl-N-(C1-C6-alkyl)amino-, Carboxy(C1-C6-alkyl)thio-, Carboxy(C1-C6-alkyl)sulfonyl-, (C1-C6-alkyl)Amino- oder 5-Oxo-2,5-di-hydroxy[1,2,4]oxadiazolyl-Gruppe ist; oder R9 ist eine N-[Carboxy(C1-C6-alkyl)]indolinyl- oder N-[Carboxy(C1-C6-alkyl)]indolyl-Gruppe.
  42. Verbindung der Formel (IIa) oder (IIb) nach Anspruch 41, bei der die Phenylgruppe an ihrer 3-Position substituiert ist.
  43. Verbindung der Formel (IIa) nach einem der Ansprüche 24, 31, 32, oder 36 bis 42, in der R4 Folgendes ist -(CH2)q-T-R10 in der q gleich 0, 1, 2 oder 3 ist; T eine Bindung ist, O, S, NH oder N(C1-C6-Alkyl); und R10 ist C1-C12-Alkyl, C3-C12-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Triazolyl, Furanyl, Thienyl, Furazanyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Thiazinyl, Indolyl, Indolinyl, Isoindolyl, Isoindolinyl, Isochinolinyl, Chinolinyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Dihydropyranyl, Tetrahydropyranyl, Pyranyl, Tetrahydrofuranyl, Morpholinyl, Thiazolidinyl, Thiomorpholinyl oder Thioxanyl (alle optional substituiert mit 1, 2 oder 3 Gruppen, die jeweils unabhängig voneinander auswählt sind aus C1-C6-Alkyl, (C1-C6-alkyl)Oxy, C3-C8-Cycloalkyl, (C3-C8-cycloalkyl)Oxy, Thio, (C1-C6-alkyl)Thio, Carboxy, Carboxy(C1-C6-alkyl), Formyl, (C1-C6-alkyl)Carbonyl, (C1-C6-alkyl)Oxycarbonyl, (C1-C6-alkyl)Carbonyloxy, Nitro, Trihalomethyl, Hydroxy, Hydroxy(C1-C6-alkyl), Amino, (C1-C6-alkyl)Amino, di(C1-C6-alkyl)Amino, Aminocarbonyl, Halo, Halo(C1-C6-alkyl), Aminosulfonyl, (C1-C6-alkyl)Sulfonylamino oder Cyano).
  44. Verbindung der Formel (IIa) nach Anspruch 43, in der q gleich 0 ist, T eine Bindung ist und R10 C1-C6-Alkyl, C3-C12-Cycloalkyl, Pyridyl oder Phenyl ist, alle optional substituiert mit OMe, NMe2, CF3, Me, F, Cl, Br oder J.
  45. Verbindung der Formel (IIb) nach einem der Ansprüche 30 bis 35 oder 37 bis 42, in der q gleich 0 ist, T eine Bindung ist und R10 C1-C6-Alkyl, C3-C12-Cycloalkyl, Pyridyl oder Phenyl ist, alle optional substituiert mit OMe, NMe2, CF3, Me, F, Cl, Br oder J.
  46. Verbindung der Formel (IIa) oder (IIb) nach Anspruch 44 oder 45, bei der R4 gleich C3–12-Cycloalkyl ist.
  47. Verbindung der Formel (IIa) oder (IIb) nach einem der Ansprüche 44 bis 46, in der R4 gleich Cyclohexyl ist.
  48. Verbindung der Formel (IIa) oder (IIb), die in vivo abgebaut wird, um eine Verbindung nach einem der Ansprüche 29 bis 47 zu ergeben.
  49. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (IIa) oder (IIb) nach einem der Ansprüche 29 bis 48 zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungsmittel oder einem Träger aufweist.
  50. Verbindung nach Formel (IIa) oder (IIb) nach einem der Ansprüche 29 bis 48 oder eine Zusammensetzung nach Anspruch 49 zur medizinischen Verwendung.
  51. Verfahren zum Herstellen einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 49, das Folgendes aufweist, nämlich Vermischen einer Verbindung der Formel (IIa) oder (IIb) mit einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Träger.
  52. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung nach Formel (I), (IIa) oder (IIb) mit folgenden Schritten, nämlich Reagierenlassen einer Verbindung der Formel (III) mit NH2NHR3' und Cyclisieren der resultierenden Hydrazonverbindung mit einem bifunktionellen Carbonylreagens;
    Figure 02270001
    in der R3' gleich R3 ist oder ein geeigneter Precursor davon, und R1, R4 und R5 so wie in Anspruch 1 definiert sind.
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